›

Khóa luận Tổng hợp dẫn xuất 3,4- Dihydropyrimidine-2-one dùng xúc tác montmorillonite trao đổi cation biến tính

pdf 59 trang thiennha21 15/04/2022 4910
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Tổng hợp dẫn xuất 3,4- Dihydropyrimidine-2-one dùng xúc tác montmorillonite trao đổi cation biến tính", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_tong_hop_dan_xuat_34_dihydropyrimidine_2_one_dung.pdf

Nội dung text: Khóa luận Tổng hợp dẫn xuất 3,4- Dihydropyrimidine-2-one dùng xúc tác montmorillonite trao đổi cation biến tính

  1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC  KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP Hĩa Hữu cơ TỔNG HỢP DẪN XUẤT 3,4-DIHYDROPYRIMIDINE-2-ONE DÙNG XÚC TÁC MONTMORILLONITE TRAO ĐỔI CATION BIẾN TÍNH Giảng viên hướng dẫn: ThS. Phạm Đức Dũng Sinh viên thực hiện: Đỗ Thị Hồi Mã số sinh viên: K39.106.037 Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 03 tháng 5 năm 2017
  2. LỜI CẢM ƠN Để cĩ thể hồn thành đề tài khĩa luận tốt nghiệp này, ngồi sự nỗ lực của chính bản thân em cịn cĩ sự giúp đỡ tận tình của quý thầy cơ và các bạn sinh viên khoa Hĩa học, trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh. Với lịng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến: ThS. Phạm Đức Dũng, người thầy đã tận tình hướng dẫn và đĩng gĩp nhiều ý kiến quý báu cho em trong suốt quá trình nghiên cứu và hồn thành khĩa luận tốt nghiệp. Các phịng ban quản lý phịng thí nghiệm Hĩa học của Trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên Thành phố Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện cho em được thực nghiệm ở phịng thí nghiệm hĩa hữu cơ trường Đại học Khoa Học Tự Nhiên Thành phố Hồ Chí Minh. Ban chủ nhiệm Khoa Hĩa, các phịng ban quản lý phịng thí nghiệm Hĩa học của Trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện thuận lợi cho em được tiến hành thực nghiệm tại phịng thí nghiệm hĩa đại cương trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh. Quý thầy cơ, gia đình, bạn bè và đặc biệt là các bạn sinh viên trong nhĩm khĩa luận đã luơn dành nhiều tình cảm, động viên và hỗ trợ cho em trong suốt thời gian theo học tập tại trường và trong thời gian thực hiện đề tài khĩa luận tốt nghiệp. Do kiến thức và kinh nghiệm cịn hạn chế nên khĩa luận khơng tránh khỏi những thiếu sĩt. Vì vậy em xin ghi nhận và biết ơn những ý kiến đĩng gĩp quý báu từ thầy/cơ và các bạn để đề tài được hồn thiện và cĩ ý nghĩa hơn. Kính chúc quý thầy cơ, các bạn và những người thân của em lời chúc sức khỏe, lời cảm ơn chân thành nhất! i
  3. MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN i MỤC LỤC ii DANH MỤC BẢNG iv DANH MỤC HÌNH vi DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT vii 1. MỞ ĐẦU 1 1.1 Lý do chọn đề tài 1 1.2 Mục tiêu nghiên cứu 1 1.3 Phương pháp nghiên cứu 2 2. TỔNG QUAN 3 2.1 Phản ứng đa thành phần 3 2.2 Phản ứng Biginelli 3 2.2.1 Sơ đồ tổng hợp 3 2.2.2 Cơ chế phản ứng 3 2.2.3 Một số phương pháp tổng hợp theo Biginelli đã được thực hiện trên thế giới 4 2.3 Về xúc tác 8 2.3.1 Khống sét 8 2.3.2 Về Montmorillonite 9 3. THỰC NGHIỆM 12 3.1 Điều chế xúc tác 12 3.1.1 Tinh chế montmorillonite 12 3.1.2 Hoạt hĩa acid montmorillonite Lâm Đồng 12 3.1.3 Phương pháp trao đổi cation với montmorillonite hoạt hĩa acid 12 3.2 Điều chế 3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-one (DHPM) 12 3.3 Quá trình tối ưu hĩa 13 3.4 Phương pháp tái sử dụng xúc tác 13 3.5 Tổng hợp một số dẫn xuất của DHPM 13 3.6 Xác định cơ cấu các sản phẩm 14 3.7 Xác định cơ cấu xúc tác 14 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 15 4.1 Nghiên cứu xác định thành phần khống sét của đất sét Lâm Đồng 15 4.2 Tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-one (DHPM) 15 4.2.1 Sơ đồ tổng hợp 16 4.2.2 Khảo sát xúc tác sử dụng 16 ii
  4. 4.2.3 Khảo sát nhiệt độ nung 17 4.2.4 Tối ưu hĩa thời gian 17 4.2.5 Tối ưu hĩa nhiệt độ 18 4.2.6 Tối ưu hĩa tỷ lệ chất tham gia phản ứng 18 4.2.7 Tối ưu hĩa khối lượng xúc tác 19 4.3 Thử nghiệm tái sử dụng xúc tác 20 4.4 Tổng hợp một số dẫn xuất của DHPM 20 5. ĐỊNH DANH SẢN PHẨM 22 5.1 Hợp chất Bi-1: 5-(ethoxycarbonyl)-6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrimidin- 2(1H)-one 22 5.2 Hợp chất Bi-2: 5-(ethoxycarbonyl)-4-(4-methylphenyl)-6-methyl-3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one 25 5.3 Hợp chất Bi-3: 5-(ethoxycarbonyl)-4-(3-fluorophenyl)-6-methyl-3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one 27 5.4 Hợp chất Bi-4: 5-(ethoxycarbonyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-methyl-3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one 30 5.5 Hợp chất Bi-5: 4-(3-clorophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-6-methyl-3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one 32 5.6 Hợp chất Bi-6: 4-(4-clorophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-6-methyl-3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one 35 5.7 Hợp chất Bi-7: 5-(ethoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one 37 6. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 40 7. TÀI LIỆU THAM KHẢO 41 PHỤ LỤC 44 iii
  5. DANH MỤC BẢNG Bảng 1. Kết quả của phản ứng Biginelli dùng xúc tác chất lỏng ion 5 Bảng 2. Kết quả của phản ứng Biginelli dùng xúc tác acid trichloaxetic trong điều kiện khơng dung mơi 6 Bảng 3. Kết quả của phản ứng Biginelli dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện vi sĩng 7 Bảng 4. Kết quả của phản ứng Biginelli dùng xúc tác Cu(NO3)2.3H2O trong điều kiện khơng dung mơi 7 Bảng 5. Kết quả của phản ứng Biginelli dùng xúc tác montmorillonite KSF trong điều kiện khơng dung mơi 8 Bảng 6. Vị trí các mũi khống sét 15 Bảng 7. So sánh xúc tác trao đổi các cation khác nhau 16 Bảng 8. Khảo sát nhiệt độ nung 17 Bảng 9. So sánh khả năng tái sử dụng lần 1 của các xúc tác nung 17 Bảng 10. Kết quả tối ưu hĩa theo thời gian 18 Bảng 11. Kết quả tối ưu hĩa theo nhiệt độ 18 Bảng 12. Kết quả tối ưu hĩa tỉ lệ chất tham gia phản ứng 19 Bảng 13. Kết quả tối ưu hĩa lượng xúc tác 20 Bảng 14. Khả năng tái sử dụng xúc tác 20 Bảng 15. Tổng hợp một số dẫn xuất DHPM 21 Bảng 16. Quy kết các mũi trong phổ 1H-NMR của chất Bi-1 23 Bảng 17. Quy kết các mũi trong phổ 13C-NMR của chất Bi-1 25 Bảng 18. Quy kết các mũi trong phổ 1H-NMR của chất Bi-2 25 Bảng 19. Quy kết các mũi trong phổ 13C-NMR của chất Bi-2 26 Bảng 20. Quy kết các mũi trong phổ 1H-NMR của chất Bi-3 28 Bảng 21. Quy kết các mũi trong phổ 13C-NMR của chất Bi-3 29 Bảng 22. Quy kết các mũi trong phổ 1H-NMR của chất Bi-4 30 Bảng 23. Quy kết các mũi trong phổ 13C-NMR của chất Bi-4 32 Bảng 24. Quy kết các mũi trong phổ 1H-NMR của chất Bi-5 33 Bảng 25. Quy kết các mũi trong phổ 13C-NMR của chất Bi-5 34 Bảng 26. Quy kết các mũi trong phổ 1H-NMR của chất Bi-6 36 Bảng 27. Quy kết các mũi trong phổ 13C-NMR của chất Bi-6 37 Bảng 28. Quy kết các mũi trong phổ 1H-NMR của chất Bi-7 37 iv
  6. Bảng 29. Quy kết các mũi trong phổ 13C-NMR của chất Bi-7 39 v
