›

Khóa luận Khảo sát hình sử dụng thuốc chống đông đường uống thế hệ mới tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn

pdf 59 trang thiennha21 18/04/2022 3900
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Khảo sát hình sử dụng thuốc chống đông đường uống thế hệ mới tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_khao_sat_hinh_su_dung_thuoc_chong_dong_duong_uong.pdf

Nội dung text: Khóa luận Khảo sát hình sử dụng thuốc chống đông đường uống thế hệ mới tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn

  1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC ĐỖ LẬP KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG ĐÔNG ĐƢỜNG UỐNG THẾ HỆ MỚI TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA XANH PÔN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC HÀ NỘI - 2018
  2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC ĐỖ LẬP KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC KHÁNG ĐÔNG ĐƢỜNG UỐNG THẾ HỆ MỚI TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA XANH PÔN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Khóa : QH.2013.Y Giảng viên hƣớng dẫn: Ths. HOÀNG THỊ LAN ANH PGS.TS. BÙI THANH TÙNG HÀ NỘI - 2018 © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  3. LỜI CẢM ƠN Đầu tiên em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Ths.Hoàng Thị Lan Anh – Khoa Dƣợc - Bệnh viện Xanh Pôn, PGS.TS.Bùi Thanh Tùng - Phó trƣởng phòng Quản lý khoa học và hợp tác phát triển - Khoa Y Dƣợc, Đại học Quốc gia Hà Nội là những ngƣời đã trực tiếp hƣớng dẫn và giúp đỡ em trong quá trình học tập và làm khóa luận tốt nghiệp. Nhờ có sự giúp đỡ của thầy và cô mà em đã hoàn thành và học hỏi đƣợc nhiều kiến thức mới từ việc làm khóa luận này. Em xin chân thành cảm ơn tới Ban chủ nhiệm Khoa, các thầy cô trong Khoa Y Dƣợc đã tạo điều kiện và giúp đỡ em trong quá trình làm khóa luận. Em cũng xin chân thành cảm ơn tới toàn bộ các bác sĩ, điều dƣỡng, cán bộ nhân viên bệnh viện đa khoa Xanh Pôn đã giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi nhất để em hoàn thành khóa luận này. Cuối cùng con xin cảm ơn gia đình, ngƣời thân đã luôn động viên, giúp đỡ con trong quá trình học tập và rèn luyện. Hà Nội, tháng 5 năm 2018 Đỗ Lập © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  4. DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ADR Adverse Drug Reaction - Phản ứng có hại của thuốc AVK Antivitamin K - Thuốc chống đông kháng Vitamin K BN Bệnh nhân Clcr Clearance Creatinin – Độ thanh thải Creatinin DVT Deep Venous Thrombosis - Huyết khối tĩnh mạch sâu INR International Normalized Ratio- Chỉ số bình thƣờng hóa quốc tế NOACS Novel anticoagulants - Thuốc kháng đông đƣờng uống thế hệ mới VTE Venous ThromboEmbolism –Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch XH Xuất huyết © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  5. MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1 - TỔNG QUAN 2 1.1. Tổng quan quá trình đông máu 3 1.1.1. Định nghĩa 3 1.1.2. Khái quát về cơ chế đông máu 3 1.1.3. Các giai đoạn đông máu huyết tƣơng 4 1.2. Tổng quan về quá trình tăng đông huyết khối 5 1.2.1. Sinh bệnh học tăng đông máu 5 1.2.2. Bệnh sinh huyết khối 7 1.3. Tổng quan về thuốc chống đông máu 8 1.3.1. Định nghĩa 8 1.3.2. Thuốc chống đông kháng vitamin K 9 1.3.3. Thuốc chống đông đƣờng uống thế hệ mới 13 CHƢƠNG 2 - ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu 20 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 20 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 20 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 20 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 20 2.2.2. Phƣơng pháp lấy mẫu 20 2.2.3. Thu thập thông tin 20 © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  6. 2.3. Nội dung nghiên cứu 20 2.3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 20 2.3.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS 20 2.3.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS 21 2.4. Tiêu chuẩn đánh giá việc sử dụng NOACS 21 2.4.1. Đánh giá tính hợp lý 21 2.4.1.1. Chỉ định 21 2.5. Xử lý số liệu 23 CHƢƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25 3.1. Đặc điểm bệnh nhân 25 3.1.1. Tuổi, giới tính 25 3.1.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa 26 3.1.3. Phân loại bệnh theo chẩn đoán 26 3.1.4. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng 27 3.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS 27 3.2.1. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống 27 3.2.2. Chế độ liều dùng NOACS 28 3.2.3. Đánh giá liều dùng NOACS 29 3.2.4. Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp háng/gối 30 3.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS 31 3.3.1. Nồng độ creatinin máu 31 3.3.2. Giám sát tƣơng tác thuốc 32 CHƢƠNG 4 - BÀN LUẬN 35 © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  7. 4.1. Đặc điểm bệnh nhân 35 4.1.1. Tuổi, giới tính 35 4.1.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa 36 4.1.3. Phân loại theo bệnh chẩn đoán 37 4.1.4. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng 37 4.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS 38 4.2.1. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống 38 4.2.2. Chế độ liều dùng NOACS 38 4.2.3. Đánh giá liều dùng NOACS 38 4.2.4. Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp háng/gối. 39 4.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS 40 4.3.1. Nồng độ creatinin máu 40 4.3.2. Giám sát tƣơng tác thuốc 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  8. DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Tình trạng tăng đông tiên phát 6 Bảng 1.2. Tình trạng tăng đông thứ phát 7 Bảng 1.3. Tƣơng tác của NOACS với các thuốc khác 16 Bảng 1.4. Những BN có lợi với điều trị thuốc kháng đông mới 18 Bảng 1.5. Những BN ít có lợi khi điều trị với thuốc kháng đông mới 18 Bảng 2.1. Phân loại mức độ suy thận 21 Bảng 2.2. Liều dùng Dabidatran và Rivaroxaban theo khuyến cáo của nhà sản xuất 22 Bảng 2.3. Liều dùng Dabidatran và Rivaroxaban cho bệnh nhân suy thận 23 Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân 25 Bảng 3.2. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng 27 Bảng 3.3. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống 27 Bảng 3.4. Chế độ liều dùng NOACS 28 Bảng 3.5. Đánh giá liều dùng bệnh nhân trong trƣờng hợp suy thận 29 Bảng 3.6. Thời điểm dùng NOACS 30 Bảng 3.7. Nồng độ creatinin máu 32 Bảng 3.8. Kết quả giám sát tƣơng tác thuốc Dabigatran 32 Bảng 3.9. Kết quả giám sát tƣơng tác thuốc Rivaroxaban 32 Bảng 4.1. Thang điểm Well của các tiêu chuẩn lâm sàng 36 Bảng 4.2. Phẫu thuật thay khớp háng, khớp gối có làm tăng nguy cơ DVT 37 © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  9. DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Các giai đoạn của quá trình đông máu 4 Hình 1.2. Cơ chế tác động của thuốc chống đông 13 Hình 1.3. Tóm tắt cơ chế và đặc điểm thuốc kháng đông mới so với warfarin 14 Hình 3.1. Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi 26 Hình 3.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa điều trị 26 Hình 3.3. Phân loại bệnh theo chẩn đoán 27 Hình 3.4. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống 28 Hình 3.5. Thời điểm dùng thuốc sau phẫu thuật 31 Hình 3.6. Tần suất gặp tƣơng tác thuốc 32 Hình 3.7. Tƣơng tác giữa Dabigatran với các thuốc 33 Hình 3.8. Tƣơng tác của Rivaroxaban với các thuốc. 34 © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  10. ĐẶT VẤN ĐỀ Trong một số năm gần đây thuốc chống đông máu đƣờng uống mới (NOACS) đƣợc sử dụng rộng rãi tại Việt Nam nhƣ liệu pháp thay thể cho kháng Vitamin K để để phòng ngừa và điều trị các bệnh huyết khối tắc mạch. Thực tế cho thấy việc điều trị bằng thuốc kháng vitamin K có nhiều hạn chế gây khó khăn trong thực hành lâm sàng nhƣ: khó dự đoán đáp ứng, cửa sổ điều trị hẹp, phải theo dõi và chỉnh liều thƣờng xuyên, tƣơng tác với nhiều thuốc do cùng chuyển hóa qua P450 ở gan, và ảnh hƣởng của thức ăn lên hấp thu thuốc, nên có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ thuốc, tỉ lệ xuất huyết (XH) cao. Bên cạnh đó, thuốc có thời gian khởi phát và chấm dứt tác dụng chậm nên lâu đạt hiệu quả điều trị và kéo dài xử trí khi quá liều. Trong thực tế lâm sàng, chỉ có khoảng 25% BN có chỉ định là đƣợc dùng kháng vitamin K. Do đó, các thuốc kháng đông đƣờng uống mới là cần thiết để có thể khắc phục đƣợc những nhƣợc điểm của thuốc kháng vitamin K [1,4]. Các thuốc kháng đông đƣờng uống mới (NOACS) đã đƣợc chứng minh hiệu quả trong điều trị bệnh tim mạch nhƣ: rung nhĩ, van tim cơ học, thuyên tắc tĩnh mạch, huyết khối trong tim. Các NOACS bao gồm dabigatran, rivaroxaban, apixapan, edoxaban ngày càng đƣợc sử dụng rộng rãi nhằm mục đích dự phòng và điều trị bệnh lý huyết khối gây tắc mạch trong các bệnh nhƣ: rung nhĩ, huyết khối tĩnh mạch và thuyên tắc phổi, hay các bệnh van tim [14]. Tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, thuốc chống đông đƣờng uống thế hệ mới đƣợc đƣa vào sử dụng với biệt dƣợc là Rivaroxaban và Dabigatran với các hàm lƣợng tƣơng ứng là 10mg, 15mg, 20mg và 75mg, 110mg [8]. Các nghiên cứu về việc sử dụng nhóm thuốc này trong thực tế lâm sàng tại Việt Nam chƣa nhiều, chính vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Khảo sát hình sử dụng thuốc chống đông đường uống thế hệ mới tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn” nhằm mục tiêu: 1. Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống đông đƣờng uống thế hệ mới trên các đối tƣợng bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 1
