›

Khóa luận Tổng hợp một số amide chứa dị vòng 2-Mercaptobenzimidazole

pdf 76 trang thiennha21 15/04/2022 4120
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Tổng hợp một số amide chứa dị vòng 2-Mercaptobenzimidazole", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_tong_hop_mot_so_amide_chua_di_vong_2_mercaptobenzi.pdf

Nội dung text: Khóa luận Tổng hợp một số amide chứa dị vòng 2-Mercaptobenzimidazole

  1. TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM KHOA HÓA HỌC  PHẠM XUÂN PHÚ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Chuyên ngành: Hóa hữu cơ ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CHỨA DỊ VÒNG 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOLE Tháng 5 năm 2012
  2. TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM KHOA HÓA HỌC  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Chuyên ngành: Hóa hữu cơ ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CHỨA DỊ VÒNG 2-MERCAPTOBENZIMIDAZOLE GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG SVTH: PHẠM XUÂN PHÚ KHÓA: 34 Tháng 5 năm 2012
  3. LỜI CẢM ƠN Khóa luận tốt nghiệp hoàn thành, ngoài sự cố gắng của bản thân, em còn nhận được rất nhiều sự giúp đỡ, động viên từ gia đình, thầy cô, bạn bè. Trước hết, em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến thầy Nguyễn Tiến Công - đã tận tình chỉ bảo, hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Em cũng xin chân thành cảm ơn đến ban chủ nhiệm khoa Hóa, các thầy cô trong tổ Hóa Hữu Cơ nói riêng và khoa Hóa nói chung đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình thực hiện khóa luận. Và cuối cùng, em xin cám ơn sự nhiệt tình giúp đỡ, động viên của gia đình và các bạn cùng làm khóa luận. Trong thời gian thực hiện đề tài, có rất nhiều lần thất bại và cũng có nhiều niềm vui khi tổng hợp thành công chất mới đã giúp em tiếp thu được nhiều kiến thức bổ ích, rèn luyện kỹ năng làm thí nghiệm Tuy nhiên, do khả năng còn hạn chế nên không thể tránh khỏi những sai sót mong được sự góp ý của thầy cô và các bạn để đề tài được hoàn thiện hơn . Em xin chân thành cảm ơn. Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 4 năm 2012 Sinh viên Phạm Xuân Phú
  4. MỤC LỤC MỤC LỤC 02 LỜI MỞ ĐẦU 05 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 07 I.1 BENZIMIDAZOLE 08 I.1.1. Giới thiệu chung 08 I.1.2. Hiện tượng tautomer hóa trong vòng benzimidazole 09 I.2. TỔNG HỢP BENZIMIDAZOLE 10 I.2.1. Từ O-phenylenediamine 10 I.2.2. Từ các benzimidazole khác 15 I.2.3. Từ các phương pháp tổng hợp khác 16 I.2.4. Tổng hợp 2-mercaptobenzimidazole 17 I.3. TÍNH CHẤT CỦA CÁC BENZIMIDAZOLE 19 I.3.1. Tính chất vật lí 19 I.3.2. Tính chất hóa học 22 I.4. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA BENZIMIDAZOLE 28 I.5. ỨNG DỤNG CỦA BENZIMIDAZOLE 30 CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 32 II.1. SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM 33 II.2. QUI TRÌNH THỰC HIỆN 33 II.2.1. Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2) 33 II.2.2. Tổng hợp các amide thế của dị vòng 2-mercaptobenzimidazole 35 II.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT 39 II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 39
  5. II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 39 II.3.3. Phổ cộng hưởng từ proton ( 1H-NMR) 39 II.3.4. Thăm dò hoạt tính sinh học 39 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 40 III.1. Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2) 42 III.1.1. Cơ chế phản ứng 42 III.1.2 Phân tích phổ 44 III.2. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3) 46 III.2.1. Cơ chế phản ứng 46 III.2.2. Phân tích phổ 47 III.3 Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4) 50 III.3.1. Cơ chế phản ứng 50 III.3.2. Phân tích phổ 50 III.4. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide (A5) 53 III.4.1. Cơ chế phản ứng 53 III.4.2. Phân tích phổ 53 III.5. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide (A6) 55 III.5.1. Cơ chế phản ứng 55 III.5.2. Phân tích phổ 55 III.6. Hoạt tính sinh học 58 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 61 TÀI LIỆU THAM KHẢO 62 PHỤ LỤC 65
  6. LỜI MỞ ĐẦU Trong những năm gần đây, hóa học dị vòng ngày càng phát triển mạnh mẽ. Việc tổng hợp và nghiên cứu các hợp chất dị vòng đã thu hút sự chú ý của nhiều nhà hóa học. Người ta quan tâm đến các dị vòng không chỉ về những tính chất lí hóa học đặc biệt mà còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn. Một trong số những dị vòng nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả là dị vòng benzimidazole. Các dẫn xuất chứa dị vòng benzimidazole đã trở thành đối tượng nghiên cứu hấp dẫn bởi dược tính, hoạt tính sinh học và ứng dụng của chúng. Theo một số báo cáo, các dẫn xuất này có khả năng làm giảm đau, diệt giun sán, kháng khuẩn, chống lỡ loét và viêm nhiễm của vết thương, chống tăng huyết áp, kháng virus HIV Đặc biệt, dẫn xuất 2–mercaptobenzimidazole – một trong những dẫn xuất quan trọng của benzimidazole – có hàng loạt những hoạt tính sinh học quý như: kháng khuẩn, kháng histamine, giảm đau Mặt khác, các amide cũng là nhóm hoạt chất có nhiều dược tính như kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm nhiễm, là thành phần của thuốc chống trầm cảm, rối loạn thần kinh và có tác dụng hạ sốt. Từ những vấn đề nêu trên, chúng tôi đã chọn đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CỦA DỊ VÒNG 2- MERCAPTOBENZIMIDAZOLE” Mục tiêu của đề tài là: Từ chất đầu o-phenylenediamine, tiến hành khép vòng benzimidazol với cacbonđisunfua và kali hidroxit để thu được 2–mercaptobenzimidazole. Tiếp tục, cho hợp chất trên tác dụng với các cloroacetamide thế khác nhau để thu được dãy các amide có chứa dị vòng 2- mercaptobenzimidazole. Nghiên cứu tính chất và cấu trúc các chất tổng hợp được thông qua nhiệt độ nóng chảy và các phổ IR, 1H-NMR. Sau đó, tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học của các amide vừa tổng hợp được.
  7. CCHHƯƯƠƠNNGG II::TTỔỔNNGG QQUUAANN
  8. I.1 BENZIMIDAZOLE I.1.1 Giới thiệu chung Dị vòng benzimidazole có chứa 1 vòng benzen kết hợp với 1 vòng imidazole. N N H Các nhà hóa học nghiên cứu về benzimidazole đã khám phá ra 5,6 – dimetylbenzimidazole nằm trong thành phần cấu trúc của vitamin B12. Trong lịch sử, dị vòng benzimidazole được tìm ra năm 1872 bởi Hoebrecker [24]. Ông đã thu được 2,5 (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole bằng phản ứng khử 2-nitro-4- metylacetanilide H3C NO2 H3C Sn NH2 -H2O NHCOCH3 HCl NHCOCH3 H C H H 3 N N CH CH 3 hay 3 N H3C N Một vài năm sau đó, Ladenburg [38] thu được cùng một hợp chất bằng phản ứng ngưng tụ 3,4 – diaminotoluen với axit acetic H3C NH H3C 2 -H2O NH2 -H2O + CH3COOH II NH2 NHCOCH3
  9. Những hợp chất loại này được hình thành từ sự mất nước nên được gọi là những bazơ khan nước [26,27,28]. Benzimidazole được biết đến là những dị vòng benzimidazole hoặc benzoglyoxaline. Chúng cũng được đặt tên từ những dẫn xuất của o-phenylenediamine. Khi đó 2- methylbenzimidazole sẽ được gọi là ethenyl-o-phenylenediamine Chúng cũng được đặt tên như dẫn xuất của nhóm chức trong vỏng imidazole. Ví dụ: Benzimidazole cũng được gọi là o-phenylformamidine. Và 2 (3H) – benzimidazolone (1) và 2 (3H)- benzimidazolethione (2) lần lượt được gọi là o-phenyleneurea và o- phenylenethiourea. H H N N O S N N H H (1) (2) Quy tắc đánh số trên vòng benzimidazole như sau: H 7 N 6 1 2 5 3 4 N Đăc biệt, vị trí thứ 2 được chỉ rõ là vị trí – I.1.2 Hiện tượng tautome hóa trong benzimidazoleμ Benzimidazole chứa nguyên tử hidro liên kết với nitơ ở vị trí số 1 dễ bị tautome hóa. Điều này được miêu tả như sau [18]: H N N N N H
  10. Sự tautome hóa này tương tự như trong imidazole và amidine. Mặc dù, có 2 công thức được viết ra nhưng đó chỉ là 1 chất. Điều này được chứng tỏ với 5 (hoặc 6) – methylbenzimidazole. H3C H3C H 4 N 7 N 5 3 6 1 2 6 2 7 1 5 3 N 4 N H (3) (4) Vì vậy, 5-methylbenzimidazole (3) là một tautome của 6-methylbenzimidazole (4) và cả 2 cấu trúc (3 và 4) là của cùng 1 hợp chất. I.2. TỔNG HỢP BENZIMIDAZOLE I.2.1. Từ O-phenylenediamine I.2.1.1. Phản ứng với acid cacboxylic a. Phản ứng với monoacid O–phenylenediamine phản ứng dễ dàng với tất cả axit cacboxylic tạo thành benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2. Phản ứng này hiệu suất rất cao. Phản ứng được thực hiện bằng cách đun nóng hỗn hợp các chất phản ứng trong bình cầu được lắp sinh hàn hay trong 1 ống kín. Acid được sử dụng không cần thiết là axit khan. H NH2 N + RCOOH R + H2O NH N 2 Phản ứng đạt hiệu suất 83% - 85% khi dùng acid fomic 90% và nếu nồng độ acid fomic thấp (25%) thì vẫn thành công. Khi dùng acid axetic thì hợp chất tổng hợp được là 2-methylbenzimidazole (H = 68%) [13]. Acid acrylic không tạo được 2 –vinylbenzimidazole. Thay vào đó là sự hình thành hợp chất vòng 7 cạnh.
