›

Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng quinoline, dẫn xuất của acid 2-Methylquinoline-4-carboxylic

pdf 73 trang thiennha21 15/04/2022 7570
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng quinoline, dẫn xuất của acid 2-Methylquinoline-4-carboxylic", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_tong_hop_mot_so_hop_chat_chua_di_vong_quinoline_da.pdf

Nội dung text: Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng quinoline, dẫn xuất của acid 2-Methylquinoline-4-carboxylic

  1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HCM  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Đề tài: Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện: Sv Đặng Thùy Trinh Niên khóa: 2008- 2012 Thành phố Hồ Chí Minh Tháng 4- 2012
  2. LỜI CẢM ƠN Lời cảm ơn đầu tiên em xin gửi đến thầy Nguyễn Tiến Công, thầy đã hướng dẫn và giúp đỡ em tận tình trong quá trình em thực hiện đề tài. Em cũng chân thành cảm ơn các thầy cô trong tổ Hóa hữu cơ, thầy cô quản lý Phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ và tất cả các thầy cô trong khoa Hóa học đã hỗ trợ cho em rất nhiều để hoàn thành khóa luận. Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các anh chị khóa trên đã chỉ bảo em rất nhiều. Gia đình, bạn bè đã động viên, giúp đỡ em những lúc khó khăn. Em xin gửi đến tất cả mọi người lời chúc sức khỏe, thành công và hạnh phúc. TP. Hồ Chí Minh, ngày 5/4/2012 Sinh viên Đặng Thùy Trinh
  3. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN 0 MỤC LỤC 1 LỜI MỞ ĐẦU 3 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 4 I.1 VÀI NÉT VỀ QUINOLINE 4 I.2 VÀI NÉT VỀ TỔNG HỢP CÁC ACID QUINOLINE-4-CARBOXYLIC 4 I.2.1 Phản ứng với dialkylcetone 7 I.2.2Phản ứng với cetoacid 9 I.2.3 Phản ứng với alkylarylcetone 9 I.2.4 Phản ứng với cetone vòng 10 I.3 MỘT SỐ ỨNG DỤNG VÀ CHUYỂN HÓA CỦA CÁC DẪN XUẤT ACID QUINOLINE-4-CARBOXYLIC 11 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 20 II.1 SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM 20 II.2 TỔNG HƠP CÁC CHẤT 20 II.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ 26 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27 III.1 TỔNG HỢP ACID 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLIC (1) 27 3.1.1 Phương trình phản ứng 27 3.1.2 Cơ chế phản ứng 27 3.1.3 Các biện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng 28 3.1.4 Sản phẩm 29 III.2 TỔNG HỢP ETHYL 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLATE (2) 30 III.3 TỔNG HỢP 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOHYDRAZIDE (3) 33 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 1
  4. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công III.4 TỔNG HỢP N’-(4-METHOXYBENZYLIDENE)-2-ETHYLQUINOLINE-4- CARBOHYDRAZIDE (4) 36 III.5 TỔNG HỢP 4-AMINO-5-(2-METHYLQUINOLIN-4-YL)-1,2,4-RIAZOLE- 3-THIOL (5) 40 III.6 TỔNG HỢP 3-(2-METHYLQUINOLIN-4-YL)-4-PHENYL-1,2,4-IAZOLE- 5-THIONE (6) 44 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO 50 PHỤ LỤC 52 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 2
  5. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công LỜI MỞ ĐẦU Cùng với sự phát triển của Hóa học nói chung, “ Tổng hợp hữu cơ” đóng một vai trò vô cùng to lớn. Số lượng các chất được tổng hợp ngày càng nhiều và ứng dụng của chúng vào thực tế ngày càng đa dạng và phong phú. Trong đó, các hợp chất dị vòng ngày càng được nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm nghiên cứu bởi những ứng dụng quan trọng của chúng đối với khoa học và kỹ thuật, cũng như trong các lĩnh vực khác của đời sống. Việc nghiên cứu, tổng hợp, ứng dụng chúng vào thực tiễn cuộc sống và sản xuất trở thành yêu cầu lớn đối với các nhà khoa học hóa học. Dị vòng quinoline và dẫn xuất có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực thực phẩm, chất xúc tác, phẩm nhuộm, vật liệu, tinh luyện Đặc biệt là những giá trị quý báu trong y học và dược học như trị sốt rét, trị ho, chống giun sán, diệt khuẩn, diệt virut, chống nấm, trị ung thư, HIV Các dẫn xuất của acid chứa dị vòng quinoline cũng có những hoạt tính sinh học tương tự, đặc biệt là các hydrazide và hydrazide N-thế của chúng thường thể hiện khả năng kháng khuẩn và kháng lao mạnh. Với mục đích góp phần phát triển hướng nghiên cứu về các dẫn xuất chứa dị vòng quinoline, chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu: “ TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG QUINOLINE, DẪN XUẤT CỦA ACID 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLIC” Chúng tôi thực hiện đề tài này với mục đích: Từ isatin và acetone tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic, từ đó tổng hợp các dẫn xuất ester, hydrazide và các dị vòng. Nghiên cứu tính chất và cấu trúc các hợp chất tổng hợp được thông qua nhiệt độ nóng chảy, dung môi kết tinh và phổ IR, 1H-NMR. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 3
  6. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN I.1 VÀI NÉT VỀ QUINOLINE Quinoline còn có các tên gọi khác như Benzo[b]pyridine, 1-benzazine, leucoline, chinoleine. Quinoline xuất phát từ quinin “quina”- vỏ của cây Cinchona mọc ở Nam Mỹ, có chứa quinin được dùng để hạ sốt, trị sốt rét từ cách đây hơn 200 năm. Quinoline được Rounge tách ra từ nhựa than đá năm 1834. Từ đó cho đến nay, hóa học các hợp chất dị vòng quinoline phát triển mạnh và đem lại nhiều kết quả đáng quan tâm, đặc biệt là trong hóa dược. N Công thức phân tử của quinoline là C9H7N, khối lượng phân tử: 129.16 Xét về mặt cấu trúc, quinoline có cấu trúc vòng phẳng, trong đó tất cả các nguyên tử carbon cũng như nguyên tử nitơ đều ở trạng thái lai hóa sp2. Các orbital p của thành phần pyridine trong phân tử tạo thành hệ liên hợp thơm cũng xen phủ với các orbital p của vòng benzene, tạo thành một hệ liên hợp khép kín trong toàn bộ phân tử phẳng. Tổng số điện tử π trong hệ liên hợp này là 10, thỏa mãn điều kiện 4n+2 cho nên hệ liên hợp có tính thơm. Trên nguyên tử nitơ, ngoài đôi điện tử π của liên kết C=N tham gia vào hệ liên hợp nói trên vẫn còn một đôi điện tử tự do phân bố trên orbital sp2 và nguyên tử nitơ này sẽ thể hiện tính base. I.2 VÀI NÉT VỀ TỔNG HỢP CÁC ACID QUINOLINE-4-CARBOXYLIC Mặc dù quinoline được tách từ nhựa than đá, nhưng các hợp chất của nó như acid quinolinecarboxylic lại không phải là sản phẩm của tự nhiên mà là sản phẩm của quá trình tổng hợp. Có nhiều phương pháp tổng hợp vòng quinoline, đa số xuất phát từ các arylamine và hợp chất carbonyl, thực hiện quá trình tạo vòng bằng cách hình thành hai liên kết a,d; song cũng có khi hình thành các liên kết a,c hoặc chỉ a hay chỉ d [4]: Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 4
  7. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công d c d C C c C C b C C N a N a N a C d C C C C C a N N Các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất quinoline được biết như phương pháp Combes, Conrad-Limpach, Doebner, Friedlander, Gould-Jacobs, Pfitzinger Với mục đích tổng hợp dẫn xuất của acid 2-methylquinoline-4-carboxylic, chúng tôi sử dụng phương pháp Pfitzinger. Isatin (indoline-2,3-dione) và dẫn xuất chứa nhân indole được chú ý đến rất nhiều trong những năm gần đây bởi giá trị to lớn của chúng trong lĩnh vực y học do có nhiều hoạt tính sinh học quý giá: diệt côn trùng, chữa trị ung thư, trị viêm khớp Isatin còn có vai trò đặc biệt quan trọng trong việc trị nấm [13]. Isatin lại là nguyên liệu khá dễ tìm, do đó hóa học về isatin ngày càng được các nhà khoa học hóa học quan tâm, đặc biệt là điều chế các dẫn xuất acid quinolinecarboxylic từ isatin và dẫn xuất của nó. Dẫn xuất của acid quinoline-4-carboxylic (acid cinchoninic) được tạo thành từ phản ứng của isatin hoặc dẫn xuất của isatin với hợp chất cetone chứa nhóm-CH2CO- trong sự hiện diện của natri hydroxide hoặc kali hydroxide được Pfitzinger thực hiện lần đầu tiên vào cuối thế kỉ XIX, từ đó được biết đến trong hóa hữu cơ như là phản ứng Pfitzinger. Phản ứng được nhiều nhà khoa học quan tâm, nghiên cứu vì phương pháp tổng hợp khá đơn giản, hiệu suất cao từ những nguồn nguyên liệu dễ tìm và hoạt tính sinh học cao được ứng dụng trong y học và dược học. R3 R2 R3 COOH O 4 2 R4 R R O R1 5 1 R5 N O R N R H R6 R6 (1) Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 5