  11. Nghiên cứu nhằm cung cấp tƣ liệu về tình hình sử dụng thuốc chống đông đƣờng uống thế hệ mới tại bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, từ đó rút ra các ý kiến đóng góp để việc sử dụng thuốc an toàn và hiệu quả hơn. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 2
  12. CHƢƠNG 1 - TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan quá trình đông máu 1.1.1. Định nghĩa Sự đông máu là một quá trình phức tạp và là một cơ chế quan trọng trong quá trình cầm máu. Khi thành mạch máu bị tổn thƣơng, máu đƣợc cầm nhờ chỗ tổn thƣơng đƣợc che phủ bởi cục máu đông chứa tiểu cầu và sợi huyết. Rối loạn đông máu có thể làm tăng nguy cơ chảy máu và/hoặc tạo cục máu đông và huyết tắc. Cơ chế đông máu đƣợc bảo tồn khá chắc trong tiến hóa; ở lớp thú, hệ thống đông máu bao gồm hai thành phần: tế bào (tiểu cầu) và protein (các yếu tố đông máu). Phản ứng đông máu đƣợc kích hoạt ngay sau chấn thƣơng làm tổn hại đến nội mạc mạch máu. Tiểu cầu lập tức tạo nút chặn cầm máu tại vết thƣơng, đây chính là quá trình cầm máu ban đầu. Quá trình cầm máu thứ phát diễn ra đồng thời, các yếu tố đông máu trong huyết tƣơng đáp ứng trong một chuỗi phản ứng để tạo các sợi huyết có vai trò củng cố nút chặn tiểu cầu [34]. 1.1.2. Khái quát về cơ chế đông máu Quá trình đông máu gồm các giai đoạn: - Cầm máu nguyên phát - Đông máu huyết tƣơng - Tiêu cục máu đông Cầm máu nguyên phát (cầm máu ban đầu), diễn ra ngay lập tức, có hai yếu tố quan trọng là tiểu cầu (kết hợp thành nút chặn tiểu cầu) và thành mạch (hiện tƣợng co mạch). Tiểu cầu kết dính vào nơi thành mạch bị tổn thƣơng trực tiếp hay thông qua yếu tố von Willebrand. Cầm máu thứ phát (đông máu huyết tƣơng) diễn ra chậm hơn (vài phút tới giờ), dẫn tới việc hình thành cục máu đông. Sau khi ra khỏi lòng mạch 2 – 4 phút, máu bắt đầu đông lại. Đông máu nghĩa là chuyển máu từ thể lỏng sang thể đặc nhờ chuyển fibrinogen hòa tan trong huyết tƣơng thành fibrin không hòa tan dƣới xúc tác của thrombin. Các fibrin kết dính lại với nhau thành mạng lƣới giam giữ các tế bào máu và huyết tƣơng tạo thành cục máu đông [2,20]. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 3
  13. 1.1.3. Các giai đoạn đông máu huyết tƣơng Quá trình đông máu huyết tƣơng gồm 3 giai đoạn chính: - Giai đoạn 1: Hình thành prothrombinase - Giai đoạn 2: Hình thành thrombin - Giai đoạn 3: Hình thành fibrin từ fibrinogen Hình 1.1. Các giai đoạn của quá trình đông máu Giai đoạn 1: Là giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase (cũng đƣợc gọi là giai đoạn thromboplastin hoạt động hoặc yếu tố chuyển prothrombin), là quá trình phức tạp và kéo dài nhất thông qua hai cơ chế nội sinh (nếu máu bị tổn thƣơng) và ngoại sinh (nếu có chấn thƣơng của thành mạch hoặc các mô bị tổn thƣơng). Đông máu ngoại sinh: Khi mô bị tổn thƣơng, giải phóng thromboplastin (yếu tố III) và phospholipid của mô. Hai yếu tố trên kết hợp với Ca2+ hoạt hóa yếu tố VII. Yếu tố VII hoạt hóa kết hợp với Ca2+ hoạt hóa yếu tố IX. Yếu tố © School of Medicine and Pharmacy, VNU 4
  14. IX kết hợp với Ca2+ hoạt hóa yếu tố V. Yếu tố V hoạt hóa tạo thrombokinase ngoại sinh. Đông máu nội sinh (chất hoạt hóa ở máu), khi thành mạch bị tổn thƣơng, các sợi collagen hoạt hóa yếu tố XII trong máu. Yếu tố XII hoạt hóa IX. Yếu tố IX hoạt hóa VIII; phospholipid tiểu cầu hoạt hóa XI, yếu tố IX hoạt hóa X. Yếu tố X hoạt hóa V. Yếu tố V hoạt hóa kết hợp với Ca2+ tạo thrombokinase nội sinh. Giai đoạn 2: Giai đoạn chuyển prothrombin (yếu tố II) thành thrombin. Với sự có mặt ion Ca2+, prothrombinkinase sẽ chuyển prothrombin thành thrombin. Lúc đầu, sự chuyển prothrombin xảy ra rất chậm để tạo ra một lƣợng thrombin cần thiết cho máu đông. Sau đó, thrombin sẽ làm tăng tốc độ của quá trình tạo ra bản thân nó bằng cách hoạt hóa yếu tố V và yếu tố VIII. Yếu tố VIII hoạt hóa là thành phần của phức hợp enzyme hoạt hóa yếu tố X. Yếu tố V hoạt hóa là thành phần của prothrombinase. Cả hai yếu tố trên góp phần làm tăng quá trình chuyển prothrombin thành thrombin. Thrombin cũng hoạt hóa yếu tố XIII để ổn định mạng lƣới fibrin. Giai đoạn 3: Giai đoạn chuyển fibrinogen thành fibrin Dƣới tác dụng của thrombin, fibrinogen chuyển thành fibrin đơn phân. Sau đó các fibrin tự trùng hợp tạo thành mạng lƣới fibrin không hòa tan. Thrombin cũng hoạt hóa yếu tố VIII. Yếu tố VIII hoạt hóa với sự có mặt của ion Ca2+ làm mạng lƣới fibrin trở nên ổn định nhờ các dây nối đồng hóa trị giữa các sợi fibrin [2,20]. 1.2. Tổng quan về quá trình tăng đông huyết khối 1.2.1. Sinh bệnh học tăng đông máu Tình trạng tăng đông máu xảy ra khi mất cân bằng giữa hệ thống hoạt hóa và ức chế đông máu do tăng hoạt hóa đông máu hoặc do giảm ức chế đông máu, tiêu sợi huyết dẫn đến cục máu đông lan rộng quá giới hạn cần thiết, gây tắc nghẽn mạch. Tăng đông máu đƣợc chia thành hai nhóm: Tăng đông tiên phát và tăng đông thứ phát [13,20]. Tình trạng tăng đông tiên phát thƣờng gây nên bởi những bất thƣờng về số lƣợng hoặc chất lƣợng các yếu tố tham gia vào quá trình ức chế đông máu. Hầu hết những bất thƣờng này là do quá trình đột biến gen gây nên. Tình trạng tăng đông tiên phát rất dễ gây huyết khối khi còn trẻ tuổi, tái phát nhiều lần. Bệnh nhân có © School of Medicine and Pharmacy, VNU 5
  15. tình trạng tăng đông tiên phát sẽ dễ dàng bị huyết khối, huyết khối nặng lên khi có một yếu tố gây nên tình trạng tăng đông mắc phải kết hợp nhƣ: có thai, nhiễm trùng, bất động lâu. Bảng 1.1. Tình trạng tăng đông tiên phát STT Tình trạng 1 Thiếu hụt Antithrombin (AT) III 2 Thiếu hụt heparin cofactor II 3 Thiếu hụt protein C 4 Thiết hụt protein S 5 Bất thƣờng chức năng fibrinogen 6 Thiếu hụt yếu tố XII 7 Bất thƣờng chức năng plasminogen 8 Thiếu hụt chất hoạt hóa plasminogen 9 Tăng chất ức chế hoạt hóa plasminogen Tăng đông thứ phát là tình trạng tăng đông gây nên bởi sự kết hợp nhiều yếu tố mắc phải, có xu hƣớng hình thành huyết khối bởi những cơ chế phức tạp và thƣờng là đa yếu tố nhƣ tiểu cầu, thành mạch, hoạt tính các yếu tố đông máu, hệ thống tiêu sợi huyết. Đƣợc chia làm ba nhóm chính, dựa vào nguyên nhân gây nên tình trạng tăng đông theo tam chứng Virchow gồm có: - Bất thƣờng dòng chảy: Mọi tình trạng gây ứ trệ dòng chảy của máu nhƣ bất động lâu ngày, chèn ép do khối u, shock sự ứ trệ sẽ làm tăng nồng độ tiểu cầu và các yếu tố đông máu. - Bất thƣờng thành mạch: do sự hiện diện của một bề mặt bất thƣờng tiếp xúc với máu do tổn thƣờng hoặc có vật liệu lạ nhƣ van tim nhân tạo. - Tăng nồng độ hoặc mức độ hoạt hóa các yếu tố tham gia đông – cầm máu. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 6
  16. Bảng 1.2. Tình trạng tăng đông thứ phát STT Tình trạng 1 Sau phẫu thuật 2 Tăng homocystein máu 3 Đa hồng cầu 4 Tăng độ nhớt máu 5 Xuất huyết giảm tiểu cầu tắc mạch 6 Các bề mặt nhân tạo (van tim nhân tạo) 7 Tăng tiểu cầu tiên phát hoặc rối loạn tăng sinh tủy khác 8 Tăng lipid máu 9 Đái tháo đƣờng 10 Giảm tiểu cầu do heparin 11 Bệnh ác tính 12 Mang thai 13 Sử dụng thuốc tránh thai 14 Chất kháng đông lupus (LA) 15 Tăng fibrinogen, yếu tố VII, yếu tố vonWillebrand 1.2.2. Bệnh sinh huyết khối Huyết khối là một quá trình dẫn đến sự hình thành cục máu đông trong cơ thể. Các yếu tố đóng vai trò xác định trong cơ chế bệnh sinh gồm: - Yếu tố thành mạch: sự không toàn vẹn của lớp nội mô Từ các thƣơng tổn có bản chất tự nhiên khác nhau (chấn thƣơng, viêm, dị ứng, nhiễm độc, do nguyên nhân dinh dƣỡng), các thƣơng tổn nội mạc giải phóng ra thromboplastin tổ chức. Dƣới tác động của 3 yếu tố huyết tƣơng: yếu tố VII, yếu tố X, yếu tố V, thromboplastine tổ chức chuyển thành prothrombinase (tức thromboplastine hoạt hóa). Các tiểu cầu sẽ cố định trên các mép vết thƣơng để tạo thành cục huyết khối trắng (nút tiểu cầu), tiếp theo là cục tắc có thành phần fibrin-máu hay huyết khối đỏ [13]. Do vậy, vết loét của lớp nội mạc động mạch do các mảng xơ vữa có thể khởi phát một hệ thống hình thành cục máu đông ngoại sinh gây ra huyết khối động mạch. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 7