  11. H N H NH2 C 2 67% CH2 + CH2=CH-COOH NH 2 N CO H Một số các dithio acid được sử dụng trong phản ứng này. Khi cho acid dithiobenzoic phản ứng với o–phenylenediamin sẽ thu được 2–phenylbenzimidazole (H = 55%) [53]. H NH2 N + C6H5CSSH C6H5 + 2 H2S NH N 2 b. Phản ứng với diacid Khi diacid phản ứng với o-phenylenediamine các sản phẩm tạo thành phụ thuộc vào tỷ lệ mol của các chất phản ứng và điều kiện tiến hành. Khi 2 hoặc nhiều mol o- phenylenediamine đun nóng với 1 mol diacid, sản phẩm trong trường hợp này là bisbenzimidazole [48]. H NH2 N N + CH COOH ( 2)n( )2 (CH2)n NH N N 2 H Acid -(2-benzimidazole)propinoic được tạo thành bằng cách o- 0 phenylenediaminedihydrochclorideβ với acid succinic và Na2CO3 ở 180 C [42]. H NH2 N Na2CO3 CH2COOH . 2HCl + CH2CH2COOH CH2COOH N NH 2 I.2.1.2. Phản ứng với anhydric acid a. Anhydric của monoacid Phản ứng của anhidric acid và o-phenylenediamine sẽ tạo thành benzimidazole. Không phải tất cả các anhydric acid đều tham gia phản ứng này. Thực nghiệm đã
  12. chứng minh chỉ có anhydric axetic là tổng hợp được benzimidazole. O- phenylenediamine khi đun hồi lưu vài giờ với anhydric axetic sẽ chuyển hoàn toàn thành 2-methylbenzimidazole [6]. H NH2 N + 2 (CH3CO)2O CH3 + 3 CH3COOH NH N 2 b. Anhydric của diacid Anhydric của diacid cho phản ứng như của monoacid. Ví dụ, anhydric của acid succinic phản ứng với o-phenylenediamine sẽ tạo thành acid β-(2- benzimidazole)propionic (5) và anhydric phthalic cũng tạo thành acid o-(2- benzimidazole)benzoic (6). H NH2 N CH2CO + O CH2CH2COOH NH N 2 CH2CO (5) O COOH H NH2 C N + O C N NH2 O (6) I.2.1.3. Phản ứng với nitrile a. Phản ứng với cyanogen bromide Cyanogen bromide phản ứng với o-phenylenediamine tạo thành 2- aminobenzimidazole.
  13. H NH2 N BrCN + NH2 .HBr NH N 2 b. Phản ứng với các nitrile khác Các nitrile khi đun nóng với o-phenylenediamine sẽ tạo thành benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2. Phản ứng này được nghiên cứu bởi Holljes và Wagner [25]. Phản ứng xảy ra trong môi trường axit; xúc tác là ion hydro. Cơ chế phản ứng này như sau: NH2 NH2 NH .HCl + RCN + R C Cl NH2 NH2 o-C6H4(NH2)2 H N NH2 .HCl R NH4Cl + N NHCR NH I.2.1.4. Phản ứng với andehyde Trong điều kiện thích hợp, aldehyde có thể phản ứng với o-phenylenediamine tạo thành benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2. H NH2 N=CHR N -H2 + RCHO R N NH2 NH2
  14. Phản ứng này tốt nhất nên thực hiện khi có mặt tác nhân oxi hóa. Quá trình oxi hóa này có thể thực hiện ngoài không khí hoặc thuận lợi hơn là sử dụng các tác nhân oxi hóa khác như đồng axetat. Phản ứng này được thực hiện đầu tiên bởi Weidenhagen [50]. NH2 + .2HCl RCHO + 2 (CH3COO)2Cu NH2 H N 2 H O R + Cu2Cl2 + 4 CH3COOH + 2 N I.2.2. Từ các benzimidazole khác Chúng ta có thể tổng hợp được các benzimidazole với nhóm thế ở vị trí số 2 khác nhau từ các acid benzimidazole-2-sulfonic. Trong khi đó, những acid này có thể thu được với hiệu suất cao từ phản ứng oxi hóa 2-mercaptobenzimidazole bằng kalipermanganat trong dung dịch kiềm [19]. H H N N KMnO4 SH SO3H N N Khi xử lí hỗn hợp muối kiềm của acid sunfonic trên và NaCN cùng với nước bằng cách nung nóng tại nhiệt độ 1500C trong vài giờ sau đó acid hóa bằng HCl sẽ thu được axit benzimidazole-2-carboxylic H N 1500C a SO3N + NaCN + H2O N H H N N HCl COONa COOH N N
  15. Các hợp chất 2-benzimidazolone cũng có thể được tổng hợp từ các acid benzimidazole-2-sulfonic [30]. Ví dụ, acid benzimidazole-2-sulfonic khi xử lí bằng dung dịch HCl 2% tại nhiệt độ 1500C sẽ thu được 2-hydroxybenzimidazole. H H N N H2O HCl 2% + SO3H OH SO2 1500C N N Từ acid benzimidazole-2-sulfonic và các amin bậc 1 hoặc bậc 2 sẽ tổng hợp được 2-aminobenzimidazole. H H N N + HNRR' + H O + SO SO3H NRR' 2 2 N N I.2.3. Từ các phương pháp tổng hợp khác I.2.3.1. Từ các o-aminobenzophenone oxime Hợp chất 2-phenylbenzimidazole có thể tổng hợp được từ các o- aminobenzophenone oxime. Phản ứng này được thực hiện bằng cách nung nóng o- aminobenzophenone và hydroxylamine hydrocloride trong dung dịch cồn ở 130 – 1400C trong một bình kín [8]. H NH2 NH2 N C6H5 N CC6H5 NHCOC6H5 NOH I.2.3.2. Theo phương pháp của Guha và Ray [23]
  16. NO 2 Sn HCl NHN=CHC6H5 H NH2 N -NH3 C6H5 N NHN=CHC6H5 I.2.3.3. Đi từ o-(methylazo)methylaniline và acid chlohidride [36] NH2 N + HCl + NH4Cl N N=NCH3 CH 3 I.2.3.4. Đi từ N-formyl-N, N'-dibenzoyl-o-phenylenediamine [37] Đun nóng N-formyl-N, N'-dibenzoyl-o-phenylenediamine tại 180-200°C thu được 1-benzoylbenzimidazole. CHO NCH2OC6H5 180 - 2000C N + C6H5COOH N NHCOC6H5 COC H 6 5 I.2.4. Tổng hợp 2-mercaptobenzimidazole Các hợp chất 2-mercaptobenzimidazole và 2-benzimidazolthione là các tautome của nhau. H H N N SH S N N H
  17. I.2.4.1. Đi từ o-phenylenediamine và CS2 Phương pháp này rất dễ tổng hợp nên 2-mercaptobenzimidazole với hiệu suất cao H NH2 N C2H5OH + CS2 SH + H2S KOH H N N 2 I.2.4.2. Từ o-phenylenediamine và thiocarbamide Đun o–phenylenediamine và thiocarbamide ở nhiệt độ 170 – 1800C. Hỗn hợp phản ứng đun hồi lưu trong ancol amylic cho đến khi lượng amoniac giải phóng không đáng kể [43]. H NH2 N 170-1800C . SH 2 HCl + NH2CSNH2 + 2 NH4Cl NH N 2 I.2.4.3. Từ o-phenylenediamine và thiophosgene Billeter và Stainer là người đề xướng nên phản ứng này. Tác giả đã tổng hợp nên hợp chất 2-benzimidazolethiol bằng cách cho o-phenylenediamine với thiophosgen với hiệu suất phản ứng là 78%. H NH2 N SH + CSCl2 + 2 HCl NH N 2 I.2.4.5. Từ các hợp chất hidrazine với CS2 Hai tác giả Jacobson và Hugershoff [33] đã tổng hợp nên hợp chất (7) bằng cách 0 cho các hợp chất hidrazine phản ứng với CS2 ở 150 C.
