Khóa luận Khảo sát nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA ở các bệnh nhân có bệnh lý gan mật tại bệnh viện Bạch Mai năm 2020

68 trang thiennha21 18/04/2022 2451

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Khảo sát nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA ở các bệnh nhân có bệnh lý gan mật tại bệnh viện Bạch Mai năm 2020", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

khoa_luan_khao_sat_nong_do_ca_19_9_ca_72_4_va_cea_o_cac_benh.pdf

Nội dung text: Khóa luận Khảo sát nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA ở các bệnh nhân có bệnh lý gan mật tại bệnh viện Bạch Mai năm 2020

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HOÀNG THỊ NHƯ KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ CA 19-9, CA 72-4 VÀ CEA Ở CÁC BỆNH NHÂN CÓ BỆNH LÝ VỀ GAN MẬT TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2020 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA Hà Nội- 2021
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: HOÀNG THỊ NHƯ KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ CA 19-9, CA 72-4 VÀ CEA Ở CÁC BỆNH NHÂN CÓ BỆNH LÝ VỀ GAN MẬT TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2020 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA KHÓA: QH.2015.Y NGƯỜI HƯỚNG DẪN 1: TS.BS. ĐÀO HUYỀN QUYÊN NGƯỜI HƯỚNG DẪN 2: TS. VŨ THỊ THƠM Hà Nội -2021
LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS.BS. Đào Huyền Quyên và TS. Vũ Thị Thơm đã tận tình hướng dẫn, cho em những nhận xét quý báu và chỉnh sửa những sai sót trong quá trình thực hiện đề tài cũng như trong việc hoàn thành khóa luận này. Em cũng xin trân trọng cảm ơn lãnh đạo Khoa Hóa sinh, Khoa Tiêu hóa bệnh viện Bạch Mai cùng toàn thể các cán bộ, viên chức trong khoa đã tạo điều kiện giúp đỡ em trong quá trình thu thập số liệu. Em cũng xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Ban lãnh đạo Trường, các thầy cô trong Trường đại học Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội và đặc biệt là các thầy cô trong Bộ môn Y Dược học cơ sở đã dìu dắt, giúp đỡ và dạy em những bài học quý giá trong suốt sáu năm học vừa qua. Cuối cùng em cũng xin cảm ơn gia đình, bạn bè - những người đã luôn ở bên động viên và giúp đỡ em trong quá trình hoàn thành khóa luận. Do thời gian và trình độ còn hạn chế, khóa luận không thể tránh khỏi những thiếu sót. Kính mong các thầy cô và các y bác sĩ chỉ bảo và đóng góp ý kiến để khóa luận hoàn thiện hơn. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2021 Sinh viên Hoàng Thị Như
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ALT Alanine aminotransferase AST Aspartate aminotransferase Bilirubin TP Bilirubin toàn phần Bilirubin TT Bilirubin trực tiếp BMI Chỉ số khối cơ thể ( Body Mass Index) BN Bệnh nhân BYT Bộ Y Tế CA 19-9 Carbohydrate antigen 19-9 CA 72-4 Carbohydrate antigen 72-4 CEA Carcinoembryonic antigen WHO Tổ chức y tế thế giới (Wold Health Organization)
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3 1.1. Đại cương về các dấu ấn ung thư 3 1.1.1. Khái niệm các dấu ấn ung thư trong y học 3 1.1.2. Ứng dụng của các marker ung thư trong lâm sàng 4 1.1.3. Dấu ấn ung thư và các loại dấu ấn ung thư 6 1.2. Các dấu ấn ung thư buồng tiêu hóa: CA 19-9, CA 72-4 và CEA 9 1.2.1. Lịch sử phát triển của CA 19-9, CA 72-4, CEA 10 1.2.2. Đặc điểm chung và giải tham chiếu của CA 19-9, CA 72-4, CEA 11 1.2.3. Các phương pháp định lượng marker ung thư CA 19-9, CA 72-4, CEA 14 1.2.4. Một số yếu tố sinh bệnh học ảnh hưởng đến nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA 16 1.3. Một số nghiên cứu về CA 19-9, CA 72-4, CEA 18 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1. Đối tượng nghiên cứu 20 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 20 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 20 2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu 20 2.3. Phương pháp nghiên cứu 20 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 20 2.3.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn cỡ mẫu 20 2.3.3. Các chỉ số, biến số nghiên cứu 20 2.4. Phương pháp thu nhập số liệu 21 2.5. Phương pháp thu thập và bảo quản mẫu 21
2.6. Phương pháp phân tích CA 19-9, CA 72-4, CEA 22 2.7. Sơ đồ nghiên cứu 22 2.8. Phương pháp xử lí và phân tích số liệu 23 2.9. Đạo đức trong nghiên cứu 24 2.10. Các tiêu chuẩn được sử dụng trọng nghiên cứu 24 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu 27 3.2. Nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA ở các nhóm nghiên cứu 29 3.3. Nồng độ CA 19-9, CA 72-4, CEA và mối tương quan với một số chỉ số xét nghiệm hóa sinh 32 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 38 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu 38 4.2. Nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA với các đặc điểm chung của đổi tượng nghiên cứu. 39 4.3. Mối tương quan giữa các chỉ số marker ung thư và một số chỉ số xét nghiệm hóa sinh trong nhóm bệnh nhân có bệnh lý gan mật. 42 KẾT LUẬN 45 KHUYẾN NGHỊ 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1: Bệnh án nghiên cứu Phụ lục 2: Danh sách bệnh nhân
Danh mục bảng Bảng 1.1: Thực trạng việc ứng dụng dấu ấn ung thư 5 Bảng 2.1: Các biến số nghiên cứu 21 Bảng 3.1: Đặc điểm chung của 3 nhóm đối tượng tham gia nghiên cứu 27 Bảng 3.2: Đặc điểm chỉ số CA 19-9, CEA và CA 72-4 ở 3 nhóm nghiên cứu 29 Bảng 3.3: Mối tương quan chỉ số CA 19-9 ở 3 nhóm nghiên cứu với yếu tố tuổi, giới 30 Bảng 3.4: Mối tương quan chỉ số CA 72-4 ở 3 nhóm nghiên cứu với yếu tố tuổi, giới 31 Bảng 3.5: Mối tương quan chỉ số CEA ở 3 nhóm nghiên cứu với yếu tố tuổi, giới 32 Bảng 3.6: Đặc điểm tương quan giữa nồng độ CA 19-9 với các nhóm nguyên nhân và với một số chỉ số hóa sinh 33 Bảng 3.7: Đặc điểm tương quan giữa marker ung thư CA 72-4 với một số chỉ số hóa sinh 35 Bảng 3.8: Đặc điểm tương quan giữa marker ung thư CEA với một số chỉ số hóa sinh theo nguyên nhân gây bệnh. 36 Danh mục biểu đồ Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ giới tính của đối tượng nghiên cứu 28 Biểu đồ 3.2: Biểu đồ nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu 28 Biểu đồ 3.3: Mối tương quan giữa nồng độ CA 19-9 với nồng độ Billirubin TP 34
Danh mục hình ảnh Hình 1.1: Hình ảnh mô phỏng mô ung thư điển hình 3 Hình 1.2: Các loại dấu ấn ung thư lưu hành trong máu 7 Hình 1.3: Ứng dụng của một số dấu ấn ung thư trên các cơ quan 10 Hình 1.4: Nguyên lý sandwich của kỹ thuật miễn dịch điện hóa phát quang 15
ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư là bệnh lý ác tính gây ra bởi sự xuất hiện các tế bào bất thường, nhân lên và phân chia mất kiểm soát, xâm lấn các mô xung quanh và có thể di căn xa. Ung thư là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn thế giới. Theo thống kê của GLOBOCAN, năm 2020, tình hình mắc và tử vong do ung thư trên toàn thế giới đều có xu hướng tăng. Tại Việt Nam, ước tính có 182.563 ca mới và 122.690 ca tử vong do ung thư. Tỷ lệ này cũng tương tự với nhiều quốc gia trên thế giới: Ý, Pháp, Mỹ. Do đó, quá trình phát hiện chẩn đoán sớm và điều trị ung thư là vô cùng quan trọng. Chúng ta cần một phương pháp dễ dàng thực hiện và nhanh chóng để tầm soát bệnh. Trong đấy có xét nghiệm định lượng của các marker ung thư đang ngày càng chiếm ưu thế trong sàng lọc bệnh nhân ung thư sớm. Kháng nguyên nhóm máu CA 19-9, CA 72-4 và CEA là những marker quan trọng trong chẩn đoán ung thư đường tiêu hóa: tụy, đường mật, đại trực tràng, dạ dày Công dụng chính của các dấu ấn sinh học này là trong chẩn đoán ung thư cũng như đánh giá phản ứng với hóa trị và xác định tiên lượng cũng như dự đoán sự tái phát của khối u. Đã có nhiều tiến bộ liên quan đến các kết quả cụ thể về ung thư trong những thập kỉ gần đây. Các dấu ấn sinh học hiệu quả là một công cụ đầy hứa hẹn có thể có tác động tích cực và chắc chắn sẽ có vai trò quan trọng trong việc quản lý bệnh nhân ung thư [20]. Tuy nhiên, những dấu hiệu này cũng có những hạn chế đáng kể như thiếu độ nhạy, kết quả âm tính giả trong một số nhóm máu nhất định, cũng như tăng dương tính giả trong một số bệnh lý hoặc khi có vàng da tắc nghẽn [10]. Có rất nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng, các marker ung thư: CA 19-9, CA 72-4, CEA có thể tăng lên trong một số trường hợp lành tính, nhưng sự tăng cao của các marker này có thể gây ra nỗi sợ hãi về ung thư và các xét nghiệm, can thiệp tiếp theo không cần thiết. CA 19-9 là chất chỉ điểm khối u tăng cao trong các bệnh lý ác tính tuyến tụy hoặc đường mật và nó đã được coi là một xét nghiệm đáng tin cậy để phát hiện bệnh lý ác tính đường mật. Những nghiên cứu trên thế giới chứng minh rằng CA 19-9 là một chất hỗ trợ hữu ích trong chẩn đoán ung thư đường mật, tuy nhiên nó không đặc hiệu cho bệnh lý ác tính này [35]. Đã có những nghiên cứu trên thế giới về mức độ tăng CA 19-9 trong huyết tương bệnh lý gan như: nghiên cứu của đại học Catania- Ý (2013) về 1
nồng độ CA 19-9 trên bệnh nhân viêm gan mãn, xơ gan do virus viêm gan B và C [11]; Theo một nghiên cứu của Hàn Quốc (2020) CA 19-9 có thể tăng cao hoặc dương tính giả trong một số bệnh lý tiêu hóa không ác tính: viêm gan virus, xơ gan, bệnh lý gan tự miễn[40] hay nghiên cứu của đại học Temple- Hoa Kì (2012) ghi nhận CA 19-9 tăng cao trong bệnh lý viêm gan C [70]. CA 72-4 cũng đã được tìm hiểu trong nhiều nghiên cứu trên thế giới: CA 72-4 có thể tăng trong bệnh lý lành tính. Nghiên cứu của Xueshan Bai và cộng sự (2019) CA 72-4 tăng cao trong bệnh lý gout [81], CA 72-4 tăng cao liên quan tình trạng nhiễm H.P không ác tính, loét dạ dày, viêm dạ dày teo [33]. Nghiên cứu tại Boston cho biết CA 72- 4 tăng liên qaun đến bệnh lý viêm tụy, u tụy lành tính [9]. Mức độ kháng nguyên CEA huyết tương có thể là một dấu hiệu của bệnh lý ác tính. Thật vậy, mức CEA tăng cao là một yếu tố tiên lượng ở bệnh nhân ung thư đại trực tràng [24]. Tuy nhiên cũng có những yếu tố di truyền quyết định mức độ CEA cũng có mặt trong những người khỏe mạnh [48]. CEA tăng cao hơn đối với nam giới, người hút thuốc và người cao tuổi [32], những bệnh lý lành tính: xơ gan, viêm gan, viêm tụy, viêm ruột [30]. Vì vậy, chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Khảo sát nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA ở các bệnh nhân có bệnh lý gan mật tại bệnh viện Bạch Mai năm 2020” với 2 mục tiêu: • Mục tiêu 1: Khảo sát được nồng độ CA 19-9, CA 72-4, CEA trên các bệnh nhân có bệnh lý gan mật. • Mục tiêu 2: Bước đầu đánh giá được mối liên quan giữa nồng độ CA 19- 9, CA 72-4, CEA với một số chỉ số hóa sinh trên các bệnh nhân có bệnh lý gan mật. 2
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về các dấu ấn ung thư 1.1.1. Khái niệm các dấu ấn ung thư trong y học Một dấu ấn sinh học là một đặc trưng của một bệnh, được đo khách quan và được đánh giá như một chỉ điểm của quá trình sinh học thông thường, quá trình bệnh học, hoặc sự đáp ứng với điều trị. Dấu ấn ung thư là những sản phẩm của khối u hoặc của cơ thể chủ tạo ra để đáp ứng lại sự có mặt của khối u trong cơ thể. Các dấu ấn này thường được sử dụng để đánh giá sự khác biệt giữa mô khối u và mô lành hoặc xác định sự tồn tại của khối u căn cứ vào các kết quả xét nghiệm máu hoặc các dịch tiết [6]. Về mô bệnh học, mô ung thư được chia thành 3 thể dựa vào mức độ biệt hóa: (1) thể biệt hóa, (2) thể kém biệt hóa, (3) thể chưa biệt hóa [31]. Dấu ấn ung thư có thể là yếu tố bản chất hóa sinh hay miễn dịch của từng giai đoạn phát triển và biệt hóa của khối u, như là dấu hiệu sinh học của một khối u [27]. Hình 1.1: Hình ảnh mô phỏng mô ung thư điển hình [41] Một mô ung thư điển hình bao gồm các tế bào ung thư, mô kẽ và mạch ung thư trông giống như một bào thai như Hình 1.1. Bao gồm 3 thành phần: Chất chỉ điểm khối 3