  7. DANH MỤC HÌNH Hình 1. Sơ đồ tổng hợp DHPM 3 Hình 2. Cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis 4 Hình 3. Cơ chế phản ứng theo De Souza 4 Hình 4. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác chất lỏng ion tiến hành bằng phương pháp siêu âm 5 Hình 5. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác acid trichloaxetic trong điều kiện khơng dung mơi 6 Hình 6. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện vi sĩng 6 Hình 7. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác Cu(NO3)2.3H2O trong điều kiện khơng dung mơi 7 Hình 8. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác montmorillonite KSF trong điều kiện khơng dung mơi 8 Hình 9. Cơ cấu lớp 2:1 9 Hình 10. Mơ hình cấu trúc khơng gian của MMT 10 Hình 11. Phổ nhiễu xạ tia X của mẫu montmorillonite tinh chế 15 Hình 12. Sơ đồ tổng hợp DHPM dùng xúc tác Mn+_Mont_nung 16 Hình 13. Phổ 1H-NMR của chất Bi-1 22 Hình 14. Phổ 13C-NMR của chất Bi-1 24 Hình 15. Phổ 1H-NMR của chất Bi-2 26 Hình 16. Phổ 13C-NMR của chất Bi-2 27 Hình 17. Phổ 1H-NMR của chất Bi-3 28 Hình 18. Phổ 13C-NMR của chất Bi-3 29 Hình 19. Phổ 1H-NMR của chất Bi-4 31 Hình 20. Phổ 13C-NMR của chất Bi-4 31 Hình 21. Phổ 1H-NMR của chất Bi-5 33 Hình 22. Phổ 13C-NMR của chất Bi-5 34 Hình 23. Phổ 1H-NMR của chất Bi-6 35 Hình 24. Phổ 13C-NMR của chất Bi-6 36 Hình 25. Phổ 1H-NMR của chất Bi-7 38 Hình 26. Phổ 13C-NMR của chất Bi-7 39 vi
  8. DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT + 1H-NMR: phổ cộng hưởng từ proton. + 13C-NMR: phổ cộng hưởng từ cacbon-13. + CEC: khả năng trao đổi cation. + DHPM: 3,4-dihydropyrimidine-2-one + LD30: Montmorillonite tinh chế hoạt hĩa acid H2SO4 cĩ nồng độ 30%. + LDTC: Montmorillonite tinh chế chưa hoạt hĩa acid. + MCR: phản ứng đa thành phần. + Mn+_Mont: Montmorillonite tinh chế đã hoạt hĩa acid và trao đổi cation với Mn+. + Mn+_Mont_nung: Montmorillonite tinh chế đã hoạt hĩa acid và trao đổi cation với Mn+ sau đĩ được nung ở nhiệt độ cao. + Mn+_M300: Montmorillonite tinh chế đã hoạt hĩa acid và trao đổi cation với Mn+ sau đĩ được nung ở 300 oC. + MMT: Montmorilonite. + MRC: phản ứng đa thành phần. + MW: vi sĩng. vii
  9. 1. MỞ ĐẦU 1.1 Lý do chọn đề tài Trong Hĩa học Hữu cơ nĩi chung và đặc biệt là tổng hợp hữu cơ nĩi riêng, xu hướng sử dụng những phản ứng đơn giản, dễ thực hiện nhưng cĩ khả năng thu được sản phẩm cĩ độ tinh khiết cao đang được ưu tiên phát triển hơn cả. Một trong những đại diện tiêu biểu là phản ứng Biginelli. Ngồi những ưu điểm trên, sản phẩm tạo thành của phản ứng này đã và đang cĩ rất nhiều ứng dụng thực tiễn quan trọng trong đời sống như: kháng vi khuẩn, kháng vi rút, chống tăng huyết áp, Trong quá trình nghiên cứu, phát triển phản ứng trên, việc cải tiến xúc tác luơn là một vấn đề được quan tâm hơn cả. Tuy nhiên, những xúc tác cho điều kiện phản ứng đơn giản (thời gian ngắn, nhiệt độ thấp, ) lại cĩ khả năng thu hồi kém, gây ơ nhiễm mơi trường. Trong khi đĩ, những xúc tác cho khả năng thu hồi tốt lại cĩ điều kiện phản ứng tương đối khĩ khăn (nhiệt độ cao, thời gian phản ứng kéo dài, ) gây tốn nhiên liệu. Việc kết hợp ưu điểm của các loại xúc tác để tạo nên một loại xúc tác cĩ nhiều ưu điểm hơn như xúc tác rắn trao đổi cation với một số loại muối thơng dụng đã được đề ra, tuy nhiên khả năng thu hồi vẫn cịn nhiều hạn chế do sự hao hụt cation trong quá trình phản ứng và xử lý sản phẩm. Để giải quyết vấn đề này, một giải pháp đã được đề ra là tiến hành nung xúc tác ở nhiệt độ cao, biến các nhĩm hydroxyl trên bề mặt thành oxide (montorillonite trao đổi cation biến tính) để giữ cố định lượng cation đã được trao đổi trước đĩ. Tuy nhiên, giải pháp này chưa được đưa vào nghiên cứu và áp dụng thực tiễn. Với những lí do trên, em quyết định chọn đề tài: “Tổng hợp dẫn xuất 3,4- dihydropyrimidine-2-one dùng xúc tác montmorillonite trao đổi cation biến tính”. 1.2 Mục tiêu nghiên cứu + Khảo sát nhiệt độ nung thích hợp xúc tác montmorillonite trao đổi cation với một số muối vơ cơ. + Khảo sát khả năng tái sử dụng lần 1 của các xúc tác nung. + Tiến hành áp dụng xúc tác đã điều chế trên phản ứng Biginelli để chọn ra xúc tác tốt nhất. 1
  10. + Tối ưu hĩa phản ứng Biginelli giữa ba tác chất là 4-methyl benzaldehyde, urea và ethyl acetoacetate dựa trên nền xúc tác đã chọn. + Khảo sát khả năng tái sử dụng xúc tác và tổng hợp một số dẫn xuất khác. 1.3 Phương pháp nghiên cứu + Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan. + Tiến hành điều chế montmorillonite hoạt hĩa acid trao đổi cation, nung ở nhiệt độ cao. + Tiến hành tối ưu hĩa phản ứng Biginelli giữa ba tác chất là 4-methyl benzaldehyde, urea và ethyl acetoacetate, khảo sát khả năng tái sử dụng xúc tác và tổng hợp một số dẫn xuất khác. + Định danh sản phẩm thu được thơng qua đo nhiệt độ nĩng chảy, phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) và phổ cộng hưởng từ cacbon (13C-NMR). 2
  11. 2. TỔNG QUAN 2.1 Phản ứng đa thành phần Phản ứng đa thành phần (multi-component reaction, MCR) là một phản ứng hĩa học cĩ sự tham gia của ba hay nhiều hơn ba thành phần, những thành phần chính phản ứng với nhau trong một quá trình để tạo ra một sản phẩm bao gồm hầu hết các nguyên tử của các nguyên liệu đầu vào [7]. Phản ứng đa thành phần cĩ khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn giản, nhanh gọn và đặc biệt là dễ dàng thu được sản phẩm tinh khiết, vì hầu hết tác chất ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm cuối [2]. 2.2 Phản ứng Biginelli Năm 1893, nhà hĩa học người Ý-Pietro Biginelli báo cáo về sự ngưng tụ vịng cyclo trên xúc tác acid với chất tham gia gồm một aldehyde, một β-ketoester và urea (hoặc thiourea) để tạo thành một dihydropyrimidine. Ơng đã dự đốn rằng khả năng tổng hợp các phản ứng đa phần bằng cách kết hợp các chất phản ứng của hai phản ứng khác nhau cĩ một phần chung, kết quả là tạo nên 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one và các dẫn xuất [6][23]. Phản ứng đa thành phần tạo ra 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one (DHPM) từ ethyl acetoacetate, aldehyde hương phương và urea được gọi là phản ứng Biginelli (Hình 1) [8]. 2.2.1 Sơ đồ tổng hợp R CHO O O O Xúc tác EtOOC + + NH R H2N NH2 OEt 3 H3C N O 1 2 H Hình 1. Sơ đồ tổng hợp DHPM 2.2.2 Cơ chế phản ứng  Cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis 3
  12. O EtO C H 2 H H+ O O O O O HO O 1 2 OEt OEt OEt O H2N NH2 3 Ph Ph CO Et CO Et O 2 2 H HN HN OEt Me O N Me H O O N O NH H 2 H OH O NH2 6 5 4 Hình 2. Cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis [9][22] Cơ chế được đề ra năm 1973. Ban đầu sẽ xảy ra phản ứng ngưng tụ giữa benzaldehyde 1 và ethyl acetoacetate 2 trong mơi trường acid tạo ra trung gian carbocation. Carbocation này sẽ tác dụng với urea 3 tạo thành 4, đĩng vịng 4 thu được 5, tách nước tạo thành DHPM 6.  Cơ chế phản ứng theo De Souza O + O - O NH O 2 Ph OH + Ph H H N NH H H 2 2 Ph NH H2N NH2 HN NH2 HN NH2 HN NH2 O O 1 2 2' 2'' O EtO2C 3 O Ph Ph Ph EtO C EtO2C EtO2C 2 NH NH NH Me O O Me N O N O Me HO H N H H2O H 2 6 5 4 Hình 3: Cơ chế phản ứng theo De Souza [6][22] Cơ chế được đề ra năm 2009. Trung gian N-acyliminium 2’ được hình thành bởi sự ngưng tụ giữa benzaldehyde 1 và urea 2 trong mơi trường acid. Sau đĩ trung gian này sẽ tiếp tục phản ứng với ethyl acetoacetate 3, tạo thành sản phẩm 4, đĩng vịng 4 thu được 5, tách nước tạo thành DHPM 6. Nếu urea dư, trung gian 2’’ sẽ tạo thành. 2.2.3 Một số phương pháp tổng hợp theo Biginelli đã được thực hiện trên thế giới 2.2.3.1 Dùng xúc tác chất lỏng ion tiến hành bằng phương pháp siêu âm 4
  13. + Cách tiến hành Hỗn hợp bao gồm: aldehyde (10 mmol), ethyl acetoacetate (10 mmol) và urea hoặc thiourea (11 mmol) trong hỗn hợp [cmmim][BF4] và [bmim][BF4] (2:1, 2 g) tiến hành siêu âm ở 30 ºC. Khi hồn thành các phản ứng sản phẩm được đổ vào nước đá và khuấy trong 15-20 phút. Chất rắn tách ra được lọc và rửa lại với nước, ethanol đến khi sạch [3]. + Sơ đồ phản ứng R O X O O EtOOC 30 oC, )))) NH R H H2N NH2 OEt 30-70 min N X H R=1a-o X=O,S EAA 2a-o Hình 4. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác chất lỏng ion tiến hành bằng phương pháp siêu âm + Kết quả Kết quả thu được khi thực hiện với tỉ lệ và thời gian khác nhau thu được trong Bảng 1. Bảng 1: Kết quả của phản ứng Biginelli dùng xúc tác chất lỏng ion [cmmim][BF ]: Thời gian Stt 4 Hiệu suất (%) [bmim][BF4] (v/v) (phút) 1 1:0 60 83 2 3:1 55 90 3 2:1 40 96 4 1:1 50 92 5 0:1 60 81 2.2.3.2 Dùng xúc tác acid trichloroacetic trong điều kiện khơng dung mơi + Cách tiến hành Hỗn hợp của aldehyde (1 mmol), alkyl acetoacetate (1 mmol), urea (1 mmol) và acid trichloroacetic (0,032 g, 20 % mol) được khuấy ở 70 oC. Sau khi hồn thành các phản ứng, chất rắn được tạo thành ở nhiệt độ phịng và cho tiếp 5 ml ethanol vào. Xúc tác được thu hồi bằng cách lọc [24]. + Sơ đồ phản ứng 5
