›

Khóa luận Tổng hợp một số N-Aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2- ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide

pdf 88 trang thiennha21 15/04/2022 4430
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Tổng hợp một số N-Aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2- ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_tong_hop_mot_so_n_arylhetaryl_2_4_amino_5_46_dimet.pdf

Nội dung text: Khóa luận Tổng hợp một số N-Aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2- ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide

  1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên nghành: Hóa Hữu Cơ Đề Tài: TỔNG HỢP MỘT SỐ N-ARYL/HETARYL 2-{4-AMINO-5- [(4,6-DIMETHYLPYRIMIDIN-2-YLTHIO)METHYL] -4H-1,2,4-TRIAZOL-3-YLTHIO}ACETAMIDE THÀNH PHỒ HỒ CHÍ MINH - 2012
  2. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên nghành: Hóa Hữu Cơ Đề Tài: TỔNG HỢP MỘT SỐ N-ARYL/HETARYL 2-{4-AMINO-5- [(4,6-DIMETHYLPYRIMIDIN-2-YLTHIO)METHYL] -4H-1,2,4-TRIAZOL-3-YLTHIO}ACETAMIDE Người hướng dẫn khoa học: ThS. LÊ THỊ THU HƯƠNG TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Người thực hiện: SV. TRẦN THỊ HẠNH THÀNH PHỒ HỒ CHÍ MINH - 2012
  3. LỜI CẢM ƠN Để có thể hoàn thành tốt khóa luận tốt nghiệp, ngoài sự cố gắng nổ lực của bản thân còn có sự giúp đỡ tận tình của thầy cô và các bạn trong khoa Hóa trường Đại học Sư phạm Tp. Hồ Chí Minh. Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn: Cô Lê Thị Thu Hương, thầy Nguyễn Tiến Công đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện đề tài. Thầy Trương Quốc Phú, thầy Nguyễn Thụy Vũ, thầy Nguyễn Trung Kiên đã tạo điều kiện thuận lợi giúp em hoàn thành quá trình thực nghiệm. Quý thầy cô, gia đình, bạn bè và đặc biệt là các bạn trong nhóm khóa luận đã dành nhiều tình cảm, luôn động viên, hỗ trợ, giúp đỡ em trong suốt thời gian học tập tại trường và hoàn thành khóa luận này. Do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên khóa luận không tránh khỏi những thiếu sót. Vì vậy em xin ghi nhận và biết ơn những ý kiến đóng góp quý báu từ Thầy Cô và các bạn để đề tài được hoàn thiện và có ý nghĩa hơn. Kính chúc quý thầy cô, các bạn và những người thân của em lời chúc sức khỏe, lời cảm ơn chân thành nhất! Tp. Hồ Chí Minh ngày 10 tháng 05 năm 2012 Trần Thị Hạnh
  4. MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN 1 MỤC LỤC 2 LỜI MỞ ĐẦU 5 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 6 I. Pyrimidine 6 I.1. Đặc điểm cấu tạo 6 I.2. Tính chất 7 I.2.1. Tính chất vật lý 7 1.2.2. Tính chất hóa học 7 I.3. Tầm quan trọng của pyrimidine 9 I.4. Tình hình tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine 12 II. Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất 15 II.1. Đặc điểm cấu tạo 15 II.2. Các phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione 17 II.2.1. Từ thiocarbohydrazide 17 II.2.2. Từ hidrazide của acid carboxylic 19 II.2.3. Từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione 22 II.3. Một số phản ứng chuyển hóa của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione 22 II.3.1. Phản ứng ở nhóm –SH 22 II.3.2. Phản ứng ở nhóm –NH2 23 II.3.3. Phản ứng đồng thời ở nhóm –NH2 và nhóm –SH (hoặc – C=S) 24 III. Giới thiệu về một số amide 32 CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 36 I. Sơ đồ thực nghiệm 36 II. Tổng hợp 37 II.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol (N1) 37 II.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) 38 II.2.1. Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetate (N2) 38
  5. II.2.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohidrazide (N3) 38 II.3. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4- triazole-3-thiol/thione (N4) 39 II.3.1. Tổng hợp kali thiolsemicarbazate (N4’) 39 II.3.2. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4- triazole-3-thiol/thione (N4) 40 II.4. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4- triazol-3-ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N5) 41 II.5. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4- triazol-3-ylthio}-N-(4-nitrophenyl)acetamide (N6) 42 II.6. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4- triazol-3-ylthio}-N-phenylacetamide (N7) 42 II.7. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4- triazol-3-ylthio}-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N8) 43 III. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý 44 III.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy 44 III.2. Phổ hồng ngoại (IR) 44 III.3. Phổ cộng hưởng từ (1H-NMR) 44 III.4. Thăm dò hoạt tính sinh học 44 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 47 I. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol(N1) 47 I.1. Cơ chế phản ứng 47 I.2. Phân tích phổ 47 II. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) 48 II.1. Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetate (N2) 48 II.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) 49 II.2.1. Cơ chế phản ứng 49 II.2.2. Phân tích phổ 49
  6. III. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3- thiol (N4) 50 III.1. Tổng hợp kali thiolsemicarbazate (N4’) 50 III.2. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4- triazole-3-thiol/thione (N4) 51 III.2.1. Cơ chế phản ứng 51 III.2.2. Phân tích phổ 52 IV. Tổng hợp các hợp chất amide 53 IV.1. Cơ chế phản ứng 53 IV.2. Phân tích phổ 54 V. Thăm dò hoạt tính sinh học 61 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN 62 TÀI LIỆU THAM KHẢO 64
  7. LỜI MỞ ĐẦU Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, từ lâu các hợp chất dị vòng đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều nghành khoa học, kĩ thuật, y dược cũng như trong nhiều lĩnh vực khác của đời sống. Rất nhiều công trình nghiên cứu đã được công bố, chứng tỏ quan tâm lớn của các nhà khoa học đối với các hợp chất dị vòng. Nhờ đó mà những đặc tính quý báu của hợp chất dị vòng được mọi người biết đến và ứng dụng rộng rãi trong đời sống và sản xuất. Các dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol đã cho thấy có nhiều hoạt tính sinh học (chống vi khuẩn, chống nấm, chống ung thư, thuốc lợi niệu, chống vi trùng, chống viêm, kích thích sinh trưởng ) và nhiều ứng dụng rộng rãi khác trong đời sống và sản xuất. Hợp chất pyrimidine là những hợp chất quan trọng bởi tác dụng dược lý của chúng. Đó là những chất có hoạt tính sinh học cao, có ý nghĩa trong việc điều trị ung thư, kháng khuẩn, kháng virus, có tác dụng hạ sốt mạnh và nó còn tham gia vào các hợp chất giữ vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa sinh học. Bên cạnh đó, các hợp chất amide đã có nhiều đóng góp quan trọng trong nhiều lĩnh vực đặc biệt là y học và dược học. Một số sản phẩm đã được sử dụng rộng rãi Acetaminophen (pharacetamol), có tác dụng điều trị nhức đầu, đau cơ, viêm khớp, đau lưng, đau răng, cảm lạnh, sốt. Acetazolamide là thuốc dùng để điều trị bệnh mắt, tai, mũi, họng Ý nghĩa và tầm quan trọng của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol và các hợp chất amide đã thúc đẩy chúng tôi thực hiện đề tài: Tổng hợp một số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2- ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide Mục tiêu của đề tài là: + Từ các thiourea và acetylacetone tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)- thione, rồi tiếp tục tổng hợp ester, hydrazide, dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3- thiol và tổng hợp một số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2- ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide. + Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp vật lý hiện đại như phổ IR, 1H-NMR. + Thăm dò hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất amide.
  8. CHƯƠNG I: TỔNG QUAN I. Pyrimidine I.1. Đặc điểm cấu tạo Khi thay thế hai nhóm CH ở vị trí số 1 và số 3 trong phân tử benzene bằng các nguyên tử N ta được dị vòng pyrimidine: • Pyrimidine đơn giản nhất có công thức phân tử: C4H4N2 và có công thức cấu tạo: 4 5 N 3 N 6 2 N N 1 Pyrimidine là một trong các dị vòng thơm điển hình. Tính đối xứng phân tử, độ dài và góc của các liên kết, mật độ electron trên mỗi nguyên tử trong dị vòng pyrimidine thay đổi nhiều so với vòng benzene. Tuy nhiên, trong dị vòng pyrimidine vẫn có trục đối xứng qua hai nguyên tử C số 2 và số 5 (trục đối xứng 2,5). Phân tử 4,6-dimethylpyrimidine cũng vẫn chứa trục đối xứng 2,5. Phân tử pyrimidine có chứa hệ thống 6 electron π trong vòng, nhưng được phân bố không đều trên các đỉnh, các giá trị về độ dài các liên kết C-C và C-N, góc hóa trị và mật độ electron trên các nguyên tử C và N như sau [14]: 4 3 1,36Ao N N o 5 2 1,38Ao 1,33A o 1 34Ao N 1,41A N , 6 o 1 1,35A Trụ c đối xứng 2,5 Độ dài các liên kết 123 1o o -0 095 , N115 +0,054 N , o o 118,6 129,7 +0,007 +0,075 N o N o 115 + -0 095 123,1 0,054 , Góc liên kết Mật độ electron Trên phổ tử ngoại của vòng pyrimidine có hai cực đại hấp thụ tại các bước sóng 243 và 298nm [1]. Trên phổ hồng ngoại, pic đặc trưng cho vòng pyrimidine là các
  9. dao động 1570, 1467, 1402cm-1. Trong khi đó, trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân giá trị độ chuyển dịch hóa học (δ, ppm) của các proton và carbon như sau [2]: 8 6 156,4 , N N 7,1 9,2 121,4 158,0 N N 8,6 156,4 Độ chuy ển dịch hóa học Độ chuyển dịch hóa học của của các proton các nguyên tử cacbon Về mặt cấu trúc, pyrimidine giống pyridine nên có nhiều tính chất giống pyridine nhưng do sự hiện diện của hai dị tố âm điện nên phân tử có tính phân cực hơn pyridine. Chẳng hạn, pyrimidine có momen lưỡng cực là 2.42D, có cấu trúc cộng hưởng như sau: 6 6 5 N 1 N N N 5 N 1 4 2 4 2 N N N N N 3 3 Từ các công thức cộng hưởng trên, chúng ta thấy rằng sự thế electrophile xảy ra ở vị trí số 5 do vị trí số 5 ít bị mất hoạt hóa hơn cả. I.2. Tính chất I.2.1. Tính chất vật lý Pyrimidine là chất lỏng không màu, dễ tan trong nước và ethanol, nóng chảy ở 22,5oC, sôi ở 124oC [3]. Pyrimidine có tính base yếu do ảnh hưởng qua lại giữa hai nguyên tử N trong vòng. I.2.2. Tính chất hóa học I.2.2.1. Phản ứng oxi hóa Dị vòng pyrimidine khá bền vững với tác dụng của các chất oxi hóa. Tuy nhiên, dưới tác dụng của các chất oxi hóa mạnh nó có thể chuyển thành mono- hoặc di-N- oxide.
  10. H C H3C 3 H3C O N N H2O2/CH3OH N + o t C N N CH3 N CH3 CH3 O O Phản ứng của N-oxide pyrimidine rất giống với các phản ứng của N-oxide pyridine hay N-oxide quinoline. I.2.2.2. Phản ứng thế eletrophile (SE) Trong phản ứng thế electrophile (SE), khả năng phản ứng của pyrimidine kém hơn pyridine và nhất là so với benzene. Nguyên nhân do sự có mặt của hai nguyên tử N lai hóa sp2. Nhưng nếu trên vòng có gắn các nhóm hoạt hóa mạnh như hydroxy hay amino thì lúc đó có thể thực hiện sự thế electrophile. O O OH O N NH HNO CH COOH 2 N 3/ 3 NH + H2O 15-20oC H3C N O H3C N OH H3C N O H H I.2.2.3. Phản ứng thế nucleophile (SN) Phản ứng nucleophile có thể xảy ra ở các vị trí ortho hay para đối với dị tố nitơ trong vòng. Nhưng các dữ kiện thực nghiệm cho thấy sự thế nucleophile các nguyên tử halogen liên kết trực tiếp với vòng pyrimidine ở vị trí para dễ dàng hơn ở vị trí ortho. Cl NH 2 (Sản phẩm thế N N a + N NH2 ở vị trí số 4) N Cl N Cl ế Các nguyên tử halogen, nhóm methylsulfonyl gắn vào các vị trí 2 và 4 dễ dàng được thay thế bởi các tác nhân nucleophile. Cl OCH3 N N CH3OH + CH3ONa o N Cl 20 C N Cl Hydro của nhóm methyl có trên vòng pyrimidine ở các vị trí 2 và 4 có tính acid và dễ ngưng tụ với các chất có nhóm carbonyl.