u cụ thể của khối u (kháng nguyên thai nhi), chất chỉ điểm khối u liên quan đến khối u (kháng nguyên trên nhau thai) và chất chỉ điểm khối u liên quan đến tăng trưởng (mạch máu ung thư). Có một số dấu ấn ung thư đặc hiệu đối với từng loại ung thư nhất định song cũng có những dấu ấn lại thấy ở một số loại ung thư. Do vậy các dấu ấn này không được sử dụng để chẩn đoán ung thư. Tuy nhiên, thường nồng độ các dấu ấn này trong máu cao phản ánh mức độ hoạt động của khối u cũng như thể tích khối u [34]. Một dấu ấn ung thư lý tưởng trên lâm sàng phải là dấu ấn đặc hiệu với một loại ung thư nhất định, đồng thời dấu ấn này phải có độ nhạy đủ để có thể phát hiện những khối u nhỏ giúp cho việc chẩn đoán sớm hoặc sàng lọc. Tuy nhiên, trên thực tế có rất ít các dấu ấn đặc hiệu cho một loại ung thư riêng biệt (tumor- specific marker) mà đa số các dấu ấn được biểu hiện ở các khối u khác nhau trên cùng một mô (tumor- associated marker) [6]. Các dấu ấn này thường được phát hiện với lượng cao ở mô ung thư hoặc trong máu của bệnh nhân ung thư so với mô của khối u phì đại lành tính hoặc trong máu của người bình thường. Các dấu ấn ung thư còn có giá trị trong việc đánh giá sự tiến triển của bệnh cũng như theo dõi hiệu quả điều trị bệnh [20]. 1.1.2. Ứng dụng của các marker ung thư trong lâm sàng Các dấu ấn ung thư có thể được sử dụng phục vụ chẩn đoán, tiên lượng và theo dõi hiệu quả điều trị cũng như phục vụ cho liệu pháp điều trị đích. Dấu ấn ung thư phải được sản xuất bởi các tế bào khối u và có thể phát hiện được ở trong các dịch cơ thể. Các dấu ấn này phải không có mặt ở người khỏe mạnh hoặc ở mô phì đại lành tính. Vì vậy mà các dấu ấn ung thư này có thể được sử dụng để chẩn đoán cho từng cá thể hoặc dung để sàng lọc trong cộng đồng. Các dấu ấn ung thư mà có mặt ở cả mô lành, mô phì đại lành tính và mô ung thư, không có đủ độ đặc hiệu thì sẽ không được sử dụng trong sàng lọc ung thư. Tuy nhiên, trong một số trường hợp nếu tỷ lệ mắc ung thư cao trong một số cộng đồng dân cư thì có thể ứng dụng các dấu ấn này để sàng lọc trong cộng đồng. Ví dụ như việc sử dụng AFP để sàng lọc ung thư gan nguyên phát ở Trung Quốc và Alaska [59]. Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) kết hợp với siêu âm giúp chẩn đoán sớm ung thư tuyến tiền liệt. Thực trạng việc ứng dụng dấu ấn ung thư: 4
Bảng 1.1: Thực trạng việc ứng dụng dấu ấn ung thư [6] Ứng dụng Giá trị Nhận xét áp dụng Sàng lọc ung Hạn chế Các dấu ấn phải tăng nhanh ở giai đoạn đầu của quá thư trình phát sinh và phát triển khối u. Trong khi đa số dều xuất hiện ở giai đoạn muộn. Đa số các dấu ấn đều không đặc hiệu đối với một thể loại ung thư cụ thể (PSA) do vậy hay tạo nên dương tính giả. Sàng lọc nếu được tiến hành thì phải triển khai được ở cộng đồng dân cư. Chẩn đoán ung Hạn chế Đa số các dấu ấn ung thư có độ nhạy và độ đặc hiệu thư thấp. Tuy nhiên đối với cộng đồng nhỏ có nguy cơ cao thì việc ứng dụng dấu ấn trong chẩn đoán có giá trị. Tiên lượng Hạn chế Đa số các dấu ấn đều có giá trị tiên lượng song độ chính xác thì không cao và không đảm bảo được việc điều trị can thiệp. Tiên đoán đáp Quan Mặc dù các dấu ấn ung thư có giá trị tiên đoán đáp ứng điều trị trọng ứng điều trị nhưng có rất ít dấu ấn đạt được yêu cầu này. Ví dụ: thụ thể hormon Steroid có giá trị trong việc tiên đoán đáp ứng với kháng estrogen và Her- 2/neu ứng dụng tiên đoán đáp ứng với Herceptin ở bệnh nhân ung thư vú. Phân loại giai Hạn chế Tương tự như mục tiêu “tiên lượng” bởi lẽ các số liệu đoạn phát triển thu được đều không đủ tin cậy để có thể phân định khối u chính xác giai đoạn phát triển của khối u trừ khi số liệu đó phản ánh thể tích khối u. Phát hiện khối Chưa rõ Mặc dù việc sử dụng các dấu ấn sinh học để phát hiện u tái phát hoặc ràng ung thư tái phát hết sức quan trọng song còn nhiều hạn 5
thoái triển chế do: - Thời gian ngắn (tính theo tuần hoặc tháng) nên không phản ánh đúng hiệu quả; - Các phương pháp điều trị bệnh tái phát ít hiệu quả - Một số nhóm bệnh nhân biểu hiện các dấu hiệu ung thư không rõ ràng nên khó đánh giá; - Trong một số trường hợp, các dấu ấn ung thư cung cấp thông tin không chính xác (sự tăng và giảm không tương đồng với mức độ phát triển khối u) dẫn đến chỉ định điều trị không đúng (không đủ liều hoặc quá liều). Định vị khối u Hạn chế Chỉ một số dấu ấn có giá trị cho mục đích sử dụng và định hướng này, song vào thời điểm hiện tại sự thành công còn điều trị phóng nhiều hạn chế. xạ Theo dõi hiệu Quan Sử dụng các dấu ấn ung thư theo dõi hiệu quả điều trị quả điều trị trọng là phương pháp hết sức quan trọng, chi phí thấp và là biện pháp thăm dò không xâm lấn. 1.1.3. Dấu ấn ung thư và các loại dấu ấn ung thư Máu có thể được tách thành các phần nhỏ khác nhau để làm giàu cho các dấu ấn sinh học liên quan đến khối u. Từ phần tế bào đơn nhân, các tế bào khối u tuần hoàn (CTC) có thể cung cấp thông tin về gen, RNA và protein về khối u. Từ huyết tương hoặc huyết thanh, các nucleotide tự do của tế bào và các exosome cung cấp các dấu ấn DNA, RNA, protein của tế bào ung thư. Các tiểu cầu khối u (TEP) mang thông tin bổ sung về vị trí của khối u trong mRNA của chúng [36]. 6
Hình 1.2: Các loại dấu ấn ung thư lưu hành trong máu [36] • Dấu ấn ung thư bản chất enzyme Các dấu ấn ung thư bản chất là enzyme là nhóm đầu tiên được phát hiện. Sự tăng hoạt độ các enzyme này chính là dấu hiệu xác định sự tổn tại của khối u [6]. Trong một số trường hợp, sự thay đổi hoạt độ hoặc trọng lượng phân tử của enzyme và isozym không đủ đặc hiệu và độ nhạy để chẩn đoán ung thư. Ví dụ trường hợp ngoại lệ này là PSA. PSA có hoạt tính protease nhẹ và trình tự acid amin thuộc nhóm serinprotease của gia đình kallikerin. PSA được biểu hiện ở các mô bình thường, phì đại lành tính và mô ung thư tuyến tiền liệt. Chấn đoán sớm ung thư tiền liệt tuyến chủ yếu dựa vào nồng độ kháng nguyên đặc hiệu của tuyến tiền liệt trong máu [60]. Các enzyme tồn tại ở nồng độ cao trong tế bào. Đa số các enzyme đều không đặc hiệu cho một cơ quan nhất định nào do vậy các enzyme này thường chỉ là các dấu ấn ung thư không đặc hiệu. Sự tăng nồng độ enzyme có thể là tín hiệu của ung thư di căn [6]. 7
• Dấu ấn ung thư bản chất là hormone Sự sản xuất hormone ở bệnh nhân ung thư liên quan đến 2 con đường riêng biệt: (1) mô nội tiết sản xuất một lượng dư thừa hormone; (2) hormone được sản xuất bởi mô không phải của tuyến nội tiết (hội chứng lạc chỗ) [6], ví dụ một nghiên cứu Ấn Độ cho kết quả về hormone vỏ thượng thận được sản xuất bởi tế bào ung thư biểu mô tuyến của phổi [22]. Chính vì vậy, việc một hormone nào đó tăng cao không đưa ra một chẩn đoán riêng biệt nào vì hormone có thể được sản xuất bởi nhiều loại tế bào khác nhau. • Dấu ấn ung thư bản chất là kháng nguyên bào thai Đây là những kháng nguyên bào thai được sản xuất trong quá trình phát triển của thai nhi. Những protein này tồn tại ở nồng độ cao trong huyết tương thai nhi nhưng giảm dần và mất hẳn sau khi sinh. Ở những bệnh nhân ung thư thì những protein này lại tái xuất hiện do một số gen lại được hoạt hóa trở lại do sự chuyển dạng ác tính của tế bào [27]. • Dấu ấn ung thư bản chất là cytokeratin Cytokeratin là một nhóm lớn với khoảng gần 20 protein khác nhau tạo nên bộ khung của tế bào biểu mô. Cytokeratin có thể chia thành 2 nhóm: Type 1 bao gồm những protein acid, nhỏ hơn và Type 2 gồm những protein trung tính hoặc kiềm, lớn hơn. Protein thuộc nhóm Cytokeratin được sử dụng trên lâm sàng là tissue polypeptide antigen (TPA), tissue polypeptide- specific antigen (TPS), và cytokeratin 19 fragments (CYFRA 21-1) [6]. • Dấu ấn ung thư bản chất là carbohydrat Các dấu ấn ung thư bản chất carbonhydrat là: (1) kháng nguyên bề mặt tế bào hoặc bề mặt khối u; (2) sản phẩm bài tiết bởi các tế bào khối u [6]. Kháng thể đơn dòng đã được tạo ra để phát hiện các dấu ấn này [27]. Các dấu ấn ung thư thuộc nhóm này thường đặc hiệu hơn các dấu ấn bản chất là enzyme hay hormone. Các dấu ấn ung thư bản chất là carbonhydrat có thể là chất nhầy mucin có trọng lượng phân tử cao hoặc kháng nguyên nhóm máu. CA 15-3, CA 54-9 và CA 27.29 là glycoprotein mucin có trọng lượng phân tử cao được biểu hiện ở các tế bào biểu mô động vật gọi là episialin. Kháng nguyên episialin lưu hành là phân tử không đồng nhất. Kỹ thuật xác định CA 15-3, CA 54-9 và 8
CA 27.29 là kỹ thuật phát hiện các vị trí nhận biết kháng nguyên khác nhau trên phân tử episialin. Các dấu ấn này được sử dụng đối với ung thư vú [6, 27]. • Dấu ấn ung thư bản chất là kháng nguyên nhóm máu Kháng nguyên nhóm máu bản chất là carbon hydrat được nhân biết bởi kháng thể đơn dòng được sử dụng làm dấu ấn ung thư trong đó có: CA 19-9, CA 50, CA 72-4, và CA 24-2. • Dấu ấn ung thư bản chất là các protein Các protein này không phải là enzyme, không phải là hormone và không có hàm lượng cao carbonhydrat [6]. Tuy nhiên cần có nhiều nghiên cứu nữa để có thể khẳng định tính ứng dụng của các dấu ấn này trên lâm sàng. • Dấu ấn ung thư bản chất là các thụ thể và một số loại khác Các dấu ấn ung thư khác bao gồm: catecholamine, polyamine, acid syalic liên quan với lipid và các thụ thể được sử dụng trên lâm sàng với mức độ giá trị khác nhau. Các thụ thể có lẽ là các dấu ấn được sử dụng thành công nhất trên lâm sàng trong nhóm các dấu ấn này. • Dấu ấn ung thư bản chất là gen Sự phát triển của khối u là hậu quả của sự biến đổi gen trong tế bào. Sự biến đổi gen này làm thay đổi sự chuyển dạng của tế bào, biến một số tế bào lành thành tế bào ung thư [6]. Chính vì vậy, việc đánh giá sự thay đổi về nhiễm sắc thể trong ung thư là một định hướng mới, một cách nhìn nhận mới về dấu ấn ung thư, khác với hướng tiếp cận về các dấu ấn ung thư trong huyết tương mà chúng ta đang làm. Có 2 nhóm gen có vai trò trong việc phát sinh và phát triển ung thư: gen ung thư (oncogene) là gen hoạt hóa TB và gen át chế ung thư (supresogen). Các oncogene được hoạt hóa bởi các đột biến (ĐB điểm, đột biến thêm/ xóa đoạn gen, đột biến chuyển đoạn hoặc đảo đoạn. • Các dấu ấn hỗn hợp khác: như dấu ấn tăng sinh mạch, acidnucleic trong hệ tuần hoàn, tế bào ung thư trong hệ tuần hoàn. 1.2. Các dấu ấn ung thư buồng tiêu hóa: CA 19-9, CA 72-4 và CEA 9
Hình 1.3: Ứng dụng của một số dấu ấn ung thư trên các cơ quan 1.2.1. Lịch sử phát triển của CA 19-9, CA 72-4, CEA Nỗ lực đầu tiên được biết đến để tìm dấu hiệu cho bệnh lý ác tính đã được thực hiện cách đây 2000 năm và được mô tả trong một trang giấy cói của Ai Cập, nơi ung thư vú được phân biệt với viêm vú [66]. Dấu hiệu khối u đầu tiên trong y học hiện đại được xác định bởi Bence-Jones, người phát hiện ra kết tủa nhiệt trong mẫu nước tiểu bị axit hóa của bệnh nhân mắc chứng “ Mollities oseum” [66]. Năm 1965, Gold và cộng sự đã phân lập một phân tử glycoprotein từ các mẫu bệnh phẩm ung thư ruột kết ở người và do đó phát hiện ra “kháng nguyên khối u” đầu tiên, sau đó được xác định là khấng nguyên phôi sin hung thư (CEA). Ngày nay, thực sự có hàng trăm chất chỉ điểm khối u, đã có nhiều nỗ lực mở rộng định nghĩa để phù hợp với nhóm khối u được xác định đang mở rộng nhanh chóng điểm đánh dấu [68]. CA 19-9 là một kháng nguyên carbohydrate ban đầu được xác định bởi một kháng thể đơn dòng của chuột được tạo ra chống lại một dòng tế bào ung thư biểu mô trực tràng ở người [43]. Kể từ khi ra đời vào giữa những năm 1980 của thế kỷ 20, xét nghiệm CA 19-9 đã nâng cao kỳ vọng chẩn đoán sớm hơn và theo dõi chính xác một số bệnh lý ác tính. Sau gần 30 năm, các bằng chứng hiện có đã khẳng định tính phù hợp và hữu ích của việc xác định mức độ CA 19-9 như một chỉ số tiên lượng và như một công 10
