›

Khóa luận Nghiên cứu cấu trúc của một số sản phẩm chuyển hóa từ 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide

pdf 75 trang thiennha21 15/04/2022 3780
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Nghiên cứu cấu trúc của một số sản phẩm chuyển hóa từ 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_nghien_cuu_cau_truc_cua_mot_so_san_pham_chuyen_hoa.pdf

Nội dung text: Khóa luận Nghiên cứu cấu trúc của một số sản phẩm chuyển hóa từ 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide

  1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC   KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CHUYÊN NGÀNH: HÓA HỮU CƠ TÊN ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA TỪ 2-(ACETAMIDO)-3-(4- CHLOROPHENYL)ACRYLOHYDRAZIDE GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công SVTH : Trương Thị Quỳnh Như Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2015
  2. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC   KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CHUYÊN NGÀNH: HÓA HỮU CƠ TÊN ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA TỪ 2-(ACETAMIDO)-3-(4- CHLOROPHENYL)ACRYLOHYDRAZIDE GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công SVTH : Trương Thị Quỳnh Như Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2015
  3. LỜI CAM ĐOAN Em xin cam đoan rằng luận văn Nghiên cứu cấu trúc của một số sản phẩm chuyển hóa từ 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide do chính chúng em thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy Nguyễn Tiến Công. Toàn bộ nội dung trong luận văn tốt nghiệp của chúng em không sao chép tại bất cứ đề tài, tiểu luận, luận văn hay tài liệu nào trước đó. Toàn bộ các thông tin được tham khảo chúng em đã ghi chú rõ ràng ở mục Tài liệu tham khảo. Nếu có bất kỳ sai phạm nào so với lời cam đoan, chúng em xin chịu bất kỳ hình thức xử lý nào theo quy định của nhà trường. XÁC NHẬN CỦA CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG ThS. Lê Văn Đăng SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 1
  4. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp LỜI CẢM ƠN Trong cuộc sống, không có bất kì sự thành công nào mà không gắn liền với những sự quan tâm, hỗ trợ, giúp đỡ dù ít hay nhiều, dù trực tiếp hay gián tiếp của mọi người xung quanh mình. Trong suốt quãng thời gian học tập ở giảng đường đại học đến nay, em đã nhận được sự quan tâm, giúp đỡ của quý Thầy Cô, gia đình và bạn bè rất nhiều. Với lòng biết ơn sâu sắc em xin được gửi lời cảm ơn đến: Quý thầy cô trong ban chủ nhiệm khoa Hóa trường ĐHSP TP. HCM. Quý thầy cô ở tổ bộ môn Hóa Hữu Cơ. Cùng toàn thể thầy cô ở trường ĐHSP TP. HCM. Và đặc biệt, em xin chân thành cảm ơn Thầy Nguyễn Tiến Công, người đã hướng dẫn em hoàn thành khóa luận này. Trong quá trình thực hiện đề tài, Thầy là người đã chỉ bảo em tận tình từ việc tìm tài liệu đến những lúc sửa chữa, bổ sung. Bên cạnh đó Thầy còn hướng dẫn mở ra những hướng đi mới, khuyến khích để em có thể hoàn thành khóa luận. Xin cảm ơn các bạn sinh viên Hóa 4A – 4B – 4C – 4D (2011-2015) đã quan tâm, khích lệ tinh thần để em có thể hoàn thành tốt được khóa luận. Tuy nhiên, do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên không tránh khỏi những sai sót. Vì vậy em mong nhận được sự đóng góp ý kiến của quý thầy cô để đề tài của em được hoàn thiện hơn. Em xin chân thành cảm ơn! SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 2
  5. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN 1 DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH 6 MỞ ĐẦU 7 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 9 1.1. OXAZOLONE VÀ CÁC DẪN XUẤT 9 1.1.1. Đặc điểm cấu tạo 9 1.1.2. Tổng hợp oxazolone và các dẫn xuất 9 1.2. Tổng hợp hydrazide 11 1.2.1. Đặc điểm cấu tạo 11 1.2.2. Tổng hợp hydrazide 12 1.3. Một số phản ứng chuyển hóa hydrazide 14 1.4. Hoạt tính sinh học của một số hydrazide N-thế (hydrazone) 19 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM 26 2.1. Sơ đồ thực nghiệm 26 2.2. Tổng hợp các chất 26 2.2.1. Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A) 26 2.2.2. Tổng hợp 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (B) 28 2.2.3. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzylidene-2-(acetamido)-3-(4- chlorophenyl)acrylohydrazide (C) 28 2.2.4. Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-1-(4-hydroxy-3- methoxybenzylidene)amino)-2-methyl-1H-imidazol-5-one (D) 29 2.3. Nghiên cứu cấu trúc 30 2.3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy 30 2.3.2. Phổ hồng ngoại 30 SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 3
  6. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 1 13 2.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( H-NMR, C-NMR, HSQC-HMBC, NOESY) 30 2.3.4. Phổ khối lượng MS 30 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31 3.1. Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A) 31 3.1.1. Phương trình phản ứng 31 3.1.2. Cơ chế phản ứng 31 3.1.3. Nghiên cứu cấu trúc 32 3.1.3.1. Phổ hồng ngoại (IR) 32 1 3.1.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( H- NMR) 33 3.2. Tổng hợp 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (B) 34 3.2.1. Phương trình phản ứng 34 3.2.2. Cơ chế phản ứng 35 3.2.3. Nghiên cứu cấu trúc 35 3.2.3.1. Phổ hồng ngoại (IR) 35 1 3.2.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( H- NMR) 36 3.3. Tổng hợp hợp chất 5-bromo-2-hydroxybenzylidene-2-(acetamido)-3-(4- chlorophenyl)acrylohydrazide (C) 38 3.3.1. Phương trình phản ứng 38 3.3.2. Cơ chế phản ứng 38 3.3.3. Nghiên cứu cấu trúc 39 3.3.3.1. Phổ hồng ngoại (IR) 39 1 3.3.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( H-NMR) 40 13 3.3.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( C-NMR) 42 3.3.3.4. Phổ khối lượng MS 43 SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 4
  7. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 3.3.3.5. Phổ NOESY 45 3.4. Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-1-(4-hydroxy-3- methoxybenzylidene)amino)-2-methyl-1H-imidazol-5-one (D) 47 3.4.1. Phương trình phản ứng 47 3.4.2. Cơ chế phản ứng 47 3.4.3. Nghiên cứu cấu trúc 47 3.4.3.1. Phổ hồng ngoại (IR) 47 1 3.4.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( H-NMR) 48 13 3.4.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( C-NMR) 51 3.4.3.4. Phổ NMR hai chiều (HSQC – HMBC) 53 3.4.3.5. Phổ khối lượng MS 56 CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO 58 PHỤ LỤC 64 SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 5
  8. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH Hình 1. Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (A) 33 1 Hình 2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( H-NMR) của hợp chất (A) 34 Hình 3. Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (B) 36 1 Hình 4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( H-NMR) của hợp chất (B) 37 Hình 5. Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (C) 40 1 Hình 6. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( H-NMR) của hợp chất (C) 40 13 Hình 7. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( C-NMR) của hợp chất (C) 43 Hình 8. Sắc ký đồ của hợp chất (C) 43 Hình 9. Phổ MS của hợp chất (C) 44 Hình 10. Phổ NOESY của hợp chất (C) 45 Hình 11. Cấu trúc không gian của hợp chất (C) 46 Hình 12. Cấu trúc của hợp chất (C) sau khi đã tối ưu hóa năng lượng 46 Hình 13. Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (D) 48 1 Hình 14. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( H-NMR) của hợp chất (D) 51 13 Hình 15. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( C-NMR) của hợp chất (D) 52 1 13 Hình 16. Một phần phổ tương tác gần H- C HSQC của hợp chất (D) 54 Hình 17. Một phần tương tác xa C-H trong phổ HMBC của hợp chất (D) 55 Hình 18. Sắc kí đồ của hợp chất (D) 56 Hình 19. Phổ MS của hợp chất (D) 56 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1. Kết quả tổng hợp và tính chất vật lí 31 1 Bảng 2. Tóm tắt phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( H-NMR) của hợp chất (C) 42 13 Bảng 3. Tóm tắt phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( C-NMR) của hợp chất (C) 42 1 Bảng 4. Tóm tắt phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( H-NMR) của hợp chất (D) 50 SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 6
  9. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 13 Bảng 5. Tóm tắt phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( C-NMR) của hợp chất (D) 53 SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 7