  11. H3C H3C N N ZnCl2 + C6H5CHO CH=CH-C H N CH3 N 6 5 I.3. Tầm quan trọng của pyrimidine Pyrimidine là một đối tượng hấp dẫn để nghiên cứu về tính chất và ứng dụng của nó trong thực tiễn. Dị vòng pyrimidine có trong thành phần của nhiều hợp chất thiên nhiên. Đặc biệt, nó thường tham gia vào thành phần các hệ thống hai vòng purine và pteridine. Trong thiên nhiên cũng gặp những hợp chất chứa dị vòng pyrimidine chưa ngưng tụ như acid orotic (vitamin B13), thiamin (vitamin B1), HOOC HOOC NH N O OH NH N Acid orotic O HO Đặc biệt, dị vòng pyrimidine tham gia vào các hợp chất giữ vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa sinh học. Nó là bộ khung của các phân tử uracil, cytosine, thymine. Đó là những phân tử nằm trong thành phần các nucleotide và acid nucleic. O NH2 O H3C NH N NH N O N O N O H H H r Cytosine m n U acil Thy i e 5-bromuracil là tác nhân hóa học gây đột biến mạnh được sử dụng trong lĩnh vực đột biến tế bào, chẳng hạn khi dùng nó để thay thế một bazơ nitơ nào đó trong acid nucleic mẫu thì sẽ gây ra sự thay đổi các tính chất di truyền; 5-fluorouracil lại được dùng làm chất chống ung thư mà không gây ra phản ứng phụ. Có những dược phẩm có tính chất gây ngủ là dẫn xuất của pyrimidine như veronal và luminal: O O HN HN C2H5 C6H5 O O C H C H HN 2 5 HN 2 5 O O Veronal Luminal
  12. Đặc biệt, pyrimidine còn dùng để tổng hợp nên nhiều loại dược phẩm, nông dược, Chẳng hạn như idoxuridine dùng làm thuốc chữa bệnh đau mắt, pentoxyl (hay 5-hydroxymethyl-4-methyluracil) và metaxyl (hay 4-methyluracil) có tác dụng hạ sốt mạnh Ngoài ra, các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine còn là những dược phẩm quan trọng trong điều trị ung thư và kháng virus như: AZT, Trifluridine (TFT), Bromovinyldesoxyuridine (BVDU), Iododesoxycytidine, Zalcitabine (hay 2’,3’-didesoxycytidine, DDC), Idoxuridine, 5-fluorouracil, Cytarabine). I CF3 O HO O HO N O N O NH HO NH HO O O Iodoxuridine TFT (Trifluridine) TFT và Iodoxuridine tác dụng tốt trên virus thủy đậu và virus của bệnh Zona, Herpes 1 và 2, thường được sử d ụng điều trị bệnh da, viêm kết mạc virus.do H N O HO N NH NH 2 F N HO O OH O 5-fluorouracil Cytarabine Điều trị ung thư ống tiêu hóa, thận, Dùng trong các trường cổ tử cung, vòm hầu. hợp ung thư máu. Các sulfametazin, dẫn xuất của pyrimidine, là sulfamide có đặc tính kháng khuẩn mạnh, được dùng phổ biến trong điều trị nhiễm khuẩn [4]. Ví dụ: N H2N SO2NH N Sulfadiazine 4-amino-N-(pyrimidin-2-yl)benzenesulf onamide CH3 N H2N SO2NH N Sulfamerazine 4-amino-N-(4-methylpyrimidin-2-yl)benzenesulf onamide
  13. CH3 N H2N SO2NH N Sulfadimerazine CH3 N-(4-aminophenyl)-4,6-dimethylpyrimidine-2-sulf onamide OCH3 N H2N SO2NH N m x n Sulfadi eto i e OCH3 4-amino-N-(2,6-dimethoxypyrimidin-4-yl)benzenesulf onamide Ngoài ra, một số sulfamide được sử dụng để trị nhiễm khuẩn ở ngoài da dưới dạng thuốc bột hay thuốc mỡ. Trong đó, muối bạc sulfadiazine có tác dụng kháng khuẩn rất tốt. Nói chung, ít sử dụng các sulfamide trị nhiễm khuẩn da do sự có mặt của PAB (acid p-aminobenzoic) trên các vết thương sẽ làm giảm tác dụng của sulfamide và sự tăng mẫn cảm của da khi dùng sulfamide [5]. N H2N SO2N N Ag Ngoài ra, người ta còn sử dụng sự phối hợp giữa sulfamide với các thuốc khác nhằm làm tăng hiệu quả như: sulfadoxin được dùng phối hợp với pyrimetamin trong chế phẩm FANSIDAR dùng trị sốt rét. N H2N SO2NH N H3CO OCH3 Sulfadoxin (4-amino-N-(5,6-dimethoxy-4-pyrimidinyl)benzenesulf oamide) Một số hợp chất chứa dị vòng pyrimidine được dùng làm thuốc trừ sâu như Diaveridin, Dimpylat, ‘Enheptin-P’, Isocil, Vixin và Divixin (2,6-diamino-5- hydroxypyrimidin-4(3H)-on), Convixin và Isouraxin (6-amino-5-hydroxypyrimidin- 2,4(1H, 3H)-dion), acid orotic (acid 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4- carboxylic), I.4. Tình hình tổng hợp và nghiên cứu các dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine Trong số các dẫn xuất của pyrimidine, các dẫn xuất hydroxy và sulfanyl được nhiều tác giả quan tâm đến, do khả năng tạo phức của các dẫn xuất này với các ion
  14. kim loại. Có khá nhiều phương pháp để tổng hợp các dẫn xuất này. Chẳng hạn như phương pháp đóng vòng từ acetylacetone với urea hoặc thiourea, đóng vòng từ 1,1,3,3-tetraethoxypropane và thiourea [15]: CH(OEt)2 NH2 + EtOH, HCl N S CH(OEt)2 SH H2N N Năm 1959, R.R. Hunt và cộng sự đã điều chế được các dẫn xuất pyrimidin- 2(1H)-one, pyrimidin-2(1H)-thione và một số dẫn xuất của chúng [16]. Đến năm 1994, Mustafina đã tổng hợp và nghiên cứu ảnh hưởng của các nhóm thế CH3 và NH2 (tại vị trí 4 và 6) đến tính acid-base của pyrimidin-2(1H)-thione [6]. Một phương pháp mới để điều chế 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine bằng cách thực hiện phản ứng decarbonyl hóa từ dẫn xuất S-thế [17]. Trong phương pháp này, tác giả đã tiến hành phản ứng bằng cách trộn tert-butyl S-(4,6- dimethylpyrimidin-2-yl)thiocarbonate với xeri amino nitrate (Ce(NH4)2(NO3)6) và acetonitrile (CH3CN) rồi đun nóng trong hệ silicagel thu được sản phẩm với hiệu suất 96%. Bằng cách này, tác giả đã tổng hợp được nhiều dẫn xuất khác nhau. Nhiều tác giả đã nghiên cứu sự tạo phức của các dẫn xuất này với các ion kim loại khác nhau. Chẳng hạn năm 1995, Castro Jesus A. và cộng sự đã tổng hợp được 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)-one và 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine. Sau đó, họ đã nghiên cứu khả năng tạo phức của chúng với Mn(II) [6]. Năm 1996, Godino- Salido đã tổng hợp, nghiên cứu tính chất phổ và cấu trúc phân tử của phức bis(4,6- dimethyl-2-sulfanylpyrimidine)tetraclorozincat (II) monohydrate. Cùng năm, Lopez-Garzon đã nghiên cứu khả năng tạo phức của 4,6-dimethylpyrimidin-2(1H)- thione với ion Cd (II). Sau đó, tác giả đã nghiên cứu cấu trúc phân tử của phức 2- sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidin trichlorocadimate (II). Năm 1997, Battistuzzi đã nghiên cứu cân bằng oxi hóa-khử của phức hệ bát diện [ReVO]3+ [ReIII]3+ với phối tử 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiolate. Cũng trong năm 1997, Das đã nghiên cứu cấu trúc của phức hệ (HgL2)n, trong đó L = 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiolate [6].
  15. Quá trình tautome hóa của các dẫn xuất này cũng là một đối tượng để nhiều tác giả quan tâm đến. Năm 1990, S. Stoyanov đã nghiên cứu quá trình tautome hóa của 2-sulfanylpyrimidine. Trong đó, tác giả đã nghiên cứu tính chất phổ của các dạng tautome. Đồng thời cũng nghiên cứu sự ảnh hưởng của dung môi (ethanol, nước và dioxane), ảnh hưởng của nhiệt độ, quá trình cô cạn cũng như bức xạ của ánh sáng mặt trời tới cân bằng tautome [18]. Năm 2003, Raul Martos đã nghiên cứu quá trình tautome hóa của 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine nhờ lý thuyết lượng tử. Kết quả tính toán khá phù hợp với số liệu mà các tác giả trước đó đưa ra [14]. Cũng trong năm 2003, M. S. Masoud đã nghiên cứu phổ hấp thụ electron của muối 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine chlohydrate trong dải pH từ 2 đến 11. Tác giả đã thấy hợp chất này hấp thụ ở những cực đại 216, 274 và 331nm với giá trị ε tương ứng là 3200-10400, 16700-20800 và 1600-5100. Đồng thời, tác giả cũng nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến quá trình ion hóa của phân tử [19]: H 3C H3C H3C N N N pKa 3,5 pKa 8,1 H S SH + HCl S + H N HCl N N H C H 3 3C H3C Smith [6] đã điều chế được ester của acid (4,6-dimethylpyrimidin-2- ylsulfanyl)phenoxiacetic và nghiên cứu tính chất của các chất này. Me N OPh S CO Me N 2 Me Tiếp sau đó, năm 1995, Baumann đã điều chế được một số dẫn xuất của pyrimidine có công thức như sau [6]: R2 X = N, CH R4 N Y = O, S 6 R CO2CCHY X N Z = CHO, CO2H, CO2H thế R5 Z R3 R2, R3 = hal, alkyl, alkoxy, alkylthio
  16. Và đến năm 2005, Milda M.Burbuliene, Povilas Vainilavièius, Egle Maldutyte đã tổng hợp thành công dẫn xuất chứa lưu huỳnh và oxy của acid alkanoic khi đi từ 6-phenyl-2-sulfanyl-4(3H)-pyrimidine và tiến hành nghiên cứu khả năng kháng khuẩn, đặc biệt là hoạt động chống virus HIV-1RT [20]. Trong số các phương pháp điều chế dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine, phương pháp tổng hợp đi từ thiourea với hợp phần 1,3-dicarbonyl có thuận lợi vì các nguyên liệu ban đầu dễ kiếm, tương đối bền vững. Tuy nhiên, theo tài liệu mà các tác giả đã nêu chúng tôi thấy về phương pháp có một số hạn chế đó là: thời gian phản ứng khá lâu (tài liệu [6] thực hiện phản ứng trong 16 ngày), khi chuyển từ muối chlorohydrate sang dạng tự do nếu dùng KOH (hoặc NaOH) rắn sẽ làm biến chất sản phẩm do phản ứng tỏa nhiệt mạnh. Theo tài liệu [1], các tác giả Trần Quốc Sơn và Phạm Quốc Toản đã cải tiến bằng cách sử dụng xúc tác Al2O3 và dùng K2CO3 rắn để trung hòa HCl khi chuyển hóa từ dạng muối sang dạng tự do nhằm làm giảm thời gian phản ứng và tăng hiệu suất. Ester của acid carboxylic nói chung là nguyên liệu để tổng hợp các hydrazide bằng phản ứng giữa ester với hydrazine hydrate ở các nồng độ khác nhau. Tác giả Trần Quốc Sơn, Phạm Quốc Toản [1] đã tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số hydrazide N-thế là dẫn xuất của (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)aceto hydrazide và aldehyde thơm. Theo tài liệu [7], các hydrazide N-thế chứa dị vòng pyrimidine được tổng hợp từ acetylacetone và thiourea theo sơ đồ sau: SH SCH2 C NHNH2 SCH2CONHN C Ar(Hr) O O . H H O + N N 1 ClC 2COOC2 5 Hr ArC O CH N N CH (NH2)2CS/H N N ( ) ( ) 3 3 2. H2N NH2 H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3 Ar = 3-H2NC6H4, 4-BrC6H4, 3-O2NC6H4, 4-O2NC6H4, C6H5. Hr = C5H4N Trong tài liệu [21], các tác giả đã đi từ pyrimidine-2-thiol (1) đã tổng hợp các triazole (4) và tiếp tục tổng hợp các dẫn xuất azometin.
  17. R R R H H N N N ClCH COOH N + H2N C NH2 N 2 NH2 NaOH/HCl S R N SH N 1 R1 N S COOH R1 N S SH 1 ( ) (4) N N CHO + R = H, CH3 R1 = H, CH3 R2 R = p-Chlorophenyl, p-nitrophenyl 2 R 3,4-dimethoxyphenyl 2 6-methoxynaphthyl 8-quinolinyl R N N N R1 N S SH II. Giới thiệu về 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione và dẫn xuất II.1. Đặc điểm cấu tạo Một số dẫn xuất của dị vòng 1,2,4-triazole như các dị vòng 1,2,4-triazole-5-thiol và 1,2,4-triazole-5-ol tồn tại ở 2 dạng hỗ biến [22]: H H N N HX X N N HN N X = O S , Các tác giả [23], [8] cũng đã chứng minh được sự hỗ biến xảy ra ở các dẫn xuất 4- amino-3-aryl-1,2,4-triazole-5-thione: N NH N N Ar Ar N S N SH NH NH2 CH2 - 2 N OCH2 - N OCH2 - Ar = CH3 CH3 NO2 Phổ hồng ngoại của 4-amino-3-[3,5-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)] methylen-1,2,4-triazole-5-thiol có vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết N – H ( ở vùng 3350-
  18. 3450 cm-1) và C=S (ở 1180 cm-1). Đồng thời, trên phổ 1H-NMR cũng xuất hiện tín hiệu rộng của proton trong nhóm SH tại 10,9-11,1 ppm. Điều này chứng tỏ sự tồn tại đồng thời của hai dạng hỗ biến trên. Trên phổ hồng ngoại của các 4-amino-3-tolyloximethyl-1,2,4-triazole-5-thion, sự có mặt của các vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N – H ở 3152 và 3150 cm-1, các vân có cường độ khá mạnh ở vùng 1319-1290 cm-1 của nhóm C=S cùng với những vân hấp thụ cường độ yếu ở vùng tần số 2600-2500 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm –SH chứng tỏ có hai dạng hỗ biến cùng tồn tại. Trong khi đó, một số dẫn xuất khác lại tồn tại ở một trong hai dạng cấu trúc “thiol” hoặc “thione”. Chẳng hạn, khi nghiên cứu cấu trúc một số azometin chứa dị vòng 1,2,4- triazole từ thimol các tác giả [9] đã thấy rằng: 13a N NH N N 12 12 13a N S OCH2 Y N SH OCH2 Y N=CH N=CH Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là H, 4-(CH3)2N, 4-NO2 thì tồn tại ở cấu trúc “thiol”. Trên phổ IR, trong vùng 2700-3200 cm-1 có cường độ mạnh hơn hẳn các 4- arylidenamino-3-(ethylsunfanyl)-5-(thimyloximethyl)-1,2,4-triazole và xuất hiện thêm một cực đại hấp thụ ở 2740-2770 cm-1. Điều đó chứng tỏ sự có mặt của liên kết S-H (tự do và tham gia vào liên kết hiđro). Khảo sát phổ HMBC của các hợp chất này không thấy có pic giao giữa tín hiệu của H13a và C12 phù hợp với cấu trúc “thiol” của các hợp chất đó. Với những dẫn xuất có nhóm thế Y là 3-CH3O và 4-Cl thì tồn tại ở cấu trúc “thione”. Trên phổ IR, trong vùng 2700-3200 cm-1 có cường độ hầu như không thay đổi so với các 4-arylidenamino-3-(ethylsunfanyl)-5-(thimyloximethyl)-1,2,4-triazole và không có thêm pic hấp thụ ở 2740-2770 cm-1. Tuy nhiên, ở vùng 3100-3300 cm-1 lại xuất hiện một pic tù với cường độ khá mạnh, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H. Khảo sát phổ HMBC của các hợp chất này thấy xuất hiện pic giao giữa tín hiệu của H13a và C12, điều đó chứng tỏ H13a và C12 trong các hợp chất này phải ở cách nhau không quá 3 liên kết và sự tồn tại của các hợp chất này ở cấu trúc “thione” là hợp lí.
