›

Khóa luận Đánh giá giá trị của AFP, AFP - L3 và PIVKA II trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan

pdf 66 trang thiennha21 18/04/2022 8870
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Đánh giá giá trị của AFP, AFP - L3 và PIVKA II trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_danh_gia_gia_tri_cua_afp_afp_l3_va_pivka_ii_trong.pdf

Nội dung text: Khóa luận Đánh giá giá trị của AFP, AFP - L3 và PIVKA II trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan

  1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC VŨ THỊ LÝ ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA AFP, AFP-L3 VÀ PIVKA-II TRONG CHẨN ĐOÁN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA HÀ NỘI – 2021
  2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC VŨ THỊ LÝ ĐÁNH GIÁ GIÁ TRỊ CỦA AFP, AFP-L3 VÀ PIVKA-II TRONG CHẨN ĐOÁN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA Khóa : QH.2015.Y Hướng dẫn khoa học: 1. TS. Nguyễn Thuận Lợi 2. ThS. BSNT. Nguyễn Thị Hoa Mai Hà Nội – 2021
  3. LỜI CẢM ƠN Tôi cảm thấy mình thật may mắn và hạnh phúc khi được tham gia đề tài nghiên cứu tại bộ môn Ung thư và Y học hạt nhân. Đây cũng là một cơ hội để tôi tham gia nghiên cứu khoa học, giúp tôi hiểu được tầm quan trọng của nghiên cứu đối với việc chăm sóc sức khỏe người bệnh, bên cạnh những kiến thức và kĩ năng lâm sàng mà tôi đã được học. Tôi luôn cảm thấy rất biết ơn khi trong quá trình thực hiện khóa luận này, bởi lẽ tôi đã học được rất nhiều điều và nhận được rất nhiều sự giúp đỡ từ nhà trường, bệnh viện, thầy cô, gia đình và bạn bè. Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ Nguyễn Thuận Lợi và Thạc sĩ – Bác sĩ nội trú Nguyễn Thị Hoa Mai – công tác tại Trung tâm Y học Hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai, cũng là những người thầy đã luôn quan tâm, theo sát, tận tình chỉ bảo hướng dẫn tôi trong quá trình tiến hành nghiên cứu. Các thầy cô là người chỉ đường dẫn lối, giúp đỡ tôi khi những hiểu biết của tôi về nghiên cứu còn nhiều thiếu sót. Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể nhân viên tại Trung tâm Y học Hạt nhân và Ung bướu, các anh chị nhân viên Phòng Kế Hoạch tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai đã luôn tạo điều kiện để tôi có thể tiếp cận bệnh nhân cũng như hồ sơ bệnh án, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận một cách thuận lợi nhất. Tôi xin chân thành cảm ơn Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, Bộ môn Ung thư và Y học hạt nhân đã tạo điều kiện để tôi có cơ hội được tiếp cận và được thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp này một cách thuận lợi nhất. Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và sự yêu thương đến gia đình, người thân và bạn bè, những người đã luôn hỗ trợ và động viên tôi trong suốt thời gian học tập và khi thực hiện đề tài khóa luận này.
  4. LỜI CAM ĐOAN Tôi là Vũ Thị Lý, sinh viên lớp Y đa khoa – Khóa 4 – Trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội, xin cam đoan: 1. Đây là khóa luận do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Tiến sĩ Nguyễn Thuận Lợi và Thạc sĩ – Bác sĩ nội trú Nguyễn Thị Hoa Mai. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi tôi tiến hành nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 25 tháng 5 năm 2021 Vũ Thị Lý
  5. DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AASLD : American Association for the Study of Liver Diseases (Hội Gan mật Hoa Kỳ) AFP : Alpha fetoprotein AFP-L3 : Lens culinaris agglutinin reactive-AFP (dạng đồng phân của AFP có ái lực cao với Lens culinaris agglutinin). BCLC : Barcelona Clinic Liver cancer CĐHA : Chẩn đoán hình ảnh DCP : Des-gamma-Carboxy Prothrombin EASL : European Association for the Study of the Liver (Hội Gan mật châu Âu) HBV : Hepatitis B Virus (Vi rút viêm gan B) HCC : Hepatocellular Carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào gan) HCV : Hepatitis C Virus (Vi rút viêm gan C) HSP : Hạ sườn phải mRECIST : Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị khối u rắn sửa đổi) PIVKA-II : Prothrombin gây ra do thiếu vitamin K hoặc chất đối kháng-II RFA : Radio Prequency Thermal Ablation ( Đốt sóng cao tần) TACE : Trans Arterial Chemo Embolization (nút mạch hóa chất) SIRT : Selective Internal Radiation Therapy (Nút mạch bằng hạt vi cầu phóng xạ Y-90)
  6. MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1. TỔNG QUAN 3 1.1. CÁC VẤN ĐỀ VỀ UNG THƯ GAN 3 1.1.1. Định nghĩa 3 1.1.2. Dịch tễ học ung thư biểu mô tế bào gan 3 1.1.3. Những yếu tố nguy cơ ung thư gan 5 1.1.4. Triệu chứng lâm sàng 5 1.1.5. Triệu chứng cận lâm sàng 6 1.1.6. Vấn đề chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 8 1.1.7. Phương pháp điều trị HCC 12 1.2. Các marker khối u AFP, AFP-L3, PIVKA-II 13 1.2.1: AFP 13 1.2.2: AFP-L3 13 1.2.3: PIVKA-II 14 1.3: Các nghiên cứu về giá trị của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 14 1.3.1 Nghiên cứu trên thế giới 14 1.3.2 Nghiên cứu tại Việt Nam 15 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1. Đối tượng nghiên cứu 17 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 17 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 17 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 17 2.3. Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 17 2.3.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 17 2.3.3. Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu 18 2.4. Các thông số nghiên cứu 18 2.4.1. Các biến số về lâm sàng 18 2.4.2. Các biến số về xét nghiệm 18
  7. 2.4.3. Biến số về siêu âm 18 2.4.4. Các biến số về CĐHA khác 19 2.4.5. Các biến số về giai đoạn bệnh 19 2.4.6. Biến số về giải phẫu bệnh 19 2.5. Xử lý số liệu 19 2.6. Định nghĩa về giá trị chẩn đoán HCC trong nghiên cứu này 19 2.7. Đạo đức nghiên cứu 20 2.8. Sơ đồ nghiên cứu 20 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 21 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 21 3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 21 3.1.2. Đặc điểm về lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 22 3.1.3. Đặc điểm một số chỉ số cận lâm sàng liên quan mức độ xơ gan và phân độ xơ gan 24 3.1.4. Đặc điểm trên siêu âm 25 3.1.5. Đặc điểm u trên chẩn đoán hình ảnh (CLVT/MRI) trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 25 3.1.6. Phân chia giai đoạn theo BCLC 26 3.1.7. Đặc điểm mô bệnh học của đối tượng nghiên cứu 26 3.1.8. Đặc điểm về phương pháp điều trị của đối tượng trong đợt nghiên cứu 26 3.2 Giá trị của các marker khối u trước điều trị 27 3.2.1 Giá trị trung bình của từng marker khối u trước điều trị 27 3.2.2 Giá trị của các marker HCC 27 3.3 Sự khác biệt của các marker khối u 29 3.3.1 Mối liên quan các marker khối u với chẩn đoán giai đoạn ung thư gan 29 3.3.2. Sự khác biệt các marker với mức độ xơ gan 30 3.3.3 Sự khác biệt các marker với số lượng khối u 31 3.3.4 Sự khác biệt các marker với kích thước khối u 32 Chương 4. BÀN LUẬN 34 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 34
  8. 4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 34 4.1.2 Đặc điểm về lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 35 4.1.3. Mức độ xơ gan theo Child Pugh trước điều trị 36 4.1.4. Đặc điểm khối u trên siêu âm 37 4.1.5. Đặc điểm khối u trên chẩn đoán hình ảnh (CLVT/MRI) trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 37 4.1.6. Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo BCLC 38 4.1.7 Về mô bệnh học 38 4.1.8 Đặc điểm về phương pháp điều trị của đối tượng nghiên cứu 39 4.2. Giá trị của các Marker khối u trước điều trị. 39 4.3. Sự khác biệt các marker HCC trước điều trị 40 4.3.1 Sự khác biệt các marker khối u với chẩn đoán giai đoạn ung thư gan 40 4.3.2 Sự khác biệt các marker với mức độ xơ gan 40 4.3.3. Sự khác biệt marker với số lượng u 40 4.3.4 Sự khác biệt marker với kích thước khối u 41 KẾT LUẬN 42 KIẾN NGHỊ 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
  9. DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn HCC theo Bacelona 10 Bảng 1.2. Mức độ xơ gan theo Child-Pugh 11 Bảng 1.3. Điểm toàn trạng 11 Bảng 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu 21 Bảng 3.2. Chỉ số Albumin của đối tượng nghiên cứu trước điều trị 24 Bảng 3.3. Mức độ xơ gan trước điều trị 24 Bảng 3.4. Đặc điểm khối u trên siêu âm của đối tượng nghiên cứu 25 Bảng 3.5 Số lượng khối u gan trên CĐHA trước điều trị 25 Bảng 3.6. Kích thước u trên chẩn đoán hình ảnh 25 Bảng 3.7. Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo BCLC 26 Bảng 3.8. Đặc điểm mô bệnh học của đối tượng nghiên cứu 26 Bảng 3.9. Phương pháp điều trị của bệnh nhân trong đợt nghiên cứu 26 Bảng 3.10. Giá trị chẩn đoán trung bình của từng marker khối u trước điều trị 27 Bảng 3.11: Phân loại giá trị của AFP của các đối tượng nghiên cứu 27 Bảng 3.12: Phân loại giá trị AFP-L3 của các đối tượng nghiên cứu 28 Bảng 3.13: Phân loại giá trị PIVKA-II của các đối tượng nghiên cứu trước điều trị 28 Bảng 3.14: Gía trị phối hợp của các marker trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 28 Bảng 3.15: Sự khác biệt các marker khối u với chẩn đoán giai đoạn ung thư gan 29 Bảng 3.16: Sự khác biệt của các marker với mức độ xơ gan theo Child Pugh 30 Bảng 3.17: Sự khác biệt các marker với số lượng khối u 31 Bảng 3.18: Sự khác biệt các marker với kích thước khối u 32
  10. DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh theo giới của đối tượng nghiên cứu 21 Biểu đồ 3.2. Yếu tố nguy cơ gây HCC 22 Biểu đồ 3.3. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị 23
  11. DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Số ca ung thư mắc mới trên thế giới ở cả hai giới theo GLOBOCAN 2020 3 Hình 1.2. Số ca tử vong do ung thư trên thế giới ở cả hai giới theo GLOBOCAN 2020 4 Hình 1.3. Hướng dẫn chẩn đoán HCC của hội gan mật châu Âu 8 Hình 1.4. Hướng dẫn chẩn đoán HCC của hội gan mật Hoa Kỳ 9 Hình 1.5. Mô phỏng cấu trúc phân tử AFP-L1 và AFP-L3. 13 Hình 1.6. Mô phỏng cấu trúc phân tử Prothrombin và PIVKA-II 14
  12. ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư gan là một trong các bệnh lý ác tính phổ biến trên thế giới. Bệnh gần như không có triệu chứng rõ ràng trên lâm sàng, khó chẩn đoán ở giai đoạn sớm, bệnh thường được phát hiện muộn, tiên lượng xấu, do đó tỷ lệ tử vong rất cao và tử vong trong một thời gian ngắn kể từ khi phát hiện được bệnh. Theo dữ liệu Globocan 2020, trên thế giới, ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) đứng vị thứ sáu trong các loại ung thư và nguyên nhân đứng thứ ba dẫn đến tử vong do ung thư, với khoảng 905 677 ca mới mắc, chiếm tỷ lệ khoảng 4,7% so với tổng các loại ung thư. Có đến 830 180 trường hợp tử vong vì căn bệnh này, chiếm 8,3% tổng số ca tử vong của do bệnh ung thư gây nên trong đó 70 - 85% là HCC. Ung thư gan có tỷ lệ sống sót sau 5 năm trên 70% nếu bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn sớm, tuy nhiên để chẩn đoán sớm HCC là phức tạp bởi sự cùng tồn tại của viêm gan mạn hoặc xơ gan [1]. Ở Việt Nam có khoảng 182.563 trường hợp mới mắc ung thư và 25.272 trường hợp tử vong do ung thư gan. Trong đó ung thư gan ở nam giới đứng vị hàng đầu, đứng hàng thứ 5 ở nữ [1]. Bệnh diễn biến nhanh và có tiên lượng xấu nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời. Cùng với chẩn đoán hình ảnh, các marker huyết thanh khối u có một vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán cũng như theo dõi kết quả điều trị và theo dõi sự tái phát của ung thư biểu mô tế bào gan. Thông thường nếu bệnh nhân đáp ứng với điều trị thì nồng độ các marker khối u trong máu sẽ giảm so với trước điều trị, ngược lại nếu bệnh nhân không đáp ứng hoặc có xuất hiện tổn thương mới sau điều trị thì nồng độ các marker khối u trong máu sẽ tăng. Từ trước đến nay AFP là marker khối u được sử dụng rộng rãi nhất để đánh giá kết quả và theo dõi sự tái phát sau điều trị HCC. Tuy nhiên các nghiên cứu gần đây cho thấy AFP chỉ tăng trong khoảng 40% các trường hợp ung thư gan và trên thực tế lâm sàng có nhiều bệnh nhân có AFP tăng khi đang có đợt viêm gan tiến triển và trong trường hợp khối u gan nhỏ thường ít có khi tăng AFP. Đó chính là nhược điểm của AFP. Hiệp hội gan mật Mỹ, châu Âu cũng như châu Á – Thái Bình Dương hiện không còn đề xuất xét nghiệm này trong chẩn đoán ung thư gan nguyên phát mà chủ yếu dùng để sàng lọc trên đối tượng có nguy cơ cao [2]. Trong khi đó AFP-L3 và PIVKA-II là những marker khối u được phát hiện và ứng dụng sau AFP, giúp tăng khả năng chẩn đoán HCC. Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu khẳng định vai trò của sự kết hợp AFP-L3 với PIVKA-II và 1