  18. R NH R' 2 NH R"' H N NH R" R R' R" R R"' R' H N CS2 SH R" N R"' (7) I.3. Tính chất của benzimidazole I.3.1. Tính chất vật lí Nhiệt độ nóng chảy của một số benzimidazole đơn giản được liệt kê ở bảng bên dưới. Từ bảng này, chúng ta có thể thấy rằng các benzimidazole có nhóm thế ở vị trí số 1 có nhiệt độ nóng chảy thấp. Nguyên nhân là do hidro ở vị trí số 1 đã bị thế nên giữa các benzimidazole không còn liên kết hidro liên phân tử. Các benzimidazole thường tan tốt trong dung môi phân cực và rất khó hòa tan trong dung môi hữu cơ. Ví dụ, benzimidazole tan tốt trong nước nóng, rất khó hòa tan trong ether và khó hòa tan trong benzen. Với sự đưa vào các nhóm thế không phân cực ở các vị trí khác trên vòng benzimidazole, độ hòa tan của chúng trong các dung môi không phân cực tăng lên. Chẳng hạn, 2-methylbenzimidazole có thể dễ dàng hòa tan trong ether. Ngược lại, sự đưa vào các nhóm thế phân cực vào cấu trúc phân tử làm
  19. tăng độ hòa tan của chúng trong các dung môi phân cực; do đó, 2-aminobenzimidazole tan được trong nước. Bảng – Nhiệt độ nóng chảy của một số benzimidazole Nhiệt Nhiệt độ độ Benzimidazole Benzimidazole nóng nóng chảy chảy Benzimidazole 170 2,5-Dimethylbeneimidazole 203 1-Methylbensimidazole 61 2-Phenyl-5-methylbenzimida- 239 2-Methylbenzimidasole 176 zole 2-Phenylbenzimidazole 294 2(3H)-Benzimidazolone 308 1,2-Diphenylbenzirnidazole. 112 2(3H)-Benzimidazolethione 293 Benzimidazole là một bazơ yếu và yếu hơn cả imidazole. Theo đó, chúng có thể hòa tan trong axit. Benzimidazole cũng có đầy đủ tính chất của một axit và thường hòa tan trong dung dịch kiềm và dạng hợp chất N-kim loại. Tính axit của benzimidazole, giống imidazole [45], dường như là do sự ổn định của ion cộng hưởng. Độ tan của benzimidazole trong dung dịch kiềm phụ thuộc vào từng hợp chất cụ thể. Các benzimidazole có tính axit càng nhiều thì được hòa tan trong dung dịch ít bazơ như dung dịch kali cacbonat chẳng hạn. Hợp chất 2-benzimidazolone khó hòa tan trong dung dịch NaOH. Nó khó tan trong dung dịch acid chlohidric loãng nhưng dễ tan trong acid chlohidric đặc và đun nóng nhẹ. Acid 2-benzimidazolecarboxylic hòa tan trong axit loãng một cách dễ dàng. Hunter và Marriott [25] đã xác định khối lượng phân tử của một số benzimidazole thông qua nhiệt độ đông đặc trong dung dịch naphthalene ở những nồng độ khác nhau. Kết quả thu được chỉ ra rằng có liên kết giữa các phân tử thông qua liên kết N-H-N
  20. trong những hợp chất có nhóm NH chưa bị thay thế. Lực liên kết này được tăng cường bởi sự cộng hưởng trong vòng benzimidazole. Những hợp chất được thay thế ở vị trí số 1 bằng nhóm akyl, acyl, aryl thì không có khả năng liên kết cao. Những hợp chất như 2-benzoylbenzimidazole (8) thì nằm ở vị trí trung gian về khả năng liên kết liên phân tử so với các benzimidazole khác chưa bị thay thế ở vị trí số 1. Chúng xuất hiện phần lớn các phân tử có liên kết nội phân tử (9). (8) (9) Liên kết nội phân tử xuất hiện trong một số benzimidazole có nhóm thế ở vị trí số 2. Kết quả này được ghi nhận trong phổ hấp thụ tử ngoại [51]. Moment lưỡng cực của benzimidazole đã được xác định và có giá trị là 3.93 D (trong dioxane) và 4.08D [49]. I.3.2. Tính chất hóa học I.3.2.1.Phản ứng của vòng benzimidazole Vòng benzimidazole có độ ổn ổn định cao. Ví dụ, benzimidazole không bị ảnh hưởng bởi acid sulfuric đặc khi đun nóng ở 2700C; cũng không tương tác mãnh liệt với acid chlohidric nóng hoặc kiềm. Quá trình oxi hóa vòng benzimidazole chỉ xảy ra dưới những điều kiện mãnh liệt. Vòng benzimidazole cũng khó khử. Tuy nhiên, vòng benzen trong tetrahydro- hay hexahydrobenzimidazole chỉ bị khử khi có chất xúc tác cho sự khử trong những điều kiện nhất định. a. Phản ứng của nitơ ở vị trí số 1 và số 3 Benzimidazole dễ tác dụng với acid tạo muối. Như vậy, nó dễ dàng tạo thành monohidrochloride, monopicrate, mononitrate và monoacetate. Phản ứng alkyl hóa
  21. Benzimidazole khi ankyl hóa với alkyl halogenua thường sản phẩm tạo thành là 1-ankylbenzimidazole và trong điều kiện mãnh liệt sẽ tạo thành 1,3- diankylbenzimidazolium. R H N N N+ RX RX X - N N N R R Khi phản ứng thực hiện ở nhiệt độ thấp với cùng tỉ lệ mol alkyl halogenua thì sản phẩm chính là 1-alkylbenzimidazole. Với benzimidazole có một nhóm thế, sẽ hình thành hỗn hợp các đồng phân. Chẳng hạn khi cho 2,5 (hoặc 2,6)-dimethylbenzimidazole tác dụng với methyl iodua ở nhiệt độ phòng sẽ tạo thành 1,2,5-trimethylbenzimidazole (10) và 1,2,6- trimethylbenzimidazole (11) [21]. H3C N H3C N N hay H CH3 + CH3I CH3 C 3 N N N H H3C H CH3 C 3 (10) (11) Hai hợp chất trên nếu tiếp tục phản ứng với methyl iodua sẽ tạo cùng 1 sản phẩm là 1,2,3,5 (hoặc 1,2,3.6)-tetramethylbenzimidazolium iodua [22].
  22. H3C N CH3I CH3 N CH CH 3 3 - + I H3C N CH3 N N CH I 3 CH3 CH3 N H3C CH3 Phản ứng Auwers và Mauss [7] C2H5 N+ - N I t0 + C2H5I N N C H C H 2 5 2 5 Benzimidazole tác dụng với vinylcianua sẽ cho sản phẩm thế ở vị trí số 1 với hiệu suất cao [31,32] H N N + CH2=CHCN N N CH CH CN 2 2 Phản ứng acyl hóa N-acylbenzimidazole được tổng hợp bằng phản ứng giữa chloride acid hay anhydric acid với benzimidazole. Phản ứng thường được thực hiện trong môi trường không có sự hiện diện của nước. Nếu có nước hoặc dung dịch kiềm có thể xảy ra sự tách vòng imidazole [12].