  8. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Dựa theo phương pháp này, nhiều dẫn xuất của acid quinoline-4-carboxylic không có hoặc có nhóm thế trong vòng benzene đã được tổng hợp và chuyển hóa tiếp theo tạo thành các hợp chất giống quinoline về mặt cấu trúc và nghiên cứu ứng dụng trong hóa dược. Cơ chế của phương pháp tổng hợp các dẫn xuất quinoline theo phương pháp Pfitzinger đã được nghiên cứu thông qua sự phân lập và xác định cấu trúc của các sản phẩm trung gian hình thành trong quá trình phản ứng với sự trợ giúp của các phương pháp phổ hiện đại. Cơ chế tóm tắt của phản ứng ngưng tụ đóng vòng được đề cập trong nhiều tài liệu tham khảo[3,21]: 3 R R2 R3 COOH O R4 R4 KOH,H O O 2 O R1 -H O R5 N O 5 2 H R NH2 6 R R6 (2) 3 R COOH R3 COOH R4 4 2 O R R R2 -H2O R5 N R5 N R1 R1 6 R6 3 R (4) ( ) Đầu tiên là sự thủy phân dẫn xuất isatin trong môi trường base mạnh như KOH để hình thành sản phẩm trung gian họ anilinic amine (2). Tiếp theo là sự tấn công của nguyên tử nitơ chứa đôi điện tử chưa tham gia liên kết vào nguyên tử carbon mang một phần điện tích dương của nhóm carbonyl, hình thành sản phẩm trung gian dạng base Schiff (3). Cuối cùng là phản ứng đóng vòng nội phân tử kiểu Claisen giữa nhóm benzylic carbonyl và nhóm α -methylene hoạt động của imine để hình thành dẫn xuất quinoline chứa nhóm –COOH ở vị trí C4 trong phân tử dị vòng. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 6
  9. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Dựa vào cấu trúc ban đầu của cetone tham gia phản ứng, người ta phân loại phản ứng Pfitzinger thành các loại như: isatin tác dụng với dialkyl cetone, cetoacid, alkylarylcetone, alkylhetarylcetone, cetone vòng [21] I.2.1 Phản ứng với dialkylcetone Pfitzinger đã tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic từ isatin và acetone trong dung dịch kiềm lần đầu tiên vào năm 1886 [21]. COOH O O OH- + Me C Me N O N Me H 5 ( ) Tác giả đã thực hiện phản ứng trong điều kiện dung dịch NaOH 33%, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 8 giờ ở nhiệt độ 1000C thu được sản phẩm (5) với hiệu suất 80%, trong khi ở cùng điều kiện nhưng với dung dịch NaOH loãng hiệu suất chỉ đạt 50- 53%. Pfitzinger cũng nghiên cứu phản ứng của 5-methylisatin với acetone trong dung dich NaOH 5% (đun sôi vài giờ) và thu được acid 2,6-dimethylquinoline-4-carboxylic với hiệu suất 80%. Cũng theo tài liệu [21], khi isatin phản ứng với một cetone đối xứng chỉ tạo một sản phẩm duy nhất: COOH O O R OH- + RH2C C CH2R N O N CH R H 2 (6) Nhưng với một cetone không đối xứng sẽ tạo hai sản phẩm theo sơ đồ sau: COOH COOH O O 1 R CH R1 - 2 1 2 OH +R H2C C CH2R + N O 2 2 H N CH2R N R 7 8 ( ) ( ) Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 7
  10. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Phản ứng cũng cho một sản phẩm trong trường hợp cetone không đối xứng có 1 2 1 2 dạng MeCOCHR R hoặc RCH2COCHR R do phản ứng Pfitzinger chỉ xảy ra với điều kiện cetone phải chứa một nhóm methyl hoặc một nhóm methylene ở bên cạnh nhóm carbonyl. Chẳng hạn như: COOH 1 O R R1 O KOH,H2O-EtOH + Me C t0 N O N H R2 R2 (9) Hoặc COOH O R1 O R1 R KOH,H2O-EtOH + RH2C C CH(OEt)2 t0 N O N H CH(OEt)2 2 R R2 (10) Trong tài liệu [22] cũng dựa trên phản ứng Pfitzinger, tác giả đã tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic (hiệu suất: 91%), acid 2,6-dimethylquinoline-4- carboxylic (hiệu suất: 94%), acid 6-bromo-2-methylquinoline-4-carboxylic (hiệu suất: 93%). Hỗn hợp dung dịch KOH, dẫn xuất isatin và acetone được đun hồi lưu cách thủy khoảng 8 giờ. Sau đó acid hóa bằng acid chlohydric 10% đến pH=5-6, sản phẩm tách ra dưới dạng kết tủa. COOH O R R (1)KOH (2) Me2CO N O H N Me (11) R= H, Br, Me Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 8
  11. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công I.2.2Phản ứng với cetoacid Acid pyruvic (một α -cetoacid) tác dụng với dẫn xuất isatin tạo hợp chất có hoạt tính sinh học cao và có khả năng chống sốt rét. Phản ứng được nhiều tác giả thực hiện và đã được báo cáo tổng quan trong tài liệu [21]. R1 R1 COOH O R2 O NaOH/KOH R2 H2O + Me C COOH R3 N O R3 N COOH H R4 R4 (12) R1, R2 , R3 , R4 Điều kiện phản ứng Hiệu suất 0 H, H, H, H KOH 33%, H2O,20 C, 48 giờ _ 0 H, OMe, H, H KOH, K2CO3, 20 C, 2 ngày _ 0 H, OMe, OMe, OMe KOH, H2O, 95 C, 6 giờ _ 0 H, Cl, H, H KOH, H2O, 37 C, 48 giờ 62 H, H, Cl, H NaOH, H2O, đun sôi 8 giờ 95 Cl, H, H, H NaOH, H2O, đun sôi 48 giờ 30 0 H, H, H,Cl KOH, H2O, 37 C, 48 giờ 54 0 H, Cl, H, Cl KOH, H2O, 37 C, 48 giờ 97 I.2.3 Phản ứng với alkylarylcetone Alkylarylcetone rất thường được sử dụng trong phản ứng Pfitzinger. Tác giả Pfitzinger đã thực hiện phản ứng của isatin với acetophenon trong dung dịch kiềm- rượu đun ở nhiệt độ 1000C trong 6 giờ tạo sản phẩm là acid 2-phenylquinoline- 4-carboxylic (cinchophen) với hiệu suất 65%. Sau đó, nhiều dẫn xuất của isatin với các nhóm thế trong vòng benzene được thực hiện tương tự: Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 9
  12. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công R1 R1 COOH O R2 O R2 KOH,H2O-EtOH + Me C Ph boiling R3 N O R3 N Ph H R4 R4 (13) Các acetophenon có một, hai hay ba nhóm thế trong vòng benzene cũng cho phản ứng tương tự. Tài liệu [19] đề cập phương pháp tổng hợp, trình bày những đặc tính và hoạt tính sinh học của các hợp chất flour của acid quinoline-4-carboxylic và dẫn xuất: COOH F O R R O - Cl OH , H2O + Cl N O CH3 N H Cl Cl (14) F R=H, Br I.2.4 Phản ứng với cetone vòng Phản ứng Pfitzinger cung cấp phương pháp tổng hợp đơn giản và hiệu quả các dẫn xuất acidquinoline-4-carboxylic từ những nguyên liệu dễ tìm, cetone vòng và dicetone đã được nghiên cứu cụ thể. Theo tài liệu [21], kích thước của nhóm thế kề bên nhóm carbonyl trong cetone (15) có ảnh hưởng rất lớn đến hiệu suất tạo thành sản phẩm ngưng tụ. Do đó, trong trường hợp 2-methylcyclopentanone tạo acid (16) (R1= Me, R= H) với hiệu suất 78%; nhưng với 2-ethylcyclopentanone hiệu suất chỉ có 1%; và với 2-propylcyclopentanone phản ứng không xảy ra. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 10
  13. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công COOH O R R NaOH/KOH,H2O-EtOH + R1 boiling N O O N H (15) R1 (16) I.3 MỘT SỐ ỨNG DỤNG VÀ CHUYỂN HÓA CỦA CÁC DẪN XUẤT ACID QUINOLINE-4-CARBOXYLIC Tài liệu [12] trình bày chi tiết về chứng bệnh Leishmaniasis.Theo đó, Leishmania là loài trùng roi kí sinh ở đường máu và hệ lưới- mô bào, có ba giống Leishmania gây bệnh ở người là Leishmania tropica, Leishmania brazilinensis và Leishmania donovani. Hiện nay, bệnh đang phân bố rộng trên thế giới, đặc biệt là các nước nhiệt đới và cận nhiệt đới. Leishmania tropica: Kí sinh trùng xâm nhập hệ lưới- mô bào ở da, gây viêm da, sần, sau đó loét kéo dài 2-10 tháng mới lành. Thường gặp ở vùng Tiểu Á, Trung Á và Tây Nam Á. Leishmania brazilinensis: Gây bệnh ở da và niêm mạc, vết loét ngoài da giống bệnh trên, ngoài ra còn có những vết loét ở miệng, hầu quản, tai và mũi, các vết loét ăn sâu, phá hủy xương và sụn. Thường gặp ở Trung Mỹ và Nam Mỹ, Nam Châu Phi. Leishmania donovani: Còn gọi là bệnh Kala azar (bệnh “sốt đen”), kí sinh trùng xuất hiện rất nhiều trong gan, lách, hạch bạch huyết, não, tủy xương, nêm mạc ruột Bệnh nhân sốt 39-400C, ngày 2 lần sốt, tiêu chảy, sụt cân, gan to, lách to. Hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu trong máu đều giảm, tuyến thượng thận bị suy khiến da sạm. Nếu không trị, bệnh nhân chết trong vòng 2 năm, nếu điều trị không triệt để, bệnh chuyển sang hậu Kala azar, trên da có những vùng trắng, nổi cục, chứa đầy kí sinh trùng. Bệnh này đã gặp ở Việt Nam lần đầu tiên năm 2001 và còn phát hiện loài muỗi cát Phlebotomus ở vùng châu thổ sông Hồng gây bệnh này. Bệnh có thể được điều trị bằng các chất như antimonine, diamidine, amphoterian B. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 11
  14. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Tác giả [12] đã điều chế 13 dẫn xuất của acid quinoline-4-carboxylic được trình bày bên dưới, các acid được kiểm tra hoạt tính trị bệnh Leishmania trong đó acid (a3) và (a7) có khả năng trị bệnh tốt nhất. COOH O O KOH + R CH3 t0, 6h N O N R H 17 ( ) HO H3C OCH3 OH (a2) (a3) R= (a1) (a4) (a5) HO CH3 OCH3 OH CH3 OCH3 (a7) (a6) HO (a8) (a9) OCH3 Cl Ph CH3 (a11) (a12) (a13) (a10) Acid 2-phenylquinoline-4-carboxylic (atophan, cinchophen) được tổng hợp được dùng làm thuốc hạ nhiệt, chống mệt mỏi và chữa nhiều bệnh khác[19]. Trong tài liệu [7] các acid 3-(3-substituted-indon-1-yl)-2-phenylquinoline-4- carboxylicđược tổng hợp và nghiên cứu khả năng kháng khuẩn, chống các nấm như Escherichia và Bacillus cereus. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 12
  15. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công CH2R1/R R= H HN N R1= HN COOH NH NH N O MeN (18) Theo tài liệu [11], acid (19) 2-methylquinoline-4-carboxylic được tổng hợp từ phản ứng của isatin và acetone trong dung dịch kiềm. Acid (19)được chuyển hóa thành acid 2-styrylquinoline-4-carboxylic monohydrate (20) khi cho phản ứng với benzaldehyde ở 110-1200C. Acid 2-styrylquinoline-4-carboxylic (21) thu được từ phản ứng của acid (20) với anhydride acetic ở 1400C. Ester hóa (20) trong ethanol với xúc tác H2SO4 đậm đặc cho ra ethyl 2-styrylquinoline-4-carboxylate (22). Xử lý (21) với 0 KMnO4 trong K2CO3 ở 4-6 C sẽ tạo thành acid quinoline-2,4-dicarboxylic (23). Decarboxy hóa (23) dưới tác dụng của nitrobenzene thu được acid quinoline-4- carboxylic (24) Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 13
