›

Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 5-Bromo-2-hydroxybezaldehyde

pdf 82 trang thiennha21 15/04/2022 2290
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 5-Bromo-2-hydroxybezaldehyde", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_tong_hop_mot_so_hop_chat_chua_di_vong_thiazole_tu.pdf

Nội dung text: Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 5-Bromo-2-hydroxybezaldehyde

  1. BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC *  * KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HĨA HỌC Chuyên ngành: Hĩa hữu cơ ĐỀ TÀI Người thực hiện : Nguyễn Văn Lốc Niên khĩa : 2008-2012 Tp. Hồ Chí Minh 5-2012
  2. BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HĨA HỌC *  * KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HĨA HỌC Chuyên ngành: Hĩa hữu cơ ĐỀ TÀI Người hướng dẫn khoa học: ThS. Lê Thị Thu Hương TS. Nguyễn Tiến Cơng Người thực hiện : Nguyễn Văn Lốc Niên khĩa : 2008-2012 Tp. Hồ Chí Minh 5-2012
  3. LỜI CẢM ƠN Để hồn thành tốt khĩa luận này, tơi xin gửi đến cơ Lê Thị Thu Hương và thầy Nguyễn Tiến Cơng - người thầy - người hướng khoa học - người khuyến khích động viên và cho tơi những lời khuyên quý báu trong suốt thời gian thực hiện khĩa luận - lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất. Ngồi ra tơi cũng xin chân thành cảm ơn đến Nhà trường, Khoa Hĩa Học, các thầy cơ phịng thí nghiệm, các thầy cơ trong khoa Hĩa đã giúp đỡ tơi hồn thành khĩa luận trong suốt thời gian thực hiện tại phịng thí nghiệm. Cuối cùng là gia đình, bạn bè - những người thân luơn luơn động viên, giúp đỡ tơi trong thời gian qua. Vì thời gian cĩ hạn, cũng như chưa cĩ kinh nghiệm, nên trong khĩa luận này khơng tránh khỏi những thiếu sĩt. Tơi rất mong nhận được những ý kiến đĩng gĩp từ quý thầy cơ và các bạn, để khĩa luận này được hồn thiện hơn. Xin chân thành cảm ơn! Thành phố Hồ Chí Minh tháng 5 năm 2012 Sinh viên Nguyễn Văn Lốc
  4. MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU 6 CHƯƠNG I : TỔNG QUAN 8 I GIỚI THIỆU CHUNG VỀ DỊ VỊNG THIAZOLE 9 1. Vài nét về cấu tạo 9 2. Tính chất 9 II PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VỊNG THIAZOLE 10 1. Phương pháp đĩng vịng gián tiếp thơng qua các hợp chất α-halocarbonyl (phương pháp Hantzsch) 10 2. Phương pháp đĩng vịng trực tiếp 14 III. ỨNG DỤNG CỦA DỊ VỊNG THIAZOLE VÀ DẪN XUẤT 15 I. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP 26 II. THỰC NGHIỆM 26 1. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) 26 2. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzandehyde thiosemicarbazone (2) 27 3. Tổng hợp 4-bromo-2-{[2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene] methyl} (3a) 27 4. Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] hydrazinylidene}methyl]phenol (3b) 28 5. Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazin ylidene}methyl]phenol (3c) 29 6. Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] hydrazinylidene}methyl]phenol (3d) 29 7. Tổng hợp 3-{2-[-2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3- thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3e) 30 8. Tổng hợp 6-bromo-3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydra zinyl]- 1,3-thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3f) 31 III. XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NĨNG CHẢY VÀ PHỔ CỦA CÁC CHẤT 33 1. Nhiệt độ nĩng chảy 33 2. Phổ hồng ngoại (IR) 33 3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) 33 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 34 I. TỔNG HỢP 5-BROMO-2HYDROXYBENZALDEHYDE (1) 35
  5. 1. Cơ chế phản ứng 35 2. Phân tích phổ 35 II. TỔNG HỢP 5-BROMO-2-HYDROXYBENZALDEHYDE THIOSEMICARBAZONE (2) 38 1. Cơ chế phản ứng 38 2. Phân tích phổ 39 III. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VỊNG THIAZOLE (3) 40 1. Cơ chế phản ứng 41 2. Phân tích phổ 41 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN 53 PHỤ LỤC 60
  6. LỜI MỞ ĐẦU Trong những năm gần đây, hĩa học các hợp chất dị vịng đã phát triển một cách mạnh mẽ. Số lượng các hợp chất dị vịng được tổng hợp ngày càng nhiều, những đặc tính cũng như tính chất của chúng cũng được nghiên cứu ngày một đầy đủ và hệ thống. Nhiều đặc tính quý báu của các hợp chất dị vịng được khám phá và được ứng dụng vào các lĩnh vực của đời sống và sản xuất ngày một phong phú, đa dạng. Các hợp chất dị vịng thơm như oxazole, imidazole, thiazole đang nhận được rất nhiều sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học vì những ứng dụng của chúng trong các ngành sản xuất như: hĩa dược, phẩm nhuộm ngồi ra nĩ cịn được ứng dụng trong các hợp chất cĩ hoạt tính sinh học Trong số đĩ thì dị vịng thiazole tỏ ra là một trung tâm mang dược tính đáng để chúng ta quan tâm nghiên cứu. Một số hợp chất chứa dị vịng thiazole được dùng làm thuốc như vitamin B1 (thiamine), Peniciline, Ritonavir Theo nghiên cứu của nhiều tác giả thì dị vịng thiazole cĩ khả năng chống nấm [12, 26], kháng viêm [3, 16, 25], chống co giật [19, 29], chống ung thư [10], gây ức chế sự phân chia tế bào [5] Với mong muốn tổng hợp được những chất mới chứa dị vịng thiazole đồng thời chứa những nhĩm thế khác nhau nhằm gĩp phần vào việc nghiên cứu dị vịng thiazole. Chúng tơi quyết định chọn đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VỊNG THIAZOLE TỪ 5-BROMO-2-HYDROXYBEZALDEHYDE” Chúng tơi thực hện đề tài này nhằm mục đích: tổng hợp được các hợp chất chứa dị vịng thiazole là dẫn xuất của 5-bomo-2-hydroxybenzaldehyde. Cụ thể là: Từ 2-hydroxybenzaldehyde thực hiện phản ứng thế electrophile gắn nhĩm -Br vào vị trí số 5 của phân tử 2-hydroxybenzaldehyde tạo thành 5-bomo-2- hydroxy benzaldehyde (1). Sau đĩ cho (1) ngưng tụ với thiosemicarbazide (NH 2 NHCSNH 2 ) tạo thành 5-bomo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2).
  7. Cuối cùng là thực hiện phản ứng Hantzsch giữa (2) với các dẫn xuất α-bromoacetophenone hoặc các dẫn xuất của 3-(2-bromoacetyl)coumarin thu được các hợp chất chứa dị vịng thiazole (3a-f). Nghiên cứu tính chất vật lý của các chất tổng hợp được bằng cách xác định nhiệt độ nĩng chảy, màu sắc, dung mơi kết tinh Xác định cấu trúc các chất tổng hợp được bằng cách phân tích phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR).
  8. CHƯƠNG I : TỔNG QUAN
  9. I GIỚI THIỆU CHUNG VỀ DỊ VỊNG THIAZOLE 1. Vài nét về cấu tạo Thiazole là hợp chất dị vịng 5 cạnh thuộc họ 1,3-azole (imidazole, oxazole, thiazole) trong phân tử cĩ 1 nguyên tử nitơ và 1 nguyên tử lưu huỳnh chiếm vị trí 1,3 với nhau . Theo thuyết orbital phân tử (MO) thì dị vịng thiazole cĩ cấu tạo phẳng, trong vịng cĩ hệ thống 6 electron π, bao gồm 2 electron π của liên kết C=C, 2 electron π của liên kết của C=N và 1 cặp electron p của nguyên tử lưu huỳnh. Thỏa mãn quy tắc Huckel (4n+2) nên vịng thiazole cĩ tính thơm. Năng lượng liên hợp thơm của nĩ vào khoảng 84 kJ/mol [1]. Tính bền vững của thiazole được quyết định bởi sự cĩ mặt của hệ 6 electron π giải tỏa trên tồn bộ phân tử. Ngồi ra, nguyên tử nitơ cịn 1cặp electron khơng tham gia vào sự ổn định tính thơm của vịng nên dị vịng thiazole cĩ tính base yếu. Theo quan điểm của thuyết cộng hĩa trị (VB) cấu trúc của dị vịng thiazole được xem như sự lai hĩa cộng hưởng của một dãy các dạng cộng hưởng khác nhau [19]. N N N N N S S S S S (I) (II) (III) (IV) (V) Trong đĩ cơ cấu (I) khơng mang điện tích sẽ đĩng gĩp chính, các cơ cấu cộng hưởng khác khơng bền, trong đĩ cấu trúc (II) bền hơn các cấu trúc cịn lại. Điều này giải thích về mặt cấu tạo thì dị vịng thiazole tồn tại chủ yếu theo cấu trúc của (I). 2. Tính chất
  10. Thiazole là chất lỏng màu vàng nhạt nhiệt độ sơi khoảng 116-118oC. Thiazole kém tan trong nước, tan tốt trong rượu và ether. II PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VỊNG THIAZOLE Cĩ nhiều phương pháp tổng hợp ra dị vịng thiazole và dẫn xuất của nĩ như: phương pháp Hantzsch, tổng hợp Garbriel, tổng hợp Kook-Heilbron, tổng hợp Tcherniac và nhiều phương pháp khác Tuy nhiên theo các tài liệu cho thấy dị vịng thiazole được tổng hợp chủ yếu theo hai phương pháp mà chúng tơi trình bày dưới đây. 1. Phương pháp đĩng vịng gián tiếp thơng qua các hợp chất α-halocarbonyl (phương pháp Hantzsch) Đây là một trong những phương pháp tổng hợp ra dị vịng thiazole được nghiên cứu, sử dụng rộng rãi và phổ biến nhất hiện nay. Theo phương pháp này, đi từ hợp chất α-halocarbonyl và các hợp chất mang nhĩm -NHC(=S)- (thiourea, thioamide và các dẫn xuất của nĩ [5]). Ví dụ như thiazole (6) khơng cĩ nhĩm thế sinh ra khi ngưng tụ chloroacetaldehyde (4) với thioamide (5). Cl S S H C 2 CH to HC NH2 O N (4) (5) 6 ( ) Phản ứng trên đạt hiệu suất thấp vì thioamide khơng bền. Tuy nhiên các đồng đẳng của thioamide thì bền vững hơn nhiều, phản ứng trong điều kiện đơn giản [1]. S CH Cl S 3 5o H2C CH3 9 C C N C benzen NH2 H3C O H3C 7 8 (9) ( ) ( ) Ứng dụng phương pháp này, nhiều tác giả đã tổng hợp một số hợp chất chứa dị vịng thiazole như sau:
  11. Theo tài liệu [21], tác giả đi từ 3-acetylcoumarin (10) thực hiện phản ứng brom hĩa thu được 3-(2-bromoacetyl)coumarin (11). Tiếp tục cho chất này phản ứng với thiosemicarbazone của các aldehyde thơm khác nhau (12) để tạo thành hợp chất 3-[2-(2-arylidenehydrazinyl)thiazol-4-yl]coumarin (13). Các phản ứng chuyển hĩa được thực hiện theo sơ đồ sau: O O Br Br2 CH COOH O O 3 O O 10 ( ) (11) 3-acetyl-2H-chromen-2-one (3-acetylcoumarin) S H C NNHCNH2 R (12) S R NHN=CH N O O (13 a-i) Hợp chất R Hợp chất R 13a H 13f 4-NO 2 13b 4-CH 3 13g 2-Cl 13c 4-Cl 13h 2-Br 13d 4-OH 13i 4-Br 13e 4-F Theo tài liệu [9], hai tác giả P. Manivel và F. Nawaz Khan đi từ dẫn xuất của isoquinoline thiosemicabazone (14) cho ngưng tụ với α-bromoacetophenone cùng các dẫn xuất (15) để tạo ra các hợp chất chứa dị vịng thiazole (16). Phản ứng được thực hiện ở 500C trong vịng 2 giờ, chất rắn được lọc và kết tinh trong dung mơi thích hợp thu được sản phẩm.