  19. Hiện chưa tìm được tài liệu nào giải thích về điều này. II.2. Các phương pháp tổng hợp 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione II.2.1. Từ thiocarbohydrazide Theo tài liệu [24], một số dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione (2) được tổng hợp bằng cách đun hồi lưu hoặc đun nóng chảy acid carboxylic với thiocarbohydrazide (1). Sơ đồ phản ứng như sau: S N N + H N NH RCOOH 2 2 R SH N N N H H (1) NH2 (2) = R H, CH3, CH3CH2CH2, CH3(CH2)2CH2, CF3, C6H5 Phương pháp này cũng đã được các tác giả ở tài liệu [7] áp dụng để tổng hợp các hợp chất triazole. Tương tự, 1-(6-methoxy-2-naphthyl)-1-(5’-amino-s-triazole-3-yl)ethane-4’-thiol (4) được điều chế bằng cách đun nóng chảy (1) với acid 2-(6-methoxy-2-naphthyl)- propanoic (3) [24]. N N CH3 H3C SH N COOH + (1) NH2 H3CO H3CO (3) (4) Theo tài liệu [25], acid carboxylic (5) phản ứng với (1) thu được 3-[(5,6,7,8- tetrahydro-naphthalen-2-yl)-oxymethyl]-4-amino-1,2,4-triazole-5-thione (6). N NH COOH + (1) S N O O NH2 (5) (6) Người ta đã tổng hợp thành công aminotriazolthione (12) với hiệu suất đạt 40% bằng phản ứng giữa (11) và (1) khi có mặt natri methoxide làm xúc tác [25]. H3C O H3C O + (1) N NH HN N CO Et HN N 2 S NaOMe N O O NH 11 2 ( ) (12)
  20. Theo tài liệu [26], nếu đi từ một acid béo hai chức và đun hồi lưu với 2 đương lượng thiocarbohydrazide (1) thì thu được một dãy bis(4-amino-5-thioxo-1,2,4- triazole-3-yl)alkane với hiệu suất khá cao: N N N N HN N N NH HS SH S S N (CH2)n N n = 1-4 N (CH2)n N NH2 NH2 NH2 NH2 (7) (8) Các tác giả [27] dùng ester thay cho acid carboxylic. Đun hồi lưu ester (9) với (1) thì thu được 5-ankyl-4-amino-2-[4-amino-4H-3-oxo-1,2,4-triazole-3-yl]-2,4- dihydro-3H-1,2,4-triazole-5-thiol (10): N N COOEt SH N N N N N + (1) NH R O R O 2 N N NH2 NH2 (10) (9) R = H CH CH CH C H CH C H C H , 3, 3 2, 3 7, 2 6 5, 6 5 Theo tài liệu [28], các tác giả Jian-yu Jin, Li-xue Zhang, An-jiang Zhang, Xin- Xiang Lei và Jiang-Hai Zhu dùng dẫn xuất dihydrofuran-2-one thay cho ester. Cho (13) phản ứng với (1) trong dung môi pyridine thu được 1-(4-amino-5-sulfanyl-4H- 1,2,4-triazole-3-yl)pentane-1,2,3,4,5-pentaol (14). OH OH OH N N O SH O HO + (1) N HO pyridine OH OH NH2 HO OH 13 14 ( ) ( ) II.2.2. Từ hydrazide của acid carboxylic Bên cạnh phản ứng giữa acid carboxylic hoặc ester với thiocarbohydrazide, người ta còn tổng hợp dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione bằng phương pháp tổng hợp Hoggarth: đi từ chất đầu là hydrazide của acid carboxylic, sau đó tác dụng với CS2 trong EtOH/KOH để chuyển thành dithiocarbazate. Từ dithiocarbazate, có thể ngưng tụ vòng trực tiếp bằng cách cho tác dụng với hydrazine hoặc gián tiếp tác dụng với CH3I rồi đóng vòng trong hydrazine. Đây là
  21. phương pháp được sử dụng rất nhiều trong tổng hợp bởi tính đơn giản trong việc tìm các chất đầu và hiệu suất khá cao của nó. Trong sơ đồ dưới đây, người ta tổng hợp các aminotriazole (16) từ các hydrazide của acid carboxylic (15) [29,30,31]: O O N NH CS2,KOH NH NH H 2 2 N SK NH2 t R S R N E OH R N H H 15 S NH ( ) NH NH 2 CHI3 2 2 (16) O H N SCH3 R N H S R= C H C H 4-FC H 2-BrC H 2-CH C H 4-BrC H 2-CH C H 4-CH C H R= C6H11, C6H5,, 4-FC6H4, 2-BrC6H4,, 2-CH3C6H4, 4-BrC6H4,, 2-CH3C6H4,, 4-CH3C6H4, - H H - H H - H - H - H - H H - H H 2-CH3OC6H4,, 3-CH3OC6H4,, 2-ClC6H4, 3-ClC6H4,, 4-CllC6H4, 4-C3H7C6H4, 4-C6H5C6H4,, - - 4 -C6H5OCH2C6H4,, 4-C6H5SO2C6H4 Theo cách tương tự, các hợp chất 4-amino-5-aryl-1,2,4-triazole (17) được điều chế từ muối kali của acid dithiocarbazinic thế tương ứng với hydrazine hydrate. N NH N N R = 2-,4-OHC6H4, 4-OHC6H4CH2, R SH 4-CH CH OC H CH 2,4- Cl -C H R N S N 3 2 6 4 2, ( )2 6 3, 2-,3-,4-H2NC6H4. 17 NH2 NH2 ( ) Adamantane-1-carbohydrazide (18) được ngưng tụ với carbon disulfide trong ethanol và KOH cho ngay sản phẩm kali acylhydrazine dithioformate (19). Sau đó, đóng vòng (19) với hydrazine hydrate (dư) cho hợp chất 4-amino-3-(D- glucopentitol-1-yl)-1,2,4-triazole-5-thione (20). O N N H O C S , K O H H N H N H 2 N S K 2 2 N S E t O H H N H N N H 2 S (18) (19) (20) N H 2 Đặc biệt, theo tài liệu [25], sau khi đun hồi lưu kali dithiocarbazate (21) với hydrazine trong dung môi ethanol người ta thu được một hỗn hợp sản phẩm gồm 4- amino-1,2,4-triazole-5-thione (22) và 1,3,4-oxadiazoline-5-thione (23).
  22. O N O N H O2 N NH 2 N NH O2N N SK N NH2NH2 H S + S t N S E OH O NH 23 (21) 2 ( ) 22 ( ) Ngoài ra, nếu đi từ bishydrazide của acid terephtalic thì theo phương pháp trên, Reid và Heindel thu được sản phẩm 3,3’-(1,4-phenylene)bis(4-amino-1H-1,2,4- triazole-5(4H)-thione) (24). HN N N NH S S N N NH2 NH2 (24) Bên cạnh việc dùng hydrazine hydrate thì có thể dùng hydrazide của acid isonicotinic với các kali dithiocarbazate (25) để thu được các sản phẩm 4-(N- pyridylcarboxamido)-3-aryl-1,2,4-triazole-5-thiol (26). Ar O OH N H HN N N + N SK N Ar N N O H S O HS (25) (26) Ar = C H 4-ClC H 4-H NC H 2-OH-3-Cl-C H 6 5, 6 4, 2 6 4, 6 3 Xuất phát từ ethyl 3,5-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-1H-4-pyrazoleacetate (27), Himatkumar V.Patel, P.Sfernandes và Kavita A.Vyas [23] thực hiện một dãy chuyển hóa như trong sơ đồ sau tạo 4-amino-3-[3,5-dimethyl-1-(4-nitrophenyl)-1H- pyrazol-4-yl]methylene-1,2,4-triazole-3-thiol (28).
  23. H3C COOEt N N CH3 + CS2 ArCONHNH2 ArCONHNHCSSK EtOK/EtOH H C CH 3 3 N2H4 NO2 N (27) N CH3 Ar = N N Ar SH N NH2 (28) NO2 Tổng quát, theo tài liệu [25], khi đi từ hydrazide của acid carboxylic người ta đã tổng hợp được các dẫn xuất aminotriazole sau (29÷39): H2N N H2N H N NH S 2 N S N N S O O N N N S NH N NH N N NH H2N HN N 29b 30 31 (29a) ( ) ( ) ( ) CH3 H2N H H2N S N N S N N N N N N N NH N NH NH N N N Ar S C2H5 H3C H H N X (33) C 3 2 (32) (34) X = H, Cl Ar = C H 4-CH C H 4-ClC H 6 5, 3 6 4, 6 4 X O H N N N X = Cl 2 NH S = Y = Cl, H Y N R H, NO2 S N R S NH N N H2N (36) Et (35) N N NH N N NH H2N S N N N N SH S N NH2 37 38 N O NH2 Ph ( ) ( ) N O (39)
  24. II.2.3. Từ 1,3,4-oxadiazol-5-thione Tác giả [32] đã thu được dẫn xuất của dị vòng 4-amino-1,2,4-triazole (50) khi cho 1,3,4-oxadiazole-5-thione tác dụng với hydrazine hydrate. N N N N N2H4 N N SH H O N S N N CH 3 CH3 NH2 (50) II.3. Một số phản ứng chuyển hoá của 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol/thione II.3.1. Phản ứng ở nhóm –SH Tác giả [33] chế hoá (51) với ClCOOEt và ClCH2COOH thì thu đuợc các dẫn xuất thế trên S (52) và (53). N N N N N N Ph SCOOEt Ph SH Ph SCH2COOH N ClCOOEt N ClCH2COOH N H N N 2 N NH2 N NH2 N N N Ph Ph (51) Ph 53 (52) ( ) Theo tài liệu [10], các giả Trần Quốc Sơn, Lê Thanh Sơn, Ngô Đại Quang, Nguyễn Tiến Công cho (54) phản ứng với C2H5I thì thu được (55). CH 3 CH3 N N N C2H5I N SH SC H N 2 5 O O N NH 2 NH2 H C CH 3 3 H3C CH3 (54) (55) Tác giả Phan Văn Nhân, Nguyễn Tiến Công [11] cũng đã tổng hợp được hợp chất (56). N N H C O N 3 SC2H5 H2N (56)
  25. II.3.2. Phản ứng ở nhóm -NH2 II.3.2.1. Phản ứng thế Chế hoá các aminotriazothione với halonitrile, acrylonitrile trong dung môi ethanol với sự có mặt của trimethyl amine và K2CO3 thu được sản phẩm N-thế sau: Ph CN N N NH N NC S II.3.2.2. Phản ứng acyl hoá Theo tác giả [33, 34], khi acyl hoá các hợp chất (57), (59) thu được các sản phẩm N-thế (58), (60) tương ứng: N N N N + CH CO O N N SH ( 3 )2 SH N N N N CH COOH glacial CH3 3 ( ) CH3 NH NH2 (57) 58 COCH3 ( ) N NH N NH Ph S Ph S N RCOCl N R = Me, Ph N NH2 Dioxane N HN N N COR Ph 59 Ph (60) ( ) II.3.2.3. Phản ứng ngưng tụ Sản phẩm 4-(arylmethylidene)amino-5-(D-galactopentatol-1-yl)-3-mercapto- 4H-1,2,4-triazole (61) được tổng hợp bởi sự ngưng tụ giữa 4-amino-1,2,4-triazole- 3-thiol (14) với các benzaldehyde thế [28]. OH OH OH HO N N HO OH RCHO N N N SH SH HO N HO HO NH HO (14) 2 N (61) HO R Cl OCH3 R = NO2 CH 3
  26. Tương tự, tác giả [32] cũng thu được sản phẩm ngưng tụ (62) khi cho ngưng tụ hợp chất (57) với các benzaldehyde thế. N N SH Cl N N R = OCH3 N N CH3 (62) R Theo tài liệu [13] tác giả Nguyễn Tiến Công, Bùi Thị Thùy Linh đã thu được sản phẩm ngưng tụ (63) theo sơ đồ sau: N N N N SCH SCH 2 2 H N SH N S ArCHO N N - r N N NH2 N CH A H3C CH3 H3C CH3 63 ( ) Ar = 4-ClC H 4-CH O C H 4-NO C H 2-HO-5-BrC H 2-HO-5-IC H . 6 4, 3 6 4, 2 6 4, 6 3, 6 3 II.3.3. Phản ứng đồng thời ở nhóm -NH2 và nhóm –SH ( hoặc –C=S ) II.3.3.1.Tổng hợp các triazolothiadiazole Tác giả [34] cho 3-alkyl/aryl-4-amino-1,2,4-triazole-5-thione phản ứng với acid carboxylic hoặc chloride của acid carboxylic để cho ra 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiadiazole. S O Cl Cl HN Cl HN S S N N N N S N N N SH S N S N (65) H2N (66) (64) Tác giả [35] cho 4-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-3-mercapto-1,2,4- triazole (64) đóng vòng với urea và thiourea cho 3-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)- 1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6(5H)thione (65) và 3-(3-chlorobenzo[b]thien- 2-yl)-1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-6(5H)one (66).
  27. S Cl HN S N Thiourea N S N Cl (65) N N O S N SH Cl HN H2N S (64) N N S N urea (66) Tác giả [36] cho 5-(4-amino-5mercapto-4H-1,2,4-triazole-3-yl)benzene-1,2,3- triol (67) đóng vòng với các andehyde thơm cũng thu được các 5-[6-(phenyl thế)- 5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazol-3-yl]benzene-1,2,3-triol (68). Ar S HN N N N N HO SH HO N ArCHO N NH2 HO HO (68) OH (67) OH Ar = 2 3 4-OHC H 2 3 4-NO C H 2 3-ClC H 4- CH -C H , , 6 4, , , 2 6 4, , 6 4, ( 3)2 6 4 Khi đun các 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol (69) với acid carboxylic có mặt POCl3 làm xúc tác thì thu được các 1,2,4-triazolo-[3,4-b][1,3,4]thiadiazole (70) [37]. N N O Ar O N N COOH N S + N N Ar SH N R N NH2 O H3C 69 O ( ) (70) Ar = 3,4-pyridyl R = H, Me, PhCH2, isobutyl, isopentyl Tương tự tác giả [38] thu được các dị vòng thiadiazole ngưng tụ (72) khi đun 3- furyl-4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazole (71) với acid carboxylic khi có mặt POCl3.
