Khóa luận Nghiên cứu sự biến đổi chỉ số AST, ALT ở các bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue điều trị tại bệnh viện E năm 2019

Nội dung text: Khóa luận Nghiên cứu sự biến đổi chỉ số AST, ALT ở các bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue điều trị tại bệnh viện E năm 2019

1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC DƯƠNG THỊ HƯỜNG NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI CỦA CHỈ SỐ AST, ALT Ở CÁC BỆNH NHÂN SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN E NĂM 2019 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA Hà Nội- 2021
2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: DƯƠNG THỊ HƯỜNG NGHIÊN CỨU SỰ BIẾN ĐỔI CỦA CHỈ SỐ AST, ALT Ở CÁC BỆNH NHÂN SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN E NĂM 2019 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA KHÓA QH.2015.Y NGƯỜI HƯỚNG DẪN 1: TS.BS. BÙI THỊ THU HOÀI NGƯỜI HƯỚNG DẪN 2: ThS.BS. VŨ VÂN NGA Hà Nội -2021
3. LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS.BS. Bùi Thị Thu Hoài và ThS. BS. Vũ Vân Nga đã tận tình hướng dẫn, cho em những nhận xét quý báu và chỉnh sửa những sai sót trong quá trình thực hiện đề tài cũng như trong việc hoàn thành khóa luận này. Em cũng xin trân trọng cảm ơn lãnh đạo khoa Bệnh nhiệt đới- bệnh viện E cùng toàn thể các cán bộ, viên chức trong khoa đã tạo điều kiện giúp đỡ em trong quá trình thu thập số liệu. Em cũng xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Ban lãnh đạo Trường, các thầy cô trong trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội và đặc biệt là các thầy cô trong Bộ môn Y Dược học Cơ sở đã dìu dắt, giúp đỡ và dạy em những bài học quý giá trong suốt sáu năm học vừa qua. Cuối cùng em cũng xin cảm ơn gia đình, bạn bè - những người đã luôn ở bên động viên và giúp đỡ em trong quá trình hoàn thành khóa luận. Do thời gian và trình độ còn hạn chế, khóa luận không thể tránh khỏi những thiếu sót. Kính mong các thầy cô và các y bác sĩ chỉ bảo và đóng góp ý kiến để khóa luận hoàn thiện hơn. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2021 Sinh Viên Dương Thị Hường
4. DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT AST Alanine aminotransferase ALT Aspartate aminotransferase BYT Bộ Y Tế BMI Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index) DENV Virus Dengue DHCB Dấu hiệu cảnh báo HCT Hematocrit HGB Hemoglobin NS-1 Non-structural protein 1 SXHD Sốt xuất huyết Dengue WHO Tổ chức y tế thế giới (World Health Organization)
5. DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1. 1: Những quốc gia và vùng lãnh thổ trong vùng nguy cơ của SXHD năm 2013 theo báo cáo của tổ chức y tế thế giới 3 Hình 1. 2: Số ca nhiễm SXHD được báo cáo với WHO 4 Hình 1. 3: Số ca nhiễm sốt xuất huyết được báo cáo và ước lượng số ca SXHD có triệu chứng thực sự xảy ra ở Việt Nam 5 Hình 1. 4: Hình vẽ muỗi Aedes aegypti 7 Hình 1. 5: Virus Dengue truyền một cách tự nhiên bởi muỗi Aedes giữa con người hoặc khỉ. Đôi khi có thể truyền dọc. 8 Hình 1. 6: Diễn biến của bệnh sốt xuất huyết dengue 12 Hình 1. 7: Cơ chế tổn thương gan trong nhiễm virus Dengue 16 Hình 1. 8: Thời gian xuất hiện và tồn tại các dấu ấn sinh học của sốt xuất huyết ở bệnh nhân bị nhiễm trùng tiên phát và thứ phát 19