  12. Các chất được tổng hợp theo sơ đồ sau: R2 R3 R1 R4 H N 2 R5 N S R5 O S HN NH R Br 4 NH HN N R3 R1 N R2 15 16 a-i (14) ( ) ( ) Hợp chất R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 16a H H CH 3 H H 16b H CN H H H 16c H F Cl H H 16d H H CF 3 H H 16e H H Cl H H 16f H H CN H H 16g H H F H H 16h F H Cl H H 16i H CF 3 H CF 3 H Theo tài liệu [13], đi từ 8-hydroxyquinoline (17) tác giả thực hiện phản ứng acyl hĩa gắn nhĩm acetyl vào vị trí số 5 trong vịng quinoline bằng cách cho (17) tác dụng với acetyl chloride (xúc tác là AlCl 3 ) thu được (8-hydroxyquinolin- 5-yl)methyl ketone (18). Từ (18) cho tác dụng với dẫn xuất của thiosemicarbazide tạo thành thiosemicarbazone (19). Cuối cùng là thực hiện phản ứng Hantzsch giữa thiosemicarbazone (19) mới tổng hợp được với các dẫn xuất của α-bromoacetophenone trong dung mơi ethanol cĩ thêm natri axetat khan thu được sản phẩm (20).
  13. Các phản ứng được thực hiện theo sơ đồ chuyển hĩa sau: H C O O 3 H3C Cl N AlCl3 N OH OH (18) (17) H2N NH ethanol R N S H S R1 S H3C N N N H3C N R N N R H H R1 COCH2Br N N OH OH Natri acetate, ethanol 19 (20 a-e) ( ) Hợp chất R R 1 20a CH 3 H 20b CH 3 Br 20c CH 3 Cl 20d C 2 H 5 CH 3 20e C 2 H 5 OCH 3 Cũng theo phương pháp Hanztsch, đi từ thiosemicarbazide của 5-bromo- 2-hydroxybenzaldehyde (1) thực hiện phản ứng ngưng tụ và đĩng vịng với α-halocarbonyl, các tác giả trong tài liệu [7] đã tổng hợp thành cơng hợp chất 4- bromo-2-[{2-[4-(p-tolyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol (21).
  14. Các chất được tổng hợp theo sơ đồ chuyển hĩa sau: OH OH S NH2NHCSNH2 MeOH N Br CHO Br N NH2 H CH3 COCH2Br OH S N CH3 Br N N H (21) 2. Phương pháp đĩng vịng trực tiếp Dị vịng thiazole được tạo thành bằng cách cho hợp chất cĩ mang nhĩm acetyl (-COCH 3 ) phản ứng với các hợp chất mang nhĩm –NHC(=S)- (thiourea hoặc thioamide) cĩ thêm brom hoặc iod làm tác nhân đĩng vịng. Áp dụng phương pháp này, theo tài liệu [6] từ acetophenone (22) tác giả cho phản ứng với thiourea, dung dịch brom được thêm vào hỗn hợp phản ứng từ từ từng giọt thật chậm, sau khi thêm brom xong hỗn hợp phản ứng được đun cách thủy, để yên qua đêm lọc và kết tinh sản phẩm trong dung mơi thích hợp tạo thành 2-amino-4-phenylthiazole (23). Sơ đồ phản ứng như sau: CH 3 Br S H2N NH2 2 O 0 N S t NH2 22 ( ) (23) Tương tự như tài liệu [6] trong tài liệu [17] tác giả SR Pattan cùng các cộng sự đã tổng hợp các hợp chất chứa dị vịng thiazole (25) bằng cách cho các dẫn xuất của acetophenone (24) với thioure cĩ mặt brom hoặc iod.
  15. H N NH 2 2 Br2 S R COCH3 R t0 S N NH2 24 ( ) (25) R = Cl R = OCH3 Theo tài liệu [23] hợp chất 3-(2-aminothiazole-4-yl)-2H-chromen-2-one (26) được tổng hợp bằng 2 con đường khác nhau trong đĩ áp dụng phương pháp đĩng vịng trực tiếp hợp chất (10) với thiourea cĩ mặt iod tạo thành 3-(2- aminothiazol-4-yl)-2H-chromen-2-one (26). Phản ứng tổng hợp (26) từ (10) chỉ xảy ra một giai đoạn khơng cần phải qua chất trung gian 3-(2-bromoacetyl)-2H- chromen-2-one (11). Sơ đồ phản ứng như sau: O Br C H2 Br2/CHCl3 4h O O O 3-(2-bromoacetyl)-2H-chromen-2-one (11) S CH3 DMF, - - 8h NH2 C NH2 S O O S NH -C-NH 10 2 2 NH2 ( ) N 3-acetyl-2H-chromen-2-one I2/ 8h O O (26) 3-(2-aminothiazol-4-yl)-2H-chromen-2-one III. ỨNG DỤNG CỦA DỊ VỊNG THIAZOLE VÀ DẪN XUẤT Với những tính chất đặc biệt về hoạt tính sinh học cao, các hợp chất chứa dị vịng thiazole đã được các nhà khoa học nghiên cứu từ rất lâu. Qua các nghiên cứu đã được cơng bố cho thấy các hợp chất chứa dị vịng thiazole và dẫn xuất của nĩ cĩ khả năng kháng khuẩn chống nấm [12, 26], kháng viêm [3, 16, 25], chống các cơn co giật [19, 29], chống ung thư [10, 15], gây ức chế sự phân chia tế bào [5].
  16. Chúng tơi xin trích dẫn một số trường hợp tiêu biểu làm đại diện. Dị vịng thiazole trong các chế phẩm đã và đang được sử dụng Dị vịng thiazole được tìm thấy trong cơng thức cấu tạo của một số loại thuốc như: Thiamine (27) hay cịn gọi là vitamin B 1 cĩ tên hĩa học là 3-[(4-amino-2- methylpyrimidin-5-yl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazol-3-ium cĩ khả năng giúp cơ thể giải phĩng năng lượng từ carbohydrate trong quá trình trao đổi chất, ngồi ra nĩ cịn giúp hệ thần kinh hoạt động bình thường bởi vai trị của nĩ trong sự tổng hợp acetylcholine - một chất dẫn truyền thần kinh [19]. Cl- N N+ OH S N NH2 thiamine 27 ( ) Sulfathiazol (28) cĩ tên hĩa học là 4-amino-N-(thiazol-2-yl)benzene sulfonamide được sử dụng để làm thuốc kháng sinh [31]. O H N S N O S H2N (28) u at azo S lf hi l Ritonavir (29) cĩ tên thương mại là Norvir, tên hĩa học là thiazol-5- ylmethyl(3-hydroxy-5-[2-{3-[(4-isopropylthiazol-2-yl)methyl]-3-methylureido}- 3-methylbutanamido]-1,6-diphenylhexan-2-yl)carbamate là chất cĩ khả năng chống HIV [4, 30].
  17. CH3 H3C N HO N CH3 O H H O N N N S S N H O O CH H3C 3 (29) Ritonavir Imidacloprid isostere (30) cĩ tên hĩa học là (E)-N-{1-[(2-chlorothiazol-5- yl)methyl]imidazolidin-2-ylidene}nitramide, được sử dụng làm thuốc trừ sâu [4]. N NH S N NO N 2 Cl (30) Imidacloprid isostere Epothilone (31) cĩ tên hĩa học là (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11- Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[(1E)-1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl) ethenyl]-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione), hợp chất này được tổng hợp theo tài liệu [15]. Tiazofurin (32) cĩ tên hĩa học là 2-[(2R,3R,4S,5R)-3,4- dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]thiazole-4-carboxamide. Theo nghiên cứu thì Epothilone, Tiazofurin cĩ khả năng ức chế tế bào ung thư ở người. O NH2 O OH O S HO N H HO O O Tiazofurin O N (32) E ot one p hil (31) S OH OH Một số hợp chất chứa dị vịng thiazole cĩ khả năng kháng khuẩn và kháng nấm
  18. Theo tài liệu [24] tác giả tổng hợp các hợp chất chứa dị vịng thiazole (33) theo sơ đồ phản ứng như sau: R1 O S EtOH, MW N Br R H2N R2 0 1 80 C R S 2 R1=Aryl R = Me, COOEt, NH2 2 (33) Hợp Hợp R 1 R 2 R 1 R 2 chất chất 33a 3,4-dichlorophenyl NH 2 33h 3,4-dichlorphenyl Me 33b 2,5-dichlorophenyl NH 2 33i 3-bromophenyl Me 33c 4-iodophenyl NH 2 33j 2-chlorophenyl Me 33d 3-bromophenyl NH 2 33k 4-nitrophenyl CO-OEt 33e 3,4-dimethoxyphenyl NH 2 33l Phenyl CO-OEt 33f 4-methoxyphenyl NH 2 33m 3,4-dichlorphenyl CO-OEt 33g 4-methoxyphenyl NH 2 Theo tác giả thì các chất (33a-m) tổng hợp được cĩ hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm. Các hợp chất (33a-m) được kiểm tra hoạt tính ở nồng độ 0.001 mol/ml sử dụng Chloramphenicol làm chất tiêu chuẩn cho khả năng kháng vi khuẩn và Fluconazole làm chất tiêu chuẩn cho khả năng kháng nấm. Khả năng kháng khuẩn: tác giả chọn 3 loại vi khuẩn để kiểm tra E. Coli, M. Luteus và S. Aureus trong đĩ vi khuẩn E. Coli và S. Aureus là 2 loại vi khuẩn phổ biến gây ra ngộ độ thực phẩm. Kết quả kiểm tra cho thấy ở nồng độ 0.001 mol/ml các hợp chất (33a), (33d), (33g) và (33m) cĩ khả năng ức chế tốt đối với 3 loại vi khuẩn trên. Khả năng kháng nấm: 3 loại nấm được tác giả sử dụng để nghiên cứu khả năng chống nấm là A. Flavus, A. Niger và C. Lunata. Khu vực ức chế được đo và so sánh với chất tiêu chuẩn (Flucoazole). Kết quả kiểm tra cho thấy hợp chất (33b), (33e), (33g) và (33m) cĩ khả năng kháng nấm tốt hơn so với chất tiêu chuẩn.