cụ đáng tin cậy để theo dõi ung thư tuyến tụy và đường tiêu hóa, nhưng những lo ngại đã được đặt ra về các ứng dụng của nó trong tầm soát, đó là thực sự không được khuyến cáo, và trong chẩn đoán các khối u ác tính, do một số tác động làm hạn chế độ đặc hiệu và không đủ độ nhạy của dấu hiệu này [21]. CA 72-4 lần đầu tiên được mô tả vào đầu những năm 1980 như là một kháng nguyên mới phản ứng với kháng thể của chuột được tạo ra bởi những con chuột đã được miễn dịch với các phần làm giàu màng của tế bào ung thư vú di căn ở người[14]. 1.2.2. Đặc điểm chung và giải tham chiếu của CA 19-9, CA 72-4, CEA • Carbohydrate antigen 19-9 (CA 19-9) CA 19-9 (carbohydrate antigen 19-9) là một oligosaccharide có trọng lượng phân tử cao (> 1triệu Dalton), là một glycoprotein mucin kết nối với nhóm máu [54], có trong biểu mô dạ dày, ruột non, ruột già, gan và tụy của thai nhi [6]. Vai trò sinh học chính xác của CA 19-9 vẫn còn mù mờ, nhưng nó có thể phá vỡ sự kết dính của tế bào và thúc đẩy sự xâm lấn và di căn của khối u thông qua việc liên kết với các thụ thể bề mặt tế bào E-selectin và P-selectin nằm trên tế bào nội mô. CA 19-9 cũng có thể thực thi quá trình sinh ung thư bằng cách kích hoạt quá trình apoptosis của các tế bào T đã hoạt hóa [18]. Ở người lớn CA19-9 chỉ có một lượng nhỏ trong số cơ quan như: Tụy, túi mật, ống dẫn mật, dạ dày, ruột kết, nội mạc tử cung, tuyến tiền liệt, tuyến nước bọt [62]. CA 19-9 là marker đầu tiên của ung thư tụy. CA 19-9 là chất chỉ điểm khối u huyết tương được sử dụng phổ biến nhất và tốt nhất để chẩn đoán ung thư tuyến tuỵ ở bệnh nhân có triệu chứng và điều trị theo dõi ở bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến tụy [67]. CA 19-9 cũng là marker hữu ích trong chẩn đoán ung thư đường mật, ung thư đại trực tràng, ung thư dạ dày và ung thư gan [62]. CA 19-9 cũng tăng trong một số bệnh lý đường tiêu hóa lành tính như: viêm gan, xơ gan, viêm tụy Chỉ số CA 19-9 ở người bình thường dao động ở mức <37 UI/mL (kit thử của Abbott), thay đổi theo từng phương pháp định lượng và giới hạn tham chiếu. Thời gian bán hủy của CA 19-9 là 0,5-4,5 ngày [72]. Nồng độ CA19-9 trong huyết tương có được sử dụng để phân giai đoạn trước phẫu thuật, đánh giá khả năng cắt bỏ và tiên lượng ung thư đường mật, cũng như chẩn đoán khối u tái phát [72]. Trong ung thư tuyến tụy, CA19-9 đã được báo cáo là có độ nhạy 70% đến 80% và độ đặc hiệu 80% đến 90% trong chẩn đoán khối u trong khi ở ung thư đường mật không có tiền sử viêm đường mật thì độ nhạy và độ đặc hiệu lần lượt là 77,9% và 76,3% [28, 35]. Độ nhạy của CA 19-9 trong chẩn đoán phân biệt và 11
theo dõi người bệnh ung thư tụy từ 70-87 UI/ml, không có mối liên quan giữa kích thước khối u với nồng độ CA 19-9. Tuy nhiên nồng độ CA 19-9 huyết tương ở mức ≥ 1000 UI/mL thường có di căn xa. Độ đặc hiệu của CA 19-9 trong chẩn đoán ung thư đường mật trong gan từ 50-75% [72]. Tuy nhiên, bởi vì mức độ CA19-9 cũng có thể tăng lên ở nhiều điều kiện, độ chính xác chẩn đoán của chất chỉ điểm đánh dấu như vậy là giảm đáng kể. Một số nguyên nhân tăng nồng độ CA 19-9 không phải ung thư: viêm túi mật, sỏi ống mật chủ, xơ gan, xơ hóa thành nang, viêm gan, viêm tụy [35]. Nguyên nhân giảm nồng độ CA 19-9: điều trị có hiệu quả ung thư nguyên phát hoặc cắt bỏ được hoàn toàn khối u. Những yếu tố khác góp phần thay đổi nồng độ CA 19-9: nồng độ CA 19-9 tăng lên ở bệnh nhân có vàng da, tắc mật, bệnh nhân có kháng nguyên nhóm máu Lee A-B sẽ không tổng hợp được CA 19-9 [54]; nồng độ Billirubin, Triglycerid máu[46] • Carbohydrate antigen 72-4 (CA 72-4) CA 72-4 là tên viết tắt của kháng nguyên carbohydrate 72-4 hoặc kháng nguyên ung thư 72-4 (cancer antigen 72-4). Kháng nguyên ung thư CA72-4 được tìm thấy trên bề mặt của nhiều loại tế bào như: tế bào buồng trứng, vú, đại tràng, tụy [56]. Đặc biệt tế bào ung thư biểu mô dạ dày có khả năng chế tiết CA 72-4 cao hơn so với các cơ quan khác, các nghiên cứu trước đây đã báo cáo rằng mức CA72-4 tăng ở 29,9% (829/2774) bệnh nhân ung thư dạ dày và tăng lên khi bệnh tiến triển [69]. CA 72-4 thường được dùng như một gợi ý trong chẩn đoán ung thư dạ dày, buồng trứng, đại trực tràng, một số ung thư đường tiêu hóa hoặc phần phụ khác. Để khẳng định bệnh nhân có mắc ung thư hay không, bên cạnh xét nghiệm máu, phải sử dụng thêm các phương pháp chẩn đoán hình ảnh, sinh thiết CA 72-4 cũng được sử dụng để theo dõi việc đáp ứng điều trị của bệnh nhân ung thư, xác định giai đoạn và tiên lượng cho bệnh ung thư [69]. CA 72-4 được dùng để theo dõi ung thư tái phát. Sau phẫu thuật cắt bỏ dạ dày, nếu tái phát, mức độ CA 72-4 tăng trong 70% các trường hợp, trong khi CA 19-9 chỉ tăng trong 50% và CEA chỉ tăng trong 20% các trường hợp tái phát. Trong ung thư buồng trứng tái phát sau phẫu thuật, Ca 72-4 tăng trong 40% các trường hợp, trong khi CA 12-5 tăng trong 60% các trường hợp [64, 69]. Các phát hiện từ các nghiên cứu ở bệnh nhân ung thư dạ dày ủng hộ giả thuyết rằng việc sử dụng kết hợp các chất chỉ điểm khối u trong huyết tương có thể làm tăng tiện ích của chúng trong thực 12
hành lâm sàng. Joypaul và cộng sự phát hiện ra rằng CA 72-4 và CA 19-9 có độ nhạy là 42 và 46% để phát hiện UT dạ dày trước phẫu thuật, nhưng độ nhạy kết hợp cho cả hai là 63%[64]. Marrelli và cộng sự phát hiện rằng độ nhạy trong 75 trường hợp tái phát từ 133 bệnh nhân ung thue dạ dày đã trải qua phẫu thuật có khả năng chữa khỏi là 44% đối với CEA, 56% đối với CA 19-9 và 51% đối với CA 72-4, trong khi sử dụng kết hợp CEA , CA 19-9 và CA 72-4 tăng độ nhạy lên 87%, đạt 100% ở những bệnh nhân có mức độ tiền phẫu tích cực[58]. Họ cho rằng lý do giải thích cho sự kết hợp CEA, CA 19-9 và CA 72-4 có độ nhạy cao hơn so với các dấu ấn sinh học riêng biệt là do CEA, CA 19-9, và CA 72-4 ở bệnh nhân ung thư dạ dày ít có sự đồng xuất hiện hơn. Giá trị bình thường của CA 72-4 trong huyết tương là ≤ 6,9 U/mL[33]. CA 72-4 có thể tăng cả trong một số bệnh lành tính ví dụ như: trong viêm tụy (3%), xơ gan (4%), bệnh phổi (17-19%), bệnh khớp (21%), bệnh phần phụ (0-10%), bệnh buồng trứng lành tính (3-4%), kén buồng trứng (25%), bệnh tuyến vú (10%), các bệnh đường tiêu hóa lành tính (5%). Tuy nhiên, khi kết hợp CA 72-4 với một số dấu ấn ung thư khác như CEA hoặc CA 19-9, độ đặc hiệu lâm sàng trong các bệnh ác tính cũng tăng lên đáng kể [49]. • Carcino embryonic antigen (CEA) CEA là một glycoprotein, trong lượng phân tử 150-300 kDa, có 45-55% carbohydrat, được phát hiện bởi Gold và Freeman năm 1965 [25]. CEA là một thành viên họ immunoglobulin, là phối tử E- và L- selectin đóng vai trò như một phân tử kết dính giữa các tế bào [73]. CEA ban đầu được coi là một chất chỉ điểm khối u cụ thể cho ung thư đại tràng, nhưng sau đó người ta đã chứng minh rằng CEA huyết tương có thể được phát hiện trong tất cả các bệnh ung thư hệ tiêu hóa có nguồn gốc nội bì [26]. Thuật ngữ “ kháng nguyên carcinoembryonic” được đặt ra bởi vì CEA có sẵn trong các mô tiêu hóa của phôi và thai nhi [16]. CEA thường được sử dụng trong thực hành lâm sàng. Điều này dựa trên thực tế là CEA được biểu hiện đáng kể trong các khối u và tiết ra trong hệ tuần hoàn máu, trong khi nó hiếm khi được tìm thấy trong các mô bình thường và được tiết ra với số lượng thấp trong huyết tương của những người khỏe mạnh trưởng thành. CEA chủ yếu được sử dụng như một chất chỉ điểm khối u huyết tương trong giai đoạn trước phẫu thuật và theo dõi sau phẫu thuật của bệnh nhân ung thư ruột kết, nhưng nồng độ CEA tăng lên 13
cũng được chứng minh trong các bệnh ung thư đường tiêu hóa, buồng trứng, đường tiết niệu, vú, phổi và thể tủy [19, 29, 52]. Vì CEA cũng được sản xuất ở một số trường hợp phì đại lành tính ( dương tính giả) và ngược lại CEA cũng không được sản xuất ở một số trường hợp ung thư ( âm tính giả) nên dấu ấn này không được sử dụng để sàng lọc ung thư Xét nghiệm CEA có thể giúp xác định giai đoạn ung thư trên lâm sàng [69]. Sự tăng một cách ổn định nồng độ CEA từ 5-10 lần ở bệnh nhân gợi ý đến ung thư đại trực tràng, nhưng cũng có thể là loại hình ung thư khác. Với ung thư đại trực tràng, nồng độ CEA có giá trị trong việc xác định giai đoạn tiến triển bệnh. CEA tăng 28% tương ứng với giai đoạn Duke A của ung thư đại trực tràng. CEA tăng 45% thì tương đương với giai đoạn Duke B. Nồng độ CEA ở bệnh nhân trước khi điều trị có giá trị tiên lượng bệnh, đặc biệt là đánh giá mức độ di căn. CEA là phần tử có vai trò trong kết dính tế bào nên có giá trị trong việc đánh giá sự xâm lấn và di căn của tế bào khối u [15, 38]. Sau khi điều trị thành công lần đầu, nồng độ CEA giảm. Khi bệnh ổn định thì nồng độ CEA không thay đổi và khi CEA tăng thì đồng nghĩa với việc bệnh tái phát. Khoảng thời gian kể từ khi CEA bắt đầu tăng đến khi xuất hiện các triệu chứng lâm sàng thường là 5 tháng. Thường có thể dung thủ thuật mở bụng để khẳng định sự tái phát của bệnh và độ chính xác thường trên 90% các trường hợp. CEA là dấu ấn có giá trị quan trọng trong theo dõi di căn trong suốt quá trình điều trị và diễn biến bệnh [38, 64]. CEA còn có giá trị theo dõi ung thư vú, phổi, dạ dày và ung thư tụy. Đối với ung thư vú, tăng CEA liên quan đến sự di căn. Ung thư vú phát hiện sớm, còn khư trú thì nồng độ CEA không tăng. CEA là dấu ấn quan trọng với việc theo dõi ung thư vú di căn trong quá trình điều trị và để phát hiện sự di căn của ung thư phổi và xương [29, 45]. Với ung thư phổi, CEA có giá trị chẩn đoán ung thư phổi không tế bào nhỏ. Dấu ấn này còn có giá trị theo dõi ung thư phổi [29]. Ở quần thể người khỏe mạnh, giới hạn trên của CEA là 2,5 ng/mL đối với người không hút thuốc và là 5 ng/mL đối với người hút thuốc [44]. Để so sánh nồng độ CEA thì việc định lượng dấu ấn này phải được tiến hành bởi cùng kĩ thuật. CEA tăng trong một số trường hợp bệnh lý lành tính như: áp xe gan, viêm đường mật, viêm tụy, loát đại tràng, xơ gan rượu [51] 1.2.3. Các phương pháp định lượng marker ung thư CA 19-9, CA 72-4, CEA 14
Các marker ung thư CA 19-9, CA 72-4, CEA được định lượng bằng phương pháp miễn dịch. Bản chất của xét nghiệm miễn dịch là sự kết hợp giữa kháng nguyên và kháng thể. Sự kết hợp giữa kháng nguyên và kháng thể phụ thuộc vào cấu trúc bề mặt của kháng nguyên và kháng thể. Sự kết hợp này xảy ra giữa một phần rất giới hạn giữa phân tử kháng nguyên (nhóm quyết định) và một phần rất giới hạn của phân tử kháng thể (trung tâm hoạt động). CA 19-9, CEA được định lượng bằng phương pháp miễn dịch sandwich sử dụng công nghệ hóa phát quang hay điện hóa phát quang, CA 72-4 được định lượng bằng phương pháp miễn dịch sandwich sử dụng công nghệ điện hóa phát quang. Các marker có trong mẫu thử đóng vai trò kháng nguyên được kẹp giữa hai kháng thể, kháng thể thứ nhất là kháng thể đơn dòng đặc hiệu kháng CA 19-9 hay CEa, CA 72-4 đánh dấu biotin, kháng thể thứ hai là kháng thể đơn dòng đặc hiệu kháng marker UT đánh dấu ruthenium (chất có khả năng phát quang) tạo thành phức hợp miễn dịch kiểu sandwich. Cường độ phát quang tỷ lệ thuận với nồng độ CA 19-9 hay CEA, CA 72-4 có trong mẫu thử . Hình 1.4: Nguyên lý sandwich của kỹ thuật miễn dịch điện hóa phát quang [78] 15
1.2.4. Một số yếu tố sinh bệnh học ảnh hưởng đến nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA • Một số yếu tố sinh bệnh học ảnh hưởng đến nồng độ CA 19-9 Vai trò chẩn đoán của CA 19-9 như một xét nghiệm chẩn đoán bệnh lý ác tính đường mật chưa được xác định rõ ràng, bởi như các phương pháp chẩn đoán khác, công cụ của CA 19-9 có một số hạn chế gây nhiễu. Thứ nhất, tăng CA 19-9 dương tính giả trong một số tình trạng bệnh gan lành tính (viêm dường mật, viêm gan mạn, suy gan cấp) [35, 55, 57, 74]. Tăng CA 19-9 dương tính giả theo một số báo cáo, còn có thể gặp trong bệnh nhân u nang nội mạc tử cung, uống nhiều trà đen [63]. Ngoài ra còn một số bệnh lý lành tính ngoài gan như bệnh phổi không ác tính: bệnh phổi kẽ, xơ phổi liên quan đến collagen, viêm tiểu phế quản và giãn phế quản [17, 42]. Tuy vậy, nguyên nhân phổ biến nhất của dương tính giả CA 19-9 vẫn là tình trạng tăng Billirubin huyết tương (cụ thể hơn là vàng da tắc nghẽn) [46]. CA 19-9 còn được chứng minh tăng cao trong bệnh lý tuyến giáp, đái tháo đường và bệnh lý phụ khoa, bệnh lý miễn dịch. Lý do tăng CA 19-9 trong bệnh lành tính có thể được giải thích bởi một số cơ chế. Trước hết tình trạng viêm, tăng sinh các mô không phải khối u, chẳng hạn như viêm tụy, viêm đường mật, giãn phế quản, xơ phổi vô căn, u nang buồng trứng và lạc nội mạc tử cung có thể làm tăng CA 19-9. CA 19-9 cũng tăng lên do vàng da tắc nghẽn và viêm phế quản vì sự bài tiết CA 19-9 bị chặn lại trong các bệnh này. Cơ chế cuối cùng là khi có trục trặc về chuyển hóa như viêm gan, đái tháo đường và viêm cầu thận mãn tính [82]. Một nghiên cứu dịch tễ trước đây chỉ ra rằng nồng độ CA 19-9 và HbA1c có tương quan lẫn nhau và CA 19-9 tăng tỉ lệ thuận với lượng đường trong máu. Do đó, một lượng bệnh nhân nhất định mắc ĐTĐ có tăng CA 19-9 huyết tương. Ngoài ra, hoạt tính miễn dịch của CA 19-9 cao ở các vùng viêm gan như tế bào ống mật và tế bào gan ở vùng chuyển sản. Trong bệnh gan tự miễn, tế bào ống mật tăng sinh dương tính với CA 19-9 và kháng nguyên nhân tế bào tăng sinh [71]. Do đó, CA 19-9 có thể được sản xuất trong các tế bào này, dẫn đến tăng CA 19-9 huyết tương [40]. • Một số yếu tố sinh bệnh học ảnh hưởng đến nồng độ CA 72-4 CA 72 4 có thể tăng trong bệnh lý lành tính. Nghiên cứu của Xueshan Bai và cộng sự (2019) CA 72-4 tăng cao trong bệnh lý gout [81], CA 72-4 tăng cao liên quan tình trạng nhiễm H.P không ác tính, loét dạ dày, viêm dạ dày teo [33]. Nghiên cứu tại 16