  16. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công COOH COOH R O CH3COCH3 C6H5-CHO dd NaOH N O N CH=CH.H O H N CH3 2 (19) (20) C6H5 COOC2H5 t0C C2H5OH (CH3CO)2O COOH COOH N CH=CH C6H5 (22) OH N CH2 CH = N CH CH C6H5 (20a) (21) C6H5 KMnO4 K2CO3 COOH COOH COOR ROH N COOH N (23) 24 N CH3 ( ) 25 ( ) Hydrazide được biết rộng rãi trong nhiều hợp chất dị vòng, chúng có nhiều ứng dụng trong y học và lâm sàng.Các dẫn xuất hydrazide được rất nhiều nhà nghiên cứu tổng hợp và kiểm tra hoạt tính sinh học của chúng, một số hoạt tính sinh học được xác định như: khả năng trị ung thư, trị HIV, chống giun sán, chống nấm, chống viêm, kháng vi sinh vật, diệt Trypanosoma, trị sốt rét Metwally và cộng sự (2006) [9] đã tổng hợp một loạt các dẫn xuất hydrazide/ hydrazone của acid 2-arylquinoline-4-carboxylic và kiểm tra hoạt tính kháng sinh vật của chúng: chống vi khuẩn cầu Staphylococus, vi khuẩn Escherichia coli và Candida albicans. Ngoài ra, còn tổng hợp 6-chloro-2-(4-methoxyphenyl)-N’- (4-nitrobenzylidene)quinoline-4-carbohydrazide. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 14
  17. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công N OCH3 Cl NO2 O NH N 26 ( ) Hydrazide của acid 2-phenylquinoline-4-carboxylic (cinchophen) được tác giả [15] tổng hợp và chuyển hóa thành các dẫn xuất 1,2,4-triazole và 1,3,4-thiadiazole theo sơ đồ được trình bày bên dưới. Cinchophen được ester hóa, sau đó chuyển hóa thành 2-phenylquinolyl-4-formylhydrazide (28). Đun hồi lưu (28) với isocyanate trong dung môi ethanol sẽ thu được hợp chất 1-cinchophenyamino-5-phenylcarbamide (33). Hợp chất (33) được chuyển hóa thành 2-arylamino-5-cinchopheny-1,3,4-oxadiazoline (34) trong POCl3. Cho (28) phản ứng với CS2/KOH trong dung môi ethanol nguyên chất, thu được 2-phenylquinolyl-4-potassium formylhydrazino dithioformate (29). Đun hồi lưu (29) trong lượng dư hydrazine hydrate để tạo thành 3-(2-phenylquinolyl-4-yl)- 4-amino-5-thio-1,2,4-triazole (30). Đun hồi lưu (30) với các dẫn xuất của acid benzoic trong POCl3 sẽ thu được một dãy các hợp chất 32a-j. Các hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole và 1,3,4-thiadiazole có nhiều hoạt tính sinh học quý báu, đặc biệt là khả năng kháng khuẩn, kháng nấm mạnh. Tác giả cũng đã nghiên cứu hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được. Trong đó, nhận thấy các hợp chất 32b, 32f và 32g kháng khuẩn tốt nhất. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 15
  18. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công C H OH N COOH 2 5 N2H4.H2O N COOC H 2 5 N CONHNH2 H2SO4 (28) (27) CS2, KOH PhNCO O S N N N CONHNHCSK N SH NH 2 (29) N CONHNHCONHPh (30) (33) Ar-COOH POCl3 N N N N S N N N N N N N 31 NHPh ( ) O N N S N (34) (32) R 32aR= p-Cl, 32b R= p-F, 32c R= p-I, 32d R= p-CH3, 32e R= p-Br 32f R= m-F, 32g R= m-Cl, 32h R= m-CH3, 32i R= m-Br, 32j R= o-Cl Ngoài ra, tác giả [18] cũng đã tổng hợp và khảo sát hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của các dẫn xuất 2-arylquinoline-4-carboxamide theo sơ đồ bên dưới: Phản ứng giữa aryl methyl cetone với isatin trong KOH tạo acid 2-arylquinoline-4- carboxylic (35). Cho (35) phản ứng với diazomethane để tạo ra (36). Tiếp theo, cho (36a) tác dụng với hydrazine hydrate để tạo thành hợp chất hydrazide của acid 2-(2- pyridyl)quinoline-4-carborxylic (38). Phản ứng của 1-methyl-5-nitroimidazole-2- carboxaldehyde với (38) trong ethanol sẽ tạo thành hợp chất (39). Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 16
  19. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công O COOH O KOH Ar-C-CH3 + O N H N Ar (35) CH2N2 COOCH3 CONH(CH2)nNR2 H2N(CH2)nNR2 r N Ar N A (36) (37) N CONHNH2 O C-NH-N=CH N N NO2 NO2 N CHO CH3 CH3 N N N N 38 39 ( ) ( ) Ar = N a) c b) ) N N N 2- rid l 2- razin l py y 4-pyridyl py y 37a1: n=3, R=CH3, Ar= 2-pyridyl; 37a2n=3, R=C2H5, Ar= 2-pyridyl; 37b: n=3, R=CH3, Ar= 4-pyridyl; 37c1: n=2, R=C2H5, Ar= 2-pyrazinyl; 37c2: n=3, R=CH3, Ar= 2-pyrazinyl; 37c3:n=3, R=C2H5, Ar= 2-pyrazinyl. Đặc biệt, tài liệu [10] đã trình bày phương pháp tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic, ester ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylic, hydrazide Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 17
  20. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công 2-methylquinoline-4-carbohydrazide và một loạt các dẫn xuất hydrazide N-thế: Một hỗn hợp isatin, acetone và dung dịch kiềm NaOH 20% được đun sôi trong 8 giờ và sau đó làm lạnh đến 00C, acid hóa bằng acid acetic, lọc kết tủa tách ra và kết tinh lại bằng nước cất thu được hợp chất 2-methylquinoline-4-carboxylic (40) với hiệu suất 75%, có nhiệt độ nóng chảy 2430C. Nhỏ từ từ acid sulphuric vào dung dịch huyền phù của acid 2-methylquinoline-4-carboxylic (40) trong ethanol ở nhiệt độ 0-50C, sau đó đun sôi hỗn hợp thu được trong 15 giờ. Cất bớt ethanol dư và trung hòa bằng dung dịch Na2CO3 để kết tủa tách ra, kết tinh lại trong ethanol thu được ester (41) với hiệu suất 70% có nhiệt độ nóng chảy 770C. Hợp chất hydrazide (42) được điều chế từ (41) với hydrazine hydrate trong môi trường ethanol, đun hồi lưu 1 giờ sau đó làm lạnh, phản ứng đạt hiệu suất 98% và hợp chất (42) có nhiệt độ nóng chảy là 1780C. Từ hydrazide (42), các tác giả đã chuyển hóa thành một dãy các dẫn xuất hydarazide N-thế bằng cách đun nóng hỗn hợp (42) với lượng tương ứng dẫn xuất aryl aldehyde theo tỉ lệ mol 1:1. Hiệu suất tạo thành và nhiệt độ nóng chảy các hydrazide N-thế được trình bày ở bảng 1 bên dưới. Tuy nhiên, các dữ liệu về phổ IR, 1H-NMR vẫn chưa được tài liệu đề cập đến. COOH COOC2H5 O C H OH CH3COCH3 2 5 N O NaOH H2SO4 H N CH3 N CH3 (40) (41) CONHNH2 N Ar CHO NH N C Ar H2N NH2 H H3C O N CH3 (43) 42 ( ) Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 18
  21. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Bảng 1: Hiệu suất phản ứng và nhiệt độ nóng chảy các dẫn xuất N-thế (43) 0 0 Ar Hiệu suất (%) T nc ( C) C6H5 89.9 269 p-NO2C6H4 93.6 271 2’-furyl 91.9 262 5’-nitro-2’-furyl 93.3 265 2’-thienyl 90.6 268-269 5’-nitro-2’-thienyl 91.8 270 2’,2’’-bithienyl-5’-yl 93.6 258-259 5’’-nitro-2,2’-bithienyl-5’-yl 57.2 274 p-CH3OC6H4 97.8 242-243 p-(CH3)2NC6H4 98.4 244 p-(ClCH2CH2)2NC6H4 65 205 Tài liệu [5] trình bày kết quả tổng hợp có hệ thống dẫn xuất N-thế của hydrazide 2-methylquinoline-4-carboxylic và khảo sát phổ UV, IR, 1H-NMR, MS cũng như thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm trên các đối tượng E.coli, Paeruginosa, B.subtillis, S.aureus, Asp.niger, E.oxysporum và C.albicans. Đa số các chất được khảo sát đều thể hiện hoạt tính đối với một số loại khuẩn hay nấm nhất định. Với mục đích phát triển hướng nghiên cứu về các hợp chất là dẫn xuất của acid 2-methylquinoline-4-carboxylic, chúng tôi tiến hành tổng hợp acid 2-methylquinoline- 4-carboxylic xuất phát từ isatin và acetone dựa trên phản ứng Pfitzinger. Từ đó, chuyển hóa các bước tiếp theo thành ester, hydrazide và các dẫn xuất hydrazide N-thế, dẫn xuất chứa dị vòng 1,2,4-triazole với mong muốn các hợp chất thu được có nhiều hoạt tính sinh học có giá trị. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 19
  22. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM II.1 SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM Các hợp chất được tổng hợp theo sơ đồ phản ứng: COOH COOC2H5 O C H OH CH3COCH3 2 5 N O H2SO4 H N CH3 N CH3 (1) (2) CHO N OCH NH N C OCH3 3 H H3C O (4) CONHNH2 N N 1) CS2/KOH H N NH 2 N H N 2 2 ) 2 4 N SH 3) CH3COOH H C NH2 N CH3 3 (5) (3) N NH 1 NCS N ) N S a 2) N OH H3C 3) CH3COOH (6) II.2 TỔNG HƠP CÁC CHẤT II.2.1 Tổng hợp acid 2-methylquinoline-4-carboxylic (1)  Phương trình phản ứng: COOH O CH3 1 KOH + ) + H2O N O O CH3 2) HCl H N CH3 1 ( ) Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 20