6. DANH MỤC BẢNG VÀ BIỂU ĐỒ Bảng 1. 1: Phân độ sốt xuất huyết 18 Bảng 3. 1. Đặc điểm chung của hai nhóm đối tượng tham gia nghiên cứu 28 Bảng 3. 2. Đặc điểm lâm sàng của các đối tượng tham gia nghiên cứu 29 Bảng 3. 3. Đặc điểm cận lâm sàng của các đối tượng tham gia nghiên cứu. 31 Bảng 3. 4. Đặc điểm giá trị AST, ALT ở bệnh nhân SXHD 32 Bảng 3. 5. Chỉ số Deritis ở bệnh nhân SXHD 35 Bảng 3. 6. Một số đặc điểm về chỉ số AST các nhóm bệnh nhân 36 Bảng 3. 7. Một số đặc điểm về chỉ số ALT các nhóm bệnh nhân 37 Bảng 3. 8. Mức độ giảm tiểu cầu và giá trị AST, ALT 38 Biểu đồ 3. 1. Tỉ lệ phần trăm hai nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu 27 Biểu đồ 3. 2. So sánh tỉ lệ tăng AST, ALT ở bệnh nhân SXHD 33 Biểu đồ 3. 3. So sánh mô hình tăng AST ở hai nhóm SXHD 34 Biểu đồ 3. 4. So sánh mô hình tăng ALT ở hai nhóm SXHD 34 Biểu đồ 3. 5. Số chỉ số men gan tăng trong các nhóm nghiên cứu 35
7. MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH ẢNH DANH MỤC BẢNG VÀ BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ 6 Chương 1 TỔNG QUAN 3 1.1. Dịch tễ học sốt xuất huyết Dengue 3 1.1.1. Tình hình sốt xuất huyết Dengue 3 1.1.2. Virus Dengue 6 1.1.3. Vector truyền bệnh 7 1.1.4. Vật chủ 8 1.1.5. Sự lây truyền của virus Dengue. 8 1.1.6. Vaccine và các biện pháp phòng ngừa 9 1.2. Cơ chế bệnh sinh của sốt xuất huyết dengue 9 1.3. Diễn biến lâm sàng bệnh sốt xuất huyết dengue 11 1.3.1. Giai đoạn sốt 12 1.3.2. Giai đoạn nguy hiểm 13 1.3.3. Giai đoạn hồi phục 15 1.4. Thay đổi chức năng gan ở bệnh nhân SXHD 15 1.4.1. Sự biến đổi chỉ số chức năng gan 15 1.4.2. Ảnh hưởng của thay đổi chức năng gan trên lâm sàng 17 1.5. Chẩn đoán và điều trị SXHD 18 1.5.1. Chẩn đoán sốt xuất huyết Dengue 18 1.5.2. Điều trị sốt xuất huyết Dengue 21 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24 2.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu 24
8. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 24 2.3. Phương pháp xử lý và phân tích số liệu 26 2.4. Đạo đức trong nghiên cứu 26 Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu 27 3.1.1. Tỉ lệ giữa hai nhóm có DHCB và không có DHCB 27 3.1.2. Một số đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu 28 3.1.3. Đặc điểm lâm sàng của các đối tượng tham gia nghiên cứu 29 3.1.4. Một số đặc điểm cận lâm sàng của các đối tượng tham gia nghiên cứu 30 3.2. Đặc điểm chỉ số AST, ALT và một số yếu tố liên quan 32 3.2.1. Đặc điểm chỉ số AST, ALT 32 3.2.2. Mức độ tăng AST, ALT ở các đối tượng nghiên cứu 33 3.2.3. Một số yếu tố liên quan đến chỉ số AST, ALT 36 Chương 4 BÀN LUẬN 39 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu. 39 4.2. Đặc điểm về triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của các đối tượng tham gia nghiên cứu. 40 4.3. Đặc điểm chỉ số AST, ALT của các đối tượng tham gia nghiên cứu 42 4.4. Một số yếu tố liên quan đến chỉ số AST, ALT ở bệnh nhân SXHD 43 KẾT LUẬN 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục 1: Bệnh án nghiên cứu Phụ lục 2: Danh sách bệnh nhân
