Khóa luận Nhận xét kết quả sàng lọc trước sinh hội chứng Down, Patau, Edwards của xét nghiệm NIPT tại bệnh viện Phụ sản Hà Nội năm 2019

66 trang thiennha21 18/04/2022 3690

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Nhận xét kết quả sàng lọc trước sinh hội chứng Down, Patau, Edwards của xét nghiệm NIPT tại bệnh viện Phụ sản Hà Nội năm 2019", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

khoa_luan_nhan_xet_ket_qua_sang_loc_truoc_sinh_hoi_chung_dow.pdf

Nội dung text: Khóa luận Nhận xét kết quả sàng lọc trước sinh hội chứng Down, Patau, Edwards của xét nghiệm NIPT tại bệnh viện Phụ sản Hà Nội năm 2019

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC NGUYỄN THỊ MAI ANH NHẬN XÉT KẾT QUẢ SÀNG LỌC TRƯỚC SINH HỘI CHỨNG DOWN, PATAU, EDWARDS CỦA XÉT NGHIỆM NIPT TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HÀ NỘI 2019 KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA HÀ NỘI 2020
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC NHẬN XÉT KẾT QUẢ SÀNG LỌC TRƯỚC SINH HỘI CHỨNG DOWN, PATAU, EDWARDS CỦA XÉT NGHIỆM NIPT TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HÀ NỘI 2019 KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA KHĨA: QH.2014.Y NGƯỜI HƯỚNG DẪN: ThS.BS Trương Quang Vinh ThS.BS Mạc Đăng Tuấn HÀ NỘI 2020
LỜI CẢM ƠN Trong thời gian làm đề tài khĩa luận này, em cĩ cơ hội được làm nghiên cứu, được học hỏi thêm nhiều điều về lĩnh vực mà tơi đam mê. Trong quá trình thực hiện khĩa luận tốt nghiệp, em đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ quý báu từ phía các thầy cơ, bạn bè và những người thân trong gia đình của em. Lời đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến ThS.BS Trương Quang Vinh – Bộ mơn sản phụ khoa- Khoa Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội và thầy ThS. Mạc Đăng Tuấn – Bộ mơn Y Dược cộng đồng và Y học dự phịng- Khoa Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội là nhữngngười trực tiếp hướng dẫn cho em trong suốt quá trình thực hiện đề tài khĩa luận. Em xin chân thành cám ơn Ban chủ nhiệm Khoa Y Dược, Ban giám đốc bệnh viện Phụ sản Hà Nội, cùng tồn thể các thầy cơ bộ mơn Sản phụ khoa, các y bác sĩ và các anh (chị) kỹ thuật viên tại Trung tâm chẩn đốn trước sinh và sàng lọc sơ sinh- bệnh viện Phụ sản Hà Nội. Cuối cùng em xin được bày tỏ lịng biết ơn và yêu thương đến những gia đình và bạn bè, những người đã luơn ở bên cổ vũ, động viên và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tơi trong thời gian học tập và thực hiện đề tài khĩa luận này. Hà Nội,ngày tháng năm2020 Sinh viên NGUYỄN THỊ MAI ANH
BẢNG KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT AC amniocentesis AFP(α FP) Alfa feto – protein βhCG Beta - human chorionicgonadotropin cs Cộng sự cfDNA cell free DNA cff-DNA cell-free fetal DNA CVS chorionic villus sampling DTBS Dị tật bẩm sinh HC hội chứng NST Nhiễm sắc thể PAPP – A Pregnancy – associated plasma protein A. PUBS percutaneous umbilical blood sampling SLTS sàng lọc trước sinh T13, T18, T21 trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21 uE3 -Unconjugate Estriol: estriol estriol khơng kết hợp khơng kết hợp WHO Tổ chức Y tế thế giới
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ DỊ TẬT BẨM SINH VÀ RỐI LOẠN NHIỄM SẮC THỂ 3 1.1.1. Dị tật bẩm sinh 3 1.1.2. Rối loạn di truyền 7 1.2. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐỐN VÀ SÀNG LỌC TRƯỚC SINH 8 1.2.1. Triple Test (AFP + βhCG + uE3) 9 1.2.2. Double Test (PAPP-A + βhCG) 9 1.2.3. Siêu âm 10 1.2.4. Các xét nghiệm chẩn đốn trước sinh 10 1.2.5. Phương pháp sàng lọc khơng xâm lấn (Non-Invasive Prenatal genetic Testing – NIPT) 11 1.3. TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG DOWN, EDWARDS VÀ PATAU 12 1.3.1. Tổng quan về Hội chứng Down 12 1.3.2. Tổng quan về hội chứng Edwards 14 1.3.3. Tổng quan về hội chứng Patau 15 1.4. CÁC NGHIÊN CỨU VỀ HỘI CHỨNG DOWN, EDWARDS VÀ PATAU 16 1.4.1. Các nghiên cứu về bất thường nhiễm sắc thể 13, 18, 21 16 1.4.2. Tình hình dị tật bẩm sinh và các nghiên cứu chẩn đốn trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21 17 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1. ĐỐI TƯỢNG, ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 19 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu 19 2.1.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 19 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 19
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 20 2.2.3. Phương pháp thu thập số liệu 20 2.2.4. Các biến số và chỉ số nghiên cứu 20 2.2.5. Xử lý và phân tích số liệu 21 2.2.6. Đạo đức trong nghiên cứu 21 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22 3.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA CÁC THAI PHỤ ĐÃ LÀM SÀNG LỌC 22 3.1.2. Tuổi thai ở thời điểm sàng lọc bằng kỹ thuật NIPT 24 3.1.3. Một số đặc điểm về tiền sử của các thai phụ sàng lọc bằng NIPT 25 3.1.4. Tỷ lệ sử dụng kỹ thuật sàng lọc trước sinh của thai phụ trước khi thực hiện NIPT 26 3.2.KẾT QUẢ XÉT NGHIỆM NIPT 26 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN KẾT QUẢ 31 4.1. MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA CÁC THAI PHỤ LÀM SÀNG LỌC TRƯỚC SINH BẰNG KỸ THUẬT NIPT 31 4.1.1. Một số thơng tin chung 31 4.1.2. Đặc điểm về tiền sử của các thai phụ làm sàng lọc NIPT 35 4.2. TỶ LỆ HỘI CHỨNG DOWN, PATAU, EDWARDS TRONG CÁC SẢN PHỤ CĨ NGUY CƠ CAO TẠI BỆNH VIỆN PHỤSẢN HÀ NỘI 37 4.2.1 Tỷ lệ thai nhi mang nguy cơ cao DTBS qua phương pháp sàng lọc bằng NIPT 37 4.2.2. Mối liên quan giữa một số đặc điểm chung và nguy cơ cao DTBS ở thai nhi 38 CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1: Hình ảnh đặc điểm hội chứng Down 13 Hình 1.2: Hình thái bên ngồi và đặc điểm bàn tay, bàn chân của bệnh nhân thể ba nhiễm 18 14 Hình 1.3: Hình thái bên ngồi của bệnh nhân thể ba nhiễm 13 15 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố nghề nghiệp các thai phụ (n=437) 23 Biểu đồ 3.2: Phân bố nơi ở các thai phụ (n=437) 23 DANH MỤC BẢNG Bảng3.1: Đặc điểm phân bổ tuổi của các thai phụ(n=437) 22 Bảng 3.2: Đặc điểm phân bổ tuổi của thai nhi (n=437) 24 Bảng 3.3:Một số đặc điểm về tiền sử của các thai phụ (n=437) 25 Bảng 3.4:Tỷ lệ các xét nghiệm sàng lọc trước sinh thường quy (siêu âm, double test, triple test) được thực hiện ở các thai phụ (n=437) 26 Bảng 3.5: Kết quả xét nghiệm phát hiện di tật trisomy 13, trisomy 18 và trisomy 21 bằng NIPT (n=437) 26 Bảng3.6: Nguy cơ DTBS trên thai theo xét nghiệm NIPT so với tuổi của mẹ (n=437) 27 Bảng 3.7: Nguy cơ mang thai dị tật theo xét nghiệm NIPT ở thai phụ theo một số đặc điểm dịch tễ(n=437) 28 Bảng 3.8: Nguy cơ mang thai dị tật theo kết quả NIPT ở thai phụ theo tuổi thai (n=437) 29 Bảng3.9: Nguy cơ mang thai dị tật theo xét nghiệm NIPT ở thai phụ theo một số đặc điểm tiền sử(n=437) 30
ĐẶT VẤN ĐỀ Cùng với sự phát triển của xã hội các bệnh lý di truyền ngày càng tăng. Trong các bệnh lý di truyền thì dị tật bẩm sinh (DTBS) là những bất thường để lại hậu quả nghiêm trọng. Trên thế giới, hiện nay cĩ khoảng 600 triệu người tàn tật, trong đĩ Việt Nam cĩ gần 5 triệu người tàn tật. Nguyên nhân tàn tật chủ yếu là do dị tật bẩm sinh chiếm 34,15%[19] Theo thống kê của Tổ chức Y tế thế giới, tần suất dị tật bẩm sinh chiếm 3 – 4,0% tổng số trẻ được sinh ra bao gồm cả trẻ sống và chết lúc sinh. Theo kết quả một nghiên cứu của Bệnh viện Từ Dũ năm 2002, ở Việt Nam cĩ 3,0% thai nhi bị dị tật bẩm sinh. Theo báo cáo năm 2010 của Bệnh viện Từ Dũ, thành phố Hồ Chí Minh, trong 5.652 trường hợp sàng lọc trước sinh phát hiện 728 trường hợp thai nhi cĩ bất thường, chiếm 13,0%. Theo thống kê năm 2000 - 2001, số trẻ bị các dị tật bẩm sinh vào Viện Nhi quốc gia chiếm 12,4% số trẻ nhập viện và chiếm 10,5% số trẻ bị chết [4,12]. Những đứa trẻ sinh ra khơng cĩ não, thốt vị não, não úng thuỷ, bại não, dị tật cơ xương chết ngay khi chào đời khơng phải hiếm, cịn những đứa trẻ bị sứt mơi, hở hàm ếch, dị tật tứ chi, dị tật bộ phận sinh dục dù sống được nhưng nỗi khổ vẫn đeo đẳng bản thân đứa trẻ, gia đình và xã hội suốt đời. Những sơ sinh mang nhiếm sắc thể (NST) rối loạn cĩ những biểu hiện bệnh lý, tùy mức độ bệnh nặng hay nhẹ mà cĩ thể tiếp tục bị chết sau khi sinh, sống được một thời gian hay cĩ thể sống đến giai đoạn trưởng thành được. Các bất thường NST hay gặp là bất thường của NST số 21,18 và 13. Để nâng cao chất lượng cuộc sống thì việc làm giảm DTBS nĩi chung, hạn chế việc ra đời các trẻ cĩ bất thường nhiễm sắc thể nĩi riêng là một việc rất quan trọng. Ngày nay người ta cĩ các phương thức sàng lọc, chẩn đốn trước sinh mà nhiệm vụ chủ yếu là sàng lọc, phát hiện sớm các bất thường NST qua đĩ tư vấn di truyền để hạn chế việc xuất hiện các trẻ DTBS. Hiện nay cĩ nhiều phương pháp sàng lọc trước sinh (SLTS) được sử dụng với mục đích phát hiện những bất thường thai nhi ngay từ những giai đoạn đầu 1
của bào thai, trong đĩ phổ biến nhất là các test sàng lọc trước sinh và siêu âm thai định kỳ. Cả hai phương pháp này đều cĩ những ưu điểm như dễ thực hiện, an tồn cho cả thai phụ và thai nhi, giá rẻ cĩ thể áp dụng rộng rãi. Trong các xét nghiệm SLTS từ máu mẹ thì triple test (AFP, hCG, uE3) và double test (PAPP- A, fb-hCG) là hai test được sử dụng rộng rãi nhất, cĩ vai trị nhất định trong việc chẩn đốn nguy cơ trẻ mắc DTBS. Tuy nhiên phương pháp này cĩ độ chính xác khơng cao do gián tiếp thơng qua định lượng một số chất trong máu mẹ; dẫn đến các chỉ định chọc dị dịch ối tràn lan và mang lại những lo lắng quá mức cho thai phụ trong suốt quá trình mang thai [23]. Khơng dừng lại ở đĩ, cùng với sự phát triển của cơng nghệ phân tích gen, các nhà khoa học trên thế giới đã phát triển phương pháp sàng lọc trước sinh khơng xâm lấn (NIPT). Đây là phương pháp cĩ độ chính xác cao, và tuyệt đối an tồn cho thai phụ, giúp khắc phục tối đa các hạn chế của các phương pháp sàng lọc trước sinh phổ biến hiện nay. Tại Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội, trong năm 2019, mỗi ngày cĩ rất nhiều bà mẹ đến để được tư vấn và làm sàng lọc trước sinh, tuy nhiên hiện chưa cĩ một báo cáo thống kê nào đánh giá tình trạng nguy cơ thai mắc DTBS một cách cụ thể. Với những thực tế trên, chúng tơi đã tiến hành đề tài: “Nhận xét kết quả sàng lọc trước sinh hội chứng Down, Patau, Edwards của xét nghiệm NIPT tại bệnh viện Phụ sản Hà Nội năm 2019” với các mục tiêu sau: 1. Mơ tả đặc điểm chung của thai phụ cĩ nguy cơ cao hội chứng Down, Patau, Edwardstại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội năm 2019. 2. Xác định tỷ lệ hội chứng Down, Patau, Edwards qua sàng lọc bằng NIPT trong các sản phụ cĩ nguy cơ cao tại Bệnh viện Phụ sản Hà Nội năm 2019. 2