  10. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp MỞ ĐẦU  Lý do chọn đề tài Từ lâu, con người đã biết điều chế ra các loại thuốc để điều trị các loại bệnh và công việc đó vẫn đang được tiếp diễn. Với thực trạng như hiện nay, ô nhiễm môi trường, ăn uống không đảm bảo an toàn vệ sinh thực phẩm làm cho nguy cơ bị mắc các bệnh ung thư, bệnh hiểm nghèo rất cao. Để phục vụ cho nhu cầu cuộc sống, các nhà khoa học đã tổng hợp và khám phá cấu trúc của các hợp chất cũng như tìm hiểu ứng dụng của chúng để ứng dụng vào y dược cùng với nhiều lĩnh vực khác của đời sống (nông nghiệp, phân tích ). Hydrazide N-thế là một hợp chất quan trọng bởi hoạt tính sinh học của nó cũng như khả năng ứng dụng của nó trong y học, dược phẩm như kháng virus, kháng khuẩn, kháng nấm chống nấm, kháng sinh, giảm đau, chống ung thư. Bên cạnh đó, hydrazide cũng là chất trung gian để tổng hợp ra các dị vòng oxazole, imidazole, Việc tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc, hoạt tính của hydrazide N-thế hứa hẹn mang đến những vấn đề lý thú. Để tìm hiểu sâu về các tính chất quan trọng khác của hydrazide N-thế, tôi chọn đề tài: “NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA TỪ 2-(ACETAMIDO)-3-(4-CHLOROPHENYL)ACRYLOHYDRAZIDE”  Mục đích nghiên cứu Tổng hợp và chuyển hóa hợp chất 2-(acetamido)-3-(4- chlorophenyl)acrylohydrazide qua phản ứng với các aldehyde thơm. Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) của các chất tổng hợp được. Khảo sát cấu trúc của các dẫn xuất điều chế được bằng các phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân và phổ khối lượng.  Khách thể nghiên cứu 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide và dẫn xuất của nó. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 7
  11. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp  Đối tượng nghiên cứu Quy trình tổng hợp, tinh chế và xác lập công thức cấu tạo của các chất cần nghiên cứu.  Giả thuyết khoa học Nếu đề tài thành công thì nó sẽ giúp chúng ta hiểu thêm về phương pháp tổng hợp 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide cũng như cấu trúc của nó trong không gian. Bên cạnh đó còn có thêm hiểu biết về sự chuyển hóa của chất này thành những dẫn xuất tương ứng.  Phạm vi nghiên cứu Tiến hành nghiên cứu và phân tích trong phòng thí nghiệm.  Phương pháp nghiên cứu Tổng hợp lý thuyết từ các bài báo đã công bố trên internet, luận văn, tiểu luận, sách chuyên ngành để hệ thống hóa cơ sở lý thuyết và có cái nhìn tổng quan về hydrazide N-thế và tìm được phương pháp tổng hợp, phân tích cấu trúc phổ. Tham khảo ý kiến giáo viên hướng dẫn, đúc kết kinh nghiệm bản thân, kết hợp kĩ thuật thực nghiệm đề xuất phương pháp tổng hợp hiệu quả các hợp chất mong muốn. Tiến hành thực nghiệm tổng hợp hydrazide và dẫn xuất của nó tại Phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh. Ghi các phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), phổ khối lượng (MS) và phân tích cấu trúc của các hợp chất thu được qua các phổ. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 8
  12. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. OXAZOLONE VÀ CÁC DẪN XUẤT 1.1.1. Đặc điểm cấu tạo Oxazolone là một hợp chất dị vòng 5 cạnh chứa dị tố nitrogen và oxygen. Oxazolone còn có tên gọi khác là azlactone, được nghiên cứu và tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1893 bởi Friedrich Gustav Carl Emil Erlenmeyer [7]. Dẫn xuất 2-alkyl-4- arylideneoxazol-5-one có dạng: Nguyên tử carbon ở vị trí C2 và C4 sẽ quyết định đến hoạt tính sinh học [46]. 1.1.2. Tổng hợp oxazolone và các dẫn xuất Có rất nhiều phương pháp để tổng hợp oxazolone. Trong công trình [21], khi cho sebasoyl phản ứng với glycine, tác giả đã thu được các hợp chất oxazolone mới. Theo tài liệu [31], bằng phản ứng Erlenmeyer tác giả đã tổng hợp được benzylidene-2-oxazol-5(4H)-one. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 9
  13. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Các tác giả [39] đã tổng hợp được 2-o-tolyl-4-(3-N,N- dimethylaminophenylmethylene)-oxazol-5-one (TDPO), là một dẫn xuất mới của oxazole-5-one. Việc tối ưu hóa năng lượng cũng cho thấy cấu hình Z tại liên kết đôi giữa hợp phần aryliden với vòng oxazolone có năng lượng thấp hơn cấu hình E. Sau khi nghiên cứu cấu trúc phân tử bằng phương pháp chiếu xạ tinh thể tia X, các tác giả đã khẳng định rằng TDPO tồn tại ở cấu hình Z. Sử dụng phương pháp Erlenmeyer, tác giả [37] đã tổng hợp (Z)-2-aryl-4- arylidene-5(4H)-oxazolone (4-6). SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 10
  14. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Mặc dù trong các chất (4-6) vẫn tồn tại 2 dạng cấu hình là Z và E nhưng phản ứng Erlenmeyer lại có tính chọn lọc về mặt lập thể, ưu tiên những đồng phân Z có độ bền cao về nhiệt độ cũng như là dễ tách ra trong quá trình kết tinh lại. Theo tài liệu [32] nhóm tác giả đã tổng hợp azlactone theo phương pháp Erlenmeyer: Trong nghiên cứu này, các tác giả đã xác định cấu hình E/Z của các chất (11) và (12) dựa trên phép đo nhiễu xạ đơn tinh thể tia X và thấy rằng các hợp chất này tồn tại chủ yếu ở dạng Z. Các tác giả cũng sử dụng phương pháp DFT (density functional theory – lý thuyết hàm mật độ) để xác định độ bền của các hợp chất (11) và (12). Kết quả cho thấy ở cấu hình Z có ít tương tác không gian hơn so với cấu hình E, vì thế năng lượng thấp hơn nên bền hơn. 1.2. Tổng hợp hydrazide 1.2.1. Đặc điểm cấu tạo Hydrazide thuộc vào nhóm dẫn xuất của acid carboxylic, trong đó nhóm –OH được thay bởi nhóm –NHNH2. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 11
  15. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Công thức chung của hydrazide là RCONHNH2. Do có khối lượng phân tử không nhỏ đồng thời giữa các phân tử lại tạo liên kết hydrogen nên hydrazide thường tồn tại ở dạng chất rắn. 1.2.2. Tổng hợp hydrazide Người ta thường tổng hợp hydrazide bằng phản ứng giữa methyl hay ethyl ester của acid carboxylic với hydrazine hydrate. Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng tách (AcB2): chậm chậm Do hydrazide là một tác nhân nucleophile mạnh đồng thời sản phẩm hydrazide thường có độ tan vừa phải trong dung môi nên hiệu suất phản ứng thường khá cao. Ngoài ra, hydrazide còn được tổng hợp bằng phản ứng giữa oxazolone với hydrazine hydrate. Với phương pháp này thì tác giả [20] cũng đã tổng hợp được hydrazide như mong muốn khi tiến hành khuấy oxazol-5-one với hydrazine hydrate trong dung môi ethanol. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 12
  16. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Theo một tài liệu khác [51], khi cho 4-(2-(methylthio)ethyl)-2-(3- nitrophenyl)oxazol-5(4H)-one tác dụng với hydrazine hydrate 98% trong dung môi dioxan tác giả cũng thu được hydrazide của N-(3-nitrobenzoyl)-D,L-methionine. O O H2 H2 S C H C S C H C H3C C C NHNH2 H3C C C NH NH H2 O 2 2 H2 HN O N C C NO2 NO2 Hydrazide của acid 2-benzoylamino-3-substituted-acrylic cũng được tổng hợp khi cho oxazolone phản ứng với hydrazine hydrate [23]. Trong công trình [1], sử dụng phương pháp như trên tác giả đã tổng hợp được 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide. Cl CH NHNH2 Cl CH O NH2NH2 C C H3C C NH O N O O H3C Tuy nhiên, cấu trúc không gian của sản phẩm vẫn chưa được tác giả đề cập đến. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 13
  17. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 1.3. Một số phản ứng chuyển hóa hydrazide Hydrazide là một hợp chất trung gian quan trọng trong tổng hợp các hợp chất dị vòng, là những chất có ý nghĩa lớn trong y học. Bên cạnh đó, nhiều dẫn xuất hydrazone cũng được chú ý đến trong việc phát triển các chất kháng khuẩn mới dựa vào hoạt tính kháng khuẩn của chúng [9, 10, 12, 45]. Tác giả [3] đã chuyển hóa hydrazide thành dẫn xuất của dị vòng pyrimidine từ acethylacetone (hay pentan-2,4-dion) và thioure: O O Ar(H) N C N SCH2 NHNH2 H SCH2 H (Hr)ArC(O)CH NN 3 NN H3C CH3 H3C CH3 (13) (14a-f) Ar = 3-H2NC6H4 (14a), 4-BrC6H4 (14b), 3-NO2C6H4 (14c) 4-NO2C6H4 (14d),C6H4X(14e) Hr = C5H4N (4-pyridyl-14f) Trong công trình [1], tác giả đã tổng hợp được một dãy hydrazide N-thế bằng cách ngưng tụ hydrazide với các aldehyde thơm khác nhau. Cl XC6H4CHO Cl CH O C6H4X HC NHN C C C NHNH2 C C H H3C C NH H C CHN O O 3 O X=4-N(CH3)2,4-OCH3,H,4-F,4-NO2,3-NO2,2-OH Các tác giả [29] đã tổng hợp được 1,3-disubstituted pyrolidinone từ hydrazone và hợp phần naphthoquinone. Hợp chất này có khả năng kháng lại các chủng vi khuẩn E. coli, S. aureus, M. luteum và kháng nấm C. tenuis, A. niger cao. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 14
  18. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Trong công trình [43], các tác giả đã chuyển hóa hydrazide thành dẫn xuất của dị vòng 1,3,4-oxadiazole và pyrazole. Các dẫn xuất thu được đều có hoạt tính kháng lao. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 15
  19. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Cho hydrazide tác dụng với acetophenone với sự hỗ trợ của vi sóng [25], sau đó cho hợp chất [2-oxo-3-(4-chlorophenyl)-2H-[1,8]-naphthyridin-1-yl]- methylcarbonyl-hydrazone phản ứng với anhydride acetic có sử dụng silicagel làm chất mang cũng trong điều kiện vi sóng đã tạo thành các hợp chất chứa dị vòng 1,3,4- oxadiazoline. Cl Cl O C Ar CH3 N N O MW N N O CH3 H H2C NHNH2 C H2C N C C N Ar O O SiO2 Ac2O Cl N N O H2C N O N C O CH3 Ar H3C Tác giả [35] đã tổng hợp được dẫn xuất hydrazide-hydrazone cùng với một số các hydrazide N-thế khác. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 16