9. ĐẶT VẤN ĐỀ Sốt xuất huyết Dengue (SXHD) là bệnh truyền nhiễm cấp tính do virus Dengue gây ra, vector truyền bệnh là muỗi, hay gặp nhất là Aedes Agegypti. Trên thế giới có khoảng 3,6 tỷ người đang sống trong vùng có SXHD lưu hành, và hằng năm có tới 50 triệu đến 200 triệu ca nhiễm mới trong đó có 500.000 ca có biểu hiện bệnh nặng và 200.000 ca tử vong liên quan đến SXHD [38]. Trong vòng 50 năm qua, tỉ lệ mắc SXHD đã tăng gấp 30 lần [38]. Việt Nam là một trong những quốc gia có tỉ lệ mắc SXHD cao nhất trong khu vực Đông Nam Á [3]. Theo WHO, tính đến tháng 2 năm 2021 nước ta đã có tổng số 13.892 trường hợp mắc SXHD, trong đó có 3 trường hợp tử vong. So với cùng kỳ năm 2020 (17,443 trường hợp mắc, trong đó có ba trường hợp tử vong), tuy số ca mắc đã giảm song dịch bệnh vẫn diễn biến rất phức tạp [44]. SXHD có biểu hiện lâm sàng rất đa dạng từ không có triệu chứng cho tới những trường hợp có biểu hiện sốc, suy đa tạng và tử vong nếu không được đánh giá đúng và điều trị kịp thời. Cơ chế bệnh sinh của SXHD rất phức tạp, liên quan đến nhiều yếu tố bao gồm virus và đáp ứng của vật chủ, ảnh hưởng tới nhiều loại tế bào khác nhau như các tế bào đơn nhân, bạch cầu đa nhân, tiểu cầu, các tế bào kuffer ở gan lách, tế bào nội mạc mao mạch, [36].Bệnh gây nên nhiều rối loạn quan trọng nhất là quá trình thoát huyết tương và rối loạn đông máu, SXHD cũng ảnh hưởng tới chức năng nhiều cơ quan trong cơ thể như gan, thận, tim, hệ thần kinh trung ương,v.v [24, 26, 34, 39, 52]. Có nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng gan cũng bị nhiễm virus Dengue, các trường hợp tăng men gan do sốt xuất huyết hay tổn thương gan cấp đều đã được mô tả, các nghiên cứu đã cho thấy virus Dengue trong tế bào gan, tế bào kuffer, tế bào nội mạc và các phức hợp miễn dịch, cùng với đó là quá trình hoại tử, chết theo chương trình của các tế bào gan. Các con đường khác nhau tham gia vào quá trình này bao gồm tế bào virus, rối loạn chức năng ty thể do thiếu oxy, đáp ứng miễn dịch, gia tăng các chất oxy hóa [36, 39]. Ảnh hưởng tới chức năng gan có thể được đặc trưng bởi các biểu hiện lâm sàng của tổn thương gan cấp tính như đau vùng hạ vị bên phải, gan to, vàng da, Các biểu hiện này thường hiếm gặp trên lâm sàng ở những bệnh nhân trong nhóm SXHD và SXHD có dấu hiệu cảnh báo (DHCB). Các thay đổi về chức năng gan 1