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1.ĐẠI CƯƠNG VỀ DỊ TẬT BẨM SINH VÀ RỐI LOẠN NHIỄM SẮC THỂ 1.1.1.Dị tật bẩm sinh a) Khái niệm Tổ chức Y tế thế giới năm 1996 đã định nghĩa:“Dị tật bẩm sinh là tất cả những bất thường về cấu trúc, chức năng hoặc chuyển hĩa cĩ nguyên nhân từ trước sinh cho dù các dị tật này cĩ được phát hiện ở thời điểm đĩ hay khơng”. Tuy cĩ nhiều tác giả đưa ra khái niệm về DTBS với những nội dung khác nhau nhưng đều thống nhất ở một số diểm chung sau: - Là sự bất thường về: cấu trúc, chức năng hoặc chuyển hĩa. - Thể hiện ở nhiều mức độ. - Những bất thường này thể hiện ngay sau khi mới sinh hay ở những giai đoạn muộn hơn. - Để lại hậu quả về thể chất, tinh thần, sinh lý hoặc chết. b) Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ phát sinh dị tật bẩm sinh Cho đến nay các nhà khoa học vẫn chưa xác định được nguyên nhân của nhiều trường hợp DTBS. Các nhĩm nguyên nhân chính hay gặp [5]: - Do di truyền + Bất thường cấu trúc NST • Đột biến số lượng NST: ở người bình thường, bộ NST được quy định là 2n= 46. Đột biến cĩ thể ở dạng đa bội (3n,4n ), lệch bội (2n+1, 2n+2, 2n-1 ) hoặc thể khảm(trong cùng một tế bào chứa hai hay ba dịng tế bào khác nhau). • Đột biến cấu trúc NST: bao gồm mất đoạn, chuyển đoạn, đảo đoạn. + Rối loạn gen 3
Do biến đổi trong cấu trúc gen, cụ thể là ở nucleotid (các dạng thêm, bớt, đảo, thay thế nucleotid). Di truyền đơn gen cĩ kiểu di truyền trội, di truyền lặn và di truyền liên kết giới tính. Tuỳ từng kiểu di truyền mà các đột biến gen cĩ biểu hiện khác nhau, đơi khi khơng phát hiện được ngay do bệnh chưa biểu hiện [14,15,16]. - Do yếu tố mơi trường Tác động gây dị dạng của các yếu tố mơi trường phụ thuộc vào bản chất của yếu tố đĩ, liều lượng và thời điểm mà nĩ tác động. Các tác nhân gây ra DTBS cĩ thể là thuốc và hố chất, các tác nhân gây viêm nhiễm, các tác nhân vật lý và bệnh của người mẹ. + Thuốc và hĩa chất • Quinin: trước đây được dùng để gây sảy thai nhân tạo, cĩ thể gây điếc bẩm sinh. • Thalidomid: sử dụng Thalidomid (chống nơn, an thần) trong 6 tuần đầu của thai kì sẽ dẫn đến các DTBS về tim, tịt ống ruột hay tật thiếu chi, vì vậy Thalidomid hiện nay đã bị cấm sử dụng. • Các thuốc kháng acid folic: là các thuốc gây ức chế chuyển hĩa thường được sử dụng trong điều trị ung thư, cĩ thể gây ra quái thai nếu người mẹ sử dụng chúng trong vịng 3 tháng đầu thai kì [4,14]. • Các thuốc an thần chống co giật: Các thuốc phenolbacbital, trimetadion, paramethadion chủ yếu gây dị tật tim, dị tật khe mặt, dị tật não nhỏ. Diazepam và Benzodizepines dùng trong 3 tháng đầu gây khe hở mơi và khe hở vịm miệng. • Các thuốc nội tiết: việc điều trị progesteron tổng hợp (để tránh sảy thai) cĩ thể gây nam hĩa bộ phận sinh dục ngồi, bao gồm phì đại âm vật và sự sát nhập của các gờ sinh dục. [2]. 4
• Những dược phẩm khác: kháng sinh nhĩm aminoglycosids gây điếc bẩm sinh, kali iodua gây bướu cổ và chậm phát triển trí tuệ, tetracyclin ức chế phát triển [4,14]. • Thủy ngân: gây quái thai, teo tiểu não, cứng cơ và thiểu năng trí tuệ. • Chì: là kim loại nặng gây nhiễm độc ảnh hưởng lớn tới sức khoẻ thai phụ và gây ra dị tật bẩm sinh về cơ xương, khe hở miệng và các bất thường ở hệ tim mạch ở thai nhi • Thuốc trừ sâu, diệt cỏ, thuốc làm trụi lá: đây là loại hĩa chất gây nhiều hậu quả nặng nề như sảy thai, thai chết lưu, chửa trứng, quái thai và các dị tật bẩm sinh + Các tác nhân vật lý • Phĩng xạ: Nhiều nghiên cứu quan sát trên người và thực nghiệm trên động vật cho thấy các chất phĩng xạ là nguyên nhân gây đột biến dẫn tới các dị dạng bẩm sinh. [4,16]. • Tia Rơngen (tia X): nếu chiếu liều cao vào khung chậu người mẹ trong thời gian kéo dài cĩ thể gây sảy thai, dị tật ống thần kinh, sự chậm phát triển thai. • Các tia tử ngoại với cường độ lớn: cũng gây ra các bất thường bẩm sinh. + Yếu tố gây viêm nhiễm trong quá trình mang thai • Virus Coxsakie B nhiễm trong 3 tháng đầu gây tật lỗ đái ở lưng dương vật, tinh hồn lạc chỗ, viêm cơ tim và loạn nhịp tim. • Rubella: Nếu mẹ nhiễm Rubella trong 3 tháng đầu tỷ lệ dị tật bẩm sinh tăng cao như các dị dạng mắt nhỏ, đục thuỷ tinh thể bẩm sinh, điếc bẩm sinh, các dị tật tim, dị tật não, mạch máu. 5
• Các virus cúm, zona và quai bị cũng nghi ngờ gây dị tật nhưng chưa cĩ bằng chứng khoa học chứng minh [20]. • Xoắn khuẩn giang mai gây ra nhiều dị tật bẩm sinh như sứt mơi hở vịm miệng, chậm phát triển trí tuệ, điếc và gây xơ hố gan thận. • Toxoplasma gondi gây ra dị tật não nhỏ và các dị tật ở mắt, tổn thương não. - Các yếu tố nguy cơ + Giới tính Theo một báo cáo khoa học của TS Phan Thị Hoan (Bộ mơn Y sinh học- di truyền, Đại học Y Hà Nội), trong số 18834 trẻ sơ sinh tại bệnh viện Phụ Sản Hà Nội, tỷ số giới tính (nam/nữ) là 1,09; trong số 64 trẻ DTBS cĩ tỷ số giới tính là 1,06. Trong 36.978 người được điều tra tại các vùng dân cư đồng bằng sơng Hồng, tỷ số giới tính là 0,98 nghĩa là số nam và nữ gần như tương đương nhau. Trong khi đĩ, số người DTBS cĩ tỷ số giới tính cao hơn (1,21). Đặc biệt ở nhĩm người DTBS loại đa dị tật cĩ tỷ lệ giới cao hơn rất nhiều (1,54). + Tuổi mẹ Tuổi của mẹ là một trong những yếu tố nguy cơ cao trong sinh con bị DTBS. Trong nghiên cứu về một số khía cạnh di truyền liên quan đến chất lượng dân số của GS, TS Nguyễn Đình Hối (2001), tuổi trung bình của những bà mẹ sinh con DTBS cao hơn 2,4 tuổi so với những bà mẹ sinh con bình thường. Tuổi trung bình của các bà mẹ sinh con bị hội chứng Down cao hơn 8,3 tuổi so với những bà mẹ sinh con bình thường. Tương tự, kết quả nghiên cứu "một số yếu tố nguy cơ sinh con DTBS ở một số nhĩm dân cư miền Bắc Việt Nam" cho thấy tuổi mẹ sinh con hội chứng Down cao hơn tuổi trung bình của mẹ sinh con bình thường. Nhưng nhĩm mẹ sinh con DTBS loại khe hở mơi, vịm miệng và dị tật hậu mơn lại cĩ tuổi trung bình thấp hơn so với tuổi trung bình của những bà mẹ sinh con bình thường. Như vậy, tuổi bà mẹ lúc mang thai và sinh con cĩ liên quan nhất định đến sự phát triển bình thường và bất thường của phơi thai. Tuổi 6
mẹ càng lớn thì nguy cơ sinh con dị dạng, đặc biệt là con cĩ hội chứng Down càng cao[5]. + Một số yếu tố về đặc trưng xã hội DTBS khơng chỉ phụ thuộc vào đặc trưng nhân khẩu của con và bố mẹ mà cịn phụ thuộc vào những đặc trưng xã hội của họ như nơi cư trú, nghề nghiệp, trình độ văn hố, quy mơ gia đình và mức sống. Liên quan ảnh hưởng đến dị tật bẩm sinh cịn cĩ một số yếu tố khác như gia đình cĩ con và cĩ người bị DTBS, người mẹ mắc bệnh mãn tính, hút thuốc lá, nghiện rượu [4,15]. 1.1.2.Rối loạn di truyền a) Khái niệm Rốiloạn di truyền là hậu quả của những đột biến gen được truyền từ bố mẹ sang con cái. Đột biến gen cĩ thể xảy ra ở bất cứ chromosome nào. Rối loạn di truyền được chia thành rối loạn di truyền trội và lặn trên nhiễm sắc thể thường, và rối loạn di truyền liên kết giới tính. Trisomy là một rối loạn về số lượng nhiễm sắc thể trong đĩ một tế bào sinh dưỡng cĩ 3 nhiễm sắc thể tương đồng chứ khơng phải hai nhiễm sắc thể tương đồng như tế bào bình thường. Trisomy phổ biến nhất là sự thêm một nhiễm sắc thể số 21 (bệnh Down). Những trisomies phổ biến khác là sự thêm nhiễm sắc thể số 13 (hội chứng Patau) và thêm nhiễm sắc thể số 18 (triệu chứng Edwards). b) Rối loạn di truyền trong các giai đoạn hình thành và phát triển thai nhi - Thời kỳ tạo giao tử Giai đoạn tạo giao tử là một giai đoạn ngắn trong trong quá trình phát triển cá thể, tuy nhiên tỉ lệ các giao tử bất thường lại khá cao cho nên đây cĩ thể là giai đoạn các tế bào dễ mẫn cảm với các tác nhân gây đột biến. Tinh trùng người bình thường cĩ tỷ lệ hình thái bình thường ≥ 30 %, như vậy, tỷ lệ 7
tinh trùng cĩ hình thái bất thường lên đến 70 %. Tuy nhiên, các giao tử bất thường thì khơng cĩ hoặc ít cĩ khả năng tham gia thụ tinh được, vì vậy, tỷ lệ bất thường bẩm sinh của phơi thai do giao tử bất thường khơng cao [2]. - Thời kì tiền phơi + Giai đoạn hợp tử: Hợp tử được hình thành và tồn tại trong một giai đoạn rất ngắn nên các đột biến xuất hiện lúc hình thành hợp tử rất ít. Người ta coi việc đánh giá hợp tử là đánh giá gián tiếp bất thường giao tử. Hợp tử chết sớm thường do nỗn hoặc tinh trùng bất thường gây nên. Ở người, hợp tử chết trong tuần đầu tiên được coi là hợp tử chết sớm, người phụ nữ chỉ thấy chậm kinh vài ngày, rồi ra máu nên đơi khi người phụ nữ khơng để ý [4,14]. + Giai đoạn phân chia: ở giai đoạn này, các tế bào phơi cịn chưa hoặc ít biệt hĩa, các tác nhân độc hại gây ra các tác động theo 3 khả năng:gây chết phơi hay sẩy thai, tạo nên một cơ thể mang DTBS hoặc số ít tạo ra một cơ thể bình thường khơng chút dị tật[20]. 1.2.MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐỐN VÀ SÀNG LỌC TRƯỚC SINH Sàng lọc trước sinh là thực hiện các xét nghiệm sinh hĩa máu thai phụ (Double Test và Triple Test) kết hợp với các thơng tin siêu âm để đánh giá nguy cơ thai nhi mắc hội chứng Down (T21), Edwwards (T18), Patau (T13), dị tật ống thần kinh, trong khi đĩ Chẩn đốn trước sinh là thực hiện các xét nghiệm trên mẫu dịch ối hoặc sinh thiết gai nhau để khẳng định thai nhi cĩ hay khơng mắc các hội chứng Down, Edwards, Patau bằng kỹ thuật Karyotype hoặc QF-PCR. Ngồi ra, hiện nay cịn cĩ phương pháp sàng lọc khơng xâm lấn NIPT (panorama test, verifi ) cho phép phát hiện các bất thường NST (gây hội chứng Down, Edwards, Patau); các bất thường về NST giới tính (gây hội chứng Turner, Klinefelte, Jacobs, thể tam nhiễm) và nhiều đột biến vi mất khác bằng mẫu máu thai phụ ngay ở tuần thứ 9 của thai kỳ. 8
1.2.1. Triple Test (AFP + βhCG + uE3) - Alfa feto - protein (AFP): Được túi nỗn hồng và sau đĩ là gan của thai nhi bài tiết ra, được Berg Stranol và Cazar tìm ra năm 1956 [35]. Nồng độ AFP trong máu mẹ chỉ bằng 1/50.000 nồng độ AFP trong máu thai nhi và bằng 1/150 trong nước ối. Nồng độ AFP bình thường được xác định ở ngưỡng 2.0 MoM ≤ AFP 1,7 MoM trong máu mẹ ở các trường hợp thai nhi bị hội chứng Down, thấp < 0,7 MoM trong hội chứng Edward [29]. 1.2.2.Double Test (PAPP-A + βhCG) Ngồi ra cịn cĩ một số chất cĩ thể định lượng để phát hiện nguy cơ thai mắc DTBS thơng qua sự thay đổi bất thường của các chất đĩ trong máu mẹ như PAPP-A (giảm trong 3 tháng đầu thai kì cĩ liên quan đến HC Down và một số bất thường khác),Inhibin A, SP1, CA125. 9
- Ở 3 tháng đầu của thai kỳ ( Thường từ tuần 11 đến tuần 14) người ta sử dụng test bộ 2 bao gồm PAPP- A, hCG (Doule test) và kết hợp với siêu âm thai để đo độ mờ da gáy (NT). - Ở 3 tháng giữa (thường từ tuần 15 đến 20) người ta sử dụng test bộ 3 (AFP+ hCG+ uE3) hoặc test bộ 4 (AFP+ hCG+ uE3+ inhibin A). - Test lồng ghép là kết hợp các test của 3 tháng đầu và 3 tháng giữa (PAPP-A + fbhCG+ NT +AFP + hCG + uE3). 1.2.3.Siêu âm Siêu âm là một kỹ thuật đơn giản, khơng xâm lấn, giúp quan sát được hình ảnh thai nhi trong bụng mẹ. Mặc dù kỹ thuật siêu âm phát triển cho phép quan sát được hình ảnh 2D, 3D, 4D, 5D nhưng kỹ thuật này cũng chỉ dừng ở mức đánh giá hình thái. Điều đĩ cĩ nghĩa là với những dị tật khơng biểu hiện hoặc biểu hiện khơng rõ ràng các bất thường hình thái tại thời điểm siêu âm thì bác sĩ sẽ khơng phát hiện được 1.2.4.Các xét nghiệm chẩn đốn trước sinh - Chọc hút dịch ối(AC) Chỉ địnhchủ yếu phát hiện các bất thường về cấu trúc NST thai, bệnh về chuyển hĩa, xác định giới tính thai (đối với những bệnh lý liên quan đến NST giới tính như Hemophilia), định lượng AFP trong chẩn đốn các bất thường ống thần kinh, xác định mức độ trưởng thành phổi của thai nhi (trong trường hợp cần chấm dứt thai kì sớm). Tai biến thường gặp là sẩy thai, nhiễm trùng ối tỉ lệ này khoảng 0,5 - 1%.Chọc ối thực hiện ở tuần thứ 15 - 18 là tiêu chuẩn vàng áp dụng cho chẩn đốn di truyền tế bào trước sinh với độ chính xác cao (99,4% - 99,8%) và cĩ tỷ lệ sẩy thai 0,5 - 1% [6]. - Sinh thiết gai rau(CVS) Là thủ thuật lấy mẫu mẫu tế bào gai nhau nằm ở phần màng đệm bao quanh phơi thai để tiến hành xét nghiệm và chẩn đốn sự bất thường về thai nhi. Sinh thiết tua rau thai, cĩ thể tiến hành sớm ở tuần 12, tỉ lệ sẩy thai thường gặp là 10