  14. O R O X O O 1 + + Cl3CCOOH R2 NH R1 H H2N NH2 R2 solvent-free, 70 oC N X H Hình 5. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác trichloroacetic trong điều kiện khơng dung mơi + Kết quả Kết quả tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2-one và dẫn xuất thu được trong Bảng 2. Bảng 2: Kết quả phản ứng Biginelli dùng xúc tác acid trichloroaxetic trong điều kiện khơng dung mơi Thời gian Hiệu suất Stt R R X 1 2 (phút) (%) 1 C6H5 OEt O 4 85 2 4-ClC6H4 OEt O 9 92 3 4-HOC6H4 OEt O 40 90 4 4-BrC6H4 OEt O 11 90 5 4-NO2C6H4 OEt O 5 85 6 4-MeOC6H4 OEt O 20 95 2.2.3.3 Dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện vi sĩng + Cách tiến hành Hỗn hợp chất tham gia phản ứng gồm: acylal (1 mmol), urea (1,5 mmol), FeCl3.6H2O (1 mmol) được cho phản ứng trong lị vi sĩng trong thời gian 15 phút. Sau khi phản ứng kết thúc làm sạch với nước và kết tinh sản phẩm lại bằng dung mơi ethanol 70 % [16]. + Sơ đồ phản ứng O R OAc X O O MW R + + EtO NH H2N NH2 OEt OAc FeCl .6H O 3 2 N X H Hình 6. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện vi sĩng + Kết quả Kết quả của phản ứng Biginelli dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện vi sĩng được thể hiện trong Bảng 3. 6
  15. Bảng 3: Kết quả của phản ứng Biginelli dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện vi sĩng Stt R X Hiệu suất (%) 1 Ph O 85 2 4-ClC6H4 O 92 3 4-CH3C6H4 O 88 4 4-MeO-C6H4 O 76 5 4-ClC6H4 S 60 6 4-CH3C6H4 S 68 7 4-CH3OC6H4 S 55 2.2.3.4 Dùng xúc tác Cu(NO3)2.3H2O trong điều kiện khơng dung mơi + Cách tiến hành Hỗn hợp của aldehyde (3 mmol), alkyl acetoacetate (4,5 mmol), urea (6 mmol) và o Cu(NO3)2.3H2O (2-10 % mol) được khuấy ở 70 C. Sau khi hồn thành các phản ứng, chất rắn tạo thành được cho tiếp 10 ml H2O vào khuấy và hịa tan trong 10 phút. Sản phẩm được rửa lại với nước [11]. + Sơ đồ phản ứng O R1 O O O O Cu(NO3)2.3H2O + + R2 NH R R H H2N NH2 2 1 solvent-free, 70 oC N O H Hình 7. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác Cu(NO3)2.3H2O trong điều kiện khơng dung mơi + Kết quả Kết quả tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2-one và các dẫn xuất thu được trong Bảng 4. Bảng 4: Kết quả phản ứng Biginelli dùng xúc tác Cu(NO3)2.3H2O trong điều kiện khơng dung mơi. Thời gian Hiệu suất Stt R R 1 2 (phút) (%) 1 C6H5 OEt 40 93 2 4-MeO-C6H4 OEt 40 94 3 4-CH3-C6H4 OEt 30 93 4 4-Cl-C6H4 OEt 50 95 5 4-NO2-C6H4 OEt 40 96 6 3-NO2-C6H4 OEt 40 89 7
  16. 2.2.3.5 Dùng xúc tác montmorillonite KSF trong điều kiện khơng dung mơi + Cách tiến hành Hỗn hợp của aldehyde (10 mmol), alkyl acetoacetate (10 mmol), urea (15 mmol) và montmorillonite KSF (0,5 g) được khuấy ở 130 oC trong vịng 48 h. Sản phẩm tạo thành được kết tinh lại với ethanol, xúc tác được thu hồi bằng cách lọc nĩng với ethanol và tái sử dụng được 2 lần với hiệu suất 80-81% [10]. + Sơ đồ phản ứng O R O O O O KSF, 130 oC + + R'' NH H N NH R'' R' R H 2 2 solvent-free, 48h R' N O H Hình 8. Sơ đồ tổng hợp theo Biginelli dùng xúc tác montmorillonite KSF trong điều kiện khơng dung mơi + Kết quả Kết quả tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2-one và các dẫn xuất được tĩm tắt trong Bảng 5. Bảng 5: Kết quả phản ứng Biginelli dùng xúc tác montmorillonite KSF trong điều kiện khơng dung mơi. Hiệu suất Stt R R R 1 2 (%) 1 C6H5 CH3 OEt 82 2 4-MeO-C6H4 CH3 OEt 79 3 4-OH-C6H4 CH3 OEt 88 4 4-Cl-C6H4 CH3 OEt 76 5 C6H5-CH=CH CH3 OEt 70 6 C6H5 CH3 CH3 74 2.3 Về xúc tác 2.3.1 Khống sét 2.3.1.1 Khái niệm Hội đồng danh pháp (Joint Nomenclature Committees, JNCs) của Hiệp hội quốc tế nghiên cứu về đất sét (Association Internationale pour l’Etude des Argiles, AIPEA) định nghĩa khống sét là những phyllosilicate, cĩ tính dẻo và trở nên cứng khi khơ hay bị nung nĩng. Các khống sét cĩ nguồn gốc từ tự nhiên hoặc tổng hợp. 8
  17. Khống sét được hình thành do sự phong hĩa hĩa học các loại đá chứa silicate dưới tác dụng của acid carbonic hoặc do các hoạt động thủy nhiệt. Thành phần chính bao gồm Al2O3, SiO2, H2O và một số oxid của kim loại kiềm, kiềm thổ, sắt, mangan, kẽm Phần lớn khống sét được tìm thấy dưới dạng hạt mịn và cĩ khả năng hấp phụ nước trở thành vật liệu cĩ tính dẻo. 2.3.1.2 Cơ cấu lớp 2:1 Cơ cấu lớp 2:1 bao gồm một tấm bát diện nằm giữa hai tấm tứ diện, mỗi ơ mạng gồm 6 ơ bát diện và 8 ơ tứ diện, 2/3 nhĩm hydroxyl của tấm bát diện được thay thế bởi các nguyên tử oxi nằm trên đỉnh của tấm tứ diện. Hình 9. Cơ cấu lớp 2:1 Ooct: tâm anion bát diện T: cation tứ diện Oa: oxigen tại đỉnh tứ diện Ob: oxigen tại đáy tứ diện 2.3.2 Về Montmorillonite 2.3.2.1 Khái niệm Montmorillonite (MMT) là một khống sét phyllosilicate rất mềm thuộc họ smectite, được phát hiện năm 1847 tại Montmorillon trong tỉnh Vienne của Pháp, nhưng nĩ cũng được tìm thấy ở nhiều nơi khác trên thế giới và được biết đến với các tên gọi khác nhau. MMT là thành phần chính của bentonite (chiếm khoảng 80-90% theo khối lượng của bentonite) [5][19]. 2.3.2.2 Cấu trúc Gồm 2 tấm tứ diện kẹp 1 tấm bát diện (khống sét 2:1). Mỗi lớp cĩ độ dày khoảng 1 nm [20]. Cấu trúc được minh họa trong Hình 10. 9
  18. Hình 10. Mơ hình cấu trúc khơng gian của MMT 2.3.2.3 Tính chất vật lý 2.3.2.3.1 Trạng thái tự nhiên MMT tồn tại ở dạng đơn khống, gần giống sáp nến, thường cĩ màu trắng, xám, vàng nhạt, nâu, nâu đỏ, cĩ thể màu xám xanh hoặc xanh lục khi sờ cảm thấy nhờn và trơn [18]. Tỷ trọng MMT trong khoảng 2,2-2,6. Độ cứng Mohs tương đối khoảng 1,5. Tốc độ lắng đọng thấp, thường cĩ hiện tượng kết bơng khi gặp mơi trường kiềm, cĩ độ pH cao hoặc khi thay đổi mơi trường nhanh chĩng. MMT cĩ diện tích bề mặt lớn, diện tích lớp cao, kích thước hạt rất mịn, độ dẻo cao và cĩ tính thấm ướt thấp [12]. 2.3.2.3.2 Tính trao đổi ion 4+ 4- - Si 5- [Si4O10] [AlSi O ] 3+ 3+ 3 10 + Al (Fe ) Nguyên nhân tạo ra khả năng này là do sự thay thế đồng hình cation Si4+ bằng Al3+ trong mạng tứ diện hay Al3+ bởi Mg2+ (Fe2+) trong mạng bát diện làm xuất hiện điện tích âm trong cơ cấu. Điện tích âm đĩ được trung hịa bởi các cation trao đổi giữa các lớp, thơng thường là các cation kiềm: K+, Na+ và kiềm thổ: Ca2+, Ba2+ chính các điện tính sinh ra này làm thay đổi lực hút tĩnh điện giữa các lớp và ảnh hưởng nhiều đến khả năng xúc tác của MMT. Bằng cách thay thế các cation giữa các lớp bằng cation khác, cĩ thể tạo ra nhiều loại MMT cĩ tính chất khác nhau, phù hợp với yêu cầu của người sử dụng [18]. Khả năng tao đổi cation (Cation Exchange Capacity-CEC) của MMT thay đổi trong một khoảng rộng từ 80-140 meq/100 g. 10