10. có thể biểu hiện sớm hơn thông các xét nghiệm cận lâm sàng như các enzyme Aspartate Aminotransferase (AST), Alanin Aminotransferase (ALT), prothrombin, Trên thế giới có những nghiên cứu chỉ ra sự thay đổi của AST, ALT và mối liên quan với mức độ xuất huyết, mức độ nặng của bệnh [12, 22]. Tác động lên gan thường không có triệu chứng nhưng có thể không điển hình và có mức độ nghiêm trọng khác nhau. Từ nồng độ transaminase tăng không có triệu chứng đến suy gan tối cấp, các biểu hiện khác nhau là một thách thức lớn đối với các bác sĩ điều trị bệnh này[47]. Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài “ Nghiên cứu sự biến đổi chỉ số AST, ALT ở các bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue điều trị tại bệnh viện E năm 2019 “ với hai mục tiêu: • Mục tiêu 1: Mô tả một số đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue và mối liên quan tới mức độ biểu hiện bệnh. • Mục tiêu 2: Mô tả đặc điểm chỉ số AST, ALT ở bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue, mối liên quan tới triệu chứng lâm sàng và mức độ biểu hiện bệnh. 2
11. Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Dịch tễ học sốt xuất huyết Dengue 1.1.1. Tình hình sốt xuất huyết Dengue 1.1.1.1. Trên thế giới Sốt xuất huyết Dengue là bệnh do muỗi truyền. Vector truyền bệnh là muỗi Aedes Aegypti và Aedes Albopictus [41]. Khí hậu thuận lợi cùng với quá trình đô thị hóa mạnh mẽ trong những thế kỉ 18, 19 và đầu thế kỉ 20 đã tạo điều kiện phát triển cho muỗi và là nguyên nhân bùng nổ những vụ dịch lớn trong khoảng thời gian này[27]. Theo báo cáo của WHO có khoảng 3,6 tỉ người đang sống trong vùng có SXHD lưu hành, và hằng năm có tới 50 triệu đến 200 triệu ca nhiễm SXHD trong đó có 500.000 ca có biểu hiện SXHD huyết nặng và 200.000 ca tử vong liên quan đến SXHD, SXHD là bệnh do muỗi truyền chiếm tỉ lệ cao thứ 2 sau sốt rét [38]. Hình 1. 1: Những quốc gia và vùng lãnh thổ trong vùng nguy cơ của SXHD năm 2013 theo báo cáo của tổ chức y tế thế giới [42] 3
12. Trong những thập kỉ gần đây, số ca nhiễm SXHD vẫn gia tăng nhanh chóng, phần lớn là những trường hợp không có triệu chứng hoặc tự điều trị. Số ca nhiễm SXHD tăng gấp 6 lần từ < 0,5 triệu trong năm 2010 lên đến 3,34 triệu trong năm 2016 và đây chỉ là con số báo cáo từ 3 khu vực của WHO là Đông Nam Á, phía Tây Thái Bình Dương và Mỹ [13]. Số ca nhiễm Số quốc gia m ễ ca nhi ca c gia c ố ố S qu ố S 07 - Năm 2000 Hình 1. 2: Số ca nhi ễm SXHD được báo cáo với WHO [40] 1.1.1.2. Tại Việt Nam Trên toàn thế giới có 2,5 tỉ người sống trong khu vực có nguy cơ mắc SXHD trong đó 1,3 tỉ người thuộc về các quốc gia Đông Nam Á, Việt Nam là một trong những quốc gia có tỉ lệ mắc cao trong khu vực [3]. Theo báo cáo của WHO, tính đến tuần 50 của năm 2019, đã có tổng số 320.702 trường hợp mắc với 54 trường hợp tử vong, tăng gấp 2,5 lần so với cùng kỳ năm 2018 [43]. Mặc dù thông tin về dịch bệnh và số trường hợp mắc bệnh được báo cáo với bộ Y Tế, tuy nhiên vẫn có một số lượng lớn 4
13. các ca nhiễm không đến bệnh viện, tự điều trị, hoặc điều trị ở các cơ sở tư nhân, nên con số thực sự có thể lớn hơn rất nhiều [28]. nghìn) c báo c ( cáo ợ ca đư ca ố S nghìn) ( ng ứ u ch u ệ ng ca có tri có ca ng ữ Nh Hình 1. 3: Số ca nhiễm sốt xuất huyết được báo cáo và ước lượng số ca SXHD có triệu chứng thực sự xảy ra ở Việt Nam [28] 5