  19. Theo tài liệu [11], các tác giả Deepak Singh, Manish Srivastava, A.K. Gyananchandran và P. D. Gokulan đã tổng hợp các dẫn xuất của dị vịng 2-amino phenylthiazole từ các dẫn xuất của acetophenone và thioure. CH3 H2N NH2 R1 O S R2 Thiourea I2/ NH3 NH2 N R1 S R2 (34a-e) Hợp chất R 1 R 2 34a OCH 3 OCH 3 34b H NO 2 34c Cl H 34d OCH 3 H 34e NO 2 H Các hợp chất (34a-e) được tác giả tổng hợp và kiểm tra hoạt tính sinh học bằng cách kiểm tra khả năng kháng khuẩn với các loại vi khuẩn S. Aureus, S. Paratyophi, E. Coli, V. Cholera và S. Sonnei ở các nồng độ 100 μg/ml, 250 μg/ml, 500 μg/ml và 750 μg/ml, sử dụng Streptomycin làm tiêu chuẩn để đánh giá khả năng kháng khuẩn. Nhìn chung các hợp chất (34a-e) tổng hợp được đều cĩ hoạt tính kháng khuẩn, so sánh với khả năng kháng khuẩn của Streptomycin ở cùng nồng độ kiểm tra thì chúng đều cĩ khả năng chống lại các loại vi khuẩn thử nghiệm ở tất cả các nồng độ kiểm tra. Các hợp chất (34a), (34b) cĩ hoạt tính kháng khuẩn tương tự như Streptomycin. Cịn (34d) và (34e) thì hầu như khơng cĩ khả năng kháng khuẩn như Streptomycin. Khả năng kháng nấm: sử dụng Carbendazim với nồng độ 100 μg/ml làm chất tiêu chuẩn cho khả năng chống nấm của các hợp chất (34a-e), kết quả cho thấy ở nồng độ 100 μg/ml thì tất cả
  20. các hợp chất (34a-e) tổng hợp được đều cĩ khả năng chống 2 loại nấm mà tác giả sử dụng để nghiên cứu là Aspergillus niger và Candida albicans. Theo tài liệu [27] thì các hợp chất (35a-j) cĩ cơng thức cấu tạo như sau: R1 NH N N S H R2 (35) Hợp Hợp R 1 R 2 R 1 R 2 chất chất 35a 4-NO 2 H 35f 4-Cl 4-F 35b 4-Cl H 35g 3,4-diCl 4-F 35c 3,4-diCl H 35h 4-CH 3 4-F 35d 4-CH 3 H 35i 4-NO 2 2-OCH 3 35e 4-NO 2 4-F 35j 4-Cl 2-OCH 3 Các hợp chất (35a-j) này cũng đã được tác giả kiểm tra khả năng chống khuẩn và chống nấm, với các chủng vi khuẩn E. Coli, S. Aureus và các chủng nấm Monascus Purpurea, Penicillium Citrinum. Kết quả kiểm tra cho thấy ở nồng độ 50μg/ml các hợp chất (35b), (35c), (35i) và (35j) cĩ khả năng ức chế trên 50% vùng phát triển của các vi khuẩn thử nghiệm. Các hợp chất này cĩ khả năng ức chế tốt hơn khi sử dụng với nồng độ cao hơn (100μg/ml, 200 μg/ml) so với thuốc tiêu chuẩn là Amikacin. Tương tự như trên ở nồng độ 50μg/ml thì hợp chất (35a), (35b), (35c), (35g), (35h), (35i) và (35j) cĩ khả năng ức chế trên 50% vùng phát triển của các chủng nấm thử nghiệm. Nồng độ này được cho là tốt nhất thậm chí cịn tốt hơn khi được thử nghiệm ở nồng độ cao hơn (100 μg/ml, 200 μg/ml). Một số hợp chất chứa dị vịng thiazole cĩ khả năng chống các cơn co giật Theo tài liệu [19] thì các hợp chất 6-[(3-ethyl-4-methoxythiazol-2(3H)- ylidene)amino]-2H-chromen-2-one (36) và ethyl 3-ethyl-4-methoxy-2-[(2-oxo-
  21. 2H-chromen-6-yl)imino]2,3-dihydrothiazole-5-carboxylate (37) cĩ khả năng chống co giật. O S N S N C2H5 O N N O O O O C2H5 C2H5 H3CO H3CO (36) (37) Theo tài liệu [29] đi từ 4-chloroacetophenone (38) và các chất cần thiết khác, tác giả đã tổng hợp ra các hợp chất (42a-f). Sơ đồ tổng hợp (42) từ (38) được trình bày như sau: thiourea/ I2 S Cl COCH3 Cl N NH 38 2 ( ) (39) O O Cl phenylchloroformate S Cl O N N O (40) H NH2NH2.H2O CH2Cl2 S Cl O N NH2 N N H H (41) Aromatic aldehyde/ ketone S Cl O N N N N R2 H H R (42) 1 Hợp chất R 1 R 2 Hợp chất R 1 R 2 42a H H 42g CH 3 4-OH 42b H 4-Cl 42h CH 3 3-Cl 42c H 4-NO 2 42i H 4-NO 2 42d H 4-CH 3 42j H 4-OH
  22. 42e H 4-N(CH 3 ) 2 42k C 6 H 5 4-NO 2 42f CH 3 4-CH 3 42l C 6 H 5 4-OH Ngồi khả năng kháng khuẩn (P. Aeruginosa, S. Aureus, S. Albus, B. Subtilis) thì các hợp chất (42a-l) cịn cĩ khả năng chống co giật. Theo kết quả nghiên cứu của tác giả trong tài liệu [29], cho thấy các hợp chất (42f), (42g), (42i) và (42k) đều cĩ khả năng chống co giật, các hợp chất (42c), (42d), (42e) và (42h) thì khơng cĩ khả năng này. Ngồi ra các chất (42a), (42c), (42d) và (42h) là những chất gây ngộ độc thần kinh. Một số hợp chất chứa dị vịng thiazole cĩ khả năng chống ung thư Cũng theo tài liệu [19] hợp chất 4-amino-3-methyl-5-(2-methyl-1H- benzo[d]imidazol-1-yl)thiazole-2(3H)-thione (43) là chất cĩ khả năng chống ung thư đáng kể đến nhất, hợp chất (44) cĩ khả năng chống lại tế bào u ác tính K 562 cĩ IC 50 (nồng độ tối đa gây ức chế 50% tế bào thí nghiệm) vào khoảng 0.09-0.49 μM. O CH3 NH2 N NH2 HN HO O N CH3 N S S S O 44 (43) ( ) Theo tài liệu [10] một số hợp chất chứa dị vịng thiazole được tác giả tổng hợp theo phương pháp Hantzsch. Đi từ dẫn xuất của thioamide (với những nhĩm thế R khác nhau) (45), tác giả thực hiện phản ứng ngưng tụ và đĩng vịng với 4- (2-bromoacetylphenyl)acetamide (46) và [3-(2-bromoacetyl)phenyl]acetamide (34) tạo thành các hợp chất chứa dị vịng thiazole (47) và (50). Từ hợp chất (47) và (50) tiếp tục cho phản ứng các dẫn xuất của α-bromoacetophenone để tạo thành những hợp chất (48) và (51) mà trong phân tử cĩ chứa vịng thiazole. Các hợp chất (48), (51) được tổng hợp theo sơ đồ chuyển hĩa dưới đây:
  23. NHAc O NH2 NH2 R N Br R S (45) S (46) NH4SCN O NHAc H Br N NH2 N S R S (47) N R 1 R NH2 S (49) O NH4SCN Br H NH2 N N N R1 R N S N S H R S (50) S (48a-l) R1 O Br R1 N N N R H S S 51a-l ( ) Hợp Hợp R R 1 R R 1 chất chất 48a CH 3 H 51a CH 3 H 48b CH 3 CH 3 51b CH 3 CH 3
  24. 48c CH 3 OCH 3 51c CH 3 OCH 3 48d CH 3 Cl 51d CH 3 Cl 48e CH 3 NO 2 51e CH 3 NO 2 48f CH 3 NHCOCH 3 51f CH 3 NHCOCH 3 48g C 6 H 5 H 51g C 6 H 5 H 48h C 6 H 5 CH 3 51h C 6 H 5 CH 3 48i C 6 H 5 OCH 3 51i C 6 H 5 OCH 3 48j C 6 H 5 Cl 51j C 6 H 5 Cl 48k C 6 H 5 NO 2 51k C 6 H 5 NO 2 48l C 6 H 5 NHCOCH 3 51l C 6 H 5 NHCOCH 3 Trong đĩ hợp chất (48) và (51) được tác giả nghiên cứu khả năng chống lại sự phát triển của các tế bào ung thư. Kết quả kiểm tra cho thấy chúng cĩ khả năng chống lại các tế bào ung thư BC (Basal-cell carcinoma) tế bào ưng thư biểu mơ, NSCLC (Non-small cell lung cancer) tế bào ung thư phổi, CNSC (cancer Neural stem cells) tế bào ung thư thần kinh gốc. Đặt biệt đáng chú ý là hợp chất (48c), (48l), (51c), (51d), (51f), (51j) và (51l) chúng cĩ khả năng ức chế tốt đối với các tế bào BC, NSCLC. Các hợp chất (51d), (51f), (51j) cịn cĩ khả năng ức chế đối với tế bào CNSC. Từ kết quả nghiên cứu của những tài liệu tổng hợp ở trên cho thấy các dẫn xuất của dị vịng thiazole ngày càng được tổng hợp nhiều, chúng cĩ nhiều tác dụng cĩ ý nghĩa. Với mong muốn tổng hợp được những hợp chất mới chứa dị vịng thiazole đồng thời chứa những nhĩm thế khác nhau nhằm gĩp phần vào việc nghiên cứu dị vịng thiazole, chúng tơi đã quyết định tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số hợp chất chứa dị vịng thiazole từ 5-bromo-2- hydroxybenzaldehyde. CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM
  25. CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
  26. I. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP Các hợp chất chứa dị vịng thiazole được tổng hợp dựa theo sơ đồ tổng hợp sau: OH OH OH Br S 2 NH2NHCSNH2 N CH3COOH r CH CH OH CHO B CHO 3 2 Br C N NH2 H H 1 ( ) O (2) X CH2Br CH Br O O Dioxan 2 Dioxan X AcONa O AcONa O O X OH OH N X N N N Br C N Br C N S H H S H H 3e-f (3a-d) ( ) e. X = H a. X = H c X = p-NO2 f. X = Br b. X = p-Br d. X = m-NO2 II. THỰC NGHIỆM 1. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) Hĩa chất . 3ml benzaldehyde (d=1.17g/ml) . 4.6g brom (d = 3.10g/ml) . 30 ml acid acetic băng (d=1.049g/ml) Phương trình phản ứng OH OH CH3COOH Br2 HBr CHO Br CHO Cách tiến hành Cho 3 ml benzaldehyde vào bình cầu 100 ml cĩ chứa sẵn 15 ml acid acetic băng. Hịa tan 4.6 g brom bằng 15 ml acid acetic băng trong bình tam giác cĩ nút đậy. Sau đĩ nhỏ từ từ dung dịch này vào bình phản ứng. Lưu ý giữ bình phản ứng khoảng 20oC, vừa nhỏ vừa lắc cho hỗn hợp phản ứng với nhau. Khi
  27. màu nâu đỏ của bình phản ứng nhạt dần thì cho tiếp lượng brom/acid acetic băng tiếp theo. Thực hiện phản ứng đến khi hết lượng brom. Để yên qua đêm ở nhiệt độ phịng. Sau đĩ đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc nước đá, lọc và kết tinh sản phẩm bằng rượu : nước [8]. Thu được tinh thể màu trắng nĩng chảy ở 105-107oC. Hiệu suất 80%. 2. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzandehyde thiosemicarbazone (2) Hĩa chất . 2.01g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde . 0.91g thiosemicarbazide . 20 ml etanol khan Phương trình phản ứng OH OH Etanol S NH NHCNH H O 2 2 N 2 Br CHO S Br N NH2 H Cách tiến hành Cho 2.01 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde vào bình cầu cĩ chứa sẵn 20 ml etanol, lắc cho tan hồn tồn. Hịa tan 0.9 g thiosemicacbazide bằng 10 ml etanol, sau đĩ cho từ từ vào bình phản ứng. Đun hồi lưu bình phản ứng khoảng 1h. Để yên qua đêm, sau đĩ lọc và kết tinh sản phẩm bằng dioxan: nước (1:1), thu được chất rắn màu trắng xanh, nĩng chảy ở 230-232oC [28]. Hiệu suất 65%. 3. Tổng hợp 4-bromo-2-{[2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene] methyl} (3a) Hĩa chất . 5-bromo-2- hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone . 2-bromo-1-phenylethanone . Natri acetate khan . Dioxan, dimethylformamide (DMF), nước Phương trình phản ứng