  20. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp O NC N N KOH N (17) + Ph N C S H C DMF PhHN SK H3C (20) Kết quả nghiên cứu ở công trình trên cho thấy các chất 17-20 có khả năng kháng lại 3 loại tế bào: ung thư vú (MCF-7), ung thư phổi (NCI-H460) và ung thư (SF-268). Trong đó, hợp chất (17) có hoạt tính chống 3 dòng tế bào ung thư mạnh nhất. Khi cho hydrazide tác dụng với các dẫn xuất acetophenone và aldehyde thơm trong điều kiện lò vi sóng, tác giả [49] cũng thu được các hydrazone có khả năng kháng khuẩn. Sử dụng lò vi sóng trong tổng hợp góp phần làm giảm đi thời gian phản ứng. Theo tài liệu [8], một số dẫn xuất của oxadiazole và thiadiazole cũng được tổng hợp từ hydrazide. Quá trình tổng hợp như sau: SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 17
  21. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Cũng sử dụng hydrazide trong việc chuyển hóa, tác giả [19] đã tổng hợp được các dẫn xuất của acrylohydrazide thioglycoside có khả năng kháng dòng tế bào ung thư vú MCF-7. Sơ đồ tổng hợp như sau : SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 18
  22. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 1.4. Hoạt tính sinh học của một số hydrazide N-thế (hydrazone) Nhiều hydrazide N-thế (hydrazone) đã được tổng hợp và chứng minh có hoạt tính sinh học phong phú như chống co giật, kháng khuẩn, giảm đau, kháng viêm, chống đông máu, chống lao, chống ung thư Theo tài liệu [13], các dẫn xuất hydrazone của (2-oxobenzoxazoline-3-yl) acetohydrazide (30) đã được tổng hợp và có hoạt tính chống động kinh. Dẫn xuất 4- fluoro có hoạt tính cao hơn những dẫn xuất khác. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 19
  23. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Kết quả nghiên cứu về hoạt tính sinh học cho thấy, acetylhydrazone (31) có hoạt tính chống co giật tốt trong khi oxamoylhydrazone (32) lại có hoạt tính kém hơn [15]. Hợp chất 4-aminobutyric acid (GABA) là nhân tố kìm hãm sự kích thích thần kinh trong não của động vật có vú. Trong công trình [36], GABA hydrazone (33) được tổng hợp và đã được chứng minh có hoạt tính chống co giật trên các động vật thử nghiệm bị chứng động kinh. Các arylidenehydrazide (34) được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ giữa 3- phenyl-5-sulfonamidoindole-2-carboxylic acid hydrazide với các loại aldehyde [17]. Trong đó, 3-phenyl-5-sulfonamidoindole-2-carboxylic acid 3,4-methylenedioxy / 4- methyl / 4-nitrobenzylidene-hydrazide có hoạt tính chống trầm cảm với nồng độ là 100mg/kg. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 20
  24. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Một loạt các hợp chất có hoạt tính giảm đau là dẫn xuất của N- acylarylhydrazone được tổng hợp từ safrole tự nhiên. [(4′-N,N- Dimethylaminobenzylidene-3-(3′,4′-methylenedioxyphenyl)propionylhydrazine] (35) có hoạt tính mạnh hơn indomethacine và dipyrone, được sử dụng như một loại thuốc kháng viêm, giảm đau [30]. Gökhan-Kelekçi đã tổng hợp các hydrazone có chứa 5-methyl-2-benzoxazoline [41]. Tác dụng giảm đau của 2-[2-(5-methyl-2-benzoxazoline-3-yl)acetyl]-4-chloro- / 4-methyl benzylidene hydrazine (36a) và (36b) mạnh hơn cả morphine và aspirin. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 21
  25. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Theo tài liệu [26], ethyl 2-arylhydrazono-3-oxobutyrate (37) được tổng hợp để xác định hoạt tính kháng sinh của nó. Hợp chất (37a) cho thấy khả năng kháng S.aures đáng kể trong khi các hợp chất khác không có hoạt tính đối với dòng vi khuẩn này. Hợp chất (37b) được chứng minh là có hoạt tính chống Mycobacterium fortuitum cao hơn các hợp chất khác ở nồng độ 32 µg/ml. N1-(4-methoxybenzamido)benzoyl]-N2-[(5-nitro-2-furyl)methylene]hydrazine (38) ức chế sự sinh trưởng của một số vi khuẩn và nấm [28]. Turan-Zitouni và cộng sự đã tìm ra được các hợp chất benzylidene-5- bromoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbohydrazide (39) và 4-methoxybenzylidene-5- SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 22
  26. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp bromoimidazo[1,2-a]pyridine-2-carbohydrazide (40) có hoạt tính kháng khuẩn ở nồng độ 3,9 µg/ml chống lại E. fecalis và S. epidermis [50]. Nifuroxazide (41) và các dẫn xuất được chứng minh là có hoạt tính kháng khuẩn chống lại S. aureus ATCC 25923 và ở nồng độ 0,16-63,00 μg/mL mới thể hiện hoạt tính [47]. Shchukina cùng cộng sự đã tổng hợp được INH (Isonicotinohydrazide) rồi chuyển hóa thành các dẫn xuất hydrazide-hydrazone (42) bằng phản ứng ngưng tụ INH với các loại aldehyde và ketone. Theo như báo cáo thì các hợp chất này có hoạt tính kháng lao ở chuột đã nhiễm bệnh và cả những chủng khác như khuẩn M. tuberculosis. Bên cạnh đó, những hợp chất này ít độc hơn INH [11, 40]. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 23
  27. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Küçükgüzel đã tổng hợp các dẫn xuất hydrazide-hydrazone. Trong đó, 2′,4′- Difluoro-4-hydroxybiphenyl-3-carboxylic acid [(5-nitro-2-furyl)methylene]hydrazide (43) đã thể hiện hoạt tính chống lại khuẩn S. epidermis HE-5 và S. aureus HE-9 ở nồng độ tương ứng là 18.75 μg/mL và 37.5 μg/mL [27]. Dẫn xuất [5-(Pyridine-2-yl)-1,3,4-thiadiazole-2-yl]thio]acetic acid arylidene- hydrazide (44) đã được tổng hợp và thử hoạt tính chống khuẩn lao [33]. Tác giả nhận thấy rằng một vài hợp chất thể hiện hoạt tính chống lại khuẩn M. tuberculosis ở nồng độ 20 μg/mL và khuẩn M. avium ở nồng độ 40 μg/mL. Hợp chất N′-Substituted-benzylidene-3,4,5-trimethoxybenzohydrazide (45) được tổng hợp và được chứng minh có hoạt tính chống ung bướu trên một vài dòng tế bào ung thư [22]. Demirbaş đã tổng hợp được các chất có chứa nhóm 5-oxo-[1,2,4]triazole. Hợp chất (46) và (47) có hoạt tính kháng ung thư trong ung thư vú [14]. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 24
  28. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp H H N C N N N O N O H N 2 (46) Trong công trình [24], 4-Fluorobenzoic [(5-nitrothiophene-2- yl)methylene]hydrazide (48) được tổng hợp và có hoạt tính kháng lao. Hợp chất (48) thể hiện hoạt tính tốt nhất ở nồng độ không đổi là 6,25μg/mL. Qua các nghiên cứu được dẫn ra ở trên, có thể thấy các hợp chất hydrazide N- thế có hoạt tính sinh học khá phong phú. Gần đây, trong công trình [1], các tác giả đã tổng hợp được một số hợp chất hydrazide N-thế mới của acid 2-(acetamido)-3-(4- chlorophenyl)acrylic. Tuy nhiên cấu trúc không gian của các hợp chất này vẫn chưa được làm sáng tỏ. Với mong muốn đóng góp thêm vào việc nghiên cứu các hợp chất hydrazide, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu cấu trúc của một số sản phẩm chuyển hóa từ 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide”. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 25
  29. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM 2.1. Sơ đồ thực nghiệm 2.2. Tổng hợp các chất 2.2.1. Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A)  Phương trình phản ứng:  Hóa chất: 35g (0,34 mol) anhydride acetic. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 26
  30. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 5,0 g (0,06 mol) glycine. 75 ml nước cất. 5,85g (0,05 mol) acetylglycine. 7,03g (0,05 mol) 4-chlorobenzaldehyde. 4,1g (0,05 mol) anhydrous sodium acetate.  Cách tiến hành: 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A) được tổng hợp qua 2 giai đoạn. Giai đoạn 1: Tổng hợp acetylglycine. Phương trình phản ứng: Cách tiến hành: Hoà tan hoàn toàn 5,0 g glycine (0,06 mol) vào 75 ml nước rồi cho thêm 14,5 g anhydride acetic (0,14 mol) vào dung dịch. Khuấy hỗn hợp phản ứng 20 phút ở nhiệt độ thường rồi để trong ngăn mát tủ lạnh. Sau 24 giờ, lọc lấy kết tủa, rửa kĩ bằng nước lạnh rồi để khô. Sản phẩm thu được là chất bột màu trắng, có khối lượng sau khi để khô là 5,87g được dùng trực tiếp để tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A) mà không cần tinh chế thêm. Giai đoạn 2: Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A) Cho vào bình cầu 100ml hỗn hợp gồm 5,85 g (0,05 mol) acetylglycine, 7,03 g (0,05 mol) 4-chlorobenzaldehyde, 4,1 g (0,05 mol) anhydrous sodium acetate, 20,5 g (0,2 mol) anhydride acetic. Đun hồi lưu hỗn hợp cho tan, sau đó đun cách thủy trong 3 giờ. Để nguội và đặt trong tủ lạnh qua đêm. Chất rắn thu được rửa với nước, lọc, làm khô và kết tinh lại trong ethanol. Để khô và cân, thu được 6,76 g sản phẩm dưới dạng chất bột màu vàng, nhiệt độ nóng chảy ổn định là: 158-160oC. Hiệu suất phản ứng đạt: 61,04%. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 27