14. Tại Việt Nam, dịch bệnh có xu hướng xảy ra vào mùa mưa từ tháng 6 đến tháng 10 và tập trung ở khu vực miền Nam. SXHD chủ yếu xảy ra ở trẻ em dưới 15 tuổi, và khác nhau giữa các vùng miền: ở miền Nam, 2/3 số trường hợp là trẻ em dưới 15 tuổi trong khi đó ở miền Bắc và miền Trung gặp đa số ở người lớn [3]. Năm 2011, Việt Nam báo cáo có 69.680 ca nhiễm SXHD (61 người tử vong), trong tổng số 647 trường hợp chẩn đoán bằng phương pháp huyết thanh học cho thấy kiểu huyết thanh chiếm ưu thế là DEN-1 (284 [42%] DEN-1, 217 [32%] DEN-2, 118 [18%] DEN-4 và 55 [8%] DEN-3) [13]. Nghiên cứu trên các bệnh nhân mắc SXHD tại huyện Ba Tri, tỉnh Bến Tre trong giai đoạn 2004-2014 thấy DEN-1 chiếm ưu thế trong những năm 2006,2007, 2009, 2014; DEN-2 chiếm ưu thế vào năm 2004, 2011; DEN-3 vào năm 2010 và DEN-4 là 2012 [6]. Như vậy có thể thấy ở Việt Nam lưu hành cả 4 loại type huyết thanh của virus Dengue, và tỉ lệ từng loại rất thay đổi theo từng giai đoạn cũng như giữa các vùng lãnh thổ khác nhau. Ước tính rằng trong năm 2016, chi phí trung bình cho mỗi bệnh nhân mắc SXHD là 115 đến 287 USD, tổng chi phí hàng năm là 94,87 triệu USD [28]. Năm 2011, chính phủ đã chi 5,57 triệu đô la Mỹ cho việc kiểm soát vector, trong đó có 1,08 triệu đô la Mỹ cho giám sát và 0,58 triệu đô la Mỹ cho công tác truyền thông giáo dục [28]. Với tình hình dịch diễn ra phức tạp và có xu hướng ngày càng tăng hiện nay, đã đặt ra một áp lực rất lớn cho cả nền kinh tế và chăm sóc sức khỏe, đòi hỏi phải có biện pháp can thiệp hiệu quả. 1.1.2. Virus Dengue Bệnh SXHD do muỗi truyền, tác nhân gây bệnh là virus Dengue, một thành viên của nhóm Flavivirus, thuộc họ Flaviviridae. Virus Dengue hình cầu, đường kính 35- 50nm, chứa một sợi ARN. Bộ gen của virus có chiều dài 11.644 nucleotides, mã hóa cho 3 protein cấu trúc bao gồm protein C (lõi capsid), protein M (protein màng), protein E (protein vỏ bọc) và 7 protein phi cấu trúc (non- structural protein – NS) bao gồm NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B và NS5. Các protein cấu trúc là thành phần của hạt virus trưởng thành, các protein phi cấu trúc chỉ biểu hiện trong tế bào bị nhiễm và không được đóng gói để tạo thành hạt trưởng thành và chúng tham gia vào quá trình nhân lên của virus[17]. Dựa vào sự khác nhau về kháng nguyên và tính chất 6
15. sinh học, người ta chia DENV thành 4 type huyết thanh bao gồm DEN-1, DEN-2, DEN-3, DEN-4 [50]. 1.1.3. Vector truyền bệnh Hình 1. 4: Hình vẽ muỗi Aedes aegypti [51] DENV lây truyền qua vật chủ trung gian là muỗi Aedes, đây cũng là loài muỗi truyền bệnh Zika và Chikungunya. Hai loài hay gặp và đóng vai trò quan trọng nhất là Aedes agegypti (Ae. Aegypti) và Aedes alpopictus (Ae. Alpopictus) [14] Muỗi cái đẻ trứng trong các dụng cụ chứa nước nhân tạo sạch như chum vại, lon, hộp, vì vậy số lượng muỗi thường đạt cực đại trong mùa mưa. Ae. Aegypti thích nghi cao với lối sống môi trường đô thị, phát triển rất gần con người và thường hoạt động hút máu vào ban ngày (sáng sớm và chiều tối). Trong một bữa ăn của mình, nó thường hút máu từ nhiều vật chủ khác nhau, vì vậy khả năng lây nhiễm của nó cũng cao hơn và gây thành dịch ở những thành phố lớn[17]. Ngược lại, Ae. Alpopictus thường sinh sống ở những nơi hoang dại và chỉ xâm chiếm một phần vào các khu vực ngoại vi của thành phố, vật chủ của nó bao gồm cả người và động vật, và trong một bữa ăn, vật chủ của nó chỉ có một, vì vậy khả năng truyền bệnh của nó là thấp hơn so với Ae. Aegypti [14]. 7