  23. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công  Hóa chất: +24g isatin +150ml kiềm- rượu 33% (C2H5OH: H2O = 2: 1) +100ml acetone +Dung dịch HCl (1:1)  Cách tiến hành: Cho vào bình cầu 500ml: 24 isatin, 150ml kiềm- rượu 33% và khuấy ở nhiệt độ thường cho tan hết. Sau đó cho tiếp 100ml acetone. Đun và khuấy hỗn hợp trên máy khuấy từ trong thời gian 8 giờ với nhiệt độ khoảng 130-1500C. Để nguội, acid hóa hỗn hợp sản phẩm bằng HCl (1:1). Lọc kết tủa tách ra và rửa lại bằng nước lạnh. Kết tinh lại trong ethanol, thu được chất rắn dạng bột màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 238-2400C, tài liệu [22] 238-2400C. Hiệu suất : 63% II.2.2 Tổng hợp ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylate ( 2)  Phương trình phản ứng: COOH COOC2H5 H2SO4 + H O + C2H5OH 2 N CH3 N CH3 2 (1) ( )  Hóa chất: +10g acid 2-methylquinoline-4-carboxylic(1) +130ml ethanol +13ml H2SO4 đậm đặc +Dung dịch Na2CO3  Cách tiến hành: Cho vào bình cầu 500ml: 10g acid 2-methylquinoline-4-carboxylic (1), 130ml ethanol. Đun nóng cho tan hết rồi để nguội và thêm từ từ 13ml H2SO4 98% đồng thời Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 21
  24. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công giữ cho bình phản ứng không nóng lên. Đun và khuấy hỗn hợp trên máy khuấy từ trong thời gian 8 giờ với nhiệt độ khoảng 130-1500C. Sau đó, cất bớt ancol dư. Xử lý hỗn hợp bằng nước đá (bên ngoài cũng làm lạnh bằng nước đá), trung hòa hỗn hợp bằng dung dịch Na2CO3 đến khi hết sủi bọt khí. Lọc kết tủa tách ra và rửa lại nhiều lần bằng nước lạnh. Kết tinh lại sản phẩm bằng hỗn hợp ethanol: nước (tỷ lệ 1:1), thu được chất rắn dạng tinh thể hình kim, màu trắng, nóng chảy ở 76-770C, tài liệu [10] 770C. Theo tài liệu [23] thì hợp chất này kém bền với nhiệt và phân hủy ở 152.90C. Hiệu suất: 55% II.2.3 Tổng hợp 2-methylquinoline-4-carbohydrazide ( 3)  Phương trình phản ứng: COOC H 2 5 CONHNH2 + H H + H2N NH2 C2 5O N CH 3 N CH3 2 ( ) (3)  Hóa chất: +7g ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylate (2) + 50ml ethanol +5ml hydrazine 80% (d=1,03)  Cách tiến hành: Cho 7g ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylate (2)vào bình cầu 500ml. Thêm dần ethanol vào bình cầu, vừa thêm vừa đun nhẹ đến khi tan hết. Để nguội, thêm ethanol lần hai để hòa tan hoàn toàn chất rắn. Cho hydrazine vào bình cầu, lượng hydrazine cho vào gấp 3-4 lần lượng cần dùng theo lý thuyết. Ở đây chúng tôi dùng 5ml; cho vào bình cầu 3 lần mỗi lần 1/3 lượng và cách đều thời gian. Đun cách thủy trong 8 giờ. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 22
  25. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Để nguội sản phẩm, chờ kết tinh. Lọc lấy chất rắn. Kết tinh lại bằng ethanol, thu được chất rắn dạng bột màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 176-1780C, tài liệu [10] 1780C. Hiệu suất: 31% II.2.4 Tổng hợp N’-(4-methoxybenzylidene)-2-methylquinoline-4-carbohydrazide (4)  Phương trình phản ứng: CONHNH2 CHO N + NH N C OCH3 +H2O H N CH3 H3C (3) OCH3 O (4)  Hóa chất: +1.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) (5mmol) +20ml ethanol +0.67g p-methoxybenzaldehyde (5mmol)  Cách tiến hành: Cho 1.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) vào bình cầu 50ml. Thêm dần ethanol vào bình cầu, vừa thêm vừa đun nhẹ đến khi tan hết. Cho tiếp 0.67g p-methoxybenzaldehyde và đun hồi lưu trong thời gian 4 giờ. Để nguội sản phẩm, chờ kết tinh. Lọc lấy chất rắn. Kết tinh lại bằng ethanol, thu được chất rắn dạng bột màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 222-2230C, tài liệu [10] 225.20C, tài liệu [5] 228.50C. Hiệu suất: 37.42% II.2.5 Tổng hợp 4-amino-5-(2-methylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol (5)  Phương trình phản ứng: Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 23
  26. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công CO-NH-NH2 O H N S K + CS2 + KOH N + H2O H N S N CH3 (3) CH3 O N N H N S K S K N N +H O + H S H + N2H4 2 2 S N N NH2 CH3 CH3 N N N N S K SH N N + CH3COOH + CH3COOK N N NH2 NH2 CH3 CH3 (5)  Hóa chất: +2.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) (0.01mol) +20ml ethanol +0.56g KOH (0.01mol) +0.50ml CS2 +5ml N2H4 80% +CH3COOH đậm đặc +Diethyl ether  Cách tiến hành: Cho vào cốc 100ml 2.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) và 0.56g KOH, hòa tan hoàn toàn trong ethanol, thêm 0.50ml CS2và khuấy ở nhiệt độ thường khoảng 30 phút. Lọc lấy chất rắn, rửa bằng ether. Đun chất rắn vừa thu được ở trên với 5ml N2H4 80% trong bình cầu 50ml trong 3 giờ. Để nguội, acid hóa bằng acid acetic đặc đến pH=6-7. Lọc kết tủa, kết tinh bằng Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 24
  27. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công ethanol: dioxane (tỷ lệ 1:1), thu được chất rắn dạng bột màu vàng có nhiệt độ nóng chảy 240-2420C. Hiệu suất: 32.45% II.2.6 Tổng hợp 3-(2-methylquinolin-4-yl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-5-thione (6)  Phương trình phản ứng: CONHNH2 CONHNHCSNHC6H5 + NCS N CH3 N CH3 (3) CONHNHCSNHC6H5 N NH + H O + NaOH NH 2 + CH3 a N CH3 N O N S C6H5 N NH N NH N + H O + CH3COOH NH + CH3COONa 2 CH3 Na+ O N CH S 3 N C6H5 S C6H5 6 ( )  Hóa chất: +1.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) (5mmol) +20ml ethanol +0.68g phenylisothiocyanate (5mmol) +20ml dung dịch NaOH 2M +CH3COOH đậm đặc  Cách tiến hành: Cho 1.00g 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3)vào bình cầu 50ml. Thêm dần ethanol vào bình cầu, vừa thêm vừa đun nhẹ đến khi tan hết. Cho tiếp 0.68g phenylisothiocyanate và đun hồi lưu trong thời gian 2 giờ. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 25
  28. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Lọc lấy chất rắn, đun trong 20ml dung dịch NaOH 2M trong 3 giờ. Để nguội, acid hóa bằng acid acetic đặc. Lọc kết tủa tách ra, kết tinh lại bằngethanol, thu được chất rắn dạng bột màu vàng nhạt có nhiệt độ nóng chảy 248-250oC. Hiệu suất: 29.67% II.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy SMP3 tại phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ- Khoa Hóa- Trường ĐH Sư Phạm TP Hồ Chí Minh. II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hóa- Trường ĐH Sư Phạm TP Hồ Chí Minh. II.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton ( 1H-NMR) Phổ 1H-NMR của một số chất được ghi trên máy Bruker NMR Avance 500MHz trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân- Viện Hóa học- Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội hoặc Phòng Phổ cộng hưởng từ hạt nhân, Trường ĐHKH Tự nhiên, ĐHQG Thành phố Hồ Chí Minh. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 26
  29. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN III.1 TỔNG HỢP ACID 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLIC (1) 3.1.1 Phương trình phản ứng COOK O O + KOH N O NH H 2 COOK COOK CH O 3 + + 2H2O O CH3 NH2 N CH3 COOK COOH + HCl + KCl N CH3 N CH3 1 ( ) 3.1.2 Cơ chế phản ứng Theo mô tả trong tài liệu [3], phản ứng Pfitzinger giữa isatin và acetone khi có mặt của tác nhân nucleophile mạnh (KOH) xảy ra như sau: Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 27
  30. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công + O O- K O O O + C CO- K KOH CH3COCH3 O -H2O N O N H NH2 H - + O O K H3C CH2 + O O- K O O N NH + H3C CH2 + H H3C CH2 COO- K+ COOH H+ -H2O N CH N CH3 3 3.1.3 Các biện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng Nồng độ KOH giữ vai trò quyết định hiệu suất phản ứng Pfitzinger. Theo [6] thì có thể dùng dung dịch kiềm- rượu 33% (tỉ lệ ethanol: nước = 2:1), hỗn hợp phản ứng được đun và khuấy trên máy khuấy từ trong thời gian 48 giờ. Trong khi đó, theo [22] thì dùng dung dịch KOH 33% và đun hồi lưu hồi lưu cách thủy trong 8 giờ. Chúng tôi đã thực hiện cả hai cách và nhận thấy nên tiến hành theo tài liệu [6] nhưng chỉ vừa khuấy vừa đun khoảng 10 giờ, hiệu suất phản ứng đạt cao hơn. Tỉ lệ acetone và isatin cũng có ý nghĩa quan trọng, vì acetone dễ bay hơi nên lượng acetone dùng nên gấp nhiều lần so với lượng cần theo lý thuyết; ở đây chúng tôi dùng acetone gấp khoảng 8 lần isatin. Sau khi phản ứng kết thúc, chúng tôi đã làm lạnh hỗn hợp phản ứng nhưng muối của acid carboxylic không tách ra. Do vậy chúng tôi tiến hành acid hóa hỗn hợp phản ứng bằng acid HCl (1:1). Kết tủa tách ra, lọc và rửa nhiều lần bằng nước lạnh để loại tạp chất vô cơ. Tuy nhiên, khi acid hóa ta không nên cho quá dư acid vì vòng Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 28
  31. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công quinoline có tính base sẽ phản ứng với HCl và tan trong dung dịch; khi làm thực nghiệm chúng tôi đã acid hóa tới pH=5-5,5. 3.1.4 Sản phẩm Sản phẩm thu được là chất rắn dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 238-2400C, phù hợp với tài liệu [22].  Phổ IR (xem phụ lục 1) Trên phổ IR của hợp chất (1) chúng tôi nhận thấy: - Xuất hiện đám vân hấp thụ tù và rộng ở vùng 3000-3600cm-1 có đỉnh ở 3416cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm –OH. - Xuất hiện vân hấp thụ ở 1670cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm >C=O của acid thơm. - Ngoài ra, còn xuất hiện các vân hấp thụ đặc trưng ở vùng 3000-3100cm-1 -1 -1 -1 (Csp2-H); 2918cm (Csp3-H); 1600cm , 1504cm (C=Cthơm, C=N).  Phổ 1H-NMR (xem phụ lục 2,3). Vị trí các nguyên tử hidro được đánh số như sau: 9 COOH 5 4 6 3 2 7 1 2a N CH 8 3 Trên phổ 1H-NMR, dựa vào độ chuyển dịch hóa học, sự tách spin-spin và cường độ của các tín hiệu hấp thụ, chúng tôi quy kết như sau: - Tín hiệu dạng singlet có cường độ tương đối bằng 3H, xuất hiện trong vùng trường mạnh với độ dịch chuyển hóa học δ=2.71ppm được quy kết cho H2a. - Năm tín hiệu đều có cường độ tương đối bằng 1H xuất hiện ở vùng trường yếu với độ dịch chuyển hóa học lần lượt là δ=8.61ppm, δ=8.00ppm, δ=7.82ppm, δ=7.77ppm, δ=7.63ppm. Trong đó, tín hiệu ở δ=7.82 ở dạng singlet được quy kết cho H3 do H3 không có tương tác spin-spin với các proton khác. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 29