  28. OH OH N S AcONa CH2Br N Br C N N H H S Br C N NH2 O Dioxan H H (3a) HBr H2O Cách tiến hành Hịa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2) (0.002 mol) và 0.164 g natri acetat khan (0.002 mol) bằng 20 ml dioxan. Thêm từ từ dung dịch 2-bromo-1-phenylethanone (0.002 mol) được hịa tan trong 10 ml dioxan. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm. Hỗn hợp phản ứng được đổ vào cốc nước đá, lọc và kết tinh sản phẩm bằng DMF: nước (5:1), thu được chất rắn màu trắng ngà, nĩng chảy ở 243-245oC. Hiệu suất 73%. 4. Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] hydrazinylidene}methyl]phenol (3b) Hĩa chất . 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone . 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone . Natri acetat khan . Dioxan, dimethylformamide (DMF), nước Phương trình phản ứng Br OH OH N S AcONa CH2Br N Br Br C N N H H S Br C N NH2 O Dioxan H H (3b) HBr H2O
  29. Cách tiến hành Hịa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2) (0.002 mol) và 0.164 g natri acetat bằng 20 ml dioxan. Thêm từ từ dung dịch 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone (0.002 mol) được hịa tan trong dioxan (10 ml). Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm. Lọc và kết tinh sản phẩm bằng DMF: nước (1:1), thu được sản phẩm dạng bột màu hồng, nĩng chảy ở 279-281oC. Hiệu suất 64%. 5. Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazin ylidene}methyl]phenol (3c) Hĩa chất . 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone . 2-bromo-1-(4-nitrophenyl)ethanone . Natri acetat khan . Dioxan, dimethylformamide (DMF), nước Phương trình phản ứng NO2 OH OH N S Ac Na CH2Br O N N O2N Br C N S Br C N NH2 O Dioxan H H H H (3c) HBr H2O Cách tiến hành Hịa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2) (0.002 mol) và 0.164 g natri acetat bằng 20 ml dioxan. Thêm từ từ dung dịch 2- bromo-1-(4-nitrophenyl)ethanon (0.002 mol) được hịa tan trong dioxan (10 ml). Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm. Lọc và kết tinh sản phẩm bằng DMF: nước (1:1), thu được chất rắn màu cam, nĩng chảy ở 283-285oC. Hiệu suất 72%. 6. Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl] hydrazinylidene}methyl]phenol (3d) Hĩa chất . 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosermicarbazone
  30. . 2-bromo-1-(3-nitrophenyl)ethanone . Natri acetat khan . Dioxan, dimethylformamide (DMF), nước Phương trình phản ứng O2N O2N H OH O r N S CH2B AcONa N N Br C N S Br C N NH2 H H H H O Dioxan (3d) HBr H2 O Cách tiến hành Hịa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2) (0.002 mol) và 0.164 g natri acetat bằng 20 ml dioxan. Thêm từ từ dung dịch 2- bromo-1-(3-nitrophenyl)ethanone (0.002 mol) được hịa tan trong dioxan. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm. Lọc và kết tinh sản phẩm bằng DMF: nước (2:1), thu được chất rắn màu trắng ngà, nĩng chảy ở 260- 262oC. Hiệu suất 68%. 7. Tổng hợp 3-{2-[-2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3- thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3e) Hĩa chất . 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosermicarbazone . 3-(bromoacetyl)-2H-chromen-2-one . Natri acetat khan . Dioxan 20 ml, dimethylformamide (DMF), nước Phương trình phản ứng O O OH O OH S AcONa N CH2Br N N Br C N Br C N NH2 O O S H H Dioxan H H (3e) HBr H2O Cách tiến hành Hịa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2) (0.002 mol) và 0.164 g natri acetat bằng 20 ml dioxan. Thêm từ từ dung dịch 3- (bromoacetyl)-2H-chromen-2-one (0.002 mol) được hịa tan bằng 10 ml dioxan.
  31. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm. Lọc và kết tinh sản phẩm bằng DMF: nước (7:1), thu được tinh thể hình kim màu xanh, nĩng chảy ở 308- 3100C. Hiệu suất 74%. 8. Tổng hợp 6-bromo-3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydra zinyl]-1,3-thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3f) Hĩa chất . 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosermicarbazone . 6-bromo-3-(bromoacetyl)-2H-chromen-2-one . Natri acetat khan . Dioxan 20 ml, dimethylformamide (DMF), nước Phương trình phản ứng O O Br OH O S Br AcONa H Br OH C 2 N N Dioxan Br C N NH2 O O N H H Br C N H H S (3f) HBr H2O Cách tiến hành Hịa tan 0.548 g 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosermicarbazone (2) (0.002 mol) và 0.164 g natri acetat bằng 20 ml dioxan. Thêm từ từ dung dịch 6- bromo-3-(bromoacetyl)-2H-chromen-2-one (0.002 mol) được hịa tan bằng 10 ml dioxan. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng sau 1h, để yên qua đêm. Lọc và kết tinh sản phẩm bằng DMF: nước (4:1), thu được chất rắn màu cam, nĩng chảy ở 297- 2990C. Hiệu suất 70%.
  32. Một số tính chất vật lý của các chất được tĩm tắt qua bảng 1. Bảng 1: Một số tính chất vật lý của các chất tổng hợp được. Nhiệt độ Hình Hiệu Hợp Dung mơi nĩng Cơng thức cấu tạo dạng, suất chất kết tinh chảy màu sắc (%) (0C) OH Tinh thể 1 hình kim Rượu: nước 105-107 78 Br CHO màu trắng OH S Dạng bột Dioxan: 2 N màu trắng nước 230-232 65 Br C N NH2 H H xanh Dạng bột OH DMF: nước 3a N màu trắng 243-243 73 N Br C N S ngà H H Br Tinh thể hình kim 3b OH DMF: nước 279-281 64 N màu N Br C N S hồng H H NO2 Tinh thể OH 3c N hình vảy DMF: nước 283-285 72 N màu cam Br C N S H H NO2 Dạng bột OH 3d N màu trắng DMF: nước 260-262 68 N Br C N S ngà H H O O Tinh thể OH 3e N hình kim DMF: nước 308-310 74 N Br C N S màu xanh H H O O OH Br N Dạng bột 3f N DMF: nước 297-299 70 Br C N S màu cam H H
  33. III. XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NĨNG CHẢY VÀ PHỔ CỦA CÁC CHẤT 1. Nhiệt độ nĩng chảy Việc xác định nhiệt độ nĩng chảy được thực hiện trên máy đo nhiệt độ nĩng chảy dùng mao quản Galengram tại phịng thí nghiệm Hố Đại Cương – Khoa Hố – Trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh. 2. Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của các chất được đo bằng máy FTIR 8400S của hãng Shimadzu, bằng phương pháp ép viên với KBr tại phĩng máy khoa Hố – trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh. 3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của các chất được đo bằng máy Bruker AC-500MHz sử dụng chất chuẩn nội là TMS trong dung mơi DMSO được thực hiện tại phịng phổ cộng hưởng từ hạt nhân – Viện Hĩa học – Viện Khoa học và Cơng nghệ Việt Nam, Hà Nội.
  34. CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
  35. I. TỔNG HỢP 5-BROMO-2HYDROXYBENZALDEHYDE (1) 1. Cơ chế phản ứng Phản ứng tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybezaldehyde là phản ứng thế electrophile vào vịng thơm (S E Ar), trong đĩ brom đĩng vai trị là tác nhân electrophile tấn cơng vào vịng thơm được hoạt hĩa bởi nhĩm -OH. Phản ứng xảy ra 2 giai đoạn:  Giai đoạn chậm: Hình thành phức σ, đây là giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng. Brom được phân cực hĩa nhờ vào acid acetic. OHC OHC OHC + − δ δ - - Br H H H H Br Br HO O O Br Br  Giai đoạn nhanh: Br – tấn cơng lấy H+ từ phức σ tạo thành sản phẩm. H O C OHC Br H H H O O Br Br Sản phẩm thu được cĩ dạng tinh thể hình kim, màu trắng nĩng chảy ở nhiệt độ 106oC như tài liệu [8] mơ tả. 2. Phân tích phổ Phổ hồng ngoại (IR) Trên phổ IR của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) (xem hình 1, phụ lục 1) ta thấy xuất hiện vân hấp thụ mạnh ở 1672 cm-1 đặc trưng cho dao động hĩa trị của nhĩm >C=O, kèm theo 1 vân hấp thụ trung bình ở 2876 cm-1 đặc trưng cho dao động hĩa trị của liên kết C-H trong nhĩm CHO. Trên phổ IR của (1) ta cịn thấy đám vân hấp thụ xuất hiện với cường độ yếu trong khoảng 3000-3100 cm-1 đặc trưng cho dao động hĩa trị của liên kết 2 C sp -H. Trong khi đĩ dao động hĩa trị của C=C thơm được thấy với 2 vân hấp thụ cĩ cường độ trung bình ở 1610 cm-1 và 1468 cm-1. Ngồi ra cịn thấy xuất hiện
  36. vân hấp thụ mạnh ở 626 cm-1 ứng với dao động hĩa trị của liên kết C-Br. Đám vân hấp thụ tù và rộng với cường độ yếu ở 3100-3400 cm-1 ứng với dao động của nhĩm -OH. OH Br CHO Hình 1. Phổ IR của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) Thơng qua phổ việc đo và phân tích phổ IR thì ta chưa cĩ thể khẳng định 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde đã được tổng hợp, ta phải xác định tiếp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của nĩ. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) Nhìn vào phổ cộng hưởng từ hạt nhân của 5-bromo-2-hydroxy benzaldehyde (1) (xem phụ lục 2) ta thấy cĩ 2 tín hiệu xuất hiện trong vùng trường yếu cĩ dạng singlet được quy kết proton trong nhĩm -CHO và -OH. Do liên kết hidro nội phân tử nên proton trong nhĩm -OH sẽ cộng hưởng ở trường yếu hơn proton trong nhĩm -CHO. Vậy tín hiệu cĩ độ chuyển dịch δ=10.968 ppm được quy kết cho proton của nhĩm -OH. Tín hiệu xuất hiện ở trường mạnh hơn với δ=10.205 ppm được quy kết cho proton của nhĩm -CHO.