  23. H N N (CH3CO)2O COOH + CH3COOH + CO2 N N COCH3 Phản ứng với hợp chất cơ magie [44] H N N + C2H5MgBr + C2H6 N N M Br g Phản ứng Mannich Bachman và Heisey [9] đã nghiên cứu benzimidazole dựa vào phản ứng Mannich. Một hỗn hợp đồng tỉ lượng gồm benzimidazole, formaldehyde và piperidin phản ứng với nhau tạo thành 1-(piperidinomethyl)benzimidazole với hiệu suất là 97%. H N + CH2O + HN N N N CH2 N b. Phản ứng hidro hóa H H N N H2 N Pt N H c. Phản ứng halogen hóa
  24. Khi 2,5-dimethylbenzimidazole trong dung dịch acid phản ứng với dung dịch clorua vôi bão hòa ở 0 – 50C sẽ thu được 1-chloro-2,5-dimethylbenzimidazole. H 3C N H3C N CaOCl2 CH3 CH3 N N H Cl Khi 2,5-dimethylbenzimidazole tác dụng với brom trong dung dịch acid acetic sẽ thu được 4-bromo-2,5-dimethylbenzimidazole hoặc 6-bromo-2,5- dimethylbenzimidazole. Br H C H H3C N 3 N 3C N Br 2 CH ha CH3 3 y CH3 N N N H H Br H I.3.2.2. Phản ứng ở nguyên tử lưu huỳnh của nhóm chức thiole Hợp chất 2-mercaptobenzimidazole nói chung là chất ổn định và tan được trong dung dịch kiềm loãng. Phản ứng alkyl hóa dễ dàng thay thế hydro của mercapto tạo thành các dẫn xuất S- alkyl. Ví dụ, khi cho 2-mercaptobenzimidazole tác dụng với acid chloracetic trong dung dịch NaOH 2M [20]. H H N N NaOH + ClCH2COOH N SH N SCH2COOH Phản ứng với dimethyl sunfat trong dung dịch kiềm [41]
  25. N N CH SO SH ( 3)2 4 SCH3 a N N OH N CH3CHCH2N(C2H5)2 CH CHCH N C H 3 2 ( 2 5)2 2-chlorobenzothiazole khi đun hồi lưu trong dung dịch cồn với 2- mercaptobenzimidazole tạo thành 2-(benzothiazole-2’-mercapto)benzimidazole hydrochloride (H = 86%) [46]. H H N N N N .HCl Cl + SH S N S S N Acetyl hóa 1-phenyl-6-ethoxy-2-mercaptobenzimidazole bằng cách đun nóng với anhidric acetic khi có mặt natri acetate sẽ tạo thành dẫn xuất 2-thioacetyl [34]. N N (CH3CO)2O SH SCOCH3 N CH3COONa N C2H5O C2H5O C H C H 6 5 6 5 Nhóm mercapto của vòng 2-mercaptobenzimidazole có thể bị loại bỏ khi xử lí bằng iot trong dung dịch natri hidrocacbonate [16]. H H N N I2 SH NaH N CO3 N 2-mercaptobenzimidazole trong dung dịch iot tạo thành disulfide [17] H H N N N I2 .HI 2 SH S S N H2O N N H Phản ứng oxi hóa 2-mercaptobenzimidazole bằng kalipermanganat trong dung dịch kiềm cho sản phẩm là acid benzimidazole-2-sunfonic.
  26. H H N N KMnO4 SH SO3H N N I.4. Hoạt tính sinh học của benzimidazole Benzimidazole và một số dẫn xuất của nó có hàng loạt hoạt tính sinh học. Benzimidazole, 2-methylbenzimidazole và 2-phenylbenzimidazole đã được nghiên cứu dược lí bởi Auverman [5]. Benzimidazole không độc và ít ảnh hưởng đến huyết áp. Vì cùng họ với histamine, nên một số dẫn xuất 8-aminoethyl của benzimidazole đã được nghiên cứu. 5- -aminoethylbenzimidazole và 2-methyl- - aminoethylbenzimidazole được choβ là nguyên nhân gây tăng huyết áp [40]. Chất 2-β- aminoethylbenzimidazole dihidrochloride không có khả năng gây tăng huyết áp ngayβ cả khi dùng với liều lượng lớn [14] và không có hoạt tính giống histamine khi thử nghiệm trên chuột lang [39]. Một số lượng lớn dẫn xuất của benzimidazole có hoạt tính trên vi khuẩn Spirochete và chống lại các bệnh gây ra bởi động vật nguyên sinh. Các hợp chất này thường là những dẫn xuất của 2-mercaptobenzimidazole. Dẫn xuất của acid 2- benzimidazolonestibonic cũng có khả năng điều trị các bệnh gây ra bởi động vật nguyên sinh. Nhiều benzimidazole có khả năng chống sốt rét (13) được tổng hợp [4, 35]. Những chất này có thể xem như là sản phẩm đóng vòng của Paludrine (12) Cl HN NH C C NH NH H H N C (C 3)2 H 12 ( ) H Cl N NH C N NH NHCH(CH3)2 13 ( )
  27. Một số hợp chất có cùng họ với (13) được tổng hợp. Chúng có khả năng chống sốt rét và có cấu trúc chung: G H N N N NH N ( G là nhóm dialkylaminoalkyl) -benzimidazolylethylamine, acid 2-benzimidazolepropionic, acid 5-ethoxy- benzimidazoleβ -2-propionic và 5-ethoxybenzimidazolulethylamine đã được tổng hợp và kiểm tra khả năng chống sốt rét. Một số benzimidazole được tổng hợp và thử nghiệm như thuốc tê tại chỗ. Một trong số đó chính là 2-diethylaminopropyl-5-phenoxybenzimidazole. Hợp chất 2- methyl-5-ethoxybenzimidazole không có khả năng gây tê [15]. 2-ethoxymethylbenzimidazole, 5-ethoxy-2-ethoxymethylbenzimidazole, 2- phenoxy-methylbenzimidazole và 5-ethoxy-2-phenoxymethylbenzimidazole đều là những hợp chất có khả năng hạ sốt [10]. 1-dimethylaminoethylbenzimidazole và các hợp chất tương tự có mang các nhóm thế ở vị trí số 2 trên vòng benzimidazole đều có hoạt tính kháng histamine nhẹ [52]. Benzimidazole có khả năng chống co giật khi dùng liều lượng lớn. N- benzoylbenzimidazole có khả năng chống co giật trong khi 2-aminobenzimidazole thì không có khả năng đó. N-sulfanilyl-4-aminobenzimidazole có hoạt tính kháng khuẩn chống lại Pseudomonas aeruginous. Một số benzimidazole đã được thử nghiệm khả năng trị bướu cổ và những dẫn xuất của 2-benzimidazolethione là các hợp chất (14) và (15) được thấy có tác dụng rõ rệt.
  28. (CH2)nCOOH H H N HOOC(CH2)n N O O N N H H (14) (15) Hai hợp chất này cũng như các dẫn xuất hexahydro tương ứng thu được khi khử nhân benzen của chúng đều có hoạt tính sinh học. Một số chất còn có khả năng kìm khuẩn. 2-[benzyl(2-chloroethyl)aminomethyl]benzimidazole có thể chống Sarcoma 180 [47]. Benzimidazole có thể làm giảm trương lực cơ xương bằng các tác động vào hệ thần kinh trung ương. Benzimidazole cũng có khả năng diệt nấm tốt. Nó ức chế sự tăng trưởng của nấm men và vi khuẩn. Dẫn xuất 2-alkylmercurimercaptobenzimidazole được thấy có khả năng khử trùng. 5,6-dimethylbenzimidazole và muối của nó được cho có giá trị như các tác nhân kích thích tăng trưởng. I.5. Ứng dụng của benzimidazole Nhiều tài liệu đã đề cập đến những ứng dụng của các dẫn xuất của benzimidazole như tác nhân làm ướt, nhũ hóa, tạo bọt, làm mềm hay làm phân tán thuốc nhuộm trong công nghiệp dệt. Đó chính là những hợp chất của sulfonatebenzimidazole. Một số khác được sử dụng để xử lí sợi làm tăng độ trắng của vật liệu chưa được nhuộm. Một số aminobenzimidazole đã được sử dụng để tạo ra thuốc nhuộm sulfur hoặc azo sử dụng trong ngành công nghiệp dệt may. Những chất khác tổng hợp được thuốc nhuộm huỳnh quang được dùng trong các chế phẩm như mực để đánh dấu quần áo cần giặt khô. Dấu hiệu này sẽ được nhìn thấy dưới ánh sáng tử ngoại. 2-mercaptobenzimidazole và một vài benzimidazole nữa được sử dụng trong nhiếp ảnh. Những hợp chất này có tác dụng tăng độ tương phản trong các bức ảnh. Do đó, chúng được sử dụng trong công nghệ chỉnh sửa ảnh.