  13. AFP so với AFP đơn thuần trong việc chẩn đoán cũng như đánh giá kết quả điều trị và theo dõi sự tái phát của ung thư biểu mô tế bào gan [3] [4]. Tại Việt Nam, bộ 3 marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II mới được đưa vào sử dụng trong chẩn đoán và đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan trong những năm gần đây. Cho đến thời điểm hiện tại chúng tôi nhận thấy rằng ở Việt Nam có rất ít công trình nghiên cứu về vai trò của bộ 3 marker này trong việc chẩn đoán của ung thư biểu mô tế bào gan. Do vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Đánh giá giá trị của AFP, AFP – L3 và PIVKA II trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan”, từ 1/2020 đến 12/2020 tại bệnh viện Bạch Mai với hai mục tiêu: 1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tại Bệnh viện Bạch Mai. 2. Đánh giá giá trị của AFP, AFP – L3 và PIVKA II trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan. 2
  14. Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. CÁC VẤN ĐỀ VỀ UNG THƯ GAN 1.1.1 Định nghĩa Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là ung thư xuất phát từ tế bào gan, chiếm tới 90% các trường hợp ung thư gan. Các khối u ác tính xuất phát từ các tế bào biểu mô đường mật, u mạch máu, u tế bào Kuffer, Sarcom tế bào Kuffer là ung thư gan nguyên phát nhưng không phải HCC [5]. 1.1.2 Dịch tễ học ung thư biểu mô tế bào gan 1.1.1.1. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan trên thế giới Ung thư gan nguyên phát là bệnh ung thư được chẩn đoán phổ biến thứ sáu và là nguyên nhân gây tử vong do ung thư đứng hàng thứ ba trên toàn thế giới vào năm 2020, với khoảng 906.000 trường hợp mắc mới và 830.000 trường hợp tử vong. Tỷ lệ mắc và tử vong ở nam giới cao hơn từ 2 đến 3 lần ở nam giới so với phụ nữ ở hầu hết các vùng và ở nam giới ung thư gan đứng thứ nhất về tỷ lệ mắc toàn cầu và thứ nhất về tỷ lệ tử vong. Ung thư gan là bệnh ung thư phổ biến nhất ở 11 quốc gia đa dạng về địa lý ở Đông Á (Mông Cổ, có tỷ lệ vượt xa bất kỳ quốc gia nào khác), Nam ‐ Đông Á (ví dụ: Thái Lan, Campuchia và Việt Nam), và Bắc và Tây Phi (ví dụ: Ai Cập và Niger). Ung thư gan là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do ung thư ở Mông Cổ, Thái Lan, Campuchia, Ai Cập, Guatemala ở cả nam giới và phụ nữ và ở 18 quốc gia khác ở nam giới [1] Ung thư vú 2.261.419 (11,7%) Ung thư phổi Ung thư khác 2.206.771 (11,4%) 8.879.843 (46%) Ung thư đại trực tràng 1.931.590 (10%) Ung thư tuyến tiền liệt 1.414.259 (7,3%) Ung thư cổ tử cung Ung thư dạ dày; 604.127 (3,1%) Ung thư gan 1.089.103 (5,6%) 905.677 (4,7%) Hình 1.1. Số ca ung thư mắc mới trên thế giới ở cả hai giới theo GLOBOCAN 2020 3
  15. Ung thư phổi 1.796.144 (18%) Ung thư khác 3.932.768 (39,5%) Ung thư đại trực tràng 935.173 (9,4%) Ung thư gan 830.180 (8,3%) Ung thư dạ dày Ung thư tụy; 768.793 (7,7%) 466.003 (4,7%) Ung thư thực quản Ung thư vú 684.996 (6,9%) 544.076 (5,5%) Hình 1.2. Số ca tử vong do ung thư trên thế giới ở cả hai giới theo GLOBOCAN 2020 1.1.1.2. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan tại Việt Nam Ở Việt Nam, theo dữ liệu Globocan 2020 ung thư gan đứng thứ nhất về số ca mắc mới ở cả hai giới, tỷ lệ mắc mới ung thư gan của nam giới là 38/100.000 dân, nữ giới là 9,8/100.000 dân và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở nam giới. Hiện nay Việt Nam chưa có một thống kê đầy đủ về tỷ lệ mắc ung thư gan trên phạm vi cả nước, tuy nhiên một số báo cáo dịch tễ khu vực trên cơ sở điều tra số liệu tại các bệnh viện ở cả ba vùng Bắc, Trung, Nam. Độ tuổi mắc HCC nhiều nhất từ 55-64 tuổi. Theo Hà Văn Mạo và cộng sự khi khám 1251 bệnh nhân viêm gan có 193 bệnh nhân HCC, chiếm tỷ lệ 15,4% [6]. Theo Lê Sỹ Sâm và cộng sự nghiên cứu tình hình điều trị ung thư tại khoa Ung bướu Bệnh viện Thống Nhất Thành phố Hồ Chí Minh trong 3 năm từ 2012-2014, ghi nhận có tổng cộng 1.684 bệnh nhân ung thư nhập viện điều trị, trong đó ung thư gan đứng vị thứ tư, tuổi mắc bệnh đa số trên 65 tuổi [7]. Theo Nguyễn Út và cộng sự năm 2017, khi đánh giá tình hình bệnh nhân ung thư điều trị tại Bệnh viện Ung Bướu Đà Nẵng giai đoạn 2013-2016, bệnh viện tiếp nhận 22.904 trường hợp đến khám và điều trị. Trong đó có 17.061 bệnh nhân ung thư, chiếm tỷ lệ 74,5%; ung thư gan đứng vị trí thứ 5, độ tuổi thường tập trung trên 60 tuổi, tỷ lệ mắc ung thư ở nam giới luôn cao hơn nữ giới trong các loại ung thư phổi, đại trực tràng, dạ dày và gan mật [8]. Theo nghiên cứu Nguyễn Thị Như Tú ghi nhận ung thư tại một số bệnh viện tỉnh Bình Định 2010-2012 có kết quả, tổng số ca mới mắc ung thư 4
  16. tại tỉnh Bình Định là 1.983 trường hợp, tỷ lệ nam giới mắc ung thư nhiều hơn nữ giới. Riêng ung thư gan nam giới có tỷ lệ mắc đứng hàng đầu của tỉnh, nguyên nhân chủ yếu do virus HBV, HCV, rượu và độc tố Aflatoxin được ghi nhận [9] [10]. 1.1.3. Những yếu tố nguy cơ ung thư gan Có nhiều yếu tố nguy cơ gây nên HCC, trong đó các yếu tố nguy cơ chính là: - Vi rút viêm gan B (HBV): Nguy cơ của những người mang HBV mạn tính bị ung thư gan cao hơn người bình thường rất nhiều [2]. - Vi rút viêm gan C (HCV): cũng là một trong những nguyên nhân chính gây ung thư biểu mô tế bào gan. Tỷ lệ ung thư gan ở người xơ gan do HCV sau 25-30 năm là khoảng 25-30% [2]. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy HBV và HCV là những nguyên nhân hàng đầu dẫn đến HCC [11]. - Rượu: nghiện rượu được xác định là một yếu tố gây ung thư gan. Tuy nhiên cơ chế chủ yếu là thông qua xơ gan. Ít có bằng chứng về tác động trực tiếp gây ung thư gan của rượu. cũng đã có bằng chứng về tác động hiệp đồng giữa rượu và nhiễm HBV, HCV trong việc làm tăng nguy cơ ung thư gan [2]. - Xơ gan: Đa số HCC phát triển trên nền gan xơ (châu Á:70-90%). Xơ gan càng nặng thì khả năng bị ung thư gan càng cao [2]. - Aflatoxin B1: Là một độc tố được tạo ra bởi nấm Aspergillus, loại nấm này phát triển rất nhanh trong lương thực, thực phẩm: gạo, ngô, khoai, sắn, đậu khi bảo quản trong môi trường nóng ẩm. Aflatoxin B1 là một chất gây ung thư rất mạnh, nó gắn vào DNA gây tổn thương tế bào và đột biến gen P53 [2]. - Một số yếu tố nguy cơ khác: Thuốc lá, thuốc tránh thai đường uống, gan nhiễm sắt, chế độ ăn, uống cà phê, tác động của gen cũng là các yếu tố nguy cơ gây HCC [2]. 1.1.4. Triệu chứng lâm sàng [2] HCC ở giai đoạn sớm thường không có triệu chứng, phần lớn các bệnh nhân được phát hiện một cách tình cờ. Khi có triệu chứng lâm sàng thì bệnh thường đã ở giai đoạn muộn. Có thể gặp các triệu chứng sau. Triệu chứng cơ năng - Giai đoạn không có triệu chứng lâm sàng rõ rệt: Phần lớn bệnh nhân phát 5
  17. hiện một cách tình cờ. Một số bệnh nhân có khối u gan khá lớn : 4-5cm cũng không có triệu chứng rõ rệt hoặc dễ nhầm với các triệu chứng của bệnh gan mạn tính như mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, khó tiêu, đau nhẹ hạ sườn phải, sốt nhẹ, đau xương khớp. - Giai đoạn có triệu chứng: thường ở giai đoạn muộn với các triệu chứng thường gặp là: + Gầy sút nhanh: có thể trong thời gian ngắn giảm đến 4-5kg. + Đau hạ sườn phải: Ban đầu đau ít, thường là đau âm ỉ, về sau có thể đau rất mạnh suốt ngày đêm, một số có cơn đau dữ dội do vỡ nhân ung thư. + Mệt mỏi, ăn kém, bụng đầy chướng. Triệu chứng thực thể - Gan to, thường không đều, bề mặt có thể nhẵn hoặc lổn nhổn, mật độ chắc cứng, có thể đau, một số trường hợp nghe có tiếng thổi khi khối u tăng sinh mạch nhiều, có thông động tĩnh mạch hoặc chèn ép mạch. - Các triệu chứng khác đi kèm như: Cổ chướng, tuần hoàn bàng hệ, vàng da, vàng mắt, xuất huyết dưới da. - Khi người bệnh đã có di căn, có thể sờ thấy hạch thường ở vùng hạ đòn phải. Tràn dịch màng phổi khi di căn phổi, đau xương khi di căn xương 1.1.5. Triệu chứng cận lâm sàng 1.1.5.1Xét nghiệm máu [12] - Định lượng các marker ung thư biểu mô tế bào gan: AFP, AFP-L3, PIVKA- II có thể tăng. - Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan: Men gan, Billirubin máu, Albumin máu, tỷ lệ Prothrombin có thể bình thường hoặc thay đổi khi có xơ gan. - Một số trường hợp có thể tăng Calci máu do khối u sản xuất các chất giống hormone cận giáp, hoặc Glucose máu giảm do nhu cầu về đường tăng ở các khối u gan lớn. - Các xét nghiệm viêm gan B, viêm gan C có thể dương tính. 1.1.5.2 Chẩn đoán hình ảnh [13] - Siêu âm: Siêu âm 2D và siêu âm Doppler thuận tiện và có chi phí thấp nên là các phương tiện đầu tiên được áp dụng để tầm soát và theo dõi điều trị HCC, nhưng 6
  18. không dùng để chẩn đoán HCC. Siêu âm đánh giá hình dạng, vị trí, số lượng, kích thước khối u gan, tình trạng bệnh lý gan nền, tình trạng dịch ổ bụng và các tổn thương đi kèm trong ổ bụng. Siêu âm Doppler mạch máu gan cho phép đánh giá tình trạng cấp máu của khối u, tình trạng khối u xâm lấn và di căn vào các mạch máu lân cận, đặc biệt là tĩnh mạch cửa và tĩnh mạch chủ dưới - Để chẩn đoán HCC, cần có CLVT đa dãy đầu dò chụp đủ 4 thì và/hoặc MRI động có thì động mạch trễ, thì tĩnh mạch cửa và thì muộn (khoảng 3-5 phút sau khi tiêm chất tương phản từ). CLVT động và MRI động cho phép đánh giá mức độ phân bố mạch máu tại khối u, với hình ảnh điển hình của HCC là ngấm thuốc mạnh ở thì động mạch và thải thuốc ở thì tĩnh mạch cửa và/hoặc ở thì muộn. - MRI có thể phát hiện những khối u có kích thước nhỏ, nhất là các khối u < 2cm, dựa vào sự khảo sát trên nhiều chuỗi xung, đặc biệt là MRI động và chuỗi xung khuếch tán rất nhạy trong chẩn đoán. MRI cho phép chẩn đoán phân biệt rất tốt giữa HCC với các tổn thương khu trú khác trong gan như u máu, u tuyến (adenoma), tăng sinh dạng nốt khu trú (focal nodular hyperplasia-FNH), di căn gan hoặc nốt tân tạo trong xơ gan. Trong hầu hết các nghiên cứu về giá trị trong chẩn đoán HCC, MRI đều có độ nhạy cao hơn CLVT với độ chuyên biệt từ 85% đến 100%, đặc biệt đối với các tổn thương nhỏ. Hình ảnh điển hình của HCC trên CLVT/MRI là giảm đậm độ ở thì chưa tiêm thuốc, ngấm thuốc mạnh ở thì động mạch và thải thuốc ở thì tĩnh mạch cửa hay thì muộn. Ngoài giá trị chẩn đoán, CLVT/MRI còn được sử dụng để theo dõi và đánh giá sau điều trị HCC- Một số phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác cũng có thể được sử dụng để chẩn đoán HCC: Chụp mạch máu, chụp Positron cắt lớp (PET). 1.1.5.3 Tế bào học và mô bệnh học + Tế bào học Các đặc điểm của tế bào ung thư gan trên tiêu bản tế bào học gồm: tế bào kích thước to nhỏ khác nhau, đứng riêng rẽ hay từng bè gợi lại cấu trúc tế bào gan; có thể có các giọt mật trong nguyên sinh chất; nhân tế bào lớn, kiềm tính, có thể có nhân quái, nhân chia, có nhiều hạt nhân, nhân không điển hình, xuất hiện các hốc sáng bên trong bào tương, các thể vùi ưa acid hoặc bazơ. + Mô bệnh học Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán ung thư. Độ chính xác phụ thuộc vào kỹ thuật sinh thiết, vị trí, kích thước u và kinh nghiệm của nhà giải phẫu bệnh. 7