  28. N N N N O ArCOOH O H N S N S POCl3 NH N 2 72 (71) ( ) Ar Ar = 4-NH2C6H4, 3-Pyridinyl, 1-naphthylmethuyl, 3,5-(NO2)2C6H5, C6H5CH2, 3-ClC6H5, 2-NO2C6H4CH2, 2-ClC6H5, C6H5OCH2, 2-CH OC H 4-NO C H 3 6 4, 2 6 4 Tác giả [39] cũng thu được các triazolothiadiazole (73) với phương pháp trên. CH CH 3 N NH 3 N NH RCOOH N S N N N S POCl3 N S N S NH2 N 73 ( ) R II.3.3.2.Tổng hợp các triazolothiadiazine Sự đóng vòng của các hợp chất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol với các α- halocarbonyl sẽ tạo các dẫn xuất 1,3,4-thiadiazine tương ứng. Tác giả [40] đã tiến hành phản ứng giữa 3-[(2,4-dichlorophenoxy)methyl]-4- amino-4H-1,2,4-triazole-5-thiol (75) với (74) trong dung môi ethanol thu được 3- [(2,4-dichlorophenoxy)methyl]-6-phenyl-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine (76). N N N N O R + N S R SH Br N Ph N Cl NH2 (74) R = Cl O 76 Ph (75) ( ) Tương tự, các 6-(aryl thế)-3-(2,3,5-trichlorophenyl)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b] [1,3,4 ]thiadiazine (78) cũng được tổng hợp với hiệu suất cao bởi tác giả [40], khi cho 3-(2,3,5-trichlorophenyl)-4-amino-1,2,4-triazole-5-thione (77) phản ứng với các α-bromocarbonyl khi có mặt NaHCO3.
  29. Cl Cl N N N ArCOCH2Br N NaHCO 3 N SH S Cl Cl H2N Cl Cl N (77) 78 ( ) Ar Ar = Bi hen l 4-Cloro hen l 4-Meth lthio hen l hen l 4-methox hen l 4-meth l hen l p y , p y , y p y , p y , yp y , y p y Theo tài liệu [29], phản ứng của 3-(2,4-dichloro-5-florophenyl)-1,2,4-triazole-5- thiol (79) với các phenacylbromide có mặt của CH3COONa khan trong ethanol tuyệt đối cho các hợp chất 3-(2,4-dichloro-5-fluorophenyl)-6-aryl-1,2,4- triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine (80). N Cl O Cl N N N r B S SH CH3CO2Na N N + EtOH N Cl NH2 Cl R F (79) R F (80) = - e - - r - e - R H, 4 OM , 4 Cl, 4 B , 4 M , 2,4 Cl2 Tác giả [31] cũng đã tổng hợp thành công hợp chất (83) bằng phương pháp này khi cho (81) phản ứng với 2-bromo-4'-nitroacetophenone (82). SH H2N OH N O OH N Br HN N + EtOH N NO2 S O2N N (81) 82 N ( ) (83) Theo tài liệu [30], 4-amino-5-[(thioalkyl/methylsulphonylphenoxy)methyl]-4H- 1,2,4-triazole-3-thiol (84) cho phản ứng với các α-bromocarbonyl trong ethanol thu được các hợp chất 6-aryl-3-[(4-thioalkyl/methylsulphonylphenoxy)methyl]-7H- 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine (85).
  30. Ar NH2 N N N O SH O S ArCOCH Br N N 2 N N methanol (84) (85) R R R = SC2H5, SCH3, SO2CH3 Ar = 2-OH-benzamide bi hen l 2 4-dichloro-C H 4-ClC H , p y , , 6 3, 6 4 Cũng bằng phương pháp này, các tác giả Jian-yu Jin, Li-xue Zhang , An-jiang Zhang, Xin-Xiang Lei và Jiang-Hai Zhu đã tổng hợp được các 1,2,4-triazolo[3,4- b][1,3,4] thiadiazine (86) khi cho (86a) phản ứng với các α-bromocarbonyl [28]. OH OH OH OH HO N N HO N N RCOCH2Br SH S N N HO HO HO HO NH2 N (86a) 86 ( ) R Cl Cl Cl F Br F R = F NO2 Tác giả [42] cũng tổng hợp thành công các 1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4] thiadiazine (88) từ 4-amino-5-(2-furyl)-2,4-dihydro-1,2,4-triazole-3-thiol (87) bằng phương pháp trên. O S Br N N N N N + N X O N SH (88) H N 2 X O (87) X = H 4-F 2 4-F 4-Br 2 4-Cl 4-OCH , , , 2, , , 2, 3 Tác giả [43] tiến hành phản ứng của (89) với α-bromocarbonyl trong dung môi ethanol thu được (89a).
  31. N N HO N N HO RCOCH2Br H S N S N N (89) NH2 (89a) Cl F R R = Cl F CH3 Cl F OCH3 Tác giả [44] đã thu được các hợp chất (93), (94) khi cho hợp chất (90) tác dụng với (91) và (92). H N N H3C S N ArCOCH2Br (91) N N S Ar N H (93) N N H3C S N H N NH N S 2 N H3C S HN Ar N Cl N H N (90) H C N 3 r N N N A S O (92) CH3 N (94) Với phương pháp này, tác giả [45] đã tổng hợp thành công các hợp chất (95), (96) theo sơ đồ sau : N N N N R N N R N S Br N S PhCOCH(Br)Tr Br N N R O N N SH N N NH2 (96) (95) N N R = Cl N N PH H C r 3 B Tác giả [46] đã tổng hợp thành công 6-(p-bromophenyl)-3-(5-methylisoxazol-3- yl)-7H-s-triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine (98a) và 3-(5-methylisoxazol-3-yl)-6- phenyl-7H-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine (98b) từ 4-amino-5-mercapto-3-(5- methylisoxazol-3-yl)-1,2,4-triazole (97) cũng bằng phương pháp trên.
  32. N N SH N N S N N ArCOCH2Br NH2 N Ar N N H C H C 3 O (97) 3 O (98a-b) r = - r a A 4 C6H4B ( ), C6H5 (b) Bằng phương pháp này, người ta cũng đã tổng hợp 6-amino-3-(1,3-diphenyl-1H- pyrazol-4-yl)-7H-[1,2,4]-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine (100) từ 4-amino-3-(1,3- diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydro-[1,2,4]triazole-5(1H)-thione (99) [33]. H H N N S N N S Ph N Ph N RCOCH2X NH N 2 NaOAc/EtOH R N N N (99) N (100) Ph Ph R = CH3, X = Cl R = C H X = Br 6 5, Tác giả [27] thu được các [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazine (102) khi cho các amino-1,2,4-triazole-3-thiol (101) tác dụng với phenacylbromide. N N N N N PhCOCH2Br N N N SH N N S H2N N R R N O N O Ph NH2 (101) NH2 (102) R = Me CH C H CH C H Cl C H , 2 6 5, 2 6 4 (p), 6 5 Tương tự, tác giả Nguyễn Tiến Công và cộng sự [13] cũng thu được các [1,2,4]triazolo[3,4- b][1,3,4]thiadiazine (103), (104) theo sơ đồ sau:
  33. N N H3C O N R2 O O CH2Br SH SCH2 N S O O N NH N N N 2 N R2 H3C N N S CH3 CH3 (104) O CH2Br R R1= 3-NO2, 4-NO2, 4-H, 4-Br 1 H3C R2= H, Br N S N N (103) N R1 H3C N N S II.3.3.3. Tổng hợp các triazolothiadiazepine Các α-bromochalcone thu được từ phản ứng tách HBr của RCOCHBrCHBrR1, khi tham gia phản ứng với triazole tương ứng trong dung môi ethanol/KOH cho ra sản phẩm là triazolothiadiazepine (105). R1 1 2 S R = Ph; R = 4-MeOC6H4NH; R = H, Me, Et, Pr, 4-MeC6H4OCH2, 4- N ClC6H4OCH2, 2-MeC6H4OCH2, 2-ClC6H4OCH2; = 1 = - 2 = - N N R R 4 MeOC6H4NH; R Et, 2 MeC6H4OCH2; N 1 2 R R = Ph; R = 4-MeC6H4; R = Et, Ph. R2 (105) Theo tài liệu [25], người ta thu được các dẫn xuất của triazolothiadiazepine (105) bởi phản ứng giữa triazole tương ứng với acetylacetone. Các cetone acetylenic với nhóm thế 5-nitro-2-thienyl được ngưng tụ với 1,2,4-triazole trong dung môi ethanol cho sản phẩm Michael (106), rồi sau đó (106) được chế hóa với acid sulfuric đặc cho ra sản phẩm 6-aryl-8-(5-nitro-2-thienyl)-1,2,4-triazolo[3,4-b]- 1,3,4-thiadiazepine (107). Thiadiazepine (107) còn được tổng hợp bằng phản ứng giữa dẫn xuất chứa dị vòng của α-bromochalcone. Ví dụ, 5-nitro-2-thienyl, với aminotriazole sử dụng natri acetate làm xúc tác.
  34. H C N COR1 3 H N N N NO2 N N S S N R N N S R S N N MeO S H C NH 3 CH3 2 NO2 1 104 R 107 ( ) (106) ( ) R = Me, Et, Ph, R1=Ph Phản ứng của 2-bromopropennone với dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazol-5-thione, kết quả thu được dẫn xuất 6-(3-arylsydnonyl)-8-aryl-1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiadiazepine. Theo tài liệu [47], dưới tác dụng của vi sóng, phản ứng của aminotriazolthione với các dẫn xuất chalcone cho sản phẩm 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazepine (108). N CH N S Ar 3 1 N N N N N CH R = N 2 R N N OCH N H S SCH2 HN 2 3C OCH2 Ar 2 Ar = 4-H COC H (108) 1 3 6 4 Ar2 = C6H5, 4-BrC6H4 Theo tài liệu [25], một dãy các các hợp chất 7-dihydro-6H-7-(4-aryl)-6- phenylbenzo-pyrano-1,2,4-triazolo[3,4-n]benzothiadiazepine được tổng hợp bằng cách đun hồi lưu triazole với (E)-6-chloro-3-(4-chlorobenzylidine)flavanone và (E)- 6-chloro-3-(4-methoxy-benzylidine)flavanone trong toluene, xúc tác pyperidine. III. Giới thiệu về hợp chất amide Hóa học dị vòng ngày càng được các nhà khoa học quan tâm và không ngừng nghiên cứu nhằm nâng cao hoạt tính sinh học quý báu với mục đích phục vụ cho sản xuất và đời sống của con người. Tổng hợp các hợp chất amide từ những hợp chất dị vòng là một trong những hướng nghiên cứu đang được nhiều nhà khoa học quan tâm. Một số sản phẩm được sử dụng làm thuốc có tên thương mại: Paracetomol, Propacetamol và những chế phẩm từ nó như: Efferalgan, Donodol, Panadol 500mg, Pro-Dafalgan, Pamin, Decolgen, Codoliprane, Algeisedal, Di-
  35. Antalvic có tác dụng hạ sốt và giảm đau. Acetazolamide với tên thương mại Diamox, là một được sử dụng để điều trị bệnh tăng nhãn áp, động kinh co giật, tăng huyết áp vô căn nội sọ, lợi tiểu. Lidocaine, Bupivacaine, Prilocaine là thuốc tê nhóm amide được sử dụng gây tê da, gây tê trong phẩu thuật cần giảm đau lâu. Theo tài liệu [49], tác giả đã tổng hợp được một số hợp chất amide (109) từ chloroacetyl của một số aminothiazole với 7-hydroxy-4-methylcoumarin được đánh giá chống lại tế bào thần kinh có thể giải phóng serotoin hoạt tính của 5-HTP gây ra hành vi co giật ở chuột. CHCl 3 RNHCOCH Cl RNH2 + ClCOCH2Cl 2 CH3 + K2CO3 Axetone HO O O CH3 (109) RNHCOCH2 O O O S S S R= N N N Với phương pháp tổng hợp đơn giản hàng loạt dẫn xuất của 2-aminothiazole (110) được tác giả [50] tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm trên các vi sinh vật khác nhau. Tất cả các hợp chất thử nghiệm cho hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm chống lại Bacillus subtilus, E. coli, Albicans và Aspergillus niger nồng độ 50 và 100μg/ml bằng phương pháp đổ dĩa. Những kết quả sơ bộ cho thấy rằng một số hợp chất thể hiện hoạt tính cao.
  36. S S K2CO3, Clorofom H NH + Cl C CH Cl 2 2 N C CH2Cl N N O O attachment K CO N N 2 3, NH HN of R= different Axetone NH N NH H amine (R) S O H H2 N NH HN N N C C R HN N O (110) Theo tài liệu [51] một số amide của 2-ankylpyridine-4-cacboxylic acid và 2- alkylsulfanylpyridine-4-carboxylic acid được tổng hợp theo sơ đồ sau: NH2 S X N COOH X N COCl N X N CONH S SOCl2 R2 1 R N 1 1 2 R N R N (111) N R NH2 R1= H, tert-butyl 2 R = H, 4-CH3, 5-CH3 R3 X N CONH 3 R = 2-Br, 3,5-Br-4-OH, 3-OCH3, 3,5-OCH3 5-Br-2-OH, 3,4-Cl 1 , R N 3 = (112) R X H, Cl Một số amide (113) của 5-amino-1,2,4-triazole-3-carboxylic và 5-amino-1,2,4- triazole-3-ylacetic acid được tác giả [52] nghiên cứu và được thử nghiệm trong các lĩnh vực tổng hợp hóa chất làm thuốc, thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ, thuốc nhuộm Đặc biệt theo tài liệu [12] tác giả đã tổng hợp thành công một số hợp chất amide (113) chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazol những amide này biểu hiện những hoạt tính sinh học quý báu: Hoạt tính kháng khuẩn rất tốt đối với khuẩn S.aureus, kháng lao, chống HIV, chống ung thư. HN N HN N 1. ROH/SOCl O O 2 H2N H2N n OR N n OH 2. NaOAc N n= 0, 1 R'R''NH HN N Et N R= CH3, C2H5 3 i O R'= Bn, Pr R' H2N n N R''= H N (113) R''
  37. H Cl C C N Ar H O H2 O CH3 C N SH O H2 CH3 C N S C C NH Ar O N N H O N N O 113 h: 2-OC H -C H - o: 4-OCH3-C6H4- ( ) R= a: C6H5- 2 5 6 4 : 2 4- Cl -C H - b: 2-Cl-C H - i: 4-OC2H5-C6H4- p , ( )2 6 3 6 4 : 2 4- CH -C H - c: 3-Cl-C6H4- j: 4-Br-C6H4- q , ( 3)2 6 3 r: 2-NO -4-Cl-C H - d: 4-Cl-C6H4- k: 3-CH3-C6H4- 2 6 3 e: - - - s: 2-Cl-4-NO -C H - 2 NO2 C6H4 l: 4-CH3-C6H4- 2 6 3 f: 3-NO -C H - 2 6 4 m: 2-OCH3-C6H4- : 4-NO -C H - g 2 6 4 n: 3-OCH3-C6H4- Với những kết quả nghiên cứu nêu trên đã cho chúng ta thấy được tầm quan trọng của pyrimidine và các dẫn xuất của nó. Tổng hợp các dẫn xuất 4-amino-1,2,4- triazole-3-thiol đã thu hút sự chú ý đáng kể của các nhà hóa học và dược học bởi các hoạt tính dược lý và sinh lý cao của chúng. Hợp chất không chỉ thể hiện tác dụng kháng virus, kháng khuẩn, chống ung thư và chống viêm, chống co giật, thuốc chống trầm cảm mà còn là hợp chất trung gian trong tổng hợp hữu cơ. Sau sự tổng hợp thành công của 5-[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylsulfanyl)metyl] -1,2,4-triazole-3-thiol và một số dẫn xuất có chứa dị vòng thiadiazine [13] có hoạt tính sinh học cao cũng như ứng dụng quan trọng của các hợp chất amide trong thực tiễn. Chúng tôi quyết định chọn đề tài: Tổng hợp một số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2- ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide Đây là hướng nghiên cứu mới với hi vọng sẽ tạo ra những amide hoạt tính sinh học cao phục vụ đời sống sản xuất của con người. Đối với bản thân, đề tài là một cơ hội để học hỏi, phát triễn kĩ năng thực nghiệm, nghiên cứu, đồng thời khẳng định khả năng phong phú trong việc tổng hợp và ứng dụng hợp chất amide thế của 4-amino-5((4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl)- 1,2,4-triazole-3-thiol.
