›

Khóa luận Khảo sát tình hình sử dụng oxaliplatin trong bệnh ung thư đại tràng

pdf 60 trang thiennha21 18/04/2022 2842
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Khảo sát tình hình sử dụng oxaliplatin trong bệnh ung thư đại tràng", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_khao_sat_tinh_hinh_su_dung_oxaliplatin_trong_benh.pdf

Nội dung text: Khóa luận Khảo sát tình hình sử dụng oxaliplatin trong bệnh ung thư đại tràng

  1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC ĐỖ HỒNG ANH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG OXALIPLATIN TRONG BỆNH UNG THƢ ĐẠI TRÀNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Khóa: QH 2015.Y Ngƣời hƣớng dẫn: 1. PGS.TS. Phạm Cẩm Phƣơng 2. ThS.BS. Huỳnh Thị Nhung Hà Nội - 2020 i
  2. LỜI CÁM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới hai người thầy: PGS.TS. Phạm Cẩm Phương, Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai và ThS.BS. Huỳnh Thị Nhung, khoa Y - Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội đã trực tiếp hướng dẫn, tạo điều kiện và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, thu thập số liệu, nghiên cứu để hoàn thành khoá luận tốt nghiệp. Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến toàn thể các bác sĩ, cán bộ, công nhân viên đang công tác tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai dành điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình thu thập số liệu để hoàn thành khóa luận này. Với tất cả tấm lòng kính trọng, tôi xin cám ơn những nhận xét quý báu và đầy kinh nghiệm của các thầy cô trong hội đồng giúp cho tôi phát triển hơn trên con đường học tập và cuộc sống sau này. Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình và bạn bè đã luôn cổ vũ, động viên và hỗ trợ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khoá luận. Lời cảm ơn đặc biệt và ý nghĩa nhất, tôi xin gửi tặng Bố Mẹ đã sinh thành và đồng hành cùng tôi trên mọi chặng đường. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2020 Sinh viên Đỗ Hồng Anh ii
  3. DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu Diễn giải BN Bệnh nhân CEA Carcinoembryonic antigen CT Computed Tomography (chụp cắt lớp vi tính) dMMR sự thiếu hụt sửa chữa sai lệch DNA DNA Deoxyribonucleic acid EGFR Epidermal growth factor receptor (thụ thể yếu tố tăng trƣởng biểu bì) FU Fluorouracil GLOBOCAN Global Cancer Observatory INR International Normalized Ratio MAPK Mitogen activated protein kinase MLH1 MutL Homolog 1 MSH2 MutS Homolog 2 MSH6 MutS homolog 6 MSI Microsatellite instability( bộ gen microsatellite instability) NCI National Cancer Institute (Viện ung thƣ Quốc gia) NST Nhiễm sắc thể PET Positron emission tomography (chụp cắt lớp phát xạ positron) PMS1 Postmeiotic Segregation Increased 1 PMS2 Postmeiotic Segregation Increased 2 PUBCHEM cơ sở dữ liệu về các phân tử hóa học và các hoạt động của chúng chống lại các thử nghiệm sinh học STK11 Serine/threonine kinase 11 TDKMM Tác dụng không mong muốn UT ung thƣ UTĐT Ung thƣ đại tràng iii
  4. DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Phân loại độc tính trên hệ tạo huyết và chức năng gan 28 thận Bảng 3.1 Đặc điểm phân bố bệnh nhân theo khoảng tuổi và 30 giới tính Bảng 3.2 Phân loại bệnh nhân theo giai đoạn bệnh 31 Bảng 3.3 Phân loại bệnh nhân theo mô bệnh học 31 Bảng 3.4 Phân loại bệnh nhân theo tình trạng di căn 32 Bảng 3.5 Phân loại bệnh nhân theo các chỉ số huyết học 32 Bảng 3.6 Phân loại bệnh nhân theo các chỉ số transaminase 33 Bảng 3.7 Các tên thƣơng mại của Oxaliplatin đƣợc chỉ định 35 Bảng 3.8 Các phác đồ điều trị chứa Oxaliplatin đƣợc chỉ định 35 Bảng 3.9 Tác dụng phụ trên hệ tạo huyết( N= 53) 37 Bảng 3.10 Tác dụng phụ trên gan, thận( N=53) 38 Bảng 3.11 Biểu hiện lâm sàng của TDKMM 38-39 iv
  5. DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Công thức cấu tạo của Oxaliplatin 19 Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 29 Hình 3.1 Phân loại bệnh nhân theo gen đột biến gây ra UTĐT 33 Hình 3.2 Phân loại bệnh nhân theo các bệnh mắc kèm 34 Hình 3.3 Phân loại bệnh nhân theo các phƣơng pháp điều trị 34 trƣớc thời điểm nghiên cứu Hình 3.4 Đánh giá thay đổi nồng độ CEA sau 146 đợt điều trị 35 Hình 3.5 Các thuốc dùng phối hợp trong phác đồ 36 v
  6. MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 3 1.1. Đại cƣơng bệnh ung thƣ đại tràng 3 1.1.1. Định nghĩa 3 1.1.2. Dịch tễ 3 1.1.3. Các yếu tố nguy cơ và yếu tố bảo vệ 4 1.1.4. Cơ chế bệnh sinh: 6 1.1.5. Chẩn đoán: 6 1.1.6. Các phương pháp điều trị 12 1.2. Đại cƣơng về Oxaliplatin 18 1.2.1. Công thức 18 1.2.2. Cơ chế 19 1.2.3. Đặc điểm dược động học 20 1.2.4. Chỉ định: 20 1.2.5. Chống chỉ định 21 1.2.6. Liều dùng và đường dùng 21 1.2.7. Một số phác đồ hóa trị chứa Oxaliplatin: 21 1.2.8. Tác dụng không mong muốn 23 1.2.9. Tương tác thuốc 24 1.3. Các nghiên cứu trong và ngoài nƣớc 25 1.3.1. Quốc tế: 25 1.3.2. Trong nước: 25 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu: 26 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn: 26 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ: 26 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 26 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: 26 vi
  7. 2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu: 26 2.2.3. Phương pháp xử lý số liệu 26 2.2.4. Nội dung nghiên cứu: 26 2.3. Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn nghiên cứu 27 2.3.1. Chỉ tiêu về khảo sát tình hình sử dụng 27 2.3.2. Chỉ tiêu về TDKMM 28 2.3.3. Phân loại độc tính 28 2.4. Sơ đồ nghiên cứu: 29 2.5. Đạo đức nghiên cứu: 29 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30 3.1. Về đặc điểm của các đối tƣợng nghiên cứu 30 3.1.1. Theo tuổi và giới tính: 30 3.1.2. Theo giai đoạn: 31 3.1.3. Theo mô bệnh học: 31 3.1.4. Theo di căn 32 3.1.5. Theo chỉ số lâm sàng trước điều trị: 32 3.1.6. Theo yếu tố di truyền: 33 3.1.7. Theo các bệnh mắc kèm: 34 3.1.8. Theo tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu 34 3.2. Tình hình sử dụng oxaliplatin: 35 3.2.1. Đặc điểm thuốc được sử dụng: 35 3.2.2. Các phác đồ điều trị: 35 3.2.3. Đánh giá đáp ứng thông qua chất chỉ điểm u 36 3.3. Tác dụng không mong muốn 37 3.3.1. Cận lâm sàng 37 3.3.2. Lâm sàng 38 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 40 4.1. Về đặc điểm chung của BN nghiên cứu 40 4.2. Về tình hình sử dụng Oxaliplatin 42 vii
  8. 4.3. Tác dụng không mong muốn 42 4.4. Một số hạn chế trong nghiên cứu: 44 KẾT LUẬN 45 KIẾN NGHỊ 45 viii
  9. ĐẶT VẤN ĐỀ Các bệnh không truyền nhiễm hiện đang chịu trách nhiệm cho phần lớn các trƣờng hợp tử vong toàn cầu, và ung thƣ là nguyên nhân hàng đầu, là rào cản quan trọng nhất đối với việc tăng tuổi thọ ở mọi quốc gia trong thế kỷ 21. Tỷ lệ mắc và tử vong do ung thƣ đang tăng nhanh trên toàn thế giới[8]. Theo GLOBOCAN 2018, trên thế giới, ung thƣ đại trực tràng đứng thứ 3 trong tổng số ca mắc ung thƣ mới (10,2%), và thứ 2 về tỷ lệ tử vong do ung thƣ ( 9,2%). Tại Việt Nam, ung thƣ đại trực tràng nằm trong số 10 bệnh ung thƣ thƣờng gặp và có xu hƣớng gia tăng[4]. Trƣớc đây có những quan niệm sai lầm là mắc ung thƣ là vô phƣơng cứu chữa, không đƣợc “dùng dao kéo” để điều trị ung thƣ Có thể những quan niệm này bắt nguồn từ việc hầu hết các bệnh nhân ung thƣ khi đƣợc phát hiện đều ở giai đoạn muộn do không có thói quen khám sức khỏe toàn diện định kỳ và đa số ung thƣ là bệnh có biểu hiện mạn tính[10]. Các loại ung thƣ nói chung và ung thƣ đại trực tràng nói riêng, trong mỗi giai đoạn bệnh có những phƣơng pháp điều trị khác nhau nhƣ phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu, miễn dịch Trong đó hóa trị liệu là một phƣơng pháp vô cùng quan trọng để điều trị riêng lẻ hoặc bổ trợ sau phẫu thuật nhằm kéo dài thời gian sống và nâng cao chất lƣợng cuộc sống cho BN[11]. Các phác đồ chứa Oxaliplatin là các phác đồ đƣợc ƣa chuộng nhất trong điều trị ung thƣ đại tràng[4]. Bên cạnh nhiều điểm ƣu việt do hiệu quả tác dụng và tính kinh tế, Oxaliplatin cũng có một số tác dụng không mong muốn đáng kể. Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bƣớu – Bệnh viện Bạch Mai là một trong những trung tâm điều trị ung thƣ hàng đầu cả nƣớc, cùng với đó là số lƣợng BN ung thƣ đại tràng và đƣợc chỉ định điều trị bằng oxaliplatin hàng năm rất lớn. 1