Boston cho biết CA 72-4 tăng liên quan đến bệnh lý viêm tụy, u tụy lành tính [9]. CA 72-4 tăng thoáng qua ở bệnh nhân tắc mật đã được khảo sát. CA 72-4 có thể tăng cả trong một số bệnh lành tính ví dụ như: trong viêm tụy (3%), xơ gan (4%), bệnh phổi (17-19%), bệnh khớp (21%), bệnh phần phụ (0-10%), bệnh buồng trứng lành tính (3- 4%), kén buồng trứng (25%), bệnh tuyến vú (10%), các bệnh đường tiêu hóa lành tính (5%). • Một số yếu tố sinh bệnh học ảnh hưởng đến nồng độ CEA CEA được nhiều nghiên cứu chỉ ra các yếu tố sinh bệnh học làm thay đổi nồng độ CEA trong huyết tương bệnh nhân. Touitou đã nghiên cứu và chỉ ra rằng CEA có tăng dương tính giả cho nhóm người cao tuổi khỏe mạnh và một số bệnh lý không ác tính [75]. Một nghiên cứu khác của Trung Quốc (2014) lý giải sự tăng CEA do các yếu tố di truyền quyết định trong dân số khỏe mạnh [24]. CEA tăng cao hơn đối với nam gới, người hút thuốc và người cao tuổi [32], những bệnh lý lành tính: xơ gan, viêm gan, viêm tụy, viêm ruột Vì CEA được chuyển hóa chủ yếu ở gan, rối loạn chức năng gan và tắc mật có thể liên quan đến nồng độ CEA [30]. Thật vậy, từ năm 1976, chúng ta đã được biết, nồng độ CEA trung bình của người hút thuốc lá cao hơn so với người không hút thuốc, và nồng độ này sẽ giảm xuống sau thời gian bỏ thuốc ở nhóm hút thuốc lá [8]. Hơn nữa, khi tình trạng hút thuốc được định lượng thêm bằng số lượng thuốc lá (gói mỗi năm), xu hướng liên quan giữa phân loại hút thuốc và mức CEA là có ý nghĩa thống kê. Tiếp xúc lâu dài với các chất gây ung thư do hút thuốc lá góp phần gây ra nhiều loại bệnh ác tính, chẳng hạn như ung thư phổi không phải tế bào nhỏ, ung thư tuyến tụy và ung thư miệng. Người ta đã báo cáo rằng mức CEA tăng lên khi già đi ở dân số Pháp và Hà Lan [32, 75] . Tuy nhiên, xu hướng nồng độ CEA cao hơn ở người lớn tuổi không cần thiết tương quan với nguy cơ mắc các bệnh không phải ung thư hoặc ung thư cao hơn . Phát hiện của một nghiên cứu khác về mối liên hệ giữa mức CEA tăng cao và sự lão hóa ở nam giới từ khu vực Fangchenggang ủng hộ quan điểm rằng tuổi tác là một yếu tố độc lập ảnh hưởng đến mức CEA bất chấp sự chênh lệch về dân số và khu vực. Điều thú vị là ở nam giới hút thuốc, sự đóng góp của tuổi tác vào nồng độ CEA đã giảm đi [48]. Nhiễm HBV có liên quan đến nguy cơ ung thư biểu mô tế bào gan . Tuy nhiên, không có bằng chứng trực tiếp về mối liên quan giữa nhiễm HBV và các khối u ác tính 17
về tiêu hóa như ung thư tuyến tụy và ung thư đường tiêu hóa [7] . Trong nghiên cứu của Trung Quốc (2014), phân tích thống kê cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về nồng độ CEA trong huyết tương giữa các nhóm dương tính hoặc âm tính với HbsAg [48] nhưng sự gia tăng mức CEA đã được tìm thấy ở những bệnh nhân bị bệnh gan do rượu hoặc những bệnh nhân bị rối loạn đường hô hấp và hoặc đường tiêu hóa: viêm gan, xơ gan, áp xe gan, tắc nghẽn đường mật [12, 51, 53]. 1.3. Một số nghiên cứu về CA 19-9, CA 72-4, CEA Từ những năm 80 của thế kỉ trước, các nhà khoa học trên thế giới đã có rất nhiều nghiên cứu tìm ra các yếu tố ảnh hưởng đến sự thay đổi của các kháng nguyên CA 19-9, CA 72-4 và CEA trong các bệnh lành tính và ác tính. Một số nghiên cứu tại Việt Nam và trên thế giới về CA 19-9 như: “Mối liên quan giữa CEA, CA 19-9 và CA 72-4 trong chẩn đoán ung thư dạ dày” của Trần Ngọc Ánh và Nguyễn Đức Chính (2011) [1]; “Nghiên cứu chỉ số của dấu ấn ung thư CA 19-9 ở người Việt Nam bình thường tại Khoa Xét nghiệm Bệnh viện Đại học Y Hà Nội” năm 2011 của Đặng Thị Ngọc Dung [2]. Nghiên cứu của DV Mann và cộng sự tại London- Anh (2000) về “dấu hiệu tăng cao của CA 19-9- diễn giải lâm sàng và ảnh hưởng của vàng da tắc nghẽn” [55]. Hay nghiên cứu tại Bệnh viện Trung tâm Hàng không Vũ trụ- Bắc Kinh- Trung Quốc(2015) về: “Giá trị lâm sàng của kháng nguyên ung thư huyết tương CA 19-9 như một dấu ấn sàng lọc khối u ở những người khỏe mạnh” [79]. Adrianne Tsen cùng các cộng sự nghiên cứu tại Hoa Kỳ(2018): “ tiến thoái lưỡng nan về tăng CA 19-9 trong bệnh lý đường mật”[76]. Nghiên cứu của Đại học Catania- Ý (2012) về : Điều chỉnh giá trị CA 19-9 để dự đoán tỷ lệ ác tính trong vàng da tắc nghẽn: Ảnh hưởng của bilirubin và CRP)”[46]. Nghiên cứu Đại học Chiết Giang- Trung Quốc (2012) :” Mức độ kháng nguyên CA 19-9 có liên quan đến giới tính và tuổi tác của dân số Trung Quốc” [77] và nhiều nghiên cứu khác. CA 72-4 cũng được rất nhiều nghiên cứu thực hiện. Nổi bật là nghiên cứu của Trần Xuân Trường (2001) về “ Nồng độ chất chỉ điểm khối u CA 72-4 của người bình thường” [5]; hay nghiên cứu “ Vai trò của CA 72-4 trong chẩn đoán và theo dõi ung thư dạ dày” của Hoàng Thu Hà [3]. Ping-Jen Hu và cộng sự - Đài Loan(2019) về “ Đánh giá lâm sàng về CA 72-4 để sàng lọc ung thư dạ dày trong một quần thể khỏe mạnh: Một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm” [33], hay nghiên cứu của Jinging Yang và cộng sự- 18
Trung Quốc (2019) về “ Khoảng tham chiếu cho CA 125, CA 15-3, CA 19-9, CA 72-4, AFP, CEA, NSE và Cyfra 21-1”[80]. Nghiên cứu của Tao Liang- Trung Quốc (2016) về “ ý nghĩa lâm sàng và giá trị chẩn đoán CEA, CA 19-9, CA 72-4 huyết tương ở bệnh nhân ung thư dạ dày”[49] Những nghiên cứu về CEA như: Nghiên cứu “ Nhận định về xét nghiệm đồng thời CA 72-4, CA 19-9 và CEA trong chẩn đoán ung thư dạ dày” [4]; Nghiên cứu của Đại học Y Sofia- Bulgaria (2018) về “ Kháng nguyên Carbohydrate 19-9, kháng nguyên Carcinoembryonic và kháng nguyên Carbohydrate 72-4 trong ung thư dạ dày”[44]; nghiên cứu của Jinging Yang và cộng sự- Trung Quốc (2019) về “ Khoảng tham chiếu cho CA 125, CA 15-3, CA 19-9, CA 72-4, AFP, CEA, NSE và Cyfra 21-1”[80]; nghiên cứu của MS Loewwenstein về “ Mức kháng nguyên CEA ở các tình trạng bệnh đường tiêu hóa lành tính” [51] hay nghiên cứu của Seoul- Hàn Quốc (2017) “ Các yếu tố cần điều chỉnh trong diễn giải các kháng nguyên tế bào ung thư trong huyết tương” [37] 19
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu là những bệnh nhân khám sức khỏe và bệnh nhân bệnh lý điều trị nội trú tại Bệnh viện Bạch Mai. 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân Gồm 3 nhóm bệnh nhân: • Nhóm 1: Nhóm bệnh nhân khám sức khỏe, có tiền sử khỏe mạnh, không mắc bệnh lý. • Nhóm 2: Những bệnh nhân có bệnh lý gan- mật lành tính. Bao gồm 4 nguyên nhân bệnh lý: - Bệnh lý viêm gan do virus: viêm gan virus B và C. - Bệnh lý viêm gan do nguyên nhân khác: do rượu, viêm gan tự miễn, ngộ độc - Bệnh lý xơ gan - Bệnh lý tắc mật/ sỏi túi mật • Nhóm 3: nhóm bệnh nhân có bệnh lý ác tính đường tiêu hóa đã được chẩn đoán Hồ sơ ghi đầy đủ thông tin hành chính (tuổi, giới) và đạt yêu cầu nghiên cứu. 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh nhân nhóm khám sức khỏe và nhóm bệnh lý gan mật có tiền sử ung thư hoặc nghi ngờ ung thư. - Hồ sơ không đầy đủ thông tin hành chính, cận lâm sàng. 2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu - Thời gian: tháng 01/2020 đến tháng 9/2020. - Địa điểm: khoa Hóa sinh và khoa Tiêu hóa – bệnh viện Bạch Mai. 2.3. Phương pháp nghiên cứu 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang 2.3.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn cỡ mẫu Lấy mẫu nghiên cứu thuận lợi, trong thời gian nghiên cứu thu thập được 155 đối tượng đủ điều kiện tham gia nghiên cứu. 2.3.3. Các chỉ số, biến số nghiên cứu 20
Một số biến số nghiên cứu được liệt kê trong Bảng 2.1 như sau: Bảng 2.1: Các biến số nghiên cứu Phân loại PP STT Biến số Định nghĩa biến thu thập Một số đặc điểm chung Tuổi tính theo năm dương 1 Tuổi Định lượng Hồi cứu lịch. 2 Giới Giới tính của bệnh nhân Định tính Hồi cứu Chỉ số khối cơ thể 3 BMI Định lượng Hồi cứu BMI= cân nặng/ chiều cao2 Một số chỉ số hóa sinh Nồng độ bilirubin toàn phần 4 Billirubin TP Định lượng Tiến cứu trong huyết tương Nồng độ bilirubin trực tiếp 5 Billirubin TT Định lượng Tiến cứu trong huyết tương Hoạt độ AST trong huyết 7 AST Định lượng Tiến cứu tương Hoạt độ ALT trong huyết 8 ALT Định lương Tiến cứu tương Nồng độ Albumin trong huyết 9 Albumin Định lượng Tiến cứu tương Một số marker ung thư Nồng độ CA 19-9 trong huyết 10 CA19-9 Định lượng Tiến cứu tương Nồng độ CA 72-4 trong huyết 11 CA 72-4 Định lượng Tiến cứu tương Nồng độ CEA trong huyết 12 CEA Định lượng Tiến cứu tương 2.4. Phương pháp thu nhập số liệu - Lập danh sách bệnh nhân khám sức khỏe và bệnh nhân điều trị nội trú tại Khoa Tiêu Hóa- Bệnh viện Bạch Mai dựa theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ - Thu thập số liệu trong hồ sơ bệnh án - Lấy mẫu máu của bệnh nhân có trong danh sách - Định lượng nồng độ các chỉ số hóa sinh: Billirubin TP, Billirubin TT, AST, ALT, Albumin, CA19-9, CA72-4, CEA trong huyết tương bệnh nhân đã thu được. - Thu thập số liệu kết quả hóa sinh đã định lượng. 2.5. Phương pháp thu thập và bảo quản mẫu 21
- Lấy 3 ml máu tĩnh mạch vào ống chống đông Lithium heparin. Máu không vỡ hồng cầu. - Bệnh phẩm ổn định 30 ngày ở 2–8°C, 3 tháng ở -20°C. - Bệnh phẩm chỉ rã đông 1 lần và phải để bệnh phẩm đạt nhiệt độ phòng trước khi phân tích. Để tránh hiện tượng bay hơi, bệnh phẩm, chất chuẩn, chất kiểm tra chất lượng nên phân tích trong vòng 2 giờ. 2.6. Phương pháp phân tích CA 19-9, CA 72-4, CEA CA 19-9, CA 72-4, CEA, được định lượng theo nguyên lý điện hóa phát quang trên hệ thống Roche cobass 8000. AST, ALT: Đo hoạt độ AST, ALT bằng phương pháp động học enzyme trên hệ thống Roche cobass 8000. Albumin được định lượng bằng phương pháp so màu trên hệ thống Roche cobass 8000. Bilirubin TP, Bilirubin TT được định lượng bằng phương pháp đo màu (đậm độ màu) trên hệ thống Roche cobass 8000. 2.7. Sơ đồ nghiên cứu Khảo sát nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA trên bệnh nhân có bệnh lý gan mật tại bệnh viện Bạch Mai năm 2020 22
Mục tiêu 1: Tìm hiểu nồng độ CA19-9, CA72-4, CEA của bệnh nhân mắc bệnh lý gan mật Mục tiêu 2: Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ CA19-9, CA72-4, CEA với một số chỉ số hóa sinh của bệnh nhân mắc bệnh lý gan mật. Đối tượng nghiên cứu là những bệnh Lấy mẫu nghiên cứu thuận lợi, nhân khám sức khỏe, bệnh nhân ung trong thời gian nghiên cứu thu thư và bệnh nhân điều trị nội trú tại Khoa Tiêu Hóa- Bệnh viện Bạch Mai thập được 155 đối tượng đủ từ tháng 12/2019 đến tháng 9/2020. điều kiện tham gia nghiên cứu. Lấy máu, định lượng CA 19-9, CA 72-4, CEA, Billirubin TP, Bilirubin TT, AST, ALT, Albumin huyết tương Số liệu được thu thập, làm sạch và nhập bằng phần mềm Excel, sau đó được phân tích bằng phần mềm SPSS Kết quả nghiên cứu 2.8. Phương pháp xử lí và phân tích số liệu - Số liệu được làm sạch trước khi được nhập trên phần mềm Excel. - Số liệu được mã hóa, chỉ thành viên trực tiếp nghiên cứu được quyền tiếp cận số liệu. 23
- Dữ liệu được phân tích trên phần mềm thống kê SPSS với các thuật toán: Kiểm định Mann-Whitney, Kruskal-Wallis, Chi-square test, T-test với 2 mẫuđộc lập, A NOVA một chiều, tương quan Pearson và hồi quy tuyến tính. 2.9. Đạo đức trong nghiên cứu - Đây là một nghiên cứu mô tả, chỉ sử dụng số liệu trên hồ sơ bệnh án, không can thiệp trực tiếp vào đối tượng vì vậy không ảnh hưởng đến sức khoẻ bệnh nhân, không vi phạm y đức. - Các hoạt động tiến hành trong nghiên cứu này đều tuân thủ các qui định và nguyên tắc chuẩn mực về đạo đức nghiên cứu y sinh học của Việt Nam và quốc tế. - Tất cả các thông tin về người bệnh đều được mã hoá và giữ bí mật và chỉ phục vụ cho mục đích nghiên cứu khoa học. - Nghiên cứu chỉ được thực hiện khi đã được sự đồng ý cho phép nghiên cứu của Khoa Hóa Sinh, Khoa Tiêu hóa, Phòng kế hoạch tổng hợp, Ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai. 2.10. Các tiêu chuẩn được sử dụng trọng nghiên cứu 2.10.1. Viêm gan virus B a. Thể vàng da điển hình: - Có tiền sử truyền máu hay các chế phẩm của máu, tiêm chích, quan hệ tình dục không an toàn trong khoảng từ 4 tuần đến 6 tháng. - Lâm sàng: có thể có các triệu chứng chán ăn, mệt mỏi, vàng da, tiểu ít sẫm màu, đau tức vùng gan, nôn, buồn nôn, phân bạc màu - Cận lâm sàng: + AST, ALT tăng cao (thường tăng trên 5 lần so với giá trị bình thường). +Bilirubin tăng cao, chủ yếu là Bilirubin trực tiếp. + HBsAg (+) hoặc (-) và anti-HBc IgM (+) b. Một số thể lâm sàng khác: - Thể không vàng da: + Lâm sàng: có thể có mệt mỏi, chán ăn, đau ơ. + Xét nghiệm: AST, ALT tăng cao, anti-HBC IgM (+) và HBsAg (+/-). - Thể vàng da kéo dài: + Lâm sàng: có các triệu chứng lâm sàng giống như thể điển hình, kèm theo có ngứa. Tình trạng vàng da thường kéo dài trên 6 tuần, có khi 3-4 tháng. 24