  17. - Yếu tố máu Máu tăng đông có thể do tăng thời gian hình thành thromboplastine ngoại sinh, do suy giảm cơ chế ức chế, nhất là antithrombine do rối loạn fibrinogen. Đa hồng cầu, tăng tiểu cầu, rối loạn chuyển hóa lipid cũng là các yếu tố thuận lợi cho sự hình thành huyết khối. - Yếu tố huyết động Tốc độ tuần hoàn chậm là một yếu tố chủ yếu trong sự hình thành huyết khối tĩnh mạch [18].  Thực tế các yếu tố không gây tác động riêng rẽ mà chắc nó tƣơng tác ở những mức độ khác nhau, các yếu tố thành mạch và tiểu cầu đóng vai trò chủ yếu trong nguyên nhân của huyết khối động mạch, tốc độ tuần hoàn chậm và rối loạn trong môi trƣờng tuần hoàn lại là nguyên nhân chủ yếu của huyết khối tĩnh mạch. Quá trình bảo vệ sinh lý chống lại huyết khối - Prostaglandin (PGI2): đƣợc tổng hợp bởi thành mạch bình thƣờng, chống lại hiện tƣợng kết dính tiểu cầu, nó phân tán các tiểu cầu đã kết dính lại. - Dòng chảy của máu tuần hoàn cuốn đi và làm phân tán các đám tiểu cầu, nó hòa tan thrombine ở bề mặt huyết khối. - Gan và hệ thống liên võng nội mạc, một mặt sản xuất ra các chất ức chế tự nhiên (đặc biệt là antithrombin), mặt khác phá hủy và trung hòa các yếu tố đông máu hoạt hóa. - Sự tiêu thụ fibrin sinh lý làm hòa tan các mảnh fibrin [14]. 1.3. Tổng quan về thuốc chống đông máu 1.3.1. Định nghĩa Thuốc chống đông là thuốc giúp làm giảm quá trình hình thành các cục máu đông (huyết khối) trong hệ tuần hoàn. Trong một số bệnh lý, cơ thể dễ tạo ra các cục máu đông (huyết khối) không cần thiết. Các cục máu đông này có thể gây ra hậu quả nghiêm trọng tại chỗ và có thể di chuyển đến các phần khác nhau của cơ thể, ví dụ di chuyển đến não có thể làm liệt nửa ngƣời, hôn mê Các thuốc chống đông đƣợc sử dụng để phòng ngừa sự hình thành của các cục máu đông ở tim và trong các mạch máu, nhất là trong các trƣờng hợp: © School of Medicine and Pharmacy, VNU 8
  18. tim to, suy tim nhiều; loạn nhịp hoàn toàn (rung nhĩ); có hiện tƣợng tăng đông trong các buồng tim; suy tĩnh mạch hoặc huyết khối tĩnh mạch; đƣợc thay van tim nhân tạo [33]. Thuốc chống đông nhóm đối kháng vitamin K là một loại thuốc chống đông đƣợc sử dụng nhiều nhất. Thuốc chỉ cần dùng một lần duy nhất trong ngày nhƣng vẫn duy trì đƣợc tình trạng chống đông ổn định do đƣợc hấp thu tốt qua đƣờng uống và có thời gian bán hủy khá dài (khoảng 37 giờ). Hiện nay do một số tác dụng phụ của thuốc chống đông kháng vitamin K nhƣ xuất huyết não mà thuốc chống đông thế hệ mới đang đƣợc sử dụng dần để thay thế [9,11]. 1.3.2. Thuốc chống đông kháng vitamin K Thuốc kháng vitamin K đã đƣợc tìm ra từ hơn 60 năm và đã đƣợc dùng để điều trị chống đông từ hơn 40 năm nay [39]. Các thuốc kháng vitamin K là những dẫn xuất coumarin gồm warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon và ethylbiscoumacetat. Các thuốc kháng vitamin K ức chế enzym vitamin K- epoxide-reductase và vitamin Kreductase, qua đó ức chế sự chuyển vitamin K dạng oxy-hóa thành vitamin K dạng khử. Hậu quả của sự thiếu hụt vitamin K dạng khử là suy giảm phản ứng carboxyl-hóa biến tiền yếu tố đông máu (chƣa có hoạt tính) thành yếu tố đông máu có hoạt tính [21]. Nhƣ vậy, cơ chế tác dụng của thuốc kháng vitamin K là ức chế sự tổng hợp dạng có hoạt tính của các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K (gồm yếu tố II, VII, IX và X). 1.3.2.1. Cơ chế Các kháng vitamin K tác dụng cạnh tranh với vitamin K trong tế bào gan mà các tế bào này tổng hợp nên các yếu tố đông máu của huyết tƣơng: II, VII, IX, X. Vitamin K có khả năng tác động nhƣ một nhóm prosthetic của enzym cần thiết cho sự tổng hợp này. Tác động của thuốc kéo theo sự thiếu hụt dần dần của các yếu tố khác nhau và làm giảm nhiều nhất là tỷ lệ prothrombin. Gan lúc này sẽ tổng hợp nên các protein không hoàn chỉnh gọi là PIAVK (protein induced by vitamin K absence or antagonists). Đặc điểm của các protein này không có một số lƣợng lớn các vị trí của acid carboxy- glutamine cần thiết để gắn calci [21,48]. Vì có khả năng làm giảm tỷ lệ thrombin và làm chậm sự hình thành thrombine, tạo thuận lợi cho tác dụng antithrombine sinh lý nên các AVK có tác dụng phòng ngừa sự hình thành huyết khối. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 9
  19. Hiệu quả điều trị không có ngay tức thì. Để tác động trên tỷ lệ prothrombine thời gian cần thiết là 5 ngày, 36 giờ đối với yếu tố X, 24h đối với yếu tố IX, 4 giờ đối với yếu tố VII. Điều trị lâu dài là cần thiết để có đƣợc một sự giảm đông ổn định [10]. Tác dụng của các AVK không những bị ảnh hƣởng bởi các yếu tố đông máu khác (yếu tố V, VII, tiểu cầu, antithrombine huyết tƣơng) mà còn chịu ảnh hƣởng của những yếu tố tham gia vào sự chuyển hóa protein: tác dụng chống đông đƣợc tăng cƣờng khi gan giảm tổng hợp protein trong trƣờng hợp suy gan, suy kiệt nặng hoặc trong trƣờng hợp tăng cƣờng chuyển hóa protein (cƣờng giáp, nhiễm trùng, điều trị bằng corticoid). 1.3.2.2. Dƣợc động học Các AVK đƣợc hấp thu nhanh chóng trong đƣờng tiêu hóa (dƣới 24h nếu nhƣ không có các rối loạn tiêu hóa) [48]. Nó đƣợc vận chuyển bởi albumin huyết tƣơng và sẽ cố định chủ yếu trong gan. Thuốc đƣợc đào thải theo mật dƣới dạng các chất chuyển hóa không hoạt động, tái hấp thu theo chu trình ruột gan và bài tiết theo đƣờng thận [43]. Tác dụng chống đông thay đổi tùy thuộc từng cá thể và thay đổi ngay trên cùng một cá thể. Chuyển hóa AVK có thể bị ảnh hƣởng bởi nhiều yếu tố: thức ăn có nhiều hay ít vitamin K, có uống rƣợu hay không, tình trạng hấp thu ở ruột, các thuốc: salycylat (nhất là aspirin), noramidopyrine, phenylbutazone và các dẫn xuất của nó, clofibrate, probenecide, các sulfamid và kháng sinh có phổ rộng, cimetidine, thyroxin, các thuốc chống động kinh dẫn xuất của hydantonin, quinine, quinidine, tolbutamid, allopurinol, amiodarone, cephalosporin làm tăng cƣờng tác dụng của AVK. Ngƣợc lại các bacbiturate, meprobamate, ethinyl oetradiol, rifampicine, thuốc lợi tiểu, digitalis các kháng giáp tổng hợp làm giảm tác dụng của AVK. Suy thận làm tăng cƣờng tác dụng của AVK, đặc biệt là sintrom [3,21]. Các AVK qua đƣợc hàng rào nhau thai và sữa mẹ. Thuốc chống chỉ định trong 3 tháng đầu và 3 tháng cuối của thời kỳ mang thai và trong giai đoạn nuôi con bằng sữa mẹ [3]. 1.3.2.3. Chỉ định Điều trị bệnh © School of Medicine and Pharmacy, VNU 10
  20. Điều trị bệnh chủ yếu dành cho các trƣờng hợp huyết khối sắp xảy ra hay huyết khối vừa mới hình thành: viêm tắc tĩnh mạch, nhồi máu phổi, tắc các động mạch ngoại biên có đƣờng kính nhỏ, đợt huyết khối mới của bệnh động mạch chi dƣới, huyết khối mạch vành, tắc mạch não mà cơ chế của tai biến mạch rõ ràng [2]. Điều trị phòng ngừa Dự phòng đột quỵ do huyết khối ở tất cả các bệnh nhân rung nhĩ, trừ trƣờng hợp rung nhĩ đơn độc có nguy cơ đột quỵ thấp hoặc chống chỉ định với các AVK. Nếu bệnh nhân chỉ có một trong số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D thì có thể chọn lựa giữa aspirin 75–325 mg/ngày hoặc thuốc kháng vitamin K (INR = 2–3). Còn nếu bệnh nhân có nhiều hơn một yếu tố nguy cơ (trong số các yếu tố nguy cơ C, H, A, D) hoặc có tiền sử đột quỵ/cơn thiếu máu não thoáng qua (S2) thì nên dùng thuốc kháng vitamin K (INR = 2–3) [5,9]. Điều trị chống đông dài ngày bằng kháng vitamin K phải đƣợc tiến hành một cách hệ thống: - Trong những trƣờng hợp van tim nhân tạo (3 tháng đối với van sinh học, cả đời đối với van cơ học); nguy cơ huyết khối là 40% trong trƣờng hợp không điều trị chống đông, 5% trong trƣờng hợp mặc dù đã đƣợc chống đông một cách hiệu quả [4,9]. - Trong các bệnh van tim nhất là van 2 lá có biến chứng loạn nhịp tim hay suy tim [9]. - Trong bệnh lý cơ tim nguyên phát có tim to hoặc suy tim - Trong rung nhĩ kịch phát hay rung nhĩ mạn tính khi có những yếu tố nguy cơ về huyết khối phối hợp (tiền sử tai biến mạch não, bệnh lý mạch vành, suy tim, tiểu đƣờng, tăng huyết áp, bệnh van tim, cƣờng giáp). INR nằm trong khoảng 2-3 [5]. 1.3.2.4. Chống chỉ định - Cơ địa chảy máu (chảy máu tiêu hóa, suy gan nặng, bệnh máu) - Loét đƣờng tiêu hóa tiến triển - Tăng huyết áp nặng với các tổn thƣơng quan trọng ở đáy mắt - Viêm màng ngoài tim cấp - Phình tách thành động mạch chủ © School of Medicine and Pharmacy, VNU 11
  21. - Xơ vữa động mạch não tiến triển, nhất là khi trong tiền sử có tai biến mạch não - Suy thận nặng (độ thanh thải creatinine 1/100) có thể xảy ra trên nhiều nơi của cơ thể: hệ thần kinh trung ƣơng, các chi, phủ tạng, trong ổ bụng, nhãn cầu [3]. Các yếu tố dự đoán mức độ xuất huyết [21,43,47]: - Vấn đề điều trị: là yếu tố quan trọng nhất ảnh hƣởng đến nguy cơ chảy máu. INR>5 đƣợc báo cáo là có nguy cơ chảy máu do thừa thuốc chống đông [3]. - Các đặc điểm khác của bệnh nhân bao gồm: tiền sử chảy máu (đặc biệt là xuất huyết tiêu hóa), tiền sử đột quỵ, hoặc các bệnh nặng mắc kèm khác nhƣ suy thận nặng, thiếu máu, ung thƣ hoặc tăng huyết áp. Đôi khi biểu hiện bằng một hội chứng chảy máu nặng. Trƣờng hợp này gặp nhiều trong điều trị bằng AVK. Các dấu hiệu lâm sàng thƣờng bao gồm chảy máu nội tạng kết hợp với chảy máu mũi, các nốt chảy máu và tụ máu khắp nơi. Cũng có thể chảy máu chỉ khu trú nhƣng không kém phần nguy hiểm: - Chảy máu não-màng não - Chảy máu tiêu hóa, tiết niệu, chảy máu trong ổ bụng - Chảy máu bao hoạt dịch, chảy máu trong cơ, tụ máu quanh thận, tụ máu trong ruột gây hội chúng tắc hay bán tắc ruột. - Chảy máu nhãn cầu, mê đạo [7,8]. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 12
  22. 1.3.3. Thuốc chống đông đƣờng uống thế hệ mới 1.3.3.1. Cơ chế tác động của thuốc Trên dòng thác đông máu, yếu tố Xa là nơi gặp gỡ của 2 con đƣờng đông máu nội sinh và ngoại sinh, và yếu tố IIa là khâu cuối cùng của tiến trình này. Vì vậy, các thuốc NOACS hiện tại có 2 đích nhắm trên dòng thác này với chỉ ức chế một khâu quan trọng nhất trong quá trình đông máu là Xa (rivaroxaban, apixaban) hoặc IIa (dabigatran) (hình 1.2). Điều này khác hẳn với AVK (warfarin, acenocumarol) ức chế nhiều khâu trong quá trình đông máu do nó làm giảm tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K [35,38]. Hình 1.2. Cơ chế tác động của thuốc © School of Medicine and Pharmacy, VNU 13