  10. Hiện nay,Việt Nam chƣa có nhiều đề tài nghiên cứu về oxaliplatin nên chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát tình hình sử dụng Oxaliplatin trong bệnh ung thư đại tràng tại trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu: 1. Khảo sát sơ bộ về cách dùng, hiệu quả điều trị của Oxaliplatin trong điều trị ung thư đại tràng tại trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai. 2. Đánh giá tác dụng không mong muốn khi sử dụng Oxaliplatin trong điều trị ung thư đại tràng tại trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai. Chúng tôi mong rằng đề tài này sẽ góp phần nâng cao chất lƣợng điều trị ung thƣ đại tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bƣớu – Bệnh viện Bạch Mai. 2
  11. CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Đại cƣơng bệnh ung thƣ đại tràng 1.1.1. Định nghĩa Ung thƣ là một thuật ngữ cho các bệnh trong đó các tế bào bất thƣờng phân chia mà không kiểm soát và có thể xâm lấn các mô gần đó. Tế bào ung thƣ cũng có thể lây lan sang các bộ phận khác của cơ thể thông qua hệ thống máu và bạch huyết. Theo từ điển NCI, ung thƣ đại tràng là ung thƣ phát triển ở đại tràng (phần dài nhất của ruột già) [14]. 1.1.2. Dịch tễ Ung thƣ tạo nên một gánh nặng lớn về tài chính và tâm lý cho cả gia đình và xã hội. Theo nghiên cứu của CONCORD-3, tỷ lệ sống sót sau 5 năm đối với bệnh nhân đƣợc chẩn đoán trong giai đoạn 2010 - 2014 là từ 60% đến 70% ở hầu hết các quốc gia ở Bắc Mỹ và Tây Âu và dƣới 50% ở một số quốc gia ở Châu Phi, Châu Á, Đông Âu và Nam Mỹ, trong đó một số ít hơn 40%[5]. Theo GLOBOCAN 2018, trên toàn thế giới có khoảng 1849518 ngƣời mắc ung thƣ đại trực tràng mới, xếp thứ 3( 10,2%) trong tổng số ca mắc ung thƣ mới, có khoảng 880792 ca tử vong, xếp thứ 2( 9,2%) trong tổng số ngƣời chết vì ung thƣ, chỉ sau ung thƣ phổi( 18,4%)[3]. Năm 2018, Việt Nam có thêm 5457 ngƣời mắc ung thƣ đại tràng(3,3%), xếp thứ 8 trong tổng số ca mắc ung thƣ mới, có khoảng 3183 ca tử vong, xếp thứ 8( 2,8%) trong tổng số ngƣời chết vì ung thƣ[3]. Ung thƣ đại tràng đang có xu hƣớng gia tăng ở Việt Nam. Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 10,1/100.000 dân[4]. Ung thƣ đại tràng có thể mắc bất kể lứa tuổi nào, tuy nhiên giống nhƣ hầu hết các loại ung thƣ, tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của ung thƣ đại tràng tăng rõ rệt theo tuổi, mắc nhiều nhất là từ 50 đến 70 tuổi và hầu hết các trƣờng hợp tử vong xảy ra ở những ngƣời trên 50 tuổi[5,13]. Không có sự khác biệt về giới tính ở các BN bị ung thƣ đại tràng [9]. 3
  12. Về vị trí, tỷ lệ ung thƣ ở đại tràng phải và đại tràng sigma có xu hƣớng tăng hơn. Số ngƣời bị ung thƣ ở đại tràng sigma là 25%, chỗ nối giữa sigma và trực tràng là 10%, đại tràng lên và manh tràng chiếm 25%, đại tràng ngang 15% và đại tràng xuống thấp nhất 5%[16]. 1.1.3. Các yếu tố nguy cơ và yếu tố bảo vệ 1.1.3.1. Các yếu tố nguy cơ  Tuổi tác: Nguy cơ ung thƣ đại tràng tăng sau 50 tuổi[6].  Béo phì[6].  Yếu tố lối sống: + Chế độ ăn nhiều thịt đỏ, mỡ động vật, cholesterol, ít chất xơ, thiếu các Vitamin A, B, C, E, thiếu canxi[4,5,9,13]. + Thực phẩm có chứa sắt haem, benzopyren, nitrosamin, có khả năng gây ung thƣ[4,5,13]. + Đồ uống có cồn[5,6]. + Hút thuốc lá[5,6]: nguy cơ tăng lên khi tăng cƣờng độ và thời gian hút thuốc[5]. + Ít vận động thân thể[13]  Các tổn thƣơng tiền ung thƣ: + Viêm đại trực tràng chảy máu[4] + Bệnh Crohn[4] + Polyp đại trực tràng[4] + Viêm loét đại tràng mãn tính toàn thể[13]. + U tuyến adenoma tại đại trực tràng[13]. + Nhiễm khuẩn Streptococcus bovis[16]. + Mở thông niệu đạo – sigma[16]. 4
  13. + Ung thƣ nội mạc tử cung[6]  Yếu tố di truyền và các hội chứng: + 25% BN bị UTĐT có tiền sử gia đình bị bệnh[16] Polyp đại tràng có tính chất gia đình: thiếu hụt một nhánh của NST số 5, thƣờng gặp sau tuổi dậy thì vào khoảng 25 tuổi và có khả năng phát triển thành ung thƣ trƣớc 40 tuổi. Con cháu của các BN này cần phải đƣợc nội soi theo dõi ngay cả khi trƣớc tuổi dậy thì vì có khoảng 50% có nguy cơ phát triển các rối loạn tiền ung thƣ[16]. UTĐT di truyền không polyp: Gặp ở ít nhất 2 thế hệ, là loại ung thƣ biểu mô tuyến, gặp ở đại tràng lên. Tiên lƣợng tốt hơn loại polyp. Do sự đột biến của một trong năm gen sửa lỗi bắt cặp NST( MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2), nguy cơ bị UTĐT khoảng 80%[6,9,16]. + Gen c-myc, ras P.21 nằm trên nhiễm sắc thể 8q24 liên quan đến tính biệt hóa và sự trƣởng thành[13,26]. + Gen KRAS nằm trên nhiễm sắc thể 12p[27]: Đột biến RAS làm hoạt hóa GTPase- vai trò dẫn tín hiệu trực tiếp đến RAF.[28] + Gen BRAF: Đột biến BRAF ảnh hƣởng tới enzyme MAPK- gen có vai trò điều hòa nhƣ sự phân bào, tăng sinh, biệt hóa tế bào, chết theo chu trình.[28] + Hội chứng đa polyp tuyến có tính chất gia đình(FAP): do đột biến gen APC( gen có vai trò ức chế sự hình thành khối u tân sinh ở đại tràng), có 100% nguy cơ bị UTĐT khi đến tuổi 40[6,9] + Hội chứng Peutz-Jegher: do đột biến gen STK11[6,9] + Hội chứng da xơ răng cƣa: chƣa rõ cơ sở di truyền[6] + Hội chứng Gardner[4] 5
  14. 1.1.3.2. Yếu tố bảo vệ hoặc làm giảm nguy cơ mắc UTĐTT:  Thực phẩm có chất xơ, rau tƣơi xanh, các loại rau dạng hoa, đặc biệt là ngũ cốc nguyên hạt[5,16]: tăng lƣợng phân, dẫn đến các chất gây ung thƣ đƣợc pha loãng, bài tiết nhanh, giảm thời gian tiếp xúc với niêm mạc ruột[25]  các sản phẩm từ sữa: sữa, phô mai [5]  chế độ ăn bổ sung canxi[5]  vitamin A, C, E: có tác dụng nhƣ chất chống oxy hóa[16]  hoạt động thể dục thƣờng xuyên làm giảm nguy cơ mắc UTĐT[6]  Loại bỏ các polyp đại trực tràng lớn hơn 1 centimet có thể làm giảm nguy cơ UTĐT[6] 1.1.4. Cơ chế bệnh sinh: Đa số ung thƣ đại tràng thƣờng phát sinh từ các polyp dạng tuyến bám chặt vào bề mặt niêm mạc bao gồm dạng polyp non không tăng sản, polyp tăng sản hay polyp tuyến. Chỉ có polyp tuyến là ác tính rõ và có một tỷ lệ nhỏ biến thành ung thƣ. Polyp ở đại tràng gặp trên 30% ở tuổi trung niên và ngƣời già nhƣng chỉ có 1% là ác tính[16]. Về mặt lâm sàng, polyp tuyến trở thành ung thƣ tùy thuộc vào độ lớn, đặc điểm mô học, và kích thƣớc của chúng. Ung thƣ thƣờng phát sinh từ polyp tuyến dẹt, nhất là loại polyp có đƣờng kính > 2, 5 cm. Vì vậy khi phát hiện đƣợc có polyp thì ngay khi chƣa có bằng chứng là ác tính, phải theo dõi nội soi định kỳ mỗi 3-5 năm vì những bệnh nhân này có đến 30- 50% có thể phát sinh thêm những polyp tuyến khác và có nguy cơ cao hơn nữa cho ung thƣ đại tràng[16]. 1.1.5. Chẩn đoán: 1.1.5.1. Lâm sàng: UTĐT thƣờng có biểu hiện âm thầm qua nhiều năm, không có triệu chứng hoặc chỉ có thay đổi nhẹ về thói quen đi cầu[16]. Các dấu hiệu này thƣờng nghèo nàn, ít đặc hiệu, ít ảnh hƣởng tới ngƣời bệnh nên dễ bị bỏ 6
  15. qua[10]. Triệu chứng sẽ khác nhau tùy thuộc thể thâm nhiễm, độ tế bào, giai đoạn bệnh và vị trí khối u trên đại tràng[13]. Ỉa ra máu, nhầy[10] Thay đổi thói quen đại, tiểu tiện, ỉa không tự chủ[10,13] Hội chứng bít tắc ruột[10,13] Gầy, sút cân nhanh, suy dinh dƣỡng[13] Thiếu máu[13] Thủng đại tràng, áp xe hoặc rò đại tràng[13] U bụng, àng da, gan to, cổ trƣớng: xuất hiện ở giai đoạn muộn đã di căn xa[22,23] 1.1.5.2. Bệnh sử: Tiền sử gia đình:[10] Tiền sử bản thân: Tuổi, các bệnh khác[10] Tiền sử dùng thuốc: cho biết các bệnh khác, cách điều trị, tiền sử dị ứng [10] 1.1.5.3. Cận lâm sàng: Soi đại tràng signma[16] Soi đại tràng toàn bộ[16] Siêu âm nội soi, CT scanner[16] Chụp khung đại tràng khi không có nội soi hoặc khi nội soi thất bại[10] Chụp đối quang kép cho phép phát hiện những thƣơng tổn nhỏ của đại trực tràng[10] Chụp phim nhuộm đại tràng có baryte[16] Công thức máu[16] Sắt huyết thanh[16] Dịch thể chỉ điểm CEA trong UTĐT[10]: định lƣợng kháng nguyên liên kết CEA[13] Các yếu tố tiên lƣợng: phụ thuộc vào độ ác tính của tế bào ung thƣ và giai đoạn bệnh[13] 7