+ Xét nghiệm: AST, ALT tăng cao, Bilirubin tăng cao, chủ yếu là Bilirubin trực tiếp, HBsAg (+) hoặc (-) và anti-HBc IgM (+). - Thể viêm gan tối cấp: + Lâm sàng: Người bệnh có biểu hiện suy gan cấp kèm theo các biểu hiện của bệnh lý não gan. + Xét nghiệm: AST, ALT tăng cao, Bilirubin tăng cao, chủ yếu là Bilirubin trực tiếp, HBsAg (+) hoặc (-) và anti-BDc IgM (+), thời gian đông máu kéo dài, giảm tiểu cầu. 2.10.2. Viêm gan virus C - Viêm Gan C cấp: + HCV-RNA (+), anti-HCV (-) hoặc (+).HCV-RNA (+) sau 2 tuần phơi nhiễm, anti- HCV xuất hiện sau 8-12 tuần. + Thường là đối tượng nguy cơ cao được theo dõi có chuyển huyết thanh anti- HCV từ âm thành dương tính, có triệu chứng lâm sàng hoặc không. + Có thể đào thải virus tự nhiên sau 4-6 tháng. - Viêm gan C mạn: + Anti- HCV dương tính, HCV-RNA dương tính + Thời gian mắc bệnh >6 tháng, hoặc có tình trạng xơ hóa gan (sinh thiết: viêm gan mạn và xơ hóa có ý nghĩa, hoặc FibroScan, Fibrotest có xơ hóa > F2 hoặc dựa vào chỉ số APRI) mà không do căn nguyên khác. + Triệu chứng lâm sàng tại gan và ngoài gan (tổn thương các hệ cơ quan khác: thận, tim mạch, da, cơ, khớp ) 2.10.3. Xơ gan - Giai đoạn còn bù: Dựa vào các biểu hiện: + Lâm sàng: gan chắc, cứng. + Cận lâm sàng: nội soi, siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, đo độ đàn hồi gan. + Nếu không rõ làm các xét nghiệm thăm dò xơ hóa gan => sinh thiết gan trong trường hợp nghi ngờ. - Giai đoạn mất bù: + Lâm sàng: Hội chứng suy tế bào gan Hội chứng tăng áp lực tính mạch cửa 25
+ Cận lâm sàng: Siêu âm Chụp cắt lớp vi tính. Nội soi: giãn tính mạch thực quản, phình vị. 2.10.4. Tắc mật Chẩn đoán dựa vào lâm sàng hội chứng vàng da tắc mật và cận lâm sàng, chẩn đoán hình ảnh tìm được nguyên nhân tắc mật. 26
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu Nghiên cứu của chúng tôi được tiến hành trên 155 bệnh nhân đến khám tại bệnh viện Bạch Mai. Trong đó có 70 bệnh nhân mắc bệnh lý gan mật, 70 bệnh nhân khám bệnh khỏe mạnh khám sức khỏe và 15 bệnh nhân ung thư. Sau khi phân tích số liệu chúng tôi thu được kết quả như sau. Bảng 3.1: Đặc điểm chung của 3 nhóm đối tượng tham gia nghiên cứu Nhóm Số liệu Nhóm bệnh Nhóm ung Chỉ số khám sức chung lý thư p khỏe n (%) n (%) n (%) n (%) ( ± 46,87± 39,71± 51,29± 59,67± Tuổi <0,0013 SD) 13,42 7,449 14,772 10,266 ≤45 78 (50,3%) 53 (75,7%) 24 (34,3%) 1 (6,7%) Nhóm <0,0012 45-70 62 (40%) 17 (24,3%) 35 (50%) 10 (66,7%) tuổi ≥70 15 (9,7%) 0 (0%) 11 (15,7%) 4 (26,7%) Nam 74 (47,7%) 13 (18,6%) 51 (72,9%) 10 (66,7%) Giới <0,0012 Nữ 81 (52,3%) 57 (81,4%) 19 (27,1%) 5 (33,3%) p1 Mann Withey test, p2 Chi-square test, p3 T-test Các đối tượng tham gia nghiên cứu trong khoảng 16-83 tuổi (46,87± 13,42). Trong đó nhóm tuổi ≤ 45 chiếm tỉ lệ lớn nhất 50,3%. Có sự khác biệt phân bố tuổi và phân bố giới giữa 3 nhóm khám sức khỏe và nhóm bệnh lý gan mật và bệnh ác tính với p < 0,001. Nghiên cứu có 74 nam và 81 nữ. Trong nhóm 70 bệnh nhân khám sức khỏe có 13(18,6%) nam và 57 (81,4%)nữ với độ tuổi trung bình là 39,71 ±7,449 tuổi. Trong đó nhóm bệnh lý gan mật có 51(72,9%) nam và 19(27,1%) nữ với độ tuổi trung bình là 51,29± 14,772 tuổi. Nhóm BN ung thư có 10 (66,7%) nam và 5 (33,3%) nữ với độ tuổi trung bình là 59,67± 10,266. 27
47,7% Nam 52,3% Nữ Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ giới tính của đối tượng nghiên cứu Các đối tượng tham gia nghiên cứu trong khoảng 16-83 tuổi (46,87± 13,42). Trong đó nhóm tuổi ≤ 45 chiếm tỉ lệ lớn nhất 50,3%. Có sự khác biệt phân bố tuổi và phân bố giới giữa 3 nhóm khám sức khỏe và nhóm bệnh lý gan mật và bệnh ác tính với p 70 tuổi 40 45-70 tuổi 30 <45 tuổi 20 10 0 Nhóm khám sức khỏe Nhóm bệnh lý gan mật Nhóm ung thư Biểu đồ 3.2: Biểu đồ nhóm tuổi của đối tượng nghiên cứu 28
3.2. Nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA ở các nhóm nghiên cứu Bảng 3.2: Đặc điểm chỉ số CA 19-9, CEA và CA 72-4 ở 3 nhóm nghiên cứu Số liệu Nhóm khám Nhóm Nhóm bệnh lý Chỉ số chung sức khỏe ung thư p ( n= 70) ( n= 70) (n=15) ( ̅ ± SD) 114,82± 155,12± 398,73± 13,69 ± 13,86 (min- 236,72 243,12 422,55 27 70/155 7/70 50/70 13/15 100 35/155 0/70 25/70 10/15 8,2 (%) (10,6) (7,1) (7,0) (30,8) ( ̅ ± SD) 7,12± 17,2 1,7 ± 1,1 4,72 ± 4,1 28± 39,6 4,7 (%) <0,0012 (30,5) (3,1) (37,9) (60) p1 Mann Withey test, p2 Chi-square test, p3 T-test Nồng độ CA 19-9 huyết tương trung bình của nhóm bệnh ung thư cao hơn nhóm bệnh lý gan mật và cao hơn so với nhóm khám sức khỏe, lần lượt là 398,73± 422,55 29
U/mL và 155,12± 243,12 U/mL và 13,69± 13,86 U/mL (p 8,2 U/mL) được tìm thấy ở 7,1% bệnh nhân khám sức khỏe, 7 % ở nhóm bệnh nhân bệnh lý và 30,8% ở nhóm BN ung thư. Nồng độ CEA huyết tương trung bình nhóm ung thư là cao nhất 28± 39,57 ng/mL; tiếp theo đến nồng độ CEA nhóm bệnh lý lành tính là 4,72 ± 4,12 ng/mL và cuối cùng là nhóm khám sức khỏe 1,7± 1,1 ng/mL (p 4,7 ng/mL) được tìm thấy ở 3,1% BN khám sức khỏe và 37,9 % ở nhóm BN bệnh lý và 60% bệnh nhân ung thư ( p 70 355,06±393,07 287,36±336,31 541,25±530,09 0,295 p1 Mann Withey test Có sự khác biệt về nồng độ CA 19-9 giữa 2 giới với p= 0,021. Theo phân nhóm giới tính, có sự khác nhau về kết quả định lượng CA 19-9 giữa 3 nhóm BN (lần lượt p< 0,001 ở nam và p=0,001 ở nữ). Trong đó, nồng độ trung bình CA 19-9 huyết tương ở 30
nữ cao hơn nam giới với cả 3 nhóm bệnh nhân khám sức khỏe, nhóm BN bệnh lý lành tính và BN ung thư. Nhóm BN khám sức khỏe có nồng độ CA 19-9 TB ở nữ là15,44 ± 14,71U/mL, cao hơn ở nam 5,99 ± 4,06 U/mL .Nhóm BN bệnh lý có nồng độ CA 19-9 TB ở nữ là 226,11 ± 339,82 U/mL cao hơn ở nam 128,67± 193,3 U/mL. Nhóm BN ung thư có nồng độ trung bình ở nữ là 433,8± 516,93 U/mL và ở nam là 381,2± 397,43 U/mL. Nồng độ CA 19-9 thay đổi theo tuổi p 70 11,3± 23,79 6,1 ± 8,21 23± 42,67 0,757 P1 Mann Withey test Không có sự khác biệt về nồng độ CA 72-4 theo giới tính (p= 0,938) và theo lứa tuổi (p=0,293). Sự khác nhau về định lượng CA 72-4 giữa 3 nhóm BN ở hai giới không có ý nghĩa (p>0,05). 31
Bảng 3.5: Mối tương quan chỉ số CEA ở 3 nhóm nghiên cứu với yếu tố tuổi, giới Số liệu Nhóm khám Nhóm bệnh Nhóm ung Chỉ số chung sức khỏe lý thư P1 ( ̅ ± SD) ( ̅ ± SD) ( ̅ ± SD) ( ̅ ± SD) Nam 7,81± 17,1 2,75 ± 1,3 5,12 ± 4,64 24,5± 39,3 0,019 Giới Nữ 6,09± 17,44 1,23 ± 0,56 3,6 ± 1,63 35± 43,7 70 25,24± 41,6 4,24 ± 2,06 72,5± 51,09 0,123 p1 Mann Withey test Có sự khác biệt về nồng độ CEA giữa hai giới với p<0,0011. Theo phân nhóm giới tính, có sự khác nhau về kết quả định lượng CEA giữa 3 nhóm BN (lần lượt p=0,019 ở nam và p<0,001 ở nữ). Trong đó, nồng độ trung bình CEA huyết tương ở nữ cao hơn nam giới với cả 2 nhóm bệnh nhân khám sức khỏe, nhóm BN bệnh lý lành tính. Nhóm BN khám sức khỏe có nồng độ CEA TB ở nữ là 1,23 ± 0,56 ng/mL, thấp hơn ở nam 2,75 ± 1,3 ng/mL .Nhóm BN bệnh lý có nồng độ CEA ở nữ là 3,6 ± 1,63 ng/mL thấp hơn ở nam 5,12 ± 4,64 ng/mL. Trong khi đó, nhóm bệnh nhân ung thư có nồng độ CEA ở nữ là 35± 43,7ng/mL, cao hơn nam giới với CEA trung bình là 24,5± 39,3 ng/mL. Nồng độ CEA thay đổi theo tuổi p<0,001. Kết quả định lượng CEA có sự khác biệt giữa 3 nhóm BN khám sức khỏe, nhóm BN bệnh lý lành tính và nhóm BN ung thư theo phân nhóm tuổi, có ý nghĩa thống kê (p<0,05) đối với nhóm <45 tuổi và nhóm 45- 70 tuổi. 3.3. Nồng độ CA 19-9, CA 72-4, CEA và mối tương quan với một số chỉ số xét nghiệm hóa sinh 155 bệnh nhân được chia thành nhóm BN khám sức khỏe, bệnh nhân ung thư và bốn nhóm nguyên nhân bệnh lý gan mật lành tính: viêm gan virus, xơ gan, tắc mật và viêm gan do nguyên nhân khác. Chúng tôi thực hiện các xét nghiệm hóa sinh và thu được kết quả như sau: 32
Bảng 3.6: Đặc điểm tương quan giữa nồng độ CA 19-9 với các nhóm nguyên nhân và với một số chỉ số hóa sinh Nhóm Viêm Viêm Nhóm BN gan gan Xơ gan Tắc mật BN ung Nguyên nhân Tổng số khám virus khác (4) (5) thư sức (2) (3) (6) khỏe (1) Tổng số 20 6 27 17 155 70 15 (n(%)) (28,57) (8,57) (38,57) (24,29) CA19-9 114,82± 13,69± 140,7± 69,2± 105,4± 281,3± 398,69± (U/mL) 236,72 13,86 224,6 131,3 193,3 323,6 422,53 ̅ ± SD P* <0,001 0,071 0,024 0,013 0,583 - P <0,001 0,156 0,042 0,003 - 0,583 Billirubin TP 101,82± 10,89± 226,8± 235,3± 190,5± 184,8± 52,8± (mmol/L) 138,5 3,71 147,1 145,7 166,4 143,9 41,7 ( ̅ ± SD ) P1 0,03 0,327 0,966 0,583 0,928 0,005 0,769 Billirubin TT 69,93± 1,9± 171,6± 281± 121,3± 145,6± 22,7± (mmol/L) 102,58 0,95 106,1 385 102,6 123,5 26,4 ( ̅ ± SD ) P1 0,01 0,683 0,299 0,878 0,834 0,074 0,176 AST 89,43± 21,01± 211,9± 281± 167,9± 86,6± 48,6± U/L 171,47 8,06 251 385,1 252,9 63,6 30,94 ( ̅ ± SD ) P1 0,163 0,471 0,869 0,008 0,457 0,643 0,213 ALT 79,49± 19,2± 211,3± 195,3± 119,4± 107,4± 45,6± U/L 158,03 10,9 255,2 219,7 243,8 85,5 30,6 ( ̅ ± SD ) P1 0,024 0,661 0,037 0,052 0,909 0,931 0,302 Albumin 36,74± 42,3± 32,4± 30,6± 27,5± 33,1± 35,7± g/L 7,93 3,55 5,76 13,7 6,02 7,87 4,31 ( ̅ ± SD ) P1 0,06 0,517 0,374 0,887 0,498 0,701 0,230 p* Mann Withey test so với ung thư; p Mann Withey test so với nhóm tắc mật; p1 T- test CA 19-9 với các chỉ số hóa sinh Nhận xét: Nguyên nhân của nhóm BN bệnh lý bao gồm: viêm gan virus (28,57%), viêm gan nguyên nhân khác (8,57%), xơ gan (38,57%) và tắc mật (24,29%). 33
So sánh giá trị CA 19-9 giữa ung thư và các nguyên nhân bệnh lý gan mật, không có sự khác biệt nào được ghi nhận. CA 19-9 tăng trong bệnh lý tắc mật, sự khác biệt có ý nghĩa đối với các nguyên nhân khác của bệnh lý lành tính. Nghiên cứu thu được có mối tương quan tuyến tính giữa nồng độ CA 19-9 với Billirubin TP (0,03), Billirubin TT (p=0,01) và ALT (p=0,024). Nồng độ CA 19-9 không có mối tương quan với các chỉ số hóa sinh AST và Albumin máu (p>0,05). CA 19-9 không có mối tương quan với các chỉ số theo nhóm nguyên nhân gây bệnh (ngoại trừ CA 19-9 với Billirubin TP trong nguyên nhân tắc mật với p=0,005). Biểu đồ 3.3: Mối tương quan giữa nồng độ CA 19-9 với nồng độ Billirubin TP (Với trục hoành là nồng độ Bilirubin TP (mmol/L) và trục hoành là nồng độ CA 19-9 (U/mL)) Có mối tương quan tuyến tính giữa nồng độ CA 19-9 và nồng độ BilirubinTP huyết tương (p = 0,03), mối tương quan yếu, R2= 0,055. 34
Bảng 3.7: Đặc điểm tương quan giữa marker ung thư CA 72-4 với một số chỉ số hóa sinh Nhóm Viêm gan BN Viêm Nhóm Tổng nguyên Tắc khám gan Xơ gan BN ung số nhân mật sức virus thư khác khỏe Tổng số 142 70 16 5 23 13 15 CA72-4 4,05± 3,12± 2,17± 5,53± 1,97± 2,66± 14,3± (U/mL) 10,5 7,25 2,43 10,48 2,95 3,92 25,6 ( ̅ ± SD ) P* 0,08 0,082 0,127 0,120 0,134 - Billirubin TP 222,7± 195,1± 152,4± 151,7± 52,8± 81,3± 10,89± (mmol/L) 152,5 120 130 118,7 41,7 116,58 3,71 ( ̅ ± SD ) P1 0,57 0,776 0,128 0,732 0,742 0,583 0,331 Billirubin TT 57,7± 1,9± 170,8± 112,6± 124,4± 22,7± (mmol/L) 158± 101 91,7 0,95 113,1 96,6 95,8 26,4 ( ̅ ± SD ) P1 0,569 0,638 0,304 0,364 0,842 0,460 0,358 AST 86,5± 21,01± 215,1± 170,6± 94,8± 48,6± (U/L) 281± 385 176,6 8,06 271,7 269 71,3 30,94 ( ̅ ± SD ) P1 0,498 0,112 0,616 0,630 0,986 0,245 0,793 ALT 73,24± 19,21± 323± 195± 122,5± 45,6± (U/L) 84± 148 139,3 10,9 272,2 219,7 93,2 30,6 ( ̅ ± SD ) P1 0,563 0,516 0,222 0,607 0,383 0,175 0,801 Albumin 37,5± 42,3± 32,3± 30,6± 28,1± 34,6± 35,74± g/L 7,61 3,55 5,9 13,7 6,1 8,1 4,31 ( ̅ ± SD ) P1 0,257 0,806 0,445 0,826 0,718 0,266 0,060 p* Mann Withey test so với nhóm ung thư; p1 T-test CA 72-4 với các chỉ số hóa sinh Nhận xét: CA 72-4 không có mối tương quan với mức Bilirubin TP (p= 0,57), bilirubin TT (p= 0,569), AST (p=0,498), ALT (p= 0,563) và mức albumin (p=0,257) trong huyết tương. CA 72-4 không có sự khác biệt ý nghĩa giữa nhóm ung thư và các nguyên nhân gây bệnh lý gan mật hay bệnh nhân khỏe mạnh, nhưng nồng độ CA 72-4 trung bình của 35