  32. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công - Hai tín hiệu ở δ=8.61ppm và δ=8.00ppm được quy lần lượt cho H8 và H5 vì các tín hiệu này đều ở dạng doublet phù hợp với sự tương tác spin-spin với H7 và H6 tương ứng, có hằng số tách spin-spin đều là 3J=8.5Hz. - Hai tín hiệu dạng doublet-doublet-doublet xuất hiện ở δ=7.77ppm và δ=7.63ppm được quy kết lần lượt cho H6 và H7. Các tín hiệu này ở dạng doublet-doublet-doublet vì ngoài tương tác với proton trên hai carbon kề bên (vị trí ortho-) còn có thể xảy ra sự tương tác xa với các proton ở vị trí meta- với chúng. Hằng số tách có giá trị như nhau là 3J=7.5Hz và 4J=1.0Hz. Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và việc phân tích phổ IR, phổ 1H-NMR chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công hợp chất acid 2-methylquinoline- 4-carboxylic (1). III.2 TỔNG HỢP ETHYL 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOXYLATE (2) III.2.1 Phương trình phản ứng COOH COOC2H5 H2SO4 + H O + C2H5OH 2 N CH3 N CH3 (1) (2) III.2.2 Cơ chế phản ứng Phản ứng ester hóa với xúc tác acid vô cơ mạnh và alcol là bậc I nên xảy ra theo chế thế nucleophile tại >C=O, phân cắt acyl-oxy Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 30
  33. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công HO O HO OH H N CH3 N CH3 C2H5 OH OH OH H HO HO O C H O 2 5 C2H5 -H N CH 3 N CH3 +H OH2 HO O OC2H5 O C2H5 -H2O -H N CH N CH3 3 III.2.3 Các biện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng Chất xúc tác thường sử dụng là H2SO4 đậm đặc vì acid này vừa có tác dụng proton hóa carbon carboxyl, vừa có tác dụng hút nước sinh ra làm phản ứng chuyển dịch về phía bên phải, thuận lợi cho phản ứng ester hóa xảy ra (vì phản ứng ester hóa là phản ứng thuận nghịch).Nhiệt độ có ảnh hưởng rất lớn đến tốc độ phản ứng, sự tăng nhiệt độ làm tăng tốc độ phản ứng. Tuy nhiên nhiệt độ không được quá cao vì H2SO4 sẽ oxy hóa chất phản ứng. Dùng dư chất tham gia phản ứng để tạo nhiều ester, cụ thể là dùng dư ethanol vì ngoài vai trò là chất tham gia phản ứng ethanol còn là dung môi cho phản ứng. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 31
  34. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Giai đoạn xử lý sau khi ester hóa cũng ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng. Để thu được ester, chúng tôi đã cất bớt alcol dư, xử lý hỗn hợp bằng nước đá. Sau đó trung hòa hỗn hợp bằng dung dịch Na2CO3. Kết tủa tách ra. Dung dịch Na2CO3 không chỉ trung hòa acid H2SO4 mà còn cho dư để nếu còn lẫn acid 2-methylquinoline-4- carboxylic chưa phản ứng thì acid sẽ bị hòa tan. Khi lọc sản phẩm cần rửa kết tủa lại nhiều lần bằng nước lạnh để loại bỏ các tạp chất vô cơ bị lẫn vào. III.2.4 Sản phẩm Sản phẩm thu được là chất rắn kết tinh dưới dạng tinh thể hình kim màu trắng, nóng chảy ở nhiệt độ 76-770C, phù hợp với tài liệu [10] 77 0C. Tài liệu [23] cho biết hợp chất (2) là chất kém bền nhiệt và phân hủy ở 152.90C  Phổ IR (xem phụ lục 4) Nghiên cứu phổ hồng ngoại của (2), chúng tôi nhận thấy: - Không còn đám vân hấp thụ tù và rộng ở vùng 3000-3600cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm –OH, chứng tỏ không còn nhóm –OH. - Xuất hiện vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm >C=O ester ở 1720cm-1, cao hơn so với hợp chất acid (1) (1670cm-1), phù hợp với sự chuyển hóa từ acid thành ester theo tài liệu [14]. -1 - Ngoài ra, còn có các vân hấp thụ đặc trưng như 3000-3100cm (Csp2-H); -1 -1 -1 -1 2982cm , 2920cm (Csp3-H); 1589cm , 1504cm (C=Cthơm, C=N).  Phổ 1H-NMR (xem phụ lục 5,6). Vị trí các nguyên tử hidro được đánh số như hình sau: 9 10 11 - - COO CH2 CH3 5 4 6 3 2 7 1 2a N CH 8 3 Nghiên cứu phổ 1H-NMR của hợp chất (2), chúng tôi thấy các tín hiệu có cường độ tương đối hoàn toàn phù hợp với số lượng proton trong hợp chất (2). Dựa vào độ dịch chuyển hóa học, cường độ tương đối và hình dạng tín hiệu chúng tôi quy kết như sau: Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 32
  35. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công - Ở vùng trường mạnh, tín hiệu có cường độ tương đối bằng 3H với độ dịch chuyển hóa học δ=2.72ppm ở dạng singlet được quy kết cho H2a. - Tín hiệu cũng có cường độ tương đối bằng 3H dạng triplet độ dịch chuyển hóa học δ=1.39ppm được quy kết cho H11. Tín hiệu có độ dịch chuyển hóa học là δ=4.45ppm, dạng quartet có cường độ tương đối bằng 2H được quy cho H10. Do hiệu ứng rút electron mạnh của nguyên tử oxi kề bên làm cho tín hiệu của –CH2 dịch chuyển về vùng trường yếu. Hệ số tương tácspin-spin giữa –CH2 và –CH3 là J=7.0Hz. - Năm tín hiệu có cường độ tương đối đều bằng 1H xuất hiện ở vùng trường yếu với độ dịch chuyển hóa học lần lượt là δ=8.52ppm, δ=8.01ppm, δ=7.82ppm, δ=7.79ppm, δ=7.66ppm.Trong đó, tín hiệu ở δ=7.82 ở dạng singlet được quy kết cho H3. - Hai tín hiệu ở δ=8.52ppm và δ=8.01ppm được quy lần lượt cho H8 và H5 vì các tín hiệu này đều ở dạng doublet phù hợp với sự tương tác spin-spin lần lượt với H7 và H6, hằng số tách spin-spin lần lượt là 3J=8.0Hz và3J=8.5Hz. - Hai tín hiệu dạng doublet-doublet-doublet xuất hiện ở δ=7.79ppm và δ=7.66ppm được quy kết lần lượt cho H6 và H7. Hằng số tách đều là 3J =8.0Hz và 4J=1.0Hz Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và việc phân tích phổ IR, phổ 1H-NMR chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công hợp chất ethyl 2-methylquinoline- 4-carboxylate (2). III.3 TỔNG HỢP 2-METHYLQUINOLINE-4-CARBOHYDRAZIDE (3) III.3.1 Phương trình phản ứng COOC H 2 5 CONHNH2 + H H + H2N NH2 C2 5O N CH 3 N CH3 2 ( ) (3) III.3.2 Cơ chế phản ứng Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 33
  36. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế lưỡng phân tử SN2, tác nhân nucleophile là nguyên tử nitơ trong hydrazine với đôi điện tử tự do: O H2N NH2 O C2H5O OC2H5 + H2N NH2 N CH3 N CH3 H H2N NH O H2N NH O OC2H5 -C2H5OH N CH3 N CH3 III.3.3 Các biện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng Phản ứng xảy ra thuận lợi trong môi trường kiềm yếu. Vì trong môi trường acid thì hydrazine sẽ bị proton hoá làm giảm tính nucleophile và ester cũng bị thuỷ phân một phần làm giảm hiệu suất phản ứng. Còn nếu phản ứng thực hiện trong môi trường kiềm mạnh thì ester sẽ dễ dàng bị thuỷ phân làm mất một lượng lớn ester, giảm hiệu suất phản ứng. Dùng lượng dư hydrazine gấp 3-4 lần so với lượng cần thiết để chuyển hoá hết ester thành hydrazide, đồng thời nhằm duy trì môi trường kiềm yếu cho phản ứng nên cho hydrazide vào từ từ (chia làm 3 đợt cho vào bình phản ứng để tránh môi trường quá kiềm). Hyrazide tạo thành tan rất tốt trong dung môi ethanol nên ta có thể cất bớt ethanol và làm lạnh để sản phẩm mau kết tinh. III.3.4 Sản phẩm Sản phẩm thu được là chất rắn dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 176-1780C, phù hợp với tài liệu [10] 1780C. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 34
  37. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công  Phổ IR (xem phụ lục 7) Phổ IR cho các vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của các liên kết trong phân tử của một hydrazide như sau: - Xuất hiện ba mũi tín hiệu lần lượt ở 3364cm-1 , 3198cm-1 và 3042cm-1 chứng tỏ sự xuất hiện của nhóm –NH và –NH2 trong phân tử. - Vân hấp thụ ở 1624cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm >C=O; vân này giảm so với >C=O trong hợp chất ester do nitơ có độ âm điện nhỏ hơn oxy nên khả năng giữ cặp electron kém hơn oxy, tham gia vào liên hợp tốt hơn từ đó làm tăng cấu trúc cộng hưởng C+-O- của liên kết đôi C=O. Vì thế, vân hấp thụ này dịch chuyển về vùng có tần số thấp hơn. - Các vân phổ của Csp2-H có thể đã bị chập vào các tín hiệu của –NH, -NH2. -1 -1 Ngoài ra, còn có các vân hấp thụ đặc trưng như 2842cm (Csp3-H); 1595cm , -1 1557cm (C=Cthơm, C=N).  Phổ 1H-NMR (xem phụ lục 8,9,10,11). Vị trí các nguyên tử hidro được đánh số như hình sau: 9 9a 9b - - CO NH NH2 5 4 6 3 2 7 1 2a N CH3 8 Dựa vào độ dịch chuyển hóa học, sự tách spin-spin và cường độ các tín hiệu, chúng tôi quy kết như sau: - Tín hiệu xuất hiện ở vùng trường mạnh tại δ=3.24ppm cường độ 3H ở dạng singlet được quy kết cho H2a. - Tín hiệu với cường độ tương đối bằng 1H cũng ở dạng singlet xuất hiện ởδ=9.75 được quy cho proton của –NH, tín hiệu cường độ tương đối bằng 2H dạng singlet ở δ=4.52ppm được quy cho hai proton –NH2, ở đây không có sự tương tác spin-spin giữa –NH và –NH2 do sự trao đổi nhanh proton làm cho tương tác spin-spin bị loại bỏ thường gặp trong các nhóm –NH, -OH Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 35