  16. Xét nghiệm đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF[4] 1.1.5.4. Chẩn đoán giai đoạn: Chẩn đoán giai đoạn là đánh giá sự xâm lấn và lan tràn của ung thƣ, bao gồm đánh giá tình trạng tại vùng và trình trạng di căn xa, để đánh giá tiên lƣợng và lựa chọn phác đồ thích hợp tối ƣu nhất[10]. Có nhiều hệ thống phân loại khác nhau, nhƣng hiện nay hầu hết đƣợc đánh giá qua thang phân loại TNM. Phân loại T (Tumor), N (Node), M (Metastasis) trong UTĐT theo AJCC8 năm 2017[21]  T: U nguyên phát: o T0: chƣa có dấu hiệu u nguyên phát o Tis: ung thƣ nội mạch(insitu): u chƣa phá vỡ màng đáy, ung thƣ tại chỗ, khu trú ở niêm mạc o T1-4: theo kích thƣớc tăng dần hoặc mức xâm lấn tại chỗ của u nguyên phát. T1: khối u đã xâm lấn lớp dƣới niêm mạc T2: khối u xâm lấn lớp cơ T3: khối u xâm lấn quá lớp cơ vào lớp dƣới thanh mạc hoặc tới thanh mạc hay đến vùng mô quanh đại tràng không đƣợc phủ phúc mạc T4: khối u xâm lấn qua thanh mạc tạng vào cơ quan hoặc cấu trúc kế cận và/thủng vào phúc mạc tạng. . T4a: U xâm lấn qua thanh mạc tạng và thủng vào phúc mạc tạng . T4b: U xâm lấn cơ quan kế cận. o Tx: chƣa thể đánh giá đƣợc u nguyên phát.  N: hạch tại vùng o N0: chƣa có dấu hiệu xâm lấn hạch tại vùng o N1-3: mức độ tăng dần sự xâm lấn hạch tại vùng N1: di căn 1 -3 hạch vùng, kích thƣớc>2mm . N1a: di căn 1 hạch vùng 8
  17. . N1b: di căn 2-3 hạch vùng . N1c: nhân lắng đọng dƣới thanh mạc hoặc mạc treo hoặc vùng mô quanh đại trực tràng không đƣợc phúc mạc che phủ và không có di căn hạch vùng N2: di căn trên 4 hạch vùng quanh đại tràng . N2a; di căn 4-6 hạch . N2b: di căn từ 7 hạch trở lên o Nx: chƣa thể đánh giá đƣợc hạch tại vùng.  M: Di căn xa o M0: không có di căn xa o M1: di căn xa( di căn gan, phổi, não ) M1a: di căn xa chỉ ở 1 cơ quan hoặc 1 vị trí M1b: di căn từ 2 cơ quanhoặc vị trí hoặc di căn lan tràn phúc mạc o Mx: chƣa đánh giá đƣợc di căn[4,10] Phân loại theo giai đoạn: theo sự tiến triển của ung thƣ: tại chỗ, tại vùng, toàn thân[10] Giai đoạn I là ung thƣ giai đoạn đầu đƣợc giới hạn ở thành ruột (T1, T2) và không có di căn hạch[5] Giai đoạn II là ung thƣ không có di căn hạch và khối u, T3 T4,[5] Giai đoạn III là ung thƣ không có di căn xa nhƣng có di căn hạch Giai đoạn IV là ung thƣ với di căn xa (M1) thông qua hệ thống hạch bạch huyết. Thƣờng là phổi và gan[5,28] 1.1.5.5. Theo dõi và tiên lượng  Theo dõi: Khám lâm sàng 3-6 tháng/lần trong 2 năm đầu, 6 tháng/lần trong 3 năm tiếp theo. Xét nghiệm CEA 3-6 tháng/lần trong 2 năm đầu, 6 tháng/lần trong 3-5 năm. 9
  18. CT ngực/bụng/tiểu khung 3-6 tháng/lần trong 2 năm đầu, 6-12 tháng/lần đến 5 năm. Chụp PET/CT: khi nghi ngờ tái phát hoặc di căn với CEA tăng mà các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh không phát hiện tổn thƣơng. Nội soi đại trực tràng trong năm đầu nếu chƣa đƣợc thực hiện ở lần thăm khám ban đầu để chẩn đoán (ví dụ do có tắc ruột), sau đó 3- 5 năm/lần cho đến năm 75 tuổi. Nội soi đại trực tràng sau 1 năm: . Nếu u tuyến tiến triển, lặp lại sau 1 năm . Nếu u tuyến không tiến triển, lặp lại sau 3 năm, sau đó 5 năm/lần[4]  Tiên lƣợng: Xét nghiệm đột biến gen BRAF: BRAF(+) tiên lƣợng xấu hơn[4] Tỷ lệ khỏi bệnh sau 5 năm là từ 40-60%. So với các ung thƣ đƣờng tiêu hóa, ung thƣ đại tràng có tiên lƣợng tốt hơn và đƣợc coi là bệnh ƣu tiên chữa khỏi.[4] Tiên lƣợng phụ thuộc vào giai đoạn bệnh: tỷ lệ sống 5 năm - giai đoạn I >90%, giai đoạn II > 70%, giai đoạn II > 35% và giai đoạn IV < 5%.[4,16] Một số yếu tố khác cũng ảnh hƣởng đến tiên lƣợng nhƣ: thể giải phẫu bệnh, độ mô học [4] 1.1.5.6. Chẩn đoán phân biệt: - U Amíp đại tràng: Manh tràng và đại tràng sigma là 2 nơi thƣờng gặp u amíp: tính chất lành tính của u trên phim chụp nhuộm baryte với biểu hiện u có hình tròn hay bầu dục, hẹp đồng tâm, thành đều đặn. Chẩn đoán bằng nội soi và sinh thiết, điều trị thử. - Lao hồi manh tràng: Thƣờng thứ phát sau lao phổi. Lâm sàng có dấu nhiễm lao, rối loạn phân dạng tiêu chảy hay có táo bón xen kẽ, đau bụng từng cơn có dấu bán tắc 10
  19. ruột, sờ đƣợc mảng đau ở hố chậu phải, IDR (+), phim đại tràng có baryte cho thấy có hình ảnh hẹp đều và mất chức năng van Bauhin, nội soi đại tràng cho thấy có hình ảnh tổn thƣơng loét có hoại tử dạng bả đậu ở vùng manh tràng. - Bệnh crohn hồi tràng, đại tràng: Bệnh có nhiều đợt tiến triển, kéo dài nhiều năm, có rối loạn phân kèm biểu hiện dấu chứng ngoài ruột nhƣ đƣờng mật, khớp, loét miệng. Đặc điểm trên phim nhuộm đại tràng có baryte cho hình ảnh hẹp nhƣ sợi chỉ. Chẩn đoán xác định bằng nội soi sinh thiết với sự hiện diện tế bào biểu mô khổng lồ. - Viêm loét đại trực tràng chảy máu: Bệnh tự miễm, thƣờng xảy ra ở nam giới, từ 20 đến 40 tuổi. Lâm sàng có sốt từng đợt trong giai đoạn tiến triển kèm đau khớp và đi cầu máu tƣơi. Nội soi cho hình ảnh loét nông lan rộng toàn bộ đại tràng và trực tràng, sinh thiết chỉ thấy có tế bào viêm[16] 1.1.5.7. Các test sàng lọc: - Mục đích: phát hiện sớm trƣờng hợp ung thƣ bề mặt và khu trú ở những ngƣời không có triệu chứng, nhất là quan trọng những ngƣời trên 40 tuổi, có tiền sử gia đình bị bệnh ở thế hệ thứ nhất và ở ngƣời có đa polyp dạng tuyến[16]. - Xét nghiệm thƣờng quy: khám trực tràng, khám phụ khoa ở phụ nữ trên 40 tuổi và tiền liệt tuyến ở nam giới và bằng siêu âm, thực hiện mỗi 3- 6 tháng[16]. - Máu ẩn trong phân: Xét nghiệm có một số giới hạn, chỉ dƣơng tính khoảng 50% trƣờng hợp ung thƣ đại trực tràng vì chảy máu thƣờng xảy ra từng đợt và có khi dƣơng tính giả. Vì vậy khi có máu ẩn (+) thì cần phải làm thêm xét nghiệm nhƣ nội soi trực tràng hay toàn bộ đại tràng hay chụp nhuộm đại tràng có baryte. Thực hiện mỗi 5 năm bắt đầu từ 50 tuổi ở ngƣời không có triệu chứng, không có nguy cơ[16]. 11
  20. - Soi đại tràng toàn bộ: Khi có rối loạn thói quen tống phân, thực hiện mỗi 10 năm[16]. - CEA mỗi 3 tháng cho ngƣời có nguy cơ cao[16]. - Tìm đột biến gen ức chế u APC (adenomatous polyposis coli) trong phân[16]. 1.1.6. Các phương pháp điều trị 1.1.6.1. Nguyên tắc điều trị: Chủ yếu là ngoại khoa. Xạ trị và hoá trị liệu thƣờng có tính chất hổ trợ, có thể xử dụng đồng thời hay sau khi phẫu thuật[4]. 1.1.6.2. Phẫu thuật - Nguyên tắc phẫu thuật UTĐT: + Phẫu thuật triệt căn + Phẫu thuật triệu chứng - Các phƣơng pháp phẫu thuật +Phẫu thuật u nguyên phát + Phẫu thuật triệu chứng + Phẫu thuật tổn thƣơng di căn[29] 1.1.6.3. Xạ trị: - Xạ trị ít đặt ra đối với ung thƣ đại tràng[4] - Xạ trị trong một số trƣờng hợp tổn thƣơng di căn, xạ trị triệu chứng[4] 1.1.6.4. Hóa trị: sử dụng khi điều trị toàn thân[4] 1.1.6.4.1. Hóa trị bổ trợ a) Chỉ định 12
  21. - Cân nhắc hóa trị bổ trợ cho giai đoạn II (T3N0M0) không có yếu tố nguy cơ cao - Chỉ định hóa trị bổ trợ từ giai đoạn II (có các yếu tố nguy cơ cao), III. b) Thời điểm và liệu trình - Hóa trị bổ trợ nên đƣợc bắt đầu càng sớm càng tốt, từ tuần thứ 3 đến tuần 12 sau mổ. Nếu điều trị bị trì hoãn trên 12 tuần, việc điều trị nên căn cứ dựa trên cá thể với ƣớc lƣợng tƣơng đối lợi ích thu đƣợc so với độc tính khi điều trị. - Bệnh nhân phẫu thuật nội soi, điều trị bổ trợ thậm chí có thể tiến hành sớm hơn. - Hóa trị bổ trợ nên đƣợc duy trì trong vòng 6 tháng. b) Phác đồ - Phác đồ FOLFOX có kết quả tốt hơn so với 5Fu/leucovorrin đối với bệnh giai đoạn III. - Phác đồ hóa trị thƣờng sử dụng là một trong các phác đồ sau đây: + FUFA (Mayor Clinic) + Capecitabin + FOLFOX4 + FOLFOX6 + FOLFOX7 + mFOLFOX6 + CapeOX FOLFOX và CapeOX là các phác đồ đƣợc ƣa chuộng Nếu thể trạng bệnh nhân rất yếu có thể dùng phác đồ Capecitabine đơn thuần.[4] 13
  22. 1.1.6.4.2. Hóa trị kết hợp điều trị đích a) Chỉ định: cho ung thƣ đại tràng di căn có hoặc không có khả năng cắt bỏ triệt căn, cho thấy cải thiện thời gian sống thêm khi phối hợp với hóa trị b) Phác đồ thƣờng sử dụng: - FOLFIRI hoặc FOLFOX hoặc CapeOX ± Bevacizumab - FOLFIRI hoặc FOLFOX ± Panitumumab hoặc Cetuximab c) Các thuốc điều trị đích: - Bevacizumab. - Cetuximab: chỉ định với ung thƣ đại tràng có KRAS, NRAS không đột biến. - Panitumumab: tƣơng tự cetuximab với đích là EGFR. 1.1.6.4.3. Hóa trị và điều trị đích giai đoạn tái phát, di căn: Định hƣớng lựa chọn phác đồ hóa trị giai đoạn di căn phụ thuộc thể trạng bệnh nhân, xét nghiệm đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF, điều kiện kinh tế. a) Khuyến cáo về thứ tự điều trị trong ung thƣ đại trực tràng di căn. Điều trị bƣớc 1: đƣợc khuyến cáo nên kết hợp hóa trị và điều trị đích (tác nhân sinh học) tƣơng ứng, trong đó, các điều trị đích kết hợp bao gồm: - Thuốc ức chế sinh mạch VEGF (bevacizumab). + Có thể sử dụng kết hợp với FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI. + Kết hợp với phác đồ FOLFOXIRI đƣợc sử dụng trong một số trƣờng hợp cần đạt đƣợc mục tiêu co nhỏ khối u. Phác đồ này cũng đƣợc chứng minh có lợi ích trên nhóm bệnh nhân BRAF đột biến. + Trên bệnh nhân khó có thể điều trị tích cực, có thể sử dụng fluoro- pyrymidine (FP) kết hợp bevacizumab. 14