  37. Hình 2. Phổ 1H-NMR đầy đủ của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) Trong vùng thơm xuất hiện 2 tín hiệu dưới dạng doublet (xem phổ giãn rộng của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde phụ lục 3) hai tín hiệu này được quy kết cho proton H3 và H6. Proton H3 cĩ sự tương tác spin-spin với proton H4 ngay bên cạnh, do đĩ hằng số tách J (Hz) sẽ lớn, proton H6 cũng cĩ sự tương tác spin- spin với proton H4 (nằm ở vị trí meta so với nĩ) nên J (Hz) sẽ nhỏ. Mặc khác, do sự đẩy electron của nhĩm -OH kèm theo sự rút electron của nhĩm -CHO nên proton H6 sẽ dịch chuyển về phía trường yếu hơn so với proton H3. Từ sự phân tích trên thì tín hiệu cĩ δ=6.978 ppm, J=8.0 Hz được quy kết cho proton H3. Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu hơn δ=7.711 ppm, J=2.5 Hz được quy kết cho proton H6. Tín hiệu cịn lại xuất hiện dưới dạng doublet-doublet cộng hưởng ở δ=7.644 4 ppm, J 1 =2.5 Hz, J 2 =8.0 Hz được quy kết cho proton H vì proton này cĩ sự tương tác spin-spin với proton H3 và H6 ở bên cạnh. Các tín hiệu này hồn tồn phù hợp với đặc điểm của vịng benzen cĩ các nhĩm thế ở các vị trí 1, 2 và 5.
  38. 3 4 OH Br CHO 6 Hình 3. Phổ 1H-NMR giãn rộng 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) Như vậy, thơng qua phổ cộng hưởng từ hạt nhân thì ta cĩ thể khẳng định 5-bromo-2-hydroxybezaldehyde đã được tổng hợp thành cơng. II. TỔNG HỢP 5-BROMO-2-HYDROXYBENZALDEHYDE THIOSEMICARBAZONE (2) 1. Cơ chế phản ứng Dựa theo quy trình tổng hợp của các tác giả trong tài liệu [5, 7, 14, 22, 28] chúng tơi đã tổng hợp được (2) bằng cách thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa 5- bromo-2-hydroxybenzaldehyde và thiosemicarbazide trong ethanol. Phương trình phản ứng như sau: OH OH 1 2 3 Etanol S NH NHCNH H2O 2 2 N Br CHO S Br N NH H 2 Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng Nucleophile vào nhĩm carbonyl. Phản ứng xảy ra 2 giai đoạn:
  39.  Giai đoạn 1: cặp e tự do trên N1 tấn cơng vào carbon carbonyl mang điện tích dương. Vì cặp electron tự do trên N2 và N3 đã tham gia liên hợp với nhĩm >C=S bên cạnh nên khả năng tấn cơng vào nhĩm carbon carbonyl là rất kém so với N1. OH OH Etanol S NH NHCNH H2 H 2 2 N Br S Br N NH2 H O O nhanh OH S H N Br N NH H 2 OH  Giai đoạn 2: Tách nước. Nhĩm hydroxyl sẽ tách ra cùng với H trong nhĩm - N1H. OH OH S -H O S H 2 N N Br N NH2 Br N NH H H 2 OH 2. Phân tích phổ Phổ hồng ngoại (IR) Trên phổ IR (2), xuất hiện vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 3161 cm-1 đặc trưng cho dao động hĩa trị của nhĩm -NH. Hai vân hấp thụ cũng với cường độ mạnh ở 3254 cm-1 và 3454 cm-1 đặc trưng cho dao động hĩa trị của nhĩm -1 -NH 2 , mặc khác vân hấp thụ ở 1672 cm đặc trưng cho dao động hĩa trị của liên kết >C=O khơng cịn xuất hiện nữa, chứng tỏ đã cĩ phản ứng xảy ra giữa 5-bromo-2-hydroxylbenzaldehyde (1) với thiosemicarbazide. Đồng thời cịn thấy các tín hiệu đặc trưng khác xuất hiện trên phổ như: hai vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 2997 cm-1 và 3041 cm-1 đặc trưng cho dao động
  40. 2 hĩa trị của liên kết C sp -H. Trong khi đĩ dao động hĩa trị của liên kết đơi C=C thơm cho 2 vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 1600 cm-1 và 1475 cm-1. Cịn liên kết đơi C=N cho vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 1610 cm-1. Vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 1545 cm-1 đặc trưng cho dao động hĩa trị của liên kết >C=S. Ở 635 cm-1 vân hấp thụ với cường độ mạnh được quy kết cho liên kết C-Br. OH S N r Br N NH2 H Hình 4. Phổ IR 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) Phổ 1H-NMR của (2) được đo trong dung mơi DMSO cho các tín hiệu sau [7]: Tín hiệu xuất hiện trong vùng trường yếu δ=11.62-11.73 ppm với cường độ bằng 1 được quy kết cho proton trong nhĩm -OH. Tín hiệu cĩ δ=10.23-10.29 ppm cũng cĩ cường độ bằng 1 được quy kết cho proton trong nhĩm -NH. Trong vùng cĩ độ chuyển dịch từ 7.23-8.44 ppm được quy kết cho 4 proton bao gồm 3 proton trên vịng thơm và 1 proton trong nhĩm -CH=N. Cuối cùng là nhĩm -NH 2 xuất hiện dưới dạng singlet ở trường mạnh với cường độ bằng 2 ở δ=3.34 ppm. III. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VỊNG THIAZOLE (3) Sử dụng phương pháp cơ bản đã được nhiều tác giả thực hiện [5, 7, 9, 12, 13, 21] là cho thiosemicarbazone tác dụng với các α-bromoacetophenone để tạo dị
  41. vịng thiazole, chúng tơi cho 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2) tác dụng với các dẫn xuất α-bromoacetophenone hoặc 3-(2-bromoacetyl) coumarin để thu được các hợp chất chứa dị vịng thiazole (3a-f). 1. Cơ chế phản ứng Phản ứng xảy ra theo cơ chế đĩng vịng Hantzsch. Theo tài liệu [1] cơ chế phản ứng Hantzsch được biểu diễn như sơ đồ sau: H Br OH OH Ar S S -Br N O Ar N O r Br N NH2 B N NH2 H H -H+ OH Ar S N HO Br N NH H OH Ar OH Ar S S N HO N OH Br N NH Br N N H H H OH Ar S N OH2 Br N N H H H H OH Ar OH S S r -H2O A N OH2 N Br N N Br N N H H 2. Phân tích phổ Phổ hồng ngoại (IR) Vì các hợp chất chứa dị vịng thiazole (3) mà chúng tơi tổng hợp được chỉ khác nhau về nhĩm thế số 4 trên vịng thiazole. Nên hầu như các tín hiệu xuất
  42. hiện trên phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (trừ các proton của nhĩm thế số 4 trên vịng thiazole) của chúng khơng cĩ sự khác nhau nhiều. So sánh với phổ hồng ngoại của (2) và phổ hồng ngoại của (3a-f) ta thấy đã cĩ sự khác biệt. Nhìn vào phổ hồng ngoại của (3a-f) (xem các phụ lục 5, 8, 11, 14, 17, 20) ta thấy đều cĩ các vân hấp thụ sau:  Vân hấp thụ với cường độ mạnh ở trên 3400 cm-1 khơng cịn nữa, chứng tỏ nhĩm NH 2 đã tham gia phản ứng đĩng vịng. Nhưng ta vẫn cịn thấy xuất hiện một vân hấp thụ với cường độ yếu trong vùng từ 3100-3300 cm-1 đặc trưng cho dao động hĩa trị của nhĩm -NH.  Ở vùng từ 3000-3100 cm-1xuất hiện các vân hấp thụ với cường độ yếu đặc 2 trưng cho dao động hĩa trị của liên kết C sp -H.  Hai vân hấp thụ với cường độ mạnh ở vùng 1580-1620 cm-1 tương ứng với dao động hĩa trị của liên kết đơi C=C thơm và C=N.  Vân hấp thụ mạnh ở 1470 cm-1 đặc trưng cho dao động hĩa trị của liên kết đội C=N trong vịng thiazole.  Vân xuất hiện với dạng tù và rộng cĩ cường độ yếu ở 3200 cm-1 tương ứng với dao động của nhĩm -OH.  Một tín hiệu ở 610-630 cm-1 tương ứng cho dao động của liên kết C-Br. Bên cạnh những vân hấp thụ cĩ đặc điểm chung như trên thì ta cịn thấy những vân hấp thụ riêng, đặc trưng cho từng chất. Cụ thể: Đối với hợp chất (3e), (3f) thì ta thấy xuất hiện thêm các vân hấp thụ ở 1710 cm-1 và 1707 cm-1 đặc trưng cho dao động hĩa trị của liên kết >C=O. Hợp chất (3c) và (3d) cịn cĩ vân hấp thụ của nhĩm -NO 2 lần lượt ở 1506 cm-1 và 1510 cm-1.