  23. 1.3.3.2. Dƣợc lực học Đặc điểm chung của các thuống kháng đông đƣờng uống mới là có hiệu quả chống huyết khối tƣơng đƣơng kháng vitamin K, nguy cơ chảy máu (đặc biệt XH nội sọ) thấp hơn, ít tác dụng phụ khác hơn, dùng đƣờng uống liều cố định 1-2 lần/ngày, không tƣơng tác với thức ăn hoặc thuốc khác, cửa sổ điều trị rộng với liều chuẩn, hiệu quả chống đông ổn định không cần theo dõi thƣờng xuyên, BN chấp nhận tốt và dung nạp khi dùng dài hạn. Nhƣợc điểm chung của nhóm là chƣa có thuốc đối kháng (antidote) nên khi có biến chứng chảy máu chỉ có thể điều trị triệu chứng. Hình 1.3 giới thiệu tóm tắt cơ chế và đặc điểm thuốc kháng đông mới so với warfarin [5-8]. Hình 1.3. Tóm tắt cơ chế và đặc điểm thuốc kháng đông mới so với warfarin Dabigatran etexilate: Dabigatran etexilate là peptid trong lƣợng phân tử thấp gắn trực tiếp và đảo ngƣợc đƣợc tại vị trí catalytic của thrombin, là tiền chất của Dabigatran. Thuốc có sinh khả dụng 6,5%, bắt đầu tác dụng 0,5-2h sau khi uống, đào thải chủ yếu qua thận với thời gian bán hủy 12-17h [21]. Dabigatran có những ƣu điểm sau so với thuốc kháng vitamin K: khởi phát tác dụng sớm (0,5-2 giờ) sau khi uống, không tƣơng tác với thức ăn, không chuyển hóa bởi hệ CYP450 ở gan (do đó nguy cơ tƣơng tác thuốc đƣợc giảm thiểu), dùng với liều cố định mà không cần phải theo dõi xét nghiệm đông máu [29]. Thận trọng khi dùng cho BN có Clcr 15-30 ml/ph, và không dùng cho BN có Clcr <15 ml/ph. Hiện © School of Medicine and Pharmacy, VNU 14
  24. chƣa có nghiên cứu trên thai kỳ và phụ nữ cho con bú nên không dùng cho các đối tƣợng này [1,4]. Thuốc đã đƣợc chỉ định để dự phòng thuyên tắc tĩnh mạch (VTE) ở BN sau phẫu thuật khớp háng và khớp gối, điều trị VTE và dự phòng thuyên tắc mạch máu não ở BN rung nhĩ không do bệnh van tim [25]. Độ an toàn và hiệu quả của dabigatran uống lần đầu tiên đƣợc đánh giá trong các nghiên cứu pha II theo liều với 2300 BN thay khớp háng và gối [32]. Liều thuốc sử dụng thay đổi từ 12,5mg tới 300mg 2 lần/ngày, hay 150mg và 300mg 1lần/ngày. Thuốc đã đƣợc chứng minh an toàn ở liều thay đổi từ 12,5mg tới 300mg. Cũng có các nghiên cứu so sánh hiệu quả và độ an toàn của thuốc từ liều 50-150mg 2 lần/ngày, hoặc 225mg và 300mg 1 lần/ngày với enoxaparin 40mg 1 lần/ngày tiêm dƣới da ở BN tạo hình khớp gối. Tiêu chí tiên phát là tỉ lệ VTE đƣợc xác định hoặc bằng chụp tĩnh mạch hay BN có triệu chứng. Kết quả cho thấy BN với các liều dabigatran cao hơn có tỉ lệ biến cố huyết khối thấp hơn (p thay đổi từ 0,04 tới 0,0001) so với enoxaparin. Biến cố chảy máu nặng thấp hơn có ý nghĩa ở nhóm dùng dabigatran liều thấp hơn (50mg/ngày) so với enoxaparin nhƣng cao hơn ở nhóm BN dùng thuốc liều cao hơn (300mg/ngày) [2].Độ an toàn và hiệu quả của dabigatran uống cũng đƣợc đánh giá trong các nghiên cứu pha III ở BN thay khớp háng và khớp gối. Sử dụng dabigatran trên lâm sàng: Khi dùng dabigatran nên nuốt trọn viên cùng bữa ăn, không nên mở viên nang hoặc nhai. Nên uống nhiều nƣớc nếu đƣợc, không nằm trong 30 phút sau khi uống thuốc để giảm tác dụng phụ trên đƣờng tiêu hóa. Chống chỉ định sử dụng dabigatran ở BN đang dùng toàn thân các thuốc ketoconazole, itraconazole, tacrolimus, và cyclosporine. Rivaroxaban Rivaroxaban là một thuốc kháng đông uống ức chế yếu tố Xa đầu tiên. Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế trực tiếp yếu tố Xa, một mắt xích quan trọng của dòng thác đông máu trong việc hình thành huyết khối. Rivaroxaban tác dụng chọn lọc với yếu tố Xa ở cơ thể ngƣời và ức chế Xa phụ thuộc nồng độ. Đây là một dẫn xuất của Oxazolidone, có thể ức chế Xa tự do và hoặc Xa © School of Medicine and Pharmacy, VNU 15
  25. đã gắn với prothrombinase [30]. Việc ức chế này làm phá vỡ con đƣờng đông máu nội sinh và ngoại sinh của dòng thác đông máu, từ đó ngăn chặn việc hình thành thrombin và huyết khối. Thuốc đƣợc chuyển hóa ở gan và bài tiết trong nƣớc tiểu. Các đặc điểm dƣợc động học có lợi của thuốc là: khởi phát tác dụng nhanh (đạt nồng độ đỉnh trong huyết tƣơng 2,5-4 giờ sau khi uống), sinh khả dụng (>80%), có thể tiên đoán đƣợc liều lƣợng, đáp ứng, không tƣơng tác nhiều với thức ăn hoặc các thuốc khác và không cần theo dõi chức năng đông máu khi dùng thuốc. Tƣơng tự nhƣ dabigatran, sử dụng thận trọng ở BN có có Clcr 15-30 ml/ph, và không dùng cho BN có Clcr < 15 ml/ph [1,4]. 1.3.3.3. Tƣơng tác của NOACS với các thuốc khác Bảng 1.3. Tương tác của NOACS với các thuốc khác [6,23,40]. Dabigatran Rivaroxaban Atorvastatin P-gp/CYP3A4 +18% Không ảnh hƣởng Digoxin P-gp Không ảnh hƣởng Không ảnh hƣởng Verapamil P-gp/CYP3A4 +12–180% Tƣơng tác mức độ nhẹ Diltiazem P-gp/CYP3A4 Không ảnh hƣởng Tƣơng tác mức độ nhẹ Quinidine P-gp +50% +50% Amiodarone P-gp +12–60% Tƣơng tác mức độ nhẹ Dronedarone P-gp/CYP3A4 +70–100% Chƣa có dữ liệu Ketoconazole P-gp và BCRP/ +140–150% Làm tăng nồng độ Itraconazole CYP3A4 thuốc tới +160% Voriconazole Posaconazole Fluconazole CYP3A4 Chƣa có dữ liệu +42% Cyclosporin P-gp Chƣa có dữ liệu +50% Tacrolimus Clarithromycin P-gp/CYP3A4 +15–20% +30–54% © School of Medicine and Pharmacy, VNU 16
  26. Erythromycin HIV protease P-gp và BCRP/ Chƣa có dữ liệu Làm tăng nồng độ inhibitors CYP3A4 thuốc tới +153% Rifampicin P-gp và BCRP/ -66% Làm tăng nồng độ Carbamezepine CYP3A4/CYP thuốc tới 50% Phenytoin 2J2 Phenobarbital Antacids Hấp thu qua -12-30% Không ảnh hƣởng đƣờng tiêu hóa 1.3.3.4. Chỉ định Các thuốc kháng đông đƣờng uống mới chứng tỏ thuận tiện hơn rất nhiều so với warfarin. Có thể dự đoán đƣợc hiệu quả dƣợc động học, ở liều chuẩn của các nghiên cứu thuốc có hiệu quả tốt và rất an toàn, cũng nhƣ không cần phải theo dõi kháng đông và chỉnh liều thuốc thƣờng xuyên. Tất cả các thuốc đều có khởi phát tác dụng nhanh và thời gian bán hủy tƣơng đối ngắn. - Chỉ định trong rung nhĩ không do bệnh van tim để phòng ngừa đột quỵ [22,26]. + Dabigatran: 150mg -2 lần/ngày or 110mg -2 lần/ngày cho BN >75 tuổi và BN có Clcr 30-49ml/ph. 75mg-2lần/ngày cho bệnh nhân có Clcr 15-29ml/ph. + Rivaroxaban: 20mg/ngày cho ngƣời chức năng thận bình thƣờng, 15mg/ngày cho bệnh nhân có Clcr 30-50ml/ph. - Dự phòng DVT ở BN phẫu thuật thay khớp [28] BN thay khớp gối: + Dabigatran :110mg hoặc 150mg - 2 lần/ ngày x 14 ngày + Rivaroxaban: 10mg,1viên/ngày x14 ngày. BN thay khớp háng: + Dabigatran : 110mg hoặc 150mg - 2 lần/ ngày x 35 ngày + Rivaroxaban 10mg,1 viên/ngày x 35 ngày. * Lựa chọn BN chỉ định thuốc kháng đông đƣờng uống mới: © School of Medicine and Pharmacy, VNU 17
  27. Do thuốc có một số hạn chế nhƣ: chƣa có antidote, chƣa có xét nghiệm đơn giản, phổ biến đánh giá hiệu quả cũng nhƣ tình trạng quá liều thuốc, khó khăn khi phải mổ cấp cứu khẩn, giá cao và nhiều vấn đề chƣa đƣợc nghiên cứu (rung nhĩ bệnh van tim, rung nhĩ sau shock điện, suy thận nặng ) nên cần lựa chọn những BN thích hợp nhất cho việc sử dụng các thuốc mới này. Lựa chọn BN dùng và không nên dùng nêu ở bảng 1.4 và 1.5 [33]. Bảng 1.4. Những BN có lợi với điều trị thuốc kháng đông mới [33]. - Những BN với thời gian để đạt nồng độ thuốc điều trị (time in therapeutic range) kéo dài và kiểm soát INR kém do: Chuyển hóa của thuốc kháng đông (liên quan đến gene) Không có khả năng theo dõi - BN với nguy cơ chảy máu tiêu hóa thấp và không có suy thận nặng. - BN vẫn bị đột quỵ thiếu máu dù đang dùng kháng vitamin K đã đạt ngƣỡng điều trị. - BN từ chối điều trị kháng vitamin K. - Những BN phải dùng thuốc tƣơng tác với kháng vitamin K. Bảng 1.5. Những BN ít có lợi khi điều trị với thuốc kháng đông mới [33]. - BN nặng, đặc biệt những BN cần thiết điều trị nhiều thuốc và có nhiều bệnh kết hợp. - BN với chức nănng thận suy giảm đáng kể (độ IV-V). Thuốc chỉ có lợi nhất khi suy chức năng thận ≤ độ III. - BN với tiền sử xuất huyết tiêu hóa - BN nguy cơ cao tiến triển suy thận sau này - BN có bệnh mạch vành cần can thiệp đặt stent (vì hiện chƣa có dữ liệu cho phép phối hợp thuốc với các thuốc chống tiểu cầu) - Những BN với thời gian để đạt nồng độ thuốc điều trị (time in therapeutic range) kéo dài do không tuân trị. 1.3.3.5. Chống chỉ định và thận trọng  Chống chỉ định: - Quá mẫn với các thành phần của thuốc © School of Medicine and Pharmacy, VNU 18
  28. - Chảy máu bệnh lý đang tiến triển - Suy gan thận nặng  Thận trọng khi dùng: - Cho ngƣời có Clcr 15-30 ml/ph; không dùng cho ngƣời có Clcr < 15 ml/ph. - Phụ nữ có thai và cho con bú không nên dùng vì chƣa có nghiên cứu. 1.3.3.6. Tác dụng phụ cần lƣu ý Tác dụng phụ đáng ngại nhất là chảy máu dù so với các thuốc kháng đông hiện hành NOACS an toàn hơn. Tỉ lệ chảy máu quan trọng là <6%, hầu hết là xuất huyết tiêu hóa. Có thể có chảy máu sau thủ thuật, vết mổ và chảy máu nhỏ. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 19