  23. - Liệu pháp kháng thể kháng EGFR nên đƣợc sử dụng: + Kết hợp với FOLFIRI/FOLFOX trên bệnh nhân có RAS hoang dã và có tổn thƣơng ung thƣ ở vị trí bên trái. + Liệu pháp kháng EGFR không đƣợc sử dụng kết hợp với phác đồ nền tảng Capecitabine hoặc 5-FU dạng viên vì chƣa có đủ dữ liệu. + Trên bệnh nhân có RAS hoang dã, sử dụng bƣớc 1 với kháng EGFR đƣợc chứng minh là đạt đƣợc tỷ lệ đáp ứng tốt hơn so với thuốc ức chế sinh mạch thông qua thử nghiệm pha III (CALGB 80405). Tùy vào mục tiêu điều trị, nếu cần đạt co nhỏ khối u thì cetuximab là một lựa chọn thích hợp hơn trong điều trị bƣớc 1 so với bevacizumab. Cải thiện lợi ích sống còn OS giữa hai nhóm tác nhân sinh học trên cho kết quả khác nhau giữa 2 thử nghiệm FIRE-3 và CALGB. Điều trị duy trì: - Bệnh nhân đƣợc sử dụng FOLFOX/CAPOX hoặc FOLFIRI bƣớc 1 (có thể kết hợp bevacizumab), đƣợc cân nhắc sử dụng điều trị duy trì sau 6 chu kì CAPOX hoặc 8 chu kì FOLFOX. - Điều trị duy trì tối ƣu nhất là kết hợp fluoropyrimydine với bevacizumab. Bevacizumab không đƣợc khuyến cáo dùng đơn trị trong điều trị duy trì. - Bệnh nhân sử dụng bƣớc 1 với FOLFOXIRI (có thể cùng với bevacizumab) cân nhắc sử dụng điều trị duy trì bằng phác đồ fluoru-pyrimidine + bevacizumab. - Bệnh nhân sử dụng đơn trị liệu với fluorupyrimidine (kết hợp bevacizumab) trong bƣớc 1 có thể tiếp tục sử dụng phác đồ này trong điều trị duy trì. Cần thảo luận kĩ với bệnh nhân trƣớc khi điều trị. Bƣớc 2: - Bệnh nhân đã sử dụng phác đồ có oxaliplatin ở bƣớc 1, bƣớc 2 nên sử dụng phác đồ có Irinotecan và ngƣợc lại. 15
  24. - Bệnh nhân trƣớc đó chƣa sử dụng bevacizumab, có thể cân nhắc sử dụng bƣớc 2 với thuốc kháng sinh mạch (bevacizumab hoặc aflibercept). - Aflibercept chỉ đƣợc sử dụng kết hợp với FOLFIRI trong bƣớc 2 trên bệnh nhân thất bại với điều trị bƣớc 1 bằng phác đồ oxaliplatin - Bệnh nhân tiến triển nhanh với bƣớc 1 bằng liệu pháp có kết hợp bevacizumab, cân nhắc sử dụng bƣớc 2 tiếp tục với phác đồ kết hợp bevacizumab, aflibercept hoặc ramucirumab (chỉ kết hợp FOLFIRI). - Bệnh nhân RAS hoang dã, trƣớc đó chƣa sử dụng kháng EGFR (cetuximab), sử dụng bƣớc 2 bằng phác đồ hóa trị kết hợp với kháng EGFR đƣợc ƣu tiên lựa chọn - Bệnh nhân trƣớc đó đã sử dụng phác đồ FOLFOXIRI ± bevacizumab ở bƣớc 1, có thể sử dụng Regorafenib hoặc Trifluridine/tipiracil trong bƣớc 2. Bƣớc 3: - Trên bệnh nhân RAS hoang dã, nếu trƣớc đó chƣa sử dụng kháng EGFR (cetuximab hoặc panitumumab), bƣớc 3 có thể đƣợc điều trị với kháng EGFR. + Kháng EGFR có thể sử dụng đơn trị liệu. + Kết hợp kháng EGFR với Irinotecan có hiệu quả hơn sử dụng kháng EGFR đơn trị liệu (trên bệnh nhân đã thất bại với Irinotecan trƣớc đó) + Không có bằng chứng rõ ràng về lợi ích của việc sử dụng lại kháng EGFR cũng nhƣ dùng thay phiên các loại thuốc kháng EGFR sau khi đã thất bại với một loại thuốc kháng EGFR trƣớc đó. - Regorafenib hoặc Trifluridine/tipiracil là một lựa chọn trong bƣớc 3 trên bệnh nhân đã đƣợc điều trị trƣớc đó hoặc không phù hợp với phác đồ fluoropyrimidine, oxaliplatin, irrinotecan, bevacizumab và cetuximab (trên bệnh nhân RAS hoang dã). + Regorafenib và Trifluridine/tipiracil đƣợc khuyến cáo sử dụng trên bệnh nhân bất kể tình trạng RAS, BRAF. 16
  25. + Trifluridine/tipiracil có thể đƣợc sử dụng sau Regorafenib vì có dữ liệu trong thử nghiệm RECOURSE trên bệnh nhân thất bại với Regorafenib có lợi ích với Trifluridine/tipiracil. + Regorafenib đƣợc chứng minh có lợi ích kéo dài sống còn không phụ thuộc tình trạng RAS, giảm nguy cơ tử vong ngay cả trên nhóm bệnh nhân chƣa đƣợc dùng điều trị đích trƣớc đó. - Liệu pháp miễn dịch với Pembrolizumab hoặc Nivolumab chỉ đƣợc sử dụng trên bệnh nhân có MSI-H hoặc dMMR Bƣớc 4: - Regorafenib hoặc Trifluridine/tipiracil đƣợc chỉ định cho bệnh nhân trƣớc đó đã điều trị với fluoropyrimidines, oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab, cetuximab, panitumumab. b) Điều trị phối hợp: - Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu: dùng thuốc chống đông heparin trọng lƣợng phân tử thấp Enoxaparin 40 mg/ngày/ tiêm dƣới da, duy trì bằng thuốc kháng vitamin K (Acenocoumarol) uống 1 mg/ngày, bảo đảm chỉ số INR nằm trong giới hạn 2-3, điều trị kéo dài có thể suốt đời. - Di căn xƣơng: điều trị phối hợp các thuốc chống hủy xƣơng (pamidronate 90mg hoặc acid zoledronic 4mg, truyền tĩnh mạch 21-28 ngày/lần) hoặc xạ trị giảm đau (xem phần xạ trị) - Di căn não: tùy vào kích thƣớc, số lƣợng, vị trí tổn thƣơng di căn não mà có thể phối hợp thêm với phẫu thuật hoặc xạ trị (xem phần xạ trị) - Di căn gan: tùy vào kích thƣớc, số lƣợng, vị trí tổn thƣơng di căn gan mà có thể phối hợp thêm với phẫu thuật, nút mạch hóa chất (TACE), đốt sóng cao tần (RFA), (MWA) vi sóng, xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ Y- 90 (SIRT), tiêm cồn, đốt u bằng vi sóng, xạ trị định vị thân (SBRT). 17
  26. - Di căn phổi: tùy vào kích thƣớc, số lƣợng, vị trí tổn thƣơng di căn phổi mà có thể phối hợp thêm với phẫu thuật, đốt u bằng vi sóng, xạ trị định vị thân (SBRT). - Tràn dịch màng phổi, màng bụng: có thể phối hợp với chọc tháo dịch màng phổi, màng bụng, bơm hóa chất vào khoang màng phổi, màng bụng (5FU hoặc Cisplatin). - Điều trị giảm đau, tâm lý liệu pháp hỗ trợ [4]. 1.2. Đại cƣơng về Oxaliplatin 1.2.1. Công thức Oxaliplatin là một thuốc chống ung thƣ chứa platin, thuộc nhóm thuốc alkyl hóa. Thuốc là một phức hợp organoplatin, gồm một nguyên tử platin phức hợp với 1,2 diamino-cyclohexan (DACH) và một ligan oxalat không bền[7]. Theo PUBCHEM, Oxaliplatin là một loại thuốc hóa trị liệu dựa trên bạch kim trong cùng một gia đình nhƣ cisplatin và carboplatin. Nó thƣờng đƣợc dùng kết hợp với fluorouracil và leucovorin trong một sự kết hợp đƣợc gọi là Folfox để điều trị ung thƣ đại trực tràng. Oxaliplatin là một loại thuốc gây độc tế bào, phải đƣợc xử lý trong điều kiện có kiểm soát trong phòng thí nghiệm áp suất âm.[18] Công thức phân tử: C8H14N2O4Pt Trọng lƣợng phân tử: 397,3[17] 18
  27. Hình 1.1. Công thức cấu tạo của Oxaliplatin 1.2.2. Cơ chế - Oxaliplatin đƣợc biến đổi không thông qua enzym trong dịch sinh lý thành một số phức hợp có hoạt tính nhất thời, bao gồm monoaquo DACH platin và diaquo DACH platin bằng cách chuyển chỗ ligand oxalat. - Các phức hợp này liên kết đồng hóa trị với các chuỗi base đặc hiệu của DNA tạo thành liên kết chéo với DNA ở cùng sợi (intrastrand) và đối sợi (interstrand). Các liên kết chéo đƣợc tạo thành ở vị trí N7 của 2 guanin kề nhau (GG), adenin-guanin kề nhau (AG) và giữa 2 guanin xen kẽ 1 nucleotid (GNG). - Các liên kết chéo này ức chế DNA sao chép và phiên mã. - Oxaliplatin không có tính đặc hiệu đối với các pha của chu trình tế bào. - Oxaliplatin có tác dụng chống u carcinom đại tràng in vivo. Hoạt tính hiệp đồng chống tăng sinh tế bào của oxaliplatin và fluorouracil đã đƣợc chứng minh in vitro và in vivo đối với một số mẫu u của đại tràng, vú, bệnh bạch cầu.[7] 19
  28. 1.2.3. Đặc điểm dược động học - Phân bố: Sau khi truyền tĩnh mạch 2 giờ, khoảng 15% oxaliplatin tồn tại trong tuần hoàn chung, 85% phân bố nhanh vào các tổ chức trong cơ thể và thải trừ qua nƣớc tiểu. Phần các chất chuyển hóa có chứa platin phân bố vào các mô ngoại vi chủ yếu gắn không thuận nghịch và tập trung trong hồng cầu, không có hoạt tính. Khoảng 90% platin trong tuần hoàn chung gắn không thuận nghịch với protein huyết tƣơng, (chủ yếu với albumin và g- globulin). Hoạt tính chống ung thƣ của oxaliplatin chỉ thể hiện ở các loại chất chứa platin có trong phần huyết tƣơng siêu lọc (loại chất đã đƣợc sinh chuyển hóa, không gắn kết với protein huyết tƣơng). Tuy nhiên, chƣa thiết lập đƣợc mối liên quan dƣợc lực học giữa nồng độ các loại chất chứa platin dƣới dạng này với tính an toàn và hiệu lực của oxaliplatin.[7] - Chuyển hóa: Thuốc chuyển hóa nhanh và rộng nhờ quá trình sinh chuyển hóa không thông qua enzym. Nghiên cứu in vitro cho thấy, quá trình chuyển hóa không thông qua trung gian cytochrom. Trong huyết tƣơng của ngƣời dùng oxaliplatin đã xác định đƣợc 17 chất chuyển hóa chứa gốc platin, trong đó có một số dẫn chất gây độc tế bào nhƣ, monocloro 1,2-diaminocyclohexan (DACH) platin, dicloro DACH platin, monoaquo DACH platin, diaquo DACH platin và một số dẫn chất không gây độc tế bào.[7] - Thải trừ: Thải trừ chủ yếu qua nƣớc tiểu. Độ thanh thải thận của platin dạng tự do tỷ lệ thuận với tốc độ lọc cầu thận (GFR). Sau khi truyền tĩnh mạch 2 giờ một liều duy nhất, các dẫn chất platin thải trừ qua nƣớc tiểu và qua phân với tỷ lệ tƣơng ứng khoảng 54% và 2% trong vòng 5 ngày. Các dẫn chất platin phân bố và thải trừ theo 3 pha. Trong đó có 2 pha phân bố ngắn với nửa đời lần lƣợt là 0,43 giờ và 16,8 giờ và 1 pha thải trừ dài với nửa đời khoảng 391 giờ.[7] 1.2.4. Chỉ định: Ngày 9/1/2004, FDA( Food and Drug administration: Cục quản lý Dƣợc phẩm và Thực phẩm Hoa Kì) đã công bố phê duyệt tiêm Oxaliplatin để điều trị ban đầu UTĐT tiến triển.[20] - Điều trị bổ trợ ung thƣ đại tràng giai đoạn III[7]: 20