1,0– 2,0%. Các tế bào cĩ nguồn gốc từ thai được dùng để xét nghiệm di truyền cĩ thể ở mức độ tế bào (phân tích NST, hay mức độ phân tử (phân tích ADN), hay mức độ giữa phân tử và tế bào như kỹ thuật FISH tùy theo mục đích xét nghiệm. Kết quả sau 5-7 ngày [6,13]. - Thu mẫu máu qua dây rốn (PUBS) Thường chỉ sử dụng cho thai đơn và nguy cơ ảnh hưởng tới thai nhi là khoảng 2,0%,đặc biệt là nhiễm trùng và rỉ máu qua dây rốn [22]. 1.2.5.Phương pháp sàng lọc khơng xâm lấn (Non-Invasive Prenatal genetic Testing – NIPT) a) Sự tồn tại của cff-DNA trong máu thai phụ cfDNA (cell-free DNA) cĩ mặt trong huyết tương nguồn gốc từ quá trình tự chết (apoptosis) hoặc hoại tử của tế bào và cĩ kích thước khoảng từ 180- 200bp. Việc phát hiện DNA thai nhi lưu hành tự do trong máu mẹ hay cffDNA (cell-free fetal DNA) cĩ nguồn gốc từ lá nuơi phơi (trophoplasts), các nghiên cứu chỉ ra rằng cffDNA cĩ thể khảo sát lần đầu sớm nhất là ở tuần thứ 7 và một số là tuần thứ 5. Lượng cffDNA tăng theo thai kỳ, giảm nhanh sau sinh và hầu như khơng thể phát hiện được khoảng 2 giờ sau sinh. Người ta ước tính rằng cffDNA chiếm khoảng 2-20% DNA tự do tổng số trong máu mẹ (cell-free DNA hay cfDNA).Theo một số bài nghiên cứu, kích thước trung bình của cffDNA<300pb nhỏ hơn rất nhiều so với các mảnh DNA tự do trong máu mẹ [28]. b) Cơ chế hoạt động NIPT hoặt động dựa trên việc phân tích cff-DNA được lấy từ huyết thanh của người mẹ và sử dụng cơng nghệ giải trình tự gen thế hệ mới (NGS – new generation sequencing) để phân tích và các thuật tốn phân tích sinh học phân tử nâng cao tùy theo phương pháp tiếp cận. c) So sánh phương pháp sàng lọc khơng xâm lấn NIPT với các phương pháp sàng lọc trước sinh khác - Ưu điểm 11
• Chẩn đốn các bất thường NST thể lệch bội với độ chính xác cao hơn rất nhiều so với các phương pháp khác, lên đến 99,3% đối với trisomy 21, với độ đặc hiệu 99,8%[19,29]. • Phân tích trực tiếp DNA thu được mà khơng cần thơng qua nuơi cấy. • Giúp bác sĩ đưa ra chỉ định CVS và AC chính xác hơn nhờ giảm tỉ lệ dương tính giả. • Thực hiện được ngay từ tuần thứ 9 đến khi kết thúc thai kì, trong khi double test chỉ thực hiện được ở quý I, tuần thứ 11-13 tuần 6 ngày, cịn triple test chỉ thực hiện được ở quý II, từ tuần thứ 14-22. - Nhược điểm • Địi hỏi nồng độ cffDNA trong máu mẹ phải đạt một ngưỡng nhất định, gọi là “Fetal fraction” để xét nghiệm cĩ thể thực hiện, đối với các xét nghiệm hiện nay tỷ lệ cffDNA địi hỏi ≥ 4,0% trên tổng số DNA cĩ mặt trong huyết thanh người mẹ. [18,31]. • Vẫn cĩ tỉ lệ dương tính giả và âm tính giả, đặc biệt trong một số trường hợp như bất thường thể khảm, song thai trong đĩ 1 thai mất, mẹ bất thường NST [7,18,25]. • Giá thành cao. • Hiện nay chưa cĩ một văn bản hướng dẫn cụ thể của Bộ Y Tế về việc sử dụng NIPT trong chẩn đốn trước sinh. 1.3.TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG DOWN, EDWARDS VÀ PATAU 1.3.1.Tổng quan về Hội chứng Down a) Tần suất Down là bệnh cĩ tần suất cao nhất trong các bệnh rối loạn NST. Theo Who (1972) tần suất này là 120 - 150/100000 trẻ sơ sinh, ở Anh tần suất này là 1,67/1000 trẻ sơ sinh[32]. 12
Down cĩ thể do rối loạn số lượng, cấu trúc NST 21 dạng thuần hay dạng khảm. Theo Zoltán Papp thì 95,0% Down là trisomy 21; 4,0% do chuyển đoạn; 1,0% là thể khảm [11]. a) Biểu hiện lâm sàng Hình 1.1: Hình ảnh đặc điểm hội chứng Down Trẻ mắc bệnh Down sẽ cĩ những dấu hiệu thể chất điển hình dễ dàng nhận thấy: - Biểu hiện trên gương mặt: mắt xếch; mặt dẹt; mũi nhỏ và tẹt; hình dáng tai bất thường; miệng trề ra, luơn luơn há, lưỡi dày thè ra ngồi. - Đầu ngắn, bé; gáy rộng, phẳng; cổ ngắn và vai trịn. - Chân, tay ngắn, to bè. - Cơ quan sinh dục khơng phát triển, vơ sinh. - Cơ và dây chằng yếu. - Thiểu năng trí tuệ. - Ngồi ra, trẻ mắc hội chứng thường cĩ những vấn đề sức khỏe liên quan như: bệnh lý tim mạch,vấn đề đường ruột, vấn đề thính giác và thị giác, gia tăng nguy cơ bệnh bạch cầu và bệnh tuyến giáp, nhạy cảm với những 13
tác nhân gây các bệnh nhiễm khuẩn như cảm lạnh, nhiễm trùng tai và viêm phế quản 1.3.2.Tổng quan về hội chứng Edwards a) Tần suất Đây là hội chứng thể ba NST số 18 được Edwards và cộng sự mơ tả năm 1960.Tần số chung của thể ba nhiễm 18 là 1/4000 - 1/8000 trẻ sinh.Tỷ lệ giới là 3 nữ : 1 nam. Đây là bệnh rối loạn nhiễm sắc thể thứ 2 sau hội chứng Down. Theo giới, bệnh gặp với tỷ lệ 4 nữ/ 1 nam. b) Triệu chứng lâm sàng Giai đoạn phơi: thai bị mắc hội chứng trisomy 18 cĩ biểu hiện già tháng (trung bình 42 tuần), thai hoạt động yếu, đa ối, rau bé, thường cĩ 1 động mạch rốn. Hình1.2:Hình thái bên ngồi và đặc điểm bàn tay, bàn chân của bệnh nhân thể ba nhiễm 18 Khi trẻ ra đời: trẻ bị mắc trisomy 18 thường cĩ trán bé, chỏm nhơ, khe mắt hẹp, tai ở vị trí thấp, ít quăn và trơng nhọn như tai chồn. Miệng bé, hàm nhỏ và thụt về phía sau. Da cổ lỏng lẻo. Cẳng tay gập vào cánh tay. Sự sắp sếp các ngĩn 14
của bàn tay rất đặc biệt: ngĩn cái gặp vào lịng bàn tay, ngĩn trỏ úp lên ngĩn giữa, ngĩn nhẫn phủ lên ngĩn trỏ, ngĩn út phủ lên ngĩn nhẫn. Bàn chân vẹo, gĩt chân và lịng bàn chân lồi. Tâm thần và vận động kém phát triển. Luơn cĩ dị dạng tim mạch. Dị dạng niệu sinh dục cũng thường gặp, cĩ thể cĩ thốt vị rốn. Nếp văn da: người mắc trisomy 18 thường cĩ nhiều vân cung ở đầu ngĩn tay (7- 10 ngĩn). Hay thiếu các nếp gấp xa của các ngĩn tay, cĩ thể cĩ nếp ngang đơn độc và cĩ vị trí t” ở bàn tay. 1.3.3.Tổng quan về hội chứng Patau a) Tần suất Hội chứng thể ba nhiễm 13 được Patau và cộng sự mơ tả lần đầu năm 1960. Sau này người ta gọi hội chứng này là hội chứng Patau. Tần số chung của thể ba nhiễm 13 là: 1/5000 - 1/10000 trẻ sinh. Nữ mắc bệnh nhiều hơn nam Hình1.3:Hình thái bên ngồi của bệnh nhân thể ba nhiễm 13 b) Triệu chứng lâm sàng Trẻ mắc hội chứng 3 NST 13 (Hội chứng Patau) cĩ biểu hiện: đầu nhỏ, nhãn cầu nhỏ hay khơng cĩ nhãn cầu. Tai thấp và biến dạng, trẻ thường điếc. Thường cĩ sứt mơi 2 bên, cĩ thể cĩ kèm theo nứt khẩu cái. Đơi khi cĩ bàn chân vẹo, cĩ 6 ngĩn chân hoặc 6 ngĩn tay, các ngĩn tay gấp quá mức. Da đầu thường 15
bị loét, cĩ u mạch máu ở vùng đầu và chẩm. Luơn cĩ các dị tật ở tim mạch, ống tiêu hố và cơ quan sinh dục. Trẻ bị kém phát triển cả tâm thần và vận động [20]. Nếp vân da: người mắc hội chứng 3 NST 13 thường cĩ nếp ngang đơn độc, ngã ba trục ở vị trí t” ở bàn tay. Dị tật kèm theo: thường cĩ dị tật ở tim, ở ống tiêu hĩa. 1.4.CÁC NGHIÊN CỨU VỀ HỘI CHỨNG DOWN, EDWARDS VÀ PATAU 1.4.1.Các nghiên cứu về bất thường nhiễm sắc thể 13, 18, 21 Tại Anh và xứ Wales, từ năm 1989, sàng lọc trước sinh được mở rộng và kết thúc thai nghén các trường hợp được chẩn đốn Down, tuy nhiên tuổi lập gia đình cĩ xu hướng cao hơn. Xu hướng này cho thấy rằng, ngay cả với những cải thiện trong việc sàng lọc, một lượng lớn số trẻ được sinh ra với hội chứng Down vẫn cịn cĩ khả năng gia tăng, và giám sát trẻ em sinh ra bị hội chứng Down là điều cần thiết [35]. Hu H.và cs (2016) [29] tổng kết kết quả xét nghiệm NIPT cho các thai phụ cĩ tuổi thai trung bình là 17,79 tuần (từ 9-36 tuần) và tuổi 31,12 (từ 18-46). Cĩ tổng cộng 1.543 trường hợp dương tính (0,8%), trong đĩ 1050 cho nguy cơ cao trisomy 21, 316 cĩ nguy cơ cao mắc trisomy 18 và 177 nguy cơ cao trisomy 13. Độ nhạy và độ đặc hiệu chung đối với phát hiện trisomy 21, 18 và 13 kết hợp lần lượt là 99,6% và 99,9% và giá trị tiên đốn dương tính và giá trị tiên đốn âm tính (PPV và NPV) lần lượt là 89,7% và 99,9%. Fujii Y. và cs (2016) [28] nghiên cứu bất thường hình thái và sự phát triển ở giai đoạn thai của các sơ sinh bị trisomy 13, trisomy 18 cho thấy: 3 dấu hiệu lâm sàng hàng đầu ở bệnh nhân T13 / 18 là bệnh tim bẩm sinh (chiếm đến 100%), tai gắn thấp (80,0%) và thai chậm phát triển (thai bé) (73.3%). Sự kết hợp của hai dấu hiệu lâm sàng khơng đặc hiệu hàng đầu này là dị tật tim với tai gắn thấp. 2 dấu hiệu này cĩ giá trị gợi ý trẻ mắc trisomy 13 và trisomy 18.2 dấu hiện này cĩ giá trị chẩn đốn với độ nhạy 80,0% và giá trị tiên đốn âm là 92,5%. Dị tật tim và tai gắn thấp khơng phải là dấu hiệu lâm sàng đặc trưng riêng 16
cho trisomy 13 và trisomy 18, một số nghiên cứu khác cũng cho thấy 2 bất thường này thường gặp ở các trẻ cĩ bất thường nhiễm sắc thể thường. Sự kết hợp của dị tật tim với thai phát triển kém (thai bé) cũng cho thấy gợi ý chẩn đốn trisomy 13, trisomy 18 với độ nhạy 73,3%. 1.4.2.Tình hình dị tật bẩm sinh và các nghiên cứu chẩn đốn trisomy 13, trisomy 18, trisomy 21 a) Trên thế giới Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO) hội chứng Down đứng hàng đầu, chiếm gần một nửa các bất thường nhiễm sắc thể. Hàng năm tỉ lệ sinh trẻ cĩ hội chứng Down từ 120-160/100.000 trẻ đẻ sống (WHO)[5,6]. Một nghiên cứu khác của Springett và cộng sự (2014) tại Anh và Wales cho thấy tỉ lệ chẩn đốn hội chứng Edwards và Patau được ghi nhận là 7,0 và 2,8 trên 10.000 ca sinh tương ứng. Tỉ lệ sàng lọc trước sinh phát hiện trước 15 tuần đã tăng từ 50,0% năm 2005 lên 53,0% vào năm 2012 cho hội chứng Edwards, và từ 41,0% năm 2005 lên 63,0% vào năm 2012 cho hội chứng Patau [32]. Hiện nay với sự phát triển của phương pháp sàng lọc trước sinh khơng xâm lấn, cĩ rất nhiều các nghiên cứu đã được thực hiện để đánh giá giá trị của xét nghiệm NIPT đối với chẩn đốn các dị tật bẩm sinh. Nghiên cứu về đánh giá hiệu quả của xét nghiệm trước sinh trên 35 trung tâm tại 6 quốc gia (Mỹ và Châu Âu), thực hiện bởi Mary E.Norton và cộng sự (2015) , kết quả phân tích ban đầu từ 15,841 thai phụ cho thấy tần suất T21 trên dân số nĩi chung là khoảng 38/15,841 (1 trên 417). Trong đĩ, xét nghiệm NIPT cĩ ưu thế về mặt thống kê so với các phương pháp tầm sốt quý I FTS, với tỷ lệ phát hiện là 100%, tỷ lệ dương tính giả 1/1756, tỷ lệ tiên đốn dương 81,0% [30]. Một nghiên cứu khác của tác giả Honggyun Zhang và cộng sự (2015) thực hiện trên 146,958 thai phụ đã đưa ra nhận xét “Hiệu suất của NIPT trong phát hiện T21,T18 và T13 duy trì ở mức độ cao, cĩ thể so sánh với các nghiên cứu xác nhận quy mơ nhỏ trước đây. Di truyền của người mẹ và thể khảm của 17