  29. CHƢƠNG 2 - ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu Đối tƣợng nghiên cứu bao gồm tất cả các bệnh án có chỉ định NOACS tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn từ tháng 5/2016 đến 4/2017. Tất cả các bệnh án này đƣợc lấy theo trình tự thời gian. 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn - Hình thức điều trị nội trú 2.1.2. Tiêu chuẩn loại tr - Các bệnh nhân đang có bệnh nặng, hoặc đang phải điều trị nhiều thuốc ảnh hƣởng tới kết quả đông máu. - Bệnh nhân bỏ dở điều trị. 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Mô tả, hồi cứu. 2.2.2. Phƣơng pháp lấy mẫu Căn cứ vào danh sách bệnh nhân của khoa và bệnh án nằm viện của các bệnh nhân, lấy mẫu theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ nói trên. 2.2.3. Thu thập thông tin Thu thập thông tin dựa trên bệnh án của bệnh nhân theo phiếu thu thập số liệu có sẵn (phụ lục). 2.3. Nội dung nghiên cứu 2.3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Tỷ lệ bệnh nhân phân theo nhóm tuổi, giới tính Phân loại sử dụng thuốc theo khoa Phân loại bệnh nhân theo chẩn đoán Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng 2.3.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống Liều dùng NOACS Đánh giá liều dùng NOACS Theo công thức của Cockroft và Gault để tính hệ số thanh thải creatinin, phân loại mức độ tổn thƣơng dựa vào hệ số thanh thải creatinin [1]: © School of Medicine and Pharmacy, VNU 20
  30. Clcr = [(140-tuổi) x cân nặng (kg)] / [0.815 x creatinin máu (µmol/l)] Nếu là nữ thì lấy trị số trên x 0.85 Bảng 2.1. Phân loại mức độ suy thận Mức lọc cầu Creatinin Creatinin Mức độ suy thận thận(mL/phút) máu(µmol/L) máu(µmol/L Độ I 60 – 41 900 >10,0 Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp háng/gối + Chảy máu nặng: khi bệnh nhân gặp một trong những tiêu chí sau: - Chảy máu gây tử vong - Chảy máu có triệu chứng tại một trong những vị trí sau: nội sọ, kết mạc, sau phúc mạc, ngoài màng tim - Chảy máu toàn phần hay hồng cầu giảm - Chảy máu nhẹ: những chảy máu không yêu cầu kiểm tra hay nhập viện (chảy máu cam hoặc chảy máu chân răng) + Các tƣơng tác bất lợi trong quá trình sử dụng thuốc: Căn cứ vào tài liệu “Tƣơng tác thuốc và chú ý khi chỉ định”, để phân loại các tƣơng tác thuốc theo từng mức độ. Hiệu quả điều trị chống đông của các bệnh nhân trong nghiên cứu đƣợc đánh giá theo tiêu chí thời gian đến biến cố đầu tiên. 2.3.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS Nồng độ creatinin máu Giám sát tƣơng tác thuốc 2.4. Tiêu chuẩn đánh giá việc sử dụng NOACS 2.4.1. Đánh giá tính hợp lý 2.4.1.1. Chỉ định Chúng tôi tiến hành so sánh sự phù hợp giữa chỉ định của bác sỹ và chỉ định theo khuyến cáo của nhà sản xuất: © School of Medicine and Pharmacy, VNU 21
  31. Phòng ngừa tai biến thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) ở những bệnh nhân ngƣời trƣởng thành trải qua phẫu thuật chƣơng trình thay thế toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối. 2.4.1.2. Liều dùng Chúng tôi tiến hành so sánh siữa liều dùng của bệnh nhân và liều dùng theo khuyến cáo của nhà sản xuất: ảng Error! No text of specified style in document 2. Liều dùng Dabidatran và Rivaroxaban theo khuyến cáo của nhà sản xuất Liều dùng Dabigatran Rivaroxaban Rung nhĩ không bệnh 150mg 2 lần/ngày 20mg 1 lần/ngày van tim Phòng ngừa Sau phẫu thuật 1-4h: Sau phẫu thuật 6-10h TTHKTMsau phẫu thuật 110mg/lần/ngày sau đó 10mg 1 lần/ngày trong 2 thay thế khớp gối 220mg 1 lần/ngày trong tuần 10 ngày Phòng ngừa Sau phẫu thuật 1-4h: Sau phẫu thuật 6-10h TTHKTMsau phẫu thuật 110mg/lần/ngày sau đó 10mg 1 lần/ngày trong 5 thay thế khớp háng 220mg 1 lần/ngày trong tuần 28-35 ngày Điều trị huyết khối tĩnh 150mg 2 lần/ngày 15mg 2 lần/ngày trong mạch sâu/thuyên tắc 21 ngày, sau đó 20mg 1 phổi lần/ngày Đối với bệnh nhân suy thận có hệ số thanh thải Creatinin có hệ số thanh thải > 50 mL/phút không phải chỉnh liều; Creatinin 30 – 50 mL/phút liều đƣợc điều chỉnh nhƣ sau: © School of Medicine and Pharmacy, VNU 22
  32. ảng Error! No text of specified style in document 3. Liều dùng Dabidatran và Rivaroxaban cho bệnh nhân suy thận Liều dùng Dabigatran Rivaroxaban Rung nhĩ không bệnh Không cần điều chỉnh 15mg 1 lần/ngày van tim liều Phòng ngừa TTHKTM 150mg/lần/ngày Không cần điều chỉnh sau phẫu thuật thay thế liều khớp gối Phòng ngừa TTHKTM 150mg/lần/ngày Không cần điều chỉnh sau phẫu thuật thay thế liều khớp háng Điều trị huyết khối tĩnh 150mg /lần/ngày Không cần điều chỉnh mạch sâu/thuyên tắc liều phổi 2.4.1.3. Cách dùng thuốc Cách dùng đƣợc đánh giá là phù hợp nếu tuân thủ đúng khuyến cáo của nhà sản xuất về: - Cách dùng thuốc - Thời điểm bắt đầu uống thuốc - Thời điểm tạm ngƣng thuốc trong phẫu thuật - Thời điểm tiếp tục dùng thuốc lại sau khi đạt đƣợc cầm máu hoàn toàn 2.4.2. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng thuốc 2.4.2.1. Theo dõi tƣơng tác thuốc Căn cứ vào tài liệu “Tƣơng tác thuốc và chú ý khi chỉ định”, để phân loại các tƣơng tác thuốc theo từng mức độ. 2.5. Xử lý số liệu Đối với các biến liên tục nhƣ: tuổi, cân nặng, nồng độ creatinin máu, liều dùng . đƣợc biểu thị dƣới dạng số trung bình và độ lệch chuẩn ( ) hoặc số trung vị và khoảng tin cậy 95%. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 23
  33. Dùng test Kolmogorov-Smirnoff (N >50) hoặc Shapiro-Wilk (N ≤ 50) để kiểm định sự phân bố chuẩn của các biến. Đối với các biến không tuân theo qui luật phân bố chuẩn, sử dụng phƣơng pháp căn bậc 2, logarit để hoán chuyển dữ liệu. Các biến không thể hoán chuyển đƣợc mô tả bằng số trung vị và khoảng tin cậy 95% (sử dụng phƣơng pháp Boostrap với độ mô phỏng 1000 lần). Để so sánh 2 tỉ lệ, dùng test 2, nếu có >20% số biến có tần số lý thuyết < 5 thì dùng test Fisher chính xác (Fisher’s Exact test) để kiểm định. Sự khác biệt đƣợc coi là có ý nghĩa thống kê với p<0,05. Sử dụng phần mềm Excel 2010, SPSS 20.0 để xử lý thống kê. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 24
  34. CHƢƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Qua nghiên cứu bệnh án của 179 bệnh nhân có sử dụng Dabigatran và Rivaroxaban từ tháng 5/2016 – 4/2017 tại bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, chúng tôi thu đƣợc những kết quả sau: 3.1. Đặc điểm bệnh nhân 3.1.1. Tuổi, giới tính Các thông tin về tuổi, giới tính của bệnh nhân đƣợc tổng hợp tại bảng 3.1. Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân Phân loại độ Số lƣợng Tỉ lệ % tuổi BN Nam Nữ Tổng Nam Nữ Tổng < 65 tuổi 55 23 78 64,7 24,4 43,6 65-74 tuổi 11 21 32 12,9 22,3 17,9 ≥ 75 tuổi 19 50 69 22,3 53,1 38,5 Tổng 85 94 179 47,5 52,5 100,0 Thông tin về đặc điểm bệnh nhân theo tuổi đƣợc tổng hợp ở hình 3.1. Số bệnh nhân nữ chiếm tỉ lệ (52,5%) nhiều hơn nam (47,5%), chủ yếu là bệnh nhân ≥ 65 tuổi (56,4%) trong đó bệnh nhân ≥ 75 tuổi chiếm 38,5%. Bệnh nhân < 65 tuổi chủ yếu là bệnh nhân nam (55 bệnh nhân) trong khi ≥ 75 tuổi chủ yếu là bệnh nhân nữ ( 50 bệnh nhân). © School of Medicine and Pharmacy, VNU 25
  35. Hình 3.1. Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi 3.1.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa Thông tin về khoa của bệnh nhân đƣợc tổng hợp ở hình 3.2 Hình 3.2. Phân loại sử dụng thuốc theo khoa điều trị Số bệnh nhân nằm ở khoa Xƣơng chiếm tỉ lệ cao nhất (72,07 %), sau đó là nhóm bệnh nhân nằm ở khoa Hồi Sức Nội (16,76%), tiếp đó là nhóm bệnh nhân nhiễm ở khoa Nội Tim Mạch (3,91%) và khoa Nội 1 ( 3,35%). 3.1.3. Phân loại bệnh theo chẩn đoán Thông tin về mô hình bệnh tật của bệnh nhân đƣợc lấy từ chẩn đoán bệnh ghi trong bệnh án, đƣợc tổng hợp ở hình 3.3. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 26
  36. Hình 3.3. Phân loại bệnh theo chẩn đoán Bệnh nhân thay khớp háng chiếm tỷ lệ cao nhất (59%), tiếp theo là bệnh nhân thay khớp gối (11%), bệnh lý rung nhĩ (6%), các bệnh lý khác chiếm tỷ lệ 24%. 3.1.4. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng Thông tin về NOACS bệnh nhân sử dụng đƣợc trình bày ở bảng 3.2 Bảng 3.2. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng Biệt dƣợc /Hoạt chất Số bệnh nhân Tỷ lệ % Rivaroxaban 143 79,9 Dabigatran (Dabigatran) 33 18,4 Cả hai thuốc 3 1,7 Tổng 179 100 Trong 179 bệnh nhân thì có 143 bệnh nhân đƣợc chỉ định dùng Rivaroxaban chiếm tỷ lệ 79,9%, 33 bệnh nhân chỉ định sử dụng Dabigatran chiếm tỷ lệ 18,4%, 3 bệnh nhân có sử dụng cả 2 thuốc trong đợt điều trị. 3.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS 3.2.1. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống Chỉ định dùng NOACS phù hợp hay không phù hợp căn cứ hƣớng dẫn của nhà sản xuất đƣợc mô tả ở bảng 3.3. Bảng 3.3. Chỉ định dùng kháng đông đường uống Chỉ định Chỉ định không KHOA Tỉ lệ % Tỉ lệ % Tổng phù hợp phù hợp © School of Medicine and Pharmacy, VNU 27
  37. Xƣơng 125 96,90 4 3,10 129 Nội Tim Mạch 7 100,00 0 0,00 7 Hồi sức cấp cứu 29 96,67 1 3,33 30 Nội (HSCC Nội) Nội 1 3 100,00 0 0,00 3 Tăng Cƣờng 1 100,00 0 0,00 1 Ngoại (TCN) Kĩ Thuật Cao 6 100,00 0 0,00 6 (KTC) Việt Hàn 3 100,00 0 0,00 3 Tổng 174 97,21 5 2,79 179 Hình 3.4. Chỉ định dùng kháng đông đường uống Có 179 bệnh nhân dùng NOACS trong đó 174 chỉ định là phù hợp (97,21%), có 5 trƣờng hợp chỉ định là không phù hợp ( 2,79%). 3.2.2. Chế độ liều dùng NOACS Chế độ liều dùng NOACS thực tế tại bệnh viện đƣợc mô tả trong bảng 3.4. Bảng 3.4. Chế độ liều dùng NOACS Tên thuốc Liều Số lƣợng Tỷ lệ © School of Medicine and Pharmacy, VNU 28