  31. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 2.2.2. Tổng hợp 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (B)  Phương trình phản ứng:  Hóa chất: 2,22 g (0,01 mol) 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A). 10 ml (0,1 mol) hydrazine hydrate. 50 ml ethanol.  Cách tiến hành: Cho vào bình cầu 250 ml: 2,22 g (0,01 mol), 4-(4-chlorobenzylidene)-2- methyloxazol-5-one (A) và 50 ml ethanol. Vừa khuấy, vừa nhỏ từ từ 10ml (0,1 mol) hydrazine hydrate 50%. Màu vàng đậm của oxazolone ngay lập tức thay đổi thành màu vàng nhạt. Sau khi cho hết hydrazine hydrate, khuấy thêm 30 phút. Lọc chất rắn, kết tinh lại bằng ethanol. Để khô và cân, thu được 1,45 g sản phẩm dưới dạng chất rắn màu trắng. Nhiệt độ nóng chảy ổn định là 154 – 156oC. Hiệu suất phản ứng đạt: 57,20%. 2.2.3. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzylidene-2-(acetamido)-3-(4- chlorophenyl)acrylohydrazide (C)  Phương trình phản ứng: SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 28
  32. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp  Hóa chất: 0,76 g (3,0 mmol) 3-(4-chlorophenyl)-2-(acetamido)acrylohydrazide (B). 0,45 g (3,0 mmol) 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde. Dung môi ethanol.  Cách tiến hành: Cho vào bình cầu 100 ml: 0,76 g (3,0 mmol) 3-(4-chlorophenyl)-2- (acetamido)acrylohydrazide (B). Thêm dần ethanol vào bình cầu, vừa thêm vừa đun nhẹ đến khi tan hết. Sau đó cho 0,45 g (3,0 mmol) 2-hydroxy-5-bromobenzaldehyde. Đun hồi lưu cách thủy trong vòng 1 giờ. Sau khi để nguội, lọc lấy chất rắn. Kết tinh lại bằng dioxan : nước = 7:1. Để khô và cân, thu được 0,65 g sản phẩm dưới dạng chất rắn màu vàng nhạt. nhiệt độ nóng chảy ổn định là 244,7 – 246,7oC. Hiệu suất đạt được là : 49,64%. 2.2.4. Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-1-(4-hydroxy-3- methoxybenzylidene)amino)-2-methyl-1H-imidazol-5-one (D)  Phương trình phản ứng:  Hóa chất: 0,76 g (3,0 mmol) 3-(4-chlorophenyl)-2-(acetamido)acrylohydrazide (B) 0,46 g (3,0 mmol) 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde. Dung môi ethanol. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 29
  33. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp  Cách tiến hành: Cho 0,76 g (3,0 mmol) 3-(4-chlorophenyl)-2- (acetamido)acrylohydrazide (B) vào bình cầu 100 ml. Thêm dần ethanol vào bình cầu, vừa thêm vừa đun nhẹ đến khi tan hết. Sau đó cho 0,46 g (3,0 mmol) 4-hydroxy-3-methoxybenzaldehyde. Đun hồi lưu cách thủy trong vòng 1 giờ. Sau 1 giờ, để nguội, lọc lấy chất rắn. Kết tinh lại bằng ethanol : nước = 2 : 1. Để khô và cân, thu được 0,75 g sản phẩm dưới dạng chất rắn màu vàng. Nhiệt độ nóng chảy ổn định là: 221,1 – 222,7oC. Hiệu suất đạt được là : 64,52%. 2.3. Nghiên cứu cấu trúc 2.3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy Các hợp chất tổng hợp được đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Gallenkamp tại Phòng thí nghiệm Hoá đại cương, Khoa Hoá, Trường Đại học Sư phạm TP. HCM. 2.3.2. Phổ hồng ngoại Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất trên được ghi trên máy Shimadzu 8400S theo phương pháp ép viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá, Trường Đại học Sư phạm TP.HCM. 2.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR, HSQC-HMBC, NOESY) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân của các chất được đo trong dung môi DMSO (chất chuẩn nội TMS), máy đo Bruker NMR Avance 500 MHz tại Viện hoá học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội. 2.3.4. Phổ khối lượng MS Phổ MS của các chất được đo trên máy microTOF-QII Bruker tại trường Đại học Khoa học Tự nhiên Thành phố Hồ Chí Minh. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 30
  34. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Kết quả tổng hợp các chất được tóm tắt ở bảng 1. Bảng 1. Kết quả tổng hợp và tính chất vật lí Dung môi kết Hình dạng, Hợp chất to Hiệu suất (%) nc tinh màu sắc Chất rắn màu A 158 – 160 61,04 Ethanol vàng đậm. Chất rắn màu B 154 – 156 57,20 Ethanol trắng. Dioxan : Nước Chất rắn màu C 244,7 – 246,7 49,64 7 : 1 vàng nhạt. Ethanol : Nước Chất rắn màu D 221,1 – 222,7 64,52 2 : 1 vàng. 3.1. Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A) 3.1.1. Phương trình phản ứng Phản ứng được thực hiện phỏng theo quy trình trong tài liệu [34]. 3.1.2. Cơ chế phản ứng Cơ chế phản ứng được mô tả dựa theo tài liệu [52]. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 31
  35. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 3.1.3. Nghiên cứu cấu trúc 3.1.3.1. Phổ hồng ngoại (IR) Trên phổ hồng ngoại (IR) của (A) (xem hình 1) xuất hiện peak hấp thụ có tần số 1797 cm-1 và 1780 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O. Peak hấp thụ có tần số là 1658 cm-1; 1604 cm-1 và 1580 cm-1 là dao động hóa trị của liên kết C=C, C=N. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 32
  36. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Các tín hiệu trên phù hợp với công thức dự kiến của hợp chất (A). Hình 1. Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (A) So sánh về nhiệt độ nóng chảy và phổ IR của sản phẩm (A) với 4-(4- chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one [1] thấy có sự đồng nhất. 3.1.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H- NMR) Phổ 1H-NMR của hợp chất (A) (xem hình 2) cho thấy tổng cộng có 8 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối là 3:1:2:2 phù hợp với công thức dự kiến của hợp chất (A). Tín hiệu singlet ở  = 2,394 ppm với cường độ tương đối là 3 được quy kết cho proton H1 của nhóm methyl gắn vào vị trí số 2 của vòng oxazole. Tín hiệu singlet ở  = 7,231 ppm với cường độ tương đối là 1 được quy kết cho proton H2. Tại vùng có độ chuyển dịch lớn hơn 7,0 ppm xuất hiện các tín hiệu của proton ở vùng thơm. Do các proton H4 và H5 cũng như H3 và H6 tương đương nhau nên sẽ cho các tín hiệu có cường độ tương đối bằng 2. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 33
  37. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 4 3 2 Cl O 5 6 N O 1 CH3 Hình 2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) của hợp chất (A) Các proton H3 và H6 chịu sự ảnh hưởng của cộng hưởng kéo dài đến nhóm carbonyl của dị vòng oxazole-5-one mạnh hơn nhóm rút electron Cl- nên mật độ electron tại các vị trí này giảm mạnh, do đó tín hiệu proton H3 và H6 sẽ chuyển về vùng trường yếu ứng với độ chuyển dịch cao hơn tín hiệu proton H3 và H6. Vậy tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 2 tại  = 8,184 ppm (J = 8,0 Hz) được quy kết cho các proton H3 và H6. Các tín hiệu doublet tại  = 7,567 ppm (J = 8,0 Hz) với cường độ tương đối bằng 2 được quy kết cho proton H4 và H5. 3.2. Tổng hợp 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (B) 3.2.1. Phương trình phản ứng Phản ứng được thực hiện theo tài liệu [1]. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 34
  38. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 3.2.2. Cơ chế phản ứng Cơ chế phản ứng được đề nghị như sau: 3.2.3. Nghiên cứu cấu trúc 3.2.3.1. Phổ hồng ngoại (IR) Trên phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (B) (xem hình 3) xuất hiện các peak hấp thụ có tần số 3471 cm-1, 3225 cm-1 và 3178 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của các liên kết N-H. So với phổ IR của chất (A) đã thấy có sự xuất hiện của nhóm –NH hoặc là –NH2. Peak hấp thụ ở tần số 3032 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết 3 =C-Hthơm. Peak hấp thụ ứng với dao động hóa trị Csp –H cũng xuất hiện ở tần số từ 2870 cm-1 – 2931 cm-1. Ở tần số 1635 cm-1 xuất hiện peak hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O . Ngoài ra peak hấp thụ có tần số 1489 cm-1 – 1519 cm-1 là dao động hóa trị của liên kết C=C hoặc C=N. Các tín hiệu trên phù hợp với công thức dự kiến của hợp chất (B) SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 35
  39. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Hình 3. Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (B) So sánh với dữ liệu phổ IR của chất 2-(acetamido)-3-(4- chlorophenyl)acrylohydrazide [1] thấy có sự tương đồng. Từ đó ta có thể kết luận chất (B) chính là 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide. 3.2.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H- NMR) Về cường độ tín hiệu trên phổ 1H-NMR của hợp chất (B) (xem hình 4) cho thấy tổng cộng có 12 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối là 3:2:1:2:2:1:1 phù hợp với công thức dự kiến của hợp chất (B). Tín hiệu singlet có cường độ tương đối bằng 3 và có độ chuyển dịch là  = 1,973 ppm được quy kết cho proton H1 của nhóm methyl. Tín hiệu singlet có cường độ tương đối bằng 2 có độ chuyển dịch là  = 4,355 9 ppm được quy kết cho proton H của nhóm -NH2. Tín hiệu singlet có cường độ tương đối bằng 1 có độ chuyển dịch là  = 6,989 ppm được quy kết cho proton H3. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 36