  29. Oxaplatin đƣợc dùng phối hợp với fluorouracil và leucovorin đƣợc dùng trong phác đồ điều trị bổ trợ ung thƣ đại tràng giai đoạn III trên bệnh nhân đã phẫu thuật triệt căn. Chỉ định này dựa trên lợi ích về khả năng sống thêm quan sát đƣợc khi so sánh giữa phác đồ kết hợp oxaliplatin, flourouracil và leucovorin với phác đồ chỉ phối hợp fluorouracil và leucovorin[7]. - Điều trị ung thƣ đại - trực tràng muộn[7]: Liệu pháp hàng đầu: Oxaliplatin đƣợc dùng phối hợp với fluorouracil và leucovorin để điều trị ung thƣ đại tràng muộn, trƣớc đó chƣa điều trị, chƣa phẫu thuật. Liệu pháp hàng thứ hai: Ung thƣ đại tràng muộn tái phát hoặc tiến triển trong vòng 6 tháng sau liệu pháp hàng đầu với phối hợp fluorouracil, leucovorin và irinotecan. Hiện nay chƣa có dữ liệu cho thấy lợi ích lâm sàng[7] 1.2.5. Chống chỉ định - Mẫn cảm với oxaliplatin, các dẫn chất platin và bất kì thành phần nào của thuốc. - Ngƣời mang thai, thời kỳ cho con bú. - Suy thận nặng (Clcr < 30 ml/phút)[7] 1.2.6. Liều dùng và đường dùng - Truyền tĩnh mạch chậm trong thời gian 2h với liều tối đa 130 mg /m 2[7,18] - Cho nƣớc cất pha tiêm hoặc dung dịch dextrose vào lọ thuốc chứa oxaliplatin để đƣợc dung dịch thuốc có nồng độ 5 mg/ml. - Trƣớc khi dùng, lấy liều thuốc đã tính toán từ dung dịch nồng độ 5 mg/ml và pha loãng vào 250 - 500 ml dung dịch dextrose 5%[7] 1.2.7. Một số phác đồ hóa trị chứa Oxaliplatin: - Phác đồ FOLFOX4: + Oxaliplatin: 85 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1 21
  30. + Leucovorin: 200 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1, 2 + 5 FU: 400 mg/m2, tiêm tĩnh mạch, ngày 1, 2 + 5 FU: 600 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 22 giờ, ngày 1, 2 Nhắc lại sau mỗi 2 tuần. - Phác đồ FOLFOX6: + Oxaliplatin: 100 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1 + Leucovorin: 200mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1, 2 + 5 FU: 400mg/m2, tiêm tĩnh mạch, ngày 1, 2 + 5 FU: 600 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 22 giờ, ngày 1, 2 Nhắc lại sau mỗi 2 tuần. - Phác đồ mFOLFOX6: + Oxaliplatin: 85 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1 + Leucovorin: 350mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1 + 5 FU: 400mg/m2, tiêm tĩnh mạch ngày 1, sau đó 5 FU: 2,4g/m2 truyền tĩnh mạch trong 46 giờ liên tục. Nhắc lại sau mỗi 2 tuần. - Phác đồ FOLFOX7 + Oxaliplatin: 130 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1 + Leucovorin: 400mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1 + 5 FU: 2,4g/m2, truyền tĩnh mạch trong 46 giờ liên tục. Nhắc lại sau mỗi 2 tuần - Phác đồ FOLFOXIRI: 22
  31. + Irinotecan: 165 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1 + Oxaliplatin: 85 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1 + Leucovorin 200 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1 + 5 FU: 3200mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 48 giờ Lặp lại sau mỗi 02 tuần. - Phác đồ XELOX: + Oxaliplatin: 130 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1 + Capecitabine: 1000mg/m2 uống, 2 lần/ngày x 14 ngày. Chu kỳ 3 tuần. - Phác đồ Oxaliplatin đơn thuần: Oxaliplatin: 130 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 2 giờ, ngày 1. Chu kỳ 21 ngày. - Phác đồ IRINOX: Irinotecan: 180 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 90 phút, ngày 1. Oxaliplatin: 85 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 2 giờ, ngày 1. Chu kỳ 14 ngày.[4] 1.2.8. Tác dụng không mong muốn Các tác dụng phụ tƣơng tự ở nam và nữ và ở bệnh nhân <65 và ≥65 tuổi, nhƣng bệnh nhân lớn tuổi có thể dễ bị mất nƣớc, tiêu chảy, hạ kali máu và mệt mỏi.[17] Liệu pháp oxaliplatin dài hạn và lặp đi lặp lại dẫn đến kháng thuốc và các tác dụng phụ nghiêm trọng, cản trở ứng dụng lâm sàng của nó[19]  Thần kinh trung ƣơng: Mệt mỏi (61%), sốt (25%), đau (14%), đau đầu (13%), mất ngủ (11%), chóng mặt (7%). 23
  32.  Tiêu hóa: Buồn nôn (64%), tiêu chảy (46%), nôn (37%), đau bụng (31%), táo bón (31%), chán ăn (20%), viêm miệng (14%), khó tiêu (7%), rối loạn vị giác (5%), đầy hơi (3%), viêm niêm mạc (1%), trào ngƣợc dạ dày - thực quản (1%), khó nuốt (cấp 1% đến 2%).  Hệ tạo máu: Thiếu máu (64%, cấp độ 3/4: 1%), giảm tiểu cầu (30%, cấp độ 3/4: 3%), giảm bạch cầu (13%), giảm bạch cầu trung tính (7%).  Gan: Tăng AST (54%, cấp độ 3/4: 4%), tăng ALT (36%, cấp độ 3/4: 1%), tăng bilirubin toàn phần (13%, cấp độ 3/4: 5%).  Thần kinh cơ và xƣơng: Bệnh lý thần kinh ngoại biên (phụ thuộc liều, 76%, cấp: 64%, cấp độ 3/4: 5%, dai dẳng: 43%, cấp độ 3/4: 3%), đau lƣng (11%), chuột rút (9%), đau khớp (7%).  Hô hấp: Khó thở (13%), ho (11%), nhiễm khuẩn đƣờng hô hấp trên (7%), viêm mũi (6%), chảy máu cam (2%), viêm hầu họng (2%), loạn cảm hầu họng thanh quản (cấp độ 3/4: 1% đến 2%).  Tim mạch: Phù (10%), đau ngực (5%), phù ngoại vi (5%), huyết khối tắc mạch (2%).  Nội tiết và chuyển hóa: Mất nƣớc (5%), giảm kali huyết (3%).  Tiết niệu: Tiểu khó (1%).  Mắt: Rối loạn tiết nƣớc mắt (1%).  Thận: Tăng creatinin huyết thanh (5% - 10%).  Tại chỗ: Phản ứng chỗ tiêm (9%).  Khác: Phản ứng dị ứng (3%), mẫn cảm (2% - 3%), nấc (2%).  Ngoài ra, khi dùng đơn trị liệu hoặc phác đồ phối hợp còn gặp một số tác dụng không mong muốn nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng (tỷ lệ dƣới 1%) nhƣ: Suy thận cấp, tăng phosphatase kiềm, phản ứng phản vệ, sốc phản vệ [7] 1.2.9. Tương tác thuốc - Oxaliplatin có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của natalizumab, vắc xin sống. Tránh phối hợp oxaliplatin với natalizumab, vắc xin sống. 24
  33. Tránh phối hợp các thuốc gây độc tế bào (trong đó có oxaliplatin) với clozapin do gia tăng nguy cơ mất bạch cầu hạt. - Dùng phác đồ oxaliplatin kết hợp với fluorouracil và leucovorin đồng thời với các thuốc chống đông máu có khả năng kéo dài thời gian prothrombin và INR Cần giám sát chặt chẽ thời gian prothrombin và INR. - Phối hợp oxaliplatin với aminoglycosid, polymyxin, capreomycin, thuốc lợi tiểu có thể làm gia tăng nguy cơ độc thận và độc tính trên tai. - Trastuzumab có thể làm tăng nồng độ/tác dụng của oxaliplatin. - Echinacea làm giảm nồng độ/tác dụng của oxaliplatin. 1.3. Các nghiên cứu trong và ngoài nƣớc Do Oxaliplatin ít đƣợc điều trị đơn trị nên chƣa có nhiều nghiên cứu riêng về Oxaliplatin, thƣờng là các nghiên cứu về Oxaliplatin ở trong các phác đồ đa trị nhƣ FOLFOX, XELOX, Hơn nữa, hầu hết các nghiên cứu đều không chia thành đại tràng và trực tràng. 1.3.1. Quốc tế: Nghiên cứu CONCEPT là nghiên cứuđa trung tâm tuyển chọn bệnh nhân vào 2 nhóm điều trị oxaliplatin liên tục hoặc ngắt quãng (8 đợt có xen kẽ 8 đợt không có oxaliplatin), kết luận lợi ích tƣơng đƣơng của nhóm điều trị ngắt quãng so với nhóm điều trị liên tục trong điều trị bƣớc 1 với phác đồ có oxaliplatin kết hợp bevacizumab.[29,30] 1.3.2. Trong nước: . Có một số nghiên cứu có giá trị nhƣ: Luận án tiến sỹ y học: “Đánh giá kết quả hóa trị bổ trợ phác đồ folfox4 trong ung thư biểu mô tuyến đại tràng giai đoạn III”(2019) của tác giả Từ Thị Thanh Hƣơng. 25
  34. CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu: Đối tƣợng nghiên cứu: 53 BN mắc UTĐT đƣợc chỉ định dùng oxaliplatin trong phác đồ từ tháng 10/2019 đến tháng 4/2020. 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn: Các bệnh án đƣợc lựa chọn liên tiếp theo thời gian từ những bệnh nhân ung thƣ đại tràng đƣợc chỉ định dùng oxaliplatin tại bệnh viện Bạch Mai. 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ: + Các bệnh án không ghi nhận đầy đủ thông tin + UTĐT không đƣợc điều trị bằng Oxaliplatin 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Phƣơng pháp nghiên cứu: mô tả hồi cứu và cắt ngang. Cỡ mẫu: thuận tiện 2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu: Các thông tin đƣợc thu thập theo phiếu thu thập thông tin bệnh nhân nghiên cứu:  chọn bệnh án nghiên cứu  điều tra thông tin ngƣời bệnh  nhập và xử lý số liệu  đánh giá, nhận xét kết quả 2.2.3. Phương pháp xử lý số liệu Các số liệu thu thập từ bệnh án tại Trung tâm Ung bƣớu bệnh viện Bạch Mai theo mẫu phiếu thu thập thông tin, sau đó đƣợc nhập và xử lý trên phần mềm Microsoft Excel 2010. 2.2.4. Nội dung nghiên cứu: . Đặc điểm BN: . Thông tin hành chính: tuổi, giới tính . Giai đoạn, tình trạng di căn, mô bệnh học 26