  43. Một số vân hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất chứa dị vịng thiazole (3a-f) được trình bày ở bảng 2. Bảng 2: Một số vân hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất chứa dị vịng thiazole (3a-f). X O O OH OH N N X N N Br C N S Br C N H H H H S 3a-d 3e-f Tần số (cm-1) Hợp OH C=C X C=N C sp2 -H C=O C-Br chất NH C=N (thiazole) 3111- 1604 1477 3a -H 3061 - 623 3169 1593 3111- 1618 1478 3b 4-Br 3060 - 625 3180 1585 3113- 1597 1481 3c 4-NO 3050 - 630 2 3308 1576 3173- 3113 1618 1478 3d 3-NO - 635 2 3268 3055 1587 3e -H 3227 3126 1583 1478 1710 630 3f -Br 3250 3110 1579 1478 1707 630
  44. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) Để tiện cho việc quy kết phổ 1H-NMR thì chúng tơi đánh số các proton và chia cơng thức cấu tạo thành 2 phần như sau: 16 15 X 17 14 B 2 1 OH 3 11 12 13 N 6 N 10 Br 4 C N 9 5 H H S 7 8 3a. X = H 3b. X = p-Br A (3a-d) 3c. X = p-NO2 3d. X = m-NO2 18 O O 17 2 1 OH 11 3 12 14 16 X B N 13 15 N 10 Br 4 6 C N 9 5 H H S 7 8 A 3e. X = H (3e-f) . X = Br 3f Như đã nĩi ở trên, các hợp chất (3a-f) chỉ khác nhau về nhĩm thế số 4 trên vịng thiazole vì vậy các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của proton H1-H10 sẽ giống nhau về dạng xuất hiện, cường độ, hằng số tách (nếu cĩ), chúng tơi gọi hợp phần này là A, các proton cịn lại (gọi là hợp phần B). Tùy từng chất và tùy vào vị trí của proton mà chúng sẽ cho các tín hiệu khác nhau trên phổ 1H-NMR. Sau đây chúng tơi phân tích phổ 1H-NMR của hợp chất (3c) để quy kết các tín hiệu giống nhau trên hợp phần A của phổ 1H-NMR cho các hợp chất cịn lại.
  45. Các proton trên hợp phần A Nhìn vào phổ 1H-NMR của (3c) (xem phụ lục 12), ta thấy ở vùng trường yếu xuất hiện hai tín hiệu dưới dạng singlet đều cĩ cường độ bằng 1. Tín hiệu cĩ độ chuyển dịch δ=12.344 ppm được quy kết cho proton trong nhĩm -NH và tín hiệu cĩ δ=10.386 ppm được quy kết cho proton trong nhĩm -OH [21]. 16 15 NO2 17 14 2 12 1 OH 11 3 N 13 6 9 4 N 10 Br N 5 7 H S 8 Hình 5. Phổ 1H-NMR đầy đủ của 4-bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3- thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol (3c) Nhìn vào phổ 1H-NMR giãn rộng (xem phụ lục 13) và dựa vào cơng thức cấu tạo của hợp chất (3c) ta cĩ thể quy kết proton H7 và H10 sẽ cho tín hiệu dưới dạng singlet. Như vậy hai tín hiệu xuất hiện dưới dạng singlet, đều cĩ cường độ bằng 1 được quy kết cho proton H7 và H10. Tín hiệu cĩ độ chuyển dịch δ=8.272 ppm được quy kết cho proton H10 và tín hiệu cịn lại ở δ=7.732 ppm được quy kết cho proton H7 [7, 18, 21]. Tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet-doublet ở δ=7.361 ppm, J 1 =2.5 Hz, 3 J 2 =8.5 Hz với cường độ bằng 1 được quy kết cho proton H vì proton này cĩ sự tương tác spin-spin với proton H2 và H5. Do đĩ proton H2 và H5 cũng sẽ xuất hiện dưới dạng doublet. Proton H2 tương tác spin-spin với H3 thơng qua 3 liên kết,
  46. proton H5 tương tác spin-spin với H3 thơng qua 4 liên kết, nên proton H2 sẽ cho tín hiệu với hằng số tách J (Hz) lớn khoảng 8.5 Hz cịn proton H5 sẽ cho tín hiệu với hằng số tách J (Hz) nhỏ hơn khoảng 2.5 Hz. Như vậy hai tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet ở δ=6.838 ppm, J=8.5 Hz được quy kết cho proton H2 và ở δ=7.756 ppm, J=8.5 Hz được quy kết cho proton H5. 16 15 NO2 17 14 2 12 1 OH 11 3 N 13 6 9 4 N 10 Br N 5 7 H S 8 Hình 6. Phổ 1H-NMR giãn rộng của 4-bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3- thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol (3c) Các tín hiệu của những proton này được tĩm tắt qua bảng 3 (δ, ppm và J, Hz): X O O 2 2 1 OH 1 OH 3 N 3 N X 6 N 10 N 10 4 9 4 6 9 Br C N Br C N S 5 H H S 5 H H 7 8 7 8 3a-d - 3e f
  47. Bảng 3: Một số tín hiệu trên phổ 1H-NMR của các hợp chất (3a-f) Hợp chất 3a 3b 3c 3d 3e 3f X H 4-Br 4-NO 2 3-NO 2 H Br OH 10.373 s 10.351 s 10.386 s 10.371 s 10.379 s 10.417 s 6.876 d 6.871 d 6.873 d 6.875d 6.875 d 6.863 d H2 J=8.5 J=9.0 J=8.5 J=9.0 J=8.5 J=9,0 7.353 dd 7.354 dd 7.361 dd 7.361 dd 7.360 dd 7.349 dd 3 H J 1 =2.5 J 1 =2.5 J 1 =2.5 J 1 =2.5 J 1 =2.5 J 1 =2.5 J 2 =8.5 J 2 =8.5 J 2 =8.5 J 2 =8.5 J 2 =8.5 J 2 =9.0 7.756 d 7.748 d 7.756 d 7.759 d 7.759 d 7.741 d H5 J=2.5 J=2.5 J=2.5 J=2.5 J=2.0 J=2.5 H7 8.262 s 8.255 s 8.272 s 8.261s 8.286 s 8.277 s H8 12.241 s 12.232 s 12.344 s 12.350 s 12.268 s 12.289 s H10 7.317 s 7.415 s 7.732 s 7.673 s 7.782 s 7.798 s Các proton trên hợp phần B  4-Bromo-2-{[2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene]methyl}phenol (3a) Nhìn vào phổ giãn rộng của (3a) (xem phụ lục 7) và nhìn vào cơng thức cấu tạo thì các cặp proton H13, H17 và H14, H16 là những cặp proton tương đương nhau nên chúng sẽ cho những tín hiệu giống nhau trên phổ 1H-NMR. Tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet cĩ cường độ bằng 2 với độ chuyển dịch δ=7.855 ppm, J=7,5 Hz được quy kết cho proton H13 và H17. Tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet-doublet δ=7.406 ppm, J 1 =J2 =7.5Hz được quy kết cho proton H14 và H16. Tín hiệu xuất hiện dưới dạng triplet với δ=7.301 ppm, J=7.5 Hz được quy kết cho proton H15 do proton này cĩ tương tác spin-spin với proton tương đương H14 và H16.  4-Bromo-2-[{2-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene} methyl]phenol (3b)
  48. Nhìn vào phổ giãn rộng và cơng thức cấu tạo của (3b) (xem phụ lục 10) thì hai proton H13 và H17 là tương đương nhau, chúng sẽ cho cùng một tín hiệu trên phổ 1H-NMR. Tương tự proton H14 và H16 cũng tương đương nhau. Do cĩ sự tương tác spin-spin giữa H13 và H14, giữa H16 và H17 nên 2 cặp proton này sẽ xuất hiện trên phổ dưới dạng doublet với cường độ bằng 2 và cĩ hằng số tách J (Hz) tương đối lớn. Trên phổ cịn thấy xuất hiện 2 tín hiệu doublet với cường độ bằng 2. Do sự rút electron của dị vịng thiazole nên proton H13, 17 sẽ dịch chuyển về phía trường yếu hơn proton H14, 16 . Vậy tín hiệu cĩ δ=7.806 ppm, J=8.5 Hz được quy kết cho proton H13, 17 và tín hiệu xuất hiện ở δ=7.598 ppm, J=8.0 Hz được quy kết cho proton H14, 16. 16 15 Br 17 14 2 12 1 OH 11 3 N 13 6 9 4 N 10 Br N 5 7 H S 8 Hình 7: Phổ 1H-NMR giãn rộng của 4-bromo-2-[{2-[4-(4-bromophenyl)- 1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol (3b)  4-Bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene} methyl]phenol (3c)
  49. Dựa vào cơng thức cấu tạo của (3c) ta thấy hai proton H13 và H17 là tương đương nhau, H14 và H16 cũng là 2 proton tương đương nhau. Proton H13 và H14 cĩ sự tương tác spin-spin với nhau, tương tự thì proton H16 cũng cĩ tương tác spin- spin với proton H17 vì thế chúng sẽ xuất hiện trên phổ 1H-NMR dưới dạng doublet (xem phụ lục 13) và mỗi tín hiệu đều cĩ cường độ bằng 2. Trên vịng 14 benzen do cĩ nhĩm thế NO 2 , nhĩm này gây ra hiệu ứng -I, -R do đĩ làm cho H và H16 trở nên thiếu hụt electron vì vậy 2 proton này sẽ cộng hưởng ở trường yếu hơn so với hai proton H13 và H17. Như vậy, ta cĩ thể quy kết các tín hiệu trên phổ như sau: tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet cĩ độ chuyển dịch δ=8.277 ppm và cĩ hằng số tách J=9.0 Hz được quy kết cho proton H14, 16, tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet nhưng ở trường mạnh hơn cĩ độ chuyển dịch δ=8.111 ppm cũng cĩ J=9.0 Hz được quy kết cho proton H13, 17. 16 15 NO2 17 14 2 12 1 OH 11 3 N 13 6 9 4 N 10 Br N 5 7 H S 8 Hình 8: Phổ 1H-NMR giãn rộng của 4-bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)- 1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol (3c)  4-Bromo-2-[{2-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene} methyl]phenol (3d)
  50. Nhìn vào phổ giãn rộng của (3d) ta cĩ thể quy kết các tín hiệu như sau: tín hiệu xuất hiện dưới dạng singlet ở trường yếu cĩ δ= 8.673 ppm được quy kết cho proton H13. Do proton H15,17 chỉ cĩ tương tác spin-spin với proton H16, nên hai proton này sẽ xuất hiện dưới dạng doublet ở trường yếu. Proton H15 sẽ cộng 17 hưởng ở trường yếu hơn proton H (do hiệu ứng -I, -R của nhĩm NO 2 ). Như vậy ta cĩ thể quy kết các tín hiệu của H15, 16, 17 như sau: tín hiệu doublet ở δ=8.305 ppm, J=8.0 Hz được quy kết cho proton H15, tín hiệu doublet ở δ=8.152 ppm, J=8.0 Hz được quy kết cho proton H17, proton H16 xuất hiện dưới dạng doublet- doublet, J 1 =J 2 = 8.0 Hz và cĩ độ chuyển dịch δ= 7.712 ppm. 16 15 17 14 NO2 2 12 1 OH 11 3 N 13 6 9 4 N 10 Br N 5 7 H S 8 Hình 9: Phổ 1H-NMR giãn rộng của 4-bromo-2-[{2-[4-(3-nitro phenyl)-1,3- thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol (3d)