nhóm ung thư cao hơn các nhóm nguyên nhân khác rõ rệt. Theo nguyên nhân gây bệnh, nghiên cứu cũng không tìm thấy mối tương quan giữa CA 72-4 và các chỉ số hóa sinh (p>0,05). Bảng 3.8: Đặc điểm tương quan giữa marker ung thư CEA với một số chỉ số hóa sinh theo nguyên nhân gây bệnh. Nhóm BN Viêm Nhóm Tổng Viêm khám gan Xơ gan Tắc mật BN ung số gan khác sức virus thư khỏe Tổng số 105 32 17 5 23 13 15 CEA 7,12± 1,7± 5,95± 3,18± 4,8± 3,58± 27,9± (ng/mL) 17,1 1,1 6,35 1,8 3,25 1,26 39,5 ( ̅ ± SD ) P* <0,001 0,126 0,081 0,066 0,025 - Billirubin TP 108,4± 11,05± 222,7± 195,1± 152,4± 151,7± 52,8± (mmol/L) 126,85 4,09 152,5 120 130 118,7 41,7 ( ̅ ± SD ) P1 0,603 0,655 0,908 0,112 0,719 0,149 0,546 Billirubin TT 79,1± 2,01± 170,8± 158± 112,6± 124,4± 22,7± (mmol/L) 99,73 0,98 113,1 101 96,6 95,8 26,4 ( ̅ ± SD ) P1 0,568 0,408 0,881 0,095 0,766 0,215 0,903 AST 110,9± 215,1± 170,6± 94,8± 48,6± (U/L) 22± 9,4 281±385 200 271,7 269 71,3 30,94 ( ̅ ± SD ) P1 0,889 0,142 0,943 0,642 0,806 0,415 0,289 ALT 93,1± 20,21± 323± 195± 122,5± 45,6± (U/L) 84± 148 157,5 13,83 272,2 219,7 93,2 30,6 ( ̅ ± SD ) P1 0,899 0,497 0,936 0,849 0,744 0,521 0,320 Albumin 35,1± 41,66± 31,7± 30,6± 28,1± 34,59± 35,7± (g/L) 7,86 3,87 6,1 13,7 6,1 8,11 4,31 ( ̅ ± SD ) P1 0,657 0,680 0,042 0,678 0,551 0,946 0,501 p* Mann Withey test so với nhóm ung thư; p1 Mann Withey test CEA với các chỉ số hóa sinh 36
Nhận xét: Không có sự khác biệt về nồng độ CEA giữa các nghuyên nhân gây bệnh lý gan mật lành tính với ung thư đường tiêu hóa (p>0,05) (trừ nguyên nhân tắc mật) . CEA không tương quan trực tiếp với mức Bilirubin TP (p= 0,603), bilirubin TT (p= 0,568), AST (p=0,889), ALT (p= 0,899) và mức albumin (p=0,657) trong huyết tương. Theo nguyên nhân gây bệnh, nghiên cứu không tìm thấy mối tương quan giữa CEA và các chỉ số hóa sinh (p>0,05). 37
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu Trong 155 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, có 70 BN thuộc nhóm khám sức khỏe, 70 BN thuộc nhóm bệnh lý gan mật lành tính và 15 BN thuộc nhóm ung thư. Theo một nghiên cứu của Đại học Catania- Ý (2012) tỷ lệ này là tương đương ( đều là 50%) [46], của Đại học Quốc gia Seoul- Hàn Quốc (2009) cao hơn là 80% đối với nhóm chứng [39]. Độ tuổi tham gia nghiên cứu nằm trong khoảng từ 16 đến 83 tuổi, độ tuổi trung bình của nhóm nghiên cứu là 46,87± 13,42; với nam có tuổi TB 49,59± 13,53 tuổi và nữ có tuổi TB 42,05 ± 11,58 tuổi. Độ tuổi này tương tự nghiên cứu của Trung Quốc (2019) với nam 44,8± 12,1 tuổi và nữ 43,2 ± 9,6 tuổi [80]. Trong đó nhóm tuổi ≤ 45 chiếm tỷ lệ lớn nhất là 50,3%, tiếp theo đến độ tuổi từ 45-70 tuổi (40%) và cuối cùng là ≥ 70 tuổi (715%). Sự khác biệt này do Nghiên cứu lấy mẫu ngẫu nhiên các bệnh nhân khám bệnh, tùy thuộc vào nhu cầu khám chữa bệnh của từng lứa tuổi khác nhau, mùa, dịch tễ Nhóm BN khám sức khỏe có độ tuổi trung bình (39,71 ±7,449) thấp hơn nhóm BN bệnh lý (51,29 ± 14,772) và thấp hơn nhóm bệnh nhân bệnh lý ung thư (59,67± 10,266). Lý giải cho sự khác biệt là do tuổi càng tăng, khả năng mắc bệnh lý và mắc ung thư càng tăng; do vậy độ tuổi trung bình của nhóm BN khỏe mạnh khám sức khỏe sẽ có độ tuổi TB thấp nhất. Kết quả phù hợp với một nghiên cứu của đại học Konkok- Hàn Quốc (2019) với tỷ lệ nhóm chứng là 44,53 ± 11,5 tuổi và của nhóm bệnh là 47,71 ±14,45 tuổi [47]. Tỷ lệ nam: nữ = 1:1,1. Tỷ lệ nữ 81,4% trong nhóm KSK cao hơn nam 18,6% và ở nhóm BN bệnh lý có tỷ lệ nam 72,9% cao hơn ở nữ là 27,1% (p< 0,001); còn nhóm BN ung thư có tỷ lệ nam 66,7% và nữ là 33,3%. Kết quả này có sự khác biệt được đặt giả thuyết do sự chênh lệch về nhu cầu sử dụng các dịch vụ y tế khác nhau giữa 2 giới tại Việt Nam [65] . Kết quả tương tự được tìm thấy ở các nghiên cứu trên thế giới năm 2012 ở Ý với nam 56,9% và nữ là 43,1% trong nhóm bệnh nhân bệnh lý trong khi ở nhóm bệnh ác tính thì tỷ lệ nam 47% thấp hơn ở nữ 53% [46]. Có nhiều giả thiết khác nhau về tỉ lệ mắc giữa nam và nữ, phụ thuộc vào từng giai đoạn, lứa tuổi, lãnh thổ, [65]. 38
4.2. Nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA với các đặc điểm chung của đổi tượng nghiên cứu. • Chỉ số CA 19-9 Kết quả của nghiên cứu cho thấy có sự khác nhau về nồng độ CA 19-9 giữa 2 giới với p=0,02. Trong đó, nồng độ trung bình CA 19-9 ở nữ cao hơn nam giới với cả 3 nhóm bệnh nhân khám sức khỏe, nhóm BN bệnh lý lành tính và BN ung thư. Nghiên cứu của Đại học Chiết Giang- Trung Quốc (2015), nồng độ CA 19-9 ở người khỏe mạnh tương quan với tuổi và giới tính. Mức độ của nó có tương quan thuận với tuổi của nam giới, trong khi nó thể hiện đường cong hình chữ V ở quần thể nữ [77]. Khoảng tham chiếu của CA 19-9 theo giới tính cũng có sự khác nhau theo nghiên cứu ở Hà Nam- Trung Quốc (2019), CA 19-9 ở nữ giới cao hơn ở nam giới (p 27U/mL. Theo một số nghiên cứu trên thế giới thu được, nồng độ CA 19-9 cao được tìm thấy ở 1,5% người khỏe mạnh, không mắc bệnh lý [79]. Nồng độ CA 19-9 trung bình ở nhóm BN bệnh lý gan mật lành tính cao hơn ngưỡng CA 19-9, cùng cho kết quả với nghiên cứu của London- Anh, mức CA 19-9 trung bình ở các trường hợp bệnh lý lành tính là 102 U/mL [55], và nghiên cứu của Đại học Catania- Ý với CA 19-9 trung 39
bình là 36 U/mL[46] . Cũng theo nghiên cứu của Đại học Catania, nồng độ CA 19-9 TB ở nhóm ác tính là 402 U/mL, xấp xỉ kết quả nghiên cứu của chúng tôi. Nghiên cứu này thu được: Nồng độ CA 19-9 huyết tương bệnh lý ( ngưỡng 27 U/mL) được tìm thấy ở 10% BN khám sức khỏe, ở 71,4% BN bệnh lý gan mật lành tính và 86,7% Bn ung thư (p<0,001). Qua đây, thấy được, CA 19-9 có độ nhạy 86,7% và độ đặc hiệu là 28,6% tại ngưỡng CA 19-9 là 27 U/mL. Với mức cắt CA 19-9 là 100 U/mL làm tăng sự khác biệt giữa 2 nhóm: 0% BN khám sức khỏe và 35,5% BN bệnh lý và 66,7% Bn ung thư; độ đặc hiệu đã tăng lên 64,5% và độ nhạy là 66,7%. Kết quả của nghiên cứu tại đại học Siena- Ý cũng tìm thấy 61% trường hợp bệnh lý lành tính và 86% trường hợp ác tính có tăng CA 19-9 ( ngưỡng CA 19-9 là 37U/mL)[57]. Nghiên cứu của Đại học Catania- Ý (2012), khi xem xét ngưỡng giới hạn CA 19-9 là 32 U/mL, có 54,9% bệnh nhân lành tính dương tính với CA 19-9; khi tăng mức giới hạn của CA 19-9 lên 100 U/mL, có 35,3% nhóm bệnh lý dương tính với CA 19-9[46] kết quả phù hợp cho nghiên cứu mà chúng ta thu được. Thay đổi mức giới hạn làm thay đổi độ nhạy và độ đặc hiệu, nhưng khi tăng mức giới hạn quá cao, sẽ làm giảm độ nhạy của xét nghiệm. Sự khác biệt rõ rệt về chênh lệch nồng độ CA 19-9 giữa 2 nhóm BN khỏe mạnh và BN bệnh lành tính gan mật có ý nghĩa thống kê (p< 0,001) chứng minh giả thiết, nồng độ CA 19-9 tăng cao do một số nguyên nhân của tình trạng bệnh lý gan lành tính (viêm gan, xơ gan và tắc mật). • Chỉ số CA 72-4 Nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra CA 72-4 ở nhóm ung thư có nồng độ trung bình (14,3± 25,6) cao hơn các nhóm nguyên nhân lành tính và bệnh nhân khỏe mạnh (p=0,027) điều này phù hợp với một báo cáo trước đó[49] . Nồng độ CA 72-4 bất thường ( ngường 8,2 U/mL) được tìm thấy ở 7,1% BN khỏe mạnh, 7% nhóm bệnh lý gan mật và 30,8% ở nhóm bệnh nhân ung thư. Kết quả của chúng tôi chỉ ra rằng, CA 72-4 có độ đặc hiệu cao 92,9%, độ nhạy 30,8%. Tỷ lệ này tương đương với tỷ lệ của nghiên cứu Đài Loan (2019), nghiên cứu thu được 7,2% BN khỏe mạnh có tăng CA 72- 4 và độ đặc hiệu 92,8% [33]. Liang báo cáo rằng, CA 72-4 dương tính ở 27,6% bệnh nhân ung thư dạ dày, cao hơn so với nhóm chứng (14,8%, p< 0,001) [49]. Từ đó chứng minh, CA 72-4 có khả năng phân biệt nhóm ung thư với nhóm bệnh lý lành tính cao, gợi ý rằng dấu hiệu này có giá trị chẩn đoán cho ung thư đường tiêu hóa. Hầu hết các đối 40
tượng nghiên cứu được giới hạn ở bệnh nhân ung thư đường tiêu hóa và chỉ ra rằng CA 72-4 có thể hữu ích trong việc theo dõi và tiên lượng bệnh [56, 69] . Một phân tích tổng hợp được thực hiện trong dân số Trung Quốc cho thấy tỉ lệ chệnh lệch CA 72-4 đối với ung thư đường tiêu hóa cao tới 32,9 [13]. Nghiên cứu của chúng tôi cũng thu được 30,8% bệnh nhân ung thư có tăng CA 72-4, chênh lệch có giá trị với 2 nhóm bệnh nhân không ác tính còn lại. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy không có sự khác biệt về nồng độ CA 72-4 theo giới tính và theo lứa tuổi (p>0,05). Kết quả này khác với kết quả nghiên cứu tại Đài Loan (2019) nhận định CA 72-4 tuổi, nam giới đều có mối liên quan đáng kể với mức CA 72-4 huyết tương cao [33]. Nhưng kết quả của chúng tôi tương đồng với nghiên cứu khác tại Trung Quốc (2019) cho rằng CA 72-4 không có sự khác biệt giữa nam và nữ; nghiên cứu này cũng khẳng định CA 72-4 tăng không có mối tương quan thống kê đến sự thay đổi của tuổi[80]. • Chỉ số CEA Nồng độ CEA tăng cao trong các trường hợp bệnh lý gan mật và tiêu hóa lành tính đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu. Có ít nhất 50% BN bị bệnh gan lành tính nặng có nồng độ CEA tăng cao, thường là xơ gan rượu hoạt động, cũng như viêm gan siêu vi và hoạt động mãn tính. Bệnh nhân bị tắc mật lành tính ngoài gan có thể có CEA huyết tương tăng, cao nhất ở những bệnh nhân có đồng thời viêm đường mật và áp xe gan. Gan cần thiết cho quá trình chuyển hóa và hoặc bài tiết CEA. Do đó việc kiểm tra gan là cần thiết để đánh giá bất kì bệnh nhân nào có CEA tăng cao. Gan bị tổn thương có thể làm tăng thêm nồng độ CEA đang tăng do ung thư[23, 51]. Đúng như các nghiên cứu, chúng tôi thu được nồng độ CEA trung bình của nhóm bệnh ung thư cao nhất 28± 39,57; tiếp theo đến nồng độ CEA nhóm bệnh lý lành tính là 4,72 ± 4,12 ng/mL và cuối cùng là nhóm khám sức khỏe 1,7± 1,1 ng/mL (p 4,7 ng/mL) được tìm thấy ở 3,1% BN khám sức khỏe và 37,9 % ở nhóm BN bệnh lý và 60% bệnh nhân ung thư ( p< 0,001). Độ nhạy CEA là 60%, độ đặc hiệu là 74,44%. Nghiên cứu của Yao Liang và cộng sự (2016) thu được 20,1% bệnh nhân ung thư dương tính với CEA và tỷ lệ này ở bệnh nhân khỏe mạnh là 5,3%; theo nghiên cứu này thì CEA có độ nhạy thấp, chỉ 20,1% và độ đặc hiệu là 94,7%[49]. Sự chênh lệch nồng độ do nhóm chứng của 2 nghiên cứu là khác nhau. Tại nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ CEA được đo cả bệnh nhân khỏe mạnh và bệnh nhân 41
mắc bệnh lý gan mật lành tính, còn nghiên cứu của Yao Liang đo trên nhóm chứng là bệnh nhân khỏe mạnh. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có một tỷ lệ bệnh nhân không ung thư có nồng độ CEA tăng cao trong huyết tương (37,9%). Chứng tỏ, CEA làm tăng dương tính giả trên bệnh nhân có bệnh lý gan mật lành tính. Kết quả của nghiên cứu cho thấy có sự khác nhau về nồng độ CEA giữa 2 giới với p< 0,001. Trong đó, nồng độ trung bình CEA ở nam cao hơn nữ giới. Nghiên cứu khác cũng ghi nhận được kết quả tương tự [49]. Khoảng tham chiếu của CEA theo giới tính cũng có sự khác nhau theo nghiên cứu ở Hà Nam- Trung Quốc (2019), CEA ở nam giới cao hơn ở nữ giới (p<0,05)[80]. Nồng độ CEA có sự thay đổi theo tuổi, nghiên cứu của chúng tôi thu được nồng độ CEA TB tăng theo lứa tuổi (p<0,002).Kết quả này phù hợp với kết quả của Trung Quốc (2019) CEA có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm tuổi với p<0,05[80]. Theo nghiên cứu của Quảng Châu- Trung Quốc (2016) có mối tương quan tuyến tính giữa độ tuổi và CEA, theo đó, tuổi càng cao thì CEA đo được sẽ càng tăng (p<0,001)[49] Nghiên cứu của Hàn Quốc(2017) cũng cho kết quả mức CEA huyết tương biến đổi thuận chiều với tuổi (hệ số hồi quy r= 0,003, p<0,001)[37]. 4.3. Mối tương quan giữa các chỉ số marker ung thư và một số chỉ số xét nghiệm hóa sinh trong nhóm bệnh nhân có bệnh lý gan mật. • Chỉ số CA 19-9 Nghiên cứu của chúng tôi, 71,4% BN bệnh lý gan mật lành tính có nồng độ CA 19-9 dương tính (ngưỡng 27 U/mL), và 35,7% BN có giá trị CA 19-9 trên 100 U/mL. Do đó, mặc dù sự gia tăng tổng thể của chỉ điểm khối u trong bệnh lý lành tính thấp hơn so với sự gia tăng quan sát thấy ở bệnh ác tính, nhưng có sự trùng lặp về giá trị giữa nguyên nhân ung thư và không phải ung thư. Điều này dẫn đến độ chính xác thấp của CA 19-9 để chẩn đoán khối u ác tính tuyến tụy- mật ở bệnh nhân bệnh lý gan- mật, đặc biệt là vì dấu hiệu này không thể phân biệt ung thư với các nguyên nhân lành tính khác của gan- mật (viêm gan virus, tắc mật), như được báo cáo tại Bảng 3.6, trùng với những gì đã được chỉ ra trong nghiên cứu khác[46, 76]. Ngay cả khi xem xét ngưỡng giới hạn 100U/mL, độ đặc hiệu vẫn là 64,3%. Do sự trùng lặp chẩn đoán này, Hiệp hội Ung thư Lâm sàng Hoa Kỳ hiện không ủng hộ việc sử dụng CA 19-9 để sàng lọc, đánh giá hoặc theo dõi bệnh [50]. 42