  38. (mg/ngày) 5 1 0,6 7,5 2 1,1 Rivaroxaban® 10 79 44,1 15 40 22,3 20 24 13,4 75 17 9,5 Dabigatran® 110 14 7,8 220 2 1,1 TỔNG 179 100,0 Bệnh nhân đƣợc dùng chủ yếu là chế độ liều đối với Rivaroxaban là liều 10mg/lần/ ngày (44,1%); Dabigatran là 75mg/lần/ngày (9,5%). 3.2.3. Đánh giá liều dùng NOACS Bảng 3.5. Đánh giá liều dùng bệnh nhân trong trường hợp suy thận Mức lọc cầu thận Mức độ suy thận Số bệnh nhân Tỷ lệ (mL/phút) Bình thƣờng 170 95.0 Độ I 0 60 – 41 - Độ II 8 40 – 21 4.5 Độ IIIa 0 20 - 11 - Độ IIIb 1 10 – 5 0.6 Độ IV 0 < 5 - TỔNG 179 100.0 95% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có chức năng thận bình thƣờng, 8 bệnh nhân suy thận mức độ 2 (4.5%), chỉ có 1 bệnh nhân suy thận nặng mức IIIb mà theo guideline thì bệnh nhân có mức lọc cầu thận < 15mL/phút không đƣợc khuyến cáo sử dụng thuốc. Bệnh nhân có hệ số thanh thải 9,6 mL/phút dùng Rivaroxaban liều 20 mg/ngày nhƣ vậy là không hợp lý với khuyến cáo. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 29
  39. Trong nghiên cứu ghi nhận 9 bệnh nhân có chỉnh liều và đổi thuốc cụ thể nhƣ sau: có 3 bệnh nhân dùng Dabigatran liều 110mg/ngày sau đó giảm xuống 75 mg/ngày. Một bệnh nhân dùng Rivaroxaban liều 15mg/ngày sau đó giảm xuống 10mg/ngày. Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày sau đó tăng 15 mg, dừng trƣớc mổ 6 ngày, sau mổ 5 ngày quay lại liều 10mg/ngày. Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày sau đó đổi sang Dabigatran 110mg/ngày. Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày sau tăng lên 15mg/ngày. Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày dừng trƣớc mổ 1 hôm, dùng lại sau mổ 1 hôm chuyển Dabigatran 75mg/ngày, sau đó tăng lên 110mg/ngày. Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày phối hợp Dabigatran 110mg/ngày sau mổ một ngày. 3.2.4. Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp háng/gối Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp háng/gối đƣợc trình bày tại bảng 3.6 và hình 3.5. Bảng 3.6. Thời điểm dùng NOACS Thời điểm dùng thuốc Số lƣợng Tỷ lệ % Tổng Trƣớc mổ 12 ngày 1 0,8 Trƣớc mổ 11 ngày 1 0,8 Trƣớc mổ 9 ngày 1 0,8 TRƢỚC MỔ 6,9 % Trƣớc mổ 3 ngày 3 2,3 Trƣớc mổ 2 ngày 2 1,5 Trƣớc mổ 1 ngày 1 0,8 Vào ngày mổ 2 1,5 Sau mổ 1 ngày 58 44,3 SAU MỔ 93,1 % Sau mổ 2 ngày 26 19,8 Sau mổ 3 ngày 13 9,9 © School of Medicine and Pharmacy, VNU 30
  40. Sau mổ 4 ngày 9 6,9 Sau mổ 5 ngày 5 3,8 Sau mổ 6 ngày 3 2,3 Sau mổ ≥ 7 ngày 6 4,6 TỔNG CỘNG 131 100,0 100 % Hiện nay chƣa có guideline nào khuyến cáo dùng NOACS trƣớc mổ tuy nhiên trong nghiên cứu sử dụng thuốc kháng đông tại bệnh viện Xanh Pôn ghi nhận 9 trƣờng hợp sử dụng thuốc kháng đông đƣờng uống trƣớc mổ, mà không kèm rung nhĩ. Tỷ lệ bệnh nhân dùng sớm sau mổ chiếm tỷ lệ cao: ngay trong ngày mổ và sau mổ 1 ngày chiếm tỷ lệ 45,8%, bệnh nhân dùng muộn sau mổ ≥ 7 ngày chiếm tỷ lệ 4,6 %. Hình 3.5. Thời điểm dùng thuốc sau phẫu thuật Thời điểm bệnh nhân dùng thuốc sau mổ chiếm tỷ lệ 93,1%, trƣớc mổ chiếm tỷ lệ 6,9%. 3.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS 3.3.1. Nồng độ creatinin máu Qua khảo sát 179 bệnh án, việc giám sát chức năng thận đƣợc thể hiện thông qua định lƣợng creatinin máu, kết quả đƣợc ghi nhận ở bảng 3.7. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 31
  41. Bảng 3.7. Nồng độ creatinin máu Chỉ tiêu đánh giá Số lƣợng (%) Xét nghiệm trƣớc khi sử dụng NOACS 179 100 3.3.2. Giám sát tƣơng tác thuốc Trong số 179 bệnh nhân sử dụng NOACS có tới 75 bệnh nhân (41,8%) xuất hiện tƣơng tác ở mức độ 2 khi sử dụng thuốc, có những trƣờng hợp phối hợp thuốc có khả năng gây ra nhiều kiểu tƣơng tác trên bệnh nhân. Kết quả khảo sát khả năng xảy ra tƣơng tác khi sử dụng một số thuốc phối hợp với NOACS đƣợc trình bày trong bảng 3.8 và 3.9. Hình 3.6. Tần suất gặp tương tác thuốc Bảng 3.8. Kết quả giám sát tương tác thuốc Dabigatran Tỉ lệ Kiểu tƣơng tác Tác hại Tổng (%) Tăng nồng độ Dabigatran trong Dabigatran-Atovastatin máu, tránh dùng đồng thời CrCl 1 7.7 <50 mL/phút Dabigatran - Ketorolac Tăng nguy cơ chảy máu 8 61.5 Tăng nồng độ Dabigatran trong Dabigatran - Pantoprazol máu, tránh dùng đồng thời CrCl 4 30.8 <50 mL/phút TỔNG 13 100.0 Bảng 3.9. Kết quả giám sát tương tác thuốc Rivaroxaban © School of Medicine and Pharmacy, VNU 32
  42. Tỉ lệ Kiểu tƣơng tác Kết quả Tổng (%) Rivaroxaban - Amiodarone Tăng nồng độ rivaroxaban 2 3.2 Tăng nồng độ rivaroxaban trong Rivaroxaban - Aspirin 2 3.2 máu, tăng nguy cơ chảy máu Rivaroxaban - Ketorolac Tăng nguy cơ chảy máu 18 28.6 Rivaroxaban - Piroxicam Tăng nguy cơ chảy máu 27 42.9 Rivaroxaban - Pantoprazol Tăng nguy cơ chảy máu 1 1.6 Tăng nồng độ rivaroxaban Rivaroxaban -Verapamil trong máu, tăng nguy cơ chảy 13 20.6 máu TỔNG 63 100.0 Hình 3.7. Tương tác giữa Dabigatran với các thuốc © School of Medicine and Pharmacy, VNU 33
  43. Hình 3.8. Tương tác của Rivaroxaban với các thuốc. Chiếm tỉ lệ cao nhất (33,3%) trong tổng số là tƣơng tác giữa Rivaroxaban – piroxicam và Rivaroxaban - Ketorolac (24,0%) © School of Medicine and Pharmacy, VNU 34
  44. CHƢƠNG 4 - BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm bệnh nhân 4.1.1. Tuổi, giới tính Số bệnh nhân nữ chiếm tỉ lệ (52,5%) nhiều hơn nam (47,5%), chủ yếu là bệnh nhân <65 tuổi (43.6%), bệnh nhân ≥ 75 tuổi chiếm 38,5%. Bệnh nhân < 65 tuổi chủ yếu là bệnh nhân nam (55 bệnh nhân) trong khi ≥ 75 tuổi chủ yếu là bệnh nhân nữ (50 bệnh nhân). Bệnh nhân sử dụng NOACS thƣờng khoảng độ tuổi trung niên và cao tuổi vì thuốc chống đông dùng trong các trƣờng hợp phòng ngừa huyết khối mà hầu nhƣ các bệnh tim mạch ở ngƣời già đều có mối liên quan đến huyết khối nhƣ là bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ, rung nhĩ, bệnh van tim, huyết khối tĩnh mạch. Theo nhƣ nghiên cứu của Dƣợc sĩ Đào Thị Kiều Nhi và Tiến sĩ Hồ Huỳnh Quang Trí năm 2016 về tình hình sử dụng thuốc chống huyết khối ở bệnh nhân rung nhĩ có đặt stent mạch vành thì trong 100 ngƣời bệnh đƣợc nghiên cứu thì độ tuổi dao động từ 40 – 92 tuổi và độ tuổi trung bình là 71,5 ± 10,0 tuổi [12]. Kết quả nghiên cứu 111 ngƣời bệnh sử dụng thuốc chống đông của Đôn Thị Thanh Thủy và cộng sự năm 2016 thì độ tuổi trung bình 65,1 ± 10,9 tuổi cũng chủ yếu là ngƣời trung niên và cao tuổi [16]. Theo tác giả Richard H White, tỷ lệ huyết khối tĩnh mạch là dƣới 6/100.000 dân ở ngƣời dƣới 15 tuổi, tăng lên khoảng 100/100.000 dân ở ngƣời trên 45 tuổi, 500/100.000 dân ở ngƣời 70 tuổi và ở ngƣời trên 80 tuổi tỉ lệ là 600/100.000 dân [45]. Có nhiều ý kiến cho rằng nguy cơ huyết khối lại phụ thuộc vào tuổi. Nhƣng cũng có ý kiến là do tình trạng bệnh lý phối hợp ở ngƣời cao tuổi, kèm theo sự giảm trƣơng lực cơ, tình trạng kém vận động và những thay đổi thoái hóa ở hệ mạch [46]. Thêm nữa ngƣời ở độ tuổi này thì xƣơng khớp lão hóa nên hay phải phẫu thuật chỉnh hình nhƣ thay khớp háng, thay khớp gối dẫn đến nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch cao. Theo nhƣ nghiên cứu của Võ Thành Toàn về việc đánh giá hiệu quả dùng thuốc kháng đông dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân thay khớp háng thì chủ yếu các bệnh nhân thay khớp háng có độ tuổi trên 60 tuổi [17]. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 35
  45. Năm 2006 tại Trung Quốc, nghiên cứu của Guan và cộng sự cho ra kết quả nhóm bệnh nhân từ 61-70 tuổi và trên 70 tuổi có nguy cơ mắc DVT cao hơn so với nhóm 40-60 tuổi và dƣới 40 tuổi ( p 3 ngày, phẫu thuật lớn ≤4 tuần 1 Đau dọc tĩnh mạch sâu 1 Sƣng toàn bộ chân 1 Sƣng bắp chân 1 bên > 3 cm 1 Có tuần hoàn bàng hệ của các tĩnh mạch nông (không phải 1 là chứng giãn tĩnh mạch) © School of Medicine and Pharmacy, VNU 36
  46. Phù lõm 1 Đã từng đƣợc chẩn đoán huyết khối tĩnh mạch sâu 1 Có chẩn đoán khác thay thế, ít nguy cơ bị DVT -2 Nguy cơ thấp: ≤ 0 điểm; Nguy cơ trung bình: 1-2 điểm; Nguy cơ cao: ≥ 3 điểm; Thuyên tắc phổi: > 4 điểm 4.1.3. Phân loại theo bệnh chẩn đoán Bệnh nhân thay khớp háng chiếm tỷ lệ cao nhất (59%), tiếp theo là bệnh nhân thay khớp gối (11%), bệnh lý rung nhĩ (6%), các bệnh lý khác chiếm tỷ lệ 24%. Trong nghiên cứu tỉ lệ bệnh nhân thay khớp háng và khớp gối sử dụng NOACS là cao nhất vì các bệnh nhân này có tỷ lệ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch rất cao. Theo nhƣ nghiên cứu của Khoa Chấn Thƣơng Chỉnh Hình, bệnh viện Chợ Rẫy thì trong 102 bệnh nhân đƣợc thay toàn bộ khớp háng tại bệnh viện Chợ Rẫy cho thấy tỉ lệ DVT một tuần sau phẫu thuật thay khớp háng là 27% và ba tuần sau phẫu thuật thay khớp háng là 39% [19]. Bảng 4.2. Phẫu thuật thay khớp háng và khớp gối có làm tăng nguy cơ DVT [14] Tổn thƣơng nội mạc Ứ trệ tuần hoàn Tính tăng đông máu - Do tƣ thế mổ và thao tác - Bất động lúc mổ - Phóng thích yếu tố - Tổn thƣơng do nhiệt - Dùng garot đông máu ở mô - Sử dụng xi măng xƣơng - Gây mê - Hoạt hóa men đông - Dùng garot trong lúc mổ - Hạn chế vận động máu trong giai đoạn phục - Kiềm hãm hệ tiêu sợi hồi huyết nội sinh sau mổ 4.1.4. Phân loại bệnh nhân theo thuốc sử dụng Trong 179 bệnh nhân thì có 143 bệnh nhân đƣợc chỉ định dùng Rivaroxaban chiếm tỷ lệ 79,9%, 33 bệnh nhân chỉ định sử dụng Dabigatran chiếm tỷ lệ 18,4%, 3 bệnh nhân có sử dụng cả 2 thuốc trong đợt điều trị. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 37