  19. Mô bệnh học HCC có đặc điểm tế bào tương tự như mô tả tế bào học, ngoài ra còn mô tả được sự sắp xếp của các tiểu thùy thành thể bè, thể ống tuyến, thể nhú, thể đảo hay thể không điển hình. 1.1.6. Vấn đề chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 1.1.6.1 Khuyến cáo chẩn đoán HCC của một số hội gan mật trên thế giới a. Khuyến cáo chẩn đoán HCC của hội gan mật Châu Âu (EASL) [14] Hội gan mật Châu Âu chỉ sử dụng siêu âm để sàng lọc HCC mà không sử dụng các dấu ấn ung thư gan. Siêu âm sàng lọc được khuyến cáo sử dụng cho các bệnh nhân xơ gan. Chỉ định chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ chỉ được đặt ra khi khối u có kích thước từ 1 cm trở lên. Hình 1.3. Hướng dẫn chẩn đoán HCC của hội gan mật châu Âu 8
  20. b. Khuyến cáo chẩn đoán HCC của hội gan mật Hoa Kỳ (AASLD) [14] Hội gan mật Hoa Kỳ cũng chỉ sử dụng siêu âm để sàng lọc HCC mà không sử dụng các dấu ấn ung thư gan. Siêu âm sàng lọc được khuyến cáo sử dụng cho các bệnh nhân xơ gan. Tuy nhiên điểm khác với khuyến cáo của hội gan mật Châu Âu ở chỗ siêu âm được thực hiện 3 tháng/lần. Chỉ định chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ chỉ được đặt ra khi khối u có kích thước từ 1 cm trở lên. Hình 1.4. Hướng dẫn chẩn đoán HCC của hội gan mật Hoa Kỳ c. Theo Hiệp hội gan mật Nhật Bản Điểm khác biệt giữa hướng dẫn của Nhật Bản (2010) so với các Hiệp hội khác là bệnh nhân được chia theo hai nhóm: Nguy cơ rất cao và nguy cơ cao. Nhóm nguy cơ rất cao gồm các bệnh nhân xơ gan do viêm gan virus B hoặc C; các đối tượng này cần được sàng lọc bằng siêu âm và đo các dấu ấn huyết thanh mỗi 3 tháng và chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ mỗi 6-12 tháng. Những bệnh nhân có nguy cơ cao nên được siêu âm và xét nghiệm dấu ấn ung thư gan mỗi 6 tháng [15]. 9
  21. 1.1.6.2 Hướng dẫn chẩn đoán HCC ở Việt Nam Theo hướng dẫn của Bộ Y tế tháng 7/2020 thì chỉ chẩn đoán xác định HCC khi tổn thương ở gan có một trong 3 tiêu chuẩn sau [13]. - Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là ung thư biểu mô tế bào gan. - Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ ổ bụng có tương phản từ + AFP tăng cao ≥ 400 ng/ml. - Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ ổ bụng có tương phản từ + AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng chưa đến 400 ng/ml) + có nhiễm HBV và/ hoặc HCV. Có thể làm sinh thiết gan để chẩn đoán nếu bác sỹ lâm sàng thấy cần thiết. 1.1.6.3. Chẩn đoán giai đoạn HCC Đánh giá giai đoạn lâm sàng trong ung thư gan có ý nghĩa rất quan trọng trong việc tiên lượng cũng như lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp. Bệnh lý HCC khác với đa số các loại ung thư khác, chủ yếu sử dụng hệ thống phân loại TNM, trong ung thư gan hệ thống phân loại này không được sử dụng rộng rãi do bỏ qua yếu tố chức năng gan, một yếu tố cốt yếu ảnh hưởng đến tiên lượng cũng như kết quả điều trị. Bảng 1.1. Phân loại giai đoạn HCC theo Bacelona [16] Chức năng Giai đoạn Tình trạng u/Triệu chứng gan (Child-Pugh) 0 (rất sớm) Một u đơn độc < 2 cm A A (sớm) Một u đơn độc ≤ 5 cm hoặc ≤ 3 u, mỗi u ≤ 3 cm A-B B (trung gian) Nhiều u, lớn, không triệu chứng A-B U mọi kích thước, huyết khối tĩnh mạch cửa hoặc C (tiến triển) di căn ngoài gan A-B D (cuối) Bất kỳ yếu tố trên C 10
  22. Mức độ xơ gan theo Child-Pugh và điểm toàn trạng được tính như sau: Bảng 1.2 Mức độ xơ gan theo Child-Pugh [17] BẢNG ĐIỂM CHILD-PUGH Tiêu chuẩn để đánh giá 1 điểm 2 điểm 3 điểm Bệnh não gan Không Giai đoạn 1-2 Giai đoạn 3-4 Cổ trướng Không Ít Nhiều Bilirubin huyết thanh (mg/dl) 3 (µmol/L) 50 Albumin huyết thanh (g/dL) > 3,5 2,8-3,5 64 44-64 2,3 Bảng 1.3. Điểm toàn trạng (ECOG) [18] Mức độ ECOG 0 Hoạt động bình thường, có thể thực hiện các hoạt động mà không bị hạn chế. 1 Hạn chế hoạt động gắng sức nhưng đi lại được và có thể thực hiện các công việc nhẹ: nội trợ nhẹ, công việc văn phòng 2 Đi lại được và tự chăm sóc bản thân nhưng không thực hiện được công việc. Trên 50% thời gian trong ngày đi lại được. 3 Chăm sóc hạn chế bản thân, nằm trên giường hoặc ghế trên 50% thời gian trong ngày. 4 Liệt giường, không thể tự chăm sóc bản thân, toàn bộ thời gian trong ngày nằm trên giường và ghế. 5 Tử vong 1.1.6.4: Chẩn đoán phân biệt [13] - U máu ở gan (hemangioma): khối u bắt thuốc tăng dần từ thì động mạch gan đến thì chậm trên CT scan hoặc MRI, marker khối u của HCC bình thường, có thể có hoặc không nhiễm HBV và/hoặc HCV. 11
  23. - Các u lành ở gan như u tuyến (adenoma), tăng sinh dạng nốt (focal nodular hyperplasia – FNH), áp xe gan, nốt vôi hóa ở gan, : hình ảnh không điển hình trên CT scan hoặc MRI, marker khối u của HCC bình thường, có thể có hoặc không nhiễm HBV và/hoặc HCV, có thể xác định nhờ MRI bụng có tương phản từ đặc hiệu hoặc sinh thiết gan. - Ung thư đường mật trong gan: khối u bắt thuốc không đồng đều, không có hiện tượng thải thuốc, marker CEA, CA 19.9 có thể tăng cao. Chẩn đoán xác định nhờ sinh thiết gan. - Di căn gan của các ung thư khác (ung thư dạ dày, ung thư đại trực tràng, ung thư phổi, ung thư vú, ): hình ảnh bắt thuốc dạng viền trên CT scan hoặc MRI, marker khối u tương ứng tăng cao, có tổn thương nguyên phát, 1.1.7. Phương pháp điều trị HCC Có nhiều phương pháp điều trị HCC, có thể phối hợp các phương pháp nhằm làm tăng hiệu quả điều trị và kéo dài thời gian sống thêm. Việc chọn lựa và phối hợp các phương pháp điều trị được quyết định bởi giai đoạn của bệnh và tình trạng chung của bệnh nhân [19]. Sau đây là các phương pháp điều trị HCC hiện đang được áp dụng. Các phương pháp điều trị triệt căn. - Phẫu thuật cắt gan. - Ghép gan. - Tiêm cồn qua da (PEI). - Đốt sóng cao tần (RFA). Các phương pháp điều trị tạm thời - Nút mạch hóa chất (TACE). - Điều trị đích. - Hóa trị liệu. - Nút mạch bằng hạt vi cầu phóng xạ Y-90 (SIRT). - Điều trị triệu chứng và chăm sóc giảm nhẹ. 12
  24. 1.2. Các marker khối u AFP, AFP-L3, PIVKA-II 1.2.1: AFP (Alpha Fetoprotein) AFP là một protein bào thai, được phát hiện từ năm 1963 bởi Abelev [20] và là marker được sử dụng rộng rãi nhất hiện nay để chẩn đoán và theo dõi sau điều trị HCC. Ở người bình thường 15%). Tuy nhiên nhược điểm của AFP là có thể tăng ở những bệnh nhân có đợt viêm gan tiến triển và trong trường hợp khối u gan nhỏ thường ít khi tăng AFP. Theo hiệp hội gan mật Mỹ, châu Âu, châu Á – Thái Bình Dương hiện không còn đề xuất xét nghiệm này trong chẩn đoán ung thư gan nguyên phát mà chủ yếu để sàng lọc ở bệnh nhân có nguy cơ cao [2]. 1.2.2: AFP-L3 AFP-L3 là một trong 3 dạng đồng phân của AFP (AFP-L1, AFP-L2, AFP-L3). Các dạng này có khả năng gắn vào Lens culinaris agglutinin (LCA) với các ái lực khác nhau. AFP-L3 là đồng phân có ái lực cao đối với LCA. AFP-L3 đặc hiệu cho HCC bởi vì nó chỉ được sản xuất bởi các tế bào gan ác tính. Vì vậy việc định lượng AFP-L3 huyết thanh và đánh giá tỷ lệ % của nó với mức độ AFP toàn phần có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán sớm HCC. Mặc dù nồng độ chỉ điểm AFP -L3 có tương quan với nồng độ của AFP, tuy nhiên thành phần phần trăm của AFP-L3 độc lập với nồng độ AFP [21]. Mốc trên 10% của AFP-L3 so với AFP toàn phần được dùng làm giới hạn để chẩn đoán HCC. Hình 1.5. Mô phỏng cấu trúc phân tử AFP-L1 và AFP-L3. 13
  25. 1.2.3: PIVKA-II PIVKA-II (hay Des- Gama- Carboxyprothrombin -DCP) là một Prothrombin bất thường do thiếu sự hoạt hóa gama carboxylase dẫn đến giảm sự gắn nhóm Carboxyl vào phần acid glutamic ở đoạn có đầu N tận cùng. PIVKA-II được tổng hợp bởi các tế bào ung thư trong bệnh ung thư biểu mô tế bào gan. Sản xuất PIVKA-II không tăng trong viêm gan siêu vi mãn tính hoặc xơ gan, và nó được xem là có đặc hiệu cao đối với chẩn đoán HCC. Ngưỡng giá trị bình thường của PIVKA II là 40 mAU/ml [13]. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy PIVKA-II có độ nhạy cao hơn và có giá trị độc lập so với AFP trong việc chẩn đoán sớm HCC, kết hợp PIVKA-II với AFP và AFP-L3 làm tăng tỷ lệ phát hiện HCC [22] [4]. Hình 1.6. Mô phỏng cấu trúc phân tử Prothrombin và PIVKA-II Từ năm 2008, Hiệp hội gan mật Nhật Bản (Japan Society of Hepatology - JSH) đã đưa ra guideline tầm soát HCC bằng cách sử dụng 3 marker PIVKA-II, AFP và AFP-L3 [23]. 1.3: Các nghiên cứu về giá trị của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 1.3.1 Nghiên cứu trên thế giới Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về sự kết hợp của các marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trong việc chẩn đoán HCC, sau đây là một vài nghiên cứu trong số đó. Theo tác giả Sang Joon Park và cộng sự, nghiên cứu của nhóm tác giả đã so sánh các giá trị chẩn đoán của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II riêng lẻ và kết hợp để tìm ra dấu ấn sinh học hoặc bảng đánh dấu sinh học tốt nhất. Giá trị chẩn đoán của AFP 14
  26. đã được cải thiện bằng cách kết hợp nó với PIVKA-II, nhưng việc thêm AFP-L3 không góp phần vào khả năng phân biệt giữa xơ gan HCC và không HCC [4]. Theo tác giả Kerstin Schütte và cộng sự khi nghiên cứu các chỉ điểm hiện hành của ung thư gan trong theo dõi, chẩn đoán và dự đoán ung thư gan năm 2015, tác giả nhận thấy có ba chỉ điểm huyết thanh AFP, AFP-L3, DCP (PIVKA-II) là được đề nghị. Những chỉ điểm này là phương tiện để xác định nguy cơ ung thư gan ở nhóm dân số có nguy cơ cao đã được FDA chấp thuận cho chỉ định. Tuy nhiên theo hướng dẫn của AASLD và EASL chỉ ứng dụng một phần các chỉ điểm này. Hầu hết ở các nghiên cứu, việc thực hiện các chỉ điểm trong phát hiện HCC đã không đặt ra trong việc giám sát mà chỉ so sánh nồng độ chỉ điểm định trước ở những bệnh nhân HCC với một nhóm so sánh ở bệnh nhân bệnh gan mạn tính [24]. Nồng độ AFP, AFP-L3 và DCP trong huyết thanh tăng có ý nghĩa ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan so với bệnh nhân có bệnh gan mạn tính. Sự kết hợp của AFP, AFP-L3 và DCP vượt trội hơn so với một dấu ấn sinh học duy nhất trong phát hiện HCC. Hơn nữa, hiệu suất của mô hình GALAD cao hơn đáng kể so với sự kết hợp đơn giản của ba dấu ấn sinh học này [25]. 1.3.2 Nghiên cứu tại Việt Nam Nghiên cứu của Mai Trong Khoa, Trần Đình Hà, Phạm Cẩm Phương và cộng sự, thực hiện nghiên cứu các chỉ điểm AFP, AFP-L3, PIVKA-II huyết thanh trên 67 nhân viên y tế khỏe mạnh và 60 bệnh nhân HCC tại Bệnh viện Bạch Mai. Kết quả giá trị trung bình AFP ở nam giới 1,21±0,49ng/mL, nữ giới 1,26±0,59ng/mL; PIVKA-II ở nam 20,85±6,19mAU/mL; nữ giới 14±3,74mAU/mL. Ở nhóm HCC, trung vị, giá trị nhỏ nhất, lớn nhất của AFP: 267(0,9-254571,8)ng/mL; AFP-L3:5,1%(0,5-92,6)% và PIVKA-II: 841(5-1188611). Tác giả kết luận: có mối liên quan giữa nồng độ AFP, AFP-L3, PIVKA-II với kích thước khối u và 10% bệnh nhân HCC có 3 chỉ số trên nằm trong giới hạn bình thường. Nghiên cứu của Mai Trọng Khoa, Phạm Cẩm Phương, Trần Đình Hà, Nguyễn Thuận Lợi và cộng sự thực hiện định lượng AFP, AFP –L3, PIVKA II trên 1931 mẫu huyết thanh của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tại bệnh viện Bạch Mai từ năm 2016 đến tháng 3 năm 2019. Số lượng bệnh nhân nam chiếm đa số, tỷ lệ bệnh nhân có độ tuổi cao mắc HCC cao hơn, trong đó nhóm bệnh nhân > 60 tuổi chiếm số lượng lớn nhất ở cả 2 giới (48,9% ở nam và 43,2% ở nữ). Chỉ số trung bình của AFP ở bệnh nhân HCC là 13139,14ng/mL, của % AFP-L3 là 29,38% và PIVKA-II là 15