  19. Khả năng trao đổi ion cịn phụ thuộc vào hĩa trị và bán kính của các cation trao đổi, các cation cĩ hĩa trị nhỏ dễ trao đổi hơn các cation cĩ hĩa trị lớn theo thứ tự M+>M2+>M3+. Với các cation cĩ cùng hĩa trị, bán kính càng nhỏ thì khả năng trao đổi cation càng lớn theo thứ tự Li+>Na+>K+>Mg2+>Ca2+>Fe2+>Al3+ [18]. 2.3.2.3.3 Khả năng hấp phụ Sự hấp phụ bề mặt trong của MMT cĩ thể xảy ra với chất bị hấp phụ là các ion vơ cơ, các chất hữu cơ ở dạng ion hoặc chất hữu cơ phân cực. Các chất hữu cơ phân cực cĩ kích thước và khối lượng nhỏ bị hấp phụ bằng cách tạo phức trực tiếp với các cation trao đổi nằm ở lớp xen giữa (interlayer) hoặc liên kết với các cation đĩ qua liên kết với nước [4]. Sự hấp phụ các chất hữu cơ khơng phân cực, các polymer và đặc biệt là vi khuẩn chỉ xảy ra trên bề mặt ngồi của MMT [14]. 2.3.2.4 Tính chất hĩa học MMT cĩ cơng thức hĩa học: (Na,Ca)0.33(Al,Mg)2(Si4O10)(OH)2.nH2O. Tính chất đặc biệt của MMT là cĩ thể dùng làm xúc tác trong các phản ứng hữu cơ nhờ vào độ acid cao. Nĩ cĩ thể được xem là acid Lewis do sự thay thế đồng hình các ion Si4+ bằng ion Al3+ ở tâm tứ diện và ion Mg2+ thay thế ion Al3+ ở bát diện làm bề mặt của MMT mang điện tích âm. Do vậy tâm acid Lewis được tạo thành từ ion Al3+ và ion Mg2+. Trên bề mặt MMT tồn tại các nhĩm hydroxyl (-OH) cĩ khả năng nhường proton để hình thành trên bề mặt MMT những tâm acid Brưnsted [19]. 11
  20. 3. THỰC NGHIỆM 3.1 Điều chế xúc tác 3.1.1 Tinh chế montmorillonite Đất sét thơ được nghiền sơ hịa tan vào nước với nồng độ 4 %, sau đĩ thêm vào (NaPO3)6 5 % với tỷ lệ 5 ml dung dịch (NaPO3)6 cho 20 g đất sét khơ. Hỗn hợp được khuấy liên tục trong 24 h, sau đĩ tiến hành sa lắng. Thời gian và khoảng cách thu lớp huyền phù được tính theo định luật sa lắng Stock. Lớp huyền phù hút ra được sấy, nghiền mịn qua rây 80 mesh [1]. Kí hiệu LDTC. 3.1.2 Hoạt hĩa acid montmorillonite Lâm Đồng Cân 10 g montmorillonite tinh chế Lâm Đồng, khuấy với 200 ml dung dịch acid o H2SO4 cĩ nồng độ 30% trong 4 h tại nhiệt độ 70 C. Sản phẩm được lọc, rửa trên phễu 2- Büchner tới khi hết ion SO4 (thử bằng dung dịch BaCl2 1 M), sấy khơ tại nhiệt độ 110 oC. Sản phẩm được nghiền mịn qua rây 80 mesh [1]. 3.1.3 Phương pháp trao đổi cation với montmorillonite hoạt hĩa acid Thêm từ từ 3 g montmorillonite hoạt hĩa acid vào 100 ml dung dịch muối CuSO4 1 M, khuấy từ trong 5 h ở nhiệt độ phịng. Chất rắn sau đĩ được lọc, rửa sạch dung dịch CuSO4, sấy khơ và nghiền mịn thu được xúc tác montmorillonite hoạt hĩa acid trao đổi ion Cu2+, ký hiệu Cu2+_Mont. Phương pháp này được áp dụng cho một số muối vơ cơ khác để trao đổi những cation khác. Ký hiệu chung là Mn+-Mont [1]. 3.1.4 Phương pháp nung xúc tác montmorillonte đã trao đổi cation Nung xúc tác Mn+_Mont ở các nhiệt độ khác nhau: 100 oC, 200 oC, 300 oC, 400 oC và 500 oC. Xúc tác sau khi thu được, được kiểm tra khả năng tái sử dụng như mục 3.4, xúc tác này được kí hiệu Mn+_Mont_nung. 3.2 Điều chế 3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-one (DHPM) Cho vào bình phản ứng 0,212 g 4-methylbenzaldehyde (2 mmol), 0,120 g urea (2 mmol), 0,260 g ethyl acetoacetate (2 mmol) và 100 mg Mn+_Mont_nung. Hỗn hợp được trộn đều, thực hiện phản ứng tại 100 oC. Sau khi kết thúc phản ứng, hỗn hợp được hịa trong ethanol nĩng, lọc xúc tác, dung dịch qua lọc được cho bay hơi dung mơi dưới áp suất thấp, chất rắn kết tinh lại trong ethanol thu được sản phẩm DHPM tinh khiết. 12
  21. 3.3 Quá trình tối ưu hĩa Điều kiện phản ứng ban đầu: 0,212 g 4-methylbenzaldehyde (2 mmol), 0,120 g urea (2 mmol), 0,260 g ethyl acetoacetate (2 mmol) và 100 mg xúc tác khuấy từ điều nhiệt trên bếp dầu trong điều kiện khơng dung mơi trong 120 phút ở nhiệt độ 100 oC. Các yếu tố được tiến hành tối ưu:  Khảo sát xúc tác sử dụng Giữ cố định điều kiện phản ứng ban đầu, thay đổi lần lượt các xúc tác Mn+ Mont_nung.  Tối ưu hĩa thời gian Sử dụng xúc tác đã tối ưu, tiến hành thay đổi thời gian phản ứng từ 90-360 phút. Các điều kiền phản ứng khác khơng đổi.  Tối ưu hĩa nhiệt độ Tiến hành phản ứng với xúc tác và thời gian tối ưu. Thay đổi nhiệt độ phản ứng từ 80-120 oC, các điều kiện phản ứng khác khơng thay đổi.  Tối ưu hĩa tỉ lệ chất tham gia phản ứng Giữ cố định xúc tác, nhiệt độ và thời gian đã tối ưu, tiến hành thay đổi tỉ lệ các chất tham gia phản ứng. Khối lượng xúc tác 100 mg.  Tối ưu hĩa khối lượng xúc tác Cố định các điều kiện đã tối ưu: xúc tác, nhiệt độ, thời gian, tỉ lệ chất tham gia phản ứng. Tiến hành thay đổi khối lượng xúc tác từ 50-250 mg. 3.4 Phương pháp tái sử dụng xúc tác Xúc tác thu được sau quá trình lọc nĩng được rửa lại bằng ethanol nĩng, sấy khơ tại 110 oC. Chất rắn sau đĩ được nghiền mịn qua rây 80 mesh, xúc tác này được sử dụng cùng điều kiện tối ưu ban đầu để nghiên cứu khả năng tái sử dụng. 3.5 Tổng hợp một số dẫn xuất của DHPM Áp dụng điều kiện đã tối ưu ở trên để xác định ảnh hưởng của nhĩm thế bằng cách: Thay đổi 4-methylbenzaldehyde bằng benzaldehyde và các dẫn xuất khác của benzaldehyde như 4-methoxybenzaldehyde, 3-chlorobenzaldehyde, 4- chlorobenzaldehyde, 3-fluorobenzaldehyde, 4-fluorobenzaldehyde. 13
  22. 3.6 Xác định cơ cấu các sản phẩm Các dẫn xuất được định danh bằng phương pháp đo nhiệt độ nĩng chảy, phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR). 3.7 Xác định cơ cấu xúc tác Xúc tác điều chế được xác định bằng phương pháp đo nhiễu xạ tia X. 14
  23. 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 4.1 Xác định thành phần khống sét của đất sét Lâm Đồng Phổ đồ nhiễu xạ tia X của mẫu montmorillonite tinh chế cho thấy các mẫu chứa chủ yếu khống sét: montmorillonite, illite, kaolinite và quartz (Hình 11). Phổ đồ nhiễu xạ tia X của các mẫu montmorillonite được trình bày trong Phụ Lục 1. Hình 11. Phổ nhiễu xạ tia X của mẫu MMT tinh chế Vị trí mũi các khống sét trên phổ đồ của được trình bày trong Bảng 6. Bả g 6. Vị trí các mũi khống sét Stt Khống sét 2Ɵ 1 Montmorillonite 6-7 2 Illite 9 3 Kaolinite 12,5 4 Quartz 27 15
  24. 4.2 Tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine-2(1H)-one (DHPM) 4.2.1 Sơ đồ tổng hợp CHO R O O O n+ + + M _Mont_nung EtOOC R H2N NH2 OEt NH 1 2 3 H3C N O 4 H Hình 12. Sơ đồ tổng hợp chất DHPM dùng xúc tác Mn+_Mont_nung Sử dụng R=CH3 đối với các quá trình 4.2-4.7 Riêng với quá trình 4.2.3, dùng R=H. 4.2.2 Khảo sát xúc tác sử dụng Điều kiện áp dụng khi tiến hành khảo sát xúc tác sử dụng là 1:2:3=1:1:1 (mmol), thời gian 120 phút, nhiệt độ 100 oC, lượng xúc tác là 100 mg với các chất xúc tác montmorillonite hoạt hĩa acid trao đổi ion của 9 cation kim loại khác nhau lần lượt là: Na+, Ni2+, Mg2+, Cu2+, Zn2+, Co2+, Cr3+, Al3+, Fe3+. Sau đĩ nung ở nhiệt độ bất kì, kí hiệu: Mn+_Mont_nung. Ở đề tài này chọn 300 oC, kí hiệu Mn+_M300. Kết quả được trình bày trong Bảng 7. Bả g 7. So sánh xúc tác trao đổi các cation khác nhau Stt Xúc tác (Mn+_M300) Hiệu suất (%) 1 - 20 2 Na+_M300 29 3 Ni2+_M300 33 4 Mg2+_M300 32 5 Cu2+_M300 35 6 Zn2+_M300 36 7 Co2+_M300 40 8 Cr3+_M300 36 9 Al3+_M300 36 10 Fe3+_M300 31 - Khơng sử dụng xúc tác Kết quả Bảng 7 cho thấy xúc tác trao đổi cation H+ bằng những cation kim loại tại điều kiện đã chọn cho hiệu suất tổng hợp DHPM đều khơng cao nhưng vẫn tốt hơn khi khơng sử dụng xúc tác (20 %). Xúc tác Co2+_M300 cho hiệu suất tổng hợp DHPM cao nhất (40 %). Vì vậy chọn mẫu xúc tác Co2+_M300 để tiến hành tối ưu hĩa phản ứng tổng hợp DHPM. 16
  25. 4.2.3 Khảo sát nhiệt độ nung Tỉ lệ chất tham gia phản ứng (R=H) là 1:2:3=1:1:1, thời gian 150 phút, nhiệt độ 100 oC, xúc tác 100 mg (ứng với 2 mmol tác chất). Xúc tác Co2+_M300 được thay đổi nhiệt độ nung từ 100-500 oC. Kết quả thu được trong Bảng 8. Bảng 8. Khảo sát nhiệt độ nung. Stt Nhiệt độ nung (oC) Hiệu suất (%) 1 100 65 2 200 69 3 300 58 4 400 50 5 500 46 Hiệu suất phản ứng tăng từ 65 % lên 69 % khi tăng nhiệt độ nung từ 100 oC lên 200 oC. Khi tăng lên nhiệt độ cao hơn thì hiệu suất giảm (Bảng 8, thí nghiệm 3,4,5). Xúc tác này được kiểm tra khả năng tái sử dụng lần 1 để so sánh, chọn ra xúc tác cĩ khả năng xúc tác và tái sử dụng tốt nhất, kết quả được tĩm tắt trong Bảng 9. Bảng 9. So sánh khả năng tái sử dụng lần 1 của các xúc tác nung. Nhiệt độ nung Hiệu suất ban đầu Tái sử dụng lần 1 Stt (oC) (%) (%) 1 100 65 51 2 200 69 53 3 300 58 57 Kết quả thu được từ Bảng 9 thì khả năng tái sử dụng lần 1 của xúc tác nung tại 200 oC thấp (tương tự khi nung ở 100 oC). Khi nung xúc tác ở 300 oC, hiệu suất phản ứng khá, khả năng tái sử dụng tốt. Vậy sử dụng xúc tác Co2+_M300 được nung ở nhiệt độ 300 oC để tiến hành các bước tối ưu tiếp theo. 4.2.4 Tối ưu hĩa thời gian Cố định tỉ lệ 1:2:3=1:1:1 (mmol), lượng xúc tác Co2+_M300 là 100 mg, thay đổi thời gian phản ứng từ 90-360 phút. Kết quả được trình bày trong Bảng 10. Kết quả Bảng 10 cho thấy thời gian phản ứng cho hiệu suất cao nhất là 270 phút (thí nghiệm 8), tăng thêm (thí nghiệm 9,10,11,12) hay giảm thời gian phản ứng (thí nghiệm 1,2,3,4,5,6) đều làm hiệu suất giảm. 17