  38. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công - Ở vùng trường yếu xuất hiện năm tín hiệu đều có cường độ tương đối bằng 1H, độ dịch chuyển hóa học lần lượt là δ=7.96ppm, δ=7.81ppm, δ=7.57, δ=7.40ppm, δ=7.24ppm được quy cho các proton của vòng quinoline. Trong đó, tín hiệu ở dạng singlet có độ dịch chuyển hóa học δ=7.24ppm được quy kết cho H3. - Hai tín hiệu ở δ=7.96ppm và δ=7.81ppm được quy kết cho H8 và H5. Cả hai tín hiệu đều có dạng doublet. Hằng số tách spin-spin của cả hai tín hiệu có cùng giá trị 3J=10.0Hz. - Hai tín hiệu xuất hiện ở δ=7.57ppm và δ=7.40ppm được quy kết cho H6 và H7. Hai tín hiệu này đều có dạng doublet-doublet-doublet. Hằng số tách spin-spin của cả hai tín hiệu đều là 3J=10.0Hz và 4J=2.0Hz. Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và việc phân tích phổ IR, phổ 1H-NMR chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công hợp chất 2-methylquinoline-4- carbohydrazide (3). III.4 TỔNG HỢP N’-(4-METHOXYBENZYLIDENE)-2-ETHYLQUINOLINE-4- CARBOHYDRAZIDE (4) III.4.1 Phương trình phản ứng CONHNH2 CHO N + NH N C OCH3 +H2O H N CH3 H3C (3) OCH3 O (4) III.4.2 Cơ chế phản ứng Phản ứng xảy ra theo 2 giai đoạn: Đầu tiên, phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile (AN) vào nhóm carbonyl của dẫn xuất benzaldehyde, tác nhân nucleophile là đôi điện tử tự do trên nguyên tử nitơ của phân tử hydrazide. Tiếp theo, xảy ra sự tách nước tạo thành sản phẩm. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 36
  39. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công N H N H H H HN NH + Ar 2 N N C Ar H3C O H C 3 H O O O H H N H H H N -H2O N N C Ar N N C Ar H C H3C 3 OH O O Ar = OCH3 III.4.3 Các biện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng Cần hòa tan hoàn toàn hydrazide trong ethanol để tạo thành dung dịch trong suốt, khi đó ta dễ dàng nhận thấy phản ứng xảy ra nhờ dung dịch phản ứng bị vẩn đục hoặc tạo thành kết tủa ngay trong dung dịch. Sau phản ứng cần chờ sản phẩm kết tinh hoàn toàn. Kết tinh lại trong dung dịch thích hợp, cô bớt dung dịch và làm lạnh để sản phẩm tách ra hoàn toàn. III.4.4 Sản phẩm Sản phẩm (4) thu được là chất rắn dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 222-2230C (tài liệu [10] 225,20C, tài liệu [5] 228,50C).  Phổ IR (xem phụ lục 12) Trên phổ hồng ngoại của hợp chất (4)có sự biến đổi các vân hấp thụ so với hợp chất (3), chứng tỏ sự tạo thành hợp chất mới: - Xuất hiện vân hấp thụ hơi tù ở 3209cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm –NH, không có sự tách đôi chứng tỏ không còn nhóm –NH2. - Vân hấp thụ ở 1649cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị >C=O. So với hợp chất hydrazide (3), vân hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm >C=O dịch chuyển về tần số cao hơn là do sự liên hợp cặp điện tử tự do trên nguyên tử nitơ về phía liên kết >C=O giảm vì một phần điện tử bị liên hợp về phía liên kết C=N kề bên. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 37
  40. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công -1 -1 -1 - Các vân đặc trưng khác như 3038cm (Csp2-H); 2961cm , 2837cm (Csp3-H); 1606cm-1, 1541cm-1 (C=C, C=N). Kết quả hoàn toàn phù hợp với dữ liệu về phổ IR của hợp chất N’-(4- methoxybenzylidene)-2-methylquinoline-4-carbohydrazide đã được mô tả trong tài liệu [5].  Phổ 1H-NMR (xem phụ lục 13, 14) Trên phổ 1H-NMR của hợp chất (4) (xem hình 1) xuất hiện hai bộ tín hiệu. Độ chuyển dịch hóa học khá phù hợp với mô tả trong tài liệu [5], tuy nhiên tài liệu [5] chưa cung cấp những đặc trưng về hình dạng tín hiệu do tương tác spin-spin cũng như vấn đề về sự tồn tại hai dạng đồng phân hỗ biến syn-anti. Để thuận tiện cho việc theo dõi, chúng tôi trình bày kết quả quy kết phổ 1H-NMR của (4) dưới dạng bảng sau đây: 1 Bảng 2: Các tín hiệu trên phổ H-NMR của hợp chất (4) 7 8 6 11 12 1 N 5 13 NH N CH OCH3 H3C 2 4 9 10 3 2a O 15 14 Vị trí Tín hiệu (δ, ppm) 2a 2.722(3.069H, singlet) (3H) 2.707(0.873H, singlet) 3 7.610 (1.000H, singlet) (1H) 7.446(0.320H, singlet) 5 8.010 (1.000H, doublet, 3J=8.0Hz) (1H) 7.736(0.315H, doublet) 6 7.784 (1.404H, doublet-doublet-doublet) (1H) 7 7.610 (1.000H, doublet-doublet-doublet) (1H) 7.531 (0.333H, doublet-doublet-doublet) 8 8.120(1.037H, doublet, 3J=8.5Hz) (1H) 8.000(0.300H, doublet) 9 12.020 (1.333H, broad) (1H) 10 8.278 (1.000H, singlet) (1H) 8.001(0.335H, singlet) 11 và 15 7.720(2.000H, doublet, 3J=8.5Hz) Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 38
  41. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công (2H) 7.120(0.665H, doublet, 3J=8.5Hz) 13 3.825 (3.052H, singlet) (3H) 3.692(0.945H, singlet) 12 và 14 7.040(2.007H, doublet, 3J=8.5Hz) 3 (2H) 6.810(0.620H, doublet, J=8.5Hz) Cường độ hai bộ tín hiệu trên có tỷ lệ 1:3. Sự xuất hiện hai bộ tín hiệu có thể giải thích là do sự xuất hiện cân bằng hai cấu trạng syn/anti ở liên kết –C(O)-NH- đã được thấy trong một số dãy hydrazide-hydrazone có chứa vòng benzothiazole [1]. O O H N C OCH3 H N N N C OCH3 H H N N CH 3 CH3 7 8 6 11 12 1 N 5 13 NH N CH OCH3 H3C 2 4 9 10 3 2a O 15 14 Hình 1: Phổ1H-NMR của hợp chất N’-(2-(methoxybenzylidene)-2-methylquinoline- 4-carbohydrazide (4) Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 39
  42. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công III.5 TỔNG HỢP 4-AMINO-5-(2-METHYLQUINOLIN-4-YL)-1,2,4-RIAZOLE- 3-THIOL (5) Chúng tôi áp dụng phương pháp thông thường là từ hydrazide (3) tạo thành hợp chất (5) qua hai giai đoạn phản ứng. Giai đoạn 1: tạo muối dithiocarbazate qua phản ứng giữa (3) với CS2 khi có mặt KOH. Giai đoạn 2: khép vòng muối semicarbazate với hidrazine để tạo thành dị vòng 1,2,4-triazole. Đây là phương pháp phổ biến để tạo dị vòng 4-amino-1,2,4-triazole [17]. III.5.1 Phương trình phản ứng CO-NH-NH2 O H N S K + CS2 + KOH N + H2O H N S N CH3 (3) CH3 O N N H N S K N + N2H4 S K + H2O + H2S H N S N N NH2 CH3 CH3 N N N N S K N SH + CH3COOH N + CH3COOK N NH2 N NH2 CH3 CH 3 (5) III.5.2 Cơ chế phản ứng Phản ứng xảy ra qua hai giai đoạn: Giai đoạn 1: Tạo muối Kali 2-(2-methylquinoline-4-carbonyl)hydrazinecarbodithioate Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 40
  43. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công O O NH H2 2 N S N H N + S C S H N N S CH3 CH3 O O H H N SH N S K N KOH N H H N S N S CH CH3 3 Giai đoạn 2: Xảy ra sự đóng vòng tạo sản phẩm O O H H S K N S K N H2 N N N H H + H2N NH2 NH2 N S N S CH3 CH3 NH2 H2N HN S S O O N - KHS NH - H+ N NH H N H N N CH3 CH3 H2N H2N S N S HO N + + H - H2O NH N NH H N N N CH3 CH3 Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 41
  44. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công H2N SH N N N N CH3 III.5.3 Các biện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng Ở giai đoạn 1, phản ứng xảy ra rất nhanh. Vì vậy, cần dùng máy khuấy từ để tránh hỗn hợp phản ứng dễ đặc quánh. Nếu hỗn hợp quá đặc, không khuấy được nữa thì thêm từ từ ethanol tuyệt đối vào. Lượng ethanol không nên dùng quá dư vì sản phẩm có thể bị hoà tan một phần. Do sản phẩm dễ tan trong nước nên cần dùng KOH và ethanol thật khan để không bị mất sản phẩm. Khi lọc sản phẩm cần phải dùng diethyl ether rửa sản phẩm cho sạch, loại hết CS2 dư, để phản ứng chuyển hoá kế tiếp được thuận lợi. Ở giai đoạn 2, để phản ứng đạt hiệu suất cao cần chú ý không thực hiện phản ứng ở nhiệt độ quá cao (không đun sát bếp điện) do hydrazine sẽ bị bay hơi và dễ xảy ra hiện tượng lưu huỳnh hoá. Sau khi acid hoá dung dịch sau phản ứng cần có thời gian làm lạnh để sản phẩm tách ra hết. Do sản phẩm vừa có nhóm -NH2 vừa có nhóm -SH nên dễ tan trong dung dịch quá acid hay quá kiềm. Vì vậy, sau khi lọc cần thử acid hoá và kiềm hoá nước lọc để xem còn sản phẩm tách ra nữa không. III.5.4 Sản phẩm Sản phẩm (5) thu được là chất rắn dạng bột màu vàng, nhiệt độ nóng chảy 240-2420C.  Phổ IR (xem phụ lục 15) Trên phổ hồng ngoại hợp chất (5) (xem hình 2) xuất hiện các vân hấp thụ đặc trưng như sau: Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 42