  27. 27728,1mAU/mL; đều cao hơn ngưỡng cut-off value (10, 10, 40). Số bệnh nhân HCC có giá trị AFP và PIVKA-II cao hơn cut-off value chiếm 54,4% và 56,2%. Số bệnh nhân có cả 3 chỉ số vượt ngưỡng cut-off chiếm 27,6%. Số bệnh nhân cả 3 chỉ số đều dưới ngưỡng cut-off là 28% [26]. Ngô Thị Phương và Trần Khánh Chi nghiên cứu nồng độ PIVKA-II huyết thanh ở 39 bệnh nhân HCC và 36 trường hợp không mắc HCC, kết quả cho thấy nồng độ PIVKA-II tăng có ý nghĩa ở các bệnh nhân HCC. Nồng độ DCP (PIVKA-II) có mối tương quan thuận với kích thước khối u. Nghiên cứu của Tôn Thất Ngọc trên 210 bệnh nhân, trong đó 70 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan, 70 bệnh nhân viêm gan B, C mạn hoặc xơ gan và 70 bệnh nhân là người bệnh thường khỏe mạnh tại Bệnh viện Trung ương Huế, kết quả cho thấy Nồng độ trung bình chỉ điểm AFP, AFP-L3 và DCP(PIVKA-II) ở nhóm HCC cao hơn nhóm viêm gan mạn, xơ gan và nhóm người bình thường, Khi kết hợp AFP+DCP(PIVKA-II) độ nhạy chẩn đoán HCC 92,9%; độ đặc hiệu 61,4%. AFP+AFP-L3: độ nhạy 90% và độ đặc hiệu 60%; Khi DCP (PIVKA-II)+AFP-L3: độ nhạy 90,0%; độ đặc hiệu 71,4% và AFP+DCP(PIVKA-II)+AFP-L3: 95,7% và 60% [27]. 16
  28. CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu được thực hiện trên 86 bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tế bào gan điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai trong năm 2020, đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ. Dữ liệu bệnh nhân được lưu trữ tại kho hồ sơ, phòng Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai. 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân - Bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tế bào gan theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam năm 2020 [13]. - Bệnh nhân được làm xét nghiệm định lượng bộ ba marker AFP, AFP-L3, PIVKA-II giúp chẩn đoán. - Bệnh nhân có hồ sơ ghi chép đầy đủ các thông tin liên quan đến nghiên cứu. 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Không có đủ các tiêu chuẩn trên. - Bệnh nhân có ung thư gan nhưng không phải ung thư gan biểu mô tế bào gan. 2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu - Địa điểm nghiên cứu: Tại Trung tâm Y hoc hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai. - Thời gian nghiên cứu: Từ tháng 11/2020 đến tháng 4/2021 trong đó thời gian lấy mẫu bệnh nhân đến khám và điều trị là từ 1/2020 – 12/2020. 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu - Thiết kế nghiên cứu mô tả hồi cứu. 2.3.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu Cỡ mẫu thuận tiện bao gồm tất cả bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn lựa chọn trong thời gian tiến hành nghiên cứu. 17
  29. Trong nghiên cứu này chúng tôi chọn được 86 bệnh nhân tham gia nghiên cứu để đánh giá giá trị của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan. 2.3.3 Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu - Thu thập toàn bộ bệnh án của các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, sắp xếp bệnh án theo từng bệnh nhân và thứ tự thời gian. - Thu thập thông tin, số liệu về bệnh nhân dựa trên hồ sơ bệnh án theo một mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân thống nhất( bệnh án nghiên cứu). 2.4 Các thông số nghiên cứu 2.4.1 Các biến số về lâm sàng - Tuổi. - Giới. - Yếu tố nguy cơ: HBV, HCV, nghiện rượu, xơ gan, không rõ. - Nhóm triệu chứng cơ năng: Đau hạ sườn phải, gầy sút cân, mệt mỏi chán ăn hoặc tinh cờ đến khám. - Nhóm triệu chứng thực thể: Vàng da, cổ chướng, gan to. - Phương pháp điều trị: Phẫu thuật, TACE, RFA, SIRT, Nội khoa triệu chứng. 2.4.2 Các biến số về xét nghiệm - Albumin máu trước điều trị - Bilirubin máu trước điều trị - Prothrombin ( hoặc INR) trước điều trị - Nồng độ AFP huyết thanh trước điều trị. - Nồng độ AFP-L3 huyết thanh trước điều trị. - Nồng độ PIVKA-II huyết thanh trước điều trị. 2.4.3 Biến số về siêu âm - Tính chất khối u trên siêu âm 18
  30. 2.4.4 Các biến số về CĐHA khác Biến số về CĐHA bao gồm trên siêu âm, CLVT hoặc MRI: - Số lượng khối u gan, kích thước u trên CĐHA trước điều trị. - Tính chất khối u. - Huyết khối tĩnh mạch cửa. - Dịch tự do ổ bụng. 2.4.5 Các biến số về giai đoạn bệnh - Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo BCLC. - Mức độ xơ gan theo Child-Pugh. 2.4.6. Biến số về giải phẫu bệnh 2.5 Xử lý số liệu - Số liệu nghiên cứu được xử lý bằng phần mềm SPSS 20.0 và Excel 2013. - Tính tỷ lệ % cho các biến định tính, giá trị trung bình cho các biến định lượng. - Kiểm định T-test, Fisher’s exact test để tìm sự khác biệt giữa các biến nghiên cứu. - Hồi quy logistic đơn biến tìm mối tương quan. 2.6 Định nghĩa về giá trị chẩn đoán HCC trong nghiên cứu này Định nghĩa về giá trị chẩn đoán của marker khối u - Nghiên cứu này lấy giá trị bình thường của các marker ung thư như sau: AFP < 10 ng/mL, AFP-L3 < 10%, PIVKA-II < 40 mAU/mL [4]. Trên mức này gọi là tăng. - Bộ ba marker là sự kết hợp của 3 marker: AFP, AFP-L3 và PIVKA-II. - Nếu có ít nhất 1 trong 3 marker AFP, AFP-L3, PIVKA-II có giá trị tăng trên ngưỡng bình thường trước điều trị thì bộ ba marker được gọi là có giá trị phục vụ chẩn đoán. - Các marker được gọi là có giá trị chẩn đoán nếu giá trị marker đó cao hơn ngưỡng bình thường và được tham khảo để kiểm chứng bằng các tiêu chí trong chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tế bào gan theo hướng dẫn chẩn đoán của Bộ Y tế năm 2020. 19
  31. 2.7 Đạo đức nghiên cứu Các thông tin thu thập chỉ dùng vào mục đích nghiên cứu, không tiết lộ thông tin cá nhân, bệnh tình của đối tượng tham gia nghiên cứu. Nghiên cứu được thực hiện với sự đồng ý của Bệnh viện Bạch Mai và Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – bệnh viện Bạch Mai. 2.8 Sơ đồ nghiên cứu Lựa chọn bệnh nhân (phù hợp tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ) Thu thập số liệu - Thông tin hành chính - Kết quả cận lâm sàng - Triệu chứng lâm sàng - Giá trị bộ ba marker Xử lý số liệu Phân tích kết quả Kết luận Kiến nghị 20
  32. Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu Bảng 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu Nhóm tuổi n Tỉ lệ (%) T-test ≤ 50 23 26,7 51-70 54 62,8 p=0,414 >70 9 10,5 Tổng 86 100 Tuổi trung bình: 57,7 ±11,14 phân bố theo giới 7(8,1%) 79 (91,9%) Nam nữ Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh theo giới của đối tượng nghiên cứu Nhận xét: Tuổi mắc bệnh trung bình của cả hai giới là 57,7 ± 11,14. Kiểm định T-test thấy không có sự khác biệt về tuổi trung bình của hai giới (p=0,414). Tuổi mắc bệnh trẻ nhất là 24 tuổi, già nhất là 81 tuổi. Nhóm tuổi có tỷ lệ mắc bệnh thấp nhất là lớn hơn 70 tuổi, có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất là nhóm 51- 70 tuổi chiếm 62,8%. Nam giới chiếm tỷ lệ 91,9%, nữ giới chiếm tỷ lệ 8,1%. Tỷ lệ Nam/Nữ là 11,34/1. 21
  33. 3.1.2. Đặc điểm về lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 3.1.2.1 Yếu tố nguy cơ gây HCC 100 Tỷ lệ % 90 88,4% 82,6% 80 70 60 55,8% 50 45,3% 40 30 20 10 4,7% 5,8% 0 viêm gan B viêm gan C Rượu xơ gan VGB+rượu không rõ Biểu đồ 3.2. Yếu tố nguy cơ gây HCC Nhận xét: Bệnh nhân xơ gan chiếm tỉ lệ cao nhất là 88,4% Bệnh nhân viêm gan B chiếm tỷ lệ cao thứ hai là 82,6%, bệnh nhân uống rượu chiếm tỷ lệ là 55,8%, bệnh nhân mắc virus viêm gan C chiếm 4,7 %, bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ viêm gan B và nghiện rượu phối hợp chiếm 45,3%.Có 5,8% bệnh nhân không xác định được yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan. 22
  34. 3.1.2.2: Triệu chứng lâm sàng trước điều trị Tỷ lệ % 100 90 80 70 59,3% 60 50 47,7% 40 30 25,6% 20 11,6% 10 8,1% 0 Đau HSP Sút cân cổ chướng vàng da Khác Biểu đồ 3.3. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị Nhận xét: Các triệu chứng lâm sàng hay gặp nhất là đau hạ sườn phải chiếm 59,3%, gầy sút cân chiếm 47,7%, vàng da chiếm 11,6 %, cổ chướng chiếm 8,1 % và triệu chứng lâm sàng khác hoặc tình cờ phát hiện chiếm 25,6%. 23
  35. 3.1.3. Đặc điểm một số chỉ số cận lâm sàng liên quan mức độ xơ gan và phân độ xơ gan Bảng 3.2. Chỉ số Albumin của đối tượng nghiên cứu trước điều trị Gía trị Albumin (g/L) Prothrombin (%PT) Tổng 35 64 n 7 17 62 2 9 75 86 % 8,1 19,8 72,1 2,3 10,5 87,2 100 Nhận xét: Trong nhóm đối tượng nghiên cứu, bệnh nhân có albumin trên 35g/L chiếm tỷ lệ cao nhất là 72,1%, nhóm bệnh nhân có chỉ số albumin từ 28-35g/L chiếm tỷ lệ cao thứ 2 là 19,8% và nhóm bệnh nhân có chỉ số albumin nhỏ hơn 28g/L chiếm tỷ lệ thấp nhất, chiếm 8,1%. Bệnh nhân có %PT lớn hơn 64% chiếm tỷ lệ cao nhất, chiếm 87,2%, nhóm có chỉ số thấp hơn 46% chỉ chiếm 2,3%. Bảng 3.3. Mức độ xơ gan trước điều trị Mức độ Không Child-Pugh Child-Pugh Child-Pugh Tổng xơ gan xơ gan A B C n 10 55 14 7 86 % 11,6 64 16,3 8,1 100 Nhận xét: Trong nhóm nghiên cứu có 10 bệnh nhân không bị xơ gan, chiếm 11,6%. Tổng số bệnh nhân bị xơ gan chiếm 88,4 %, trong đó xơ gan Child-Pugh A chiếm 64%, Child-Pugh B chiếm 16,3%, xơ gan Child-Pugh C chiếm 8,1%. 24
  36. 3.1.4. Đặc điểm trên siêu âm Bảng 3.4. Đặc điểm khối u trên siêu âm của đối tượng nghiên cứu Không có kết quả Yếu tố Giảm âm Tăng âm Hỗn hợp âm Tổng siêu âm n 13 36 20 17 86 % 15,1 41,9 23,3 19,7 100 Nhận xét: Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, có 13 bệnh nhân không thấy có kết quả siêu âm chiếm 15,1%. Số bệnh nhân có khối giảm âm trên siêu âm chiếm 41,9%, khối tăng âm chiếm 23,3% và khối hỗn hợp âm chiếm tỷ lệ là 19,7%. 3.1.5. Đặc điểm u trên chẩn đoán hình ảnh (CLVT/MRI) trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 3.1.5.1: Số lượng u Bảng 3.5 Số lượng khối u gan trên CĐHA trước điều trị Số lượng u 1 2 3 >3 Tổng n 47 7 3 29 86 % 54,7 8,1 3,5 33,7 100 Nhận xét: Trong nhóm nghiên cứu, bệnh nhân có một khối u gan chiếm tỷ lệ cao nhất là 54,7%. Bệnh nhân có 2 khối u chiếm tỷ lệ 8,1%. Bệnh nhân có 3 khối u chiếm tỷ lệ 3,5%. Trên 3 khối u có 29 bệnh nhân, chiếm tỷ lệ 33,7%. 3.1.5.2: Kích thước u trên chẩn đoán hình ảnh (bao gồm CT và MRI) Bảng 3.6. Kích thước u trên chẩn đoán hình ảnh Kích thước u 3 -5cm >5cm Tổng Số lượng n 3 13 19 51 86 % 3,5 15,1 22,1 59,3 100 Nhận xét: Trong nhóm nghiên cứu, bệnh nhân có kích thước u lớn >5cm chiếm tỷ lệ nhiều nhất là 59,3%, đứng thứ 2 là bệnh nhân có kích thước u từ 3-5cm chiếm 22,1 %, bệnh nhân có kích thước u từ 2-3cm chiếm 15,1% và bệnh nhân có kích thước u nhỏ hơn 2cm chiếm tỷ lệ ít nhất, chiếm 3,5%. 25
  37. 3.1.6. Phân chia giai đoạn theo BCLC Bảng 3.7. Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo BCLC BCLC 0 A B C D Tổng n 1 15 34 29 7 86 % 1,2 17,4 39,5 33,8 8,1 100 Nhận xét: Bệnh nhân ở giai đoạn BCLC B chiếm tỷ lệ cao nhất là 39,5%, bệnh nhân ở giai đoạn BCLC C chiếm 33,8%, ở giai đoạn BCLC A chiếm 17,4%, ở giai đoạn BCLC D chiếm 8,1% và BCLC 0 chiếm 1,2%. 3.1.7. Đặc điểm mô bệnh học của đối tượng nghiên cứu Bảng 3.8. Đặc điểm mô bệnh học của đối tượng nghiên cứu Đặc điểm mô Không làm mô HCC Tổng bệnh học bệnh học Số lượng BN (n) 43 43 86 Tỉ lệ (%) 50 50 100 Nhận xét: số bệnh nhân được sinh thiết làm mô bệnh học để chẩn đoán xác định HCC và số bệnh nhân không phải làm mô bệnh học chiếm tỷ lệ ngang nhau, đều bằng 50%. 3.1.8. Đặc điểm về phương pháp điều trị của đối tượng trong đợt nghiên cứu Bảng 3.9. Phương pháp điều trị của bệnh nhân trong đợt nghiên cứu Phương pháp Phẫu TACE RFA Hóa SIRT TACE Nội khoa Tổng điều trị thuật chất +RFA triệu chứng n 5 35 3 9 1 2 31 86 % 5,8 40,7 3,5 10,5 1,2 2,3 36,0 100 Nhận xét: Số bệnh nhân được điều trị bằng TACE chiếm 40,7%, điều trị bằng phẫu thuật chiếm 5,8%, điều trị RFA chiếm 3,5%, phối hợp TACE và RFA chiếm tỷ lệ 2,3%, điều trị nội khoa triệu chứng chiếm 36,0%, điều trị kết hợp hóa chất chiếm 10,5%. 26