  38. CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM I. Sơ đồ thực nghiệm Từ thiourea và acetylacetone tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol, rồi tiếp tục tổng hợp ester, hydrazide, dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole-3-thiol và cuối cùng tổng hợp một số N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2- ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio}acetamide. S SH SCH2CONHNH2 NH NH2 o 1. H H 2 + 1. HCl/C2H5OH, t C ClC 2COOC2 5 N N N N O O 2. N H 2. K2CO3 2 4 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 N (N1) ( 3) 1. CS2/ KOH 2. N H N N 2 4 r SCH2 C NHA N N SCH2 N O SH NH SCH2 N N 2 ClH2C C NHAr N NH O N N 2 CH3 CH3 (N4) (N5 - 8) CH3 CH3 Ar= N5: 4-CH3-C6H4- N6: 4-NO2-C6H4- N7: C6H5- N8: C7H4NS- (benzo[d]thiazol-2-yl)
  39. II. Tổng hợp II.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol (N1) a) Phương trình phản ứng S S SH H2N NH2 + N N N N + HCl .HCl + 2H2O O O H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3 (N1.HCl) 2 N .HCl + K CO + + 1 2 3 2N1 + 2KCl H2O CO2 b) Hóa chất - 38g thiourea - 61ml acetylacetone (d = 0,97g/ml) - 75ml HCl đặc - Ethanol tuyệt đối - K2CO3 - 1g Al2O3 c) Cách tiến hành Hòa tan 38g thiourea (0,5 mol) vào 50ml ethanol trong một bình cầu dung tích 500ml, thêm 75ml HCl đặc và 1g Al2O3, lắc cho thiourea tan hết. Cho thêm 61ml acetylacetone (0,6 mol), rồi đun hồi lưu trong 20 phút. Để nguội, lọc tinh thể tạo ra và rửa với ethanol lạnh. Sấy khô thu được 59,5g (hiệu suất 85%) hợp chất N1.HCl. Sản phẩm là tinh thể màu vàng. Chuyển hóa N1.HCl sang dạng tự do N1. Hòa tan 59,5g N1.HCl vào 100ml nước nóng. Để nguội rồi cho dần dần từng lượng nhỏ K2CO3 bột, khuấy kĩ cho đến khi không thấy bọt khí thoát ra nữa (pH ~ 7-8, lượng K2CO3 ~ 25g). Lọc kết tủa và rửa bằng nước lạnh. Kết tinh trong nước. d) Kết quả Thu được 32,2g (hiệu suất 54%) tinh thể hình kim, màu vàng sáng có nhiệt độ o o nóng chảy gần 215 C (tài liệu [17] N1 có nhiệt độ nóng chảy 212-214 C).
  40. II.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) Chia làm 2 giai đoạn: II.2.1. Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetate (N2) a) Phương trình phản ứng SH SCH2COOC2H5 N N t n N N Ace o e KCl KHCO ClCH2COOC2H5 K2CO3 3 H H H3C CH3 3C C 3 N ( 1) (N2) b) Hóa chất - 14g N1 - 12,6ml ethyl monochloroacetate (d = 1,15g/ml) - 13,8g K2CO3 - 160ml acetone c) Tiến hành Cho 14g (0,1mol) N1 cùng với 12,6g K2CO3 và 160ml acetone vào một bình cầu dung tích 500ml. Thêm 12,6ml ethyl monochloroacetate. Khuấy liên tục và đun hồi lưu trong 10 giờ với nhiệt độ máy khuấy 120oC. Để nguội, lọc bỏ phần không tan, cho toàn bộ hỗn hợp vào cốc nước muối lạnh bão hòa. Sau đó, hỗn hợp được cho vào phễu chiết. Chiết lấy lớp trên bằng diethyl ether (khoảng 25ml). Cô quay đuổi dung môi, ether và ethyl monochloroacetate dư. d) Kết quả Thu được 18,1g chất N2 là chất lỏng, sánh màu vàng. II.2.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3) a) Phương trình phản ứng SCH2COOC2H5 SCH2CONHNH2 N N o t C N N + + N2H4 C2H5OH H3C CH3 H3C CH3 N N ( 2) ( 3)
  41. b) Hóa chất - 18,1g N2 - 9,5g hydrazine 80% (d = 1,03g/ml) - Ethanol tuyệt đối c) Cách tiến hành Hòa tan 18,1g (0,08mol) N2 vào 25ml ethanol và thêm vào 9,5ml hydrazine 80% (lượng hidrazine gấp 3 lần lượng ester ở trên) vào bình cầu dung tích 100ml. Đun sôi hồi lưu hỗn hợp trong 6 giờ. Lượng hydrazine được chia thành từng đợt cho vào hỗn hợp (3 lần). Cất bớt dung môi. Để nguội, sản phẩm kết tinh dạng bột màu trắng. Lọc lấy sản phẩm và rửa với ethanol lạnh. Nước lọc đem cô đuổi bớt dung môi rồi làm lạnh lại thu được sản phẩm. Lọc sản phẩm và rửa với ethanol lạnh. Gộp sản phẩm thu được cả 2 lần. Để khô ở nhiệt độ phòng, kết tinh trong ethanol. d) Kết quả Thu được 10,7 hợp chất N3 (hiệu suất 63%), dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng o o chảy 168-169 C (theo tài liệu [1] thì N3 có nhiệt độ nóng chảy là 167-168 C). II.3. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-1,2,4- triazole-3-thiol (N4) Chia làm 2 giai đoạn: II.3.1. Tổng hợp kali thiosermicarbazate (N4’) a) Phương trình phản ứng S NH NH S NH2 S NH S K O + + O H2O N N + CS2 KOH N N H3C CH3 H3C CH3 N (N4') ( 3) b) Hóa chất - 8,48g N3 (0,02mol) - 2,24 KOH khan - 2,4ml CS2 (d = 1,266g/ml)
  42. - 95ml ethanol - Diethyl ether c) Cách tiến hành Hòa tan 8,48g N3 (0,04mol) vào 95ml ethanol. Vừa cho 2,24g KOH khan vừa khuấy liên tục đến tan. Cho từ từ 2,4 ml CS2 vào hỗn hợp trên. Khuấy liên tục trong 1 giờ. Lọc chất rắn và rửa lại bằng diethyl ether. d) Kết quả Thu được 7,04g N4’ là chất rắn màu vàng. II.3.2. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-1,2,4- triazole-3-thiol (N4) a) Phương trình phản ứng S N N NH SCH S K S NH S K 2 N O + 2N H NH2 2 4 N N + - N N + N2H5 HS + H2O CH3 CH3 H3C CH3 (N4') N N N N SCH S SH 2 N K SCH2 N CH COOH + 3 + CH COOK NH2 NH 3 N N N N 2 CH CH 3 3 CH3 CH3 (N4) b) Hóa chất - 7,04g N4’ - 2,75ml hydrazine 80% (d = 1,03g/ml) - CH3COOH - Ethanol c) Cách tiến hành Đun 7,04g N4’ đến tan hết trong bình cầu 100ml. Sau đó cho thêm 2,75ml hydrazine 80% vào bình cầu và đun hồi lưu trong 4h. Hỗn hợp thu được mang làm
  43. lạnh rồi trung hòa bằng CH3COOH đến pH ~ 6-7. Lọc lấy phần rắn. Kết tinh trong ethanol. d) Kết quả Thu được 1,47g hợp chất N4 (hiệu suất 23%), dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng o o chảy 197-198 C, phù hợp tài liệu [13] N4 có nhiệt độ nóng chảy là 197-198 C. II.4. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N5) a) Phương trình phản ứng N N SH H C SCH2 N 3 N NH NH2 N N 2 to - - - S N + Cl CH2 C NH CH3 + N H S CH2 C NH CH HCl CH 2C 3 H3C 3 O H3C N N O (N4) (N5) b) Hóa chất - 0,45g N4 (0,0015mol) - 0,207g K2CO3 (0,0015mol) - 0,275g (0,0015mol) 2-chloro-N-(p-tolyl)acetamide - Acetone c) Cách tiến hành Hòa tan 0,45g N4 (0,0015mol) và 0,207g K2CO3 bằng một lượng vừa đủ acetone trong bình cầu dung tích 100ml. Thêm 0,275g 2-cloro-N-(p- tolyl)acetamide. Lắc đều cho hỗn hợp tan hết. Đun hồi lưu hỗn hợp trong 3 giờ. Để nguội, lọc lấy sản phẩm. Kết tinh trong hỗn hợp rượu - nước (tỉ lệ 2:1). d) Kết quả Thu được 0,61g (hiệu suất 91%) dạng bột, màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 156- 157oC.
  44. II.5. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(4-nitrophenyl)acetamide (N6) a) Phương trình phản ứng N N SH SCH2 N H3C NH N NH N N 2 to 2 S + Cl-CH2-C-NH NO2 N N S CH C NH NO + HCl CH H2C 2 2 H3C 3 O H3C N N O N ( 4) (N6) b) Hóa chất - 0,45g N4 (0,0015mol) - 0,207g K2CO3 (0,0015mol) - 0,322g (0,0015mol) 2-chloro-N-(4-nitrophenyl)acetamide - Acetone c) Cách tiến hành Tương tự tổng hợp N5 nhưng thay 2-chloro-N-(p-tolyl)acetamide bằng 2-chloro- N-(4-nitrophenyl)acetamide. Kết tinh trong etanol. d) Kết quả Thu được 0,63g (hiệu suất 89%) dạng bột, màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 196- 197oC. II.6. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-phenylacetamide (N7) a) Phương trình phản ứng N N SH SCH2 N H3C NH N NH N N 2 to 2 S + Cl-CH2-C-NH N S CH C NH + H CH N H2C 2 Cl H3C 3 O H3C N N O (N4) (N7)
  45. b) Hóa chất - 0,45g N4 (0,0015mol) - 0,207g K2CO3 (0,0015mol) - 0,255g (0,0015mol) 2-chloro-N-phenylacetamide - Acetone c) Cách tiến hành Tương tự tổng hợp N5 nhưng thay 2-chloro-N-(p-tolyl)acetamide bằng 2-chloro- N-phenylacetamide. Kết tinh lại trong hỗn hợp rượu– nước. d) Kết quả Thu được 0,534g (hiệu suất 83%) dạng bột, màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 200 - 201oC II.7. Tổng hợp 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N8) a) Phương trình phản ứng N N SH SCH2 N H3C N NH NH2 N N 2 N to - H - -NH S N N + Cl C 2 C H +HCl N H2C S CH2 C N H3C CH3 O S H3C N N O S (N4) (N8) b) Hóa chất - 0,45g N4 (0,0015mol) - 0,207g K2CO3 (0,0015mol) - 0,34g (0,0015mol) N-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-chloroacetamide - Acetone c) Cách tiến hành Tương tự tổng hợp N5 nhưng thay 2-chloro-N-(p-tolyl)acetamide bằng N- (benzo[d]thiazol-2-yl)-2-chloroacetamide. Kết tinh lại trong hỗn hợp rượu – đioxan.
  46. d) Kết quả Thu được 0,656g (hiệu suất 90%) dạng bột, màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 198 -199oC. III. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý III.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng ống đo dùng mao quản với dung môi truyền nhiệt là glixerol tại phòng thí nghiệm Hoá Hữu cơ - Khoa Hoá - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. III.2. Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. III.3. Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR Phổ 1H-NMR, của một số chất được ghi trên máy Bruker Avance 500MHz trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ Hạt nhân – Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội. III.4. Thăm dò hoạt tính sinh học Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm được thực hiện tại Viện Hóa học các Hợp chất Thiên nhiên viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội.
  47. CHƯƠNG III: KẾT QUẢ - THẢO LUẬN I. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione (N1) I.1. Cơ chế phản ứng Theo tài liệu [13] phản ứng khép vòng pyrimidine xảy ra như sau: NH2 OH OH2 H3C H C H C H3C 3 C S 3 O OH NH2 NH - H2O + 2H NH2 OH S OH S O OH NH NH H3C H C 2 2 3 H3C H3C H3C H H H C NH 3C 3C 3 N N - NH S H2O S S S H2N H3C NH2 NH NH OH H C H C 3 3 H3C OH OH2 H3C H3C N - 2H N SH S N NH H3C H3C Phản ứng tạo vòng pyrimidine ở trên gồm hai giai đoạn: cộng hợp nucleophile và tách loại nước. Trong đó, tác nhân nucleophile là phân tử thiourea với hai đôi điện tử trên nitơ đã tấn công vào hai carbon của nhóm carbonyl. o Hợp chất N1 có nhiệt độ nóng chảy gần 215 C, phù hợp với số liệu mà tài liệu [17] đã công bố. Tinh thể N1 có dạng hình kim, màu vàng sáng, tan ít trong nước dễ tan trong ethanol.