  47. 4.2. Đánh giá tính hợp lý trong sử dụng NOACS 4.2.1. Chỉ định dùng kháng đông đƣờng uống Có 179 bệnh nhân dùng NOACS trong đó 174 chỉ định là phù hợp (97,21%), có 5 trƣờng hợp chỉ định là không phù hợp (2,79%). 4.2.2. Chế độ liều dùng NOACS Bệnh nhân trong nghiên cứu dùng liều Rivaroxaban 10mg/lần/ ngày (44.1%) nhiều nhất là do NOACS đƣợc dùng ở bệnh viện Xanh Pôn chủ yếu là trong trƣờng hợp thay khớp háng và khớp gối mà liều dùng này lại mang lại hiệu quả cao nhất trong việc dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân phẫu thuật thay khớp háng và khớp gối. Theo nhƣ đánh giá hiệu quả dùng thuốc kháng đông dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân thay khớp háng của Võ Thành Toàn về việc sử dụng thuốc chống đông Rivaroxaban 10mg (rivaroxaban) dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên BN phẫu thuật thay khớp háng tại bệnh viện Thống Nhất thành phố Hồ Chí – Minh nghiên cứu 150 BN có chỉ định phẫu thuật thay khớp háng, chúng tôi lấy mẫu ngẫu nhiên 65 BN ở mỗi nhóm có dự phòng và không dự phòng bằng thuốc Rivaroxaban 10mg uống 1 lần/ngày trong 14 ngày. Kết quả: Ở nhóm có dùng thuốc tỷ lệ thuyên tắc tĩnh mạch sâu (DVT) so với nhóm không dùng giảm đƣợc 13,8% có ý nghĩa thống kê với p= 0,023. Kết luận: Việc sử dụng thuốc kháng đông dự phòng (Rivaroxaban 10mg uống 1 lần/ngày trong 14 ngày) giúp làm giảm tỷ lệ mắc DVT sau phẫu thuật thay khớp háng [17]. 4.2.3. Đánh giá liều dùng NOACS 95% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có chức năng thận bình thƣờng, 8 bệnh nhân suy thận mức độ 2 (4.5%), chỉ có 1 bệnh nhân suy thận nặng mức IIIb mà theo guideline thì bệnh nhân có mức lọc cầu thận < 15mL/phút không đƣợc sử dụng thuốc [3]. Trong số các BN có 1 bệnh nhân có hệ số thanh thải 9,6 mL/phút dùng Rivaroxaban liều 20 mg/ngày nhƣ vậy là sai so với khuyến cáo. Theo khuyến cáo thì bệnh nhân không đƣợc sử dụng thuốc nhƣng bác sĩ vẫn chỉ định dùng nên đây là sai xót của bác sĩ. Trong nghiên cứu ghi nhận 9 bệnh nhân có chỉnh liều và đổi thuốc cụ thể nhƣ sau: © School of Medicine and Pharmacy, VNU 38
  48. Ba bệnh nhân dùng Dabigatran liều 110mg/ngày sau đó giảm xuống 75 mg/ngày. Một bệnh nhân dùng Rivaroxaban liều 15mg/ngày sau đó giảm xuống 10mg/ngày. Nguyên nhân giảm liều có thể là do bệnh tình BN đã thuyên giảm, nguy cơ bị huyết khối tĩnh mạch ít đi hoặc có thể do tƣơng tác với các thuốc khác khiến tăng nồng độ NOACS nên bác sĩ cho giảm liều. Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày sau đó tăng 15 mg/ngày, dừng trƣớc mổ 6 ngày, sau mổ 5 ngày quay lại liều 10mg/ngày. BN dừng thuốc trƣớc mổ 6 ngày là để tránh nguy cơ khó cầm máu và xuất huyết nhiều khi phẫu thuật. Sau 5 ngày bệnh nhân mới dùng lại thuốc Rivaroxaban 10mg/ngày là hơi chậm so với khuyến cáo nên cho bệnh nhân dùng thuốc lại sau phẫu thuật khoảng 1 ngày khi mà việc cầm máu đã ổn định để tránh việc hình thành huyết khối tại vị trí mổ. Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày sau đó đổi sang Dabigatran 110mg/ngày là do bệnh viện đã hết thuốc Rivaroxaban nên bác sĩ chuyển sang dùng Dabigatran cho BN. Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày sau tăng 15mg/ngày. Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày dừng trƣớc mổ 1 hôm, dùng lại sau mổ 1 hôm chuyển Dabigatran 75mg/ngày, sau đó tăng lên 110mg/ngày. BN sau mổ chuyển từ Rivaroxaban sang Dabigatran là do bệnh viện hết thuốc Rivaroxaban nên bác sĩ chuyển sang dùng Dabigatran. Một bệnh nhân dùng liều Rivaroxaban liều 10mg/ngày phối hợp Dabigatran 110mg/ngày sau mổ 1 ngày. Việc bác sĩ sử dụng phối hợp cả 2 thuốc nhƣ trên là sai chỉ nên sử dụng một loại thuốc cho việc chống đông vì mỗi thuốc có cơ chế chống đông khác nhau nên sẽ khó kiểm soát tình trạng của bệnh nhân. 4.2.4. Thời điểm dùng NOACS đối với bệnh nhân sau phẫu thuật khớp háng/gối. Hiện nay chƣa có guideline nào khuyến cáo dùng NOACS trƣớc mổ tuy nhiên trong nghiên cứu sử dụng thuốc kháng đông tại bệnh viện Xanh Pôn ghi nhận 9 trƣờng hợp sử dụng thuốc kháng đông đƣờng uống trƣớc mổ mà không kèm rung nhĩ. Theo nhƣ hƣớng dẫn phòng ngừa VTE thì nếu bệnh nhân trƣớc khi phẫu thuật dùng thuốc chống đông còn phải ngƣng trƣớc 5 © School of Medicine and Pharmacy, VNU 39
  49. ngày khi mổ [14]. Nếu cần can thiệp phẫu thuật cấp cứu, ngừng NOAC, phẫu thuật/can thiệp nếu có thể nên trì hoãn cho đến ít nhất 12 giờ và lý tƣởng 24 giờ sau liều uống thuốc cuối cùng.Vì nếu sử dụng thuốc kháng đông trƣớc phẫu thuật dẫn đến việc khó cầm máu trong phẫu thuật. Tỷ lệ bệnh nhân dùng sớm sau mổ chiếm tỷ lệ cao: ngay trong ngày mổ và sau mổ 1 ngày chiếm tỷ lệ 45,8%, bệnh nhân dùng muộn sau mổ ≥ 7 ngày chiếm tỷ lệ 4,6 %. Theo nhƣ khuyến cáo thì phẫu thuật thay khớp háng hoặc khớp gối đƣợc xem là nguy cơ cao cho biến cố VTE đều cần phải phòng ngừa bất kể bệnh nhân không có các yếu tố nguy cơ liên quan nhƣ tim mạch, tuổi tác, đái tháo đƣờng, v.v [14]. Hiện nay đã có những bằng chứng trên thế giới và tại Việt Nam cho thấy phẫu thuật chỉnh hình chi dƣới, nhất là phẫu thuật thay toàn bộ khớp háng hoặc khớp gối là một trong những yếu tố đƣợc xếp loại nguy cơ cao cho VTE với tỉ lệ VTE xấp xỉ gần 40% trở lên [15]. Cho nên việc sử dụng thuốc chống đông ngay sau phẫu thuật là rất cần thiết. 4.3. Đánh giá tính an toàn trong sử dụng NOACS 4.3.1. Nồng độ creatinin máu Qua khảo sát 179 bệnh án, việc giám sát chức năng thận đƣợc thể hiện thông qua định lƣợng creatinin máu. 100% bệnh nhân đƣợc định lƣợng creatinin máu trƣớc khi dùng NOACS để có thể đánh giá đƣợc chức năng thận của bệnh nhân. Theo nhƣ hƣớng dẫn sử dụng NOACS nếu bệnh nhân có mức lọc cầu thận < 15mL/phút thì phải hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân để đảm bảo an toàn [23,40]. 4.3.2. Giám sát tƣơng tác thuốc Do quá trình điều trị nội trú, các bệnh nhân có thể đƣợc sử dụng đồng thời nhiều thuốc nên việc tƣơng tác thuốc là khó có thể tránh khỏi. Trong nghiên cứu khảo sát 179 bệnh nhân sử dụng NOACS có tới 76 bệnh nhân (42,45%) xuất hiện tƣơng tác ở mức độ 2 khi sử dụng thuốc. Có những trƣờng hợp phối hợp thuốc có khả năng gây ra nhiều kiểu tƣơng tác trên bệnh nhân. Chiếm tỉ lệ cao nhất trong tổng số là tƣơng tác giữa Rivaroxaban – Piroxicam (33,3%), Rivaroxaban - Ketorolac (24,0%), Rivaroxaban- Verapamil (17,1%) và Dabigatran - Ketorolac (10,5%). © School of Medicine and Pharmacy, VNU 40
  50. Trong đó Piroxicam, Ketorolac là các thuốc chống viêm không steroid (NSAIDS) mà theo nhƣ đánh giá nồng độ huyết tƣơng của NOACS từ tƣơng tác thuốc thì các thuốc này làm tăng nguy cơ chảy máu trên bệnh nhân sử dụng Rivaroxaban và Dabigatran [31,42,44]. Tƣơng tác giữa Rivaroxaban-Verapamil là do việc cạnh tranh P-gp và ức chế yếu CYP3A4 làm tăng nồng độ rivaroxaban trong máu, tăng nguy cơ chảy máu và cũng chỉ ảnh hƣởng nhẹ và thận trọng khi Clcr 15-50 ml/p [31,42,44]. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 41
  51. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT  Kết luận : Nghiên cứu về cơ bản giải quyết đƣợc mục tiêu đƣa ra : Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống đông đƣờng uống thế hệ mới trên các đối tƣợng bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu. Từ đó đƣa ra đƣợc một số kiến nghị giúp cho việc sử dụng thuốc trên lâm sàng đƣợc an toàn và hiệu quả hơn. - Kiểm tra chức năng thận của bệnh nhân trƣớc khi sử dụng thuốc - Chỉnh liều với BN có chức năng lọc cầu thận kém - Lƣu ý tƣơng tác thuốc để sử dụng và chỉnh liều cho phù hợp - Dừng thuốc và sử dụng lại thuốc đúng thời điểm đối với những BN phẫu thuật. - Không nên sử dụng cả Rivaroxaban và Dabigatran cùng một lúc - Khoa Dƣợc nên lƣu ý để hạn chế tình trạng thiếu thuốc trong cả quá trình điều trị.  ĐỀ XUẤT Việc thực hiện đề tài gặp khó khăn trong quá trình tìm mã bệnh án trên hệ thống Medisoft do thiếu cập nhật một số lƣợng lớn bệnh án bắt đầu bằng mã 088 do vậy đề nghị phòng công nghệ thông tin bệnh viện phối hợp để việc lấy số liệu đƣợc thuận lợi hơn với những nghiên cứu sau. Nhiều trƣờng hợp bệnh nhân chuyển thuốc không dựa trên tiến triển lâm sàng hay do hƣớng dẫn theo phác đồ mà do cung ứng không đủ vì vậy khoa Dƣợc cũng nên lƣu ý để hạn chế tình trạng thiếu thuốc trong cả quá trình điều trị. Việc đánh giá hiệu quả của NOACS bị hạn chế do không làm xét nghiệm đƣợc. Ngay khi có thể, đƣa xét nghiệm vào làm xét nghiệm thƣờng quy để theo dõi hiệu quả cũng nhƣ tác dụng phụ tốt hơn. Nên triển khai đề tài để can thiệp kịp thời khi cần thiết, nhƣ trong trƣờng hợp phải chỉnh liều đối với bệnh nhân suy thận. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 42