  26. Bả g . Kết quả tối ưu hĩa theo thời gian Thời gian Hiệu suất Stt (phút) (%) 1 90 29 2 120 40 3 150 43 4 180 47 5 210 49 6 240 49 7 255 59 8 270 63 9 285 60 10 300 58 11 330 54 12 360 50 4.2.5 Tối ưu hĩa nhiệt độ Cố định điều kiện phản ứng ban đầu với tỉ lệ 1:2:3=1:1:1 (mmol), thời gian 270 phút, lượng xúc tác là 100 mg, nhiệt độ phản ứng được thay đổi từ 80-120 oC. Kết quả được trình bày trong Bảng 11. Bả g . Kết quả tối ưu hĩa theo nhiệt độ Nhiệt độ Hiệu suất Stt (oC) (%) 1 80 42 2 90 49 3 100 63 4 110 51 5 120 35 Kết quả Bảng 11 cho thấy nhiệt độ tốt nhất cho phản ứng là 100 oC (thí nghiệm 3), nhiệt độ cao hơn hay thấp hơn thì hiệu suất phản ứng đều giảm, cĩ thể do ở nhiệt độ cao hơn 100 oC sản phẩm và chất tham gia đã bị phân hủy một phần, do đĩ chọn nhiệt độ 100 oC để khảo sát những yếu tố tiếp theo. 4.2.6 Tối ưu hĩa tỷ lệ chất tham gia phản ứng Tiến hành phản ứng theo điều kiện nhiệt độ, thời gian đã tối ưu, lượng xúc tác Co2+_M300 là 100 mg, thay đổi tỉ lệ mol của các chất tham gia phản ứng. Kết quả được trình bày trong Bảng 12. Khảo sát tỉ lệ các chất tham gia phản ứng, nhận thấy hiệu suất phản ứng cĩ tăng, nhưng khơng đáng kể khi tăng duy nhất một yếu tố là lượng 4-methylbenzaldehyde (thí nghiệm 2,3,4), ethyl acetoacetate sử dụng (thí nghiệm 4,5). Khi tăng lượng urea sử 18
  27. dụng thì hiệu suất giảm (thí nghiệm 8,9). Tuy nhiên, khi tăng đồng thời hai yếu tố là 4-methylbenzaldehyde và ethyl acetoacetate thì hiệu suất tăng đáng kể (thí nghiệm 10,11). Kết quả này phù hợp với cơ chế do De Souza [6][22] đề nghị. Phản ứng tổng hợp DHPM xảy ra qua trung gian giữa benzaldehyde với urea, sau đĩ trung gian này sẽ phản ứng với ethy acetoacetate. Lượng thừa urea cĩ thể tạo ra trung gian phụ gây cản trở quá trình tạo thành sản phẩm nên hiệu suất tổng hợp DHPM giảm khi lượng urea tăng cao. Vì vậy, chọn tỉ lệ 1:2:3=1,5:1,5:1 (mmol) là tối ưu để khảo sát yếu tố tiếp theo ảnh hưởng đến phản ứng. Bả g 2. Kết quả tối ưu hĩa theo tỉ lệ chất tham gia phản ứng 1:2:3 Hiệu suất Stt (mmol) (%) 1 1:1:1 63 2 1,25:1:1 65 3 1,5:1:1 69 4 1,75:1:1 65 5 1:1,25:1 66 6 1:1,5:1 64 7 1:1,25:1 58 8 1:1:1,25 64 9 1:1:1,5 58 10 1,5:1,25:1 80 11 1,5:1,5:1 82 12 1,5:1,7:1 75 13 1,5:1:1,25 62 14 1:1,25:1,25 61 4.2.7 Tối ưu hĩa khối lượng xúc tác Tiến hành phản ứng ở các điều kiện đã tối ưu và thay đổi khối lượng xúc tác từ 50- 250 mg. Kết quả được trình bày trong Bảng 13. Kết quả Bảng 13 cho thấy lượng xúc tác sử dụng cũng ảnh hưởng nhiều đến khả năng tạo thành sản phẩm. Khối lượng xúc tác cần thiết để phản ứng xảy ra tốt nhất là 200 mg (ứng với 2 mmol tác chất) (thí nghiệm 7). Khi sử dụng lượng xúc tác ít hơn 200 mg thì phản ứng xảy ra khơng tốt bằng, dùng nhiều xúc tác hơn thì hiệu suất phản ứng giảm (thí nghiệm 8,9) do xúc tác dạng rắn, khi dùng thừa cĩ thể gây cản trở quá trình tiếp xúc giữa các chất tham gia phản ứng. 19
  28. Bả g 13. Kết quả tối ưu hĩa theo khối lượng xúc tác Lượng xúc tác Hiệu suất Stt (mg) (%) 1 50 79 2 75 80 3 100 82 4 125 84 5 150 86 6 175 86 7 200 92 8 225 83 9 250 82  Kết luận điều kiện tối ưu o Xúc tác: Co2+_M300 o Nhiệt độ: 100 oC o Thời gian: 270 phút o Tỉ lệ chất tham gia phản ứng 1:2:3=1,5:1,5:1 (mmol) o Khối lượng xúc tác: 200 mg (ứng với 2 mmol tác chất). 4.3 Thử nghiệm tái sử dụng xúc tác Áp dụng điều kiện tối ưu khi khảo sát số lần tái sử dụng xúc tác. Kết quả được trình bày trong Bảng 14. Bảng 14. Khả năng tái sử dụng xúc tác Số lần tái sử dụng Hiệu suất (%) 0 92 1 92 2 85 3 82 Kết quả trình bày trong Bảng 14 cho thấy hiệu suất tạo thành sản phẩm DHPM hầu như khơng giảm theo số lần tái sử dụng xúc tác. 4.4 Tổng hợp một số dẫn xuất của DHPM Áp dụng điều kiện phản ứng tổng hợp DHPM đã tối ưu, nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất DHPM khác dựa trên sự thay đổi 4-methylbenzaldehyde thành benzaldehyde và những dẫn xuất khác của benzaldehyde. Kết quả Bảng 15 cho thấy khi thực hiện phản ứng tại nhiệt độ tối ưu là 100 oC trong 270 phút thì một số dẫn xuất cho hiệu suất tốt (Bi-1, Bi-2). Các dẫn xuất khác 20
  29. cho hiệu suất khá (Bi-3, Bi-5, Bi-7), trung bình (Bi-6) hoặc yếu (Bi-4). Khi tiến hành tăng thời gian phản ứng lên 360 phút thì hiệu suất tốt hơn (Bi-1, Bi-3, Bi-6). Bả g 5. Tổng hợp một số dẫn xuất DHPM Nhiệt độ nĩng chảy (oC) Hiệu suất (%) Mẫu R 180 270 360 Nghiên cứu Tham khảo phút phút phút Bi-1 H + 88 94 205-207 206-208 [21] Bi-2 CH3 47 92 50 213-215 214-216 [21] Bi-3 3-F + 71 94 206-209 208-210 [21] Bi-4 4-F 32 41 39 181-183 182-184 [13] Bi-5 3-Cl 58 79 66 191-193 192-193 [13] Bi-6 4-Cl + 60 70 214-216 215-216 [13] Bi-7 4-OMe 56 78 78 200-202 201-202 [13] + Chưa thực hiện phản ứng 21
  30. 5. ĐỊNH DANH SẢN PHẨM 5.1 Hợp chất Bi-1: 5-(ethoxycarbonyl)-6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrimidin- 2(1H)-one 4d 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 4 5c 5 3 H3C O 5a NH 6 2 6a 1 H3C N O H Bi-1 Phản ứng tiến hành ở một điều kiện bất kì, sản phẩm được kết tinh lại rồi đo nhiệt độ nĩng chảy, phổ 1H-NMR, 13C-NMR. Phổ 1H-NMR, 13C-NMR của chất Bi-1 được trình bày trong Phụ lục 2a, 2b. Phổ tham khảo được xác định cùng điều kiện tần số, dung mơi. o  Nhiệt độ nĩng chảy: Tnc= 205-207 C. 1  Phổ H-NMR (500 MHz, DMSO-d6). 4d 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 4 5c 5 3 H3C O 5a NH 6 2 6a 1 H3C N O H Bi-1 Hình 13. Phổ 1H-NMR của chất Bi-1 Dựa vào Hình 13, ta thấy cĩ tổng cộng 16 proton được tách thành các tín hiệu cĩ cường độ tương đối là 3:3:2:1:3:2:1:1. Tín hiệu triplet cĩ cường độ tương đối bằng 3, 22
  31. độ chuyển dịch hĩa học δ=1,06-1,09 ppm (J=7 Hz) được quy kết cho proton H5c ở nhĩm CH3. Tín hiệu singlet cĩ cường độ tương đối bằng 3, độ chuyển dịch δ=2,23 ppm được quy kết cho proton H6a do khơng cĩ sự ghép spin-spin với các proton khác. Tín hiệu quartet, cường độ tương đối bằng 2, δ=3,95-3,99 ppm (J=7 Hz) được quy kết cho proton H5b của nhĩm CH2 do nhĩm CH2 gắn trực tiếp với dị tố O nên mật độ electron bị giảm xuống, vậy δ sẽ dịch chuyển về trường thấp tức ppm cao hơn so với proton no bình thường, do cĩ sự ghép spin-spin với 3 proton của nhĩm CH3 nên bị tách thành mũi quartet. Tín hiệu doublet, cường độ bằng 1, δ=5,13-5,14 ppm được quy kết cho proton H4. Proton H4 cĩ ppm cao là do proton C4 liên kết với 3 nhĩm hút e (vịng benzene, NH, C=C) nên làm mật độ electron bị giảm xuống nên tín hiệu phổ sẽ dịch chuyển về trường yếu, tức giá trị ppm cao hơn. Tín hiệu singlet, cường độ bằng 1, δ=7,69 và δ=9,14 ppm lần lượt được quy kết cho proton của nhĩm NH ở vị trí số 1 và số 3. Cịn lại là cụm tín hiệu cĩ cường độ bằng 5, δ=7,20-7,32 ppm; được quy kết cho các proton vịng thơm. Các tín hiệu này phù hợp với cơng thức dự kiến của chất Bi-1 nên đã khẳng định chất Bi-1 đã được tổng hợp thành cơng. Kết quả quy kết các mũi proton của Bi-1 được tĩm tắt trong Bảng 16. Bảng 16. Quy kết các mũi trong phổ 1H-NMR của chất Bi-1 Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [21] H5c 1,06-1,09 (t, J=7 Hz, 3H) 1,09 (t, J=7,1 Hz, 3H) H6a 2,23 (s, 3H) 2,25 (s, 3H) H5b 3,95-3,99 (q, J=7 Hz, 2H) 3,97 (q, J=7,1 Hz, 2H) H4 5,13-5,14 (d, J=3,5 Hz, 1H) 5,14 (s, 1H) Proton nhân thơm 7,20 -7,32 (m, 5H) 7,28 (m, 5H) 7,69 (s, 1H) 7,78 (s, 1H) N-H 9,14 (s, 1H) 9,20 (s, 1H) 23