  45. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công - Không còn vân hấp thụ đặc trưng cho liên kết >C=O, trong khi đó ở vùng 2500-2800cm-1 lại xuất hiện đám hấp thụ tù, rộng đặc trưng do dao động hóa trị của nhóm -SH. -1 - Vân hấp thụ của –NH2 xuất hiện ở 3283cm . Ngoài ra, còn có các vân như 1633cm-1, 1604cm-1, 1566cm-1 (C=C, C=N). 7 6 8 5 N N 1 N 1 4 4 N SH 2 3 10 NH2 H33C 2 2a 9 Hình 2: Phổ IR của hợp chất 4-amino-5-(2-methylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol (5)  Phổ 1H-NMR (xem phụ lục 16,17). Vị trí các nguyên tử hidro được đánh số như hình sau: 7 6 8 5 N N 1 N 4 4 N SH 2 3 10 NH H33C 2 2a 9 Phổ 1H-NMR của hợp chất (5) và (3) về tổng số lượng các proton cũng như cường độ của mỗi tín hiệu đều như nhau, tuy nhiên đã có sự chuyển dịch các tín hiệu: - Tín hiệu có cường độ tương đối bằng 2H ở dạng singlet với độ dịch chuyển hóa 9 học là δ=5.68ppm được quy kết cho H của nhóm –NH2. Tín hiệu có cường độ Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 43
  46. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công tương đối bằng 1H xuất hiện tại δ=14.22ppm dạng singlet được quy cho H10 của nhóm –SH. - Tín hiệu xuất hiện tại δ=2.73ppm ở dạng singlet với cường độ tương đối 3H được quy kết cho H2a. - Ở vùng trường yếu xuất hiện năm tín hiệu đều có cường độ tương đối bằng 1H, độ dịch chuyển hóa học lần lượt là δ=8.03ppm, δ=8.02ppm,δ=7.80, δ=7.78ppm, δ=7.58ppm được quy cho các proton của vòng quinoline. Trong đó, tín hiệu ở dạng singlet có độ dịch chuyển hóa học δ=7.80ppm được quy kết cho H3. - Hai tín hiệu ở δ=8.03ppm và δ=8.02ppm được quy kết cho H5 và H8 vì các tín hiệu này đều ở dạng doublet phù hợp với sự tương tác spin-spin lần lượt với H6 và H7, có hằng số tách spin-spin đều là 3J=8.25Hz. - Hai tín hiệu dạng doublet-doublet-doublet xuất hiện ở δ=7.78ppm và δ=7.58ppm được quy kết lần lượt cho H7và H6 có hằng số tách spin-spin với giá trị như nhau 3J=7.0Hz và 4J=1.0Hz. Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và việc phân tích phổ IR, phổ 1H-NMR chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công hợp chất 4-amino-5-(2- methylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol (5). III.6 TỔNG HỢP 3-(2-METHYLQUINOLIN-4-YL)-4-PHENYL-1,2,4-IAZOLE- 5-THIONE (6) Hợp chất (6) được tạo thành từ (3) cũng cần qua hai giai đoạn chuyển hóa: Tạo phenylthiosemicarbazide thông qua phản ứng với phenylthiocyanate, sau đó khép vòng bằng NaOH, tương tự phương pháp mà tác giả trong tài liệu [16] đã trình bày. III.6.1 Phương trình phản ứng CONHNH2 CONHNHCSNHC6H5 + NCS N CH3 N CH3 3 ( ) Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 44
  47. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công CONHNHCSNHC6H5 N NH + H O + NaOH NH 2 + CH3 a N CH3 N O N S C6H5 N NH N NH N + H O + CH3COOH NH + CH3COONa 2 CH3 Na+ O N CH S 3 N C6H5 S C6H5 6 ( ) III.6.2 Cơ chế phản ứng Đầu tiên, phản ứng diễn ra theo cơ chế cộng nucleophile (AN) vào nhóm –N=C=S. Tác nhân thân hạch là đôi điện tử tự do trên hai nguyên tử nitơ của hydrazide (3). O O N N HN NH2 HN NH2 C N C6H5 H3C H3C S S C N C6H5 O N H N NH C N C6H5 H H3C S Với sự có mặt của –OH-, xảy ra sự đóng vòng như sau: Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 45
  48. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công N H - N N + OH H NH N - H2O NH H3C O H3C H-N S O N S C6H5 C6H5 - - N OH N NH N NH NH CH CH3 3 O N N S S C H C6H5 6 5 III.6.3 Các biện pháp làm tăng hiệu suất phản ứng Không nên đun ở nhiệt độ quá cao vì vòng có thể bị phá hủy. Vì sản phẩm có nhóm –NH sẽ dễ dàng tan trong môi trường kiềm , còn trong môi trường quá acid thì sản phẩm cũng bị tan do vòng quinoline có tính base. Do đó, cần acid hóa đến pH= 6-7 và tốt nhất là nên làm lạnh để sản phẩm tách ra hoàn toàn. III.6.4 Sản phẩm Sản phẩm (6) thu được là một chất rắn dạng bột, màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 248-2500C.  Phổ IR (xem phụ lục 18) Trên phổ IR của hợp chất (6) chúng tôi thấy: - Không còn xuất hiện dao động hóa trị của liên kết >C=O nhưng thấy xuất hiện đám vân hấp thụ tù ở 3057cm-1đặc trưng cho dao động hóa trị của –NH, điều này cho thấy hợp chất tồn tại ở dạng thione, phù hợp với mô tả trong tài liệu [14]. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 46
  49. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công - Vân hấp thụ của Csp2-H có thể đã bị chập vào vân hấp thụ của -NH. Ngoài ra, -1 -1 -1 còn các vân hấp thụ tiêu biểu: 2853cm (Csp3-H); 1609cm , 1553cm (C=C, C=N), 1203cm-1 (C=S).  Phổ 1H-NMR (xem phụ lục 19, 20). Vị trí các nguyên tử hidro được đánh số như sau để thuận tiện cho việc quy kết: 7 7 6 8 5 9 N NH 1 N 4 S 4 N 2 3 H C 3 14 10 2a 13 11 12 Trên phổ 1H-NMR của hợp chất (6), dựa vào hình dạng các tín hiệu, độ dịch chuyển hóa học cũng như cường độ tương đối của tín hiệu, chúng tôi quy kết như sau: - Tín hiệu xuất hiện ở δ=14.42ppm với cường độ 1H và có dạng tù được quy kết cho proton của –NH (H9). - Tín hiệu có cường độ tương đối 3H xuất hiện ở ở δ=2.55ppm có dạng singlet được quy kết cho H2a. - Ở vùng nhân thơm, tín hiệu có cường độ 5H xuất hiện ở δ=7.31ppm được quy kết cho năm proton của vòng phenyl. - Tín hiệu có cường độ tương đối 1H, dạng singlet tại δ=7.46ppm được quy cho H3. - Tín hiệu xuất hiện tại δ=7.93ppm, cường độ tương đối bằng 1H ở dạng doublet (3J=8.5Hz) được quy kết cho H5; còn tín hiệu tại δ=7.92ppm, cũng có cường độ tương đối 1H dạng doublet (3J=9.0Hz) được quy cho H8. Do hai tín hiệu này rất sát nhau nên có sự chồng chập làm cho bề ngoài chúng có dạng triplet. - Hai tín hiệu đều có cường độ tương đối bằng 1H, ở δ=7.52ppm (doublet- doublet, 3J=7.5Hz) được quy kết cho H6 và δ=7.72ppm (doublet-doublet, 3J=7.5Hz) được quy kết cho H7. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 47
  50. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và việc phân tích phổ IR, phổ 1H-NMR chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công hợp chất 3-(2-methylquinolin-4- yl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-5-thione (6). Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 48
  51. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Trong đề tài: “ TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG QUINOLINE, DẪN XUẤT CỦA ACID 2-METHYLQUINOLINE-4- CARBOXYLIC” Chúng tôi đã tổng hợp được 6 chất: 1) Acid 2-methylquinoline-4-carboxylic (1) 2) Ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylate (2) 3) 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3) 4) N’-(4-methoxybenzylidene)- 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (4) 5) 4-amino-5-(2-methylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol (5) 6) 3-(2-methylquinolin-4-yl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-5-thione (6) Các hợp chất tổng hợp đều được xác định các tính chất vật lý (trạng thái, màu sắc, nhiệt độ nóng chảy ) và nghiên cứu cấu trúc phân tử qua phổ hồng ngoại IR, 1H-NMR qua đó đã xác nhận cấu trúc của tất cả sáu hợp chất trên. Trong đó, hợp chất (5) và (6) chưa thấy trong các tài liệu chúng tôi tham khảo. Theo chúng tôi đề tài có thể phát triển theo một số hướng sau đây:  Tiếp tục nghiên cứu các phổ (13C-NMR, HSQC, HMBC, MS ) của các hợp chất tổng hợp được.  Tiến hành thăm dò một số hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được.  Tiếp tục phát triển dãy các hợp chất hydrazide N-thế và chuyển hóa tiếp theo tạo thành các hợp chất dị vòng oxadiazole và tiến hành thăm dò một số hoạt tính sinh học của chúng. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 49
  52. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công TÀI LIỆU THAM KHẢO 1.Nguyễn Hữu Đĩnh, Hoàng Thị Huệ, Nguyễn Thị Kim Phương (2003). “Nghiên cứu cấu trúc dãy hidrazit-hidrazone dẫn xuất của axit (1,3-Benzothiazol-2- ylthio)axetic”. Tạp chí hóa học.T.41, số 4, 50-54. 2.Nguyễn Tiến Công, Đỗ Hữu Đức (2010).“Tổng hợp một số dẫn xuất của 7-hydroxy- 4-metylcoumarin chứa dị vòng 5 cạnh”.Tạp chí khoa học trường Đại học sư phạm TP.HCM. T.24, 31-35. 3.Phan Thanh Sơn Nam (2010). Hóa dị vòng. NXBĐHQG TPHCM, 256-258, 283-286. 4.Trần Quốc Sơn (2010). Cơ sở hóa học dị vòng. NXBĐHSP, 198-211. 5.Trần Quốc Sơn, Nguyễn Bình Long, Phạm Thị Thu Hà (2001). “Tổng hợp và nghiên cứu hiđrazit 2-metylquinolin-4-cacboxylic N-thế”.Tuyển tập công trình Hội nghị khoa học và Công nghệ Hóa hữu cơ toàn quốc lần thứ 2, 24-28. 6.Nguyễn Ngọc Thanh. “Tổng hợp Hidrazit, Hidrazit N-thế của axit 2-hexylquinolin- 4-cacboxylic và axit 2-etylquinolin-4-cacboxylic”.Luận văn tốt nghiệp, ĐHSP HÀ NỘI. 7.Anees A. Siddiqi, Jaya Dwivedi, Swapnil Sharma and Rajani Chauhan(2010). “Synthesis and study of antimicrobial agent 3-(3-substituted-1H-indon-1-yl)-2- phenylquinoline-4-carboxylic acid”.Der Pharmacia Lettre, 2(4): 116-125. 8.Arfan Ali Mohammed, E.V.S. Subrahmanyam(2010).“Synthesis, characterization and antimicrobial activity of some substituted N’-arylidene-2-(quinolin-8- yloxy)aceto hydrazides”.Acta Pharmaceutica Sciencia, 52: 169-180. 9.Balasubramanian Narasimhan, Pradeep Kumar, Deepica Sharma (2010). “Biological activities of hydrazide derivatives in new millennium”.Acta Pharmaceutica Sciencia. 52: 169-180. 10.R.S. Blenkaya, V.V. Lapachev and A.E. Lipkin(1975). “Synthhesis of nitrogen derivatives of 2-substituted cinchoninic acids”. Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol.9, No.7, 433-436. 11.V.B. Brasyrinas, J.A. Andreyanova(1998).“Synthesis of quinoline-4-carboxyclic acids and its derivatives”.Plenum Publishing Corpration. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 50