  35. . Các phƣơng pháp điều trị trƣớc đó Đặc điểm sử dụng thuốc: . Các phác đồ và thuốc phối hợp . Biệt dƣợc, hàm lƣợng, liều dùng, cách dùng . Các TDKMM . Hiệu quả điều trị( tiêu chí: chỉ số CEA) 2.3. Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn nghiên cứu 2.3.1. Chỉ tiêu về khảo sát tình hình sử dụng 2.3.1.1. Đặc điểm của bệnh nhân trước thời điểm nghiên cứu  Tuổi  Giới  Mô bệnh học  Các gen đột biến  Phân loại giai đoạn  Cơ quan di căn  Các chỉ số cận lâm sàng trƣớc thời điểm nghiên cứu  Bệnh kèm theo  Các phƣơng pháp điều trị trƣớc thời điểm nghiên cứu 2.3.1.2. Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc  Đặc điểm thuốc sử dụng o Biệt dƣợc o Hàm lƣợng o Đƣờng dùng o Liều dùng  Đặc điểm sử dụng thuốc o Các phác đồ o Các thuốc phối hợp 2.3.1.3. Đánh giá sơ bộ hiệu quả điều trị Đánh giá sự thay đổi nồng độ CEA 27
  36. 2.3.2. Chỉ tiêu về TDKMM  Đánh giá về các chỉ số cận lâm sàng: chỉ số huyết học và chức năng gan, thận  Biểu hiện lâm sàng 2.3.3. Phân loại độc tính Theo tiêu chuẩn đánh giá độc tính của NCI( National Cencer Institute Common Toxicity Criteria) phiên bản 4.0[31] Bảng 2.1. Phân loại độc tính trên hệ tạo huyết và chức năng gan thận Độc tính Đơn vị Độ I Độ II Độ III Độ IV Huyết Hạ g/L 100-BT 80-100 65-79 20,0Xn 5,0xN 20,0xN Tăng SGPT UI/ml 20,0xN 5,0xN 20,0xN Thận Tăng umol/l 6,0xN creatinin 3,0xN 6,0xN N: Normal range( giới hạn bình thường-BT) 28
  37. 2.4. Sơ đồ nghiên cứu: BN đƣợc chẩn đoán UTĐT Đƣợc chỉ định điều trị hóa chất có sử dụng Oxaliplatin Tác dụng Tình hình sử không mong dụng thuốc muốn Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu 2.5. Đạo đức nghiên cứu: - Nghiên cứu đƣợc tiến hành dƣới sự đồng ý của Ban giám đốc và Trung tâm y học hạt nhân và Ung bƣớu – Bệnh viện Bạch Mai. - Các thông tin đƣợc thu thập hồi cứu dựa trên bệnh án, chỉ nhằm mục đích nghiên cứu, đảm bảo bảo mật thông tin cá nhân của bệnh nhân, không ảnh hƣởng tới việc điều trị của bệnh nhân. 29
  38. CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Trong thời gian nghiên cứu tính từ tháng 10/2019 đến tháng 04/2020 tại bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi thu thập đƣợc 53 bệnh nhân thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ. 3.1. Về đặc điểm của các đối tƣợng nghiên cứu 3.1.1. Theo tuổi và giới tính: Bảng 3.1. Đặc điểm phân bố bệnh nhân theo khoảng tuổi và giới tính Đặc điểm Nhóm n Tỷ lệ(%) 80 2 3,77 Tổng 53 100 Giới tính Nam 32 60,38 Nữ 21 39,62 Tổng 53 100 Tuổi trung bình cúa nhóm đối tƣợng nghiên cứu là 63 tuổi, nằm trong nhóm tuổi thƣờng gặp nhất 60-69 tuổi, chiếm 43,4%. Trong đó bệnh nhân cao tuổi nhất là 82 tuổi, bệnh nhân nhỏ tuổi nhất là 27 tuổi. Tỷ lệ nam gặp nhiều hơn nữ là 1,52. 30
  39. 3.1.2. Theo giai đoạn: Phân loại giai đoạn bệnh giữ vài trò quan trọng trong việc lựa chọn phƣơng pháp điều trị hợp lý. Bảng 3.2. Phân loại bệnh nhân theo giai đoạn bệnh T N M Giai đoạn n % n % n % N % 0(0) 0 0 9 16,98 25 47,17 0 0 1(I) 1 1,89 16 30,19 15 28,30 0 0 2(II) 3 5,66 11 20,75 4 7,55 3(III) 18 33,96 4 7,55 20 37,74 4(IV) 19 35,85 29 54,72 x 12 22,64 13 24,53 13 24,53 Trong số các bệnh nhân nghiên cứu, UTĐT phát hiện ở giai đoạn muộn chiếm tới 92,46%, trong đó hơn nửa là bệnh nhân giai đoạn IV với 54,72%, giai đoạn III là 37,74%. 3.1.3. Theo mô bệnh học: Bảng 3.3. Phân loại bệnh nhân theo mô bệnh học n Tỷ lệ( %) UT biểu mô tuyến 49 92,44 UT biểu mô tuyến nhầy 3 5,67 Khác 1 1,89 Hầu hết các BN UTĐT có mô bệnh học là loại ung thƣ biểu mô tuyến(92,44%), ngoài ra còn UT biểu mô tuyến nhầy chiếm 5,67%, UT biểu mô các tế bào khác chỉ chiếm 1,89%. 31
  40. 3.1.4. Theo di căn Bảng 3.4. Phân loại bệnh nhân theo tình trạng di căn n Tỷ lệ(%) Chƣa di căn 28 52,83 Phổi 4 7,55 Gan 7 13,21 1 cơ quan Khác 2 3,77 >1 cơ quan Gan, cơ quan khác 4 7,55 Khác 3 5,66 Không xác định 5 9,43 Di căn gan là tổn thƣơng hay gặp nhất, có 11 BN( 20,76%) trong khảo sát đã bị di căn gan, ngoài ra còn có phổi, não, phúc mạc, xƣơng, tuyến giáp là các cơ quan dễ bị di căn đến khi bị UTĐT. 3.1.5. Theo chỉ số lâm sàng trước điều trị: Các chỉ số lâm sàng có vai trò quan trọng trong việc quyết định phƣơng hƣớng và phác đồ điều trị, đồng thời giúp sàng lọc những trƣờng hợp đặc biệt cần theo dõi chặt chẽ, giúp hiệu chỉnh liều phù hợp. Bảng 3.5: Phân loại bệnh nhân theo các chỉ số huyết học Các chỉ số N=53 huyết học Cao Bình thƣờng Thấp Không xác định n % n % n % n % WBC 5 9,43 43 81,14 3 5,66 2 3,77 NEUT 7 13,21 39 73,58 3 5,66 4 7,55 RBC 2 3,77 30 56,61 19 35,85 2 3,77 HBG 1 1,89 25 47,17 25 47,17 2 3,77 PLT 1 1,89 46 46,79 4 7,55 2 3,77 Số BN có các chỉ số huyết học bình thƣờng chiếm 46,79-81,14%. Có trên 4 BN không đƣợc đánh giá đầy đủ trƣớc khi truyền hóa chất. 32
  41. Bảng 3.6. Phân loại BN theo các chỉ số transaminase Các chỉ số N = 53 (100%) transaminase Cao Bình thƣờng Không xác định n % n % n % SGOT 16 30,19 36 67,92 1 1,89 SGPT 11 20,75 40 75,48 2 3,77 Có trên 20% BN có vấn đề về gan, cần theo dõi thƣờng xuyên liên tục chức năng gan để điều trị bổ sung, thay đổi kịp thời. 3.1.6. Theo yếu tố di truyền: 3.77% 22.64% KRAS 1.89% NRAS Không đột biến BRAF 71.70% Hình 3.1. Phân loại bệnh nhân theo gen đột biến gây ra UTĐT Trong những BN UTĐT đƣợc khảo sát, phần lớn là những ngƣời không bị đột biến gen. Việc theo dõi đột biến gen có tác dụng lớn trong việc sàng lọc sớm những cá thể có nguy cơ UTĐT trong cộng đồng. 33
  42. 3.1.7. Theo các bệnh mắc kèm: Bệnh về gan 11.32% Trĩ 9.43% Bệnh về dạ dày 5.66% 3.77% Đái tháo đƣờng 60.38% Tăng huyết áp 5.66% 3.77% Trên 2 bệnh mắc kèm Chƣa phát hiện bệnh mắc kèm Hình 3.2. Phân loại bệnh nhân theo các bệnh mắc kèm Các bệnh mắc kèm thƣờng hay gặp nhất trong nghiên cứu là các bệnh về gan( 11,32%), tiếp theo là trĩ chiếm 9,43%, các bệnh kèm theo khác nhƣ bệnh dạ dày, đái tháo đƣờng, tăng huyết áp và một số bệnh lý kèm theo khác. 3.1.8. Theo tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu 3.77% 5.66% 15.09% Phẫu thuật Phẫu thuật + hóa trị Hóa trị Chƣa sử dụng 75.47% Hình 3.3. Phân loại bệnh nhân theo các phƣơng pháp điều trị trƣớc thời điểm nghiên cứu 34
  43. Hầu hết trong khảo sát là BN đã phẫu thuật và có hoặc không đã điều trị bằng hóa chất. Chỉ có 2 BN chƣa sử dụng bất kỳ phƣơng pháp điều trị nào. 3.2. Tình hình sử dụng oxaliplatin: 53 BN đƣợc lựa chọn ngẫu nhiên theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại đƣợc truyền hóa chất tổng cộng là 146 đợt. 3.2.1. Đặc điểm thuốc được sử dụng: Bảng 3.7. Các tên thƣơng mại của Oxaliplatin đƣợc chỉ định n % Eloxatin 48 90,57 Oxaliplatin hospira 5 9,43 Oxaliplatin đƣợc sử dụng với 2 biệt dƣợc, Eloxatin 100-50 mg và Oxaliplatin hospira 100mg theo đƣờng truyền tĩnh mạch. Liều dùng từ 85-130 mg/m2. 3.2.2. Các phác đồ điều trị: Bảng 3.8. Các phác đồ điều trị chứa Oxaliplatin đƣợc chỉ định n Tỷ lệ(%) FOLFOX 4 27 50,94 XELOX 8 15,09 FOLFOX + Bevacizumab 6 11,32 mFOLFOX 6 5 9,43 FOLFOX 6 4 7,55 CapeOX 2 3,77 XELOX + Bevacizumab 1 1,89 Phác đồ đƣợc sử dụng nhiều nhất để điều trị trong khảo sát là FOLFOX 4, đƣợc chỉ định cho 27 ngƣời, chiếm 50,94%. Ngoài ra, bevacizumab cũng hay đƣợc dùng kèm khi điều trị bằng phác đồ FOLFOX6. 35
  44. Trong 53 BN nghiên cứu không có BN nào sử dụng phác đồ Oxaliplatin đơn thuần. Có 1 BN( 1,89%) đƣợc điều trị bằng FOLFOX sau đó đổi thành phác đồ FOLFIRI. 3.2.3. Đánh giá đáp ứng thông qua chất chỉ điểm u Nồng độ CEA đƣợc gọi là chất chỉ điểm u vì đƣợc dùng để chẩn đoán, đánh giá hiệu quả điều trị và dự đoán tiên lƣợng trong UTĐT. CEA giảm CEA tăng Không xác định 7.53% 27.40% 65.07% Hình 3.4.Đánh giá thay đổi nồng độ CEA sau 146 đợt điều trị Sau 146 đợt truyền các phác đồ có chứa Oxaliplatin trong khảo sát, có 95 đợt sau đợt truyền nồng độ CEA giảm, chiếm 65,07%. Có tới 27,40% số đợt nồng độ CEA thậm chí còn tăng lên so với trƣớc khi điều trị hóa chất. 36