  29. Hợp chất này còn được sử dụng như một thuốc thử đặc biệt để phát hiện ra kim loại. Một vài dẫn xuất của benzimidazole có mặt trong thành phần của kem chống nắng. Những hợp chất này bảo vệ da bằng việc hấp thụ tia cực tím. 5-methylbenzimidazole được dùng như sản phẩm thay thế long não. 2- methylbenzimidazole đóng vai trò là chất ức chế và khơi mào cho quá trình trùng hợp isopren. 2-mercaptobenzimidazole cũng có giá trị như một chất chống oxi hóa cho cao su. Hợp chất 1-piperidinomethylbenzimidazole cũng được sử dụng như chất tăng cường cho chất chống oxi hóa trong cao su. Một số muối của acid benzimidazole sunfonic được dùng để chăm sóc răng miệng. Từ những nghiên cứu trên chúng tôi nhận thấy các dẫn xuất của dị vòng benzimidazole có nhiều dược tính và ứng dụng trong thực tiễn. Chính vì vậy, chúng tôi chọn đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CỦA DỊ VÒNG 2- MERCAPTOBENZIMIDAZOLE”
  30. CCHHƯƯƠƠNNGG IIII:: TTHHỰỰCC NNGGHHIIỆỆMM
  31. II.1. Sơ đồ thực nghiệm Các chất được tổng hợp theo sơ đồ tổng hợp sau: H NH2 N C2H5OH + CS2 + KOH SH N NH2 (A1) (A2) O +ClH C C NH 2 H N O (A3) S CH2 C NH O N + ClH2C C NH NO2 H N O S CH C NH NO (A4) H 2 2 N O N + CH COCH SH 3 3 + ClH C C NH CH 2 3 H N K2CO3 N O A5 S CH C NH CH ( ) (A2) 2 3 O N + ClH2C C NH2 H N O (A6) S CH2 C NH2 N II.2. Qui trình thực hiện II.2.1. Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2)  Phương trình phản ứng
  32. H NH2 N C2H5OH K + + + CS2 + KOH S H2O H2S N NH2 H H N N S K + CH3COOH SH + CH3COOK N N  Hóa chất - 10,8g o-phenylenediamine (A1) - 7.67g CS2 - 5.65g KOH - 100ml ancol etylic 96% - Acid acetic loãng  Cách tiến hành Hỗn hợp phản ứng gồm 10.8g A1, 5.65g KOH và 7.67g CS2, 100ml ancol etylic 96% và 15ml nước cho vào bình cầu 500ml. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 3 giờ. Dung dịch từ trong suốt chuyển sang màu vàng nâu. Sau đó, thêm vào 1 – 1.5g than hoạt tính và đun hồi lưu thêm khoảng 10 phút. Đem hỗn hợp trên lọc loại bỏ than hoạt tính. Dung dịch lọc đun tới nhiệt độ 60 – 700C và cho thêm vào 100ml nước ấm. Vừa khuấy vừa acid hóa bằng acid acetic loãng. Sản phẩm được tách ra dưới dạng tinh thể màu trắng và đặt vào tủ lạnh khoảng ba giờ cho tủa hoàn toàn. Lọc tách sản phẩm và để khô ở nhiệt độ khoảng 400C. Đem sản phẩm kết tinh lại bằng nước nóng, lọc nóng loại bỏ tạp chất. Dung dịch thu được để yên sẽ có 2-mercaptobenzimidazole (A2) tinh khiết tách ra.  Sản phẩm Tinh thề hình kim màu trắng. Nhiệt độ nóng chảy: 301-3050C (Tài liệu: 303 -3040C)
  33. Hiệu suất: 53% (Tài liệu : 73%) CTPT: C7H6N2S II.2.2. Tổng hợp các amide thế của dị vòng 2-mercaptobenzimidazole II.2.2.1. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3)  Phương trình phản ứng H N O aceton SH +ClH2C C NH + K2CO3 N H N O S CH2 C NH KCl + KHCO3 N  Hóa chất - 1,5g (A2) - 1,38g K2CO3 - 15ml aceton - 1,7g 2-chloro-N-phenylacetamide - Ancol etylic  Cách tiến hành Cho 1,5g (0,01mol) A2 cùng với 1,38g K2CO3 và 15ml acetone vào một bình cầu dung tích 100ml. Thêm 1,7g 2-chloro-N-phenylacetamide. Khuấy liên tục và đun hồi lưu trong 3 giờ với nhiệt độ máy khuấy 150oC. Để nguội, lọc bỏ phần không tan, cho toàn bộ hỗn hợp vào cốc nước lạnh rồi dùng đũa thủy tinh khuấy đều hỗn hợp thì thấy xuất hiện kết tủa. Sau đó, hỗn hợp được mang đi lọc lấy phần rắn. Chờ sản phẩm khô và đem kết tinh lại trong rượu. Lọc nóng, để nguội sẽ có chất A3 tinh khiết tách ra.  Sản phẩm Dạng bột màu trắng Nhiệt độ nóng chảy: 198 -2000C Hiệu suất: 43,5% CTPT: C15H13N3OS II.2.2.2. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4)
  34.  Phương trình phản ứng H N O aceton SH +ClH2C C NH NO2 + K2CO3 N H N O + K + KH S CH2 C NH NO2 Cl CO3 N  Hóa chất - 1,5g A2 - 1,38g K2CO3 - 15ml aceton - 2,15g 2-chloro-N-(4-nitrophenyl)acetamide - Ancol etylic  Cách tiến hành Tương tự tổng hợp A3 nhưng thay 2-chloro-N-phenylacetamide bằng 2-chloro-N- (4-nitrophenyl)acetamide.  Sản phẩm Dạng bột màu trắng Nhiệt độ nóng chảy: 200-2010C Hiệu suất: 38,1% CTPT: C15H12N4O3S II.2.2.3. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide (A5)  Phương trình phản ứng H N O aceton SH +ClH2C C NH CH3 + K2CO3 N H N O S CH C NH CH 2 3 + KCl + KHCO3 N
  35.  Hóa chất - 1,5g A2 - 1,38g K2CO3 - 15ml aceton - 1,84g 2-chloro-N-(p-tolyl)acetamide - Ancol etylic  Cách tiến hành Tương tự tổng hợp A3 nhưng thay 2-chloro-N-phenylacetamide bằng 2-chloro-N- (p-tolyl)acetamide.  Sản phẩm Dạng bột màu trắng Nhiệt độ nóng chảy: 204-2050C Hiệu suất: 46,1% CTPT: C16H15N3OS II.2.2.4. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide (A6)  Phương trình phản ứng H N O aceton SH +ClH2C C NH2 + K2CO3 N H N O S CH C NH 2 2 + KCl + KHCO3 N  Hóa chất - 1,5g A2 - 1,38g K2CO3 - 15ml aceton - 0,94g 2-chloroacetamide - Ancol etylic
  36.  Cách tiến hành Tương tự tổng hợp A3 nhưng thay 2-chloro-N-phenylacetamide bằng 2- chloroacetamide.  Sản phẩm Dạng bột màu trắng Nhiệt độ nóng chảy: 207-2090C Hiệu suất: 61,5% CTPT: C8H9N3OS II.3. Xác định cấu trúc và một số tính chất II.3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy SMP3 tại phòng thí nghiệm Hoá hữu cơ - Khoa Hoá - Trường Đại học Sư Phạm thành phố Hồ Chí Minh. II.3.2. Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá - Trường Đại học Sư Phạm thành phố Hồ Chí Minh. II.3.3. Phổ cộng hưởng từ (H1-NMR) Phổ 1H-NMR của một số chất được ghi trên máy Bruker Avance 500MHz trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân – Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội hoặc Phòng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân, Trường ĐHKH Tự nhiên, ĐHQG Thành phố Hồ Chí Minh. II.3.4. Thăm dò hoạt tính sinh học Các chất được tiến hành thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm tại phòng thử hoạt tính sinh học - Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam – Hà Nội.
  37. CCHHƯƯƠƠNNGG IIIIII:: KKẾẾTT QQUUẢẢ VVÀÀ TTHHẢẢOO LLUUẬẬNN
  38. Bảng tóm tắt một số hằng số vật lý của các các chất tổng hợp được o t nc Hiệu suất STT Kí hiệu CTCT Đặc điểm (oC) (%) H Tinh thể N 1 A2 301-305 53 hình kim SH màu trắng N H Dạng bột N O 2 A3 198 -200 43,5 màu trắng S CH C NH 2 N H Dạng bột, 3 A4 N O 200-201 38,1 màu trắng S CH2 C NH NO2 N H Dạng bột, 4 A5 N O 204-205 46,1 màu trắng S CH2 C NH CH3 N H N O Dạng bột, 5 A6 S CH C NH 207-209 61,5 2 2 màu trắng N
  39. III.1 Tổng hợp 2-Mercaptobenzimidazole (A2) III.1.1 Cơ chế phản ứng [1] Phản ứng trên diễn ra theo cơ chế cộng nucleophin (AN) vào nhóm carben C=S, tác nhân thân hạch là đôi điện tử tự do trên 2 nguyên tử nitơ của hợp chất o- phenylenediamine. Phản ứng trên xảy ra gồm 2 giai đoạn: Giai đoạn 1: đôi điện tử của nitơ trong nhóm –NH2 sẽ ưu tiên tấn công thân hạch vào nhóm CS đồng thời tạo muối kali (2-aminophenyl)carbamodithioate. H S HN NH2 S C S C NH2 S NH2 H H SH N N S K KOH C C S S NH 2 NH2 Giai đoạn 2: đôi điện tử của nitơ trong nhóm -NH2 còn lại tấn công tiếp tục vào carben C=S, đóng vòng tạo thành hợp chất 2-mercaptobenzimidazole.
  40. H N S K N S C C S N S K NH2 H2 H N - KHS N S SH N N H H N N KOH + H S K SH N N H H Một số biện pháp tăng hiệu suất phản ứng: Phản ứng xảy ra rất nhanh. Vì vậy, để tránh hỗn hợp phản ứng dễ đặc quánh thì lượng ethanol tuyệt đối dùng sao cho chiếm 1/3 thể tích bình cầu. Lượng ethanol không nên dùng quá dư vì sản phẩm có thể bị hoà tan một phần. Do sản phẩm dễ tan trong nước nên cần dùng KOH và ethanol thật khan để không bị mất sản phẩm. Khi axit hóa, nên cho từ từ lượng axit vào. Do sản phẩm vừa có nhóm NH vừa có nhóm SH nên dễ tan trong dung dịch quá acid hay quá kiềm. Vì vậy, sau khi lọc cần thử acid hoá và kiềm hoá nước lọc để xem còn sản phẩm tách ra nữa không.