16. 1.1.4. Vật chủ Ổ chứa virus là động vật linh trưởng và người bệnh. Khi nhiễm bất kì một trong 4 type huyết thanh nào sẽ có miễn dịch suốt đời với kiểu huyết thanh đó. Có sự miễn dịch chéo giữa các type huyết thanh của Dengue, và sự miễn dịch này chỉ tồn tại 2 đến 3 tháng sau lần nhiễm trùng nguyên phát, là một trong những yếu tố làm tăng mức độ nặng của bệnh. Mức độ nghiêm trọng của bệnh không chỉ phụ thuộc vào hệ miễn dịch của mỗi người mà còn liên quan đến các yếu tố như nhiễm trùng thứ cấp, tuổi, dân tộc, bệnh lý kèm theo, [14] [41] 1.1.5. Sự lây truyền của virus Dengue. Khi muỗi cái hút máu người bị bệnh, DENV sẽ theo máu truyền sang muỗi. Ngay sau khi hút máu người nhiễm bệnh, muỗi cái đã có khả năng truyền bệnh cho người lành khác. Virus nhân lên trong tuyến nước bọt của muỗi trong khoảng 8 đến 12 ngày và muỗi vẫn bị nhiễm bệnh cho đến hết đời, có nghĩa là muỗi vẫn có khả năng truyền bệnh trong hết vòng đời của nó (5-6 tháng). Virus cũng có mặt trong cơ quan sinh dục của muỗi và xâm nhập vào trong trứng đã phát triển tại thời điểm sinh sản vì vậy muỗi cái có thể truyền bệnh cho thế hệ sau.[14] Hình 1. 5: Virus Dengue truyền một cách tự nhiên bởi muỗi Aedes giữa con người hoặc khỉ. Đôi khi có thể truyền dọc [21]. 8
17. 1.1.6. Vaccine và các biện pháp phòng ngừa Việc phòng ngừa đặc hiệu các bệnh truyền nhiễm bằng vaccine luôn là một biện pháp bảo vệ hữu hiệu. Để có hiệu quả bảo vệ, vaccine dengue phải có khả năng chống lại cả 4 type huyết thanh của virus và không có khuynh hướng tăng cường phụ thuộc kháng thể. Trong gần 80 năm qua đã có rất nhiều những nghiên cứu về vaccine Dengue và có tới 25 vaccine đã được thử nghiệm trong các thử nghiệm lâm sàng tuy nhiên còn rất nhiều hạn chế và làm tăng nguy cơ nhập viện vì SXHD nặng [17, 46]. Vì vậy sự cần thiết của việc phát triển vaccine mới hiệu quả và an toàn hơn là vô cùng cần thiết. Do chưa có vaccine cũng như chưa có thuốc điều trị đặc hiệu và hiệu quả nên việc phòng bệnh giữ một vai trò quan trọng và không kém phần hiệu quả. Các biện pháp can thiệp vào môi trường như quản lý tốt nguồn nước, loại trừ nơi sinh sản của muỗi. Các biện pháp bảo vệ cá nhân cũng nên được chú trọng như mặc quần áo dài để phòng muỗi đốt, ngủ màn đặc biệt là vào ban ngày, sử dụng các thuốc xịt muỗi, các phương pháp thiên nhiên để đuổi muỗi như sử dụng tinh dầu, lá xả, hương muỗi, . Các biện pháp sinh học dựa trên chu kì sinh sản của muỗi, các mối quan hệ trong tự nhiên như con mồi, thiên địch, cũng được áp dụng để làm giảm số lượng quần thể muỗi. Tuy hiệu quả nhưng các biện pháp sinh học vẫn còn gặp rất nhiều khó khăn và áp dụng rất hạn chế. Việc sử dụng hóa chất diệt muỗi một