  51.  3-{2-[-2-(5-Bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3-thiazol-4-yl}- 2H-chromen-2-one (3e) Nhìn vào cơng thức cấu tạo kết hợp với kết quả thu được từ phổ 1H-NMR của (3e) ta cĩ thể dự đốn proton H13 sẽ xuất hiện dưới dạng singlet do khơng cĩ tương tác spin-spin với các proton khác, nên tín hiệu cĩ δ=8.544 ppm được quy kết cho proton H13. Proton H15 và H18 cho tín hiệu dưới dạng doublet, proton H16 cho tín hiệu dưới dạng doublet-doublet vì cĩ tương tác spin-spin với 2 proton H15, 17 và proton H17 cho tín hiệu dưới dạng doublet-doublet do tương tác spin- spin với proton H16, 18. Mặt khác do ảnh hưởng của dị tố oxi trong dị vịng chromen làm cho các vị trí H16, 18 giàu electron so với các vị trí cịn lại, nên các proton này sẽ cộng hưởng về phía trường mạnh hơn so với H15, 17. Kết hợp 2 yếu tố này ta cĩ thể quy kết các tín hiệu của các proton trên vịng chromen như sau: tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet ở trường yếu cĩ δ=7.863 ppm, J=7.0 Hz được quy kết cho proton H15, tín hiệu cũng xuất hiện dưới dạng doublet cĩ δ=7.460 ppm, J=8.5 Hz được quy kết cho proton H18. Hai tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet-doublet cĩ δ=7.635 ppm, J 1 =J 2 =7.5 Hz được quy kết cho proton 17 16 H và ở δ=7.396 ppm, J1 =J 2 = 8.5 Hz được quy kết cho proton H . 18 O O 17 2 12 1 3 OH 11 14 16 N 13 15 4 6 N 9 10 Br N 5 7 H S 8 Hình 10: Phổ 1H-NMR giãn rộng của 3-{2-[-2-(5-Bromo-2- hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3-thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3e)
  52.  6-Bromo-3-{2-[-2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3- thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3f) Giống với hợp chất (3e) thì proton H13 xuất hiện dưới dạng singlet ở trường yếu δ=8.460 ppm vì khơng cĩ tương tác spin-spin với các proton khác. Nhìn vào cơng thức cấu tạo (3f) thì ta thấy proton H16 bị thay thế bởi nguyên tử Br vì vậy tín hiệu của các proton trên vịng chromen sẽ khác so với (3e). Tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet ở δ=7.412 ppm, J=8.5 Hz được quy kết cho proton H18 vì proton này cĩ tương tác spin-spin với proton H17, một tín hiệu khác cũng xuất hiện dưới dạng doublet nhưng ở trường yếu hơn δ=8.122 ppm và cĩ hằng số tách nhỏ hơn J=2.5 Hz được quy kết cho proton H15 (bị tách bởi proton H17 thơng qua 4 liên kết). Tín hiệu xuất hiện dưới dạng doublet-doublet cộng hưởng ở 17 δ=7.748 ppm cĩ J 1 =2.5, J 2 =8.5 Hz được quy kết cho H (do cĩ tương tác spin- spin với proton H15,18). 18 O O 17 2 12 16 1 3 OH 11 14 Br N 13 15 4 6 N 9 10 Br N 5 7 H S 8 Hình 11: Phổ 1H-NMR giãn rộng của 6-Bromo-3-{2-[-2-(5-bromo-2- hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3-thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3f) Tín hiệu các proton trên phổ 1H-NMR của các hợp chất (3a-f) được tĩm tắt qua bảng 4 (δ ppm và J Hz): Bảng 4: Tín hiệu các proton trên phổ 1H-NMR của các hợp chất (3a-f)
  53. Chất 3a 3b 3c 3d 3e 3f X H 4-Br 4-NO 2 3-NO 2 H Br OH 10.373 s 10.351 s 10.386 s 10.371 s 10.379 s 10.417 s 6.876 d 6.871 d 6.873 d 6.87 d 6.875 d 6.863 d H2 J=8.5 J=9.0 J=8.5 J=9.0 J=8.5 J=9.0 7.353 dd 7.354 dd 7.361 dd 7.361 dd 7.360 dd 7.349 dd 3 H J 1 =2.5 J 1 =2.5 J 1 =2.5 J 1 =2.5 J 1 =2.5 J 1 =2.75 J 2 =8.5 J 2 =8.5 J 2 =8.5 J 2 =8.5 J 2 =8.5 J 2 =8.75 7.756 d 7.748 d 7.756 d 7.759 d 7.759 d 7.741 d H5 J=2.5 J=2.5 J=2.5 J=2.5 J=2.0 J=2.5 H7 8.262 s 8.255 s 8.272 s 8.261 s 8.286 s 8.277 s H8 12.241 s 12.232 s 12.344 s 12.350 s 12.268 s 12.289 s H10 7.317 s 7.415 s 7.732 s 7.673 s 7.782 s 7.798 s 7.855 d 7.806 d 8.111 d H13 8.673 s 8.544 s 8.460 s J=8.0 J=8.5 J=9.0 7.406 dd 14 7.598 d 8.277 d H J 1 =7.5 - - - J=8.0 J=9.0 J 2 =8.0 7.301 t 8.305 d 7.863 d 8.122 d H15 - - J=7.5 J=8.0 J=7.0 J=2.5 7.406 dd 7.712 dd 7.396 dd 16 7.598 d 8.277 d H J 1 =7.5 J 1 = 8.0 J 1 = 7.5 - J=8.0 J=9.0 J 2 =8.0 J 2 =8.0 J 2 =7.5 7.635 dd 7.748 dd 17 7.855 d 7.806 d 8.111 d 8.152 d H J 1 = 7.5 J 1 =2.5 J=7.5 J=8.5 J=9.0 J=8.0 J 2 =7.5 J 2 =8.5 7.460 d 7.412 d H18 - - - - J=8.5 J=8.5 Như vậy thơng qua việc xác định và phân tích phổ hồng ngoại cũng như phổ 1H-NMR ta cĩ thể khẳng định các hợp chất chứa dị vịng thiazole (3a-f) đã được tổng hợp thành cơng. CHƯƠNG IV: KẾT
  54. CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
  55. Trong đề tài “Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vịng thiazole từ 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde” chúng tơi đã tổng hợp thành cơng các chất sau: 1. 5-Bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1) 2. 5-Bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2) 3. 4-Bromo-2-[{2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene]methyl}phenol (3a) 4. 4-Bromo-2-[{2-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene} methyl]phenol (3b) 5. 4-Bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene} methyl]phenol (3c) 6. 4-Bromo-2-[{2-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene} methyl]phenol (3d) 7. 3-{2-[-2-(5-Bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3-thiazol-4-yl} - 2H-chromen-2-one (3e) 8. 6-Bromo-3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3-thiazol- 4-yl}-2H-chromen-2-one (3f) Tất cả các chất đã tổng hợp đều được xác định các tính chất vật lý (nhiệt độ nĩng chảy, trạng thái, dung mơi kết tinh ) và phân tích cấu trúc phân tử bằng các phương pháp vật lý hiện đại như phổ IR, phổ cộng hưởng từ hạt nhân. Từ đĩ cho phép chúng ta khẳng định các hợp chất (3a-f) đã được tổng hợp thành cơng và hồn tồn phù hợp với cơng thức dự kiến. Các nhĩm thế khác nhau ở vịng B ít ảnh hưởng đến độ chuyển dịch hĩa học của các tín hiệu proton trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân ở vịng A. Từ kết quả thu được ở trên chúng tơi sẽ tiếp tục nghiên cứu:  Tổng hợp thêm một số hợp chất chứa dị vịng thiazole theo hướng của đề tài ban đầu, chẳng hạn như cho (2) ngưng tụ với những dẫn xuất của α-bromo acetophenone và 3-(2-bromoacetyl)coumarin khác.  Nghiên cứu cấu trúc phổ 13C-NMR, MS và thử hoạt tính sinh học của các hợp chất chứa dị vịng thiazole thu được.
  56. TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Trần Quốc Sơn, Cơ sở hĩa học dị vịng, Nhà xuất bản Đại học Sư phạm, 494-507, (2010). [2] Nguyễn Minh Thảo, Hĩa học các hợp chất dị vịng, Nhà xuất bản giáo dục,74-84, (2004). [3] Apexa D Patel, Dr. C. N. Patel, Synthesis and Biological Evaluation of Substituted 4-Phenyl -1,3-Thiazole Derivatives as Potential Anti-Inflammatory agents, International Journal of Drug Development and Research, Vol. 4, No. 1, pp. 109-111, (2012). [4] M. M. H. Bhuiyan and A. F. M. H. Rahman, Synthesis and Antimicrobial Evaluation of Some Thiazole Derivatives, Journal of Scientific Research, Vol. 3, No. 1, pp. 111-119, (2011). [5] Issa Yavari, Tayebeh Sanaeishoar, Maryam Ghazvini and Nasir Iravani, Solvent-free Synthesis of Functionalized 2,3-Dihydrothiazole from Isothiocyanate, Primary Alkylamines and 2-Chloro-1,3-dicabonyl Compound. Journal of Sulfur Chemistry, Vol. 31, No. 3, pp. 169-176, (2010). [6] G. Saravanan, V. Alagarsamy, T.G.V Pavitra, G. Chanukya Kumar, Y. Savithri, L. Naresh and P. Avinash, Synthesis, Characterization and Anti- Microbial Activitives of Novel Thiazole Derivatives, International Journal of Pharma and Bio Sciences, Vol.1, Issue-3, pp. 1-8, (2010). [7] M.E.Abd El Fattah, A.H.Soliman and H.H.Abd Allah. Synthesis and Biological Activity of Some new Heterocyclic Compounds. 14th Int. Electron. Conf. Synth. Org. Chem, b026, pp. 1-5, (2010). [8] Neelima D. Kulkarni, P. K. Bhattacharya. Solution and Solid State Studies of Some Ternary Complexes of Cu (II) Involving Heteroaromatic N- Bases and o-hydroxy Aromatic Carbonyls. Candian Journal of Chemistry . Vol. 65, pp. 348-352, (1987). [9] P. Manivel, F. Nawaz Khan. Synthesis of Some New 2,4-Disubstituted Hydrazinothiazoles and 2,5-Disubstituted Thiazolidinones. Phosphorus, Sulfur and Silicon, Vol. 184, pp. 2910-2922, (2009).