  38. 3.2 Giá trị của các marker khối u trước điều trị 3.2.1 Giá trị trung bình của từng marker khối u trước điều trị Bảng 3.10. Giá trị chẩn đoán trung bình của từng marker khối u trước điều trị Giá trị Trước điều trị Min-Max n Marker (Trung vị) AFP (ng/mL) 196,0 1,5-3131182,9 86 AFP-L3 (%) 16,2 0,5-91,3 86 PIVKA-II (mAU/mL) 3154,5 11,0-864420,0 86 Nhận xét: Gía trị trung vị của AFP, % AFP-L3 và PIVKA II lần lượt là 196ng/mL, 16,2% và 3154,5 mAU/mL. 3.2.2 Giá trị của các marker HCC Bảng 3.11: Phân loại giá trị của AFP của các đối tượng nghiên cứu AFP 400 Tổng (ng/mL) (bình thường) ( tăng) (tăng cao) n 17 33 36 86 % 19,8 38,4 41,8 100 Độ nhạy: 80,2% Nhận xét: Trong nhóm đối tượng nghiên cứu, bệnh nhân có chỉ số AFP vượt ngưỡng 400ng/mL chiếm tỷ lệ cao nhất là 41,8%, đứng thứ 2 là nhóm có chỉ số AFP từ 10- 400ng/mL chiếm 38,4% và nhóm AFP bình thường, tức là nhỏ hơn 10 chỉ chiếm 19,8%. Độ nhạy của AFP là 80,2%. 27
  39. Bảng 3.12: Phân loại giá trị AFP-L3 của các đối tượng nghiên cứu AFP-L3 <10 ≥10 Tổng (%) ( bình thường) (tăng) n 36 50 86 % 41,9 58,1 100 Độ nhạy: 58,1% Nhận xét: Trong nhóm đối tượng nghiên cứu, bệnh nhân có chỉ số AFP-L3 trong ngưỡng bình thường chiếm 41,9%, vượt ngưỡng bình thường tức là lớn hơn hoặc bằng 10% chiếm tỷ lệ là 58,1%. Độ nhạy của AFP-L3 là 58,1%. Bảng 3.13: Phân loại giá trị PIVKA-II của các đối tượng nghiên cứu trước điều trị PIVKA-II <40 ≥40 Tổng (mAU/mL) (bình thường) (Tăng) n 10 76 86 % 11,6 88,4 100 Độ nhạy: 88,4% Nhận xét: Trong nhóm đối tượng nghiên cứu, bệnh nhân có chỉ số PIVKA-II ở mức bình thường chiếm 11,6% trong khi bệnh nhân vượt ngưỡng bình thường chiếm 88,4%. Độ nhạy của PIVKA-II là 88,4%. Bảng 3.14: Gía trị phối hợp của các marker trước điều trị của đối tượng nghiên cứu AFP & AFP- AFP & AFP-L3 & AFP & AFP-L3 Gía trị L3 PIVKA-II PIVKA-II & PIVKA-II n 71 81 78 81 % 82,6 94,2 90,7 94,2 Độ nhạy (%) 82,6 94,2 90,7 94,2 Nhận xét: Khi kết hợp hai marker với nhau hoặc bộ ba marker thì độ nhạy tăng đáng kể, trong đó nếu kết hợp AFP và AFP-L3 thì độ nhạy là 82,6%, AFP-L3 và PIVKA- II có độ nhạy là 90,7%, kết hợp AFP với PIVKA-II hoặc phối hợp bộ ba marker cho độ nhạy đều bằng 94,2%. 28
  40. 3.3 Sự khác biệt của các marker khối u 3.3.1 Mối liên quan các marker khối u với chẩn đoán giai đoạn ung thư gan Bảng 3.15: Sự khác biệt các marker khối u với chẩn đoán giai đoạn ung thư gan Marker AFP AFP-L3 PIVKA-II Bộ ba marker (ng/mL) (%) (mAU/mL) Bình Bình Bình Bình Tăng Tăng Tăng Tăng BCLC thường thường thường thường n 0 1 1 0 1 0 0 1 0 % 0,0 100 100 0,0 100 0,0 0,0 100 n 9 6 10 5 4 11 3 12 A % 60 40 66,7 33,3 26,7 73,3 20 80 n 5 29 12 22 2 32 1 33 B % 14,7 85,3 35,3 64,7 5,9 94,1 2,9 97,1 n 3 26 10 19 2 27 1 28 C % 10,3 89,7 34,5 65,5 6,9 93,1 3,4 96,6 n 0 7 3 4 1 6 0 7 D % 0,0 100 42,9 57,1 14,3 85,7 0,0 100 Nhận xét: AFP: Kiểm định Fisher’s exact test cho thấy giá trị của AFP ở các nhóm bệnh nhân BCLC 0, BCLC A, BCLC B, BCLC C và BCLC D là có sự khác biệt với p=0,002 có ý nghĩa thống kê. AFP-L3: Kiểm định Fisher’s exact test cho thấy giá trị của AFP-L3 ở các nhóm bệnh nhân BCLC 0, BCLC A, BCLC B, BCLC C và BCLC D là sự khác biệt với p=0,150 không có ý nghĩa thống kê. PIVKA-II: Kiểm định Fisher’s exact test cho thấy giá trị của PIVKA II ở các nhóm bệnh nhân BCLC 0, BCLC A, BCLC B, BCLC C và BCLC D là có sự khác biệt với p=0,030 có ý nghĩa thống kê. Bộ ba marker: Kiểm định Fisher’s exact test cho thấy giá trị của bộ ba marker ở các nhóm bệnh nhân BCLC 0, BCLC A, BCLC B, BCLC C và BCLC D là sự khác biệt với p=0,219 không có ý nghĩa thống kê. Hồi quy logistic đơn biến cho thấy có mối liên quan giữa giá trị AFP với chẩn 29
  41. đoán giai đoạn ung thư gan (95% CI = 1,199(1,564-7,033)). Còn AFP-L3, PIVKA-II và bộ ba marker thì chưa thấy mối liên quan với chẩn đoán giai đoạn ung thư gan với 95%CI của AFP-L3 là 0,427 (0,928-2,532), của PIVKA-II là 0,754 (0,953-4,740) và bộ ba marker là 1,009 (0,880-8,557). 3.3.2. Sự khác biệt các marker với mức độ xơ gan Bảng 3.16: Sự khác biệt của các marker với mức độ xơ gan theo Child Pugh Marker AFP AFP-L3 PIVKA-II Bộ ba marker (ng/mL) (%) (mAU/mL) Mức độ Bình Bình Bình Bình Tăng Tăng Tăng Tăng xơ gan thường thường thường thường Không n 3 7 2 8 0 10 0 10 xơ % 30 70 20 80 0,0 100 0,0 100 n 12 43 26 29 9 46 5 50 A % 21,8 78,2 47,3 52,7 16,4 83,6 9,1 90,9 n 2 12 5 9 0 14 0 14 B % 14,3 85,7 35,7 64,3 0,0 100 0,0 100 n 0 7 3 4 1 6 0 7 C % 0,0 100 42,9 57,1 14,3 85,7 0,0 100 Nhận xét: AFP: Kiểm định Fisher’s exact test cho thấy giá trị của AFP ở các nhóm bệnh nhân không có xơ gan, xơ gan Child A, Child B, Child C là có sự khác biệt với p=0,506 không có ý nghĩa thống kê AFP-L3: Kiểm định Fisher’s exact test cho thấy giá trị của AFP-L3 ở các nhóm bệnh nhân không có xơ gan, xơ gan Child A, Child B, Child C là có sự khác biệt với p=0,450 không có ý nghĩa thống kê. PIVKA-II: Kiểm định Fisher’s exact test cho thấy giá trị của PIVKA-II ở các nhóm bệnh nhân không có xơ gan, xơ gan Child A, Child B, Child C là có sự khác biệt với p=0,241 không có ý nghĩa thống kê. 30
  42. Bộ ba marker: Kiểm định Fisher’s exact test cho thấy giá trị của bộ ba marker ở các nhóm bệnh nhân không có xơ gan, xơ gan Child A, Child B, Child C là có sự khác biệt với p=0,757 không có ý nghĩa thống kê. Hồi quy logistic đơn biến cho thấy giữa giá trị AFP ,AFP-L3, PIVKA-II và bộ ba marker chưa thấy mối liên quan với chẩn đoán mức độ xơ gan với 95%CI của AFP là 0,701(0,861-4,724), AFP-L3 là -0,124(0,499-1,563), của PIVKA-II là 0,019(0,421-2,467)) và bộ ba marker là = 0,446(0,400-6,096)). 3.3.3 Sự khác biệt các marker với số lượng khối u Bảng3.17: Sự khác biệt các marker với số lượng khối u Marker AFP AFP-L3 PIVKA-II Bộ ba marker (ng/mL) (%) (mAU/mL) Số Bình Bình Bình Bình lượng Tăng Tăng Tăng Tăng thường thường thường thường khối u n 12 35 19 28 7 40 4 43 1 % 25,5 74,5 40,4 59,6 14,9 85,1 8,5 91,5 n 3 4 5 2 0 7 0 7 2 % 42,9 57,1 71,4 28,6 0,0 100 0,0 100 n 0 3 1 2 2 1 0 3 3 % 0,0 100 33,3 66,7 66,7 33,3 0,0 100 n 2 27 11 18 1 28 1 28 >3 % 6,9 93,1 37,9 62,1 3,4 96,6 3,4 96,6 Nhận xét: AFP: Kiểm định Fisher’s exact test cho thấy giá trị của AFP ở các nhóm bệnh nhân có 1 khối u gan, có 2 khối u gan, có 3 khối u gan và có trên 3 khối u gan là sự khác biệt với p=0,054 không có ý nghĩa thống kê AFP-L3: Kiểm định Fisher’s exact test cho thấy giá trị của AFP-L3 ở các nhóm bệnh nhân có 1 khối u gan, có 2 khối u gan, có 3 khối u gan và có trên 3 khối u gan là sự khác biệt với p=0,427 không có ý nghĩa thống kê. PIVKA II: Kiểm định Fisher’s exact test cho thấy sau giá trị của PIVKA II ở các nhóm bệnh nhân có 1 khối u gan, có 2 khối u gan, có 3 khối u gan và có trên 3 khối u 31
  43. gan là có sự khác biệt với p=0,025 có ý nghĩa thống kê. Bộ ba marker: Kiểm định Fisher’s exact test cho thấy giá trị của bộ ba marker ở các nhóm bệnh nhân có 1 khối u gan, có 2 khối u gan, có 3 khối u gan và có trên 3 khối u gan là sự khác biệt với p=0,811 không có ý nghĩa thống kê. Hồi quy logistic đơn biến cho thấy có mối liên quan giữa giá trị AFP với số lượng khối u trên CT/MRI (95% CI = 0,495(1,012-2,660)). Còn AFP-L3, PIVKA-II và bộ ba marker thì chưa thấy mối liên quan với số lượng khối u gan với 95%CI của AFP-L3 là 0,047 (0,767-1,431), của PIVKA-II là 0,309 (0,786-2,358) và bộ ba marker là 0,371 (0,649-3,239). 3.3.4 Sự khác biệt các marker với kích thước khối u Bảng 3.18: Sự khác biệt các marker với kích thước khối u Marker AFP AFP-L3 PIVKA-II Bộ ba marker (ng/mL) (%) (mAU/mL) Kích Bình Bình Bình Bình thước u Tăng Tăng Tăng Tăng thường thường thường thường (cm) n 0 3 1 2 0 3 0 3 5 % 13,7 100 31,4 68,6 5,9 94,1 3,9 96,1 Nhận xét: AFP: Kiểm định Fisher’s exact test cho thấy giá trị của AFP ở các nhóm bệnh nhân có kích thước khối u 3-5cm và >5cm là sự khác biệt với p=0,225 không có ý nghĩa thống kê. AFP-L3: Kiểm định Fisher’s exact test cho thấy giá trị của AFP-L3 ở các nhóm bệnh nhân có kích thước khối u 3-5cm và >5cm là sự khác biệt với p=0,019 có ý nghĩa thống kê. PIVKA-II: Kiểm định Fisher’s exact test cho thấy giá trị của PIVKA-II ở các nhóm bệnh nhân có kích thước khối u 3-5cm và >5cm là sự khác 32
  44. biệt với p=0,074 không có ý nghĩa thống kê Bộ ba marker: Kiểm định Fisher’s exact test cho thấy giá trị của bộ ba marker ở các nhóm bệnh nhân có kích thước khối u 3-5cm và >5cm là sự khác biệt với p=0,520 không có ý nghĩa thống kê . Hồi quy logistic đơn biến cho thấy có mối liên quan giữa giá trị AFP-L3 với kích thước khối u trên CT/MRI (95% CI = 0,616(1,095-3,130)). Còn AFP, PIVKA- II và bộ ba marker thì chưa thấy mối liên quan với kích thước khối u gan với 95%CI của AFP là 0,304 (0,761-2,415), của PIVKA-II là 0,611 (0,935-3,630) và bộ ba marker là 0,224 (0,478-3,277). 33
  45. Chương 4. BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 4.1.1.1 Đặc điểm về tuổi Trong nghiên cứu của chúng tôi, tuổi mắc bệnh trung bình của bệnh nhân là 57,7 ± 11,14; tuổi mắc bệnh trẻ nhất là 24 tuổi, già nhất là 81 tuổi, hai nhóm tuổi có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất là 51-70 tuổi, không có sự khác biệt về tuổi mắc bệnh trung bình giữa hai giới. Như vậy tuổi mắc bệnh là khá đa dạng ở tất cả các nhóm tuổi, có những bệnh nhân mắc bệnh khi tuổi còn khá trẻ, nhưng có những bệnh nhân mắc bệnh ở tuổi ngoài 80. Kết quả này cũng tương tự như các nghiên cứu về HCC ở Việt Nam. Nghiên cứu của Đào Việt Hằng từ năm 2011 đến 2016 trên 130 bệnh nhân RFA độ tuổi mắc bệnh trung bình là 57,5 ± 10,2 tuổi, tuổi mắc bệnh trẻ nhất là 30, tuổi mắc bệnh cao nhất là 81, nhóm tuổi có tỷ lệ mắc cao nhât cũng là 51-70 tuổi [28]. Theo Vũ Mạnh Duy nghiên cứu trên 120 bệnh nhân HCC năm 2017 độ tuổi mắc bệnh trung bình của bệnh nhân là 58±9,6 tuổi, nhóm tuổi có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất là 51- 70 tuổi, tuổi trẻ nhất dưới 30 tuổi, tuổi già nhất là trên 80 tuổi [29]. Tuy nhiên kết quả nghiên cứu này của chúng tôi lại có sự khác biệt so với các nghiên cứu trên thế giới. Theo kết quả nghiên cứu của các nước Phương Tây và Bắc Mỹ nhóm tuổi hay mắc HCC là trên 75 tuổi. Nghiên cứu của Park năm 2016 trên 79 bệnh nhân HCC tại Hàn Quốc tuổi trung bình của bệnh nhân là 62,33 ± 10,9 tuổi, trong nghiên cứu này tỷ lệ bệnh nhân HCC có nhiễm HBV là 53,16% [4]. Trong số 67 bệnh nhân được chẩn đoán HCC trong nghiên cứu của Pawel Kozlowski năm 2017 có 7 bệnh nhân (10%) từ 30 đến 50 tuổi và 60 bệnh nhân (90%) từ 51 tuổi trở lên [30]. Sự giống nhau và khác nhau như trên có lẽ là do đặc điểm về yêu tố nguy cơ gây nên HCC. Ở Việt nam có tỷ lệ mắc HBV cao, như nghiên cứu này của chúng tôi là 82,6% số bệnh nhân mắc HBV, nghiên cứu của Vũ Mạnh Duy là 81,92% số bệnh nhân mắc HBV [29], nghiên cứu của Đào Việt Hằng là 73,5% số bệnh nhân mắc HBV [28]. Mặt khác, HBV thường bị nhiễm từ lúc nhỏ, vậy nên tuổi mắc bệnh trung bình của bệnh nhân là thấp hơn so với nghiên cứu của Park tại Hàn Quốc và nghiên cứu của các nước phương Tây và Bắc Mỹ, đây là những nơi có tỷ lệ mắc HBV thấp. Như vậy tuổi mắc bệnh cũng có mối liên quan với yếu tố dịch tễ học. 34