  40. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Hình 4: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) của hợp chất (B) Tại vùng có độ chuyển dịch lớn hơn 7 ppm xuất hiện các tín hiệu của proton vùng thơm và các proton còn lại. Do các proton trong vùng thơm có sự tương tác spin- spin với nhau nên 2 tín hiệu singlet có cường độ tương đối bằng 1 ở vùng này được quy kết cho 2 proton H8 và H2. Cả hai proton H8 và H2 đều bị giảm chắn mạnh do kề bên nhóm carbonyl. Tuy nhiên proton H8 bị giảm chắn mạnh hơn do kề bên nitơ có độ âm điện khá mạnh nên nó sẽ chuyển về vùng trường yếu ứng với độ chuyển dịch cao hơn tín hiệu của proton H2. Vậy tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 1 tại  = 9,396 ppm được quy kết cho proton H8, còn tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 1 tại  = 9,332 ppm được quy kết cho proton H2. Do các proton H5 và H6 cũng như H4 và H7 tương đương nhau nên sẽ cho các tín hiệu có cường độ tương đối bằng 2. Các proton này đều chịu sự ảnh hưởng của Cl- và sự cộng hưởng kéo dài đến nhóm carbonyl. Đây đều là những nhóm rút electron, cho nên rất khó để so sánh nhóm nào rút mạnh hơn, vì thế việc quy kết sẽ khó khăn. Do vậy, chúng tôi sử dụng phần mềm hỗ trợ ChemBioDraw Ultra và tạm quy kết như sau: H4 và H7 chịu sự ảnh hưởng của cộng hưởng kéo dài đến nhóm carbonyl mạnh hơn Cl- SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 37
  41. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp nên mật độ electron tại các vị trí này giảm mạnh, do đó tín hiệu proton H4 và H7 sẽ chuyển về vùng trường yếu ứng với độ chuyển dịch cao hơn tín hiệu proton H5 và H6 . Vậy tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 2 tại  = 7,524 ppm (J = 8,0 Hz) được quy kết cho các proton H4 và H7. Các tín hiệu doublet tại  = 7,423 ppm (J = 8,0 Hz) với cường độ tương đối bằng 2 được quy kết cho proton H5 và H6. 3.3. Tổng hợp hợp chất 5-bromo-2-hydroxybenzylidene-2-(acetamido)-3-(4- chlorophenyl)acrylohydrazide (C) 3.3.1. Phương trình phản ứng 3.3.2. Cơ chế phản ứng Hydrazide N-thế được tổng hợp qua phản ứng ngưng tụ giữa hydrazide và hợp chất carbonyl. Tương tự như phản ứng xảy ra giữa amine và hợp chất carbonyl [5], phản ứng xảy ra qua hai giai đoạn. Giai đoạn 1 là giai đoạn tấn công của hydrazide với vai trò của một tác nhân nucleophile vào carbon của nhóm carbonyl: Giai đoạn 2 của phản ứng là giai đoạn tách nước. Giai đoạn này có thể được xúc tác bởi acid hoặc base. Với xúc tác acid, phản ứng xảy ra như sau: SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 38
  42. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Với xúc tác bởi base, phản ứng xảy ra như sau: 3.3.3. Nghiên cứu cấu trúc 3.3.3.1. Phổ hồng ngoại (IR) Trên phổ IR của chất (C) (xem hình 5) xuất hiện các peak hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của các liên kết N-H ở tần số 3325 cm-1, 3248 cm-1. Peak hấp thụ có -1 giá trị từ 2840 – 2920 cm đặc trưng cho dao động hoá trị của các liên kết Csp3–H. Ở tần số 1666 cm-1 – 1689 cm-1 xuất hiện peak hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của các liên kết –C=O. Peak hấp thụ ứng với dao động hóa trị của các liên kết C=Cthơm hoặc C=N cũng xuất hiện ở tần số 1519 cm-1. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 39
  43. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Hình 5. Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (C) 3.3.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) Hình 6. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) của hợp chất (C) SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 40
  44. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Ở vùng trường mạnh ( = 2,030 ppm) trên phổ 1H-NMR của hợp chất (C) xuất hiện tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 3 được quy kết cho proton H1 của nhóm methyl gắn với nhóm carbonyl. Tại vùng trường trung bình, xuất hiện tín hiệu doublet ở  = 6,880 ppm ứng với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H19. Tín hiệu này bị tách thành 2 vạch với hằng số tách 3J = 8,0 Hz do sự ghép spin-spin với proton ở vị trí H18. Tín hiệu singlet ở  = 6,954 ppm với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H5. Điều này cũng phù hợp với phổ proton của các hydrazide cùng dãy đã được công bố trong tài liệu [1]: tín hiệu proton gắn vào liên kết C=CHAr xuất hiện ở  = 6,0 – 6,8 ppm. Tín hiệu doublet-doublet ở  = 7,407 ppm (3J = 8,5 Hz, 4J = 2,0 Hz) có cường độ tương đối bằng 1 phù hợp với đặc điểm của H18 (tương tác với H19 ở vị trí ortho và H16 ở vị trí meta). Ở  = 7,475 ppm và  = 7,604 ppm xuất hiện 2 tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 2, hằng số ghép lần lượt bằng 8,5Hz và 9,0Hz (ghép ortho) được gán cho H7, H11 và H8, H10. Tương tự như hợp chất (B) thì H7, H11 sẽ dịch chuyển về vùng trường thấp, có độ chuyển dịch cao hơn ( = 7,604 ppm) và H8, H10 sẽ cho tín hiệu ở  = 7,475 ppm. Tín hiệu doublet xuất hiện ở vùng thơm,  = 7,745 ppm (4J = 2,5Hz) với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho H16. Tín hiệu này bị tách thành 2 vạch do sự ghép spin-spin với proton ở vị trí meta so với nó là H18 với hằng số tách nhỏ 4J = 2,5 Hz. Ở vùng trường yếu  = 8,551 ppm xuất hiện tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H14 vì theo kết quả trên phổ NOESY tín hiệu này tạo điểm giao với tín hiệu của proton H16. Tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 1 xuất hiện ở  = 9,654 ppm được quy kết cho proton H3. Trên phổ NOESY, tín hiệu này tạo điểm giao với các proton H7, H11 (nếu gán cho proton H21 thì không hợp lý vì H7,11 với H21 ở khá xa nhau, khó tạo điểm giao trên phổ NOESY). SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 41
  45. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Ở vùng trường yếu (trên 10 ppm) xuất hiện 2 tín hiệu với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H13 và H21. Vì proton H13 gắn trên nguyên tử nitơ còn proton H21 gắn trên nguyên tử oxy mà oxy có độ âm điện cao hơn nitơ nên proton H21 sẽ có độ chuyển dịch cao hơn proton H13. Vì vậy tín hiệu singlet ở  = 11,898 ppm được quy kết cho proton H21 và tín hiệu singlet ở  = 11,247 ppm được quy kết cho proton H13. Bảng 2. Tóm tắt phổ 1H-NMR của hợp chất (C) Proton H1 H19 H5 H18 H8,10 H7,11 7,407(d-d)  (ppm) 6,888 (d) 3 7,475 (d) 7,604 (d) 2,030(s) 6,954 (s) J = 8,5 3J = 8,5 3J = 8,5 3J = 9,0 J (Hz) 4J = 2,0 Proton H16 H14 H3 H13 H21  (ppm) 7,745 (d) 3 8,551 (s) 9,654 (s) 11,247 (s) 11,898 (s) J (Hz) J = 2,5 3.3.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (13C-NMR) Tín hiệu trên phổ 13C-NMR được tóm tắt như trong bảng 3. Bảng 3. Tóm tắt phổ 13C-NMR của hợp chất (C) Carbon C1 C17 C5 C19 C15 C8,10  (ppm) 22,706 110,376 118,619 121,324 125,807 128,570 Carbon C9 hoặc C6 C6 hoặc C9 C7,11 C4 C16 C18  (ppm) 129,883 130,350 131,117 132,851 133,052 133,423 Carbon C14 C20 C2 C12  (ppm) 145,316 156,348 161,835 169,521 SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 42
  46. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Hình 7. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (13C-NMR) của hợp chất (C) 3.3.3.4. Phổ khối lượng MS Hình 8. Sắc ký đồ của hợp chất (C) SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 43
  47. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Hình 9. Phổ MS của hợp chất (C) Trên sắc kí đồ của hợp chất (C) (xem hình 8) thấy chỉ xuất hiện duy nhất 1 tín hiệu, cho thấy (C) là hợp chất sạch. Trên phổ khối lượng của hợp chất này (C18H15O3N3ClBr, M = 434,9985) (xem hình 9), thấy xuất hiện pic ion phân tử (M+H) = 436,0058; (M+H+2) = 438,0036. Điều đó cho thấy khối lượng phân tử của hợp chất phù hợp với công thức dự kiến. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 44
  48. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 3.3.3.5. Phổ NOESY Hình 10. Phổ NOESY của hợp chất (C) Dựa vào sự tương tác giữa các proton H-H trên phổ NOESY có thể thấy rằng proton H5 có tín hiệu giao với proton H7,11 mà không xuất hiện tín hiệu giao với proton H3 nên có thể khẳng định rằng cấu hình tại vị trí C5 là cấu hình Z. Cũng trên phổ NOESY, có sự xuất hiện tín hiệu giao giữa proton H13 và H21. Điều này chứng tỏ H13 và H21 phải ở gần nhau trong không gian và do đó, vòng benzene chứa nhóm OH và nhóm NH phải phân bố về cùng một phía đối với liên kết đôi N=C. Do đó, có thể kết luận liên kết đôi N=C tồn tại ở cấu hình Z. Hợp chất (C) có cấu trúc không gian như hình 11. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 45
  49. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Hình 11. Cấu trúc không gian của hợp chất (C) Để xác nhận lại điều này, chúng tôi đã tiến hành tối ưu hóa năng lượng của hợp chất (C) trên cơ sở phần mềm Gaussian, sử dụng bộ hàm MP2/6-311++G(d,p) (được thực hiện bởi TS. Trương Bá Tài, Phòng Hóa Lượng tử, Khoa Hóa học, Đại học Leuven, Belgium). Kết quả cũng cho thấy cấu trúc có năng lượng thấp ứng với cấu hình Z quanh liên kết -N=CH-. Việc tính toán cũng cho thấy có sự hình thành liên kết 41 25 26 19 hydro của nhóm OH (H ) với N và của nhóm –NH (H ) với nhóm CH3C=O (O ). Mô hình phân tử có được được biểu diễn như trên hình 12. Hình 12. Cấu trúc của hợp chất (C) sau khi đã tối ưu hóa năng lượng Như vậy, qua việc xác định tính chất và phân tích phổ IR cũng như phổ 1H- NMR, 13C-NMR, MS, NOESY cho phép chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công hợp chất 5-bromo-2-hydroxybenzylidene-2-(acetamido)-3-(4- chlorophenyl)acryohydrazide (C) với cấu hình Z quanh liên kết đôi N=C. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 46