  53. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công 12.Khalid Mohammed Khan, Sumayya Saied, Sumayya Saied, Uzma Rasool Mughal (2009).“Synthesis, Leishmanicidal and Enzyme Inhibitory Activities of Quinoline-4-Carboxylic Acids”.Chem.Soc.Pak, Vol.31, No.5 13.Md. Mahbubul Hoque and Md. Rabiul Islam (2008). “Cytotoxicity study of some indophenines and isatin derivatives”. Bangladesh J Pharmacol, 3: 21-26. 14. D.L. Pavia, G.M. Lampman, G.S. Kriz(2001).Introduction to spectrocopy(third edition), Brooks/Cole Thomson Learning, 13-83. 15.Peng-Fei Xu, Zhi-Hui Zhang, Xin-Ping Hui, Zi-Yi Zhang and Rong-Liang Zheng(2004). “Synthesis of triazoles, oxadiazoles and condensed heterocyclic compounds containing Cinchophen and studies on biological activity of representative compounds”. Journal of the Chinese Chemical Society, 51: 315-319. 16.Raafat M. Shaker(2006).“The chemistry of mercapto- and thione- substituted 1,2,4- triazoles and their utility in heterocyclic synthesis”.ARKIVOC (ix), 59-112. 17. Raafat M. Shaker, Ashraf A. Aly (2006), “Recent trends in the chemistry of 4- amino-1,2,4-triazole-3-thiones”, Phosphorus, Sulfur, and Silicon, Vol. 181, 2577-2613. 18.A.Shafiee, N.Tavasoli, Kh.Abdolahnegat and F.Kamal(1993). “Syntheses, antibacterial and antifungal activities of 2-aryl-4-quinoline-carboxamide derivatives”. J.Sci.I.R.Iran. Vol.4 No.2. 19.B. Shivarama Holla, K. Narayana Poojary, Bojia Poojary(2005). “Synthesis, characterization and antibacterial activity studies on some fluorine containing quinoline-4-carboxylic acids and their derivatives”.Indian Jounal of Chemistry. Vol. 44B, 2114-2119. 20.Sudharshan Madapa, Zehra Tusi and Sanjay Batra(2008). “Advances in the syntheses of quinoline and quinoline-annulated ring systems”. Current Organic Chemistry,12,1116-1183. 21.M.G-A Shvekhgeimer(2004). “The Pfitzinger reaction”. Chemistry of Heterocyclic Compounds. Vol. 40, No, 3. 22.M.N. Zemtsova, PL. Trakhtenberg, and M.V. Galkina(2003).“A Procedure for Preparation of 2-Methylquinoline-4-carboxylic”.Ruaaian Jounal of Organic Chemistry. Vol 39. No. 12, 1803. 23. Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 51
  54. Khóa nghiệp luận tốt Ngư ờ i th ự c hi ệ n: SV Đ SV n: ặ ng Thùy Trinh PHỤ LỤC PHỤ 9 COOH 5 4 Người hướng dẫn hướng Người 6 3 2 7 1 2a N CH 8 3 : TS. Nguyễn TS. : Công Tiến Trang 52 Trang Phụ lục 1: Phổ IR của acid 2-methylquinoline-4-carboxylic (1)
  55. Khóa nghiệp luận tốt Ngư ờ i th ự c hi ệ n: SV Đ SV n: ặ ng Thùy Trinh 9 COOH 5 4 6 3 2 7 1 2a N CH 8 3 Người hướng dẫn hướng Người : TS. Nguyễn TS. : Công Tiến Trang 53 Trang Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR của acid 2-methylquinoline-4-carboxylic (1)
  56. Khóa luận tốt nghiệp Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Tiến Công ) carboxylic (1 - 4 - e ylquinolin h met - 2 a acid ủ c ng ộ 3 a H 2 C 3 2 9 H NMRdãn r O - O H 1 N C 1 4 ổ : Ph 8 5 3 c ụ l 7 6 ụ Ph Người thực hiện: SV Đặng Thùy Trinh Trang 54
  57. Khóa nghiệp luận tốt Ngư ờ i th ự c hi ệ n: SV Đ SV n: ặ ng Thùy Trinh 9 10 11 COO-CH2-CH3 5 4 6 3 Người hướng dẫn hướng Người 2 7 1 2a N CH 8 3 : TS. Nguyễn TS. : Công Tiến Trang 55 Trang Phụ lục 4: Phổ IR của ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylate (2)
  58. Khóa nghiệp luận tốt Ngư ờ i th ự c hi ệ n: SV Đ SV n: ặ ng Thùy Trinh 9 10 11 COO-CH2-CH3 5 4 6 3 2 7 1 2a N CH3 8 dẫn hướng Người : TS. Nguyễn TS. : Công Tiến Trang 56 Trang Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR của ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylate (2)
  59. Khóa nghiệp luận tốt Ngư ờ i th ự c hi ệ n: SV Đ SV n: ặ ng Thùy Trinh 9 10 11 COO-CH2-CH3 5 4 6 3 2 7 1 2a N CH dẫn hướng Người 8 3 : TS. Nguyễn TS. : Công Tiến Trang 57 Trang Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR dãn rộng của ethyl 2-methylquinoline-4-carboxylate (2)
  60. Khóa nghiệp luận tốt Ngư ờ i th ự c hi ệ n: SV Đ SV n: ặ ng Thùy Trinh 9 9a 9b CO- NH-NH2 5 4 dẫn hướng Người 6 3 2 7 1 2a N CH3 8 : TS. Nguyễn TS. : Công Tiến Trang 58 Trang Phụ lục 7: Phổ IR của 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3)
  61. Khóa nghiệp luận tốt Ngư ờ i th ự c hi ệ n: SV Đ SV n: ặ ng Thùy Trinh 9 9a 9b CO- NH-NH2 5 4 6 3 2 1 7 2a N CH3 8 Người hướng dẫn hướng Người : TS. Nguyễn TS. : Công Tiến Trang 59 Trang Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR của 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3)
  62. Khóa nghiệp luận tốt Ngư ờ i th ự c hi ệ n: SV Đ SV n: ặ ng Thùy Trinh 9 9a 9b CO- NH-NH2 5 4 6 3 2 7 1 2a N CH3 8 Người hướng dẫn hướng Người : TS. Nguyễn TS. : Công Tiến Trang 60 Trang Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR dãn rộng của 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3)
  63. Khóa nghiệp luận tốt Ngư ờ i th ự c hi ệ n: SV Đ SV n: ặ ng Thùy Trinh 9 9a 9b CO- NH-NH2 5 4 6 3 2 7 1 2a N CH3 8 Người hướng dẫn hướng Người : TS. Nguyễn TS. : Công Tiến Trang 61 Trang Phụ lục 10: Phổ 1H-NMR dãn rộng của 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3)
  64. Khóa nghiệp luận tốt Ngư ờ i th ự c hi ệ n: SV Đ SV n: ặ ng Thùy Trinh 9 9a 9b CO- NH-NH2 5 4 6 3 2 7 1 2a N CH3 8 Người hướng dẫn hướng Người : TS. Nguyễn TS. : Công Tiến Trang 62 Trang 1 Phụ lục 11: Phổ H-NMR dãn rộng của 2-methylquinoline-4-carbohydrazide (3)
  65. Khóa nghiệp luận tốt Ngư ờ i th ự c hi ệ n: SV Đ SV n: ặ ng Thùy Trinh 7 dẫn hướng Người 8 6 11 12 1 N 5 13 NH N CH OCH3 H3C 2 4 9 10 3 2a O 15 14 : TS. Nguyễn TS. : Công Tiến Trang 63 Trang Phụ lục 12: Phổ IR của N’-( 4-methoxybenzylidene)-2-methylquinoline-4-carbohydrazide (4)
  66. Khóa nghiệp luận tốt Ngư ờ i th ự c hi ệ n: SV Đ SV n: ặ 7 ng Thùy Trinh 8 6 11 12 1 N 5 13 NH N CH OCH3 H3C 2 4 9 10 3 2a O 15 14 Người hướng dẫn hướng Người : TS. Nguyễn TS. : Công Tiến Trang 64 Trang 1 Phụ lục 13: Phổ H-NMR của N’-( 4-methoxybenzylidene)-2-methylquinoline-4-carbohydrazide (4)
  67. Khóa nghiệp luận tốt Ngư ờ i th ự c hi ệ n: SV Đ SV n: 7 ặ 8 ng Thùy Trinh 6 11 12 1 5 N 13 NH N CH OCH3 H3C 2 4 9 10 3 2a O 15 14 Người hướng dẫn hướng Người : TS. Nguyễn TS. : Công Tiến Trang 65 Trang Phụ lục 14: Phổ 1H-NMR dãn rộng của N’-( 4-methoxybenzylidene)-2-methylquinoline-4-carbohydrazide (4)
  68. Khóa nghiệp luận tốt Ngư ờ i th ự c hi ệ n: SV Đ SV n: ặ ng Thùy Trinh 7 6 8 5 N N 1 N dẫn hướng Người 1 4 4 N SH 2 3 10 NH2 H3C 2 2a 9 : TS. Nguyễn TS. : Công Tiến Trang 66 Trang Phụ lục 15: Phổ IR của 4-amino-5-( 2-methylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol (5)
  69. Khóa nghiệp luận tốt Ngư ờ i th ự c hi ệ n: SV Đ SV n: ặ ng Thùy Trinh 7 6 8 5 N N N N dẫn hướng Người 1 N 1 4 4 N SH 2 3 10 NH2 H3C 2 2a 9 : TS. Nguyễn TS. : Công Tiến Trang 67 Trang Phụ lục 16: Phổ 1H-NMR của 4-amino-5-( 2-methylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol (5)
  70. Khóa nghiệp luận tốt Ngư ờ i th ự c hi ệ n: SV Đ SV n: 7 6 ặ ng Thùy Trinh 8 5 N N 1 N 1 4 4 N SH 2 3 10 NH2 H3C 2 2a 9 Người hướng dẫn hướng Người : TS. Nguyễn TS. : Công Tiến Trang 68 Trang Phụ lục 17: Phổ 1H-NMR dãn rộng của 4-amino-5-( 2-methylquinolin-4-yl)-1,2,4-triazole-3-thiol (5)
  71. Khóa nghiệp luận tốt Ngư ờ i th ự c hi ệ n: SV Đ SV n: ặ ng Thùy Trinh 7 6 8 5 9 N NH 1 N dẫn hướng Người S 4 N 2 3 H3C 14 10 2a 13 11 12 Nguyễn TS. : Công Tiến Trang 69 Trang Phụ lục 18: Phổ IR của 3-( 2-methylquinolin-4-yl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-5-thione (6)
  72. Khóa nghiệp luận tốt Ngư ờ i th ự c hi ệ n: SV Đ SV n: ặ ng Thùy Trinh 7 6 8 5 9 N NH 1 N S 4 N 2 3 H3C 14 10 2a 13 11 dẫn hướng Người 12 : TS. Nguyễn TS. : Công Tiến Trang 70 Trang Phụ lục 19: Phổ 1H-NMR của 3-( 2-methylquinolin-4-yl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-5-thione (6)
  73. Khóa nghiệp luận tốt Ngư ờ i th ự c hi ệ n: SV Đ SV n: 7 ặ 6 ng Thùy Trinh 8 5 9 N NH 1 N S 4 N 2 3 H3C 14 10 2a 13 11 12 Người hướng dẫn hướng Người : TS. Nguyễn TS. : Công Tiến Trang 71 Trang Phụ lục 20: Phổ 1H-NMR dãn rộng của 3-( 2-methylquinolin-4-yl)-4-phenyl-1,2,4-triazole-5-thione (6)