  46. 4.1.1.2. Đặc điểm về giới Như đã trình bày trong phần dịch tễ học, nhìn chung tỷ lệ HCC ở nam cao hơn ở nữ. Trong nghiên cứu của chúng tôi nam giới chiếm tỷ lệ 91,9 %, nữ giới chiếm tỷ lệ 8,1 %, tỷ lệ nam/nữ là 11,34/1. Kết quả này cho thấy cao hơn các nghiên cứu về HCC khác. Ở Việt Nam, nghiên cứu của Vũ Mạnh Duy năm 2017 tỷ lệ nam giới chiếm 83,13%, nữ giới chiếm 16,87%, tỷ lệ nam/nữ là 4,93/1 [29]. Nghiên cứu của Đào Việt Hằng từ năm 2011 đến 2016 tỷ lệ nam giới chiếm 82,3%, nữ giới chiếm 17,7%, tỷ lệ nam/nữ là 4,7/1 [28]. Nghiên cứu của Tôn Thất Ngọc kết luận rằng phân bố về giới của nhóm bệnh nhân HCC trong nghiên cứu thì nam giới có 58 trường hợp, chiếm tỷ lệ 82,9%; nữ giới có 12 trường hợp, chiếm tỷ lệ 17,1% trong nhóm bệnh nhân HCC, tỷ lệ nam:nữ là gần 5:1 [27]. Một vài nghiên cứu trên thế giới cho thấy tỷ lệ HCC ở nam cao gấp khoảng 3 lần ở nữ [31]. Sự khác nhau về tỷ lệ mắc bệnh giữa 2 giới có lẽ là do nam giới bị ảnh hưởng nhiều hơn bởi các yếu tố nguy cơ gây bệnh: nam giới thường có lối sống kém lành mạnh hơn nữ giới, hay lạm dụng rượu, tỷ lệ mắc HBV của nam giới cao hơn nữ giới. 4.1.2 Đặc điểm về lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 4.1.2.1 Yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân xơ gan chiếm tỷ lệ cao 88,4%, bệnh nhân mắc HBV chiếm tỷ lệ 82,6 %, bệnh nhân sử dụng rượu thường xuyên chiếm tỷ lệ 55,8%, bệnh nhân mắc HCV chiếm tỷ lệ 4,7 %, bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ viêm gan B và rượu phối hợp chiếm tỷ lệ 45,3%. Có 5 bệnh nhân không xác định được yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan, chiếm 5,2%. Tỷ lệ bệnh nhân mắc xơ gan trong nghiên cứu này là cao nhất (88,4%), mắc HBV chiếm tỷ lệ cao thứ 2 với 82,6%, kết quả này cũng tương tự kết quả của các nghiên cứu khác về HCC ở trong nước. HBV và HCV được coi là nguyên nhân hàng đầu gây nên xơ gan và ung thư gan. Theo nghiên cứu của Vũ Mạnh Duy năm 2017 trên 120 bệnh nhân HCC tỷ lệ bệnh nhân mắc HBV là cao nhất (81,92%), sử dụng rượu thường xuyên chiếm tỷ lệ cao thứ 2 (14,45%), tiếp đến là tỷ lệ mắc HCV (1,36%) [29]. Nghiên cứu của Đào Việt Hằng từ năm 2011 đến 2016 tỷ lệ bệnh nhân mắc HBV là 73,5%, sử dụng rượu thường xuyên là 45,4%, mắc HCV là 85%, mắc phối hợp các nguy cơ là 32,3% [28]. Một số nghiên cứu trên thế giới chỉ ra rằng virus viêm gan B (HBV) và virus viêm gan C (HCV) vẫn là những yếu tố nguy cơ toàn cầu quan trọng nhất đối với HCC [11] 35
  47. Tuy nhiên có sự khác nhau về tỷ bệnh nhân sử dụng rượu thường xuyên và bệnh nhân mắc HCV trong nghiên cứu của chúng tôi so với nghiên cứu của Vũ Mạnh Duy và nghiên cứu của Đào Việt Hằng. Sự khác nhau này có lẽ do đây là nghiên cứu hồi cứu, các thông tin trong bệnh án có thể bị thiếu chính xác. Có 39 bệnh nhân, chiếm 45,3% số bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ phối hợp bao gồm viêm gan B và rượu. Điều này chứng tỏ rằng ở Việt Nam người dân chưa ý thức hết được tác hại của các yếu tố nguy cơ gây nên HCC, khi đã mắc một yếu tố nguy cơ rồi nhưng không có ý thức phòng tránh các yếu tố nguy cơ tiếp theo. 4.1.2.2 Triệu chứng lâm sàng trước điều trị Các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan khi đã có biểu hiện lâm sàng khiến bệnh nhân phải đi khám bệnh thì triệu chứng thường đa dạng. Trong nghiên cứu của chúng tôi, các triệu chứng lâm sàng hay gặp nhất là đau hạ sườn phải chiếm tỷ lệ 59,3%, gầy sút cân chiếm 47,7% ,bệnh nhân có triệu chứng vàng da chiếm 11,6% và triệu chứng cổ chướng chiếm 8,1%. Ngoài ra bệnh nhân đến khám với các triệu chứng khác không đặc hiệu hoặc tình cờ phát hiện u gan chiếm tỷ lệ 25,6%. Kết quả này có sự khác biệt với nghiên cứu của Đào Việt Hằng năm 2016 triệu chứng hay gặp nhất là mệt mỏi (30%), đau hạ sườn phải (22,3%), gầy sút (13,8%), gan to (11,5%), lách to (6,2%), ngoài ra còn gặp các triệu chứng khác với tỉ lệ thấp bao gồm xuất huyết tiêu hóa, sốt, vàng da [28]. Sở dĩ có sự khác biệt này là vì trong nghiên cứu của chúng tôi có một tỷ lệ cao bệnh nhân ở giai đoạn BCLC B (39,5%) và bệnh nhân ở giai đoạn BCLC C, có cả bệnh nhân giai đoạn BCLC D trong khi nghiên cứu của Đào Việt Hằng thì chỉ có bệnh nhân ở giai đoạn BCLC 0 và A. 4.1.3. Mức độ xơ gan theo Child Pugh trước điều trị Đa số HCC phát triển trên nền gan xơ, xơ gan càng nặng thì khả năng bị HCC càng cao. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tổng số bệnh nhân bị xơ gan chiếm 88,4%, trong đó xơ gan Child-Pugh A chiếm 64%, Child-Pugh B chiếm 16,3%, bệnh nhân ở mức độ xơ gan Child-Pugh C chiếm 8,1%. Có 10 bệnh nhân không bị xơ gan, chiếm 11,6%. Tỷ lệ bệnh nhân xơ gan trong nghiên cứu của chúng tôi có thấp hơn trong nghiên cứu của một số tác giả khác trong nước như nghiên cứu của Vũ Mạnh Duy năm 2017 số bệnh nhân xơ gan chiếm tỷ lệ 97,1% [29], nghiên cứu của Ngô Quốc Duy năm 2013 số bệnh nhân xơ gan chiếm tỷ lệ 83,7% [32], nghiên cứu của Phạm Hùng Cường năm 2010 số bệnh nhân xơ gan chiếm tỷ lệ 88% [33]. Theo tác giả 36
  48. Kumada và cộng sự trong 104 bệnh nhân HCC, Child- Pugh A chiếm 79%, Child- Pugh B chiếm 17%, Child-Pugh C chiếm 4% [34]. Sự khác biệt này có thể được lý giải rằng, trong những năm gần đây thì việc điều trị viêm gan B cho kết quả tốt hơn và việc lạm dụng rượu được giảm đi nhưng vẫn chiếm tỷ lệ cao. 4.1.4. Đặc điểm khối u trên siêu âm Trong ung thư gan, hình ảnh khối u khu trú trong gan có thể là giảm âm, tăng âm hoặc hỗn hợp âm. Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi, có 13 bệnh nhân không thấy có kết quả siêu âm chiếm 15,1%. Số bệnh nhân có khối giảm âm trên siêu âm chiếm 41,9%, khối tăng âm chiếm 23,3% và khối hỗn hợp âm chiếm tỷ lệ là 19,7%. Kết quả trên siêu âm về tính chất của khối u của chúng tôi có khác so với các nghiên cứu khác. Về đậm độ echo trên siêu âm ở nghiên cứu của Đào Việt Hằng, 82 khối tăng âm (45,3%), 73 khối giảm âm (40,3%) và 26 khối hỗn hợp âm (14,4%), trong đó 28 khối có viền giảm âm rõ [28]. Có sự khác biệt này là do nghiên cứu hồi cứu, một số bệnh nhân đến không rõ là có kết quả siêu âm trước đó chưa. 4.1.5. Đặc điểm khối u trên chẩn đoán hình ảnh (CLVT/MRI) trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 4.1.5.1 Số lượng khối u gan trên CĐHA (CLVT/MRI) trước điều trị Ở bệnh nhân HCC, mỗi bệnh nhân có thể có 1 hay nhiều khối u gan. Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân có 1 khối u gan chiếm tỷ lệ cao nhất là 54,7%, bệnh nhân có 2 khối u chiếm tỷ lệ 8,1%, bệnh nhân có 3 khối u chiếm tỷ lệ 3,5% và trên 3 khối u có 29 bệnh nhân, chiếm tỷ lệ 33,7%. Tỷ lệ bệnh nhân có 1 khối u đơn độc của chúng tôi thấp hơn trong nghiên cứu của Đào Việt Hằng (66,9%) [28] và nghiên cứu của Lê Thị My (83%) [35]. Có sự khác biệt này là do Lê Thị My và Đào Việt Hằng chọn đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân có chỉ định RFA, bệnh nhân RFA tiến hành thủ thuật đơn giản hơn khi bệnh nhân có 1 khối u đơn độc. 4.1.5.2 Kích thước khối u trên CĐHA (CLVT/MRI) trước điều trị Ở bệnh nhân HCC, kích thước khối u là khác nhau với từng bệnh nhân cũng như tùy thuộc vào giai đoạn bệnh. Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân có kích thước khối u nhỏ hơn 2cm, chiếm tỷ lệ 3,5%. Bệnh nhân có kích thước u từ 2-3cm chiếm 15,1%. Bệnh nhân có kích thước u từ 3-5cm có 19 bệnh nhân, chiếm 22,1%. 37
  49. Bệnh nhân có kích thước khối u lớn hơn 5cm chiếm tỷ lệ cao nhất là 59,3%. Tỷ lệ bệnh nhân có kích thước khối u của chúng tôi có khác biệt so với kết quả của Đào Việt Hằng, trong số 181 khối u trước điều trị, 53 khối có kích thước 10cm chiếm tỷ lệ 5,8% [27]. Có sự khác biệt này là do nghiên cứu của chúng tôi có đa dạng các bệnh nhân theo giai đoạn bệnh khác nhau và bệnh nhân thường có khối u lớn, khi biểu hiện triệu chứng lâm sàng mới đến khám và điều trị. 4.1.6. Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo BCLC Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân ở giai đoạn BCLC B chiếm tỷ lệ cao nhất 39,5%, bệnh nhân ở giai đoạn BCLC A chiếm 17,4%, ở giai đoạn BCLC C chiếm 33,8%, giai đoạn BCLC 0 là 1,2%, BCLC D chiếm 8,1%. Kết quả này có khác với nhiên cứu của Đào Việt Hằng năm 2016 giai đoạn BCLC A chiếm 87,7%, giai đoạn BCLC 0 chiếm 12,3%, không có bệnh nhân nào ở giai đoạn BCLC B [28], sự khác biệt này là do đối tượng nghiên cứu trong nghiên cứu của Đào Việt Hằng chỉ là các bệnh nhân có chỉ định điều trị bằng RFA. Kết quả này cũng khác với nghiên cứu của Nguyễn Bá Vượng năm 2018 với giai đoạn BCLC 0 chiếm 5,1%, bệnh nhân ở giai đoạn BCLC A chiếm 38,5%, ở giai đoạn BCLC B chiếm 56,4%, không có bệnh nhân nào ở giai đoạn C và D. Sự khác biệt này là do nghiên cứu của Nguyễn Bá Vượng là các bệnh nhân có chỉ định điều trị bằng TACE hoặc/và RFA [36]. 4.1.7 Về mô bệnh học Nếu bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán theo chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan của Bộ Y tế [13] thì không cần sinh thiết làm mô bệnh học, những bệnh nhân nghi ngờ thì được làm sinh thiết để chẩn đoán xác định. Trong nghiên cứu của chúng tôi số bệnh nhân được sinh thiết làm mô bệnh học để chẩn đoán xác định HCC và số bệnh nhân không phải làm mô bệnh học chiếm tỷ lệ ngang nhau, đều bằng 50%. Kết quả này có sự khác biệt so với một số nghiên cứu. Trong nghiên cứu của Đào Việt Hằng, có 97 BN (75%) có kết quả chẩn đoán HCC bằng chọc hút tế bào hoặc sinh thiết trong đó chủ yếu là chọc hút tế bào [28]. 38
  50. 4.1.8 Đặc điểm về phương pháp điều trị của đối tượng nghiên cứu Trong nghiên cứu của chúng tôi. Số bệnh nhân được điều trị bằng TACE chiếm 40,7%, điều trị bằng phẫu thuật chiếm 5,8%, điều trị RFA chiếm 3,5%, phối hợp TACE và RFA chiếm tỷ lệ 2,3%, điều trị nội khoa triệu chứng chiếm 36 %, điều trị kết hợp hóa chất chiếm 10,5%. Kết quả này có khác biệt so với kết quả của Nguyễn Thị Thu Hường, trong đó phẫu thuật 26,1%, TACE 29,7%, RFA 7,2%, Tiêm cồn 3,6%, xạ trị 3,6% Kết quả này có sự khác biệt là do nhóm nghiên cứu đó chỉ lấy các bệnh nhân được điều trị sorafenib có các chỉ định can thiệp trước đó [37]. 4.2. Giá trị của các Marker khối u trước điều trị. Trong bệnh HCC không phải bệnh nhân nào cũng có nồng độ của tất cả các marker khối u ở mức cao. Theo kết quả nghiên cứu của chúng tôi 69 bệnh nhân có AFP cao trước điều trị (80,2%), 50 bệnh nhân có AFP-L3 cao trước điều trị (58,1%), 76 bệnh nhân có PIVKA-II cao trước điều trị (88,4%). Gía trị trung vị của AFP, % AFP-L3 và PIVKA II lần lượt là 196ng/mL, 16,2% và 3154,5 mAU/mL. Trong đó cả AFP, AFP-L3 và PIVKA II đều cao hơn ngưỡng giá trị bình thường (10, 10, 40). Vì tất cả các bệnh nhân tham gia nghiên cứu đều được chẩn đoán xác định HCC, vậy nên độ nhạy của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trong chẩn đoán HCC tương ứng là 80,2%,58,1% và 88,4%. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tình trạng tăng của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trước điều trị là không có mối liên quan với nhau, nghĩa là 3 marker này có giá trị độc lập trong chẩn đoán HCC. Kết quả này cũng tương tự với kết quả của các nghiên cứu trên thế giới. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy khi kết hợp từng cặp đôi marker với nhau hoặc cả 3 marker thì độ nhạy trong chẩn đoán HCC là cao hơn chỉ dùng một marker đơn lẻ. Khi kết hợp hai marker với nhau hoặc bộ ba marker thì độ nhạy tăng đáng kể, trong đó nếu kết hợp AFP và AFP-L3 thì độ nhạy là 82,6%, AFP-L3 và PIVKA-II có độ nhạy là 90,7%, kết hợp AFP với PIVKA-II hoặc phối hợp bộ ba marker cho độ nhạy đều bằng 94,2%. Kết quả này cũng tương tự kết quả của các nghiên cứu trên thế giới. Kết quả nghiên cứu của Tae Seop Lim và cộng sự năm 2016 cũng đã chỉ ra rằng sự kết hợp AFP, AFP-L3 và PIVKA-II nâng cao khả năng chẩn đoán HCC [38]. Nghiên cứu của Yuan-Quan Si và cộng sự năm 2020 giá trị trong chẩn đoán HCC được cải thiện khi sử dụng kết hợp AFP và PIVKA-II so với khi sử dụng đơn độc từng marker khối u [39]. Nghiên cứu của Loglio A và cộng sự cũng 39