thai/nhau cĩ vai trị quan trọng đối với kết quả NIPT FP và FN, trong khi mức độ fetal fraction thấp khơng gây ảnh hưởng đáng kể. Trong nhĩm thai phụ nguy cơ thấp, xét nghiệm NIPTcho thấy khơng cĩ sự khác biệt đáng kể so với thống kê từ nhĩm nguy cơ cao. Từ kết quả này cho thấy sự phù hợp trong việc cung cấp NIPT như một xét nghiệm sàng lọc thường quy cho thai nhi T21, T18 và T13 trong cộng đồng”. b) Tại Việt Nam Theo Lê Anh Tuấn (2008) trên 615 thai phụ cĩ chỉ định chọc ối thì tỉ lệ bất thường NST là 9,4%, trong đĩ cao nhất là hội chứng Down với 39,9%, hội chứng Edward và Turner chiếm 15,5% [10]. Nghiên cứu của tác giả Hà Thị Mỹ Dung về tình hình sàng lọc dị tật trước sinh, thực hiện trên 250 sản phụ khám và quản lý thai nghén ở Trung tâm chăm sĩc sức khỏe sinh sản tỉnh Thừa Thiên - Huế năm 2014-2015 báo cáo 6 ca cĩ DTBS, chiếm tỉ lệ 2,4% [6]. Báo cáo về” Ứng dụng NIPT tại Việt Nam- Triển vọng và thách thức” của tác giả Quách Thị Hồng Oanh tại Hội nghị Sản phụ khoa Việt-Pháp-Châu Á- Thái Bình Dương lần thứ 16, cho thấy NIPT cĩ ưu thế vượt trội trong phát hiện HC Down với độ nhạy 99,3% và tỉ lệ dương tính giả 0,05%, trong khi Combine test quý I cĩ độ phát hiện 90,0%, tỉ lệ dương tính giả 5,0%, đối với Triple Test quý II thì tỉ lệ phát hiện là 70,0% - 5,0%dương tính giả [18]. Nghiên cứu “Đánh giá kết quả sàng lọc trước sinh phát hiện Hội chứng Down từ DNA tự do trong huyết tương mẹ” của PGS.TS Nguyễn Duy Ánh, Ths.Bs Hồng Hải Yến và cộng sự (báo cáo tại Hội nghị Sản Phụ khoa Việt Pháp 2018) , kết quả cho thấy tỷ lệ thai nguy cơ cao mắc HC Down thơng qua xét nghiệm NIPT là 8/463 (1,7%), với tuổi mẹ phân bố trong giới hạn từ 19-46 tuổi [18]. 18
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1.ĐỐI TƯỢNG, ĐỊA ĐIỂM VÀ THỜI GIAN NGHIÊN CỨU 2.1.1.Đối tượng nghiên cứu - Tiêu chuẩn lựa chọn: Các hồ sơ được chẩn đốn cĩ nguy cơ bị dị tật bẩm sinh T13, T18, T21 qua sàng lọc bằng NIPT được ghi chép đầy đủ về các nội dung cần thiết cho nghiên cứu. Đĩ là các thai đơn ≥ 10 tuần cĩ 1 hay nhiều tiêu chuẩn sau: • Tuổi mẹ ≥ 35 tuổi. • Tiền sử thai nghén bất thường: đẻ con cĩ DTBS, thai chết lưu, sảy thai nhiều lần, mẹ mắc các bệnh chuyển hĩa hoặc bệnh mạn tính, mắc bệnh truyền nhiễm khi mang thai, - Tiêu chuẩn loại trừ • Thai < 10 tuần, đa thai hoặc thai tiêu biến. • Thai phụ được truyền máu trong vịng 30 ngày. • Thai phụ đã thực hiện phẫu thuật cấy ghép hoặc trị liệu sử dụng tế bào gốc. 2.1.2.Địa điểm và thời gian nghiên cứu - Địa điểm nghiên cứu: Trung tâm Chẩn đốn trước sinh và Sàng lọc sơ sinh- bệnh viện Phụ sản Hà Nội. - Thời gian nghiên cứu: từ tháng 01/2019-12/2019. 2.2.PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1.Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mơ tả cắt ngang sử dụng số liệu hồi cứu. 19
2.2.2.Cỡ mẫu nghiên cứu Dùng phương pháp chọn mẫu thuận tiện, trong thời gian từ tháng 1/2019 – 12/2019, chúng em thu thập được 437 hồ sơ thơng tin bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn tham gia nghiên cứu. 2.2.3.Phương pháp thu thập số liệu Thu thập dựa trên mẫu bệnh án nghiên cứu được thiết kế sẵn. 2.2.4.Các biến số và chỉ số nghiên cứu TTT Biến số Chỉ số/Định nghĩa PP thu thập Mục tiêu 1: Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 1 Tuổi mẹ Tính theo năm, chia thành các nhĩm Hồ sơ Nghề 2 Nghề nghiệp của sản phụ Hồ sơ nghiệp 3 Nơi sống Hà Nội và các tỉnh khác Hồ sơ Tiền sử sản khoa/ nội ngoại khoa/tiền 4 Tiền sử Hồ sơ sử sinh con dị tật/tiền sử gia đình Hồ sơ 5 Tuổi thai Tuổi thai tính theo tuần Siêu âm Mục tiêu 2: Xác định tỷ lệ trisomy 13, trisomy 18 và trisomy 21 trong các sản phụ cĩ nguy cơ cao theo xét nghiệm NIPT tại bệnh viện Phụ sản Hà Nội. Test sàng lọc 5 Tỉ lệ T13, T18 và T21 theo test sàng lọc (NIPT) 20
2.2.5.Xử lý và phân tích số liệu Các thơng tin được xử lý và phân tích bằng phần mềm SPSS 20.0. - Mã hĩa và nhập số liệu theo các bảng. - Xử lý số liệu theo các mục tiêu theo các thuật tốn thống kê y học. 2.2.6.Đạo đức trong nghiên cứu - Đây là một nghiên cứu mơ tả, chỉ sử dụng số liệu trên hồ sơ kết quả sàng lọc của bệnh nhân, khơng can thiệp trực tiếp vào đối tượng vì vậy khơng ảnh hưởng đến sức khoẻ bệnh nhân, khơng vi phạm y đức. - Các hoạt động tiến hành trong nghiên cứu này đều tuân thủ các qui định và nguyên tắc chuẩn mực về đạo đức nghiên cứu y sinh học của Việt Nam và quốc tế. - Tất cả các thơng tin về người bệnh đều được mã hố và giữ bí mật và chỉ phục vụ cho mục đích nghiên cứu khoa học. - Nghiên cứu chỉ được thực hiện khi đã được sự đồng ý cho phép nghiên cứu của Trung tâm Chẩn đốn trước sinh và Sàng lọc sơ sinh, ban Giám đốc Bệnh viện Phụ sản Hà Nội. 21
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1.MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA CÁC THAI PHỤ ĐÃ LÀM SÀNG LỌC 3.1.1. Một số đặc điểm dịch tễ của các thai phụ đã làm sàng lọc Bảng3.1: Đặc điểm phân bổ tuổi của các thai phụ(n=437) Tuổi mẹ Số lượng Tỷ lệ (n) (%) 35 tuổi 162 37,1 Tổng 437 100,0 X ± SD 33,01±5,63 (GTNN- GTLN) (19-47) Nhận xét: - Độ tuổi trung bình của nhĩm đối tượng nghiên cứu là 33,01±5,63 tuổi, thai phụ cao tuổi nhất là 47 tuổi, thai phụ nhỏ tuổi nhất là 19 tuổi. - Nhĩm thai phụ >35 tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất với 37,1%. - Đứng thứ hai là nhĩm tuổi 26-30 tuổi chiếm 28,8%. - Đứng thứ ba là nhĩm tuổi 31-35 tuổi chiếm 25,1%. - Thấp hơn là nhĩm tuổi 21-25 tuổi chiếm 8,2% và thấp nhất là nhĩm tuổi 17-20 tuổi chiếm 0,5%. 22
Nghề nghiệp 36,8% 38,7% 23,1% 1,4% nhân viên văn phịng nội trợ cơng nhân, nơng dân nhĩm cơng việc khác Biểu đồ 3.1: Phân bố nghề nghiệp các thai phụ (n=437) Nơi ở Hà Nội Tỉnh khác 60.00% 56,8% 50.00% 43,2% 40.00% 30.00% 20.00% 10.00% 0.00% Hà Nội Tỉnh khác Biểu đồ 3.2: Phân bố nơi ở các thai phụ (n=437) Nhận xét: - Về nghề nghiệp của các thai phụ: đa số là các cơng việc văn phịng hành chính và nội trợ: trong đĩ nhân viên văn phịng chiếm tỷ lệ cao nhất với 38,7%; thấp hơn khơng đáng kể là cơng việc nội trợ với 36,8%; nhĩm 23
cơng việc khác ( buơn bán nhỏ, tiếp thị, sinh viên, ) chiếm 23,1% và thấp nhất là nhĩm cơng việc cơng nhân, nơng dân với tỷ lệ 5,0%. - Nơi ở của các thai phụ: chủ yếu là đến từ khu vực Hà Nội chiếm tỷ lệ cao đến 56,8% trong khi các tỉnh khác tổng chỉ chiếm 43,2%. 3.1.2.Tuổi thai ở thời điểm sàng lọc bằng kỹ thuật NIPT Bảng 3.2: Đặc điểm phân bổ tuổi của thai nhi (n=437) Tuổi thai Số lượng Tỷ lệ (n) (%) 20 tuần 13 3,0 Tổng 437 100,0 X ± SD 13,85 ± 2,58 (GTNN- GTLN) (10-26) Nhận xét: - Tuổi của thai nhi trung bình tại thời điểm sàng lọc bằng NIPT là 13,85±2,58, tuổi thai lớn nhất là 26 tuần, nhỏ nhất là 10 tuần. - Chiếm đa số đối tượng tham gia ngiên cứu là tuổi thai 11-14 tuần (56,7%). - Chiếm tỷ lệ cao thứ 2 là nhĩm tuổi thai 14-20 tuần (33,2%). - Chiếm tỷ lệ cao thứ ba là nhĩm tuổi thai 10-11 tuần (7,1%) và thấp nhất là nhĩm tuổi thai >20 tuần (3,0%). 24
3.1.3.Một số đặc điểm về tiền sử của các thai phụ sàng lọc bằng NIPT Bảng 3.3:Một số đặc điểm về tiền sử của các thai phụ (n=437) Tiền sử Số lượng (n) Tỉ lệ (%) Khơng cĩ tiền sử bất thường 226 51,7 Gia đình cĩ người mắc HC 2 0,5 Down/DTBS Sảy thai/Thai lưu/ Đình chỉ thai 154 35,2 Sinh con mắc DTBS 31 7,1 Mẹ bịbệnh mạn tính( tăng huyết 5 1,1 áp, bệnh chuyển hĩa, ) Mẹ mắc bệnh truyền nhiễm trong 4 1,0 thời gian mang thai Mẹ sử dụng các thuốc, hĩa chất 11 2,5 bất thường khi mang thai Hút thuốc, tiếp xúc nhiều với 40 9,2 khĩi thuốc Nhận xét: Tiền sử hay gặp nhất ở các thai phụ nghiên cứu là tiền sử đình chỉ thai bất thường/ sảy thai/thai lưu chiếm tỷ lệ 35,2%, đứng thứ hai là tiền sử tiếp xúc với khĩi thuốc hoặc hút thuốc chiếm 9,2%, đứng thứ 3 là tiền sử sinh con mắc dị tật bẩm sinh chiếm 7,1%, sau đĩ là tiền sử dùng thuốc/ hĩa chất bất thường (chiếm 2,5%) , thấp hơn là tiền sử mẹ mắc bệnh mạn tính (chiếm 1,1%) và mẹ mắc các bệnh nhiễm khuẩn nhiễm trùng trong thời gian mang thai (chiếm 0,9%), chiếm tỷ lệ thấp nhất là tiền sử về gia đình cĩ người bị DTBS/Down (chỉ chiếm 0,5%). 25
3.1.4.Tỷ lệ sử dụng kỹ thuật sàng lọc trước sinh của thai phụ trước khi thực hiện NIPT Bảng 3.4:Tỷ lệ các xét nghiệm sàng lọc trước sinh thường quy (siêu âm, double test, triple test) được thực hiện ở các thai phụ (n=437) Xét nghiệm sàng lọc trước sinh Số lượng (n) Tỉ lệ (%) Siêu âm 303 69,3 Double test 123 28,1 Triple test 38 8,7 Nhận xét: Siêu âm là test sàng lọc trước sinh được thực hiện nhiều nhất với tỷ lệ 69,3%; kế tiếp là Double test với 28,1% và Triple test chiếm 8,7%. 3.2.Kết quả xét nghiệm NIPT Bảng 3.5: Kết quả xét nghiệm phát hiện di tật trisomy 13, trisomy 18 và trisomy 21 bằng NIPT (n=437) NIPT Nguy cơ cao Nguy cơ thấp DTBS n % n % T21 84 19,2 353 80,8 T18 1 0,2 436 99,8 T13 0 0 437 100,0 Chung 85 19,4 352 80,6 26
Nhận xét: - Nhĩm đối tượng cĩ nguy cơ caothai bị DTBS chiếm tỷ lệ cao nhất với 85 đối tượng (chiếm 19,4%), nhĩm nguy thấp thai bị DTBS chiếm tỷ lệ cao hơn nhiều với 80,6%. - Trong nhĩm nguy cơ cao: nguy cơ cao mang thai mắc bệnh Down chiếm cao nhất và hầu hết 98,8% ; chỉ cĩ duy nhất 1 sản phụ cĩ T18 nguy cơ cao (chiếm 0,2%)và khơng cĩ sản phụ nào cĩ T13 nguy cơ cao. - Trong nhĩm nguy cơ thấp : 100,0% kết quả T13 đều thuộc nhĩm nguy cơ thấp. Bảng3.6: Nguy cơ DTBS trên thai theo xét nghiệm NIPT so với tuổi của mẹ (n=437) Nguy cơ NCC NCT DTBS N Tuổi n % n % mẹ 17-20 2 0 0 2 100,0 21-25 36 4 11,1 32 88,9 26-30 126 31 24,6 95 75,4 30- 35 111 23 20,7 88 79,3 >35 162 27 16,7 135 83,3 X ± SD 32,58 ± 5,25 33,12 ± 5,72 (GTNN- GTLN) (22-45) (19-47) Nhận xét: - Độ tuổi trung bình trong nhĩm các sản phụ cĩ nguy cơ cao sinh con dị tật là 32,58 ± 5,25 tuổi, cao nhất là 45 tuổi và thấp nhất là 22 tuổi. 27
- Nhĩm tuổi cĩ nguy cơ cao nhất mang thai DTBS là độ tuổi 26-30 tuổi (với tỷ lệ 24,6%). - Đứng thứ hai về nguy cơ cao thai DTBS là nhĩm tuổi mẹ 30-35 tuổi (20,7%). - Đứng thứ ba là nhĩm tuổi mẹ >35 tuổi với 16,7% nguy cơ cao thai nhi bị DTBS. - Đứng thứ tư là nhĩm tuổi 21-25 (tỷ lệ thai nguy cơ cao DTBS là 11,1%) và khơng cĩ đối tượng nào trong nhĩm thai phụ 17-20 tuổi cĩ nguy cơ cao mang thai bị DTBS. Bảng 3.7: Nguy cơ mang thai dị tật theo xét nghiệm NIPT ở thai phụ theo một số đặc điểm dịch tễ(n=437) Nguy cơ mang thai dị tật theo xét nghiệm NIPT Đặc điểm dịch tễ N Nguy cơ cao Nguy cơ thấp n % n % Cơng việc văn phịng, 196 32 16,3 164 83,7 hành chính Nghề Nội trợ 161 32 19,9 129 80,1 nghiệp Nơng dân, cơng nhân 6 0 0 6 100,0 Nhĩm các cơng việc khác 101 22 21,8 78 78,2 Nơi ở của Hà Nội 248 46 18,5 202 81,5 mẹ Các tỉnh khác 189 39 20,6 150 79,4 Nhận xét: Về nguy cơ mang thai dị tật theo đặc điểm nghề nghiệp: - Nhĩm thai phụ làm việc nội trợ mang nguy cơ cao mang thai dị tật với 32/196 các bà mẹ làm nội trợ (chiếm 19,9%) và đứng thứ hai. - Nhĩm thai phụ làm việc văn phịng hành chính mang nguy cơ cao thứ ba về mang thai dị tật với 16,3%. 28
- Khơng cĩ bà mẹ nào trong 6 bà mẹ thuộc nhĩm cơng việc nơng dân, cơng nhân thuộc đối tượng nguy cơ cao mang thai dị tật. - Các nhĩm cơng việc khác như: buơn bán nhỏ, tiếp thị, sinh viên lại là nhĩm cĩ nguy cơ cao nhất về mang thai dị tật với 39/189 đối tượng tương ứng 20,6%. Về nguy cơ mang thai dị tật theo nơi ở của mẹ: - Số lượng các bà mẹ ở Hà Nội tuy đơng đảo hơn nhưng tỷ lệ nguy cơ cao sinh con dị tật lại thấp hơn (chỉ chiếm 18,5%) so với nhĩm các bà mẹ ở tỉnh khác (nguy cơ cao lên tới 20,6%). Bảng 3.8: Nguy cơ mang thai dị tật theo kết quả NIPT ở thai phụ theo tuổi thai (n=437) Nguy cơ mang thai dị tật theo xét nghiệm NIPT Tuổi thai N Nguy cơ cao Nguy cơ thấp n % n % 10-11 tuần 31 0 0 31 100,0 11-14 tuần 248 36 14,5 212 85,5 14-20 tuần 145 47 32,4 98 67,6 >20 tuần 13 2 15,4 11 84,6 Nhận xét: - Tuổi thai từ 14-20 tuần là nhĩm tuổi thai cĩ nguy cơ cao mang DTBS nhất, chiếm đến 32,4%. - Tuổi thai >20 tuần và 11-14 tuần cĩ tỷ lệ mang thai DTBS nguy cơ cao khơng chênh lệch nhau đáng kể (tỷ lệ lần lượt là 15,4% và 14,5%). - Khơng cĩ thai nhi nào trong độ tuổi 10-11 tuần mang nguy cơ cao DTBS. 29