  41. III.1.2. Phân tích phổ III.1.2.1. Phổ IR H H N N SH S N N H Hình 1: Phổ IR của hợp chất A2 Trong phổ IR của chất (A2) chúng tôi nhận thấy xuất hiện những vân hấp thụ đặc trưng: - Vân hấp thụ ở 3156 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H. - Vân hấp thụ trong vùng 3000 – 2850 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết đơn –Csp3-H. - Vân hấp thụ ở 2567 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết đơn –S-H. - Vân hấp thụ ở 1618 cm-1, 1512 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết –C=Cthơm, C=N . - Vân hấp thụ ở 1259 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kếtc C=S. - Vân hấp thụ ở 1215 cm-1 tương ứng với dao động hoá trị của liên kết đơn C-N. Từ kết quả phổ IR, chúng tôi nhận thấy pic hấp thụ của nhóm NH2 không thấy xuất hiện, thay vào đó là vân hấp thụ của nhóm N-H, đồng thời xuất hiện một vân hấp thụ ở 2567 cm-1 của liên kết S-H. Điều đó cho phép chúng tôi kết luận phản ứng đã xảy ra
  42. và A2 đã được tổng hợp. Ngoài ra, trên phổ hồng ngoại cũng đã thể hiện rõ hiện tượng tautome hóa của hợp chất A2: vừa có dao động hóa trị của liên kết N-H, vừa có dao động hóa trị của liên kết S-H. III.1 2.2. Phổ 1H-NMR Hình 1: Phổ 1H-NMR của hợp chất A2 Hợp chất 2-mercaptobenzimidazol (A2) xuất hiện hiện tượng tautome hoá giữa 2 dạng thiole và thione: H H N N SH S N N H Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ các peak hấp thụ chúng tôi quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton như sau:
  43. - Tín hiệu dạng singlet trong vùng trường yếu có độ dịch chuyển hoá học là 12,513 ppm được qui kết cho các proton của nhóm N-H và S-H. Do hợp chất (A2) xuất hiện hiện tượng tautome hoá nên khó qui kết chính xác. - Tín hiệu dạng multiplet với cường độ tương đối là 4H độ dịch chuyển là 7,121 ppm được qui kết cho các proton của vòng benzen. Sự chồng chập các tín hiệu pronton của vòng benzen của 2 dạng thiol và thione nên tín hiệu có dạng multiplet. Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và phân tích phổ IR và phổ 1H- NM chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công hợp chất 2-mercaptobenzimidazole (A2) phù hợp với công thức dự kiến. III.2. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3) III.2.1. Cơ chế phản ứng 2 Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế lưỡng phân tử (SN ) qua trạng thái chuyển tiếp. Trong đó, tác nhân nucleophile là anion benzimidazole-2-thiolate [2]. Để tăng tính nucleophile cho tác nhân, chúng tôi tiến hành phản ứng trong môi + + trường kiềm. Chúng tôi chọn K2CO3 thay cho Na2CO3 vì mặc dù cation Na và K có cùng điện tích nhưng bán kính nguyên tử của K+ lớn hơn Na+ nên mật độ điện tích trên K+ nhỏ hơn, nên liên kết giữa K+ và anion benzimidazole-2-thiolate càng kém bền. Do đó khi phân ly sẽ làm tăng nồng độ của tác nhân nucleophile.
  44. H H N N SH + K2CO3 SK N N H H N N − H δ H δ+ H δ− S + NH C C Cl S C Cl O N H N O NH H - Cl N O S CH2 C NH N
  45. III.2.2. Phân tích phổ III.2.2.1. Phổ IR H N O S CH2 C NH N Hình 3: Phổ IR của hợp chất A3 Hợp chất (A3) được tổng hợp từ hợp chất (A2) với hợp chất 2-chloro-N- phenylacetamide .Trên phổ IR của chất (A3) chúng tôi nhận thấy xuất hiện những vân hấp thụ đặc trưng: - Vân hấp thụ ở 3368 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H của nhóm –NH. -1 - Vân hấp thụ ở 3010 cm đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết Csp2-H. - Vân hấp thụ trong vùng 2965 – 2805 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết đơn –Csp3-H. - Vân hấp thụ ở 1674 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết –C=O . - Vân hấp thụ ở 1596 cm-1 và 1529 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết –C=Cthơm và C=N. - Vân hấp thụ ở 1242 cm-1 tương ứng với dao động hoá trị của liên kết đơn C-N.
  46. II.2.2.2. Phổ 1H-NMR Hình 4: Phổ 1H-NMR của hợp chất A3 Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ các peak hấp thụ chúng tôi quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton như sau: 1 1 H 8 10 H O 8 10 2 N 5 O 6 7 NH S CH2 C NH 12 3 N 4 9 11 11 6 - Tín hiệu của proton H của nhóm metylen –CH2- xuất hiện dạng singlet trong vùng trường mạnh với độ dịch chuyển hóa học là 4,282 ppm, cường độ tương đối là 2H. - Hai tín hiệu dạng singlet trong vùng trường yếu với độ dịch chuyển hoá học là 10,520 ppm và 12,674 ppm, cường độ tương đối là 1H được qui kết cho proton 5 7 7 H và H của nhóm -NH. Do H của nhóm NH gần nhóm –C6H5 rút điện tử làm
  47. giảm mật độ điện tử trên nitơ, tín hiệu dịch chuyển về vùng trường yếu hơn so với proton H5. - Trong vùng trường trung bình có sự xuất hiện của các tín hiệu proton của vòng benzen. o Tín hiệu dạng triplet có độ dịch chuyển hóa học là 7,312 ppm, cường độ tương đối là 2H được qui kết cho H10,11. Do có tương tác spin-spin giữa các proton H8,9 và H12 với H10,11 tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet- doublet với hằng số tách 3J=7,5 Hz. o Tín hiệu hiệu triplet còn lại có độ dịch chuyển hóa học là 7,054 ppm, cường độ tương đối là 1H được qui kết cho H12. Proton H12 tương tác spin-spin với proton H10 và H11 với hằng số tách 3J=7,5 Hz nên tín hiệu xuất hiện dưới dạng triplet. 1,4 o Tín hiệu của hợp chất H xuất hiện dưới dạng tù rộng với độ dịch chuyển hóa học là 7,461 ppm cường độ tương đối là 2H. o Tín hiệu dạng doublet còn lại có độ dịch chuyển hóa học là 7,132 ppm cường độ tương đối là 2H được qui kết cho H2,3. Proton H2,3 tương tác spin-spin với H1,4 ở vị trí ortho với hằng số tách 3J=8 Hz nên tín hiệu xuất hiện dạng doublet. Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và phân tích phổ IR và phổ 1H- NMR chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công hợp chất (A3) phù hợp với công thức dự kiến. III.3. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4) III.3.1. Cơ chế phản ứng 2 Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế nucleophin SN tương tự như phản ứng tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide
  48. III.3.2. Phân tích phổ III.3.2.1. Phổ IR H N O S CH2 C NH NO2 N Hình 5: Phổ IR của hợp chất A4 Hợp chất (A4) được tổng hợp từ hợp chất (A2) với hợp chất 2-chloro-N-(4- nitrophenyl)acetamide. Trong phổ IR của chất (A4) chúng tôi nhận thấy xuất hiện những vân hấp thụ đặc trưng: - Vân hấp thụ ở 3267 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H của nhóm N-H hay NH2. - Vân hấp thụ trong vùng 3000 – 2804 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết đơn –Csp3-H. - Không có sự xuất hiện vân hấp thụ ở 2567 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết đơn –S-H của hợp chất (A2) điều này bước đầu khẳng định thế được thế vào vị trí S-H . - Vân hấp thụ ở 1678 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết –C=O . - Vân hấp thụ ở 1624 cm-1 và 1508 cm-1đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết –C=Cthơm và C=N .