  50. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 3.4. Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-1-(4-hydroxy-3- methoxybenzylidene)amino)-2-methyl-1H-imidazol-5-one (D) 3.4.1. Phương trình phản ứng 3.4.2. Cơ chế phản ứng Phản ứng tổng hợp chất (D) được chúng tôi tiến hành tương tự như tổng hợp chất (C). Tuy nhiên, việc nghiên cứu cấu trúc cho thấy sản phẩm nhận được không là hydrazide N-thế. 3.4.3. Nghiên cứu cấu trúc 3.4.3.1. Phổ hồng ngoại (IR) Trên phổ IR của chất (D) (xem hình 12) xuất hiện peak hấp thụ ở tần số 3410 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của các liên kết O-H. Peak hấp thụ có giá trị từ -1 2847 – 2924 cm đặc trưng cho dao động hoá trị của các liên kết Csp3–H. Ở tần số 1712 cm-1 xuất hiện peak hấp thụ đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết –C=O. Peak hấp thụ ứng với dao động hóa trị của các liên kết C=Cthơm hoặc C=N cũng xuất hiện ở tần số 1589 cm-1. Như vậy, đã có một số khác biệt giữa phổ IR của (D) và (C), đó là: peak C=O trong phân tử chất (D) cho hấp thụ ở tần số lớn hơn so với peak C=O của chất (C), đồng thời có vẻ như chất (D) không cho dao dộng hóa trị của liên kết N – H ở gần 3200cm-1. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 47
  51. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Hình 13. Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (D) 3.4.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) Nếu chấp nhận chất (D) là hydrazide thế được hình thành tương tự như với chất (C) thì phổ 1H-NMR của (D) thiếu đi 2 proton so với công thức dự kiến. Điều này vẫn có thể xảy ra vì trong phân tử hydrazide thế này có nhiều proton linh động, có thể không cho tín hiệu trên phổ. Tuy nhiên, khi tiến hành quy kết các tín hiệu, chúng tôi thấy có 02 tín hiệu lẽ ra phải có sự tương đồng với chất (C) cũng như với các hydrazide thế khác trong cùng dãy [1] nhưng thực tế đã có sự khác biệt rõ rệt. Tín hiệu thứ nhất ở vùng no, dạng singlet với cường độ tương đối bằng 3: trong chất (C) và các hydrazide cùng dãy [1], tín hiệu này xuất hiện ở gần 2,02 ppm và được quy kết cho nhóm CH3C(O)NH; trong khi với chất (D), tín hiệu này xuất hiện ở 2,47ppm. Tín hiệu thứ hai ở vùng thơm, dạng singlet với cường độ tương đối bằng 1: trong chất (C) và các hydrazide cùng dãy [1], tín hiệu này xuất hiện ở 8,25÷8,60 ppm và được quy kết cho proton của nhóm azomethine -N=C–H; trong khi với chất (D), tín hiệu này xuất hiện ở 9,35 ppm. Điều đó cho chúng tôi nghĩ tới việc chất (D) đã tồn tại ở cấu trúc khác mà không là hydrazide N-thế nữa. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 48
  52. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Theo chúng tôi, trong điều kiện phản ứng, có lẽ đã xảy ra sự khép vòng của hydrazide thế để tạo thành dị vòng imidazole: Việc quy kết các tín hiệu trên các phổ 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC dưới đây cho thấy cấu trúc này là phù hợp. Trên phổ 1H-NMR của chất (D), ở vùng trường mạnh xuất hiện hai tín hiệu singlet ứng với cường độ tương đối bằng 3 được quy kết cho proton H2a và H16a của nhóm methyl. Do nguyên tử C16a gắn trực tiếp với nguyên tử oxygen nên H16a sẽ chuyển về vùng trường thấp hơn H2a. Vì vậy H2a sẽ ứng với tín hiệu ở  = 2,474 ppm và H16a sẽ cho tín hiệu ở  = 3,838 ppm. Tại vùng thơm, tín hiệu doublet ở  = 6,880 ppm có J = 8,0 Hz ứng với cường độ tương đối bằng 1, tín hiệu này bị tách thành 2 vạch do sự ghép spin-spin với proton ở vị trí ortho so với nó là H19 nên được quy kết cho proton H18. Tín hiệu singlet xuất hiện ở vùng trường yếu có độ chuyển dịch  = 7,090 ppm với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H6. Do các proton H8 và H12 cũng như H9 và H11 tương đương nhau nên sẽ cho các tín hiệu có cường độ tương đối bằng 2. Dựa vào phổ HSQC và HMBC chúng tôi quy kết như sau: Tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 2 tại  =7,557 ppm được quy kết cho H8 và H12. Còn tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 2 tại  =8,269 ppm SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 49
  53. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp được quy kết cho H9 và H12 (kết quả này phù hợp với kết quả khi sử dụng phần mềm hỗ trợ ChemBioDraw Ultra). Tín hiệu doublet-doublet ở  = 7,273 ppm (3J = 8,5 Hz, 4J = 2,0 Hz) có cường độ tương đối bằng 1 phù hợp với đặc điểm của H19 (tương tác với H18 ở vị trí ortho và H15 ở vị trí meta). Tín hiệu doublet ở  = 7,422 ppm (3J = 2,0 Hz) có cường độ tương đối bằng 1 ứng với proton tương tác với H17 ở vị trí meta nên được quy kết cho H15. Tại  = 9,345 ppm xuất hiện tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho H13. Trên phổ HSQC, ta thấy tín hiệu này giao với tín hiệu carbon ở  = 156,253 ppm. Và trên phổ HMBC, tín hiệu carbon ở  = 156,253 ppm lại cho tín hiệu giao với proton H19 và H15 nên tín hiệu carbon sẽ là C13 và proton tương ứng sẽ là H13. Ở vùng trường yếu (trên 9,5 ppm) xuất hiện tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H17a. Bảng 4. Tóm tắt phổ 1H-NMR của hợp chất (D) Proton H2a H16a H18 H6 H19 7,273 (d-d)  (ppm) 6,880 (d) 3 2,474 (s) 3,838 (s) 3 7,090 (s) J = 8,5 J (Hz) J = 8,0 4 J = 2,0 Proton H15 H8, H12 H9, H11 H13 H17a  (ppm) 7,422(d) 7,540 (d) 8,269 (d) J (Hz) 3 3 3 9,345 (s) 9,783(s) J = 2,0 J = 8,5 J = 9,0 SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 50
  54. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Hình 14. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR) của hợp chất (D) 3.4.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (13C-NMR) Sau khi đã xác định được các tín hiệu proton, dựa vào phổ HSQC để xác định carbon liên kết trực tiếp, các tín hiệu khác xác định dựa vào phổ HMBC. Ta quy kết phổ 13C- NMR của hợp chất (D) như sau: Trên phổ HSQC, carbon ở  = 15,401 ppm xuất hiện tín hiệu giao với proton H2a nên được quy kết cho C2a. Và carbon ở  = 55,846 ppm xuất hiện tín hiệu giao với proton H16a nên được quy kết cho C16a. Tương tự như trên, carbon ở vị trí có độ chuyển dịch  = 110,295 ppm cho tín hiệu giao với proton H15 nên được quy kết cho proton H15. Carbon ở vị trí có độ chuyển dịch  = 115,831 ppm cho tín hiệu giao với proton H18 nên được quy kết cho proton H18. Carbon ở vị trí có độ chuyển dịch  = 123,117 ppm cho tín hiệu giao với proton H19 nên được quy kết cho proton H19. Carbon ở vị trí có độ chuyển dịch  = 129,096 ppm cho tín hiệu giao với proton H9,11 nên được quy kết cho proton H9,11. Còn SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 51
  55. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp carbon ở vị trí có độ chuyển dịch  = 133,896 ppm cho tín hiệu giao với proton H8,12 nên được quy kết cho proton H8,12. Hình 15. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (13C-NMR) của hợp chất (D) Proton H13 cho tín hiệu giao với carbon ở vị trí có độ chuyển dịch  = 156,253 ppm trên phổ HSQC nên quy kết tín hiệu đó cho C13. Proton H6 cho tín hiệu giao với carbon ở vị trí có độ chuyển dịch gần 125 ppm nhưng quan sát trên phổ 13C-NMR thì thấy ở vị trí này xuất hiện 2 tín hiệu chồng lên nhau nên rất khó để xác định được chính xác vị trí của C6. Bên cạnh đó còn cho tín hiệu giao với proton H18 (trên phổ HMBC) nên có thể là C17. Vì vậy ở vị trí  ≈ 125 ppm có sự chồng tín hiệu giữa C6 và C17, rất khó để biết chính xác độ chuyển dịch của chúng trên phổ. Với việc sử dụng phần mềm hỗ trợ ChemBiodrawUltra chúng tôi tạm quy kết như sau: tín hiệu ở  = 124,954 ppm được quy kết cho C6 và tín hiệu ở  = 125,031 ppm được quy kết cho C17. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 52
  56. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Trên phổ HMBC ta quy kết như sau: Tín hiệu carbon ở  = 132,835 ppm có tín hiệu giao với proton H9,11 nên có thể là C7 hoặc là C10. Tương tự, carbon ở  = 135,269 ppm có tín hiệu giao với proton H8,12 nên có thể là C7 hoặc là C10. Ở vùng có độ chuyển dịch trên 150 ppm có 2 carbon cùng có tín hiệu giao với proton H15 và H19 nên được quy kết cho C13 và C14. Tuy nhiên tín hiệu C13 được quy kết ở  = 156,253 ppm nên tín hiệu ở  =150,488 ppm được quy kết cho C14. Proton H18 ngoài có tín hiệu giao với C6,17 mà còn cho tín hiệu giao với carbon ở vị trí có độ chuyển dịch  =148,275 ppm nên có thể quy kết tín hiệu đó cho C16. Carbon ở vị trí có độ chuyển dịch  = 166,077 ppm cho tín hiệu giao với proton H6 được quy kết là C4 hoặc C5. Nhưng do C4 là –C=O còn C5 là –C=C nên tín hiệu đó được quy kết cho C4. Còn lại 2 carbon C5 và C2 không cho tín hiệu giao với bất kỳ proton nào trên phổ HMBC. Tuy nhiên C2 nối trực tiếp với nguyên tử nitơ bằng liên kết –C=N nên sẽ có độ chuyển dịch cao hơn ứng với  = 164,065 ppm còn ở  = 137,621 ppm được quy kết cho C5. Tín hiệu trên phổ 13C-NMR được tóm tắt như trong bảng 5. Bảng 5. Tóm tắt phổ 13C-NMR của hợp chất (D) Carbon C2a C16a C15 C18 C19 C6  (ppm) 15,401 55,846 110,295 115,831 123,117 124,954 C7 hoặc C10 hoặc Carbon C17 C9, C11 C8, C12 C5 C10 C7  (ppm) 125,031 129,096 132,835 133,896 135,269 137,621 Carbon C16 C14 C13 C2 C4  (ppm) 148,275 150,488 156,253 164,065 166,077 3.4.3.4. Phổ NMR hai chiều (HSQC – HMBC) Trên phổ HSQC xuất hiện các tương tác gần C-H, thể hiện trên hình 16 và các tín hiệu đã được quy kết như trong mục 3.4.3.3. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 53