Nghiên cứu của chúng tôi thu được, CA 19-9 tăng trong bệnh lý tắc mật không có sự khác biệt với BN ung thư nhưng có khác biệt với các nguyên nhân lành tính khác. Giải thích cho kết quả này, về mặt sinh lý, các tế bào biểu mô đường mật tiết ra các chất nhầy mang biểu mô của CA19-9, do đó mức độ cao của CA19-9 trong huyết tương trong thời kỳ vàng da tắc nghẽn, phản ánh cả tình trạng tăng tiết viêm và rò rỉ niêm mạc mật vào huyết tương. Quá trình này có thể được đảo ngược bằng cách phân giải vàng da, thường liên quan đến việc giảm CA19-9 ở bệnh lành tính nhiều hơn ở bệnh ác tính[57], bởi vì trong bệnh ác tính, sự tổng hợp CA19-9 của các tế bào tăng sinh góp phần vào mức tổng số theo cách độc lập với bất kỳ tình trạng liên quan nào[55, 57]. Theo đó, Billirubin được xác định là một biến độc lập có thể dự đoán mức CA 19-9 [61]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ Bilirubin TP ở BN ung thư (52,8±41,7) thấp hơn nồng độ Bilirubin TP ở nhóm BN khám sức khỏe và nhóm BN bệnh lý gan mật. Ngoài ra, mức độ CA 19-9 ở bệnh nhân ác tính cao hơn nhiều với 2 nhóm còn lại. Chứng tỏ, CA 19-9 tăng trong ung thư không bị ảnh hưởng bởi nồng độ Bilirubin. Trong nghiên cứu còn thu được, CA 19-9 có tương quan trực tiếp đến nồng độ Bilirubin máu (p=0,03) với tương quan yếu, R= 0,234. Đặc biệt, có tương quan giữa CA 19-9 và Bilirubin trong nhóm bệnh nhân tắc mật (p=0,005) với tương quan mạnh, R= 0,645. Không tìm được mối tương quan giữa CA 19-9 và Bilirubin trong các nguyên nhân gây bệnh lý gan mật lành tính khác (p>0,05). Vì vậy, có thể dựa trên kiến thức rằng trong bệnh lý gan mật gây tăng Bilirubin lành tính, nồng độ CA 19-9 cao là biểu hiện của tắc nghẽn đường mật. Điều này phù hợp với nghiên cứu của Siena- Ý (2009)[57] và nghiên cứu của London- Anh(2000) [55], nghiên cứu của Hoa Kỳ (2018) [76]. • Chỉ số CA 72-4 Nồng độ CA 72-4 không có mối tương quan tuyến tính với các chỉ số hóa sinh máu: Bilirubin TP, Bilirubin TT, AST, ALT, Albumin máu (p>0,05). Nghiên cứu nhận định CA 72-4 không khác biệt giữa các nguyên nhân gây bệnh lý gan mật lành tính (p>0.05); và nồng độ CA 72-4 trung bình của nhóm bệnh lý gan mật (2,5± 4,14) ng/mL vẫn nhỏ hơn giá trị ngưỡng tham khảo (8,2 ng/mL). Từ nghiên cứu rút ra, không thể khẳng định CA 72-4 tăng liên quan đến các bệnh lý gan mật lành tính ( viêm gan virus, xơ gan, tắc mật ) hay tình trạng tăng Bilirubin lành tính. Nồng độ CA 72-4 tương quan tuyến tính dương với nồng độ CA 19-9 và nồng độ CEA (p<0,05). Nghiên cứu của chúng tôi thu được, mối tương quan giữa CA 72-4 với 43
CA 19-9 (R= 0,391) và với CEA (R= 0,405) là tương quan trung bình. Nghiên cứu của Liang (2016) đã khẳng định điều này[49]. • Chỉ số CEA Nghiên cứu của chúng tôi không tìm thấy sự khác biệt nồng độ CEA giữa bệnh nhân ung thư và các nguyên nhân gây bệnh lý gan mật lành tính( viêm gan virus, viêm gan rượu, xơ gan, ) với p>0.05. Vì vậy không thể dùng CEA như một xét nghiệm để phân biệt ung thư và bệnh lý đường tiêu hóa lành tính gây chẩn đoán sai lệch. Giải thích cho kết quả này, trong mô gan bình thường, CEA được quan sát thấy trong tế bào chất đỉnh và dọc theo bề mặt phát sáng của tế bào biểu mô ống mật, cho thấy rằng ở điều kiện bình thường CEA tích tụ trong và được bài tiết qua đường mật. Ở những bệnh nhân bị viêm gan do rượu và / hoặc xơ gan, có sự tăng sinh ống mật rõ rệt và nhuộm màu đặc hiệu CEA trong tế bào chất nổi bật và cả hai đều liên quan đến nồng độ CEA trong huyết tương tăng cao trong hơn 80% trường hợp[23]. CEA không có mối tương quan trực tiếp với các chỉ số hóa sinh máu (Bilirubin, AST, ALT, Albumin máu) với p>0.05 (kết quả tại Bảng 3.8). Chưa có nghiên cứu nào khẳng định về mối liên quan giữa các chỉ số hóa sinh với nồng độ CEA[23, 51]. Do đó, có thể đặt giả thiết CEA không bị ảnh hưởng bởi mức độ phá hủy tế bào gan hay mức độ vàng da và CEA tăng dương tính giả trong các bệnh lý này theo một cơ chế khác. 44
KẾT LUẬN Qua các kết quả nghiên cứu của chúng tôi thu được, có thể rút ra các kết luận sau: 1. Nồng độ CA 19-9, CA 72-4, CEA trên bệnh nhân có bệnh lý gan mật Nồng độ của CA 19-9 và CEA có ảnh hưởng bởi các yếu tố tuổi, giới. Trong đó, nồng độ CA 19-9 tăng theo độ tuổi và tăng cao ở nữ giới nhiều hơn nam giới. Nồng độ CEA cũng tăng theo độ tuổi nhưng nam giới có nồng độ CEA cao hơn nữ giới. Nồng độ CA 72-4 trong huyết tương không liên quan đến độ tuổi và giới tính bệnh nhân. Các dấu ấn ung thư: CA 19-9, CA 72-4 và CEA đều tăng cao ở một số người khỏe mạnh không mắc bệnh lý hoặc tăng dương tính giả trên bệnh nhân bệnh lý gan mật lành tính. Nồng độ trung bình của CA 19-9 và CEA ở nhóm bệnh nhân gan mật cao hơn ngưỡng tăng của chính dấu ấn đó. Nồng độ CA 19-9 có sự khác biệt giữa nhóm bệnh nhân tắc mật với các nguyên nhân khác gây bệnh lý gan mật lành tính. Còn nồng độ CA 72-4 và CEA không có sự khác biệt giữa các nhóm nguyên nhân bệnh lý gan mật (viêm gan, xơ gan, tắc mật). 2. Bước đầu đánh giá mối liên quan giữa nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA với một số chỉ số hóa sinh trên các bệnh nhân có bệnh lý gan mật Nồng độ CA 19-9 có mối tương quan trực tiếp với các chỉ số hóa sinh: Bilirubin TP, Bilirubin TT, ALT. Mối tương quan của CA 19-9 với cả 3 chỉ số hóa sinh này là tương quan thuận và có mối tương quan yếu. Đặc biệt, mối tương quan giữa CA 19-9 và Bilirubin thấy rõ trong nhóm bệnh lý tắc mật. Nồng độ CA 72-4 và CEA không có mối tương quan trực tiếp với các chỉ số hóa sinh: Bilirubin TP, Bilirubin TT, AST, ALT hay Albumin huyết tương. CA 72-4 tăng có liên quan đến sự tăng nồng độ CA 19-9 và CEA, ứng dụng lâm sàng có thể sử dụng kết hợp 3 dấu ấn này để tăng hiệu quả chẩn đoán chính xác bệnh lý ác tính đường tiêu hóa. 45
KHUYẾN NGHỊ ➢ Tránh trường hợp tăng dương tính giả trong bệnh lý làm bệnh nhân hoang mang và dẫn đến những xét nghiệm tiếp theo không cần thiết, không sử dụng CA 19-9, CA 72-4, CEA độc lập như một dấu ấn ung thư để phát hiện ung thư ở những người khỏe mạnh. Các dấu ấn này sử dụng để hỗ trợ chẩn đoán, theo dõi điều trị và tiên lượng bệnh. Để có được kết luận chắc chắn cần kết hợp nhiều dấu ấn với các bằng chứng lâm sàng và giải phẫu bệnh . ➢ Do đó, điều quan trọng là (1) nồng độ CA 19-9, CA 72-4 và CEA tăng cao phải được giải thích dựa trên biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân và (2) cần biết về các tình trạng lành tính có thể liên quan đến việc tăng nồng độ của các dấu ấn này để giúp chẩn đoán chính xác bệnh lý, đưa ra các xử trí tiếp theo hợp lý. ➢ Mở rộng nghiên cứu trên cỡ mẫu lớn hơn để có được khẳng định chắc chắn hơn. Gợi ý sử dụng xét nghiệm định lượng CA 19-9 trong phân biệt bệnh lý tắc mật với các bệnh lý gan mật lành tính khác. 46
Tài liệu tham khảo 1. Trần Ngọc Ánh và Nguyễn Đức Chinh (2011), "Mối liên quan giữa CEA, CA 19-9 và CA 72-4 trong chẩn đoán ung thư dạ dày", Nghiên cứu y học, tr. 63-67. 2. Đặng Thị Ngọc Dung (2011), "Nghiên cứu chỉ số của dấu ấn ung thư CA 19-9 ở người Việt Nam bình thường tại Khoa Xét nghiệm Bệnh viện Đại học Y Hà Nội", Y học Việt Nam, tr. 37-41. 3. Hoàng Thị Hà (2000), "Vai trò của CA 72-4 trong chẩn đoán và theo dõi ung thư dạ dày", Thông tin Y dược. 6, tr. 29-31. 4. Hoàng Thu Hà (2000), "Nhận định về xét nghiệm đồng thời CA 72-4, CA 19-9 và CEA trong chẩn đoán ung thư dạ dày", Thông tin Y dược. 8, tr. 82-85. 5. Trần Xuân Trường (2001), "Nồng độ chất chỉ điểm khối u CA 72-4 của người bình thường", Y học thực hành, tr. 11-13. 6. Tạ Thành Văn (2015), Hóa sinh lâm sàng, Chu Hùng Cường, ed, Nhà xuất bản y học, Hà Nội 263. 7. S. G. Hong và các cộng sự. (2010), "[The relationship between hepatitis B virus infection and the incidence of pancreatic cancer: a retrospective case-control study]", Korean J Hepatol. 16(1), tr. 49-56. 8. J. C. Alexander, N. A. Silverman và P. B. Chretien (1976), "Effect of age and cigarette smoking on carcinoembryonic antigen levels", Jama. 235(18), tr. 1975-9. 9. A. J. Alles và các cộng sự. (1994), "Expression of CA 72-4 (TAG-72) in the fluid contents of pancreatic cysts. A new marker to distinguish malignant pancreatic cystic tumors from benign neoplasms and pseudocysts", Ann Surg. 219(2), tr. 131-4. 10. U. K. Ballehaninna và R. S. Chamberlain (2013), "Biomarkers for pancreatic cancer: promising new markers and options beyond CA 19-9", Tumour Biol. 34(6), tr. 3279-92.
11. G. Bertino và các cộng sự. (2013), "Carbohydrate 19.9 antigen serum levels in liver disease", Biomed Res Int. 2013, tr. 531640. 12. S. N. Booth và các cộng sự. (1973), "Serum carcinoembryonic antigen in clinical disorders", Gut. 14(10), tr. 794-9. 13. X. Z. Chen và các cộng sự. (2012), "Correlation between serum CA724 and gastric cancer: multiple analyses based on Chinese population", Mol Biol Rep. 39(9), tr. 9031-9. 14. D. Colcher và các cộng sự. (1981), "A spectrum of monoclonal antibodies reactive with human mammary tumor cells", Proc Natl Acad Sci U S A. 78(5), tr. 3199-203. 15. K. Deng và các cộng sự. (2015), "The prognostic significance of pretreatment serum CEA levels in gastric cancer: a meta-analysis including 14651 patients", PLoS One. 10(4), tr. e0124151. 16. E. P. Diamandis và các cộng sự. (2013), "Reflection on the discovery of carcinoembryonic antigen, prostate-specific antigen, and cancer antigens CA125 and CA19-9", Clin Chem. 59(1), tr. 22-31. 17. J. Dong và các cộng sự. (2015), "A Case Report and a Short Literature Review of Pulmonary Sequestration Showing Elevated Serum Levels of Carbohydrate Antigen 19-9", J Nippon Med Sch. 82(4), tr. 211-5. 18. M. J. Duffy (1998), "CA 19-9 as a marker for gastrointestinal cancers: a review", Ann Clin Biochem. 35 ( Pt 3), tr. 364-70. 19. M. J. Duffy (2013), "Tumor markers in clinical practice: a review focusing on common solid cancers", Med Princ Pract. 22(1), tr. 4-11. 20. Z. V. Fong và J. M. Winter (2012), "Biomarkers in pancreatic cancer: diagnostic, prognostic, and predictive", Cancer J. 18(6), tr. 530-8. 21. C. Galli, D. Basso và M. Plebani (2013), "CA 19-9: handle with care", Clin Chem Lab Med. 51(7), tr. 1369-83.
22. D. R. George và các cộng sự. (2018), "Pulmonary adenocarcinoma presenting with symptoms of ectopic adrenocorticotropic hormone production", Lung India. 35(2), tr. 176-178. 23. M. A. Gerber và S. N. Thung (1978), "Carcinoembryonic antigen in normal and diseased liver tissue", The American journal of pathology. 92(3), tr. 671-679. 24. P. G. Gobbi và các cộng sự. (2008), "New insights into the role of age and carcinoembryonic antigen in the prognosis of colorectal cancer", Br J Cancer. 98(2), tr. 328-34. 25. P. Gold và S. O. Freedman (1965), "DEMONSTRATION OF TUMOR- SPECIFIC ANTIGENS IN HUMAN COLONIC CARCINOMATA BY IMMUNOLOGICAL TOLERANCE AND ABSORPTION TECHNIQUES", J Exp Med. 121(3), tr. 439-62. 26. P. Gold và S. O. Freedman (1965), "Specific carcinoembryonic antigens of the human digestive system", J Exp Med. 122(3), tr. 467-81. 27. P. Gold và J. Shuster (1980), "Historical development and potential uses of tumor antigens as markers of human cancer growth", Cancer Res. 40(8 Pt 2), tr. 2973-6. 28. K. S. Goonetilleke và A. K. Siriwardena (2007), "Systematic review of carbohydrate antigen (CA 19-9) as a biochemical marker in the diagnosis of pancreatic cancer", Eur J Surg Oncol. 33(3), tr. 266-70. 29. M. Grunnet và J. B. Sorensen (2012), "Carcinoembryonic antigen (CEA) as tumor marker in lung cancer", Lung Cancer. 76(2), tr. 138-43. 30. C. Hall và các cộng sự. (2019), "A Review of the Role of Carcinoembryonic Antigen in Clinical Practice", Ann Coloproctol. 35(6), tr. 294-305. 31. L. He và các cộng sự. (2012), "Histology image analysis for carcinoma detection and grading", Comput Methods Programs Biomed. 107(3), tr. 538-56. 32. B. Herbeth và A. Bagrel (1980), "A study of factors influencing plasma CEA levels in an unselected population", Oncodev Biol Med. 1(4-5), tr. 191-8.