  51. cho thấy khi kết hợp các marker AFP và PIVKA-II làm tăng giá trị chẩn đoán HCC [40]. 4.3. Sự khác biệt các marker HCC trước điều trị 4.3.1 Sự khác biệt các marker khối u với chẩn đoán giai đoạn ung thư gan Trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy giá trị của AFP, PIVKA-II ở các nhóm bệnh nhân BCLC 0, BCLC A, BCLC B, BCLC C và BCLC D là có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p lần lượt là p=0,002 và p=0,030. Gía trị của AFP-L3 và bộ ba marker có sự khác biệt với chẩn đoán giai đoạn ung thư gan theo BCLC với p lần lượt là p=0,150 và p=0,219 là không có ý nghĩa thống kê. Có mối liên quan giữa AFP với chẩn đoán giai đoạn HCC với 95%CI= 1,199 (1,564-7,033). Hiện tại chưa phát hiện mối liên quan của AFP-L3, PIVKA-II hay phối hợp bộ ba marker với chẩn đoán theo giai đoạn của HCC theo BCLC. Hiện nay có rất ít nghiên cứu chỉ ra rằng sự phối hợp các marker có mối liên quan với giai đoạn HCC theo BCLC. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng thuật toán GALAD khi kết hợp các marker thì làm cải thiện đáng kể việc phát hiện ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn đầu [41]. 4.3.2 Sự khác biệt các marker với mức độ xơ gan Trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy giá trị của các marker AFP, AFP-L3, PIVKA-II và phối hợp bộ ba marker với mức độ xơ gan theo Child Pugh là sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p lần lượt là 0,506; 0,450; 0,241; 0,499. Chưa thấy mối tương quan giữa các giá trị marker hay phối hợp marker với mức độ xơ gan theo Child Pugh. Hiện tại có rất ít nghiên cứu về đặc điểm giá trị của các marker có mối tương quan với mức độ xơ gan. Một số nghiên cứu trên thế giới chỉ ra rằng giá trị các marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II khi dương tính kép hoặc cả 3 cùng tăng có ý nghĩa dự đoán tái phát sớm và tỷ lệ sống sót ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan [42]. 4.3.3. Sự khác biệt marker với số lượng u Trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy giá trị của AFP, AFP-L3, PIVKA-II và sự kết hợp bộ ba marker với nhóm bệnh nhân có một khối u gan, có hai khối u gan, có ba khối u gan và lớn hơn ba khối u gan là sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê, với p lần lượt bằng 0,506; 0,450; 0,241; 0,757. Nghiên cứu của Tôn Thất Ngọc cho thấy thành phần phần trăm trung bình của AFP-L3 ở nhóm bệnh nhân có 1 khối u 29,5±27,4% thấp hơn thành phần phần trăm 40
  52. trung bình nhóm HCC có 2 khối u (38,8±30,9%) và cũng thấp hơn nhóm có 3 khối u (42±26,8%), tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p >0,05). Tương tự nồng độ trung bình của DCP (PIVKA-II) ở nhóm 1 khối u 771,2±1160,2 mAU/mL thấp hơn nhóm bệnh nhân có 2 khối u 987,05±821,1 mAU/mL và thấp hơn nhóm có 3 khối u (1056±866,7 mAU/mL), sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p >0,05). Nồng độ trung bình của AFP ở nhóm có 1 khối u là 2339,4±5348,3 ng/mL, nhóm 2 khối u là 15679,9±41307,3 ng/mL 132 và nhóm có 3 khối u là 1661,1±1852,1 ng/mL. Sự khác biệt về nồng độ giữa các nhóm về số lượng khối u chưa có ý nghĩa thống kê [27]. 4.3.4 Sự khác biệt marker với kích thước khối u Trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy giá trị của AFP-L3 với sự phân chia từng nhóm kích thước khối u trên CT/MRI thì sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,019. Có mối tương quan giữa AFP-L3 với các nhóm kích thước u. Tuy nhiên thì AFP, PIVKA-II hoặc bộ ba marker thì chưa thấy có mối tương quan. Hiện nay cũng chưa có nhiều nghiên cứu về mối liên quan giữa các marker với kích thước khối u. Nghiên cứu của Tarao K và cộng sự cho thấy, tổng số 933 bệnh nhân HCC một nốt đã được kiểm tra. Họ được chia thành 394 bệnh nhân có nốt HCC đường kính tối đa ≤ 2 cm và 539 bệnh nhân có nốt > 2 cm. Tỷ lệ bệnh nhân có AFP và PIVKA-II cho thấy giá trị bình thường đã được kiểm tra. Ở những bệnh nhân có khối u ≤ 2 cm, 50,5% cho thấy mức bình thường trong AFP và 68,8% cho thấy mức bình thường trong PIVKA-II. Ở 36,4% bệnh nhân đó, cả AFP và PIVKA-II đều cho thấy mức bình thường. Tỷ lệ dương tính với PIVKA-II tăng lên rõ rệt khi kích thước khối u tăng lên. Ngược lại, giá trị AFP tăng dần và từ từ [43] Có thể giải thích rằng nghiên cứu của chúng tôi cỡ mẫu chưa đủ lớn cũng như bệnh nhân chúng tôi nghiên cứu có số lượng u khác nhau. 41
  53. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu trên 86 bệnh nhân được chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tế bào gan và được làm bộ ba xét nghiệm AFP, AFP-L3, PIVKA II tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2020 đến tháng 12/2020. Cho thấy: 1. Đặc điểm bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan - Tuổi trung bình mắc bệnh ung thư biểu mô tế bào gan là 57,7 ± 11,14, tỉ lệ nam/nữ là 11,34/1. - Tỉ lệ bệnh nhân xơ gan, viêm gan B, viêm gan C và sử dụng rượu lần lượt chiếm 88,4%; 82,6%, 4,7% và 55,8%. - Các triệu chứng lâm sàng hay gặp nhất là đau hạ sườn phải chiếm 59,3%, gầy sút cân chiếm 47,7%. - Bệnh nhân ở giai đoạn BCLC B chiếm tỷ lệ cao nhất là 39,5%, bệnh nhân ở giai đoạn BCLC C chiếm 33,8%. - Tổng số bệnh nhân bị xơ gan chiếm 88,4 %, trong đó xơ gan Child-Pugh A chiếm 64% là chủ yếu. - Bệnh nhân có một khối u gan chiếm tỷ lệ cao nhất là 54,7%. Bệnh nhân có 2 khối u chiếm tỷ lệ 8,1%. Bệnh nhân có 3 khối u chiếm tỷ lệ 3,5%. Trên 3 khối u có 29 bệnh nhân, chiếm tỷ lệ 33,7%. - Bệnh nhân có kích thước u lớn >5cm chiếm tỷ lệ nhiều nhất là 59,3%, đứng thứ 2 là bệnh nhân có kích thước u từ 3-5cm chiếm 22,1%. - Số bệnh nhân có khối giảm âm trên siêu âm chiếm 41,9%, khối tăng âm chiếm 23,3% và khối hỗn hợp âm chiếm tỷ lệ là 19,7%. - Số bệnh nhân được sinh thiết làm mô bệnh học để chẩn đoán xác định HCC và số bệnh nhân không phải làm mô bệnh học chiếm tỷ lệ ngang nhau, đều bằng 50%. 2. Giá trị của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan. - Giá trị trung vị của AFP, AFP-L3, PIVKA-II trước điều trị lần lượt là 196 ng/mL; 16,2%; 3154,5 mAU/mL cao gấp nhiều lần so với giá trị người bình thường. 42
  54. - Độ nhạy của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II lần lượt là 80,2%; 58,1%; 88,4%. Sự kết hợp từng bộ đôi marker cho độ nhạy cao hơn trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan với độ nhạy của AFP và AFP-L3, AFP-L3 và PIVKA II, AFP và PIVKA-II lần lượt là 82,6%; 90,7% và 94,2%. Sự kết hợp cả ba marker cho độ nhạy cao là 94,2%. - Chưa rõ mối liên quan giữa bộ ba marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II với chẩn đoán giai đoạn ung thư gan theo BCLC, với mức độ xơ gan theo Chid Pugh, với số lượng cũng như kích thước u. 43
  55. KIẾN NGHỊ Qua nghiên cứu này chúng tôi xin khuyến nghị như sau: Các xét nghiệm chỉ điểm AFP, AFP-L3 và PIVKA-II có độ nhạy, độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán ung thư gan và nhất là khi kết hợp nhiều chỉ điểm cùng một lúc. Vì vậy nên áp dụng thường quy các chỉ điểm này vào các đợt khám sức khỏe, kết hợp với các phương tiện chẩn đoán hình ảnh khác để chẩn đoán sớm ung thư gan. Triển khai theo dõi định kỳ các chỉ điểm này trên các bệnh nhân có yếu tố nguy cơ. 44
  56. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Hyuna Sung PhD, Jacques Ferlay MSc, ME Rebecca L. Siegel MPH, et al (2021), "Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries", CA: a cancer journal for clinicians. 2. Ngô Qúy Châu (2020), Bệnh học nội khoa, 4, ed, Vol. 2, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội. 3. F. Qi, A. Zhou, L. Yan, et al (2020), "The diagnostic value of PIVKA-II, AFP, AFP-L3, CEA, and their combinations in primary and metastatic hepatocellular carcinoma", J Clin Lab Anal, 34(5), tr. e23158. 4. S. J. Park, J. Y. Jang, S. W. Jeong, et al (2017), "Usefulness of AFP, AFP-L3, and PIVKA-II, and their combinations in diagnosing hepatocellular carcinoma", Medicine (Baltimore), 96(11), tr. e5811. 5. D. Moradpour và H. E. Blum (2005), "Pathogenesis of hepatocellular carcinoma", Eur J Gastroenterol Hepatol, 17(5), tr. 477-83. 6. Hà Văn Mạo (2013), Dịch tễ học và các yếu tố nguy cơ ung thư gan nguyên phát, Ung thư gan nguyên phát, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội. 7. Lê Sỹ Sâm (2015), "Tình hình điều trị ung thư tại khoa ung bướu Bệnh viện Thống Nhất từ 1/2012-12/2014", Tạp chí Ung thư học Việt Nam, 1, tr. 39-47. 8. Nguyễn Út và cs (2017), "Đánh giá tình hình bệnh nhân ung thư điều trị tại bệnh viện ung bướu Đà nẵng giai đoạn 2013-2016", Tạp chí Ung thư học Việt Nam, 1, tr. 26-36. 9. Nguyễn Bá Đức (2009), Dịch tễ học Ung thư., Nhà xuất bản Y học, Hà Nội. 10. Nguyễn Thị Như Tú (2015), "Ghi nhận ung thư tại một số bệnh viện tỉnh Bình Định 2010-2012", Tạp chí Ung thư học Việt Nam, tr. 17-23. 11. K. A. McGlynn, J. L. Petrick và H. B. El-Serag (2021), "Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma", Hepatology, 73 ( 1), tr. 4-13. 12. Đào Văn Long (2012), Bệnh học nội khoa, Vol. 2, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
  57. 13. Lương Ngọc Khuê, Mai Trọng Khoa và CS (2020), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu, chủ biên, Bộ Y tế, tr. 900-935. 14. C. Aubé, F. Oberti, J. Lonjon, et al (2017), "EASL and AASLD recommendations for the diagnosis of HCC to the test of daily practice", Liver Int, 37(10), tr. 1515-1525. 15. "Clinical Practice Guidelines for Hepatocellular Carcinoma - The Japan Society of Hepatology 2009 update" (2010), Hepatol Res, 40 Suppl 1, tr. 2-144. 16. Lior Charach, Lior Zusmanovitch và Gideon %J EMJ Hepatol Charach (2017), "Hepatocellular carcinoma. part 2: clinical presentation and diagnosis", 5(1), tr. 81-88. 17. Bộ Y tế (2019), Hướng dẫn Chẩn đoán và Điều trị bệnh Viêm gan vi rút B - Quyết định 3310/QĐ, chủ biên. 18. Nguyễn Thị Vân Hồng (2015), Các bảng điểm ứng dụng trong thực hành tiêu hóa Hà Nội, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội. 19. Bùi Diệu (2016), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung thư thường gặp. 20. M. Donati, G. Brancato và A. Donati (2010), "Clinical biomarkers in hepatocellular carcinoma (HCC)", Front Biosci (Schol Ed), 2, tr. 571-7. 21. T. Kumada, H. Toyoda, T. Tada, et al (2014), "High-sensitivity Lens culinaris agglutinin-reactive alpha-fetoprotein assay predicts early detection of hepatocellular carcinoma", J Gastroenterol, 49(3), tr. 555-63. 22. X. Wang, W. Zhang, Y. Liu, et al (2017), "Diagnostic value of prothrombin induced by the absence of vitamin K or antagonist-II (PIVKA-II) for early stage HBV related hepatocellular carcinoma", Infect Agent Cancer, 12, tr. 47. 23. K. Yamamoto, H. Imamura, Y. Matsuyama, et al (2010), "AFP, AFP-L3, DCP, and GP73 as markers for monitoring treatment response and recurrence and as surrogate markers of clinicopathological variables of HCC", J Gastroenterol, 45(12), tr. 1272-82. 24. K. Schütte, C. Schulz, A. Link, et al (2015), "Current biomarkers for hepatocellular carcinoma: Surveillance, diagnosis and prediction of prognosis", World J Hepatol, 7(2), tr. 139-49.