  57. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Hình 16. Một phần phổ tương tác gần 1H-13C HSQC của hợp chất (D) Trên phổ HMBC xuất hiện các tương tác xa C-H, thể hiện trên hình 17 và các tín hiệu đã được quy kết như trong mục 3.4.3.3. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 54
  58. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Hình 17. Một phần tương tác xa C-H trong phổ HMBC của hợp chất (D) SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 55
  59. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 3.4.3.5. Phổ khối lượng MS Hình 18. Sắc kí đồ của hợp chất (D) Hình 19. Phổ MS của hợp chất (D) Trên sắc kí đồ của hợp chất (D) (xem hình 18) thấy chỉ xuất hiện duy nhất 1 tín hiệu, cho thấy (D) là hợp chất sạch. Trên phổ khối lượng của hợp chất này (C19H16O3ClN3, M = 369,0880) (xem hình 19), thấy xuất hiện pic ion phân tử (M+H) = 370,0975; (M+H+2) = 372,0942. Điều đó cho thấy khối lượng phân tử của hợp chất (D) phù hợp với công thức dự kiến (nếu là hydrazide thế, khối lượng sẽ tăng thêm 2 đơn vị nữa). SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 56
  60. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN Qua đề tài Nghiên cứu cấu trúc của một số sản phẩm chuyển hóa từ 2- (acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide. Về mặt tổng hợp, chúng tôi đã tổng hợp được 04 hợp chất: 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one (A) 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (B) 5-bromo-2-hydroxybenzylidene-2-(acetamido)-3-94- chlorophenyl)acrylohydrazide (C) 4-(4-chlorobenzylidene)-1-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)amino)-2- methyl-1H-imidazol-5-one (D) Tất cả các chất tổng hợp đều được xác định tính chất vật lí (nhiệt độ nóng chảy, trạng thái, màu sắc, tính tan, dung môi kết tinh ). Về xác định cấu trúc: Cấu trúc của các chất đã được xác nhận qua phổ IR, 1H- NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC, NOESY, MS. Kết quả nghiên cứu cũng chỉ ra rằng các hydrazide N-thế của acid 2- (acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylic có thể được chuyển hóa thành dẫn xuất chứa dị vòng imidazole thông qua phản ứng khép vòng nội phân tử. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 57
  61. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt [1]. Nguyễn Tiến Công, Nguyễn Viết Doanh, Tạ Thị Thanh Hoa, Lê Thị Thu Hương, Hoàng Trần Lan Phương, Vương Lê Ái Thảo (2014), “Tổng hợp và chuyển hóa 2- (acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide”, Tạp chí Hóa học, tr. 20 - 26. [2]. Nguyễn Tiến Công, Trần Thị Ngọc Phượng, Kiều Thị Thủy (2009), “Tổng hợp và cấu trúc của một số hydrazide N-thế của 4-iodothymyloxiacetohydrazide với cetone thơm”, Tạp chí Hóa học, tr. 137-143. [3]. Nguyễn Tiến Công, Đỗ Văn Huê, Võ Thị Hồng Thơm, Đặng Hà Xuyên (2011), “Tổng hợp và cấu trúc của một số hydrazide N-thế của (4,6-dimethylpyrimidine-2- ylsulfanyl)acetohydrazide với các cetone thơ hoặc dị vòng thơm”, Tạp chí khoa học, Số 27, pp. 94 – 99. [4]. Nguyễn Thị Thanh Phong, Nguyễn Ngọc Thanh, Nguyễn Thị Liễu, “Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc của một số dẫn xuất 3-(4-etoxi-3-nitrophenyl)prop-2-enoyl hydrazide N-thế”, Tạp chí Khoa học Trường Đại Học Sư Phạm Hà Nội, trang 178-183. [5]. Thái Doãn Tĩnh (2008), Cơ chế và phản ứng hóa học, nhà xuất bản khoa học và kĩ thuật, tập 3, trang 46-50. Tài liệu tiếng Anh [6]. Abdul-Jabbar K. AL. Abodi, Ngam Majed., Sahar A. K., Redha I. H. Al-Bayati (2012), “Synthesis and Characterization of New 1,3-Oxazol-5-(4H)-one Derivatives”, American Journal of Organic Chemistry, Vol.2(6), pp. 143-150. [7]. Ahmed El-Mekabaty (2013), “Erlenmeyer Azlactones: Synthesis, Reactions and Biological Activity”, International Journal of Modern Organic Chemistry, Vol.2 (01), pp. 40-66. [8]. Ali Omairi Mohammad (2010), “Synthesis and Characterization of some Oxadiazoles and Thiadiazoles derivatives”, J. of university of anbar for pure science, Vol. 4, No. 1. [9]. A . Deep, P. Phogat, M. Kumar, S. Kakkar, S. K. M ittal, M. Malhotra (2012), Acta Pol. Pharm. Drug Res., Vol. 69, pp. 129. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 58
  62. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp [10]. A . Ozdemir, G. Turan-Zitouni, Z. A . Kaplancikli, F. Demirci, G. Iscan (2008), J. Enzyme Inhib. Chem., Vol. 23, pp. 470. [11]. Bavin E.M.; Drain, D.J.; Seiler, M.; Seymour, D.E. (1954), “Some further studies on tuberculostatic compounds”, J. Pharm. Pharmacol, Vol 4, pp. 844-855. [12]. C . L oncle, J. M . Brunel, N. V idal, M. Dherbomez, Y. L etourneux (2004), Eur. J. Med. Chem., Vol. 39, pp. 1067. [13]. Çakır, B.; Dağ, Ö.; Yıldırım, E.; Erol, K.; Şahin, M.F (2001), “Synthesis and anticonvulsant activity of some hydrazones of 2-[(3H)-oxobenzoxazolin-3-yl- aceto]hydrazide”, J. Fac. Pharm. Gazi, Vol. 18, pp. 99-106. [14]. Demirbas N.; Karaoglu S.; Demirbas A.; Sancak K.(2004), “Synthesis and antimicrobial activities of some new 1-(5-phenylamino-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)methyl- 5-oxo-[1,2,4]triazole and 1-(4-phenyl-5-thioxo-[1,2,4]triazol-3-yl)methyl-5-oxo- [1,2,4]triazole derivatives”, Eur. J. Med. Chem, Vol. 39, pp. 793-804. [15]. Dimmock, J.R.; Vashishtha, S.C.; Stables, J.P. (2000), “Anticonvulsant properties of various acetylhydrazones, oxamoylhydrazones and semicarbazones derived from aromatic and unsaturated carbonyl compounds”, Eur. J. Med. Chem, Vol. 35, pp. 241-248. [16]. D. Zampieri et al. (2008), “Antifungal and antimycobacterial activity of 1-(3,5- diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)-1H-imidazole derivatives”, Bioorg. Med. Chem., Vol 16, p. 4516–4522. [17]. Ergenç, N.; Günay, N.S. (1998), “Synthesis and antidepressant evaluation of new 3-phenyl-5-sulfonamidoindole derivatives”, Eur. J. Med. Chem, Vol. 33, pp. 143-148. [18]. Flavio Chavez, Nicole Kennedy, Thimma Rawalpally, R. Thomas Williamson, Thomas Cleary (2010), “Substituents Effect on the Erlenmeyer-Plo¨chl Reaction: Understanding an Observed Process Reaction Time”, Organic Process Research & Development, Vol.14, pp. 579-584. [19]. Galal H. Elgemeie et al. (2014), “Design, Synthesis and In vitro Anti-tumor Evaluation of Novel Acrylohydrazide Thioglycosides”, Medicinal chemistry, Vol. 4(4), pp. 400-406. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 59
  63. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp [20]. G Rajitha, N Saideepa, P Praneetha ( 2011), “Synthesis and evaluation of N-(α- benzamidocinnamoyl) aryl hydrazone derivatives for anti-inflammatory and antioxidant activities”, Indian Journal of Chemistry, Vol. 50B, pp. 729 – 733. [21]. Hanan A. Al-hazazm Haydar Abdul–jaleel Rhadi (2015), “Synthesis, Characterization and Biological Study of Some New 1,3-Oxazolone-5(4H)-one Derivatives”, Chemistry and Materials Research, Vol. 7, No. 3, pp. 40- 45. [22]. Jin, L.; Chen, J.; Song, B.; Chen, Z.; Yang, S. ; Li, Q.; Hu, D.; Xu R. (2006), “Synthesis, structure, and bioactivity of N′-substituted benzylidene-3,4,5- trimethoxybenzohydrazide and 3-acetyl-2-substituted phenyl-5-(3,4,5- trimethoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole derivatives”, Bioorg. Med. Chem. Lett, Vol. 16, pp. 5036-5040. [23]. Karel Nálepa, Gabriela Zedníková (1999), “Synthesis of some 1,2,4- trisubstituted-2-imidazoline-5-one”, Chemica, Vol.38, pp. 53 -57. [24]. Kaymakçıoğlu K.B.; Oruç, E.E.; Unsalan, S.; Kandemirli,F.; Shvets, N.; Rollas, S.; Anatholy, D. (2006), “Synthesis and characterization of novel hydrazide- hydrazones and the study of their structureantituberculosis activity”, Eur. J. Med. Chem, Vol. 41, pp. 1253-1261. [25]. K Mogilaiah, T Kumara Swamy, A Vinay Chandra, N Srivani (2009), “Microwave assisted synthesis of 1,3,4-oxadiazolyl 1,8-naphthyridines under solvent- free conditions using solid support”, Indian Journal of Chemistry, Vol. 48B, pp. 1462 – 1465. [26]. Küçükgüzel, Ş.G.; Rollas S.; Erdeniz H.; Kiraz M. (1999), “Synthesis, Characterization and Antimicrobial Evaluation of Ethyl 2-Arylhydrazono-3- oxobutyrates”, Eur. J. Med. Chem, Vol. 34, pp. 153-160. [27]. Küçükgüzel, Ş.G.; Mazi, A.; Şahin, F.; Öztürk S.; Stables, J. P. (2003), “Synthesis and biological activities of diflunisal hydrazide-hydrazones”, Eur. J. Med. Chem, Vol. 38, p. 1005-1009. [28]. Küçükgüzel, Ş.G.; Oruç E.E.; Rollas S.; Şahin, F.; Özbek (2002), “A. Synthesis, Characterization and biological activity of novel 4-thiazolidinones, 1,3,4-oxadiazoles and some related compounds”, Eur. J. Med. Chem, Vol. 37, pp. 197-206. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 60