  48. I.2. Phân tích phổ S SH N NH N N H3C CH3 H3C CH3 Hình 1: Phổ IR của hợp chất N1 Kết quả trên phổ IR của hợp chất N1 cho thấy các pic hấp thụ tại: . ν = 3188cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H . . ν = 3034cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết =C-H thơm . . ν = 2914cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H no. . ν = 2548cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết S-H tham gia vào liên kết hidro. . ν = 1624, 1570, 1362cm-1 đặc trưng cho các dao động hóa trị của liên kết C=C, C=N, C-N. Từ kết quả phổ IR, chúng tôi nhận thấy pic hấp thụ của nhóm NH2 không thấy xuất hiện, thay vào đó là vân hấp thụ của nhóm N-H, đồng thời xuất hiện một vân hấp thụ 2548cm-1 của liên kết S-H. Điều đó cho phép chúng tôi kết luận phản ứng đã xảy ra và N1 đã được tổng hợp. Ngoài ra, trên phổ hồng ngoại cũng đã thể hiện
  49. rõ hiện tượng tautome hóa của hợp chất N1: vừa có dao động hóa trị của liên kết N-H, vừa có dao động hóa trị của liên kết S-H. II. Tổng hợp (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohidrazide (N3) II.1. Tổng hợp ethyl 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)acetate (N2) Cơ chế phản ứng H3C H3C N N + K CO SH 2 3 SK + KHCO3 N N H3C H3C CH H3C 3 H H N N δ− δ+ δ− H OC2H5 S S C Cl C C N Chậm N Cl OC2H5 CH3 H3C O H O Trạng thái chuyển tiếp H3C O - Cl N H2 S C C N OC2H5 H3C Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế lưỡng phân tử (SN2) qua trạng thái chuyển tiếp. Trong đó, tác nhân nucleophile là anion (4,6-dimethylpyrimidine-2-thiolate). Để tăng tính nucleophile cho tác nhân phản ứng được thực hiện trong môi + + trường kiềm. Chúng tôi chọn K2CO3 thay cho Na2CO3 vì mặc dù cation Na và K có cùng điện tích nhưng bán kính nguyên tử của K+ lớn hơn Na+ nên mật độ điện tích trên K+ nhỏ hơn, nên liên kết giữa K+ và anion (4,6-dimethylpyrimidine-2- thiolate) càng kém bền. Do đó khi phân ly sẽ làm tăng nồng độ của tác nhân nucleophile. Vì K2CO3 tan tốt trong nước tạo môi trường kiềm tương đối mạnh sẽ thủy phân ester tạo thành cũng như ester tham gia phản ứng nên làm cho hiệu suất tổng hợp giảm. Vì vậy, chúng tôi chọn dung môi là acetone thay vì chọn dung môi nước do dung môi acetone dễ bay hơi có thể loại bỏ khỏi sản phẩm dễ dàng. Ngoài ra acetone là dung môi aprotic thuận lợi cho phản ứng SN2
  50. Sau khi chiết bằng dung môi diethyl ether thu được chất lỏng màu vàng, tiến hành cô quay để đuổi dung môi. Một số biện pháp tăng hiệu suất phản ứng: - Làm khan K2CO3 trước khi tham gia phản ứng và lượng K2CO3 chỉ nên dùng vừa đủ nhằm tránh sự thủy phân ester tạo thành cũng như ester tham gia phản ứng. - Sử dụng máy khuấy từ, K2CO3 được nghiền nhỏ nhằm làm tăng sự tiếp xúc do K2CO3 ít tan trong acetone. Vì sản phẩm tạo thành là chất lỏng chưa được tinh chế sạch nên chúng tôi không tiến hành khảo sát các loại phổ của chất này, chúng tôi dùng sản phẩm tạo thành để thực hiện cho phản ứng tiếp theo. Qua việc xác định tính chất và cấu tạo của hợp chất N3 cho phép chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công hợp chất N2. II.2. Tổng hợp 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)acetohydrazide (N3) II.2.1. Cơ chế phản ứng H3C H3C NH NH N H2N NH2 N 2 SCH2 C OC2H5 SCH2 C OC2H5 N N -H O H3C O H3C - OC2H5 H3C N H SCH2 C N NH2 N H C O 3 Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile (AN) với tác nhân nucleophile là phân tử hydrazine với đôi điện tử tự do trên nguyên tử nitơ tấn công vào nguyên tử carbon của nhóm carbonyl mang một phần điện tích dương. Lượng hidrazine gấp 3-4 lần so với ester nhằm chuyển hóa hết ester thành hydrazide, phải cho hydrazine vào từ từ để tránh môi trường quá kiềm. Vì nếu là môi trường quá kiềm thì ester bị thủy phân làm mất một lượng ester làm giảm hiệu suất phản ứng.
  51. II.2.2. Phân tích phổ H SCH2 C N NH2 O N N H H3C CH3 Hình 2: Phổ IR của hợp chất N3 Kết quả phổ IR của hợp chất N3 cho thấy: . Pic có cường độ mạnh, sắc nhọn ở 3277cm-1 đặc trương cho dao động hóa trị của liên kết N-H trong nhóm NH2. . Pic hấp thụ ở 3161cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H trong nhóm N-H hidrazide. . Pic hấp thụ ở 2999cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết =C-H thơm. . Pic hấp thụ ở 2911cm-1, 2870 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H no. . Pic hấp thụ ở 1690cm-1 chính là dao động của liên kết C=O trong phân tử hidrazide. . Các pic hấp thụ ở 1586, 1537cm-1 đặc trưng cho dao động của liên kết C=C và liên kết C=N.
  52. Các giá trị phổ IR của hợp chất N3 phù hợp với các giá trị trong tài liệu tham khảo [13] điều đó cho phép chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công acetohydrazide. III. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]-1,2,4- triazole-3-thiol/thione (N4) III.1. Tổng hợp kali thiosemicarbazate (N4’) . Cơ chế phản ứng: S H H 2 H 2 H C N C N S C N S S C NH 2 H2 O O S C S N N N N + H3C CH3 H3C CH3 S S H2 H H2 H C N C N S C N SK S C N SH H KOH H O O N N N N H H H H 3C C 3 3C C 3 . Một số biện pháp tăng hiệu suất phản ứng: Phản ứng xảy ra rất nhanh. Vì vậy, để tránh hỗn hợp phản ứng dễ đặc quánh cần tác động bằng máy khuấy từ. Nếu hỗn hợp quá đặc, không khuấy được nữa thì thêm từ từ ethanol tuyệt đối vào. Lượng ethanol không nên dùng quá dư vì sản phẩm có thể bị hoà tan một phần. Do sản phẩm dễ tan trong nước nên cần dùng KOH và ethanol thật khan để không bị mất sản phẩm. Khi lọc sản phẩm cần phải dùng diethyl ether rửa sản phẩm cho sạch, loại hết CS2 dư, để phản ứng chuyển hoá kế tiếp được thuận lợi. Sản phẩm thu được ít tan trong ethanol, tan tốt trong nước. Sự thay đổi độ tan, và cấu trúc của sản phẩm chuyển hoá tiếp theo chứng tỏ muối (N4’) đã được tạo thành.
  53. III.2. Tổng hợp 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylthio)methyl]- 1,2,4-triazole-3-thiol/thione (N4) III.2.1. Cơ chế phản ứng Cơ chế phản ứng tạo vòng 1,2,4-triazole xảy ra như sau: O H H H H N N SK N N SK S S + H N NH r 2 2 Ar S A O S NH2 H2N HN NH HN NH SK OH -KHS H H SK S N N S N S NH HO HO S S Ar H Ar 2N H2N Ar NH S H2N N N HN N HN N +KHS +H SH H -H S SK S N S N S 2 S N - K - H O HO HO 2 Ar H N Ar Ar H 2 H2N 2N Ar = N N H3C CH3 . Một số biện pháp tăng hiệu suất phản ứng: Để phản ứng đạt hiệu suất cao cần chú ý không thực hiện phản ứng ở nhiệt độ quá cao (đun sát bếp điện) do hydrazine sẽ bị bay hơi bớt và dễ xảy ra hiện tượng lưu huỳnh hoá. Sau khi acid hoá dung dịch sau phản ứng cần có thời gian làm lạnh để sản phẩm tách ra hết. Do sản phẩm vừa có nhóm NH2 vừa có nhóm SH nên dễ tan trong dung dịch quá acid hay quá kiềm. Vì vậy, sau khi lọc cần thử acid hoá và kiềm hoá nước lọc để xem còn sản phẩm tách ra nữa không.
  54. Sản phẩm thu được có nhiệt độ nóng chảy tăng cao. Điều này giúp kết luận sơ bộ (N4) đã được tạo thành. III.2.2. Phân tích phổ N N SCH SH SCH2 N NH2 N N CH3 CH3 Hình 3 : Phổ IR của hợp chất (N4) -1 Bảng 1 : Một số tín hiệu phổ IR tiêu biểu của hợp chất (N4) (ν, cm ) N NH N N 5 6 7 SCH S SH 2 N SCH2 N 9 1 NH 2 NH2 N N N N 8 2a 4a CH CH 3 3 CH3 CH3 3 N-H C=O C=C Chất C-H C-H thơm S-H no thơm C=N 3238, 3123 1653 N 2951 3053 - 4 2774 1575 Kết quả phổ IR của hợp chất (N4) cho thấy: . So với phổ IR của hydrazide (N3) trên phổ IR của (N4) không còn thấy xuất hiện pic hấp thụ ở 1690cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O.
  55. -1 -1 . Các pic hấp thụ ở 3238cm – 3121cm đặc trưng cho nhóm NH2 vẫn còn. . Các pic ở 2951cm-1 là do dao động hoá trị của C-H no. . Hai pic ở khoảng 1653cm-1 – 1575cm-1 đặc trưng cho liên kết C=C và C=N. -1 . Ngoài ra còn xuất hiện pic hấp thụ ở 2774cm đặc trưng của nhóm S-H. . So sánh các tín hiệu tiêu biểu trên phổ IR của (N4) (tóm tắt ở bảng 1) rất phù hợp với tài liệu [13] chứng tỏ (N4) được tạo thành. Hơn nữa (N4) là hợp chất trung gian trong quá trình chuyển hóa nên chúng tôi không khảo sát phổ proton của (N4). Phổ proton của (N4) theo như trong tài liệu [13]) có các đặc trưng sau: 2a 4a 3 Chất H , H H H5, H8 H9 4,45 (2H, s, H5) 13,52 (1H, tù rộng, 2,35 (6H, s, H2a, 4a) 6,99 (1H, s, H3) N4 5,58 (2H, s, H8) H9) IV. Tổng hợp các hợp chất amide IV.1. Cơ chế phản ứng H3C H C N N N 3 N N N SCH2 SH + K2CO3 SCH + KHCO N N 2 SK 3 N N NH2 CH3 H C 3 NH2 H C H 3 H N Ar H3C N N N N N N H H δ− δ+ δ− Cl Châm SCH2 S SCH2 S Cl N N N N H O Ar H NH CH NH N C 3 2 3 2 H O H3C H Trạng thái chuyển tiếp - Cl N N N N Ar H2 SCH2 S C N N O NH CH3 2 hay Ar = C6H5, 4-CH3C6H4, 4-O2NC6H4, C7H4NS (benzothiazol-2-yl)
  56. Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế lưỡng phân tử (SN2) qua trạng thái chuyển tiếp. Trong đó, tác nhân nucleophile là anion 4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidine-2- ylthio)methyl]-4H-1,2,4-trizole-3-thiolate. Để tăng tính nucleophile cho tác nhân, chúng tôi thực hiện phản ứng trong môi trường kiềm. Phản ứng xảy ra thuận lợi và kết tủa nhanh chóng tạo thành trong bình phản ứng. IV.2. Phân tích phổ N N O S C SCH2 N C HN NH H2 N N 2 H3C CH3 Hình 4 : Phổ IR của hợp chất (N7) So sánh phổ IR của hợp chất 1,2,4-triazole với phổ IR của các hợp chất amide (xem ở hình 4, và các phụ lục 4, 7, 10, 13) chúng tôi thấy rằng phổ IR của các hợp chất amide: -1 . Không còn pic hấp thụ ở khoảng 2773cm đặc trưng cho nhóm S-H (trừ N8) . Xuất hiện pic hấp thụ mạnh ở khoảng 1664cm-1 - 1697cm-1 đặc trưng cho liên kết C=O -1 -1 . Có pic hấp thụ ở khoảng 3464cm – 3120cm đặc trưng cho nhóm NH2 và liên kết N-H
  57. . Có pic hấp thụ ở khoảng 3126cm-1 – 3053cm-1 là do dao động hoá trị của liên kết C-Hthơm. . Có pic ở 2985cm-1 – 2850cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C-H no. . Có pic ở khoảng 1606cm-1 – 1570cm-1 đặc trưng cho liên kết C=C thơm và C=N. . Một số pic hấp thụ tiêu biểu được tóm tắt ở bảng 2. Bảng 2 : Một số tín hiệu phổ IR tiêu biểu của các hợp chất amide (ν, cm-1) H3C N H2N S N O S N H2C C CH2 NH Ar H C 3 N N C=Cthơm Chất Ar N-H C-H C-H C=O thơm no C=N 3349 1585 N 4-CH C H 3063 2920 1665 5 3 6 4 3262 1514 3464 1570 N 4-NO C H 3313 3110 2986 1697 6 2 6 4 1624 3192 3290 2963 1597 N C H 3127 1697 7 6 5 3167 2924 1583 3337 1607 N C H NS 3059 2941 1690 8 7 4 3183 1583 1 Phân tích phổ H-NMR của các hợp chất amide (ta lấy hợp chất N7 làm đại diện).