cách đồng bộ ở các khu dân cư, trường học, bệnh viện, công ty, trong những mùa cao điểm của muỗi là một biện pháp hiệu quả, đơn giản và đang được áp dụng rộng rãi hiện nay. [14] 1.2. Cơ chế bệnh sinh của sốt xuất huyết dengue Cơ chế bệnh sinh của SXHD đến nay vẫn chưa thực sự sáng tỏ, có rất nhiều nghiên cứu, giả thuyết được đặt ra về cơ chế của bệnh, Tuy nhiên đều có điểm chung là liên quan đến động lực của virus và đáp ứng của cơ thể. Kết quả là dẫn tới hai rối loạn cơ bản trong SXHD là thoát huyết tương và rối loạn quá trình đông máu, từ đó dẫn tới những biểu hiện lâm sàng của bệnh và trên xét nghiệm [25]. Các sản phẩm của quá trình miễn dịch như cytokin, các chất trung gian hóa học bao gồm TNF, IL-2, IL-6, IFN-g, dẫn tới giãn mạch và tăng tính thấm thành mạch gây thoát huyết tương mà chủ yếu là albumin vào khoảng gian bào. Khi quá trình này diễn ra quá mức sẽ dẫn đến giảm protein huyết thanh và cô đặc máu, gây giảm khối lượng tuần hoàn và nặng hơn là dẫn tới sốc, là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong 9
18. SXHD. Rối loạn đông máu là hậu quả của 3 quá trình bao gồm: giảm tiểu cầu, biến đổi thành mạch và rối loạn yếu tố đông máu gây ra các hình thái xuất huyết trên lâm sàng. Hai quá trình rối loạn này tạo thành một vòng xoắn bệnh lý, tình trạng thoát huyết tương làm quá trình rối loạn đông máu nặng hơn và ngược lại. [1] Một số giả thuyết về cơ chế bệnh sinh của SXHD Độc lực của virus: DENV có 4 type huyết thanh khác nhau bao gồm DENV 1, DENV2, DENV 3, DENV 4, sở dĩ có sự phân chia như vậy là dựa vào sự khác nhau trong cấu trúc nucleotid, sự khác biệt về kiểu gen dẫn đến những khác nhau về động lực, như khả năng nhân lên trong tế bào đích hay khả năng phân hủy tế bào, . Điều này có thể giải thích cho nguyên nhân những vụ dịch gây ra do DENV 1, DENV 2 thường có mức độ nghiêm trọng hơn các type huyết thanh còn lại [16]. Sự đáp ứng của các tế bào miễn dịch và tế bào nội mô mao mạch, các mô cơ quan trong cơ thể: Khi bị muỗi đốt, DENV sẽ theo đó xâm nhập vào cơ thể người bệnh. Đích đến đầu tiên của virus là các tế bào đuôi gai (tế bào langerhan) ở lớp biểu bì và hạ bì. Các tế bào này tiếp đó sẽ theo hệ thống mạch máu và hệ bạch huyết đến lây nhiễm cho các tế bào khỏe mạnh khác như các tế bào đơn nhân, đại thực bào, bao gồm cả các tế bào máu ở tủy xương, và các tế bào kupffer của gan, lách, . làm quá trình nhiễm virus được lan rộng. Người ta nhận thấy có sự hoại tử tế bào gan, hay quá trình chết theo chương trình của các tế bào gan bị nhiễm virus. DENV ức chế tủy xương và hậu quả là làm giảm số lượng tiểu cầu, bạch cầu. Những nghiên cứu đã chỉ ra DENV có thể sao chép tích cực trong các tế bào nội mô mao mạch và hậu quả là gây tổn hại chức năng, từ đó làm tăng tính thấm mao mạch. Người ta nhận thấy rằng NS1 của DENV có ái lực cao với các tế bào nội mô của các mao mạch ở gan và phổi, điều này có thể giải thích quá trình thoát huyết tương hay xảy ra tại đây và hậu quả là gây tràn dịch màng phổi và tràn dịch màng bụng ở bệnh SXHD.