Bảng3.9: Nguy cơ mang thai dị tật theo xét nghiệm NIPT ở thai phụ theo một số đặc điểm tiền sử(n=437) Nguy cơ mang thai dị tật theo xét nghiệm NIPT Đặc điểm tiền sử N Nguy cơ cao Nguy cơ thấp n % n % Gia đình cĩ người mắc HC 2 0 0 2 100,0 Down/DTBS Sảy thai/Thai lưu/ Đình chỉ 154 33 21,4 121 78,6 thai Sinh con mắc DTBS 31 3 9,7 28 90,3 Mẹ bị bệnh mạn tính(tăng huyết 5 0 0 5 100,0 áp, bệnh chuyển hĩa ) Mẹ mắc bệnh truyền nhiễm trong 4 0 0 4 100,0 thời gian mang thai Mẹ sử dụng các thuốc, hĩa chất 11 0 0 11 100,0 bất thường khi mang thai Hút thuốc, tiếp xúc nhiều với 40 9 22,5 31 77,5 khĩi thuốc Nhận xét: Trong các đặc điểm về tiền sử: - Nhĩm thai phụ cĩ tiền sử hút thuốc hoặc tiếp xúc nhiều với khĩi thuốc mang nguy cơ cao nhất về mang thai dị tật với tỷ lệ 22,5%. - Nhĩm thai phụ cĩ tiền sử sảy thai/thai lưu/đình chỉ thaicĩ thai nhi mang nguy cơ dị tật cao thứ hai với 21,4%. - Đứng thứ ba là nhĩm các bà mẹ đã từng sinh con DTBS với nguy cơ mang thai dị tật là 9,7%. - Nhĩm thai phụ sử dụng thuốc, hĩa chất bất thường khi mang thai; tiền sử gia đình cĩ người bị Down hoặc DTBS; mắc các bệnh mạn tính hoặc bệnh truyền nhiễm khi mang thai 100% nằm trong nhĩm nguy cơ thấp về thai bị dị tật. 30
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN KẾT QUẢ 4.1.MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA CÁC THAI PHỤ LÀM SÀNG LỌC TRƯỚC SINH BẰNG KỸ THUẬT NIPT 4.1.1.Một số thơng tin chung a) Về tuổi mẹ Độ tuổi trung bình của các đối tượng tham gia nghiên cứu33,01±5,63là độ tuổi khá cao, trong khi thai phụ thấp tuổi nhất là 19 ,cao tuổi nhất lên tới 47 cho thấy đối tượng thực hiện sàng lọc nằm ở nhiều nhĩm tuổi khác nhau đặc biệt là các nhĩm tuổi mẹ ở mức cao, bằng chứng là nhĩm chiếm tỷ lệ cao nhất trong các nhĩm đối tượng nghiên cứu là nhĩm tuổi mẹ >35 tuổi với 162 đối tượng tương đương 37,1% . Chiếm tỷ lệ đơng đảo khơng kém là nhĩm tuổi mẹ 26-30 tuổi với 126 đối tượng (chiếm 28,8%) và thấp hơn một chút là nhĩm tuổi mẹ 31-35 tuổi (chiếm 25,4% tổng đối tượng tham gia nghiên cứu). Nhĩm tuổi mẹ từ 21- 25chiếm tỷ lệ thấp hơn nhiều với kết quả thống kê là 8,2% tương đương 36 đối tượng và thấp nhất là nhĩm các bà mẹ mang thai cĩ độ tuổi 35 là nhĩm cĩ nguy cơ cao nhất về sinh con dị tật bẩm sinh nhưng hầu hết trẻ mắc HC Down được sinh ra từ các bà mẹ dưới 35 tuổi. 31
Nhĩm cơng việc thứ nhất là nhĩm cơng việc văn phịng, hành chính, đặc điểm chung của nhĩm cơng việc này là thời gian làm việc cố định như theo giờ hành chính ở Việt Nam là 8 tiếng/ngày, các cơng việc sử dụng trí ĩc nhiều và thường ít yêu cầu người phụ nữ phải di chuyển và lao động chân tay nhiều, mơi trường làm việc thường cố định và ít nguy cơ tiếp xúc với các yếu tố độc hại hơn các nhĩm ngành nghề khác, mức kinh tế và chất lượng sống thay đổi với từng cơng việc tuy nhiên thường nằm ở mức trung bình đến cao. Vấn đề hay gặp của các phụ nữ làm nhĩm cơng việc này là: căng thẳng do làm việc trí não cường độ cao, mơi trường khép kín kém năng động dẫn đến thường dễ bắt gặp các vấn đề sức khỏe như: vấn đề về xương khớp, stress, tăng cân Nhĩm ngành nghề thứ hai là nhĩm các bà mẹ chỉ chuyên làm nội trợ, các đối tượng phụ nữ trong nhĩm này thường khơng cĩ cơng việc theo giờ hành chính, họ cĩ thể thuộc nhĩm lao động trí ĩc hoặc chân tay nhiều hơn nhưng áp lực cơng việc thường ở mức trung bình, mức sống trung bình hoặc cao phụ thuộc vào gia đình hoặc người chồng vì họ khơng cĩ nguồn thu nhập cố định, mơi trường sống của họ thường ít thay đổi và nguy cơ tiếp xúc với hĩa chất hoặc các yếu tố độc hại của họ cũng ở mức thấp. Nhĩm thứ ba là nhĩm đặc trưng về lao động chân tay nhiều hơn lao động trí não, bao gồm: nơng dân, cơng nhân. Đây cũng là nhĩm nguy cơ cao nhất về tiếp xúc với mơi trường hĩa chất độc hại nhât trong các nhĩm đối tượng nghiên cứu. Nhĩm cuối cùng là nhĩm các ngành nghề khác, theo khai thác thì một số ngành nghề được liệt kê như: kinh doanh, sinh viên, tiếp thị là nhĩm cơng việc ít đặc điểm đặc thù nhất và khĩ định hướng nguy cơ tiếp xúc với các yếu tố cĩ khả năng gây dị tật về thai nhi. Lý giải cho điều này, chúng em cho rằng nguyên nhân hàng đầu là về mức kinh tế của các thai phụ. Khơng thể phủ nhận một thực tế rằng: kinh tế chi phối rất nhiều mặt của cuộc sống, khơng chỉ về chất lượng cuộc sống mà cịn cả trình độ nhận thức, ý thức về sức khỏe nĩi chung và sức khỏe sinh sản nĩi riêng. Kỹ thuật NIPT là một kỹ thuật mới, cơng nghệ cao và chi phí thực hiện sàng lọc cho 32
thai nhi bằng NIPT là khá cao so với mặt bằng chung các kỹ thuật sàng lọc- chẩn đốn trước sinh khác. Cơ chế hoat động của NIPT phức tạp nên khĩ phổ cập một cách dễ hiểu cho các bà mẹ nĩi chung và đặc biệt là các bà mẹ ít được cập nhật các kiến thức sinh sản. Nhĩm các bà mẹ cĩ mức thu nhập cao và cĩ nhận thức về sức khỏe sinh sản cao hơn sẽ cĩ nhiều khả năng tiếp cận được với các cơng nghệ kỹ thuật hỗ trợ sinh sản tân tiến hơn các bà mẹ cĩ mức thu nhập thấp và cĩ ít kiến thức về sức khỏe sinh sản. Tuy nghề nghiệp và mức kinh tế ảnh hưởng nhiều đến quyết định cĩ làm sàng lọc phát hiện dị tật cho thai nhi bằng NIPT hay khơng nhưng nĩ phải là yếu tố chi phối hồn tồn đặc điểm của các đối tượng nghiên cứu. b) Về nơi ở của mẹ Như em đã đề cập ở trên, NIPT là kỹ thuật sàng lọc cơng nghệ cao, chi phí đắt nên mức độ phổ cập của phương pháp này cịn hạn chế, thường chỉ xuất hiện ở các bệnh viện tuyến đầu và các trung tâm y tế lớn nhất trong cả nước như: bệnh viện Phụ sản Hà Nội, bệnh viện Phụ Sản Trung Ương, bệnh viện đa khoa Quốc tế Vinmec, bệnh viện Từ Dũ Nĩi cách khác kỹ thuật Sàng lọc trước sinh cơng nghệ cao thường tập trung ở các khu vực trung tâm kinh tế-xã hội lớn nhất cả nước như thành phố Hà Nội, thành phố Hồ Chí Minh và các thành phố trực thuộc tỉnh khác. Điều này ảnh hưởng rất lớn đến khả năng tiếp cận với kỹ thuật NIPT của các thai phụ, bằng chứng là theo kết quả nghiên cứu: cĩ hơn một nửa trên tổng số thai phụ làm nghiên cứu chiếm 56,8% đến từ thành phố Hà Nội và cịn lại là 43,2% tính tổng các khu vực khác như: Băc Ninh, Hải Dương, Bắc Giang, Lào Cai, Quảng Ninh Kết quả này của chúng em khá tương đồng với kết quả của tác giả Nguyễn Hải Long năm 2015 với tỷ lệ thai phụ ở Hà Nội là 52,1% và 47,9% thai phụ đến từ các tỉnh khác [14]. c) Tình hình thực hiện các phương pháp sàng lọc trước sinh của các bà mẹ trước khi tìm đến NIPT Việc sàng lọc đúng thời điểm và tuân thủ quy trình sàng lọc rất cĩ ích trong việc phát hiện các DTBS, đưa ra các khuyến cáo phù hợp gĩp phần làm nâng cao chất lượng dân số, giảm tỷ lệ tai biến sản khoa, giảm tỷ lệ tử vong 33
trước sinh. [17] Các xét nghiệm phổ biến hiện nay bao gồm: Siêu âm, Double test và triple test. Nếu Siêu âm là kỹ thuật đơn giản, chi phí thấp , dễ tiếp cận cho tất cả các đối tượng sản phụ, khơng chỉ hỗ trợ phát hiện những DTBS mà cịn dùng để theo dõi sự phát triển của thai nhi trong suốt quá trình mang thai thì 2 kỹ thuật cịn lại là Double test và Triple test cũng là 2 kỹ thuật dễ thực hiện để đánh giá một số nguy cơ mắc các hội chứng Down, Edward hoặc Patau, với độ nhạy lên đến 90,0% [17]. Việc thực hiện siêu âm cĩ đầy đủ và thường xuyên cịn phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: cơng việc, điều kiện kinh tế hay nơi sống của các thai phụ nhưng cĩ 3 mốc siêu âm quan trọng mà hầu hết các bác sĩ thai sản khuyến cáo thai phụ nên thực hiện vào các thời điểm: [6] [17] - Siêu âm hình thái thai nhi giai đoạn 11-14 tuần: Thời điểm này thai nhi đã cĩ đủ hình hài và các bộ phận, những bất thường lớn cĩ thể nhìn thấy. Ở thời điểm này, mục đích của việc siêu âm là: chẩn đốn tuổi thai và dự kiến sinh cho sản phụ, đo độ mờ da gáy để sàng lọc nguy cơ mắc các bất thường nhiễm sắc thể như hội chứng Down, hội chứng Patau, hội chứng Edward - Siêu âm hình thái thai nhi giai đoạn 18-22 tuần: Đây là lúc lượng nước ối cĩ nhiều, thai đã khá lớn và di động rất tốt trong buồng tử cung, giúp cho việc quan sát thai khá tốt ở nhiều gĩc độ khác nhau, nên dễ dàng phát hiện các bất thường như sứt mơi, hở hàm ếch, dị tật cột sống và não bộ - Siêu âm thai nhi giai đoạn 30-32 tuần nhằm: đánh giá sự phát triển thai, và phát hiện các dị tật xuất hiện muộn như: tắc ruột, não nhẵn Theo kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ thai phụ đã làm sàng lọc bằng siêu âm trước khi thực hiện kỹ thuật NIPT là 69,3% nếu tính riêng trong giai đoạn tuổi thai từ 11 tuần trở lên thì tỷ lệ này cao hơn là 73,2%. Tuy vậy thì siêu âm chỉ là phương pháp hỗ trợ cho các phương pháp sàng lọc khác trong việc sàng lọc DTBS.Bằng chứng là cĩ 2/437 thai phụ cĩ kết quả siêu âm bất thường (1 trường hợp kết quả độ mờ da gáy> 5mm và trường hợp cịn lại siêu âm thai dị dạng xương mũi) nhưng đều nằm trong nhĩm nguy cơ thấp. 34
Hai phương pháp cịn lại với độ nhạy cao hơn nhưng chiếm tỷ lệ phần trăm khá thấp: Double test 28,1% và Triple test là 8,7%. Sàng lọc bằng Double test nên được thực hiện tốt nhất ở giai đoạn tuổi thai từ 11-14 tuần và Triple test là từ 15-20 tuần[22]. Tuy đa số các thai phụ đến làm sàng lọc khơng cĩ tiền sử hay yếu tố nguy cơ bất thường nhưng cũng cĩ tỷ lệ cao các thai phụ đến làm sàng lọc sau khi làm các xét nghiệm sàng lọc khác: siêu âm, double test, triple test với kết quả bất thương hoặc đơn giản các bà mẹ cảm thấy chưa yên tâm vì kết quả của mình, cho thấy một dấu hiệu đáng mừng trong ý thức tầm sốt bệnh tật cho thai nhi của các bà mẹ thể hiện qua việc tiếp cận được với nhiều phương pháp sàng lọc trước sinh khác đơn giản và phổ cập trước khi tìm đến với phương pháp cơng nghệ cao và tốn kém hơn như NIPT. d) Về tuổi của thai nhi ở thời điểm làm nghiên cứu Theo kết quả của chúng em về độ tuổi của thai nhi trung bình tại thời điểm sàng lọc bằng NIPT là 13,85±2,58 tuần, trong đĩ: tuổi thai lớn nhất là 26 tuần, nhỏ nhất là 10 tuần,tuổi thai 11-14 tuần chiếm tỷ lệ cao nhất 56,7%, chiếm tỷ lệ cao thứ hai là nhĩm tuổi thai 14-20 tuần, chiếm tỷ lệ cao thứ ba là nhĩm tuổi thai 10- 11 tuần (7,1%) và thấp nhất là nhĩm tuổi thai >20 tuần (3,0%). Những con số mà chúng em đưa ra chênh lệch khá nhiều so với kết quả của tác giả Hà Thị Mỹ Dung năm 2015 [6]với tỷ lệ thai từ 11-14 tuần tuổi chiếm tới 97%. Mỗi tuổi thai lại cĩ phương pháp sàng lọc trước sinh phù hợp. Với các kỹ thuật siêu âm, double test hoặc triple test với giá thành thấp hơn là sự lựa chọn của nhiều bà mẹ trước khi quyết định thực hiện NIPT nhưng để phát hiện sớm nhất các dị tật khi tuổi thai vẫn cịn nhỏ thì NIPT là phương pháp sàng lọc trước sinh hàng đầu cho độ chính xác cao ở nhiều tuổi thai khác nhau [18]. 4.1.2. Đặc điểm về tiền sử của các thai phụ làm sàng lọc bằng NIPT Theo thống kê thì tỷ lệ thai phụ cĩ tiền sử đình chỉ thai, sảy thai, thai lưu chiếm cao nhất trong nhĩm nguyên nhân (35,2%). Con số được đưa ra cao hơn so với các nghiên cứu thống kê trước đĩ của tác giả Trần Danh Cường năm 2016 là 20,6% [14] và tác giả Hà Thị Mỹ Dung năm 2015 là 12,8% [6].Hội chứng 35