  32. 13  C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) 4d 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 4 5c 5 3 H3C O 5a NH 6 2 6a 1 H3C N O H Bi-1 Hình 14. Phổ 13C-NMR của chất Bi-1 Dựa vào phổ 13C-NMR ở Hình 14, ta thấy cĩ 12 tín hiệu. Tín hiệu tại δ=165,31 ppm là tín hiệu C=O của ester được quy kết cho C5a, tín hiệu đặc trưng tại δ=152,09 ppm được quy kết cho C2. Vùng dưới 100 ppm là vùng của C no, cĩ 5 tín hiệu C ở vùng này. Tín hiệu ở 59,13 ppm ứng với C5b trong nhĩm CH2, do nhĩm CH2 gắn với dị tố O trên tín hiệu sẽ dịch chuyển về trường thấp. Tín hiệu ở δ=14,04 ppm được quy kết cho C5c ở nhĩm CH3. C6a được quy kết cho tín hiệu phổ ở δ=17,73 ppm do C6a liên kết với C=C nên tín hiệu sẽ dịch về trường yếu hơn so với C5b. Tín hiệu ở δ=53,95 ppm là của C4 do C này liên kết với dị tố N. Tín hiệu tại 99,28 ppm được quy kết cho C5 là C của anken. Vùng cĩ độ chuyển dịch hĩa học trên 100 ppm thường là của vịng thơm hoặc khơng no. Trong Hình 14, tín hiệu cĩ độ chuyển dịch từ 126,21-144,84 ppm là của vịng thơm. Trong đĩ C4b tương đương C4f và C4e tương C4c. Tín hiệu cĩ độ chuyển dịch hĩa học là δ=148,29 ppm được quy kết cho C6 do anken ở cạnh dị tố N. Kết quả quy kết được tĩm tắt trong Bảng 17. 24
  33. Bảng 17. Quy kết các mũi trong phổ 13C-NMR của chất Bi-1 Carbon δ (ppm) δ (ppm) [13] C5c 14,04 14,94 C6a 17,73 18,64 C4 53,95 54,83 C5b 59,13 60,04 C5 99,28 100,13 C vịng benzene 126,21-144,84 127,11-145,73 C6 148,29 149,22 C2 152,09 152,99 C5a 165,31 166,20 5.2 Hợp chất Bi-2: 5-(ethoxycarbonyl)-4-(4-methylphenyl)-6-methyl-3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one Me 4d 4e 4c 4f 4b 4a O 5c 5b 4 C 5 3 H3C O 5a NH 6a 6 2 1 H C 3 N O H Bi-2 Phổ 1H-NMR, 13C-NMR của chất Bi-2 được trình bày trong Phụ lục 3a, 3b. Phổ tham khảo được xác định cùng điều kiện tần số, dung mơi. o  Nhiệt độ nĩng chảy: Tnc=213-215 C 1  Phổ H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) Kết quả quy kết các tín hiệu được tĩm tắt trong Bảng 18. Bảng 18. Quy kết các mũi trong phổ 1H-NMR của chất Bi-2 Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [21] H5c 1,07-1,10 (t, J=7 Hz, 3H) 1,08 (t, J=7,1 Hz, 3H) H-thế 2,22 (s, 1H) 2,23 (s, 1H) H6a 2,24 (s, 3H) 2,33 (s, 3H) H5b 3,94-3,98 (q, J=7 Hz, 2H) 3,96 (q, J=7,1 Hz, 2H) H4 5,08 (s, 1H) 5,09 (s, 1H) Proton nhân thơm 7,10 (s, 4H) 7,10 (s, 4H) 7,67 (s, 1H) 7,80 (s, 1H) N-H 9,14 (s, 1H) 9,15 (s, 1H) 25
  34. Me 4d 4e 4c 4f 4b 4a O 5c 5b 4 C 5 3 H3C O 5a NH 6a 6 2 1 H C 3 N O H Bi-2 Hình 15. Phổ 1H-NMR của chất Bi-2 Chất Bi-2 cĩ các tín hiệu phổ 1H-NMR tương tự các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của chất Bi-1, tuy nhiên do cĩ nhĩm thế methyl tại vị trí 4d (vị trí para) nên các tín hiệu vịng thơm chỉ thể hiện 1 tín hiệu duy nhất tại δ=7,10 ppm, ngồi ra cịn xuất hiện thêm 1 tín hiệu dạng singlet, cĩ cường độ tương đối bằng 3 và cĩ độ chuyển dịch δ=2,22 ppm (vùng Cno). 13  Phổ C-HNMR (125 MHz, DMSO-d6) Kết quả quy kết được tĩm tắt trong Bảng 19. Bảng 19. Quy kết các mũi trong phổ 13C-NMR của chất Bi-2 Carbon δ (ppm) δ (ppm) [21] C5c 14,60 14,10 C6a 18,22 17,70 C nhĩm thế 21,10 20,60 C4 54,10 53,70 C5b 59,62 59,10 C5 99,91 99,50 C vịng benzen 126,61-148,60 126,10-148,10 C6 142,43 141,90 C2 152,64 152,20 C5a 165,83 165,30 26
  35. Dựa vào phổ 13C-NMR ở Hình 16, ta thấy tín hiệu tương tự như trên phổ 13 C-NMR của Bi-1 tuy nhiên phổ này sẽ xuất hiện thêm 1 tín hiệu ở vùng Cno do cĩ thêm nhĩm thế -CH3 tại vị trí para của vịng thơm với δ=21,10 ppm. Me 4d 4e 4c 4f 4b 4a O 5c 5b 4 C 5 3 H3C O 5a NH 6a 6 2 1 H C 3 N O H Bi-2 Hình 16. Phổ 13C-NMR của chất Bi-2 5.3 Hợp chất Bi-3: 5-(ethoxycarbonyl)-4-(3-fluorophenyl)-6-methyl-3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one 4d F 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 4 3 5c C 5 H3C O 5a NH 6a 6 2 1 H C 3 N O H Bi-3 Phổ 1H-NMR, 13C-NMR của chất Bi-3 được trình bày trong Phụ lục 4a, 4b. Phổ tham khảo được xác định cùng điều kiện tần số, dung mơi. o  Nhiệt độ nĩng chảy : Tnc=206-209 C 1  Phổ H-NMR của chất Bi-3 (500 MHz, DMSO-d6) 27
  36. Tương tự phổ 1H-NMR của chất Bi-1, phổ 1H-NMR cũng cĩ các tín hiệu tương tự. Tuy nhiên do F thế H ở vị trí meta so với vịng thơm nên sẽ làm giảm khả năng chắn và khiến các tin hiệu của proton trên vịng thơm chuyển về trường thấp, tức vùng cĩ ppm lớn nhưng các tín hiệu khơng đối xứng nhau. Kết quả quy kết proton của chất Bi- 3 được tĩm tắt trong Bảng 20. Bảng 20. Quy kết các mũi trong phổ 1H-NMR của chất Bi-3 Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [21] H5c 1,06-1,09 (t, J=7 Hz, 3H) 1,15 (t, J=6,9 Hz, 3H) H6a 2,24 (s, 3H) 2,25 (s, 3H) H5b 3,96-4,00 (m, 2H) 4,10 (q, J=6,9 Hz, 2H) H4 5,15-5,16 (d, J=3,5 Hz, 1H) 5,20 (d, 1H) Proton nhân thơm 6,97-7,76 (m, 4H) 7,10-7,34 (m, 4H) 7,77 (s, 1H) 7,80 (s, 1H) N-H 9,22 (s, 1H) 9,31 (s, 1H) 4d F 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 4 3 5c C 5 H3C O 5a NH 6a 6 2 1 H C 3 N O H Bi-3 Hình 17. Phổ 1H-NMR của chất Bi-3 13  Phổ C-NMR của chất Bi-3 (125 MHz, DMSO-d6) 28
  37. 4d F 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 4 3 5c C 5 H3C O 5a NH 6a 6 2 1 H C 3 N O H Bi-3 Hình 18. Phổ 13C-NMR của chất Bi-3 Kết quả quy kết được tĩm tắt trong Bảng 21. Bảng 21. Quy kết các mũi trong phổ 13C-NMR của chất Bi-3 Carbon δ (ppm) δ (ppm) [21] C5c 14,51 14,50 C6a 18,26 18,20 C4 53,96 - C5b 59,77 59,70 C5 99,18 99,10 C vịng benzen 113,34-148,11 113,50-148,00 C6 149,39 149,30 C2 152,48 152,40 C4c 161,59-163,53 160,60-164,50 C5a 165,70 165,60 Tương tự phổ 13C-NMR của chất Bi-1, phổ 13C-NMR của chất Bi-3 cũng cĩ các tín hiệu tương tự. Tuy nhiên do F được gắn ở vị trí meta so với vịng thơm nên mật độ e của C4c sẽ giảm mạnh tức xuất hiện ở vùng cĩ độ chuyển dịch hĩa học cao 29
  38. δ=161,59-163,53 ppm, cao hơn cả tín hiệu của C=O. Ngồi ra, trên phổ 13C-NMR của chất Bi-3 xuất hiện thêm các tín hiệu ở δ=113,34-113,51 ppm, δ=114,46-114,62 ppm, δ=130,95-131,01 ppm và δ=148,06-148,11 ppm do cĩ sự ghép spin-spin giữa F-C. Do C4c liên kết trực tiếp với flo nên cĩ hằng số ghép J lớn nhất (J=242,38 Hz). Các C cịn lại trên vịng thơm càng nằm xa F thì sự ghép diễn ra càng yếu, tức J càng giảm. 5.4 Hợp chất Bi-4: 5-(ethoxycarbonyl)-4-(4-fluorophenyl)-6-methyl-3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one F 4d 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 4 3 5c C 5 H3C O 5a NH 6a 6 2 1 H C 3 N O H Bi-4 Phổ 1H-NMR, 13C-NMR của chất Bi-4 được trình bày trong Phụ lục 5a, 5b. Phổ tham khảo được xác định cùng điều kiện tần số, dung mơi. o  Nhiệt độ nĩng chảy: Tnc=183-185 C 1  Phổ H-NMR của chất Bi-4 (500 MHz, DMSO-d6) Bảng 22. Quy kết các mũi trong phổ 1H-NMR của chất Bi-4 Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [17] H5c 1,05-1,08 (t, J=7 Hz, 3H) 1,09 (t, J=7 Hz, 3H) H6a 2,23 (s, 3H) 2,25 (s, 3H) H5b 3,94-3,98 (m, 2H) 3,95-4,00 (m, 2H) H4 5,12-5,13 (d, J=3 Hz, 1H) 5,14 (d, J=3 Hz, 1H) Proton nhân thơm 7,11-7,26 (m, 4H) 7,10-7,30 (m, 4H) 7,73 (s, 1H) 7,73 (s, 1H) N-H 9,21 (s, 1H) 9,20 (s, 1H) Tương tự phổ 1H-NMR của chất Bi-1, phổ 1H-NMR cũng cĩ các tín hiệu tương tự. Tuy nhiên do F thế H ở vị trí para so với vịng thơm nên sẽ làm giảm khả năng chắn và khiến các tin hiệu của proton trên vịng thơm chuyển về trường thấp, tức vùng cĩ ppm lớn. Kết quả quy kết proton của chất Bi-4 được tĩm tắt trong Bảng 22. 30