  58. 25. G. P. Caviglia, M. L. Abate, E. Petrini, et al (2016), "Highly sensitive alpha- fetoprotein, Lens culinaris agglutinin-reactive fraction of alpha-fetoprotein and des- gamma-carboxyprothrombin for hepatocellular carcinoma detection", Hepatol Res, 46(3), tr. E130-5. 26. Mai Trọng Khoa và cs (2017), "Giá trị chẩn đoán bộ ba chỉ số AFP, AFP-L3 và PIVKA II huyết thanh ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tại Bệnh viện Bạch Mai", Tạp chí Y học Lâm sàng, 45, tr. 82-87. 27. Tôn Thất Ngọc (2020), Nghiên cứu giá trị của alpha-fetoprotein, alpha- fetoprotein-len 3 và des-gamma-carboxy prothrombin trong chẩn đoán và điều trị ung thư biểu mô tế bào gan, Trường đại học Y Hà Nội, Hà Nội. 28. Đào Việt Hằng (2016), Đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng đốt nhiệt sóng cao tần với các loại kim được lựa chọn theo kích thước khối u, Trường Đại học Y Hà Nội. 29. Vũ Mạnh Duy (2017), Khảo sát nồng độ PIVKA-II trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan có AFP ≤ 20 ng/mL tại bệnh viện Bạch Mai, Đại học Y Hà Nội 30. P. Kozłowski, A. Parfieniuk-Kowerda, A. Tarasik, et al (2017), "Occurrence and clinical characteristics of hepatocellular carcinoma in the north-eastern Poland", Przegl Epidemiol, 71(3), tr. 405-415. 31. R. Amoros, R. King, H. Toyoda, et al (2019), "A continuous-time hidden Markov model for cancer surveillance using serum biomarkers with application to hepatocellular carcinoma", Metron, 77(2), tr. 67-86. 32. Ngô Quốc Duy (2013), Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội. 33. Phạm Hùng Cường (2014), "Đánh giá các hệ thống xếp loại giai đoạn ung thư gan nguyên phát", Tạp Chí Học TP Hồ Chí Minh, tr. 14. 34. Jian-Hong Zhong, A Chapin Rodríguez, Yang Ke, et al (2015), "Hepatic resection as a safe and effective treatment for hepatocellular carcinoma involving a single large tumor, multiple tumors, or macrovascular invasion", Medicine, 94(3). 35. Lê Thị My (2014), Nghiên cứu hiệu quả bước đầu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng đốt sóng cao tần tại khoa chẩn đoán hình ảnh bệnh viện Bạch Mai, Đại học Y Hà Nội.
  59. 36. Nguyễn Bá Vượng (2018), Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ AFP, AFP-L3, PIVKA-II huyết thanh trước và sau điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan, Đại học Y Hà Nội. 37. Nguyễn Thị Thu Hường (2020), Đánh giá kết quả điều trị của thuốc sorafenib trên bệnh nhân ung thư gan nguyên phát, Đại học Y Hà Nội. 38. T. S. Lim, D. Y. Kim, K. H. Han, et al (2016), "Combined use of AFP, PIVKA- II, and AFP-L3 as tumor markers enhances diagnostic accuracy for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients", Scand J Gastroenterol, 51(3), tr. 344-53. 39. Y. Q. Si, X. Q. Wang, G. Fan, et al (2020), "Value of AFP and PIVKA-II in diagnosis of HBV-related hepatocellular carcinoma and prediction of vascular invasion and tumor differentiation", Infect Agent Cancer, 15(1), tr. 70. 40. A. Loglio, M. Iavarone, F. Facchetti, et al (2020), "The combination of PIVKA-II and AFP improves the detection accuracy for HCC in HBV caucasian cirrhotics on long-term oral therapy", Liver Int, 40(8), tr. 1987-1996. 41. J. Best, H. Bilgi, D. Heider, et al (2016), "The GALAD scoring algorithm based on AFP, AFP-L3, and DCP significantly improves detection of BCLC early stage hepatocellular carcinoma", Z Gastroenterol, 54(12), tr. 1296-1305. 42. T. Ryu, Y. Takami, Y. Wada, et al (2017), "Double- and Triple-Positive Tumor Markers Predict Early Recurrence and Poor Survival in Patients with Hepatocellular Carcinoma within the Milan Criteria and Child-Pugh Class A", J Gastrointest Surg, 21(6), tr. 957-966. 43. K. Tarao, A. Nozaki, H. Komatsu, et al (2020), "Real impact of tumor marker AFP and PIVKA-II in detecting very small hepatocellular carcinoma (≤ 2 cm, Barcelona stage 0) - assessment with large number of cases", World J Hepatol, 12(11), tr. 1046-1054.
  60. PHỤ LỤC BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Mã bệnh án . Mã lưu trữ: A. HÀNH CHÍNH 1. Họ và tên: Tuổi: . . Giới: 2. Nghề nghiệp: 3. Địa chỉ thường trú: . 4. Khi cần báo tin: . SĐT: 5. Ngày vào viện: . / / 6. Ngày ra viện: / ./ B. LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 1. Thông tin chung - Tiền sử: - Chẩn đoán: - Phương pháp điều trị trong đợt nghiên cứu: TACE  RFA  Phẫu thuật  SIRT  Hóa chất Khác ( nêu rõ ):  2. Lâm sàng Yếu tố nguy cơ ung thư gan: Viêm gan B  Viêm gan C  Xơ gan  Rượu  Khác  Giai đoạn ung thư gan theo BCLC: O  A  B  C  D  Triệu chứng lâm sàng ung thư gan: Đau HSP  Gầy sút cân  Vàng da  Cổ chướng  Gan to  Không triệu chứng  Triệu chứng lâm sàng sau điều trị: Tốt lên  Xấu đi  Không thay đổi 
  61. Mức độ xơ gan theo Child-Pugh: Không xơ  A  B  C  3. Xét nghiệm 3.1: Sinh hóa máu AST/ALT: GGT Bil tp bil trực tiếp Albumin: 3.2: Đông máu PT(s): PT(%): INR: APTT (s) APTT(b/c): Fibrinogen: 3.3. Marker đặc hiệu AFP AFP –L3 PIVKA II 4. Hình ảnh cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ U gan CLVT/MRI Số lượng u KT: Mức độ ngấm thuốc Huyết khối TMC: Dịch ổ bụng: 5. Siêu âm Kết quả siêu âm: Có/không Tính chất khối u: giảm âm/tăng âm/hỗn hợp âm. 6. Giải phẫu bệnh HCC: Có/không Ngày tháng năm 20 . Người thực hiện
  62. DANH SÁCH BỆNH NHÂN Mã STT Họ và tên Tuổi Ngày vào Ngày ra lưu trữ viện viện (ICD) 1 Trần Thị N. 69 01/06/2020 29/06/2020 C18/197 2 Đinh Văn C. 60 03/11/2020 20/11/2020 C22/1140 3 Lê Quang H. 59 19/10/2020 17/11/2020 C22/970 4 Đặng Văn P. 52 10/09/2020 12/10/2020 C22/944 5 Nguyễn Đăng N. 75 18/08/2020 03/09/2020 C22/940 6 Bùi Văn C. 43 22/05/2020 05/06/2020 C22/913 7 Vũ Thị L. 71 22/09/2020 15/10/2020 C22/896 8 Nguyễn Phương C. 62 21/09/2020 12/10/2020 C22/891 9 Hoàng Văn U. 57 23/09/2020 16/10/2020 C22/880 10 Dương Mạnh C. 64 26/08/2020 14/09/2020 C22/869 11 Ma Công T. 71 25/09/2020 22/10/2020 C22/861 12 Hoàng Như L. 70 03/08/2020 19/08/2020 C22/824 13 Lê Thành Đ. 55 26/08/2020 22/09/2020 C22/821 14 Đồng Thanh N. 73 02/10/2020 13/10/2020 C22/813 15 Trần Văn Q. 67 26/08/2020 04/09/2020 C22/804 16 Vũ Thị H. 48 17/08/2020 14/09/2020 C22/802 17 Nguyễn Văn V. 63 31/07/2020 26/08/2020 C22/801 18 Trần Văn H. 69 17/08/2020 19/08/2020 C22/797 19 Lê Thành H. 59 15/09/2020 17/09/2020 C22/762 20 Đào Tuấn A. 56 21/08/2020 31/08/2020 C22/749 21 Nguyễn Hữu S. 50 17/08/2020 28/8/2020 C22/702
  63. 22 Hoàng Quốc B. 57 19/08/2020 28/08/2020 C22/701 23 Phạm Thế T. 65 09/07/2020 11/08/2020 C22/696 24 Nguyễn Đức P. 54 13/07/2020 24/07/2020 C22/681 25 Nguyễn Gia L. 54 22/07/2020 10/08/2020 C22/675 26 Trần Đức T. 81 16/07/2020 08/03/2020 C22/669 27 Bùi Thị N. 70 23/07/2020 06/08/2020 C22/650 28 Lê Văn T. 70 06/08/2020 13/08/2020 C22/644 29 Nguyễn Kim H. 50 24/07/2020 10/08/2020 C22/619 30 Phan Văn C. 72 03/06/2020 02/07/2020 C22/412 31 Bạch Bá H. 47 22/07/2020 10/08/2020 C22/617 32 Trần Văn D. 49 06/07/2020 07/10/2020 C22/603 33 Nguyễn Thị Đ. 72 10/07/2020 22/07/2020 C22/579 34 Hoàng Ngọc H. 70 16/07/2020 20/07/2020 C22/573 35 Nguyễn Đức M. 42 23/06/2020 14/07/2020 C22/564 36 Lê Văn X. 60 14/07/2020 24/07/2020 C22/494 37 Trần Văn D. 61 19/05/2020 18/06/2020 C22/489 38 Trương Đức C. 51 17/06/2020 25/06/2020 C22/425 39 Lê Hồng H. 58 20/05/2020 22/06/2020 C22/411 40 Trần Hồng Đ. 45 25/05/2020 02/06/2020 C22/396 41 Đinh Thị T. 46 19/05/2020 03/06/2020 C22/378 42 Nguyễn Văn V. 57 11/05/2020 01/06/2020 C22/370 43 Lăng Văn H. 45 21/02/2020 05/03/2020 C22/260 44 Nguyễn Bá T. 55 09/06/2020 12/06/2020 C22/911 45 Trần Văn V. 44 04/03/2020 22/03/2020 C22/850 46 Nguyễn Duy T. 47 02/03/2020 18/03/2020 C22/841 47 Đặng Phẫu T. 74 04/02/2020 13/03/2020 C22/596
  64. 48 Trần Ngọc B. 65 22/05/2020 12/06/2020 C22/588 49 Lâm Văn Q. 48 17/06/2020 17/07/2020 C22/569 50 Lê Văn H. 24 24/06/2020 01/07/2020 C22/549 51 Lê Bá T. 58 07/02/2020 15/07/2020 C22/527 52 Lưu Kim H. 65 17/06/2020 30/06/2020 C22/464 53 Ngô Văn L. 62 19/05/2020 16/06/2020 C22/459 54 Nguyễn Văn T. 53 05/06/2020 10/06/2020 C22/422 55 Nguyễn Cảnh T. 34 25/05/2020 03/06/2020 C22/375 56 Nghiêm Hồng Q. 54 30/05/2020 02/06/2020 C22/362 57 Hà Đức H. 51 19/03/2020 25/03/2020 C22/346 58 Nguyễn Hữu H. 59 14/05/2020 19/05/2020 C22/336 59 Đỗ Thiện D. 63 16/03/2020 25/03/2020 C22/312 60 Tô Hải D. 34 18/02/2020 04/03/2020 C22/304 61 Nguyễn Văn M. 55 17/02/2020 13/03/2020 C22/292 62 Nguyễn Văn H. 47 18/02/2020 10/03/2020 C22/283 63 Nguyễn Xuân H. 78 12/02/2020 05/03/2020 C22/281 64 Vũ Hùng N. 66 26/02/2020 11/03/2020 C22/278 65 Cấn Xuân P. 70 02/03/2020 17/03/2020 C22/265 66 Lưu Xuân H. 70 27/02/2020 09/03/2020 C22/251 67 Nguyễn Thị Thanh T. 63 19/02/2020 13/03/2020 C22/245 68 Nguyễn Văn T. 62 04/02/2020 06/03/2020 C22/236 69 Lê Minh D. 43 25/02/2020 13/03/2020 C22/232 70 Trần Văn T. 69 03/01/2020 21/02/2020 C22/180 71 Phạm Ngọc T. 66 22/01/2020 13/02/2020 C22/142 72 Nguyễn Văn Đ. 64 20/02/2020 27/02/2020 C22/137 73 Nguyễn Tiến T. 55 14/01/2020 13/02/2020 C22/130
  65. 74 Lương Văn N. 63 26/01/2020 01/02/2020 C22/127 75 Trần Ngọc V. 39 10/02/2020 21/02/2020 C22/125 76 Ngô Thanh B. 47 08/01/2020 12/02/2020 C22/111 77 Nguyễn Xuân Đ. 68 11/02/2020 17/02/2020 C22/100 78 Nguyễn Văn C. 39 26/02/2020 28/02/2020 C22/98 79 Nguyễn Quang L. 36 03/02/2020 02/02/2020 C22/92 80 Lương Thị H. 56 03/01/2020 14/01/2020 C22/61 81 Phan Phượng Đ. 54 03/01/2020 08/01/2020 C22/57 82 Đặng Văn H. 51 09/01/2020 07/02/2020 C22/40 83 Mã Huy T. 53 02/01/2020 15/01/2020 C22/23 84 Nguyễn Đình T. 57 02/01/2020 09/01/2020 C22/18 85 Hoàng Thế H. 48 02/01/2020 06/01/2020 C22/14 86 Lường Văn P. 58 06/01/2020 15/01/2020 C22/7 Hà Nội, ngày .tháng năm 2021 XÁC NHẬN CỦA PHÒNG KẾ HOẠCH TỔNG HỢP BỘ PHẬN LƯU TRỮ HỒ SƠ BỆNH VIỆN BẠCH MAI Sinh viên Vũ Thị Lý đã nghiên cứu 86 bệnh án có tên và mã lưu trữ như trên. Người xác nhận XÁC NHẬN CỦA GVHD