  57. [10] Ismail Kayagil and Seref Demirayak, Synthesis and Anticancer Activities of Some Thiazole Derivatives, Phosphorus, Sulfur and Silicon,184, pp. 2197–2207, (2009). [11] Deepak Singh, Manish Srivastava, A.K. Gyananchandran and P.D.Gokulan, Synthesis and Biological Evaluation of Some New Phenylthiazole Derivatives for their Antimicrobial Activities, Journal of Current Pharmaceutical Research, pp. 16-19, (04-2010). [12] A Shafiee, M. Dolatabadi and F. Kamal, Synthesis and Antibacterial and Antifungal Activities of 4-substituted-2-thiazolylhydrazones, J. Sci. I. R. Iran Vol 1, No.2, pp. 107-110, (1990). [13] Mostafa A. Hussin. Synthesis Biologycal Activitives of New Substituted Thiazoline Quinoline Derivatives, Acta Pharm. Vol. 59, pp. 365–382, (2009). [14] Jisha Joseph, N. L. Mary and Raja Sidambaram. Synthesis, Characterization, and Antibacterial Activity of the Schiff Bases Derived from Thiosemicarbazide, Salicylaldehyde, 5-bromosalicylaldehyde and their Copper (II) and Nickel (II) Complexes, Synthesis and Reactivity in Inorganic, Metal- Organic, and Nano-Metal Chemistry, Vol. 40, pp. 930-933, (2010). [15] K. C. Nicolaou, Y. He, D. Vourloumis, H. Vallberg, F. Roschangar, F. Sarabia, S. Ninkovic, Z. Yang, and J. I. Trujillo, The Olefin Metathesis Approach to Epothilone A and Its Analogues, J. Am. Chem. Soc. Vol. 119, pp. 7960-7973, (1997). [16] Athina Geronikaki, Dimitra Hadjipavlou-Litina, Alla Zablotskaya and Izolda Segal, Organosilicon-Containing Thiazole Derivatives as Potential Lipoxygenase Inhibitors and Anti-Inflammatory Agents, Bioinorganic Chemistry and Applications, Volume 2007, Article ID 92145, pp 1-7, (2007). [17] SR Pattan, NS Dighe, SA Nirmal, AN Merekar, RB Laware, V Shinde and DS Musmade, Synthesis and Biological Evaluation of Some Substituted Amino Thiazole Derivatives, Asian J. Research Chem, Vol 2, No.2 ,pp. 196-201, 2009.
  58. [18] S M Mohamed, M Unis and H Abd El-Hady, Synthesis and Mass Spectral Fragmentation Patterns of Some Thiazole and Imidazolidine Derivatives, Indiand Journal of chemistry, Vol 45B, pp. 1453-1462, (2006). [19] Nadeem Siddiqui, M. Faiz Arshad, Waquar Ahsan, M. Shamsher Alam, Thiazoles: A Valuable Insight into the Recent Advances and Biological Activities, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research. Vol. 1, No. 3, pp. 136-143, (2009). [20] Ashishkumar Kantilal Prajapati and Vishal Pankajkumar Modi, Synthesis and Biological Activity of N-(5-(4-methylphenyl)diazenyl-4-phenyl- 1,3-thiazol-2yl)benzamide Derivatives, Quim. Nova, Vol. XY, No. 00, pp 1-4, (2011). [21] Deepthikini Manjunath Ghate, Synthesis and Oral Hypoglycemic Activity of 3-[5'-Methyl-2'-aryl-3'-(thiazol-2''-ylamino)thiazolidin-4'-one] coumarin Derivatives, E-Journal of Chemistry, Vol. 8, No. 1, pp. 386-390, (2011). [22] G. Ramanjaneyulu, P. Raveendra Reddy, V. Krishna Reddy and T. Sreenivasulu Reddy, Direct and Derivative Spectrophotometric Determination of Copper (II) with 5-Bromosalicylaldehyde Thiosemicarbazone, The Open Analytical Chemistry Journal, Vol. 2, pp. 78-82, (2008). [23] Moustafa A. Gouda, Moged A. Berghot, Eman A. Baz, Wafaa S. Hamama. Synthesis, Antitumor and Antioxidant Evaluation of Some new Thiazole and Thiophene Derivatives Incorporated Coumarin Moiety, Med Chem Res, DOI 10.1007/s00044-011-9610-8, (2011). [24] Sudhakar A. Gaikwad, Amol A. Patil and Madhukar B. Deshmukh, An Efficient, Uncatalyzed, and Rapid Synthesis of Thiazoles and Aminothiazoles Under Microwave Irradiation and Investigation of Their Biological Activity, Phosphorus, Sulfur and Silicon, Vol 185, pp. 103–109, (2010). [25] Kumar Avanish, Kumar Rajesh. A Review on Synthesis of Schiff’s Base of 2-Amino-4-phenylthiazole. International Rechearch Journal of Pharmacy , Vol. 2, No. 6, pp. 11-12, (2011). [26] Gülhan Turan-Zitouni, Ahmet Ưzdemir, Zafer Asim Kaplancikli, Jean- Alain Fehrentz, Pierre Chevallet and Gislaine Dusart. Preparation of Some
  59. Thiazolyl Hydrazone Derivatives and Evaluation of Their Antibacterial Activities. Phosphorus, Sulfur, and Silicon, Vol. 184, pp. 2613–2623, (2009). [27] Nadeem Siddiqui, Shaquiquzaman, Mujeeb Ur Rahamn, M. Faizarshad, Waquar Ahsan, M. Shamsher Alam and Sharique Ahmed. Synthesis, Characterization and Antimicrobial Eavluation of Some New 11,3-Thiazole-2,4- diamine Derivativer, Acta Poloniae Pharmaceutica - Drug Research, Vol. 67, No. 3, pp. 239-246, (2010). [28]. Hasnah Osman, Afsheen Arshad, Chan K Lam and Mark C Bagley, Microwave-assisted Synthesis and Antioxidant Properties of Hydrazinyl Thiazolyl Coumarin Derivatives, Chemistry Central Journal, Vol. 6, No. 32, pp. 1-24, (2012). [29]. Thakur Devendra, Kashyap Pranita, VaishnaYogesh, BargahVirendra, BandeyAjit, Synthesis and Biological Evaluation of Some Semicarbazones. Joural of Pharmaceutical and Biomedical Science, Vol. 1, No. 14, pp. 1-5, (2010) [30] [31]
  60. H 3 O 4 2 1 PHỤ LỤC C B H r 5 6 O Phụ lục 1: Phổ hồng ngoại của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyede (1)
  61. H 3 O 4 2 1 C B H r 5 6 O Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR đầy đủ của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1)
  62. H 3 O 4 2 1 C B H r 5 6 O Phụ lục 3: Phổ 1H-NMR giãn rộng của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1)
  63. H O S N N N B r H H 2 Phụ lục 4: Phổ hồng ngoại của 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2)
  64. H O N N N B S r H Phụ lục 5: Phổ hồng ngoại của 4-bromo-2-((2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene)methyl) phenol (3a)
  65. 16 15 17 14 H 12 2 O 1 N 11 3 13 4 6 N 9 N B 10 S r 5 7 H 8 Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR đầy đủ 4-bromo-2-((2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene)methyl) phenol (3a)
  66. 16 15 17 14 H 12 2 O 1 N 11 3 13 N 4 6 9 N B 10 S r 5 7 H 8 Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR giãn rộng của 4-bromo-2-((2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene)methyl) phenol (3a)
  67. B r H O N N N B S r H Phụ lục 8: Phổ hồng ngoại của 4-bromo-2-((2-(4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene) methyl) phenol (3b)
  68. B r 16 15 17 14 H 12 2 O 1 N 11 3 13 4 6 N 9 N B 10 S r 5 7 H 8 Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR đầy đủ của 4-bromo-2-((2-(4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene) methyl) phenol (3b)
  69. B r 16 15 17 14 H 12 2 O 1 N 11 3 13 4 6 N 9 N B 10 S r 5 7 H 8 Phụ lục 10: Phổ 1H-NMR giãn rộng của 4-bromo-2-((2-(4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene) methyl) phenol (3b)
  70. O 2 N 16 15 17 14 H 12 2 O 1 11 3 N 13 4 6 N 9 N B 10 S r 5 7 H 8 Phụ lục 11: Phổ hồng ngoại của 4-bromo-2-((2-(4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl) hydrazinylidene) methyl) phenol (3c)
  71. O 2 N 16 15 17 14 H 12 2 O 1 11 3 N 13 4 6 N 9 N B 10 S r 5 7 H 8 Phụ lục 12: Phổ 1H-NMR đầy đủ của 4-bromo-2-((2-(4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl) hydrazinylidene) methyl) phenol (3c)
  72. O 2 N 16 15 17 14 H 12 2 O 1 11 3 N 13 4 6 N 9 N B 10 S r 5 7 H 8 Phụ lục 13: Phổ 1H-NMR giãn rộng của 4-bromo-2-((2-(4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl) hydrazinylidene) methyl) phenol (3 )
  73. 16 15 14 17 N O H 12 2 2 O 1 3 N 11 13 4 6 N 9 N B 10 S r 5 7 H 8 Phụ lục 14: Phổ hồng ngoại 4-bromo-2-((2-(4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl) hydrazinylidene) methyl) phenol (3d)
  74. 16 15 14 17 N O H 12 2 2 O 1 3 N 11 13 4 6 N 9 N B 10 S r 5 7 H 8 Phụ lục 15: Phổ 1H-NMR đầy đủ 4-bromo-2-((2-(4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl) hydrazinylidene) methyl) phenol (3d)
  75. 16 15 14 17 N O H 12 2 2 O 1 3 N 11 13 4 6 N 9 N B 10 S r 5 7 H 8 Phụ lục 16: Phổ 1H-NMR giãn rộng 4-bromo-2-((2-(4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl) hydrazinylidene) methyl) phenol (3d)
  76. O O 18 17 H 12 2 O 1 16 3 N 11 14 13 15 4 6 N 9 N B 10 S r 5 7 H 8 Phụ lục 17: Phổ hồng ngoại của 3-(2-(-2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl)-1,3thiazol-4-yl)-2H-chromen-2-one (3e)
  77. O O 18 17 H 12 2 O 1 16 3 N 11 14 13 15 4 6 N 9 N B 10 S r 5 7 H 8 Phụ lục 18: Phổ 1H-NMR đầy đủ của 3-(2-(-2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl)-1,3thiazol-4-yl) -2H-chromen-2-one (3e)
  78. O O 18 17 H 12 2 O 1 16 3 N 11 14 13 15 4 6 N 9 N B 10 S r 5 7 H 8 Phụ lục 19: Phổ 1H-NMR giãn rộng của 3-(2-(-2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl)-1,3thiazol-4-yl) -2H-chromen-2-one (3e)
  79. O O 18 17 H 12 16 2 O 1 B N 11 3 14 r 13 15 4 6 N 9 N B 10 S r 5 7 H 8 Phụ lục 20: Phổ hồng ngoại của 6-bromo-3-(2-(2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl) thiazol-4-yl) -2H-chromen-2-one (3f)
  80. O O 18 17 H 12 16 2 O 1 B N 11 3 14 r 13 15 4 6 N 9 N B 10 S r 5 7 H 8 Phụ lục 21: Phổ 1H-NMR đầy đủ của 6-bromo-3-(2-(2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl) thiazol-4-yl) -2H-chromen-2-one (3f)
  81. O O 18 17 H 12 16 2 O 1 B N 11 3 14 r 13 15 4 6 N 9 N B 10 S r 5 7 H 8 Phụ lục 22: Phổ 1H-NMR giãn rộng của6-bromo-3-(2-(2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl) thiazol-4-yl) Phụ lục 1: Phổ hồng ngoại của 5-bromo -2-hydroxybenzaldehyede (1) -2H-chromen-2-one (3f)
  82. Ý KIẾN CỦA HỘI ĐỒNG CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG: THƯ KÝ HỘI ĐỒNG: ỦY VIÊN HỘI ĐỒNG: .