  45. 3.2.4. Các thuốc dùng phối hợp Chống nôn 5.66% Giải độc 41.51% Nâng cao thể trạng 67.92% Tăng cƣờng miễn dịch 79.25% Trợ gan, bổ gan 84.91% 0.00% 10.00% 20.00% 30.00% 40.00% 50.00% 60.00% 70.00% 80.00% 90.00% Hình 3.5. Các thuốc dùng phối hợp trong phác đồ Sắp xếp theo thứ tự tần suất đƣợc sử dụng, các thuốc trợ gan nhƣ Diệp hạ châu vạn xuân, Silygamma, đƣợc dùng nhiều nhất với 84,91% trong các đợt điều trị. Ngoài ra các thuốc chống nôn nhƣ Ondanov, Emecad ít đƣợc sử dụng nhất, chỉ chiếm 5,66%. 3.3. Tác dụng không mong muốn 3.3.1. Cận lâm sàng Bảng 3.9. Tác dụng phụ trên hệ tạo huyết(N=53) Độ 1 Độ II Độ III Độ IV n % n % n % n % Thiếu máu 23 43,4 3 5,66 1 1,89 0 0 Hạ bạch cầu 10 18,87 1 1,89 2 3,77 0 0 Hạ bạch cầu 9 16,98 2 3,77 0 0 0 0 trung tính Hạ tiểu cầu 11 20,75 0 0 2 3,77 0 0 37
  46. Thiếu máu là tác dụng không mong muốn thƣờng gặp nhất với tỷ lệ 49,06% ở độ I, II, 1,89% ở độ III. Xếp thứ 2 về tần suất gặp là hạ tiểu cầu với độ I chiếm 20,75%, độ III chiếm 3,77%. Tƣơng đƣơng là hạ bạch cầu gặp ở độ I,II là 20,75%, ở độ III là 3,77%. Hạ bạch cầu trung tính ít gặp nhất và chỉ gặp ở độ I và II với tỷ lệ lần lƣợt là 16,98% và 3,77%. Không gặp trƣờng hợp nào hạ độ IV. Bảng 3.10. Tác dụng phụ trên gan, thận Độ I Độ II Độ III Độ IV n % n % n % n % Tăng SGOT 24 45,28 1 1,89 1 1,89 0 0 Tăng SGPT 21 39,62 0 0 0 0 0 0 Tăng creatinin 9 16,98 0 0 0 0 0 0 Tăng men gan với tăng SGOT thƣờng gặp với 47,17% BN tăng ở độ I, II, 1,89% tăng ở độ III, không gặp trƣờng hợp nào ở độ IV. Tăng SGPT chỉ gặp ở độ I với tỷ lê 39,62%. Tăng creatinin gặp ở độ I với tỷ lệ không cao 16,98%, không ghi nhận trƣờng hợp nào ở độ II, III, IV. 3.3.2. Lâm sàng Bảng 3.11. Biểu hiện lâm sàng của TDKMM TDKMM n Tỷ lệ(%) mệt 19 13.01% Thần kinh sốt 2 1.37% trung ƣơng đau đầu 2 1.37% khó ngủ 3 2.05% chóng mặt 1 0.68% Tiêu hóa buồn nôn 19 13.01% đau bụng 8 5.48% nôn 5 3.42% tiêu chảy 7 4.79% táo bón 2 1.37% 38
  47. chán ăn 44 30.14% Thần kinh tê chân tay 6 4.11% cơ xƣơng đau khớp 3 2.05% Hô hấp khó thở 3 2.05% ho 9 6.16% đau ngực 2 1.37% Khác dị ứng 5 3.42% Chán ăn là TDKMM xuất hiện nhiều nhất với 30,14% trong tổng số 146 đợt điều trị. Không có trƣờng hợp nào shock phản vệ trong quá trình truyền hóa chất. 39
  48. CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1. Về đặc điểm chung của BN nghiên cứu - Về tuổi và giới tính: Trong nghiên cứu của chúng tôi, tuổi trung bình là 63 tuổi, nằm trong nhóm tuổi thƣờng gặp nhất 60-69 tuổi, chiếm 43,4%. Trong đó lớn nhất là 82 tuổi, trẻ nhất là 27 tuổi. Kết quả về tuổi của chúng tôi cao hơn một số nghiên cứu của các tác giả trong nƣớc nhƣ Đỗ Huyền Nga( 2018) trong 48 bệnh nhân ung thƣ đại tràng giai đoạn muộn cho kết quả tuổi trung bình là 55,96 ± 9,81, [29]. Nghiên cứu của tác giả Trịnh Lê Huy( 2017) trong 39 bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng giai đoạn di căn cũng cho thấy độ tuổi trung bình là 52,9[33]. Về tỷ lệ mắc bệnh theo giới, kết quả nghiên cứu của chúng tôi có tỷ lệ nam/nữ là 1,52. Kết quả này cao hơn kết quả nghiên cứu của tác giả Phạm Thị Quế( 2019)[34] với tỷ lệ nam/nữ là 1,2 và thấp hơn hầu hết các nghiên cứu của các tác giả khác nhƣ Đỗ Huyền Nga( 2018) cho kết quả tỷ lệ nam/nữ là 1,8[29], tác giả Trịnh Lê Huy( 2017) cho kết quả 2/1[33]. Tỷ lệ này có sự khác biệt do các nghiên cứu khác nhau về địa điểm, cách chọn đối tƣợng nghiên cứu và cỡ mẫu. - Về giai đoạn: Kết quả của khảo sát cho thấy, các bệnh nhân khi đƣợc phát hiện UTĐT hầu hết đã bƣớc sang giai đoạn muộn(III và IV), chiếm tới 92,5% trên tổng số bệnh nhân nghiên cứu. Nguyên nhân phần lớn do tiến triển bệnh âm thầm, không đặc hiệu, dễ lẫn với các bệnh thông thƣờng nhanh khỏi khác ở đƣờng tiêu hóa. Thêm nữa là do kinh tế, các điều kiện đời sống khác và thói quen nên ngƣời dân ít khám sức khỏe tổng quát định kỳ. Việc chẩn đoán giai đoạn có vai trò quan trọng trong việc lựa chọn hƣớng điều trị nhƣ phẫu thuật, lựa chọn phác đồ hóa trị, hay xạ trị. Xác định giai đoạn bệnh còn giúp đánh giá tiên lƣợng và theo dõi lâu dài. - Về mô bệnh học: 40
  49. Trong kết quả nghiên cứu của chúng tôi, ung thƣ biểu mô tuyến thƣờng gặp nhất với 92,44%, ngoài ra còn UT biểu mô tuyến nhầy chiếm 5,67%, UT biểu mô các tế bào khác chỉ chiếm 1,89%. Kết quả của chúng tôi tƣơng tự kết quả nghiên cứu của tác giả Aspinall Sherrie (2015) với 93,7% là ung thƣ biểu mô tuyến và 6,3% ung thƣ biểu mô tuyến nhầy[32] và cao hơn kết quả nghiên cứu của tác giả Từ Thị Thanh Hƣơng( 2019) với tỷ lệ ung thƣ biểu mô tuyến chiếm 83%, biểu mô tuyến nhầy chiếm 17%[35]. Bệnh nhân UTĐT giải phẫu bệnh ung thƣ biểu mô tuyến chiếm ƣu thế hơn nhóm ung thƣ biểu mô tuyến nhầy và các loại biểu mô khác. -Về đặc điểm cận lâm sàng: Việc xét nghiện chức năng gan, thận, huyết học có ý nghĩa rất lớn trong việc lựa chọn thuốc, phác đồ, hiệu chỉnh liều, lựa chọn các thuốc phối hợp hợp lý. Điều này cũng giúp lập kế hoạch theo dõi chặt chẽ liên tục cho những trƣờng hợp đặc biệt. - Về tình trạng di căn: Song hành với việc phát hiện UTĐT khi đã ở giai đoạn muộn là tỷ lệ BN bị di căn khá cao. Có 20 ngƣời, tƣơng đƣơng với 37,7% tổng số BN nghiên cứu bị di căn ít nhất 1 cơ quan. Có 2 BN bị di căn đến 3 cơ quan. Các cơ quan di căn chủ yếu là gan, phổi, xƣơng, não Di căn gan là tổn thƣơng hay gặp nhất, có 11 BN( 20,76%) trong khảo sát đã bị di căn gan. Kết quả này nhỏ hơn nhiều so với các nghiên cứu trên nhóm ung thƣ giai đoạn muộn nhƣ nghiên cứu của tác giả Từ Thị Thanh Hƣơng( 2019) với tỷ lệ di căn tại gan chiếm 39,4%[35]. -. Về tình hình điều trị trƣớc thời điểm nghiên cứu: Các phác đồ chứa Oxaliplatin đƣợc chỉ định điều trị bổ trợ sau phẫu thuật cho BN UTĐT giai đoạn muộn nên phần lớn BN trong nghiên cứu của chúng tôi đều đã phẫu thuật trƣớc thời điểm nghiên cứu. Phƣơng pháp phẫu thuật kết hợp hóa trị chiếm tỷ lệ cao nhất với 75,47% bệnh nhân đã sử dụng. Điều này có thể là do đối với bệnh nhân UTĐT, phƣơng pháp điều trị đầu tiên 41
  50. là cắt bỏ đoạn đại tràng cùng khối u nguyên phát, kết hợp nạo vét hạch vùng[4] 4.2. Về tình hình sử dụng Oxaliplatin - Các phác đồ điều trị Oxaliplatin rất hiếm khi đƣợc chỉ định đơn độc do cơ chế tác dụng và tác dụng không mong muốn. Do đó các phác đồ thƣờng gặp nhất là Oxaliplatin hết hợp với các thuốc khác để tạo thành phác đồ đa trị. - Đánh giá đáp ứng thông qua chất chỉ điểm u Việc đánh giá đáp ứng rất cần thiết để quyết định hƣớng điều trị tiếp tục. Xét nghiệm nồng độ CEA đơn giản, nhanh chóng và kinh tế là lựa chọn hàng đầu trong điều trị. Sau 146 đợt truyền các phác đồ có chứa Oxaliplatin trong khảo sát, có 95 đợt sau đợt truyền nồng độ CEA giảm, chiếm 65,07%. Có tới 27,40% số đợt nồng độ CEA thậm chí còn tăng lên so với trƣớc khi điều trị hóa chất. Tuy nhiên trong khảo sát vẫn có 7,53% số đợt không có thông tin số liệu về xét nghiệm. 4.3. Tác dụng không mong muốn Nhƣ những câu nói dân gian, là thuốc thì sẽ tồn tại 3 phần độc, nên tác dụng không mong muốn là vấn đề không thể tránh khỏi. Hơn nữa TDKMM trong điều trị hóa chất nói chung là vấn đề thƣờng gặp. Điều này càng quan trọng hơn khi điều trị bằng Oxaliplatin vì thƣờng đƣợc chỉ định ở giai đoạn muộn. Nên theo dõi, dự đoán TDKMM là việc cần thiết để xử trí kịp thời. - Trên hệ tạo máu: + Thiếu máu: là tác dụng không mong muốn thƣờng gặp nhất với tỷ lệ 49,06% ở độ I, II, 1,89% ở độ III. Không có bệnh nhân nào phải ngừng điều trị do thiếu máu hay phải can thiệp truyền máu. Kết quả của chúng tôi cao hơn nhiều so với kết quả nghiên cứu của tác giả Đỗ Huyền Nga( 2018) với 12,5% bệnh nhân thiếu máu trƣớc và sau điều trị[29]. + Hạ tiểu cầu: là độc tính thƣờng gặp thứ 2 sau thiếu máu với độ I chiếm 20,75%, độ III chiếm 3,77%. Không bệnh nhân nào phải ngừng 42