  49. - Vân hấp thụ ở 1267 cm-1 tương ứng với dao động hoá trị của liên kết đơn C-N. III.3.2.2. Phổ 1H-NMR Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ các peak hấp thụ chúng tôi quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton như sau: 1 H 8 10 2 N 5 O 6 7 S CH2 C NH NO2 3 N 4 9 11 - Tín hiệu dạng singlet trong vùng trường mạnh có độ dịch chuyển hoá học là 4,339 ppm cường độ tương đối là 2H được qui kết cho proton H6 của nhóm metylen -CH2-. - Hai tín hiệu dạng tù rộng trong vùng trường yếu có độ dịch chuyển hoá học là 12,659 ppm và 11,095 ppm được qui kết cho proton H5 và H7 của nhóm N-H. 7 Do H của nhóm NH gần nhóm –C6H4NO2 rút điện tử làm giảm mật độ điện tử trên nitơ, tín hiệu dịch chuyển về vùng trường yếu hơn so với proton H5. - Hai tín hiệu trong vùng trường trung bình dạng doublet có cường độ tương đối tương ứng là 2H tương ứng với 2 loại proton H8,9 và H10,11 trên vòng benzen. Do hiệu ứng liên hợp rút electron của oxi trong nhóm nitro (-NO2) mạnh nên proton H10,11 sẽ dịch chuyển về phía trường yếu hơn so với proton H8,9 . Cả hai tín hiệu này đều ở dạng doublet do có tương tác spin-spin (H8 tương tác với H10 và H9 tương tác với H11) với cùng hệ số tách 3J = 8,5 Hz. Tín hiệu doublet có độ dịch chuyển 7,833 ppm được qui kết cho H8,9 và tín hiệu có độ dịch chuyển 8,228 ppm được qui kết cho H10,11. - Hai tín hiệu còn lại trong vùng trường trung bình với cường độ tương đối là 2H, tín hiệu có dạng multiplet với độ dịch chuyển là 7,126 ppm được qui kết cho các proton H2,3 của vòng benzen và tín hiệu còn lại dạng tù rộng được qui kết cho H1,4 Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và phân tích phổ IR và phổ 1H- NM chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công hợp chất (A4) phù hợp với công thức dự kiến.
  50. III.4. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide (A5) III.4.1. Cơ chế phản ứng 2 Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế nucleophin SN tương tự như phản ứng tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide III.4.2. Phân tích phổ III.4.2.1. Phổ IR H N O S CH2 C NH CH3 N Hình 6: Phổ IR của hợp chất A5 Hợp chất (A5) được tổng hợp từ hợp chất (A2) với hợp chất 2-chloro-N-(p- tolyl)acetamide.Trong phổ IR của chất (A5) chúng tôi nhận thấy xuất hiện những vân hấp thụ đặc trưng: - Vân hấp thụ ở 3180 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H của nhóm N-H hay NH2. - Vân hấp thụ ở 3030 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết Csp2-H. - Vân hấp thụ trong vùng 2976 – 2883 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết đơn –Csp3-H. - Không có sự xuất hiện vân hấp thụ ở 2567 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết đơn –S-H của hợp chất (A2) điều này bước đầu khẳng định thế được thế vào vị trí S-H . - Vân hấp thụ ở 1662 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết –C=O .
  51. - Vân hấp thụ ở 1612 cm-1 và 1510 cm-1đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết –C=Cthơm và C=N . - Vân hấp thụ ở 1274 cm-1 tương ứng với dao động hoá trị của liên kết đơn C-N. III.4.2.2. Phổ 1H-NMR Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ các peak hấp thụ chúng tôi quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton như sau: 1 H 8 10 2 N 5 O 6 7 12 S CH2 C NH CH3 3 N 4 9 11 - Tín hiệu dạng singlet trong vùng trường mạnh với độ dịch chuyển hoá học là 2,242 ppm, cường độ tương đối là 3H được qui kết cho các proton H12 của nhóm CH3. Tín hiệu singlet còn lại trong vùng trường mạnh với độ dịch chuyển 4,245 ppm cường độ tương đối 2H được qui kết cho proton H6. Hai tín hiệu này do không có tương tác spin-spin với các proton khác nên hai tín hiệu này đều có dạng singlet. - Hai tín hiệu dạng singlet trong vùng trường yếu có độ dịch chuyển hoá học là 12,633 ppm và 10,391 ppm được qui kết cho proton H5 và H7 của nhóm N-H. 7 Do H của nhóm NH gần nhóm –C6H4CH3 rút điện tử làm giảm mật độ điện tử trên nitơ, tín hiệu dịch chuyển về vùng trường yếu hơn so với proton H5. - Trong vùng trường trung bình có sự xuất hiện của tín hiệu dạng doublet cường độ 4H và 1 bộ tín hiệu là sự trùng chập của tín hiệu dạng doublet và multiplet với cường độ tương đối là 4H. Dựa vào công thức cấu tạo dự kiến của hợp chất (A5) chúng tôi nhận thấy có các cặp proton tương đương H8,9, H10,11, H1,4 và H2,3. 8,9 10,11 o Dựa vào tương tác spin – spin giữa các proton, H sẽ tương tác với H nên tín hiệu của chúng sẽ xuất hiện dưới dạng doublet và cùng hằng số 3 tách J=9 Hz. Do nhóm -CH3 là nhóm đẩy điện tử làm giàu mật độ điện tử ở vị trí ortho nên proton H10,11 sẽ dịch chuyển về trường mạnh hơn so với proton H8,9. Tín hiệu có độ dịch chuyển 7,109 ppm được qui kết cho
  52. proton H10,11. Tín hiệu có độ dịch chuyển 7,462 ppm được qui kết cho proton H8,9. 2,3 1,4 o Proton H sẽ tương tác spin-spin với proton H nên tín hiệu của proton H1,4 sẽ có dạng doublet cường độ 2H nhưng do trùng chập với tín hiệu doublet của proton H8,9 nên tín hiệu này xuất hiện dưới dạng doublet cường độ là 4H. Tín hiệu multiplet trùng chập với tín hiệu doublet có độ dịch chuyển 7,109 ppm được qui kết cho H2,3. Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và phân tích phổ IR và phổ 1H- NMR chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công hợp chất (A5) phù hợp với công thức dự kiến. III.5. Tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide (A6) III.5.1. Cơ chế phản ứng 2 Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế nucleophin SN tương tự như phản ứng tổng hợp 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide III.5.2. Phân tích phổ III.5.2.1. Phổ IR H N O S CH2 C NH2 N Hình 7: Phổ IR của hợp chất A6
  53. Hợp chất (A6) được tổng hợp từ hợp chất (A2) với hợp chất 2-chloroacetamide . Trong phổ IR của chất (A6) chúng tôi nhận thấy xuất hiện những vân hấp thụ đặc trưng: - Vân hấp thụ ở 3372 cm-1 và 3184 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết N-H của nhóm -NH và NH2. -1 - Vân hấp thụ ở 3076 cm đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết Csp2-H. - Vân hấp thụ trong vùng 2960 – 2860 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết đơn –Csp3-H. - Không có sự xuất hiện vân hấp thụ ở 2567 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết đơn –S-H của hợp chất (A2) điều này bước đầu khẳng định thế được thế vào vị trí S-H . - Vân hấp thụ ở 1670 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết –C=O . -1 - Vân hấp thụ ở 1620 cm đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=Cthơm - Vân hấp thụ ở 1271 cm-1 tương ứng với dao động hoá trị của liên kết đơn C-N. III.5.2.2. Phổ 1H-NMR Hình 8: Phổ 1H-NMR của hợp chất A6
  54. Dựa vào độ chuyển dịch hoá học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ các peak hấp thụ chúng tôi quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton như sau: 1 H 2 N 5 O 6 7 S CH2 C NH2 3 N 4 - Tín hiệu dạng singlet trong vùng trường mạnh với độ dịch chuyển hoá học là 4,000 ppm, cường độ tương đối là 2H được qui kết cho proton H6 của nhóm metylen CH2. Tín hiệu này do không có tương tác spin-spin với các proton khác nên hai tín hiệu này đều có dạng singlet. - Tín hiệu dạng singlet trong vùng trường yếu có độ dịch chuyển hoá học là 12,563 ppm được qui kết cho proton H5 của nhóm N-H. - Hai tín hiệu tù, rộng trong vùng trường trung bình có độ dịch chuyển là 7,481ppm và 7,314ppm được quy kết cho H7. - Hai tín hiệu có hình dạng giống nhau xuất hiện ở δ=7.703 ppm và δ=7.216 ppm được quy kết lần lượt cho H1 và H4. Trong đó, tín hiệu ở vùng trường yếu hơn (δ=7.703 ppm) được quy cho H1 vì khi vẽ cơ cấu cộng hưởng ta thấy ở vị trí số 4 mật độ điện tích cao hơn o với vị trí số 1 trên vòng benzen. Do đó, tín hiệu ở vùng trường mạnh hơn (δ=7.216 ppm) được quy cho H4. - Tín hiệu có hình dạng multiplet, so sánh với phổ của các chất trên ta qui kết cho H2,3. Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và phân tích phổ IR và phổ 1H- NMR chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công hợp chất (A6) phù hợp với công thức dự kiến. III.6 Hoạt tính sinh học Chúng tôi đã tiến hành đo hoạt tính sinh học của các chất A3 đến A6 và nhận được kết quả như sau:
  55. Nồng độ ức chế 50% sự phát triển của vi sinh vât và nấm kiểm định - IC50 (µg/ml) Gram (+) Gram (-) Nấm TT Tên mẫu Lactobac Salmon Staphylococ Bacillus illus Escheric Pseudomonas Candida ella cus aureus subtilis fermentu hia coli albican enterica aeruginosa m 1 A3 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 2 A4 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 3 A5 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 4 A6 >128 >128 >128 >128 >128 >128 >128 Theo kết quả này, tất cả các chất được thăm dò hoạt tính sinh học trên đều không có khả năng ức chế sự phát triển của các vi sinh vật như Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Lactobacillus fermentum, Salmonella enterica, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa và nấm Candida albican ở nồng độ dưới 128 (µg/ml).