Down là một ví dụ phổ biến gây biến chứng thai chết lưu. Người mẹ cĩ tiền sử sảy thai, sinh non, thai dị dạng thì khả năng cao cho thấy những bất thường về di truyền và cĩ rất nhiều khả năng di truyền những bất thường đĩ cho thai nhi [15]. Đứng thứ 2 là nhĩm các bà mẹ thường xuyên tiếp xúc với khĩi thuốc một cách gián tiếp nhưng ảnh hưởng nặng nề khơng kém những người hút thuốc trực tiếp, nguồn khĩi đến từ những người trong gia đình của họ mà thường thấy nhất là từ chính những người chồng những người trực tiếp chăm sĩc cho sản phụ, ngồi ra nguồn khĩi thuốc cịn từ những đồng nghiệp hoặc kể cả chính những người xa lạ trong mơi trường sống của thai phụ. Nicotin và khí CO cĩ trong khĩi thuốc là chất gây ảnh hưởng chính đến phơi thai [19]. CO làm giảm khả năng vận chuyển oxy đến phơi thai gây ra tình trạng thiếu oxy phơi thai ở người mẹ hút thuốc. Nicotin làm tăng nồng độ của epinephrine và các hĩa chất khác làm giảm dịng máu đến nuơi phơi thai. Nicotin trong thuốc lá cĩ thể qua rau thai làm tăng huyết áp và ảnh hưởng đến khả năng thực hiện các cử động thở của thai nhi. Phụ nữ hút thuốc thường bị bong rau thai và rau tiền đạo, gây chảy máu ở mẹ và chết thai nhi [19]. Kết quả nghiên cứu hồn tồn phù hợp với đặc điểm dịch tễ ở Việt Nam. Theo Tổ chức Y tế thế giới, Việt Nam là 1 trong 15 nước hút thuốc lá nhiều nhất thế giới. Trong đĩ, tỷ lệ nam giới vẫn ở tuổi trưởng thành vẫn ở mức cao, trên 45,0% nên nguy cơ tiếp xúc với khĩi thuốc của các bà mẹ và thai nhi vẫn ở mức cao. Đứng thứ 3 là nhĩm thai phụ cĩ tiền sử sinh con mắc dị tật bẩm sinh trước đĩ, chiếm 7,1% đối tượng nghiên cứu (31/437 đối tượng), các dị tật bẩm sinh bao gồm: Down, thiểu năng trí tuệ, khiếm thính, dị dạng về tim là những nhĩm dị tật liên quan mật thiết với các bệnh mà nghiên cứu hướng đến, chính vì vậy tuy chỉ xếp thứ 2 trong nhĩm đặc điểm liên quan thai phụ nghiên cứu nhưng các bà mẹ đã từng sinh con dị tật là những người mang khả năng cao về sinh con dị tật bẩm sinh và là nguyên nhân trực tiếp khiên các bà mẹ tìm đến NIPT vì họ cĩ một mối lo ngại và áp lực lớn sau khi đã từng sinh ra những đứa con bị DTBS hoặc gia đình cĩ người bị Down hoặc cĩ dị tật bẩm sinh, tuy nhiên nhĩm này 36
chiếm tỷ lệ khơng cao trong nhĩm đối tượng, chỉ cĩ 2 thai phụ cĩ người thân bị Down, chiếm 0,5% tương dồng với nghiên cứu của tác giả Hà Thị Mỹ Dung trước đĩ[6] với kết quả là 0,4%. Đứng thứ 4 chiếm tỷ 2,5% (11/437 đối tượng) kết quả này là nhĩm các thai phụ cĩ tiền sử sử dụng thuốc hoặc hĩa chất thuộc các nhĩm cĩ nguy cơ gây dị tật bẩm sinh như: thuốc tránh thai cấp tốc, thuốc an thần, thuốc kháng sinh, kháng virus do vơ tình hoặc cố ý sử dụng dù đang cĩ thai. Điều này phản ánh thực trạng một số ít thai phụ vẫn chưa cĩ những kiến thức cơ bản về chăm sĩc sức khỏe cho thai nhi hoặc tâm lý ngại tìm hiểu, ngại tham khảo ý kiến của bác sĩ chuyên khoa trước khi sử dụng thuốc dẫn đến tình trạng lạm dụng thuốc. Các nhĩm cịn lại bao gồm tiền sử bệnh mạn tính và mắc bệnh truyền nhiễm trong quá trình mang thai chiếm tỉ lệ thấp lần lượt là 1,1% và 0,9 %. Các bệnh mạn tính chủ yếu của các đối tượng nghiên cứu của chúng em là: Tăng huyết áp, bệnh tim, bệnh chuyển hĩa Kết quả này khá tương đồng với kết quả của tác giả Hà Thị Mỹ Dung với tỷ lệ thai phụ măc bệnh chuyển hĩa/THA/bệnh hơ hấp là 0,8% Bệnh truyền nhiễm hay gặp nhất trong quá trình mang thai cĩ nguy cơ gây DTBS là nhiễm virus: cúm, sốt xuất huyết Đây là đặc điểm dịch tễ học đặc thù ở một đất nước cĩ khi hậu nhiệt đới như Việt Nam đặc biệt là các bệnh truyền nhiễm như sốt xuất huyết là bệnh luơn xuất hiện theo mùa, biện pháp phịng tránh hiện nay chủ yếu là cải thiện mơi trường sống của thai phụ và tránh di chuyển đến các vùng dịch tễ. 4.2. TỶ LỆ KẾT QUẢ HỘI CHỨNG DOWN, PATAU, EDWARDS QUA SÀNG LỌC BẰNG NIPT TRONG CÁC SẢN PHỤ CĨ NGUY CƠ CAO TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN HÀ NỘI 4.2.1.Tỷ lệ thai nhi mang nguy cơ cao DTBS qua phương pháp sàng lọc bằng NIPT Theo nghiên cứu đã được thực hiện, trên 437 đối tượng được lựa chọn ngẫu nhiên đáp ứng đủ tiêu chí nghiên cứu thì tỷ lệ thai nguy cơ cao mắc dị tật bẩm sinh nĩi chung lên tới 19,4% tương đương 85/437 đối tượng , kết quả này cao hơn rất nhiều so với nghiên cứu trước đĩ của tác giả Hồng Hải Yến và cs 37
năm 2018 với kết quả thai nguy cơ cao mắc HC Down thơng qua xét nghiệm NIPT là 1,7%, cho thấy đây là một con số rất đáng lo ngại về tình hình DTBS của thai nhi hiện nay. Trong số thai nhi cĩ nguy cơ cao mang DTBS chiếm hầu hết là tỷ lệ thai nguy cơ cao mắc HC Down (chiếm 98,8% trên tổng số đối tượng NCC và chiếm 19,2% tổng sản phụ làm sàng lọc bằng NIPT). Ngược lại, tỷ lệ thai cĩ nguy cơ mắc HC Edwards lại rất thấp chỉ chiếm 0,2% trên tổng số thai nguy cơ cao DTBS và khơng phát hiện trường hợp nguy cơ cao mắc hội chứng Patau trong 85 đối tượng. Kết quả này cĩ thể là do cỡ mẫu nghiên cứu của chúng em chưa đủ lớn dẫn đến việc bỏ sĩt nhiều trường hợp nguy cơ cao mang các bệnh Edwards và Patau. Vì vậy con số đưa ra cĩ sự chênh lệch khá nhiều so với nghiên cứu trước đĩ của tác giả Hồng Hải Yến [7] với tỷ lệ thai nguy cơ cao mắc hội chứng Down, Edwards, Patau lần lượt là: 53,0%, 15,0%,5,0%. Tình hình mắc các DTBS thay đổi rất nhiều qua các năm và ngày càng khĩ kiểm sốt, tỷ lệ thai nhi mang nguy cơ mắc HC Down và các dị tật khác ngày càng cao,tuy chúng ta khĩ hạn chế được tỷ lệ mắc nhưng thơng qua kỹ thuật sàng lọc trước sinh NIPT ta cĩ thể phát hiện được sớm các DTBS để hạn chế được việc sinh ra những đứa trẻ mang dị tật, giảm bớt gánh nặng cho gia đình và tồn xã hội. 4.2.2. Mối liên quan giữamột số đặc điểm chung và nguy cơ cao DTBS ở thai nhi a) Tuổi của mẹ Độ tuổi trung bình trong nhĩm các sản phụ cĩ nguy cơ cao sinh con dị tật là 32,58 ± 5,25 tuổi, cao nhất là 45 tuổi và thấp nhất là 22 tuổi. Trong đĩ: Nhĩm tuổi cĩ nguy cơ cao nhất là độ tuổi 26-30 tuổi với tỷ lệ mang thai dị tật lên tới 24,6%, nhĩm tuổi nguy cơ cao thứ hai mang thai dị tật là 30-35 tuổi với tỷ lệ nguy cơ là 20,7%. Kết quả này tương đồng với kết quả của tác giả Hồng Thị Thanh Mộc năm 2016 với tỷ lệ thai nguy cơ cao mang dị tật là 26,32% ở độ tuổi 25-29 và 21,33% ở độ tuổi 30-34 [8]. Nhĩm tuổi mẹ cao (trên 35tuổi) chỉ xếp 38
thứ ba với 16,7% nguy cơ thai nhi bị dị tật và nhĩm tuổi nguy cơ thấp sinh con dị tật là độ tuổi 20 tuần ( với tỷ lệ thai dị tật lần lượt là 15,4% và 14,5%). Kết quả này cịn phụ thuộc vào tuổi thai mà mẹ bắt đầu áp dụng các phương pháp sàng lọc trước sinh và phương pháp sàng lọc mà mẹ lựa chọn trước đĩ, nếu mẹ áp dụng đúng các phương pháp sàng lọc và đúng thời điểm sẽ làm tăng độ chính xác của kết quả, nhưng nếu mẹ áp dụng sai phương pháp sàng lọc, 39
ví dụ như: chỉ làm siêu âm trong suốt thai kỳ thì khả năng phát hiện dị tật từ sớm là rất thâp, đa số các bà mẹ lựa chọn thực hiện NIPT như phương pháp sàng lọc cuối cùng khi phát hiện các bất thường từ kết quả sàng lọc bằng phương pháp khác. 4.2.3. Mối liên quan giữa một số đặc điểm tiền sử và nguy cơ cao DTBS ở thai nhi Nhĩm thai phụ cĩ tiền sử hút thuốc hoặc tiếp xúc nhiều với khĩi thuốc mang nguy cơ cao nhất về mang thai dị tật với tỷ lệ 22,5%, trong các nghiên cứu trước đĩ, yếu tố này ít được đề cập hoặc khơng được liệt kê vào nhĩm gây nguy cơ cao sinh con DTBS[6],[14]. Điều này cho thấy yếu tố mơi trường sống ảnh hưởng rất mật thiết đến sức khỏe thai nhi và thai phụ. Nhĩm thai phụ cĩ tiền sử sảy thai/thai lưu/đình chỉ thaicĩ thai nhi mang nguy cơ dị tật cao thứ hai với 21,4%. Con số này mà chúng em đưa ra cao hơn nhiều so với nghiên cứu của tác giả Trần Danh Cường năm 2016 [14]với 7,1% và của tác giả Hà Thị Mỹ Dung năm 2015[6] với 12,8%.Đứng thứ ba là nhĩm các bà mẹ đã từng sinh con DTBS với nguy cơ mang thai dị tật là 9,7% con số này cũng cao hơn so với kết quả nghiên cứu của tác giả Nguyễn Danh Cường[14] với tỷ lệ chỉ 3,8% So sánh với kết quả đặc điểm tiền sử của các đối tượng nghiên cứu đã nêu ở trên thì cĩ thể thấy rằng tiền sử sản khoa cĩ vai trị quan trọng khi xem xét về nguy cơ sinh ra các sơ sinh dị dạng và tiền sử sản khoa quan trọng nhất là tiền sử về đình chỉ thai/thai lưu/sảy thai, sau đĩ là tiền sử sinh con bị Down/DTBS. Ngồi ra các nhĩm: Nhĩm thai phụ sử dụng thuốc, hĩa chất bất thường khi mang thai; tiền sử gia đình cĩ người bị Down hoặc DTBS; mắc các bệnh mạn tính hoặc bệnh truyền nhiễm khi mang thai 100,0% nằm trong nhĩm nguy cơ thấp về thai bị dị tật. Tuy vậy dựa vào các kết quả nghiên cứu trước đĩ thì khơng thể xem nhẹ bất cứ yếu tố nào trong các yếu tố nguy cơ về tiền sử được liệt kê. 40
CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN 5.1. ĐẶC ĐIỂM THAI PHỤ LÀM SÀNG LỌC - Về đặc điểm chung: + Tuổi: trung bình33,01±5,63 tuổi. + Nghề nghiệp: chiếm cao nhất là nhân viên văn phịng-hành chính chiếm 38,7%. + Nơi ở: chủ yếu là thành phố Hà Nội chiếm 56,8%. + Các phương pháp sàng lọc trước sinh đã thực hiện: Siêu âm với 69,3%, Double test với 28,1%, Triple test với 8,7%. + Tuổi thai: trung bình 13,85±2,58 tuần. - Về đặc điểm tiền sử: + Khơng cĩ tiền sử bất thường: 51,7%. + Gia đình cĩ người mắc HC Down/DTBS: 0,5%. + Sinh con dị tật: 7,1%. + Đình chỉ thai/thai lưu/sảy thai: 35,2%. + Mẹ bị bệnh mạn tinh:1,1%. + Mắc bệnh truyền nhiễm khi mang thai: 1,0%. + Sử dụng thuốc hĩa chất bất thường khi mang thai: 2,5%. + Hút thuốc: 9,2%. 5.2. TỶ LỆ NGUY CƠ CAO MẮC HỘI CHỨNG DOWN, PATAU, EDWARDS THƠNG QUA KẾT QUẢ NIPT - Kết quả NIPT nguy cơ cao: 19,4%. - Tỷ lệ trong nhĩm kết quả NIPT nguy cơ cao: • T21 chiếm 98,8%. • T18 chiếm 0,2%. • T13 chiếm 0%. 41
TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bệnh viện Hùng Vương (2007), “Siêu âm sản khoa thực hành”, Nhà xuất bản Y học thành phố Hồ Chí Minh, trang 63-83. 2. Bộ mơn Mơ học – Phơi thai học, Đại Học Y Hà Nội (2001), Phơi thai học người, NXB Y học, trang 334-340. 3. Bộ Y tế (2010), “Quyết định số 573/QĐ-BYT ngày 11 tháng 02 năm 2010 củaBộ trưởng Bộ Y tế về việc ban hành quy trình sàng lọc, chẩn đốn trước sinh vàsơ sinh”, trang 73-75. 4. . Bộ Y Tế (2013), “Khảo sát thực trạng dị tật bẩm sinh và các yếu tố nguy cơ tới phụ nữ khi mang thai tại một số tỉnh”, Hà Nội, trang 1-37. 5. Bùi Kim Chi (2014), “Dị tật bẩm sinh – Một vấnđề của chất lượng dân số”, Tạp chí dân số và phát triển, Tổng cục dân số và KHHGĐ, trang 23- 24. 6. Hà Thị Mỹ Dung (2015), Nghiên cứu tình hình sàng lọc dị tật trước sinh ở các bà mẹ mang thai đến khám và chăm sĩc thai tại Trung tâm Chăm sĩc sức khỏe sinh sản tỉnh Thừa Thiên Huế năm 2014-2015, Sở Y Tế Tỉnh Thừa Thiên Huế, trang 2-4, 8-12. 7. Hồng Hải Yến (2018), Đánh giá kết quả sàng lọc trước sinh phát hiện Hội chứng Down từ DNA thai tự do trong huyết tương mẹ, Báo cáo tại Hội nghị Sản Phụ Khoa Việt Pháp 2018, trang 14-18. 8. Hồng Thị Thanh Mộc (2016), Nghiên cứu đặc điểm kiểu nhân của bệnh nhân nghi mắc Hội chứng Down, Luận văn Thạc sĩ Khoa học, Đại Học Khoa Học Tự Nhiên, Đại Học Quốc Gia Hà Nội, trang 46-51. 9. Lăng Thị Hữu Hiệp (2010), “Chương trình chẩn đốn phát hiện dị tật bẩm sinhtại bệnh viện Phụ sản Từ Dũ”, thành phố Hồ Chí Minh 10. Lê Anh Tuấn (2010), “Phân bố các bất thường nhiễm sắc thể thai nhi và một số yếu tố ảnh hưởng trong chẩn đốn trước sinh tại bệnh viện Phụ Sản Trung Ương năm 2008”,Tạp chí nghiên cứu Y học số 67/2010, trang 67.