  58. 2a H3C 2 11 N NH2 1 3 S N O 2' 3' 6 7 S C a H2C 8 10 H4a N 9 1' 4' H 4 5 CH2 NH N N 2a H3C 4a H 6' 5' 8 H5 H8 H11 ' H3' 5'' H 3 10 H H 2' H2' 6'' H H4' 1 Hình 5 : Phổ H-NMR của hợp chất (N7) . Ở vùng trường mạnh xuất hiện pic hấp thụ có cường độ bằng 6 dạng singlet với độ chuyển dịch δΗ = 2.36ppm. Dựa vào cường độ, hình dạng và độ chuyển dịch của vân phổ chúng tôi quy kết tín hiệu này cho 6 nguyên tử H2a và H4a của hai nhóm CH3. 10 . Tín hiệu của proton H có cường độ là 1, độ chuyển dịch δH = 10.29ppm dạng singlet. 11 . Tín hiệu của proton H có cường độ là 2, độ chuyển dịch δH = 6.05ppm dạng singlet. . Ở vùng thơm:
  59. 3 - Tín hiệu của proton H có cường độ là 1, độ chuyển dịch δH = 6.99ppm dạng singlet. - 2 tín hiệu của các proton H3’,5’ và H2’,6’ có cường độ đều bằng 2. Proton 2’,6’ 3’,5’ H ở dạng doublet độ dịch chuyển δH = 7.55ppm. Pronton H ở dạng doublet- doublet độ dịch chuyển δH = 7.30ppm. Bảng 4a : Tín hiệu phổ proton của các amide (δ, ppm ; J, Hz) 2a H3C 2 11 N NH2 1 3 S N O 2' 3' 7 6 S C H2C 8 10 N 9 1' 4' 4 5 CH2 NH N N H3C 4a X 6' 5' Hợp 2a 4a 3 5 8 10 11 3’-5’ 2’-6’ X X H , H , H H , H H , H H , H , H chất 3’,5’ 2a, 4a 5 11 7,10 (2H, d, H , J=8,0) 4- 2,36 (6H, s, H ) 4,48 (2H, s, H ) 6,04 (2H, s, H ) 2’,6’ N5 3 8 10 7,43 (2H, d, H , J=8,5) CH3 6,99 (1H, s, H ) 4,07 (2H, s, H ) 10,20 (H, s, H ) 2,244 (3H, s , HX) 4- 2,35 (6H, s, H2a, 4a) 4,48 (2H, s, H5) 6,05 (2H, s, H11) 8,22 (2H, d, H3’,5’, J=9,0) N6 3 8 10 2’,6’ NO2 6,98 (1H, s, H ) 4,17 (2H, s, H ) 10,92 (H, s, H ) 7,81 (2H, d, H , J=9,0) 7,30 (2H, d-d, H3’,5’, 2a, 4a 5 11 J1=7,5; J2=8,5) 2,36 (6H, s, H ) 4,49 (2H, s, H ) 6,05 (2H, s, H ) 2’,6’ N7 H 7,55 (2H, d, H , J=7,5) 6,99 (1H, s, H3) 4,09 (2H, s, H8) 10,29 (H, s, H10) 7,05 (1H, d-d , HX, J1=7,5; J2=7) . Ở vùng trường trung bình 2 tín hiệu có cường độ bằng 2 ta có thể quy kết cụ thể là của H5 và H8 bằng cách so sánh sự ảnh hưởng của nhóm -CO-NH-R đến độ dịch chuyển của 2 proton H5 và H8 cần xét. Proton H5 ở xa nhóm –CO-NH-R nên ít chịu ảnh hưởng hơn proton H8. Điều đó có nghĩa là độ chuyển dịch của H5 ít bị thay
  60. 8 1 đổi hơn so với H trong phổ H-NMR của các chất (N5), (N6), (N7), (N8), kết hợp 5 với việc phân tích phổ proton của H ở hợp chất (N4) trong tài liệu [13]. Chúng tôi quy kết pic hấp thụ có cường độ bằng 2 ở dạng singlet độ dịch chuyển δΗ = 4.49ppm cho proton H5 và pic hấp thụ có cường độ bằng 2 ở dạng singlet độ dịch 8 chuyển δΗ = 4.09ppm cho proton H là phù hợp. Tương tự, chúng tôi tiếp tục phân tích phổ proton của các hợp chất amide còn lại. Kết quả được biểu diễn ở các bảng 4a, 4b. Về mặt hình dạng vân phổ (xem phụ 5, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15) Bảng 4b: Tín hiệu phổ proton của amide (N8) (δ, ppm ; J, Hz) 2a H3C 2 11 N H N 1 2 3 S O N 2' 6 7 1' 3' N S 8 C 10 N 4 H2C 5 CH2 9 NH H3C 4a N N 4' S 6' 5' Hợp 2a 4a 3 5 8 10 11 2’ 3’ 4’ 5’ H , H , H H , H H , H H , H , H , H chất 7,76 (1H, d, H2’, J=8,0) 7,44 (1H, d-d, H3’, 2a, 4a 5 11 2,35 (6H, s, H ) 4,48 (2H, s, H ) 6,08 (2H, s, H ) J1=J2=7,5) N8 3 8 10 4’ 6,99 (1H, s, H ) 4,26 (2H, s, H ) 12,64 (H, s, H ) 7,31 (1H, d-d, H , J1=7,0; J2=8) 7,97 (1H, d, H5’, J=8,0)
  61. IV.3. Nhận xét Vị trí N5 N6 N7 N8 H2a, 4a 2,36 (s) 2,35 (s) 2,36 (s) 2,35 (s) H3 6,99 (s) 6,98 (s) 6,99 (s) 6,99 (s) H5 4,48 (s) 4,48 (s) 4,49 (s) 4,48 (s) H8 4,07 (s) 4,17 (s) 4,09 (s) 4,26 (s) H10 10,20 (s) 10,92 (s) 10,29 (s) 12,64 (s) H11 6,04 (s) 6,05 (s) 6,05 (s) 6,08 (s) 2’, 6’ 2’ H 7,43 (d, J=8,5) 7,81 (d, J=9,0) 7,55 (d, J=7,5) 7,76 (d, H , J=8,0) 3’ H3’, 5’ 7,10 (d, J=8,0) 8,22 (d, J=9,0) 7,30 (d-d, 7,44 (d-d, H , J =7,5; J =8,5) 1 2 J1=J2=7,5) 4’ x H 2,244 (s) - 7,05 (d-d, 7,31 (d-d, H , J1=7,0; J =7,5; J =7) 1 2 J2=8) 5 7,97 (d, H ’, J=8,0) Bảng 5: Tóm tắt quy kết phổ proton của các hợp chất amide . Chúng tôi nhận thấy tín hiệu của H3 luôn có dạng singlet do H3 không tương tác spin-spin với H4a và H2a. Tương tự, tín hiệu H4a và H2a cũng luôn cho dạng singlet. . Trong tất cả các hợp chất chúng tôi thấy rằng H5 và H8 luôn tồn tại ở dạng singlet, do H5 và H8 cũng không tương tác với proton nào. 2’ 6’ . Trong hợp chất (N5), (N6) các proton H , H là tương đương nhau và đều tồn tại ở dạng doublet do chúng ghép spin-spin với các proton H3’ và H5’. Hoàn toàn tương tự các proton H3’ và H5’ cũng tồn tại ở dạng doublet. - Ở hợp chất (N5) do ảnh hưởng của nhóm -CH3 đẩy electron (hiệu ứng +I) 2’ 6’ nên mật độ xung quanh H , H (ở hai vị trí meta của nhóm -CH3 thấp hơn mật độ 3’ 5’ electron xung quanh H , H (ở hai vị trí ortho của nhóm -CH3). Vì vậy các tín hiệu của các nguyên tử H2’, H6’ chuyển dịch về trường yếu hơn so với tín hiệu của các nguyên tử H3’, H5’.
  62. - Ở hợp chất (N6) do ảnh hưởng của nhóm NO2 rút electron (hiệu ứng –I, –R) 3’ 5’ nên mật độ electron xung quanh H , H (ở hai vị trí ortho của nhóm NO2) thấp hơn 2’ 6’ mật độ electron quanh H , H (ở hai vị trí meta của nhóm NO2). Vì vậy các tín hiệu của các nguyên tử H3’, H5’ chuyển dịch về trường yếu hơn so với tín hiệu của các nguyên tử H2’, H6’. 2’ 5’ 3’ 4’ . Trong hợp chất (N8) đối với vòng benzothiazole, proton H , H , H , H là các proton không tương đương hóa học cũng như không tương đương từ, do đó trên phổ 1H-NMR, các proton này có độ dịch chuyển hóa học khác nhau. - Ở vùng 7,29÷7,32ppm và 7,42÷7,45ppm có 2 tín hiệu doublet-doublet giống nhau với cường độ tích phân bằng 1, nhưng khác nhau về độ chuyển dịch hoá học, có thể quy kết lần lượt là của proton H4’, H3’. - Proton H2’ theo chúng tôi sẽ ở vùng trường 7,75÷7,77ppm, proton H5’ ở vùng trường 7,96÷7,98ppm. - Chúng ta có thể giải thích sự chuyển dịch về vùng trường mạnh hay yếu của các proton H2’, H5’, H3’, H4’ như sau: - Nếu xét về hiệu ứng cảm ứng, proton số H2’ gần N hơn và proton số H5’ gần S, khả năng rút electron của N mạnh hơn sẽ làm cho proton H2’ dịch chuyển về vùng trường yếu hơn nhưng ở đây chúng tôi quy kết thì proton H2’nằm ở vùng trường mạnh hơn proton H5’ là do hiện tượng cộng hưởng của vòng benzothiazole. Và cũng xét C4’ giàu mật độ electron hơn so với mật độ electron ở C3’ nên proton H3’ chuyển về phía trường yếu hơn so với proton H4’. S S S N N N S S S S N N N N Sự chuyển dịch điện tích trong vòng benzothiazole
  63. - Do tương tác spin-spin với các proton H3’, H4’ nên tín hiệu của 2 proton H2’, H5’ có dạng doublet. Proton H3’ bên cạnh việc tương tác spin-spin với H2’, H3’ còn tương tác spin-spin với proton H4’ nên tín hiệu của proton này có dạng doublet – doublet. Tương tự thì tín hiệu của proton H4’ cũng xuất hiện dạng doublet – doublet do tương tác spin-spin với proton H5’, H3’. . Thông qua việc khảo sát phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ (1H- NMR), chúng tôi kết luận các hợp chất (N5), (N6), (N7), (N8), đã được tạo thành.
  64. V. Thăm dò hoạt tính sinh học Tiến hành thử nghiệm hoạt tính sinh học của các chất (N5, N6, N7, N8) mới tổng hợp được chúng tôi thu được kết quả như sau: Nồng độ ức chế 50% sự phát triển của vi sinh vât và nấm kiểm định - IC50 (µg/ml) TT Gram (+) Gram (-) Nấm Tên Staphylococcus Bacillus Lactobacillu Salmonella Escherichia Pseudomonas Candida mẫu aureus subtilis s fermentum enterica coli aeruginosa albican 1 N5 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 2 N6 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 3 N7 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 4 N8 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Kết luận: Mẫu thử không có hoạt tính kháng các chủng vi sinh vật trên với nồng độ <128 µg/ml.
  65. CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN Qua đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ N-ARYL/HETARYL 2-{4-AMINO-5- [(4,6-DIMETHYLPYRIMIDIN-2-YLTHIO)METHYL]-4H-1,2,4- TRIAZOL-3-YLTHIO}ACETAMIDE” 1. Chúng tôi đã tổng hợp được 7 chất:  4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol (N1)  2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (N3)  4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3-thiol (N4)  2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3- ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N5)  2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3- ylthio}-N-(4-nitrophenyl)acetamide (N6)  2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3- ylthio}-N-phenylacetamide (N7)  2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3- ylthio}-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N8) Trong đó 4 hợp chất (N5), (N6), (N7), (N8) hiện chưa tìm thấy trong các tài liệu tham khảo. 2. Các chất (N5), (N6), (N7), (N8) đều đã được xác định các tính chất vật lý (nhiệt độ nóng chảy, trạng thái, màu sắc, dung môi kết tinh, ) và phân tích cấu trúc phân tử bằng các phương pháp phổ IR, 1H-NMR. Từ đó cho phép chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công 4 chất trên hoàn toàn phù hợp với công thức dự kiến. Như vậy, chúng tôi đã hoàn thành nhiệm vụ đặt ra của đề tài.
  66. 3. Kết luận Trong điều kiện thử nghiệm, các hợp chất khảo sát không thể hiện hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm với các chủng Staphylococcus aureus, Bacillius subtilis, Lactobacillus fermentum, Samonella enterica, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Candida alblican. Chúng tôi hi vọng rằng một số hoạt tính khác của các chất sẽ tiếp tục được khảo sát và cho kết quả khả quan hơn.
  67. TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Trần Quốc Sơn, Phạm Quốc Toản (2005), “Tổng hợp và nghiên cứu một số N-aryliđen(4,6-đimetylpirimiđin-2-ylsunfanyl)axetohiđrazit”, Tạp chí hóa học, tr. 27–31. [2] Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), Ứng dụng một số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử, NXB Giáo dục, tr. 221-227. [3] Nguyễn Minh Thảo (2001), Hóa học các hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục, tr. 158-159. [4] Trương Phương, Huỳnh Thị Ngọc Phương, Lê Minh Trí, Nguyễn Thị Thu Hà, Trần Thành Đạo (2009), Hóa dược 1, NXB Giáo dục, tr.113-115. [5] Trương Phương, Trần Thành Đạo (2009), Hóa dược 2, NXB Giáo dục, tr. 477-479. [6] Phạm Quốc Toản (2004), Luận văn thạc sĩ, trường Đại học Sư phạm Hà Nội. [7] Nguyễn Tiến Công, Đỗ Văn Huê, Võ Thị Hồng Thơm, Đặng Hà Xuyên (2011), “Tổng hợp và cấu trúc của một số hidrazit N-thế của (4,5-dimetylpyrimidin- 2-ylsunfanyl)axetohidrazit với các xeton thơm hoặc dị vòng thơm”, Tạp chí khoa học ĐH Sư phạm TP.Hồ Chí Minh, T.27(61), tr.94-99. [8] Nguyễn Tiến Công, Mai Anh Hùng (2007), “Tổng hợp một số dẫn xuất của dị vòng pirazole và 1,2,4-triazole từ meta-crezol và para-crezol”, Tạp chí khoa học ĐH Sư phạm TP. Hồ Chí Minh, No. 10(44), tr. 52-61. [9] Trần Quốc Sơn, Lê Thanh Sơn, Nguyễn Tiến Công (2008), “Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc một số azometin chứa dị vòng 1,2,4-triazol từ thimol”, Tạp chí hoá học, T.46 (6), tr. 773-738. [10] Nguyễn Tiến Công, Ngô Đại Quang, Trần Quốc Sơn (2007), “Nghiên cứu cấu trúc của các aryloxiaxetohyđrazit N-thế”, Tạp chí Hóa học và ứng dụng, No.5(65), tr. 46-49
  68. [11] Nguyễn Tiến Công, Phan Văn Nhân (2008), “Tổng hợp và cấu trúc của một số 4-(nitrobenzylidenamino)-3-(sulfanyl/etylsunfanyl)-5-(tolyloximethyl)-1,2,4- triazole”, Tạp chí khoa học ĐH Sư phạm TP. Hồ Chí Minh, No. 14(48), tr. 55-59. [12] Hồ Thị An Vân (2005), Tổng hợp một số dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol. Khóa luận tốt nghiệp, Khóa luận tốt nghiệp, trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh, tr. 55-66. [13] Nguyễn Tiến Công, Lê Thanh Sơn, Nguyễn Đình Triệu, Lê Thị Hồng Nhung, Bùi Thị Thùy Linh (2011), “Tổng hợp và chuyển hóa 4-amino-5-[(4,6- đimetyl pyrimidin-2-ylthio)metyl]-1,2,4-triazole-3-thiol”, Tạp chí Hóa học, T.49 (2ABC), tr. 66-71. [14] Raul Martos Calvente, Victor. A. de la Pena O’Shea, Fose M. Campos Martin and Jose L. G. Fierro (2003), “The Usefulness of Density Functional Theory To Describe theTautomeric Equilibrium of 4,6-Dimethyl-2-mercapto pyrimidine in Solution”, Journal of Physical Chemistry A, vol 107, pp.7490-7495. [15] Donald G. Crosby, Robert V. Berthold, and Herbert E. Johnson (1973), “2- Mercaptopyrimidine”, Organic Syntheses, vol. 5, pp.703-705. [16] R. R. Hunt, J. F. W. McOmie and E. R. Sayer (1959), “Pyrimidines. Part X. Pyrimidine, 4,6-dimethylpyrimidine and their 1-oxides”, Journal Chemistry Society, pp.525. [17] Jih Ru Hwu, Moti L. Jain, Fu-Yuan Tsai, A. Balakumar, G. H. Hakimelahi and Shwu-Chen Tsay (2002), “Ceric ammonium nitrate impregnated on silicagel in the removal of the tert-butoxycarbonyl group”, ARKIVOC, (ix), pp.28-36. [18] S. Stoyanov, I. Petkov, L. Antonov, T. S. Stoyanova, P. Karagiannidis and P. Aslanidis (1990), “Thione–thiol tautomerism and stability of 2- and 4- mercaptopyridines and 2-mercaptopyrimidines”, Canadian Journal of Chemistry, vol 68, pp.1482-1489. [19] M. S. Masoud, M. Abd El Zaher Mostafa, R. H. Ahmed and N. H. Abd El Moneim (2003), “Structures and Chemical Equilibria of Some N-Heterocycles Containing Amide Linkages”, Molecules, vol 8, pp.430-438.