  56. CCHHƯƯƠƠNNGG IIVV:: KKẾẾTT LLUUẬẬNN VVÀÀ ĐĐỀỀ XXUUẤẤTT
  57. Trong đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ AMIDE CỦA DỊ VÒNG 2- MERCAPTOBENZIMIDAZOLE” Chúng tôi đã tổng hợp được 5 chất: 1) 2-mercaptobenzimidazole (A2) 2) 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3) 3) 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4) 4) 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide (A5) 5) 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide (A6) Các hợp chất tổng hợp đều được xác định các tính chất vật lý ( trạng thái, màu sắc, tính tan, nhiệt độ nóng chảy ) và nghiên cứu cấu trúc phân tử qua phổ hồng ngoại IR, 1H-NMR và đã xác lập thành công cấu trúc của tất cả bốn hợp chất trên. Theo chúng tôi đề tài có thể phát triển theo một số hướng sau đây: - Tiếp tục nghiên cứu các phổ (13C-NMR, HSQC, HMBC, MS ) của các hợp chất tổng hợp được. - Tiếp tục thăm dò hoạt tính sinh học của các amide ở các chủng mặt khác.
  58. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Lê Thị Hồng Nhung (2011), Tổng hợp một số dẫn xuất của 4,6- dimethylpyrimidine-2-thiol chứa dị vòng thiadiazine, Khoá luận tốt nghiệp trường Đại học Sư phạm TP.HCM. 2. Vũ Thị Hồng Nhung (2008), Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng pyrazole, Khoá luận tốt nghiệp trường Đại học Sư phạm TP.HCM. 3. Nguyễn Kim Phi Phụng (2005), Phổ NMR sử dụng trong phân tích hữu cơ, NXB Đại học Quốc gia TP.HCM. 4. Acheson, R. M., King, F. E., And Spensley, P. C. (1947), Nature 160, pp53. 5. Auvermann, H. (1918), Arch. Exptl. Path. Pharmakol. 84, pp 155-75. 6. Auwers, K. Von, And Frese, E. (1926), Ber. 69B, pp 543. 7. Auwers, K. Von, And Mauss, W. (1928), Ber. 61B, pp 2411-20. 8. Auwers, K. Von, And Meyenburg, F. (1891), Von: Ber. 24, pp 2386. 9. Bachman, G. B., And Heisey, L. V. (1946), J. Am. Chem. Soc. 68, pp 2496. 10. Bayer & Co, British Patent, pp 243,766. 11. Behal, A. (1900), German patent, pp 115,334; Chem. Zentr. 71, II, pp 1141. 12. Bistrzycki, A., And Przeworski, G. (1912), Ber. 46, pp3490. 13. Blatt, A. H. (1946), Organic Syntheses, Collective Volume 11, p. 65. 14. Chatterjee, B.: J. Chem. Soc. 1929, pp2965. 15. Cohn, G. (1899), Ber. 32, pp 2242. 16. Day, A. R. (1950), Electronic Mechanisms of Organic Reactions, pp. 242-3 17. Everett, J.G, J. Chem. Soc. 1929, pp 678. 18. Everett, J. G, J. Chem. Soc. 1930, pp 2402-8. 19. Everett, J. G, J. Chem. Soc. 1930, pp 2408. 20. Everett, J. G. , J. Chem. Soc. 1931, pp3042. 21. Fischer, O. (1906), J. prakt. Chem. [2] 73, pp 419-46. 22. Fischer, O. (1907), J. prakt. Chem. [2] 76, pp 88,93. 23. Guha, P., And Ray, S. K. (1925), Quart. J. Indian Chem. Soc. [2], pp 93. 24. Hobrecker, F. (1872), Ber. 6, pp 920. 25. Holmes, E. L., And Wagner, E. C. (1944), J. Org. Chem. 9,. pp 31-49. 26. Hubner (1881), H., Ann. 208, pp 275-332.
  59. 27. Hubner (1881), H., Ann. 209, pp 339-84. 28. Hubner (1881), H., Ann. 210, pp 328-78. 29. Hunter, L., And Marriott, J. A., J. Chem. Soc. 1941, pp 777-86. 30. I. G. Farbenindustrie A.-G., French patent, pp 779,282; Chem. Abstracts 29, pp 4774. 31. I. G. Farbenindustrie, A.-G., British patent, pp 457,621; Chem. Abstracts 31, pp 3068. 32. I. G. Farbenindustrie, A.-G., French patent, pp 47,563; Chem. Abstracts 32, pp 4608. 33. Jacobson, P., And Hugershoff, A (1903), Ber. 36, pp 3841-57. 34. Jacobson, P., And Hugershoff, A (1903), Ber. 38, pp 3849. 35. King, F. E., Acheson, R. M., And Spensley, P. C., J. Chem. Soc. 1948, pp 1366-71. 36. Krollpfeiffer, F., Graulich, W., And Rosenberg, A. (1939), Ann. 542, pp 7. 37. Krollpfeiffer, F., Graulich, W., And Rosenberg, A. (1939), Ann. 542, pp 8. 38. Ladenburg, A. (1875), Ber. 8, pp 677. 39. Ladenburg, A., And Englebrecht, T. (1878), Ber. 11, pp 1653. 40. Maron, D. (1916), German Patent 294,085; Chem. Zentr. 87, II, pp 706. 41. Mckee, R. L., Mckee, M. K., And Bost, R. W. (1946), J. Am. Chem. Soc. 88, pp 1904. 42. Meyer, R., And Maier, J. (1903), Ann. 337, pp 26. 43. Minstry, S. M., And Guha, P. C., (1930), J. Indian Chem. Soc. 7, pp 793. 44. Oddo, B., And Ingraffia, F. (1932), Gam. Chim. Ital. 62, pp 1092-1100; Chem. Ab-Stracts 2, pp 2686. 45. REMICK, A. E. (1949), Electronic Interpretations of Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., New York. 46. Scott, W., And Watt, G. W. (1937), J. Org. Chem. 2, pp 152. 47. Shapiro, D. M., et al. (1949), Cancer 2, No. 1, pp 100-12; Chem. Abstracts 43, pp 5505. 48. Shriner, R. L., And Upson, R. W. (1941), J. Am. Chem. Soc. 63, pp 2277. 49. Syrkin, Y. K., And Sbott-L'vova, E. A (1945), Acta Physicochim. U. R. S. S. 20, pp 397-406 ; Chem. Abstracts 40,pp 5310.
  60. 50. Weidenhagen, R. (1936), Ber. 69b, pp 2263-72. 51. Wiegand, C., And Merkel, E. (1947), Ann. 667, pp 242-8. 52. Wright, J. B. (1949), J. Am. Chem. Soc. 71, pp 2035. 53. Wuyts, H., And Vanvaerenbergh, J. (1939), Bull. Soc. Chim. Belg. 48, pp 329- 39; Chem. Abstracts 34, pp 1981.
  61. PHỤ LỤC (A2) mercaptobenzimidazole - a 2 ủ c IR ổ : Ph 1 c c ụ l ụ Ph
  62. Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR của 2-mercaptobenzimidazole (A2)
  63. Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR dãn rộng của 2-mercaptobenzimidazole (A2)
  64. Phụ lục 4: Phổ IR của 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3)
  65. Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR 2-((benzimidazol-2-yl)thio)-N-phenylacetamide (A3)
  66. Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR dãn rộng của 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-phenylacetamide (A3)
  67. Phụ lục 7: Phổ IR của 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4)
  68. Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR dãn rộng của 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4)
  69. Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR dãn rộng của 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4)
  70. Phụ lục 10: Phổ 1H-NMR dãn rộng của 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(4-nitrophenyl)acetamide (A4)
  71. Phụ lục 11: Phổ IR của 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide (A5)
  72. Phụ lục 12: Phổ 1H-NMR dãn rộng của 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide (A5)
  73. Phụ lục 13: Phổ 1H-NMR dãn rộng của 2-[(benziAmidazol-2-yl)thio]-N-(p-tolyl)acetamide (A5)
  74. acetamide (A6) acetamide hio] yl)t - 2 - [(benzimidazol - 2 a ủ c IR ổ : Ph c 14 ụ l ụ Ph
  75. Phụ lục 15: Phổ 1H-NMR dãn rộng của 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide (A6)
  76. Phụ lục 16: Phổ 1H-NMR dãn rộng của 2-[(benzimidazol-2-yl)thio]acetamide (A6)