11. Lê Nguyên Ngọc và cộng sự (2013), “Phát hiện sớm dị dạng hình thái thai nhibằng siêu âm 3D-4D (3 chiều-4 chiều) tại Bệnh viện Giao thơng vận tải 4”,thành phố Hồ Chí Minh, trang 20-32. 12. Lê Thái Thị Băng Tâm (2019) “Xu hướng kết hơn muộn ở Việt Nam”, Trường Đại học Khoa học Xã hội và nhân văn. 13. Lưu Thị Hằng (2008), Phát hiện dị dạng thai nhi bằng siêu âm và một số yếu liên quan đến dị dạng tại bệnh viện Phụ Sản Trung Uơng, Luận án Tiến sỹ Y Học, Đại Học Y Hà Nội, trang 24-26. 14. Nguyễn Danh Cường và cộng sự (2016) “Nghiên cứu kết quả lấy bệnh phẩm thai nhi bằng chọc hút dịch ối tại trung tâm chẩn đốn trước sinh bệnh viện phụ sản Trung Ương”, trung tâm chẩn đốn trước sinh BVPSTW. 15. Nguyễn Thị Thanh Thủy và cộng sự (2009), “So sánh các thơng số tầm sốt trước sinh ở nhĩm thai phụ mang thai bình thường và nhĩm thai phụ mang thai hội chứng Down”, bệnh viện Từ Dũ, trang 4-32. 16. Nguyễn Thị Túy Hà (2015) “Khảo sát kiến thức của phụ nữ độ tuổi từ 15- 49 về dự phịng dị tật bẩm sinh đến khám và chăm soc sức khỏe sinh sản tỉnh Thừa Thiên Huê năm 2015”, Sở Y Tế Tỉnh Thừa Thiên Huế, trang 14-18. 17. Nguyễn Viết Nhân (2010), “Tài liệu hướng dẫn sàng lọc trước sinh”, Đại họcY Dược Huế. 18. Quách Thị Hồng Oanh (2016), Ứng dụng NIPT tại Việt Nam – Triển vọng và thách thức, Bác cáo tại Hội nghị Sản Phụ Khoa Việt – Pháp – Châu Á – Thái Bình Dương lần thứ 16. 19. Trần Thị Ngọc Bích và cộng sự (2012), “Nghiên cứu tình hình dị tật bẩm sinh tạikhoa sơ sinh bệnh viện Phụ sản Trung Uơng”, Y học thực hành, Bộ Y tế, số 3 (814), trang 130-133. 20. Trịnh Văn Bảo (2004), Dị dạng bẩm sinh, NXB Y học: 22- 51, 87- 98, 115- 117, 139- 177, 220- 231, 279- 286, 291- 304, 307- 312. 21. Trịnh Văn Bảo (2014), Sinh học, NXB Y Học: 156-162.
22. Vũ Cơng Thành và cộng sự (2014), “Nghiên cứu đánh giá giá trị của xétnghiệm sàng lọc trước sinh (Triple test) tại Bệnh viện đa khoa Medlatec”, Hà Nội, trang 13-15. 23. Vũ Thị Nhung, Đào Mai Anh, “Ứng dụng của cffDNA trong sàng lọc trước sinh khơng xâm lấn”, Tạp chí Thời sự Y học, Chuyên đề Sức khỏe sinh sản, Tập 17, Số 1, Tháng 1-2017. 24. Bello A. I. et al (2013), "Knowledge of pregnant women about birth defects", BMC Pregnancy & Childbirth, pp. 1-10. 25. Gil, M. M., Quezada, M. S., Revello, R., Akolekar, R., & Nicolaides, K. H. (2015). Analysis of cell‐free DNA in maternal blood in screening for fetal aneuploidies: updated meta‐analysis. Ultrasound in obstetrics & gynecology, 45(3), 249-266. 26. Gupta, Neerja Agarwal, and Madhulika Kabra (2014), "Diagnosis and management of Down syndrome", The Indian Journal of Pediatrics 81(6), pp 560-567. 27. Hartwig, Tanja Schlaikjỉr, et al (2017), "Discordant non‐invasive prenatal testing (NIPT)–a systematicreview", Prenatal diagnosis, 37(6), 527-539. 28. Hsu, L. Y., Gertner, M., Leiter, E., & Hirschhorn, K. (1971), “Paternal trisomy 21 mosaicism and Down's syndrome”, American journal of human genetics, 23(6), pp 592. 29. Lee, Fa-Kung, et al (2015), "First trimester combined test for Down syndrome screening in unselected pregnancies - a report of a 13 -year experience." Taiwanese Journal of Obstetrics and Gynecology, 52(4), pp 523-526. 30. Norton, Mary E., et al (2015), "Cell-free DNA analysis for noninvasive examination of trisomy", New England Journal of Medicine, 372(17), pp 1589-1597.
31. Springett, Anna L., and Joan K. Morris (2014), "Antenatal detection of Edwards (trisomy 18) and Patau (trisomy 13) syndrome: England and Wales 2005-2012." Journal of medical screening, 21(3), pp 113-119. 32. Takoudes, T., & Hamar, B. (2015). Performance of non‐invasive prenatal testing when fetal cell‐free DNA is absent. Ultrasound in Obstetrics & Gynecology, 45(1), pp 112-112.
PHỤ LỤC BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Mã hồ sơ: HỒ SƠ PHỤ NỮ MANG THAI XÉT NGHIỆM SÀNG LỌC TRƯỚC SINH I. THAI PHỤ Họ tên: Ngày tháng năm sinh: Dân tộc: Địa chỉ: Nghề nghiệp: Điện thoại: DĐ NR Cân nặng: kg Chiều cao: Bệnh trong quá trình mang thai: Đái tháo đường Tăng huyết áp  Bệnh thận  Tiền sản giật − Sản giật:  Cúm(cĩ/khơng dùng thuốc)  Ung thư điều trị hĩa chất trong thời kỳ mang thai  Progesteron điều trị an thai  Thuốc, vitamin dùng trong quá trình mang thai (tên thuốc, liều, thời gian dùng): Bệnh mãn tính đã mắc (Tiểu đường, viêm gan, ung thư gan, bệnh mạn tính khác) (tên bệnh, năm được chẩn đốn): Số lần cĩ thai: Số lần sảy: Thai lưu: .Nạo, hút: Đình chỉ thai bất thường (lý do): Khác: . Tình trạng các con: Siêu âm thai bình thường hay cĩ bất thường: Ngày siêu âm thai(tốt nhất khi thai 9-14 tuần): Tuần thai: Số lượng thai: Khoảng sáng sau gáy (NT): mm. Thai thụ tinh: Tự nhiên  IUI/IVF:  Ngày bơm tinh trùng/chuyển phơi:
II. NGƯỜI CHỒNG: Họ tên:. Tuổi: Điện thoại: Nghề nghiệp: Thuốc lá (điếu/ngày): . Bệnh tật: III. GIA ĐÌNH (cả bên vợ và bên chồng): Trong 3 thế hệ cĩ ai mắc hoặc sinh con bị các bệnh di truyền (Down, Dị tật ống thần kinh, Chậm phát triển tâm thần, Teo cơ, Bệnh tim, Lùn, Vơ kinh, Vơ sinh): IV. KẾT QUẢ SÀNG LỌC Sàng lọc bằng NIPT: T21: Nguy cơ cao  Nguy cơ thấp  T18: Nguy cơ cao  Nguy cơ thấp  T13: Nguy cơ cao  Nguy cơ thấp  Kết quả chọc ối, sinh thiết gai rau: T21: cĩ  Khơng  T18: cĩ Khơng T13: cĩ Khơng 
DANH SÁCH BỆNH NHÂN THAM GIA NGHIÊN CỨU STT Mã bệnh án Họ và tên Năm sinh 1 18056466 Vũ Thị Ph 1992 2 19059203 Nguyễn Thị D 1997 3 15025587 Lê Thị Trà M 1992 4 19654728 Nguyễn Thị T 1993 5 15034309 Đăng Thị Phương Th 1987 6 19085376 Nguyễn Thị Hồng D 1982 7 1985731 Nguyễn Thị Bích Ng 1991 8 19069411 Nguyễn Thanh V 1980 9 19066722 Phí Thị Ch 1980 10 19042718 Nguyễn Thị Th 1992 11 16020341 Pham Thị G 1978 12 19085751 Nguyễn Thị X 1978 13 19042419 Nguyễn Thị H 1986 14 17004773 Nguyễn Thị H 1984 15 14071135 Đỗ Thị M 1987 16 19085532 Nguyễn Thị Thu H 1986 17 19042673 Nguyễn Thị Hải H 1983 18 17033542 Nguyễn Thị Kh 1991 19 10035281 Hồng Thị Thùy L 1981 20 19070986 Vũ Thị Kim C 1986 21 19085596 Nguyễn Thị T 1982 22 19042645 Kiều Thu Tr 1992 23 16106389 Bạch Thị H 1991 24 18143788 Hà Thị Thu H 1990 25 19087434 Phạm Thi Th 1988 26 19042611 Lê Thị H 1988 27 19042613 Lê Thị Kim D 1978 28 17008609 Phạm Thị X 1980 29 19042615 Nguyễn Thanh 1982 30 16108861 Hứa Thanh H 1987 31 16108250 Đào Thị L 1988 32 19086082 Vũ Thị M 1982 33 12039688 Nguyễn Thị Bích Th 1982 34 19042452 Vũ Thị Ánh T 1979
35 21000483 Ngơ Thị H 1976 36 15005097 Võ Thị T 1984 37 11156673 Trần Thị Phương Th 1981 38 15107158 Nguyễn Thị Mai L 1991 39 12014373 Phạm Thu H 1981 40 19042523 Nguyễn Thị Ch 1993 41 15075721 Kiều Thị H 1995 42 19042455 Nguyễn Thị V 1996 43 19042604 Nguyễn Thị L 1979 44 19064498 Phạm Thị Thanh H 1981 45 19087929 Lê Thị Th 1992 46 19088197 Hồng Thị Ng 1995 47 19080253 Vương Thị Ph 1989 48 19042882 Vũ Thị Th 1980 49 14097723 Lý Thị L 1995 50 09023065 Đồn Thị Nh 1981 51 15026783 Lê Thị Thanh Th 1984 52 60304845 Lưu Ngọc D 1983 53 19093911 Đỗ Thị X 1981 54 19042481 Nguyễn Thị H 1993 55 07054712 Nguyễn Minh H 1981 56 19069222 Nguyễn Thị Diệu L 1995 57 19093916 Trần Thu H 1999 58 11060814 Hồng Thị Th 1990 59 16010919 Nguyễn Thu Tr 1981 60 15011074 Hồng Thị H 1990 61 19082530 Phạm Lê Hương Gi 1991 62 19042499 Nguyễn Thị Thu H 1975 63 19087895 Ngơ Thị Tuyết M 1992 64 10119920 Ngơ Minh Th 1986 65 19043026 Nguyễn Thị Đ 1983 66 51105512 Nguyễn Thị Ng 1982 67 09072193 Phạm Thị Thu Ph 1982 68 12000243 Dương Thị Thu H 1985 69 40210913 Đặng Thị Ph 1982 70 15042355 Nguyễn Thị Bích Th 1990 71 19095021 Đinh Thị M 1982 72 16008322 Phạm Kiều A 1991
73 18149284 Nguyễn Thị H 1982 74 16024121 Trần Thị Thanh D 1982 75 17061183 Trinh Thị Tr 1990 76 19079492 Nguyễn Thị M 1980 77 18088076 Đặng Nguyễn Hải Y 1991 78 19097505 Phạm Thị Mai H 1993 79 19077608 Nguyễn Thị M 1989 80 19077652 Nguyễn Thị B 1979 81 11030146 Nguyễn Thị Thu H 1986 82 19100983 Nguyễn Thanh H 1984 83 16099690 Nguyễn Lâm Qu 1985 84 09121620 Đặng Thị Trường Gi 1982 85 19043638 Phạm Ngơ Ngọc L 1993 86 19100369 Trịnh Thị H 1984 87 17028604 Đào Thị Hồng Nh 1987 88 19097502 Hồng Thị H 1983 89 18144015 Nguyễn Thu G 1990 90 19097625 Nguyễn Thị Ng 1986 91 19102957 Trần Thị T 1994 92 19076476 Trần Thị Phương Nh 1982 93 14068991 Quách Thị H 1985 94 13078878 Nguyễn Thị D 1995 95 19102867 Nguyễn Thị Th 1981 96 13000721 Đào Thị Minh Tr 1991 97 15053308 Nguyễn Thị H 1987 98 08014037 Trần Thị Ú 1974 99 19097621 Nguyễn Minh H 1987 100 17260587 Trần Thị O 1987 101 07011306 Hồng Thúy Ng 1980 102 18124327 Hồng Thị X 1981 103 18105709 Nguyễn Thanh H 1984 104 18140755 Vũ Thị L 1975 105 19103310 Đinh Thị H 1991 106 19100646 Hà Thị Mỹ Th 1995 107 15113805 Ngơ Thị H 1994 108 19103596 Nguyễn Thị Thanh H 1994 109 19093716 Nguyễn Thị T 1981 110 19097760 Vũ Thị Hà Th 1986
111 19097690 Nguyễn Trúc Gi 1991 112 16022318 Hồng Thị Hải H 1978 113 19103621 Đức Thị H 1994 114 18136375 Nguyễn Thị H 1991 115 19097803 Trương Thùy D 1981 116 15077746 Nguyễn Thị H 1984 117 19042999 Nguyễn Thị L 1993 118 19110935 Nguyễn Thị H 1988 119 18151678 Nguyễn Thi Cẩm T 1984 120 19122689 Lê Anh N 1993 121 19052074 Tạ Thị Bích L 1996 122 19110094 Nguyễn Thi M 1996 123 19102516 Trần Thị Lan H 1988 124 19141013 Lê Thị H 1990 125 12127470 Trần Thị Kim D 1982 126 19141015 Lưu Thị H 1977 127 19107471 Trần Thị L 1983 128 19433335 Phạm Nguyễn Nam Ph 1996 129 19087324 Nguyễn Thi L 1993 130 19114765 Nguyễn Thi Duy Ng 1986 131 19110750 Nguyễn Thi L 1973 132 19067357 Hồng Thị T 1973 133 19094032 Vũ Bích Ph 1995 134 15071359 Hồng Thị Đ 1985 135 18058285 Trần Thị Mai Ph 1990 136 19114778 Đỗ Hồi M 1992 137 19103770 Bùi Thị Th 1984 138 19114787 Nguyễn Thi Vân Th 1980 139 19114782 Trịnh Thị Bích V 1991 140 14070813 Mã Thu H 1993 141 19111435 Nguyễn Thi Thu H 1980 142 19108022 Hà Thị Hồi Th 1986 143 19114786 Hồ Thùy L 1983 144 13025469 Phạm Thị L 1993 145 11174605 Nguyễn Ánh T 1977 146 14041285 Hồng Thu Tr 1989 147 15057990 Đặng Thị Nh 1982 148 19012963 Trần Thanh T 1986