  39. F 4d 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 4 3 5c C 5 H3C O 5a NH 6a 6 2 1 H C 3 N O H Bi-4 Hình 19. Phổ 1H-NMR của chất Bi-4 13  Phổ C-NMR của chất Bi-4 (125 MHz, DMSO-d6) Hình 20. Phổ 13C-NMR của chất Bi-4 Kết quả quy kết được tĩm tắt trong Bảng 23. 31
  40. Bảng 23. Quy kết các mũi trong phổ 13C-NMR của chất Bi-4 Carbon δ (ppm) δ (ppm) [13] C5c 14,53 14,10 C6a 18,25 17,80 C4 53,81 53,30 C5b 59,68 59,30 C5 99,59 99,20 C4c, C4e 115,50-115,67 (J=21,2 Hz) 115,10 C4b, C4f 128,68-128,74 (J=8,2 Hz) 128,30 C4a 141,58-141,61 (J=3,0 Hz) 141,10 C6 148,99 148,60 C2 152,44 152,00 C4d 160,81-162,75 (J=241,5 Hz) 162,90 C5a 165,71 165,30 Tương tự phổ 13C-NMR của chất Bi-1, phổ 13C-NMR của chất Bi-4 cũng cĩ các tín hiệu tương tự. Tuy nhiên do F được gắn ở vị trí para so với vịng thơm nên mật độ e của C4d sẽ giảm mạnh tức xuất hiện ở vùng cĩ độ chuyển dịch hĩa học cao δ=160,81 ppm, cao hơn cả tín hiệu của C=O. Ngồi ra, trên phổ 13C-NMR của chất Bi-4 xuất hiện thêm các tín hiệu ở δ=115,50-115,67 ppm, δ=128,68-128,74 ppm, δ=141,58- 141,61 ppm và δ=160,81-162,75 ppm do cĩ sự ghép spin-spin giữa F-C. Do C4d liên kết trực tiếp với flo nên cĩ hằng số ghép J lớn nhất (J=241,5 Hz). Các C cịn lại trên vịng thơm càng nằm xa F thì sự ghép diễn ra càng yếu, tức J càng giảm. 5.5 Hợp chất Bi-5: 4-(3-clorophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-6-methyl-3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one 4d Cl 4e 4c 4f 4b O 4a 5c 5b 4 C 5 3 H3C O 5a NH 2 1 H C 3 6 N O 6a H Bi-5 Phổ 1H-NMR, 13C-NMR của chất Bi-6 được trình bày trong Phụ lục 6a, 6b. Phổ tham khảo được xác định cùng điều kiện tần số, dung mơi. o  Nhiệt độ nĩng chảy: Tnc=215-217 C 1  Phổ H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 32
  41. 4d Cl 4e 4c 4f 4b O 4a 5c 5b 4 C 5 3 H3C O 5a NH 2 1 H C 3 6 N O 6a H Bi-5 Hình 21. Phổ 1H-NMR của chất Bi-5 Các tín hiệu tương tự như các tín hiệu của chất Bi-1, chỉ cĩ các proton trên vịng thơm là thay đổi vì cĩ thêm nhĩm thế Cl ở vị trí meta nên nhìn chung làm giảm độ chắn, làm các tín hiệu proton nhân thơm xuất hiện ở vùng trường cao, tức cĩ ppm thấp hơn. Kết quả của việc quy kết này được tĩm tắt vào Bảng 24. Bảng 24. Quy kết các mũi trong phổ 1H-NMR của chất Bi-5 Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [21] H5c 1,07-1,09 (t, J=7 Hz, 3H) 1,08 (t, J=7 Hz, 3H) H6a 2,24 (s, 3H) 2,24 (s, 3H) H5b 3,96-4,00 (q, J=7 Hz, 2H) 3,98 (q, J=7 Hz, 2H) H4 5,13-5,14 (d, J=3,5 Hz, 1H) 5,14 (s, 1H) Proton nhân thơm 7,18-7,37 (m, 4H) 7,17-7,36 (m, 4H) 7,76 (s, 1H) 7,77 (s, 1H) N-H 9,24 (s, 1H) 9,24 (s, 1H) 33
  42. 13  Phổ C-NMR của chất Bi-5 (125 MHz, DMSO-d6) Dựa vào phổ 13C-NMR ở Hình 22, ta thấy các tín hiệu tương tự chất Bi-1 nhưng do C4c liên kết trực tiếp với dị tố Clo ở vị trí meta so với vịng thơm nên độ dịch chuyển khơng đáng kể. 4d Cl 4e 4c 4f 4b O 4a 5c 5b 4 C 5 3 H3C O 5a NH 2 1 H C 3 6 N O 6a H Bi-5 Hình 22. Phổ 13C-NMR của chất Bi-5 Kết quả quy kết trên phổ 13C-NMR của chất Bi-5 được tĩm tắt trong Bảng 25. Bảng 25. Quy kết các mũi trong phổ 13C-NMR của chất Bi-5 Carbon δ (ppm) δ (ppm) [21] C5c 14,51 14,00 C6a 18,29 17,80 C4 54,07 53,60 C5b 59,77 59,30 C5 99,08 98,70 C vịng benzene 125,37-149,43 124,90-148,90 C6 147,70 147,20 C2 152,39 151,90 C5a 165,64 165,20 34
  43. 5.6 Hợp chất Bi-6: 4-(4-clorophenyl)-5-(ethoxycarbonyl)-6-methyl-3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one Cl 4d 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 5c 4 C 5 3 H3C O 5a NH 2 1 H C 3 6 N O 6a H Bi-6 Phổ 1H-NMR, 13C-NMR của chất Bi-6 được trình bày trong Phụ lục 7a, 7b. Phổ tham khảo được xác định cùng điều kiện tần số, dung mơi. o  Nhiệt độ nĩng chảy: Tnc=214-216 C 1  Phổ H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) Cl 4d 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 5c 4 C 5 3 H3C O 5a NH 2 1 H C 3 6 N O 6a H Bi-6 Hình 23. Phổ 1H-NMR của chất Bi-6 Các tín hiệu tương tự như các tín hiệu của chất Bi-5, chỉ cĩ các proton trên vịng thơm là thay đổi vì cĩ thêm nhĩm thế Cl ở vị trí para nên sẽ làm giảm khả năng chắn, các tín hiệu sẽ dịch chuyển về vùng trường thấp, tức cĩ ppm cao. 35
  44. Bảng 26. Quy kết các mũi trong phổ 1H-NMR của chất Bi-6 Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [15] H5c 1,06-1,09 (t, J=7,5 Hz, 3H) 1,10 (t, J=7,1 Hz, 3H) H6a 2,23 (s, 3H) 2,25 (s, 3H) H5b 3,95-3,99 (q, J=7,5 Hz, 2H) 3,95-4,05 (q, J=7,1 Hz, 2H) H4 5,12-5,13 (d, J=3,5 Hz, 1H) 5,17 (s, 1H) Proton nhân 7,22-7,24 (d, J=8,3 Hz, 2H) 7,22 (d, J=8,3 Hz, 2H) thơm 7,36-7,38 (d, J=8,3 Hz, 2H) 7,42 (d, J=8,3 Hz, 2H) 7,73 (s, 1H) 7,75 (s, 1H) N-H 9,21 (s, 1H) 9,22 (s, 1H) 13  Phổ C-NMR của chất Bi-6 (125 MHz, DMSO-d6) Cl 4d 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 5c 4 C 5 3 H3C O 5a NH 2 1 H C 3 6 N O 6a H Bi-6 Hình 24. Phổ 13C-NMR của chất Bi-6 Các tín hiệu thu được tương tự như các tín hiệu trong phổ 13C-NMR của chất Bi-5, tuy nhiên do gắn với dị tố Clo cĩ độ âm điện cao ở vị trí para so với vịng thơm nên tín hiệu của C4d cùng các C của vịng thơm khác sẽ chuyển dịch về nơi cĩ trường yếu, tức ppm cao hơn. Kết quả quy kết được tĩm tắt trong Bảng 27. 36
  45. Bảng 27. Quy kết các mũi trong phổ 13C-NMR của chất Bi-6 Carbon δ (ppm) δ (ppm) [16] C5c 14,53 14,94 C6a 18,27 18,67 C4 53,88 54,28 C5b 59,72 60,12 C5 99,29 99,69 C vịng benzene 128,65-149,19 129,26-149,60 C6 144,26 144,66 C2 152,40 152,79 C5a 165,67 166,07 5.7 Hợp chất Bi-7: 5-(ethoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one OMe 4d 4e 4c 4f 4b 4a O 5c 5b 4 C 5 3 H3C O 5a NH 6a 6 2 1 H C 3 N O H Bi-7 Phổ 1H-NMR, 13C-NMR của chất Bi-7 được trình bày trong Phụ lục 8a, 8b. Phổ tham khảo được xác định cùng điều kiện tần số, dung mơi. o  Nhiệt độ nĩng chảy: Tnc= 200-202 C. 1  Phổ H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) Ta cĩ kết quả quy kết các mũi được tĩm tắt trong Bảng 28. Bảng 28. Quy kết các mũi trong phổ 1H-NMR của chất Bi-7 Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [21] H5c 1,07-1,10 (t, J=7 Hz, 3H) 1,20 (t, J=7,1 Hz, 3H) H6a 2,22 (s, 3H) 2,23 (s, 3H) H trên nhĩm thế 3,70 (s, 3H) 3,70 (s, 3H) H5b 3,94-3,98 (q, J=7 Hz, 2H) 4,01 (q, J=7,1 Hz, 2H) H4 5,07-5,08 (d, J=3 Hz, 1H) 5,07 (s, 1H) 6,85-6,86 (d, J=8,7 Hz, 2H) 6,83 (d, J=8,7 Hz, 2H) H của vịng thơm 7,12-7,13 (d, J=8,7 Hz, 2H) 7,14 (d, J=8,7 Hz, 2H) 7,63 (s, 1H) 7,68 (s, 1H) N-H 9,11 (s, 1H) 9,17 (s, 1H) 37
  46. Nhìn chung thì các proton vịng pyrimidine, nhĩm -CH3 và nhĩm -CH2CH3 tương tự như phổ 1H-NMR của chất Bi-1, chỉ cĩ các proton trên vịng thơm là cĩ sự khác biệt vì cĩ thêm nhĩm thế ở vị trí para so với vịng thơm nên xuất hiện 2 tín hiệu douplet- douplet cĩ cường độ tương đối bằng 2 của các cặp proton tương đương H4c-H4e và H4b-H4f. Các H trên nhĩm thế -OCH3 là tương đương nên xuất hiện một tín hiệu singlet cĩ cường độ bằng 3 và sẽ xuất hiện ở vùng cĩ ppm cao hơn do C của nhĩm thế này gắn trực tiếp với dị tố O cĩ độ âm điện cao. OMe 4d 4e 4c 4f 4b 4a O 5c 5b 4 C 5 3 H3C O 5a NH 6a 6 2 1 H C 3 N O H Bi-7 Hình 25. Phổ 1H-NMR của chất Bi-7 13  C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) Phổ 13C-NMR của chất Bi-7 tương tự phổ 13C-NMR của chất Bi-1. Tuy nhiên, việc cĩ thêm nhĩm thế -OCH3 nên trên phổ sẽ xuất hiện thêm 1 tín hiệu cĩ độ chuyển dịch cao δ=55,53 ppm do gắn trực tiếp với dị tố O nên chuyển về vùng cĩ ppm cao nhưng vẫn thấp hơn tín hiệu của C5b do C5b liên kết trực tiếp với nhĩm –O-C=O. Kết quả quy kết các tín hiệu trên phổ 13C-NMR của chất Bi-7 được tĩm tắt trong Bảng 29. 38