  52. TÀI LIỆU THAM KHẢO I. TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT 1. Bộ Y tế (2011), Dược lâm sàng, Nhà xuất bản Y học, tr. 52, 63-65. 2. Bộ Y tế (2007), Dược lý học, tập 2, Nhà xuất bản Y học tr. 113-121. 3. Bộ Y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, tr. 96-97; 1175-1177. 4. Bộ Y tế (2008), “Khuyến cáo của hội Tim Mạch Việt Nam về chẩn đoán và điều trị bệnh van tim”, Nhà xuất bản Y học, tr.502-504. 5. Bộ Y tế (2008), “Khuyến cáo của hội Tim Mạch Việt Nam về chẩn đoán và điều trị rung nhĩ”, Nhà xuất bản Y học, tr. 167-168. 6. Bộ Y tế (2006), Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định, Nhà xuất bản Y học, tr. 826-835. 7. Tạ Mạnh Cƣờng (2011), Nghiên cứu so sánh sự ổn định về tác dụng chống đông máu của acenocoumarol và warfarin ở người mang van tim cơ học, Đề tài nghiên cứu khoa học Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn. 8. Nguyễn Thu Hằng (2012), Khảo sát tình hình sử dụng Sintrom trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu tại khoa C6 Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, Khóa luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ. 9. Lƣơng Thị Minh Hiền (2009), Khảo sát tình hình sử dụng thuốc trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu tại Bệnh viện đa khoa Xanh Pôn, Khóa luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ. 10. Hoàng Thị Kim Huyền, Brouwers J.R.B.J. (2010), Những nguyên lý cơ bản và sử dụng thuốc trong điều trị, tập 2, Nhà xuất bản Y học, tr. 247- 252. 11. Vũ Thùy Liên (2012), “ Đánh giá sử dụng Acenocoumarol và Warfarin ở những bệnh nhân thay van tim nhân tạo”, Luận văn thạc sĩ. 12. Đào Thị Kiều Nhi và cộng sự (2016), “ hảo sát tình hình sử dụng thuốc chống huyết khối ở ệnh nhân rung nhĩ có đặt tent mạch vành”, Viện Tim mạch thành phố Hồ Chí Minh. 13. Nguyễn Thị Nữ, “Tăng đông, huyết khối: cơ chế bệnh sinh và phác đồ xét nghiệm tại Viện Huyết học truyền máu trung ương”, Viện Huyết Học Truyền Máu Trung Ƣơng. © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  53. 14. Nguyễn Vĩnh Thống (2010), “Hướng dẫn điều trị dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau phẫu thuật thay khớp háng và khớp gối” Hội Chấn Thƣơng Chỉnh Hình thành phố Hồ Chí Minh. 15. Nguyễn Vĩnh Thống và cộng sự (2013), “ Tỉ Lệ Hiện Mắc Huyết hối Tĩnh Mạch âu ở Chi Dưới Trên ệnh Nhân Phẫu Thuật Thay Toàn ộ hớp Gối hoặc hớp Háng” Đại học Y Dƣợc thành phố Hồ Chí Minh. 16. Đôn Thị Thanh Thủy và cộng sự (2016) “Khảo sát hiệu quả điều trị của thuốc kháng Vitamin K trên bệnh nhân rung nhĩ hoặc có van tim cơ học tại bệnh viện Trưng Vương”, Bệnh viện Trƣng Vƣơng. 17. Võ Thành Toàn và cộng sự (2014), “Đánh giá hiệu quả dùng thuốc kháng đông dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân thay khớp háng” Bệnh viện Thống Nhất thành phố Hồ Chí Minh. 18. Hồ Quỳnh Minh Trí (2010), “Điều trị chống đông”, Viện Tim mạch thành phố Hồ Chí Minh. 19. Nguyễn Văn Trí và cộng sự (2015), “Nghiên cứu quan sát dịch tễ học tỷ lệ hiện mắc huyết khối tĩnh mạch sâu ở chi dưới trên bệnh nhân phẫu thuật thay khớp háng” , Bệnh viện Chợ Rẫy. 20. Trƣờng đại học Y Hà Nội, Bộ môn Sinh lý – miễn dịch (2006), Sinh lý học, tập 2, Nhà xuất bản Y học, tr. 145-152. II. TÀI LIỆU TIẾNG ANH 21. Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al Pharmacology (2008), “Pharmacology and Management of Vitamin K Antagonist: Antithrombotic therapy and Prevention of Thrombosis, 8th ed: American College of Chest Physicians Evidence – based Clinical Practise Guidelines”, Chest, 133, p.160-198. 22. Baxter K. (2010), tockley’s drug interaction 9th edition, Pharmaceutical Press, 408-419. 23. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals (2011), “Dabigatran” Ridgefield (CT) Inc. 24. CaraconY., Blotnick, S., Muszkat M. (2008), “CYP2C9 genotype-guided warfarin prescribing enhances the efficacy and safety of anticoagulation: a prospective randomized controlled study”, Clin Pharmacol Ther, 83(3), 460-470. © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  54. 25. Connolly SJ,Ezekowitz MD, Yusuf S (2009), “The RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation”, N Engl J Med , 361, 1139-1151. 26. Coon. Willisp (1974), “Hemorrahagic Complication of anticoagulant therapy”, Arch Intern Med. 27. Crowther M.A. at el. (1999), “A Randomized Trial Comparing 5mg and 10mg Warfarin Loading Dose”, Arch Intern Med, 159, 46-48. 28. Davis R.C., Richard Hobbs F.D., Kenkre J.E. et al. (2012), “Prevalence of atrial fibrillation in the general population and in high-risk groups: the ECHOES study”, Europace, 14, 1553-1559. 29. Di Nisio M, Middeldorp S, Buller HR (2005), “Direct thrombin inhibitors”, N Engl J Med, 353(5), 1028-1040. 30. Eikelboom JW, Weitz JI (2010), “New anticoagulants”, 121, 1523- 1532. 31. European Heart Rhythm (2013), “ Association practical Guideline on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation” Europace, 625 - 651. 32. Eriksson BI, Dahl OE, Rosencher N (2007), “Dabigatran etexilate versus enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement”, The RE-MODEL randomized trial. J Thromb Haemost , 5, 949-2185. 33. Fang M.C., Go A.S., Hylek E.M. et al. (2006), “Age and the Risk of Warfarin-Associated Hemorrage: The Anticoagulantion and Risk Factos in Atrial Firillation study”, J Am Geriatr Soc, 54(8), 1231-1236. 34. Furie B, Furie BC (2005), “Thrombus formation in vivo”. J. Clin. Invest, 115 (12), 33562. 35. Galanis T (2011), “New oral anticoagulants”, J thromb Thrombolysis 31, 310-320. 36. Guan Z, Chen Y, Song Y (2006), “Influence of body mass index and age on deep vein thrombosis after total hip and knee arthroplasty”, Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi, 20 (6), 611-615. © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  55. 37. Grady D., Wenger N. K., and Herrington D. (2000), “Postmenopausal hormone therapy increases the risk for venous thromboembolic disease”, Ann Intern Med, 132, 689-696. 38. Graner.CB (2012), “Newer oral should be first – line agents to prevent throbembolism in patient with AF and risk factor for stroke or thromembolism”, Circulation ,125, 159-164. 39. Hirsh J. Oral (1991), “Anticoagulant drugs”, N Engl J Med, 324(5), 1865-1875. 40. Janssen Pharmaceuticals (2011), “Rivaroxaban”, Titusville (NJ),Inc. 41. Landaw SA, Bauer KA, Leung LK, and et al (2014),"Approach to the diagnosis and therapy of lower extremity deep vein thrombosis", Uptodate. 42. Maddali.S (2013), “ICSI health care guideline: antithrombotic therapy”. 43. McEvoy G.K., American Society of Healt-System Pharmacists (2008), AHFS Drug information, American Society of Healt-System Pharmacists. 44. Opie.L.H (2013), “Drugs for the heart”, Sauders, 275-319. 45. Richard.S.R (2003), “The epidemiology of venous epidemiology”, Circulation, 107, 4-8. 46. Rosendaal.F.R (1999), “Venous thrombosis a multicausal disease”, Lance 353, 1167-1173. 47. Schulman.S (2003), “Careof Patients Receiving Anticoagulant” N Engl J Med, 349, 675-683. 48. UferM (2005), “Comparative Pharmacokinetics of VitaminK Antagonist” Clin Pharmacokinet, 44 (12), 1227-1246. © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  56. PHỤ LỤC PHIẾU THU THẬP BỆNH ÁN Khoa: Mã BA: 1. Họ và tên bệnh nhân: Ngày sinh: 2. Giới: nam /nữ Cân nặng: Chiều cao: 3. Thời gian điều trị: Ngày vào viện: . Ngày ra viện: Thời gian nằm viện 4. Chẩn đoán bệnh: 5. Mục đích dùng thuốc chống đông Phòng ngừa tai biến thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở BN thay thế khớp háng, khớp gối Phòng ngừa đột quị và thuyên tắc hệ thống ở những bệnh nhân rung nhĩ không do van tim Mục đích khác (ghi rõ): 6. Bệnh mắc kèm: Tăng huyết áp Đột quị hay Bệnh khác (ghi rõ): thuyên tắc Đái tháo đƣờng Bệnh gan Bệnh mạch máu Bệnh thận . Suy tim ứ huyết 7. Các xét nghiệm: Chỉ số XN Lần 1 Lần 2 Lần 3 Creatinin ( / / ( / / ( / / máu .) ) ) © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  57. (mmol/L) Creatinin thận ( / / ) ( / / ) ( / /.) (mmol/L) GOT (UI/l) ( / / ) ( / / ) ( / / ) GPT (UI/l) ( / / ) ( / / ) ( / / ) Thời gian ( / / ) ( / / ) ( / / ) prothrombin PT (%) ( / / ) ( / / ) ( / / ) INR ( / / ) ( / / ) ( / / ) Thời gian thromboplast ( / / ) ( / / ) ( / / ) in Thời gian thrombin ( / / ) ( / / ) ( / / ) (TT) TT (%) ( / / ) ( / / ) ( / / ) Hemoglobin ( / / ) ( / / ) ( / / ) (g/dl) Hematocrit ( / / ) ( / / ) ( / / ) (%) 8. Chế độ liều Thời gian dùng Tổng Tên thuốc – hàm Liều dùng Ghi STT (ghi rõ ngày bắt đầu ngày lƣợng/ nồng độ cách dùng chú ngày kết thúc) dùng 1 Dabigatran 110 mg 2 Dabigatran 75 mg 3 Rivaroxaban 10 © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  58. mg 4 Rivaroxaban 15 mg 5 Rivaroxaban 20 mg Ngày mổ: Thời gian bắt đầu dùng chống đông ( ghi rõ): . Trƣớc mổ Sau mổ 1-4h Sau mổ 4-6 h (Dừng trƣớc mổ h) Sau mổ 6-10h Sau mổ trên 10h 9. Các thuốc dùng kèm: STT Tên thuốc – hàm Liều dùng Thời gian Ghi chú lƣợng/ nồng độ cách dùng dùng 1 2 3 10. Vị trí của Dabigatran/Rivaroxaban trong phác đồ chống đông Lựa chọn Lựa chọn thay thế banđầu Lần 1 lần 2 lần 3 11. Chấm điểm thang CHA2DS2-VASc (đối với bệnh nhân rung nhĩ) Yếu tố nguy cơ Thang Điểm Ghi chú C Suy tim/ phân tầng tống máu ≤ 40% 1 H Tăng huyết áp 1 A2 Tuổi ≥ 75 2 D Đái tháo đƣờng 1 S2 Đột quị/ cơn thiếu máu não thoáng 2 qua/ thuyên tắc mạch hê thống V Bệnh mạch máu (tiền sử nhồi máu 1 cơ tim/ bệnh động mạch ngoại vi/ mảng xơ vữa động mạch chủ A Tuổi 65-74 1 © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  59. Sc Giới nữ 1 TỔNG ĐIỂM (tối đa 9 điểm) 12. Chấm điểm thang HAS-BLED Yếu tố nguy cơ Thang Điểm Ghi chú H Tăng huyết áp 1 A Bất thƣờng chức năng gan/thận 1 hoặc (1 điểm cho mỗi yếu tố) 2 S Đột quị 1 B Chảy máu 1 L INR dao dộng 1 E Tuổi > 65 1 D Dùng đồng thời thuốc tăng nguy 1 hoặc cơ chảy máu hoặc nghiện rƣợu ( 2 1 điểm cho mỗi yếu tố TỔNG ĐIỂM (tối đa 9 điểm) 13. Theo dõi biến chứng có liên quan đến NOACs Không biến chứng Chảy máu Biến chứng khác khác (ghi rõ): Chảy máu dƣới da Tắc mạch ( não, chi) Chảy máu niêm mạc mũi, miệng Chảy máu tiêu hóa 14. Mức độ xuất huyết Không Nặng Đe dọa tính có Nhẹ mạng © School of Medicine and Pharmacy, VNU