  64. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp [29]. K. Rutkauskas, V. Mickevičius, K. Kantminienė, M. Stasevych, O. Komarovska- Porokhnyavets, R. Musyanovych, V 76 . Novikov (2013), “Synthesis and antimicrobial activity of 1,3-disubstituted pyrrolidinones with hydrazone and naphthoquinone moieties”, Chemija, Vol. 24, No. 1, pp. 74 – 80. [30]. Lima, P.C., Lima, L.M.; Silva, K.C.; Leda, P.H.; Miranda, A.L.P.; Fraga, C.A.M; Barreiro, E.J. (2000), “Synthesis and analgesic activity of novel N-acylhydrazones and isosters, derived from natural Safrole”, Eur. J. Med. Chem, Vol. 35, pp. 187-203. [31]. L.R.Jat, R.Misshra, D.Pathak (2012), “Synthesis and anticancer activity of 4- benzylidene-2-phenyloxazol-5(4H)-one”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Vol. 4, Issue 1, pp. 378 – 380. [32]. Mehtab Parveen, Akhtar Ali, Sarfaraz Ahmed, Ali Mohammed Malla, Mahboob Alam, P.S. Pereira Silva, Manuela Ramos Silva, Dong-Ung Lee (2013), “Synthesis, bioassay, crystal structure and ab initio studies of Erlenmeyer azlactones”, Elsevier, Vol.104, pp. 538 – 545. [33]. Mamolo M.G. Falagiani, V.; Zampieri, D.; Vio, L.; Banfi , E. (2001), “Synthesis and antimycobacterial activity of [5-(pyridin-2-yl)-1,3,4-thiadiazole-2-ylthio]acetic acid arylidene-hydrazide derivatives”, Farmaco, Vol. 56, pp. 587-592. [34]. Prajwal L. Lobo, Boja Poojary, Manjunatha K., Vasantha Kumar, Anoop chullikana and N. Suchethakumari (2012), “Synthesis of some 7-arylidene-3-(4- (methylthio)benzyl)-7H-thiazolo[2,3-c][1,2,4]triazine-4,6-diones and their anticonvulsant and antimicrobial activity”, J. Chem. Pharm. Res., Vol. 4(5), pp. 2522- 2531. [35]. Rafat M. Mohareb, Daisy H. Fleita, Ola K. Sakka (2011), “Novel synthesis of hydrazide-hydrazone derivatives and their utilization in the synthesis of coumarin, pyridine, thiazole and thiophene derivatives with antitumor activity”, Molecules, Vol.16, pp. 16-27. [36]. Ragavendran, J.; Sriram, D.; Patel, S.; Reddy, I.; Bharathwajan, N. ; Stables, J.; Yogeeswari, P. (2007), “Design and synthesis of anticonvulsants from a combined phthalimide-GABA-anilide and hydrazone pharmacophore”, Eur. J. Med. Chem, Vol. 42, p. 146-151. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 61
  65. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp [37]. Roiban et al. (2010), “Ortho-Palladation of (Z)-2-Aryl-4-Arylidene-5(4H)- oxazolones structure and functionalization”, Organometallics, Vol. 29, pp. 1428–1435. [38]. R. M. Mohareb, K. A. El-Sharkawy1, M. M. Hussein and H. M. El-Sehrawi, (2010), “Synthesis of hydrazide-hydrazone derivatives and their evaluation of antidepressant, sedative and analgesic agents”, Journal Pharmaceutical Sciences Research, Vol. 2(4) pp. 185-196. [39]. R. Sevinçek, G. Öztürk, M. Aygün, S. Alp, O. Büyükgüngör (2011), “Structural and photophysical characterization, topological and conformational analysis of 2-o- tolyl-4-(3-N,N-dimethylaminophenylmethylene)-oxazol-5-one”, Journal of Structural Chemistry, Vol. 52, No. 2, pp. 405-411. [40]. Sah, P.P.T.; Peoples, S.A. (1954), “Isonicotinyl hydrazones as antitubercular agents and derivatives for idendification of aldehydes and ketones”, J. Am. Pharm. Assoc, Vol. 43, pp. 513-524. [41]. Salgın-Gökşen, U.; Gökhan-Kelekçi, N.; Göktaş, Ö.; Köysal, Y.; Kılıç, E.; Işık, Ş.; Aktay, G.; Özalp, M. (2007), “1-Acylthiosemicarbazides, 1,2,4-triazole-5(4H)- thiones, 1,3,4-thiadiazoles and hydrazones containing 5-methyl-2-benzoxazolinones: Synthesis, analgesic-anti-inflammatory and antimicrobial activities”, Bioorg. Med. Chem, Vol. 15, pp. 5738-5751. [42]. Sevim Rollas, Ş. Güniz Küçükgüzel (2007), “Biological Activities of Hydrazone Derivatives”, Molecules, Vol.12, pp. 1910-1939. [43]. Shashikant R Rabara, P A Rabara, Jayashi S Pattan, A A Bukitagar, V S Wakale, D S Musmade (2009), “Synthesis and evaluation of some novel substituted 1,3,4- oxadiazole and pyrazole derivatives for antitubercular activity”, Indian Journal of Chemistry, Sect. B, Vol. 48, p. 1453 – 1456. [44]. Shindikar, A.V.; Viswanathan, C.L. (2005), “Novel fluoroquinolones : design, synthesis, and in vivo activity in mice against Mycobacterium tuberculosis H37 Rv”, Bioorg. Med. Chem Lett., Vol. 15, pp. 1803-1806. [45]. S. Rollas, Ş. G. Küçükgüzel (2007), Molecules, Vol. 12, pp. 1910. [46]. Suman Bala et al (2011), “Methods for synthesis of Oxazolones: A Review”, International Journal of ChemTech Research, Vol. 3, No. 3, pp. 1102 – 1118. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 62
  66. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp [47]. Tavares, L.C.;Chiste, J.J.; Santos, M.G.B.; Penna, T.C.V. (1999), “Synthesis and biological activity of nifuroxazide and analogs. II”, Boll. Chim. Farm, Vol. 138, pp. 432-436. [48]. Thiyagarajan Govindasami, Anjana Pandey, Nithya Palanivelu, Ashutosh Pandey (2011), “Synthesis, Characterization and Antibacterial Activity of Biologically Important Vanillin Related Hydrazone Derivatives”, International Journal of Organic Chemistry, Vol.1, pp. 71-77. [49]. Tijen Önkol, Mehtap Gökçe, Ah Ulvi Tosun, Serpil Polat, Mehmet S. Serin, Seda tezcan (2008), “Microwave synthesis and antimicrobial evalution of 5-chloro-2(3H)- benzoxazolinone-3-acetyl-2-(p-substituted benzal)hydrazone and 5-chloro-2(3H)- benzoxazolinone-3-acetyl-2-(p-substituted acetophenone)hydrazone derivatives”, Turk J. Pharm. Sci., Vol. 3, pp. 155 – 166. [50]. Turan-Zitouni, G.; Blache, Y.; Güven, K.(2001), “Synthesis and antimicrobial activity of some imidazo-[1,2-a]pyridine-2-carboxylic acid arylidenehydrazide derivatives”, Boll. Chim. Farm, Vol. 140, pp. 397-400. [51]. Otilia Pintilie, Lenuta Profire, Valeriu Sunel, Marcel Popa, Aurel Pui (2007), “Synthesis and antimicrobial activity of some new 1,3,4-Thiadiazole and 1,2,4- Triazole compounds having a D,L-Methionine Moiety”, Molecules, Vol.12, pp. 103 113. [52]. one. SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 63
  67. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp PHỤ LỤC SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 64
  68. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp ) A t 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5-one ( ấ p ch ợ a h ủ ng) c ộ H-NMR (giãn r 1 ổ n ph ầ t ph ộ c 1: M c 1: ụ l ụ Ph SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 65
  69. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp ) B tamido)acrylohydrazide ( t 3-(4-chlorophenyl)-2-(ace ấ p ch ợ a h ủ ng) c ộ H-NMR (giãn r 1 ổ n ph ầ t ph ộ c 2: M c 2: ụ l ụ Ph SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 65
  70. GVHD: TS.Nguy SVTH: Tr ươ ng Th ễ ị n Ti Qu ỳ ế nh Nh ôg Khóa lu n Công ư ậ Trang 66 Trang n t ố t nghi t Phụ lục 3: Một phần phổ 1H-NMR (giãn rộng) của hợp chất 5-bromo-2-hydroxybenzyliden-2-(acetamido)-3-(4- ệ p chlorophenyl)acrylohydrazide (C)
  71. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp zyliden-2-(acetamido)- t 5-bromo-2-hydroxyben ấ p ch ợ a h ủ ng) c ộ (C) C-NMR (giãn r (giãn C-NMR 13 ổ n ph ầ t ph ộ c 4: M ụ l ụ Ph 3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 67
  72. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp 8 7 Br 9 5 16 17 Cl 6 O 4 H 14 15 C N N C 18 10 11 2 12 13 H H C C NH 20 3 19 1 3 O HO 21 Phụ lục 5: Một phần phổ NOESY (giãn rộng) của hợp chất 5-bromo-2-hydroxybenzyliden-2- (acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide (C) SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 68
  73. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp ene)-1-(4-hydroxy-3- t 4-(4-chlorobenzylid ấ p ch (D) ợ a h ủ ng) c ộ H-NMR (giãn r 1 ổ n ph ầ t ph ộ c 6: M c 6: ụ l ụ Ph methoxybenzylidene)amino)-2-methyl-1H-imidazol-5-one SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 69
  74. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp t 4-(4-chlorobenzylidene)-1-(4-hydroxy-3- ấ p ch ợ a h ủ ) D ng) c ộ C-NMR (giãn r C-NMR (giãn 13 ethyl-1H-imidazol-5-one ( ổ n ph ầ t ph ộ c 7: M c 7: ụ l ụ Ph methoxybenzylidene)amino)-2-m SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 70
  75. GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công Khóa luận tốt nghiệp Phụ lục 8: Một phần phổ HMBC (giãn rộng) của hợp chất 4-(4-chlorobenzylidene)-1-(4- hydroxy-3-methoxybenzylidene)amino)-2-methyl-1H-imidazol-5-one (D) SVTH: Trương Thị Quỳnh Như Trang 71