33. Ping-Jen Hu và các cộng sự. (2019), "Clinical Evaluation of CA72-4 for Screening Gastric Cancer in A Healthy Population: A Multicenter Retrospective Study", Cancers. 11(5), tr. 733. 34. L. Hui, L. Rixv và Z. Xiuying (2015), "A system for tumor heterogeneity evaluation and diagnosis based on tumor markers measured routinely in the laboratory", Clin Biochem. 48(18), tr. 1241-5. 35. A. R. John và các cộng sự. (2006), "Is a raised CA 19-9 level diagnostic for a cholangiocarcinoma in patients with no history of sclerosing cholangitis ?", Dig Surg. 23(5-6), tr. 319-24. 36. S. A. Joosse và K. Pantel (2015), "Tumor-Educated Platelets as Liquid Biopsy in Cancer Patients", Cancer Cell. 28(5), tr. 552-554. 37. H. Y. Kang và E. K. Choe (2017), "Factors Requiring Adjustment in the Interpretation of Serum Carcinoembryonic Antigen: A Cross-Sectional Study of 18,131 Healthy Nonsmokers". 2017, tr. 9858931. 38. D. H. Kim và các cộng sự. (2011), "The relationships between perioperative CEA, CA 19-9, and CA 72-4 and recurrence in gastric cancer patients after curative radical gastrectomy", J Surg Oncol. 104(6), tr. 585-91. 39. H. R. Kim và các cộng sự. (2009), "Increased CA 19-9 level in patients without malignant disease", Clin Chem Lab Med. 47(6), tr. 750-4. 40. Sunyoung Kim và các cộng sự. (2020), "Carbohydrate antigen 19-9 elevation without evidence of malignant or pancreatobiliary diseases", Scientific Reports. 10(1), tr. 8820. 41. T. Kobayashi (2018), "A blood tumor marker combination assay produces high sensitivity and specificity for cancer according to the natural history", Cancer Med. 7(3), tr. 549-556. 42. T. Kodama và các cộng sự. (2007), "Serum levels of CA19-9 in patients with nonmalignant respiratory diseases", J Clin Lab Anal. 21(2), tr. 103-6. 43. H. Koprowski và các cộng sự. (1979), "Colorectal carcinoma antigens detected by hybridoma antibodies", Somatic Cell Genet. 5(6), tr. 957-71.
44. Andrey Iskrenov Kotzev và Peter Vassilev Draganov (2018), "Carbohydrate Antigen 19-9, Carcinoembryonic Antigen, and Carbohydrate Antigen 72-4 in Gastric Cancer: Is the Old Band Still Playing?", Gastrointestinal tumors. 5(1-2), tr. 1-13. 45. J. Kurebayashi và các cộng sự. (2004), "Significance of serum tumor markers in monitoring advanced breast cancer patients treated with systemic therapy: a prospective study", Breast Cancer. 11(4), tr. 389-95. 46. Gaetano La Greca và các cộng sự. (2012), "Adjusting CA19-9 values to predict malignancy in obstructive jaundice: influence of bilirubin and C-reactive protein", World journal of gastroenterology. 18(31), tr. 4150-4155. 47. S. P. Lee và các cộng sự. (2019), "Usefulness of Carbohydrate Antigen 19-9 Test in Healthy People and Necessity of Medical Follow-up in Individuals with Elevated Carbohydrate Antigen 19-9 Level", Korean J Fam Med. 40(5), tr. 314- 322. 48. Y. Liang và các cộng sự. (2014), "Genetic variations affecting serum carcinoembryonic antigen levels and status of regional lymph nodes in patients with sporadic colorectal cancer from Southern China", PLoS One. 9(6), tr. e97923. 49. Yao Liang và các cộng sự. (2016), "Clinical significance and diagnostic value of serum CEA, CA19-9 and CA72-4 in patients with gastric cancer", Oncotarget. 7(31), tr. 49565-49573. 50. G. Y. Locker và các cộng sự. (2006), "ASCO 2006 update of recommendations for the use of tumor markers in gastrointestinal cancer", J Clin Oncol. 24(33), tr. 5313-27. 51. M. S. Loewenstein và N. Zamcheck (1978), "Carcinoembryonic antigen (CEA) levels in benign gastrointestinal disease states", Cancer. 42(3 Suppl), tr. 1412-8. 52. A. Machens và các cộng sự. (2007), "Abnormal carcinoembryonic antigen levels and medullary thyroid cancer progression: a multivariate analysis", Arch Surg. 142(3), tr. 289-93; discussion 294.
53. S. Maestranzi và các cộng sự. (1998), "The effect of benign and malignant liver disease on the tumour markers CA19-9 and CEA", Ann Clin Biochem. 35 ( Pt 1), tr. 99-103. 54. J. L. Magnani và các cộng sự. (1983), "Identification of the gastrointestinal and pancreatic cancer-associated antigen detected by monoclonal antibody 19-9 in the sera of patients as a mucin", Cancer Res. 43(11), tr. 5489-92. 55. D. V. Mann và các cộng sự. (2000), "Elevated tumour marker CA19-9: clinical interpretation and influence of obstructive jaundice", Eur J Surg Oncol. 26(5), tr. 474-9. 56. A. I. Mariampillai và các cộng sự. (2017), "Cancer Antigen 72-4 for the Monitoring of Advanced Tumors of the Gastrointestinal Tract, Lung, Breast and Ovaries", Anticancer Res. 37(7), tr. 3649-3656. 57. D. Marrelli và các cộng sự. (2009), "CA19-9 serum levels in obstructive jaundice: clinical value in benign and malignant conditions", Am J Surg. 198(3), tr. 333-9. 58. D. Marrelli và các cộng sự. (2001), "Clinical utility of CEA, CA 19-9, and CA 72-4 in the follow-up of patients with resectable gastric cancer", Am J Surg. 181(1), tr. 16-9. 59. B. J. McMahon và các cộng sự. (2000), "Screening for hepatocellular carcinoma in Alaska natives infected with chronic hepatitis B: a 16-year population-based study", Hepatology. 32(4 Pt 1), tr. 842-6. 60. N. Omri và các cộng sự. (2020), "Association between PSA density and pathologically significant prostate cancer: The impact of prostate volume", Prostate. 80(16), tr. 1444-1449. 61. S. L. Ong và các cộng sự. (2008), "Elevation of carbohydrate antigen 19.9 in benign hepatobiliary conditions and its correlation with serum bilirubin concentration", Dig Dis Sci. 53(12), tr. 3213-7. 62. S. Pavai và S. F. Yap (2003), "The clinical significance of elevated levels of serum CA 19-9", Med J Malaysia. 58(5), tr. 667-72.
63. S. Pils và các cộng sự. (2019), "Heavy black tea consumption and elevated CA 19-9 and CA 125 levels. A case report on a patient with ovarian endometriotic cysts". 35(6), tr. 478-480. 64. Z. Rehena và các cộng sự. (2015), "Comparison of Serum CA72-4 and CEA Levels in Patient with Endoscopically Suspected Gastric Carcinoma", Mymensingh Med J. 24(3), tr. 542-9. 65. Meulen Rodgers và Joseph E. Zveglish (2021), "Gender Differences in Access to Health Care Among the Elderly: Evidence from Southeast Asia", ADB ECONOMICS WORKING PAPER SERIES. 66. G. J. S. Rustin, M. E. L. van der Burg và J. S. Berek (1993), "Tumour markers", Annals of Oncology. 4, tr. S71-S77. 67. S. Scarà, P. Bottoni và R. Scatena (2015), "CA 19-9: Biochemical and Clinical Aspects", Adv Exp Med Biol. 867, tr. 247-60. 68. S. Sharma (2009), "Tumor markers in clinical practice: General principles and guidelines", Indian J Med Paediatr Oncol. 30(1), tr. 1-8. 69. H. Shimada và các cộng sự. (2014), "Clinical significance of serum tumor markers for gastric cancer: a systematic review of literature by the Task Force of the Japanese Gastric Cancer Association", Gastric Cancer. 17(1), tr. 26-33. 70. A. Singhal và các cộng sự. (2012), "Elevation of CA 125 and CA 19-9 in patients with end-stage liver disease", Int J Biol Markers. 27(2), tr. e147-51. 71. T. Sohda và các cộng sự. (1998), "Increased expression of proliferating cell nuclear antigen in autoimmune hepatitis in a patient with raised serum concentration of CA19-9", J Clin Pathol. 51(2), tr. 167-9. 72. W. Steinberg (1990), "The clinical utility of the CA 19-9 tumor-associated antigen", Am J Gastroenterol. 85(4), tr. 350-5. 73. S. N. Thomas và các cộng sự. (2008), "Carcinoembryonic antigen and CD44 variant isoforms cooperate to mediate colon carcinoma cell adhesion to E- and L-selectin in shear flow", J Biol Chem. 283(23), tr. 15647-55.
74. Y. Tong, Z. Song và W. Zhu (2013), "Study of an elevated carbohydrate antigen 19-9 concentration in a large health check-up cohort in China", Clin Chem Lab Med. 51(7), tr. 1459-66. 75. Y. Touitou và các cộng sự. (1984), "Cumulative effects of age and pathology on plasma carcinoembryonic antigen in an unselected elderly population", Eur J Cancer Clin Oncol. 20(3), tr. 369-74. 76. A. Tsen, M. Barbara và L. Rosenkranz (2018), "Dilemma of elevated CA 19-9 in biliary pathology", Pancreatology. 18(8), tr. 862-867. 77. Y. Z. Wang và các cộng sự. (2013), "The levels of carbohydrate antigen 19-9 are associated with gender and age in Chinese population", Clin Lab. 59(7-8), tr. 813-7. 78. K. Wursthorn và các cộng sự. (2011), "Correlation between the Elecsys HBsAg II assay and the Architect assay for the quantification of hepatitis B surface antigen (HBsAg) in the serum", J Clin Virol. 50(4), tr. 292-6. 79. G. B. Yang (2015), "Clinical value of serum cancer antigen 19-9 as a tumor screening marker among healthy individuals", J buon. 20(6), tr. 1612-6. 80. J. Yang và các cộng sự. (2019), "The reference intervals for CA125, CA15-3, CA19-9, CA72-4, AFP, CEA, NSE and CYFRA21-1", Scand J Clin Lab Invest. 79(1-2), tr. 71-74. 81. Xueshan Bai và các cộng sự. (2020), "Serum CA72-4 is specifically elevated in gout patients and predicts flares", Rheumatology. 59(10), tr. 2872-2880. 82. Satoshi Ito và Fumitake Gejyo (1999), "Elevation of Serum CA19-9 Levels in Benign Diseases", Internal Medicine. 38(11), tr. 840-841.
Phụ lục Phụ lục 1: Bệnh án nghiên cứu BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I. Hành chính Họ tên bệnh nhân: Giới: Tuổi/ năm sinh: Cân nặng: Chiều cao: Nghề nghiệp: Địa chỉ: Tiền sử bệnh: Ngày vào khoa: .Ngày ra viện: Chuyển viện: Chuyển khoa: Lý do vào viện: Chẩn đoán: II. Triệu chứng lâm sàng 1. Toàn thân: M: . l/phút HA: mmHg Nhiệt độ: oC Nhịp thở: l/phút 2. Tiêu hóa: 3. Da, niêm mạc: 4. Khác:
III. Triệu chứng xét nghiệm Triệu chứng N1 N2 N3 N4 N5 N6 Công thức Hồng cầu máu Hematocrit HGB Bạch cầu Bạch cầu đa nhân TT Bạch cầu lympho Tiểu cầu Đông máu PT(s) cơ bản PT(%) Sinh hóa Ure máu Glucose Creatinin Protein toàn phần (g/L) Albumin (g/L) Bilirubin TP Bilirubin TT Đo hoạt độ AST(GOT) Đo hoạt độ ALT(GPT) Đo hoạt độ GGT (U/L) Định lượng Amoniac Cholesteron toàn phần
Triglycerid HDL-C LDL-C Miễn dịch Định lượng CEA Định lượng CA 19-9 Định lượng CA 72-4 Định lượng AFP Định lượng Ferritin Real time- HBV- DNA PCR (copies/ml) Định lượng HBsAg Anti- HBs Anti- HBcIgM HBeAg Anti-HBe IV. Các cận lâm sàng khác: 1. Siêu âm: 2. X- quang: .
3. CT- scan: 4. Nội soi: . 5. Khác: V. Điều trị:
Phụ lục 2: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu 1 Nguyễn Anh T 27 Bùi Huyền T 53 Nguyễn Thị N 2 Lê Thành L 28 Hoàng Thị T 54 Đoàn Thị Kim C 3 Nguyễn Thành T 29 Nguyễn Thị Minh H 55 Nguyễn Thị Thùy L 4 Đỗ Q 30 Phạm Thị Thúy H 56 Nguyễn Thị M 5 Bùi Duy C 31 Lê Thị Minh T 57 Vũ Thị H 6 Lê Đức H 32 Trần Mỹ L 58 Nguyễn Thị Thu T 7 Hà Vũ Ng 33 Đặng Thanh Đ 59 Phạm Thị Thu H 8 Vũ Văn Đ 34 Nguyễn Thị Thúy H 60 Nguyễn Thị Thu H 9 Nguyễn Văn H 35 Nguyễn Thị L 61 Vũ Thị Hoài T 10 Nguyễn Quý N 36 Nguyễn Thị Thu H 62 Lương Thị Thu H 11 Nguyễn Duy T 37 Phạm Thị Bích N 63 Phạm Thị Hoài P 12 Lê Minh H 38 Nguyễn Thị N 64 Trịnh Thanh H 13 Nguyễn Thành C 39 Trần Thị Thu N 65 Nguyễn Thu H 14 Đặng Minh T 40 Trịnh Thùy N 66 Nguyễn Thị H 15 Đỗ Thị Tuyết N 41 Dương Thị Thu H 67 Nguyễn Thị Thu T 16 Lương Việt H 42 Phạm Thị Nam N 68 Hoàng Thị Thanh X 17 Phan Thị Thái L 43 Lương Thị Bích L 69 Hoàng Thị N 18 Phạm Thị Tuyết N 44 Hoàng Thị B 70 Đặng Thị Quỳnh A 19 Nguyễn Thị T 45 Nguyễn Thị Mai D 71 Hoàng Văn M 20 Phạm Thị Thu H 46 Ngô Thị H 72 Trần Đức T 21 Nguyễn Thị Hoài P 47 Ngô Thị Thanh M 73 Ngô văn S 22 Đỗ Thị N 48 Vũ Thị Oanh V 74 Nguyễn Văn T 23 Nguyễn Thị Thu T 49 Nguyễn Hà A 75 Lý A L 24 Lê Thị N 50 Trần Thị Minh H 76 Phạm Văn B 25 Mạc Huyền T 51 Đoàn Thị Thu H 77 Dương Công B 26 Vũ Thu Hà 52 Đỗ Thị Thu L 78 Lê Xuân T
79 Đới Sỹ D 105 Mai Văn Đ 131 Nguyễn Đức P 80 Nguyễn Tuấn A 106 Chu Văn L 132 Lành Văn H 81 Nhữ Đình T 107 Trần Văn Đ 133 Trần Anh T 82 Nguyễn Văn H 108 Mai Hữu B 134 Trần Ngọc T 83 Hoàng Văn L 109 Đào Đăng P 135 Nông Văn N 84 Nguyễn Thành N 110 Chu Lam S 136 Đặng Thị N 85 Trần Văn H 111 Vũ Văn N 137 Lê Thị T 86 Nguyễn Thị B 112 Nguyễn Hồng T 138 Nông Thị T 87 Nguyễn Thị Bích N 113 Lê Bá D 139 Nguyễn Thị M 88 Bùi Thị H 114 Lê Hải K 140 Đào Thị H 89 Tô Thị H 115 Trần Kim S 141 Trân Văn D 90 Trần Thị T 116 Hoàng Văn B 142 Nguyễn Đình A 91 Nguyễn Văn H 117 Nguyễn Đình Y 143 Lò Văn D 92 Hồ Ngọc N 118 Nguyễn Tấn T 144 Trần Văn T 93 Lê Thị H 119 Nông Thị X 145 Lê Minh H 94 Dương Thị Q 120 Phan Thanh C 146 Nguyễn Văn T 95 Đặng Thị D 121 Khương Thị M 147 Hoàng Văn T 96 Phạm Thị T 122 Hạng Thị D 148 Phạm Hồng T 97 Nguyễn Văn T 123 Vàng Thị P 149 Phạm Văn H 98 Lê Đức T 124 Nguyễn Thọ B 150 Phạm Tất T 99 Phạm Hồng T 125 Trần Vũ D 151 Nguyễn Thị T 100 Nguyễn Văn C 126 Vũ Thế P 152 Đào Thị L 101 Nguyễn Tiến K 127 Nguyễn Đức H 153 Lê Thị M 102 Trương Văn T 128 Mai Thế C 154 Đậu Thị T 103 Nguyễn Văn Đ 129 Nguyễn Văn N 155 Nguyễn Thị K 104 Trương Văn Q 130 Hà Chí H