  47. Bảng 29. Quy kết các mũi trong phổ 13C-NMR của chất Bi-7 Carbon δ (ppm) δ (ppm) [21] C5c 14,57 13,80 C6a 18,21 17,50 C4 53,80 53,30 C nhĩm thế 55,53 54,60 C5b 59,61 58,60 C5 100,06 99,50 C vịng benzen 114,18-158,92 113,20-158,20 C6 148,46 147,40 C2 152,61 152,00 C5a 165,85 165,20 OMe 4d 4e 4c 4f 4b 4a O 5c 5b 4 C 5 3 H3C O 5a NH 6a 6 2 1 H C 3 N O H Bi-7 Hình 26. Phổ 13C-NMR của chất Bi-7 39
  48. 6. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Qua đề tài Tổng hợp dẫn xuất 3,4-dihydropyrimidine-2-one dùng xúc tác Montmorillonite trao đổi cation biến tính, em đã tiến hành khảo sát nhiệt độ nung cùng khả năng tái sử dụng lần 1 của các xúc tác nung thu được. Em đã tiến hành tối ưu hĩa thành cơng phản ứng Biginelli với ba tác chất: 4-methylbenzaldehyde, urea và ethyl acetoacetate. Điều kiện tối ưu của phản ứng là dùng xúc tác Co2+_M300, tỉ lệ tác chất tham gia phản ứng 1:2:3=1,5:1,5:1 (mmol), thời gian phản ứng 270 phút, nhiệt độ 100 oC, khối lượng xúc tác cần dùng là 200 mg (ứng với 2 mmol tác chất). Khả năng tái sử dụng của xúc tác giảm dần trong quá trình phản ứng nhưng khơng nhiều, xúc tác cĩ thể tái sử dụng tốt 3 lần (hiệu suất trên 80%). Đồng thời một số dẫn xuất khác cũng được tổng hợp (bằng cách thay 4-methyl benzaldehyde bằng benzaldehyde và các dẫn xuất khác của benzaldehyde) với hiệu suất tương đối cao. Các sản phẩm thu được định danh thơng qua việc đo nhiệt độ nĩng chảy, phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) và phổ cộng hưởng từ cacbon (13C-NMR). Kết quả cho thấy sản phẩm cĩ cấu trúc phù hợp với cơng thức dự kiến ban đầu. Từ các kết quả trên đây, em nhận thấy mình đã hồn thành các mục tiêu đề ra trong đề tài này, tuy nhiên trong quá trình nghiên cứu và tiến hành thực nghiệm cịn một số hạn chế khơng tránh khỏi do đĩ em đưa một số đề xuất như sau: + Tiến hành tổng hợp thêm một số dẫn xuất khác cĩ dược tính quan trọng. + Tiến hành khảo sát xúc tác trên nhiều phản ứng khác nhau. 40
  49. 7. TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Võ Thị Mai Hồng, Lê Ngọc Thạch, Điều chế một số Montmorillonite Việt Nam, Khoa học và cơng nghệ, 13, 17-20, (2010). [2] Abdelmadjid, D.; Louisa, C.; Raouf. B,; Bertrand, C., A one pot multi-component synthesis of dihydropyrimidinone/thione and dihydropyridine derivatives via Biginelli and Hantzsch condensations using t-BuOK as a catalyst under solvent-free Conditions, The Open Organic Chemistry Journal, 6, 12-20, (2012). [3] Abhishek, N.D.; Vaibhav, K.P; Dipak K.R., A convenient and efficient protocol for the one pot synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2-(1H)-ones catalyzed by ionic liquids under ultrasound irradiation, Journal of the Brazilian Chemical Society, 22(3), 511-516, (2011). [4] Çigdem, K., Investigation of applicability of clay minerals in waste water treatment, Graduate of Natural and Applied Sciences, Dokul Eylül University, 9-26, (2007). [5] David, A.L.; Influence of layer charge on swelling of smectite, Applied Clay Science, 34, 74-86, (2006). [6] Dennis, R.; Fabrício, A.L.; Victor, S.S.da S.; Karen, F.S.C.; Marcelo; G.M. D’Oca and Marla N.G., Multicomponent Biginelli’s synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)- ones promoted by SnCl2.2H2O, Journal of the Brazilian Chemical Society, 15(2), 165- 169, (2004). [7] Dưmling, A.; Ugi, I., Multicomponent reactions with isocyanides, Angewandte Chemie International Edition, 39, 3170-3172, (2000). [8] Kappe, C.O., A re-examination of the mechanism of the Biginelli dihydropyrimidine synthesis. Support for an N-acyliminium ion intermidiat, Journal Orgenic Chemistry, 62(21), 7201-7204, (1997). [9] Frederick, S.; John D.F., Synthesis of 3,4-dihydro-2(1H)-pyrimidinones and the mechanism of the Biginelli reaction, Journal of the American Chemical Society, 95(26), 8741-8749, (1973). 41
  50. [10] Franca, B.; Silvia, C.; Bettina, F.; Raimondo, M.; Giovanni, S., A revision of the Biginelli Reaction under solid acid catalysis solvent-free synthesis of Dihydropyrimidines over Montmorillonite KSF, Pergamon, 40, 3465-3468, (1999). [11] Dong-Chao, W.; Hai-Ming, G.; Gui-Rong, Q., Efficient, Green, Solvent-Free Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-ones via Biginelli Reaction Catalyzed by Cu(NO3)2.3H2O, Synthetic Communications, 40, 1115–1122, (2010). [12] Heda, L.C.C.; Sharma, R.; Pareek, C.; Chaudhari, P.B., Synthesis and antimicrobial activity of some derivatives of 5-substituted indole dihydropyrimidines, E-Journal of Chemistry, 6(3), 770-774, (2009). [13] Hitendra, N.K; Manisha, S. and Kaushik, M.P., Synthesis of 4-aryl substituted 3,4-dihydropyrimidinones using silica-chloride under solvent free conditions, Molecules, 12, 1341-1351, (2007). [14] Jhillu S.Y; Bai V.S.; Pamu S.; Joolakanti S.S.R.; Kommu N.; Nakka L.; Patharaja S.S., Green Potocol for Biginelli Three-Component Reaction: Ag3PW12O40 as a Nolvel, Water-Tolerant Heteropolyacid for the Synthesis of 3,4- Dihydropyrimidinones, European Journal of Organic Chemistry, 552-557, (2004). [15] Krishnamoorthy, A.; Syed, M.S., Facile synthesis of 3,4-dihydropyrimidin- 2(1H)-ones and -thrones and indeno[1,2-d]pyrimidines catalyzed by p- dodecylbenzenesulfonic acid, Journal of Taibah University for Science, 8, 236–247, (2014). [16] Mahdieh, M.M; Kazem, S. and Hojatollah, K.; FeCl 6H O-catalyzed 3· 2 conversion of acylals to dihydropyrimidinones under microwave conditions: A new procedure for the Biginelli reaction, Phosphorus, sulfur, and silicon, 185(2), 325-329, (2010). [17] Maryam, M.; Abolghasem, D.; Majid, M.H.; Niloofar, T.H., Sulfonated Carbon Catalyzed Biginelli Reaction for One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)- ones and –thiones, Chinese Journal of Catalysis, 33(4), 706-710, (2012). [18] Murray, H.H, Applied Clay Mineralogy Occurrences, Processing and Application of Kaolins, Bentonites, Palygorskite–Sepiolite, and Common Clays, Elsevier’s Science & Technology, Oxford, 12-27, (2007). 42
  51. [19] Navjeet, K.; Dharma, K., Montmorillonite: an efficient, heterogeneous and green catalyst for organic synthesis, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 4, 991-993, (2012). [20] Ola, K.; Martin, B., Montmorillonite stability with special respect to KBS-3 conditions, Clay Technology, 7-10, (2006). [21] Taoues, B.; Boudjemaa, B., An Efficient and Recycling Catalyst for the One- Pot Three-Component Synthesis of Substituted 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-ones, E- Journal of Chemistry, 5(4), 688-695, (2008). [22] Sandhu, S.S; Sandhu, S.J., Past, present and future of the Biginelli reaction: a critical perspective, ARKIVOC (I), 66-133, (2012). [23] Siva, S.P.; Pankaj, K., Biginelli Reaction: A Green Perspective, Current Organic Chemistry, 16, 507-520, (2012). [24] Zahed, K.J.; Mohammad, S.M., Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-Ones and Their Corresponding 2(1H)Thiones Using Trichloroacetic Acid as a Catalyst under Solvent-Free Conditions, Organic Chemistry, (2012). 43
  52. PHỤ LỤC Phụ Lục 1. Phổ nhiễu xạ tia X của mẫu montmorillonite tinh chế 44
  53. Phụ lục 2a. Phổ 1H-NMR hợp chất Bi-1 Phụ lục 2b. Phổ 13C-NMR hợp chất Bi-1 45
  54. Phụ lục 3a. Phổ 1H-NMR hợp chất Bi-2 Phụ lục 3b. Phổ 13C-NMR hợp chất Bi-2 46
  55. Phụ lục 4a. Phổ 1H-NMR hợp chất Bi-3 Phụ lục 4b. Phổ 13C-NMR hợp chất Bi-3 47
  56. Phụ lục 5a. Phổ 1H-NMR hợp chất Bi-4 Phụ lục 5b. Phổ 13C-NMR hợp chất Bi-4 48
  57. Phụ lục 6a. Phổ 1H-NMR hợp chất Bi-5 Phụ lục 6b. Phổ 13C-NMR hợp chất Bi-5 49
  58. Phụ lục 7a. Phổ 1H-NMR hợp chất Bi-6 Phụ lục 7b. Phổ 13C-NMR hợp chất Bi-6 50
  59. Phụ lục 8a. Phổ 1H-NMR hợp chất Bi-7 Phụ lục 8b. Phổ 13C-NMR hợp chất Bi-7 51