  69. [20] Milda M. Burbuliene, Egle Maldutyte, Povilas Vainilavieius (2005), “Synthesis of S- and O-alkanoic acid derivatives of 6-phenyl-2-sulfanyl-4(3H)- pyrimidinone”, Chemija, vol 16, pp.39-42. [21] Lingappa B, Girisha K S, Balakrishna Kalluraya N Satheesh Raih and Nalilu Suchetha Kumari (2008), “Synthesis of novel Mannich bases derived from 3- (4,6-disubstituted-2-thiomethylpyrimidyl)-4-amino-5-mercapto-1,2,4-triazoles their antimicrobial properties”, Indian Journal of Chemistry, vol. 47B, pp. 1858-1864. [22] P. J. Garrett, A. R. Katritzky, C. W. Rees, and E. F. V. Scriven, Eds., Pergamon (1996), “Comprehensive Heterocyclic Chemistry II”, Oxford, vol.4, pp.127. [23] Himatkumar V Patel, P S Fernandes and Kavita A Vyas (1990), “A novel synthesis of a few substituted s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles and evaluation of their antibacterial activity”, Indian Journal of Chemistry, vol. 29B, pp.135-141. [24] Ashraf A. Aly, Alan B. Brown, Talaatt I. El-Emary, Ashraf M. Mohamed Ewas and Mohamed Ramadan (2009), “Hydrazinecarbothioamide group in the synthesis of heterocycles”, ARKIVOC, pp.150-197. [25] Raafat M. Shaker, Ashraf A. Aly (2006), “Recent Trends in the Chemistry of 4-Amino-1,2,4-triazole-3-thiones”, Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements, vol 181, Issue 11, pp.2577 – 2613. [26] Mohammad Al-Amin and M. Rabiul Islam (2006), “Synthesis of some bis- triazole derivatives as probes for cytotoxicity study”, Bangladesh J Pharmacol, 1, pp.21-26. [27] Neslihan Demirbas, Ahmet Demirbas, Sengül Alpay Karaoglu, and Elif Çelik (2005), “Synthesis and antimicrobial activities of some new [1,2,4]triazolo [3,4-b][1,3,4]thiadiazoles and [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines”, ARKIVOC, (i) pp.75-91. [28] Jian-yu Jin, Li-xue Zhang, An-jiang Zhang, Xin-Xiang Lei and Jiang -Hai Zhu (2007), “Synthesis and Biological Activity of Some Novel Derivatives of 4-Amino-3-(D- galactopentitol-1-yl)-5-mercapto-1,2,4-triazole”, Molecules, vol 12, pp.1596-1605.
  70. [29] K. Subrahmanya Bhat, Boja Poojary, D. Jagadeesh Prasad, Prashantha Naik, B. Shivarama Holla (2009), “Synthesis and antitumor activity studies of some new fused 1,2,4-triazole derivatives carrying 2,4-dichloro-5-fluorophenyl moiety”, European Journal of Medicinal Chemistry, vol 44, pp.5066–5070. [30] T. Karabasanagoudaa, Airody Vasudeva Adhikarib, N. Suchetha Shetty (2007), “Synthesis and antimicrobial activities of some novel 1,2,4-triazolo [3,4-b]-1,3,4- thiadiazoles and 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazines carrying thioalkyl and sulphonyl phenoxy moieties”, European Journal of Medicinal Chemistry, vol 42, pp. 521–529 [31] Zou Kai-Huang, Zhang Li-Xue, Zhang An-jiang, Lei Xing-xiang, Huang Hui- Hua, and Zang Zi-yi (2005), “Preparation and Crytal Structure of 3-(2-hydroxyphenyl)-6- (4-nitrophenyl)-7H-1,2,4-triazolo[3,4-b][1,2,4]-thiadiazine”, Chemical. Chinese Universities, vol 21, pp.69-72. [32] Afaf H. El-masry, H. H. Fahmy and S. H. Ali Abdelwahed (2000), “Synthesis and Antimicrobial Activity of Some New Benzimidazole Derivatives”, Molecules, vol 5, pp.1429–1438. [33] Abdel-Rahman Farghaly, Erik De Clercq, and Hussein El-Kashef (2006), “Synthesis and antiviral activity of novel [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles, [1,2,4]triazolo[3,4-b] [1,3,4]thiadiazines and [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4] thiadiazepines”, ARKIVOC(x), pp.137-151 [34] Asif Husain, Mohammad A. Naseer and Mohammad Sarafroz (2009), “Synthesis And Anticonvulsant Activity Of Some Novel Fused Heterocyclic 1,2,4-Triazolo-[3,4-B]- 1,3,4-Thiadiazole Derivatives”, Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research, Vol. 66, pp.135-140. [35] E. S. H. El Ashry, A. A. Kassem, H. Abdel-Hamid, F. F. Louis, Sh. A. N. Khattab, and M. R. Aouad (2006), “Synthesis of 4-amino-5-(3-chlorobenzo[b]thien-2-yl)-3- mercapto-1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles and triazolo[3,4,b][1,3,4]thiadiazines under classical and microwave conditions”, ARKIVOC, (xiv), pp.119-132.
  71. [36] Arunkumar Subramani., Ilango Kaliapan., Ravindar Bairam., Ramalakshmi (2009), “Synthesis and biological evaluation of some novel triazolo, thiadiazole derivatives of gallic acid”, Der Pharma Chemical, vol 1, pp.70-77. [37] Naser Foroughifar, Akbar Mobinikhaledi, Sattar Ebrahimi, Mohammad Ali Bodaghi Fard and Hassan Moghanian (2009), “A Simple and Efficient Procedure for Synthesis of Optically Active 1,2,4-Triazolo-[3,4-b]-1,3,4-thiadiazole Derivatives Containing L-Amino Acid Moieties”, Journal of the Chinese Chemical Society, vol 56, pp.1043-1047. [38] Li-Xue Zhang, An-Jiang Zhang, Xian-Xing Chen, Xin-Xiang Lei, Xiang- Yun Nan, Dong-Yong Chen and Zi-Yi Zhang (2002), “Synthesis and Biological Activity of 3-(2-Furanyl)-6-Aryl-1,2,4-Triazolo[3,4-b]-1,3,4–Thiadiazoles”, Molecules, vol 7, pp.681-689. [39] Zhijin Fan, Zhikun Yang, Haike Zhang, Na Mi, Huan Wang, Fei Cai, Xiang Zuo, Qingxiang Zheng and Haibin Song (2010), “Synthesis, Crystal Structure, and Biological Activity of 4-Methyl-1,2,3-thiadiazole-Containing 1,2,4- Triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles”, Agric. Food Chem.,vol 58 , pp.2630–2636. [40] M.F. El Shehry, A.A. Abu-Hashem, E.M. El-Telbani (2010), “Synthesis of 3-((2,4-dichlorophenoxy)methyl)-1,2,4-triazolo(thiadiazoles and thiadiazines) as anti-inflammatory and molluscicidal agents”, European Journal of Medicinal Chemistry (xxx), pp.1–6. [41] Prakash Karegoudar, D. Jagdeesh Prasad, Mithun Ashok, Manjathuru Mahalinga, Boja Poojary, Bantwal Shivarama Holla (2008), “Synthesis, antimicrobial and anti-inflammatory activities of some 1,2,4-triazolo[3,4- b][1,3,4]thiadiazoles and 1,2,4-triazolo [3,4-b][1,3,4]thiadiazines bearing trichlorophenyl moiety”, European Journal of Medicinal Chemistry, vol 43, pp.808 – 815. [42] Alizera Foroumadi, Maryam, Mirzael, Saeed Emami,Pooneh Salari, Fereshteh Ghaffari, Mohsen Amini, Abbas Shafiee (2002), “Synthesis and
  72. Antifungal Activity af some new 1,2,4-Triazolo[3,4-b][1,2,4]thiadiazine”, DARU, vol 10. [43] Jian-yu Jin, Li-xue Zhang, Xian-xing Chen, An-jiang Zhang and Hai-le Zhang (2007), “Syntheses and Biological Activities of 6-Aryl-3-(3-hydroxypropyl)- 7H-1,2,4-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines”, Molecules, 12, pp.297-303. [44] Abdel-Aziz, Hatem A., Hamdy, Nehal A., Farag, Ahmad M., Fakhr, Issa M. I (2007), “Synthesis and Reactions of 3-Methylthiazolo[3,2-a]benzimidazole-2- carboxylic Acid Hydrazide Synthesis of Some New Pyrazole, 1,3-Thiazoline, 1,2,4- Triazole and 1,2,4-Triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine Derivatives Pendant to Thiazolo[3,2-a]benzimidazole Moiety”, Journal of the Chinese Chemical Society, vol 54, pp.1573-1582. [45] Xin-Ping Hui, Heng-Shan Dong, Peng-Fei Xu Zi-Yi Zhang, Qin Wang and Yan (2000), “Heterocyclic Systems Containing Bridged Nitrogen Atom: Synthesis and Anti bacterial Activity of 3-(2-Phenylquinolin-4-yl)/3-(1-p-Chlorophenyl- 5- methyl-1,2,3-triazol-4-yl)-s-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazine Derivatives”, Journal of the Chinese Chemical Society, vol 47, pp.1115-1119. [46] Xin-Ping Hui, Lin-Mei Zhang, Zi-Yi Zhang Qin Wangb and Fang Wangb (2000), “Synthesis and Antibacterial Activity of s-Triazoles, s-Triazolo[3,4-b]- 1,3,4-thiadiazines and s-Triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazoles of 5-Methylisoxazole”, Journal of the Chinese Chemical Society, vol 47, pp.535-539. [47] Kidwai, P. Sapra, P. Misra, R. K. Saxena and M. Singh (2001), “Microwave assisted solid support synthesis of novel 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiadiazepines as potent antimicrobial agents”, Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol 9, Issue 2, pp.217-220. [48] H. H. Abdel-Razik and S. B. Said (2004), “Enaminonitrile in heterocyclic synthesis: Synthesis and reactions of some pyrimidine derivatives”, Chemical Papers, 58(3), pp.209-213.
  73. [49] Sushil Kumar, Prateek Pandey, Yogita Srivastava, Asheesh Kumar (2011), “Synthetis computational studies and pharmacological evaluation of some acetamides as serotoin antagonists”, Der Pharma Chemica, 3(4), pp.195-200. [50] Narendra Singh, Uma Shankar Sharma, Niranjan Sutar, Sushil Kumar and Umesh Kumar Sharma (2010), “Synthesis and antimicrobial activity of some novel 2-amino thiazole derivatives”, J. Chem. Pharm. Res., 2(3), pp. 691-698. [51] Martin Dolezal, Lukas Palek, Jarmila Vinsova, Vladimir Buchta, Jasef Jampilek and Katarina Kralova (2006), “Substituted Pyrazinecarbixamides: Synthesis and Biological Evaluation”, Molecules 11, pp. 242-256. [52] V. M. Chernyshev, A. V. Chernysheva and V. A. Taranushich (2006), “Synthesis of esters and amides of 5-amino-1,2,4-triazole-3-carboxylic and 5- amino-1,2,4-triazol-3-ylacetic acids”, Russian Journal of Applied Chemistry, vol 79 (5), pp. 783-786.
  74. PHỤ LỤC ) 1 thione (N - ) H 2(1 - dimethylpyrimidin - 4,6 a ủ IR c ổ : Ph 1c ụ l ụ Ph
  75. Phụ lục 2 : Phổ IR của (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohidrazide (N3)
  76. Phụ lục 3 : Phổ IR của 4-amino-5[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-1,2,4-triazole-3-thiol (N4)
  77. Phụ lục 4: Phổ IR của 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3- ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N5)
  78. Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR của 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N5)
  79. Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR của 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio]methyl)-4H- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(4-metylphenyl)acetamide (N5)
  80. Phụ lục 7: Phổ IR của 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4- triazol-3-ylthio}-N-(4-nitrolphenyl)acetamide (N6)
  81. Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR của 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-(4-nitrolphenyl)acetamide (N6)
  82. Phụ lục9: Phổ 1H-NMR của 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4- triazol-3-ylthio}-N-(4-nitrolphenyl)acetamide (N6)
  83. Phụ lục 10: Phổ IR của 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4- triazol-3-ylthio]-N-phenylacetamide (N7)
  84. Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR của 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-phenylacetamide (N7)
  85. Phụ lục 12: Phổ 1H-NMR của 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- 1,2,4-triazol-3-ylthio}-N-phenylacetamide (N7)
  86. Phụ lục 13: Phổ IR của 2-(4-amino-5-((4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl)-4H-1,2,4- triazol-3-ylthio)-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N8)
  87. Phụ lục 14: Phổ 1H-NMR của 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- 1,2,4- triazol-3-ylthio}-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N8)
  88. Phụ lục 15: Phổ 1H-NMR của 2-{4-amino-5-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H- 1,2,4- triazol-3-ylthio}-N-(benzo[d]thiazol-2-yl)acetamide (N8)