149 10093894 Trần Thị H 1984 150 18092237 Phạm Thị Thúy H 1979 151 16035385 Byif Thị Kh 1989 152 08053700 Hồng Thu H 1981 153 19114582 Trịnh Nữ Hà Tr 1987 154 18015461 Nguyễn Thi H 1987 155 19080574 Nguyễn Thiũ Thị H 1995 156 13111906 Nguyễn Thi Khánh L 1984 157 12050978 Nguyễn Thi H 1989 158 19123522 Nguyễn Phương H 1987 159 16109866 Trịnh Thị Kim Ph 1992 160 16120201 Đinh Thị H 1997 161 60400296 Trần Thị Th 1988 162 14055924 Đàm Thị Thanh Th 1988 163 19093642 Phạm Thị Hồng H 1985 164 08090412 Vũ Thị Hương C 1978 165 18150784 Hồng Thị Y 1994 166 19102901 Nguyễn Thi H 1990 167 19122358 Nguyễn Thi H 1988 168 19114941 Nguyễn Thi Lan H 1988 169 19114984 Lê Thị L 1983 170 19009591 Nguyễn Thi Th 1994 171 12127264 Bùi Thị A 1992 172 19114977 Thâm Thị L 1998 173 19101166 Nguyễn Thi Th 1993 174 19114998 Nguyễn Thi Th 1986 175 50701123 Nguyễn Thi Y 1999 176 19103058 Nguyễn Thi Ph 1992 177 11033011 Nguyễn Đỗ Quỳnh L 1990 178 19120841 Nguyễn Thi H 1979 179 19115011 Nguyễn Thi Thu H 1992 180 19256548 Lê Thị Kim Ng 1979 181 18048124 Lê Thị H 1991 182 19115070 Trương Minh A 1990 183 09014348 Đặng Thị Huyền Tr 1980 184 18210685 Nguyễn Thi Tr 1985 185 19801992 Nguyễn Thi Hồi Th 1992 186 08114321 Hồng Thị Minh H 1980
187 19121548 Đỗ Thu H 1981 188 19127015 Nguyễn Thi D 1993 189 13002523 Trịnh Thu Ng 1977 190 19127053 Ngơ Thu H 1995 191 19106545 Nguyễn Thi Th 1994 192 19065558 Nguyễn Thi Phương Qu 1994 193 15037392 Đỗ Thị Th 1989 194 12076732 Nguyễn Thi C 1987 195 19123819 Nguyễn Nữ Quỳnh Gi 1996 196 19127062 Nguyễn Thi H 1993 197 19123884 Nguyễn Thu H 1997 198 19127071 Vũ Thị Ng 1990 199 19123883 Nguyễn Thi Th 1990 200 18161169 Lê Thị T 1989 201 11156952 Bùi Thị Như Qu 1981 202 19122686 Nguyễn Thị Ng 1998 203 19049323 Phạm Thị Nh 1989 204 11055947 Nguyễn Vân H 1989 205 18010553 Hồng Thu H 1992 206 07122398 Nguyễn Thu H 1981 207 19127103 Mai Thị Thanh H 1993 208 1615993 Nguyễn Thị Ngọc Á 1995 209 19120871 Nguyễn Thị L 1982 210 19118381 Nguyễn Thị Kim H 1977 211 19084164 Trần Thị Dáng T 1982 212 19129191 Nguyễn Thị Thanh Ng 1980 213 10094932 Nguyễn Thị Hương Gi 1984 214 19065472 Đỗ Thị Hương L 1992 215 18275850 Nguyễn Thị Gi 1985 216 12011955 Nguyễn Thị H 1984 217 19127188 Mai Thị A 1987 218 19094010 Nguyễn Thị L 1990 219 16134808 Nguyễn Thị Thu H 1988 220 19090484 Phùng Thị K 1994 221 19127205 Bùi Trần Anh Th 1992 222 19036191 Phạm Thị H 1991 223 15058497 Phạm Thị Kim Ch 1990 224 19121388 Nguyễn Thị L 1984
225 18077248 Nguyễn Thị Kim D 1984 226 19129910 Nguyễn Thị O 1990 227 18067841 Thạch Bảo Tr 1993 228 13063946 Trịnh Trung A 1987 229 11105894 Hồng Thu Tr 1987 230 19127196 Vũ Thị Ngọc A 1987 231 19093743 Nguyễn Thị H 1985 232 19078069 Nguyễn Thu Tr 1990 233 16050592 Nguyễn Thị Thanh H 1992 234 19130770 Đỗ Thi Na 1978 235 19127258 Quách Đoan Tr 1993 236 17078447 Đỗ Thị Phương M 1989 237 19129567 Đỗ Thị Hồng H 1993 238 19129657 Cao Quỳnh Tr 1989 239 19129537 Vũ Thị Lệ H 1986 240 11030606 Nguyễn Thị Qu 1984 241 19124286 Phí Thị Ng 1982 242 19122353 Bạch Thị Thanh Th 1980 243 19129515 Vũ Thị Q 1980 244 15106466 Đinh Thị Ngọc B 1991 245 19069996 Cao Thị L 1982 246 19127281 Hồ Thị C 1984 247 17117197 Trần Thị L 1982 248 18105722 Nguyễn Thị Trà M 1993 249 19132820 Ngơ Thị H 2001 250 06900342 Phan Thị D 1983 251 19096129 Lại Thu H 1986 252 16109847 Bùi Thị L 1993 253 19132383 Trần Thị Ngọc M 1995 254 19127336 Nguyễn Thị Mai H 1995 255 19127338 Vũ Thị H 1984 256 19201974 Lê Thị Kiều O 1993 257 12101253 Đào Thị Minh Th 1981 258 19133123 Trần Thị Minh D 1992 259 19127381 Hồng Thị Y 1979 260 16110817 Nguyễn Thị Nh 1992 261 19132860 Nguyễn Thị H 1992 262 17026174 Nguyễn Thị Hồng V 1993
263 14104803 Trần Thị T 1990 264 14104230 Hà Linh V 1997 265 19127416 Chu Thanh Th 1984 266 19127425 Nguyễn Thị O 1990 267 11082606 Phạm Thị Thu H 1983 268 19127391 Lê Thị Th 1983 269 19132443 Nguyễn Thị L 1997 270 1542233 Nguyễn Thu Tr 1993 271 12037594 Nguyễn Thị Bích H 1988 272 19132446 Vũ Thị D 1989 273 11186619 Đinh Thị D 1985 274 19132634 Nguyễn Dỗn H 1994 275 19127438 Đặng Thu Ph 1983 276 14133964 Phạm Thị Anh T 1988 277 15113297 Phan Thị H 1986 278 13012127 Vũ Thị Hồng Nh 1994 279 17077578 Lưu Kim H 1996 280 11171781 Ngơ Thị Hương Th 1988 281 17122322 Hà Thị Th 1992 282 17082154 Phạm Thị Anh Ph 1990 283 12057292 Vũ Huyền Tr 1986 284 19027855 Nguyễn Thị Hồi Th 1979 285 15115972 Nguyễn Thanh Th 1989 286 14018448 Nguyễn Thị H 1983 287 19041784 Võ thị Nh 1993 288 19132576 Phùng Thị X 1989 289 51106177 Trần Việt H 1981 290 19132543 Phạm Thị U 1983 291 18266416 Nguyễn Thị Thanh B 1992 292 09104834 Phạm Thị Lan A 1985 293 16060254 Nguyễn Thị Hồng A 1987 294 19139761 Đồn Ngọc Th 1982 295 19136901 Thái Thị H 1993 296 19136968 Nguyễn Thị M 1984 297 19139022 Cao Thị D 1990 298 18269317 Nguyễn Thị Linh Ch 1999 299 16061136 Nguyễn Thị H 1992 300 12115143 Trần Thị Thanh L 1986
301 19139737 Nguyễn Thị Qu 1981 302 19136984 Nguyễn Hồng Nhật L 1987 303 19139758 Khương Thị T 1982 304 19136982 Lê Thị Kim L 1975 305 19136986 Phạm Thị H 1994 306 19136980 Ngơ Thị Bích L 1984 307 19139332 Làn Thị H 1992 308 19149161 Phạm Thị U 1982 309 14039437 Phạm Thị H 1986 310 19135170 Lương Bích Ng 1993 311 08111233 Lương Thị L 1979 312 19137028 Phạm Thị Lan 1980 313 19137052 Đinh Thị Gi 1993 314 15044619 Lê Thu H 1990 315 19142123 Chung Thị H 1980 316 14076118 Nguyễn Thị V 1995 317 08061172 Phạm Thị Th 1983 318 19133845 Phí Thị Bích H 1986 319 17079738 Nguyễn Thị Th 1994 320 19139575 Nguyễn Thị Th 1983 321 14126820 Nguyễn Thị Ph 1986 322 15136109 Vương Thị V 1983 323 19135144 Lê Thị Th 1990 324 19107549 Bùi Thị T 1982 325 15047280 Bùi Thị Xuân H 1986 326 19137108 Lã Thị O 1994 327 17027327 Phùng Thi Thu Th 1983 328 16089921 Pham Thị Ph 1987 329 11140463 Vũ Thị Mai Qu 1989 330 15002110 Nguyễn Thị Ph 1985 331 11004780 Lê Thị Thanh D 1986 332 19142204 Nguyễn Thị Th 1983 333 17055173 Lê Thu H 1988 334 16034516 Hà Thị Bích H 1979 335 12071761 Nguyễn Thị Bích Ng 1986 336 18789412 Vũ Thị Th 1982 337 06907291 Trần Thị Thanh Th 1977 338 19130774 Nguyễn Thị L 1976
339 15012071 Lưu Hồng H 1990 340 17013538 Nguyễn Thị Thu H 1981 341 13093878 Phạm Thị O 1986 342 16142721 Phan Thị H 1990 343 14025407 Đào Thị H 1989 344 19137210 Đăng Thị H 1978 345 19134095 Trận Thị Th 1977 346 19137228 Nguyễn Thị H 1993 347 08021469 Phạm Thị Hồi Th 1982 348 19140677 Lê Thị Kim O 1983 349 19137245 Nguyễn Thanh H 1982 350 17065694 Quách Thị M 1976 351 19053787 Hà Thị H 1984 352 10105962 Đồn Thị Qu 1985 353 19140669 Hứa Thị Ng 1984 354 11194949 Phạm Thị Th 1981 355 14144886 Cơng Thị L 1981 356 19137285 Hà Thị Hồi A 1994 357 15019418 Hà Thanh T 1981 358 19137288 Nguyễn Huyền Tr 1993 359 19137296 Nguyễn Lan H 1991 360 09082283 Vũ Thị Phương L 1982 361 16090095 Phạm Thanh H 1990 362 17115316 Trương Nữ Trà M 1991 363 19129598 Nguyễn Hải Y 1988 364 19140602 Nguyễn Thị Th 1992 365 10080713 Nguyễn Thị Hạnh D 1976 366 15091576 Nguyễn Thị Phương D 1982 367 18014741 Phùng Thị H 1989 368 19139570 Phạm Thị Linh D 1995 369 19132621 Phạm Thu Ng 1988 370 19137315 Lương Thị Ch 1982 371 12101384 Đinh Thị H 1975 372 19050578 Dương Thị Ngọc Tr 1983 373 19140627 Đỗ Thị Qu 1987 374 11044657 Nguyễn Ngọc L 1984 375 19139339 Vũ Hồng H 1987 376 19145103 Trần Thị Ngọc H 1979
377 19145106 Phạm Thị H 1982 378 09046827 Nguyễn Thị Thanh Tr 1979 379 17131121 Đỗ Thị Thu H 1991 380 19143286 Phạm Thị Hồng V 1983 381 19148049 Nguyễn Trọng Nữ Ng 1978 382 17091244 Trịnh Thị N 1988 383 19148120 Dương Thị N 1985 384 19348145 Lý Thị H 1994 385 19146840 Nguyễn Thị Mai A 1988 386 16005387 Kiều Thị Ph 1988 387 19147554 Trịnh Thị H 1989 388 19147556 Tạ Thị Quý A 1992 389 19145040 Đào Thị C 1982 390 18075011 Phạm Thu H 1995 391 19145190 Nguyễn Hải L 1997 392 19147578 Vương Thị Ng 1990 393 19141099 Phạm Thị H 1992 394 19141062 Phan Thị Tuyết Th 1984 395 17024219 Đào Thị L 1993 396 15050101 Nguyễn Thu Th 1986 397 17072117 Bùi Thúy Qu 1986 398 17115762 Nguyễn Thị L 1996 399 19139660 Nguyễn Thị H 1987 400 19136438 Lê Thị H 1997 401 19147601 Trương Thị Thúy H 1981 402 19147588 Nguyễn Thị M 1988 403 19148289 Phạm Tơ Uyên Ch 1993 404 13021683 Đào Thị M 1982 405 15094425 Nguyễn Thị Bích H 1986 406 19034015 Vũ Thị Kim Ng 1993 407 19147638 Nguyễn Thị T 1992 408 19147614 Ngơ Thị Thu H 2000 409 19147647 Đỗ Thị Vân A 1988 410 19154587 Dương Thị L 1987 411 10093159 Trần Thị H 1986 412 19146257 Hồng Thị Th 1992 413 19147644 Lê Thị V 1991 414 19147664 Nguyễn Thị Hiền M 1977
415 19147662 Phạm Thị Minh Gi 1995 416 19045835 Đặng Thị Diệu L 1994 417 19153538 Trần Thị Th 1982 418 19147665 Ngơ Thị Th 1995 419 14134887 Bùi Ngọc H 1987 420 13105397 Đồn thị Thúy V 1985 421 40604391 Bùi Thị Phước H 1978 422 15015135 Chu Thị Ánh Ng 1992 423 19154624 Nguyễn Thị H 1995 424 09008888 Nguyễn Khánh Th 1981 425 15038872 Nguyễn Thị H 1992 426 12016103 Mai Thị Th 1989 427 19148429 Nguyễn Thị Th 1989 428 19148417 Mai Thị Ng 1995 429 19148430 Phĩ Thị Hà Ch 1983 430 18054953 Bùi Thị B 1989 431 13007381 Phạm Hồng Nh 1988 432 19139614 Phạm Thị Hương Gi 1992 433 17053979 Nguyễn Thị L 1998 434 13134549 Giang Thạch Th 1986 435 06123853 Khổng Thu Th 1981 436 19148511 Nguyễn Thị Th 1988 437 19147724 Bùi Thị H 1987 XÁC NHẬN CỦA GIÁO XÁC NHẬN CỦA TRUNG VIÊN HƯỚNG DẪN TÂM CHẨN ĐỐN TRƯỚC SINH VÀ SÀNG LỌC SƠ SINH