  51. điều trị do nguyên nhân hạ tiểu cầu. Bệnh nhân đƣợc chỉ định dùng thuốc Kết quả nghiên cứu của chúng tôi nhỏ hơn nhiều so với nghiên cứu của tác giả Đỗ Huyền Nga( 2018) với 41,6% bệnh nhân hạ tiểu cầu, trong đó 1 bệnh nhân hạ tiểu cầu độ 4 kéo dài dẫn đến ngừng điều trị[29]. Tƣơng đƣơng với kết quả của chúng tôi là nghiên cứu của tác giả Hoschter và cs( 2008), với tỷ lệ hạ tiểu cầu là 21% bệnh nhân nghiên cứu[36]. + Hạ bạch cầu: tỷ lệ tƣơng đƣơng với hạ tiểu cầu, gặp ở độ I,II là 20,75%, ở độ III là 3,77%. + Hạ bạch cầu trung tính: ít gặp nhất và chỉ gặp ở độ I và II với tỷ lệ lần lƣợt là 16,98% và 3,77% - Trên gan: Tăng men gan với 47,17% BN tăng ở độ I, II, 1,89% tăng ở độ III, không gặp trƣờng hợp nào ở độ IV. Tỷ lệ này tăng 18,87% so với trƣớc nghiên cứu. Tỷ lệ tăng men gan độ I-II của trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn trong nghiên cứu của tác giả Đỗ Huyền Nga( 2018) với 33,3% bệnh nhân. Tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi không có bệnh nhân nào tằn men gan độ IV, trong khi nghiên cứu của tác giả Đỗ Huyền Nga có 2,1% bệnh nhân[29] - Trên thận: Tăng creatinin gặp ở độ I với tỷ lệ không cao 16,98%, không ghi nhận trƣờng hợp nào ở độ II, III, IV. Kết quả của chúng tôi tƣơng đƣơng với kết quả của tác giả Từ Thị Thanh Hƣơng với tỷ lệ 15,1% bệnh nhân tăng creatinin[35]. - Trên lâm sàng: Đa số BN đc nghiên cứu đều xuất hiện ít nhất 1 TDKMM. Trong đó chán ăn là biểu hiện thƣờng gặp nhất với 30,14%. Sau đó đến mệt mỏi và buồn nôn với 13,01%. Không tìm thấy trƣờng hợp shock phản vệ khi truyền hóa chất trong nghiên cứu. Các bệnh nhân đƣợc kiểm soát tốt với các thuốc chống nôn nhƣ ondansetron, emecad, So với nghiên cứu của chúng tôi, kết quả nghiên cứu của tác giả Từ Thị Thanh Hƣơng( 2019) có tỷ lệ buồn nôn cao hơn rất nhiều với 70,8%, tỷ lệ tiêu chảy tƣơng đƣơng nhau với 1,9 % và tỷ lệ 43
  52. tiêu chảy của chúng tôi là 4,79% [35]. Các triệu chứng giảm dần cho đến khi kết thúc điều trị. 4.4. Một số hạn chế trong nghiên cứu: Trong khuôn khổ của một khóa luận tốt nghiệp với kiến thức, kinh nghiệm chƣa đủ, và thời gian chƣa nhiều và bị trì hoãn trong thời gian dài, đề tài của chúng tôi còn một số hạn chế sau: - Cỡ mẫu nghiên cứu chƣa lớn, thông tin thu thập đƣợc chƣa đầy đủ để đƣa vào đánh giá vào bàn luận, một số thông tin chƣa có nhiều ý nghĩa thống kê. - Do không đủ điều kiện về thời gian, tiền bạc và sức lực để theo dõi BN từ ngay sau phẫu thuật hoặc khi chƣa dùng hóa trị nên ý nghĩa thống kê không cao. - Hình thức lấy thông tin dựa trên bệnh án ghi chép của bác sĩ nên thông tin thu thập đƣợc chƣa đầy đủ. 44
  53. KẾT LUẬN KẾT LUẬN Khảo sát trên 53 bệnh nhân với 146 đợt điều trị chúng tôi đƣa ra một số kết luận nhƣ sau: 1. Tình hình sử dụng Oxaliplatin - Tuy có BN đƣợc chỉ định điều trị bằng phác đồ Oxaliplatin đơn trị trƣớc thời điểm nghiên cứu, nhƣng 100% BN đƣợc chỉ định dùng phác đồ đa trị trong thời gian khảo sát. 13,21 % đƣợc chỉ định thêm Bevacizumab. - Trợ gan là thuốc dùng kèm trong hầu hết các đợt điều trị với 84,91 %. - Nồng độ CEA giảm, chiếm 65,07%. Có tới 27,40% số đợt nồng độ CEA thậm chí còn tăng lên so với trƣớc khi điều trị hóa chất. 2. Tác dụng không mong muốn - Thiếu máu thƣờng gặp nhất với 52,74 % các đợt truyền hóa chất gặp phải. Giảm tiểu cầu với tỷ lệ 24.52% và tăng men gan với tỷ lệ 49,06% cũng là vấn đề cần quan tâm - Chán ăn là TDKMM thƣờng gặp nhất, điều này có thể ảnh hƣởng rất lớn đến tâm lý BN nên cần phải quan tâm đặc biệt. KIẾN NGHỊ Chúng tôi kiến nghị nên tuyên truyền thêm để mọi ngƣời chủ động trong việc khám sức khỏe định kỳ và thành lập hệ thống các chẩn đoán để sàng lọc sớm những ngƣời dễ mắc UTĐT, giúp phát hiện sớm và tăng tỷ lệ sống sót sau 5 năm phát hiện bệnh. Xây dựng phiếu thu thập thông tin mẫu về TDKMM đầy đủ, dễ hiểu, thuận tiện cho BN theo dõi, cập nhật những TDKMM, để bác sĩ có những hƣớng điều trị, thay đổi xử lý kịp thời, giúp tăng hiệu quả điều trị và nâng cao chất lƣợng cuộc sống. 45
  54. PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU Đề tài “Khảo sát tình hình sử dụng thuốc Oxaplatin trong ung thư đại tràng” A. Thông tin bệnh nhân 1. Họ và tên: Tuổi: Giới: Nam/Nữ Chiều cao: Cân nặng: Diện tích bề mặt da: Số điện thoại: Số hồ sơ bệnh án: Ngày vào viện Ngày ra viện Mã theo khoa Lần 1 Lần 2 Lần 3 Lần 4 3. Giaiđoạn: 4. Cơ quan di căn: 5. Các phƣơng pháp đã điều trị trƣớc oxaliplatin: Phẫu thuật Xạ trị Sinh học Chƣa sử dụng Hóa trị: Khác: 6. Bệnh mắc kèm: 46
  55. 7. Kết quả xét nghiệm huyết học và sinh hóa: Loại Chỉ số Bình Trƣớc khi Sau 1 Sau 2 Sau 3 XN thƣờng dùng đợt đợt đợt oxaliplatin Huyết Bạch cầu(WBC) học Bạch cầu trung tính(NEUT) Hồng cầu(RBC) Hemoglobin(HB G) Tiểu cầu(PLT) Men SGOT gan SGPT Bilirubin Thận Creatinin Ure Miễn CEA dịch K+ B. Đặc điểm sử dụng thuốc oxaliplatin 1. Phác đồ: Chu kỳ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Liều dùng Biệt dƣợc Hàm lƣợng Liều dùng cho BN 2. Các thuốc phối hợp: 47
  56. STT Hoạt chất Biệt dƣợc Tác dụng dƣợc lý Tƣơng tác 1 2 3 4 5 6 7 C. Tác dụng KMM và xử trí TDKMM Mức độ Xử trí Sau 1 đợt Sau 2 đợt Sau 3 đợt Mệt mỏi Sốt Đau đầu Chóng mặt Buồn nôn Tiêu chảy Nôn Táo bón Chán ăn Viêm miệng Khó tiêu Thiếu máu Giảm tiểu cầu Giảm bạch cầu Giảm bạch cầu trung tính 48
  57. Tăng SGOT Tăng SGPT Tăng Bilirubin Tê đau chân tay Đau lƣng Chuột rút Khó thở Ho Viêm mũi Chảy máu cam Phù Đau ngực Giảm Kali huyết Tiểu khó Tăng creatinin Dị ứng Nấc Khác 49
  58. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Dƣợc lý học, Bộ y tế 2. Dƣợc thƣ anh 3. Globocan 2018 4. Hƣớng dẫn điều trị ung thƣ đại trực tràng bộ y tế 5. IARC Handbooks of Cancer Prevention, Vol. 17(Cẩm nang phòng chống ung thư của IARC , Tập. 17) 6. Tóm tắt thông tin về ung thƣ PDQ 7. Dƣợc thƣ quốc gia Việt Nam 2015 8. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries 9. Lê Đình Sáng , Bệnh học ung thƣ, NXB Bách Khoa y học 10. Nguyễn Bá Đức , Ung thƣ học đại cƣơng, NXB giáo dục Việt Nam 11. Trần Văn Hạ; Nguyễn Danh Thanh, “Kết quả điều trị hóa chất phác đồ FOLFOX4 trên bệnh nhân ung thư đại trực tràng sau phẫu thuật tại bệnh viện quân y 103”, Tạp chí Y Dƣợc học quân sự số 9-2014 12. Bài giảng bệnh học ngoại khoa tập 2 dành cho y6, Đại học Y Hà Nội 13. Bài giảng bệnh học ngoại khoa tập 1 dành cho y4, Đại học Y Hà Nội 14. Từ điển NCI 15. SEER 18 2009-2015 16. Bệnh học nội khoa, Đại học Y Hà Nội 2009 17. Williams Richard Pazdur, FDA Drug Approval Summaries: Oxaliplatin, Amna Ibrahim Steven Hirschfeld Martin H. Cohen Donna J. Griebel Cấp A., 2004 ogist.9-1-8 18. Oxaliplatin-Based Intra-Arterial Chemotherapy in Colo-Rectal Cancer Liver Metastases: A Review from Pharmacology to Clinical Application, Girolamo Ranieri,1, Mariarita Laforgia,2 Patrizia Nardulli,2 Simona Ferraiuolo,2 Pasquale Molinari,1 Ilaria Marech,1 and Cosmo Damiano Gadaleta1 19. WeiQian Chen, WeiShuai Lian, YiFeng Yuan, and MaoQuan Li , The synergistic effects of oxaliplatin and piperlongumine on colorectal cancer are mediated by oxidative stress, 50
  59. 20. FDA 21. Jessup JM., Goldberg RM., and EA., Asare (2017), "Colon and Rectum", AJCC Cancer Staging Manual 8th 22. C. C.C (2008). “Colon cancer”, Abeloff’s Clinical Oncology. Churchill Livingstone, An Imprint of Elsevier 23. I. T (1996). Liver metastases from colorectal cancer: Lessons from Past and Present clinical studies. Bri J Surg 24. 25. Ung thƣ học, Nguyễn Văn Hiếu, NXB y học, 2015 26. Tricoli JV, Boardman LA, and R, Patidar (2017), "A mutational comparison of adult and adolescent and young adult (AYA) colon cancer", Cancer, pp. 113 27. Tougeron D., Lecomte T., and JC., Pagès (2013), "Effect of lowfrequency KRAS mutations on the response to antiEGFR therapy in metastatic colorectal cancer", Ann Oncol. 28. Phạm Thị Bích, “ Phân tích biến đổi của gen CXL12 ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng”, 2012 29. Đỗ Huyền Nga, “Đánh giá kết quả hóa trị phác đồ FOLFOX4 kết hợp Bevacizumab trong ung thư đại tràng di căn 2018” 30. HS, Hochster (2014), "Improved time to treatment failure with an intermittent oxaliplatin strategy: results of CONcePT", Ann Oncol. 31. Health US Department of Service Human (2011), National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Verson 4.0, Published: May 28, 2009 (v4.03: June 14,2010). 32. S. L. Aspinall, C. B. Good, X. Zhao và cộng sự (2015). Adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer: relative dose intensity and survival among veterans. BMC Cancer 33. Trịnh Lê Huy, “Nghiên cứu kết quả điều trị ung thư đại tràng di căn bằng hóa chất phác đồ FOLFOXIRI”, 2017 34. Phạm Thị Quế, “Đánh giá kết quả phác đồ Bevacizumab-Xeliri trong điều trị bước 1 ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn”, 2019 35. Từ Thị Thanh Hương, “Đánh giá kết quả điều hóa trị bổ trợ phác đồ Folfox4 trong ung thư biểu mô tuyến đại tràng giai đoạn III, 2019. 36. Hochster HS, Hart LL, and Ramanathan RK (2008), "Safety and efficacy of oxaliplatin and fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as first•line treatment of metastatic colorectal cancer: results of the TREE Study", J Clin Oncol. 51