[36] Hoạt hóa hệ thống bổ thể: Hệ thống bổ thể là một thành phần quan trọng của hệ thống miễn dịch, cung cấp hàng rào đầu tiên cho cơ thể. Phức hợp kháng nguyên- kháng thể NS1 hoạt hóa hệ thống bổ thể. Các sản phẩm của quá trình này bao gồm C3a, C5a, cytokine được cho là một trong những nguyên nhân làm tăng tính thấm thành mạch. Nồng độ các sản phẩm của quá trình hoạt hóa bổ thể tăng cao trong giai đoạn trước sốc và giảm nhanh chóng trong những trường hợp có sốc [36]. 10
19. Phản ứng của các tế bào T: Trong SXHD, các tế bào T được cho là đã phản ứng quá mức, dẫn tới việc sản xuất một lượng rất lớn các cytokine như interleukin(IL- 2), yếu tố hoại tử khối u (TNFα), dẫn tới tăng tính thấm thành mạch, gây thoát huyết tương [36]. Tự miễn dịch thoáng qua: Người ta cho rằng kháng thể NS1 tạo ra do quá trình nhiễm DENV đã phản ứng chéo với một số tự kháng nguyên bao gồm các tế bào nội mạc, protein đông máu, tế bào gan, tiểu cầu. Các kháng nguyên NS1 kết hợp với các globulin (IgM, IgG) trên bề mặt tiểu cầu có thể là nguyên nhân giảm số lượng tiểu cầu thông qua hoạt hóa hệ thống bổ thể hay đại thực bào. Nồng độ các kháng thể này được cho là đạt đến mức bệnh lý trong nhiễm DENV thứ phát [36]. Các chất trung gian hóa học: Nhiễm DENV khiến cho các tế bào miễn dịch sản xuất một lượng lớn các chất trung gian hóa học, cytokine như IL-1β, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-13, IL-18, TGF-1β, TNF-α, IFN -γ, yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF), chất ức chế hoạt hóa plasminogen 1 (PAI-1), Chúng tác dụng đơn độc hay hợp đồng gây tăng tính thấm thành mạch, thoát huyết tương [36]. Tăng cường phụ thuộc kháng thể (Antibody-Dependent Enhancement): Người ta thấy rằng DENV phát triển tốt hơn trong bạch cầu đa nhân trung tính được phân lập từ người/khỉ đã từng mắc sốt xuất huyết trước đó. Khi virus xâm nhập vào cơ thể, virus sẽ phản ứng chéo với kháng thể có từ trước đó, tạo điều kiện cho sự lây lan và nhân lên trong các tế bào miễn dịch. Vì vậy tăng nguy cơ mắc SXHD nặng trong lần nhiễm DENV thứ phát [36]. Đặc điểm riêng của từng vật chủ: có sự khác biệt trong biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của từng cá nhân đối với nhiễm DENV. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng yếu tố di truyền liên quan đến HLA, tính đa hình trong yếu tố hoại tử khối u (TNF-α), thụ thể Fcγ, có liên quan đến sự nhạy cảm đối với nhiễm virus. Các yếu tố khác bao gồm tuổi, cân nặng, các bệnh kèm theo cũng ảnh hưởng đến biểu hiện bệnh [36]. 1.3. Diễn biến lâm sàng bệnh sốt xuất huyết dengue Bệnh SXHD có biểu hiện lâm sàng đa dạng từ không có triệu chứng đến triệu chứng lâm sàng nặng nề và có thể dẫn tới tử vong nếu không điều trị đúng cách. Sau khoảng thời gian ủ bệnh từ 3- 15 ngày không triệu chứng, bệnh diễn biến đột ngột với 3 giai đoạn: Giai đoạn sốt, giai đoạn nguy hiểm và giai đoạn hồi phục [37]. 11
20. Hình 1. 6: Diễn biến của bệnh sốt xuất huyết dengue [41] 1.3.1. Giai đoạn sốt 1.3.1.1. Lâm sàng [2] [41] Giai đoạn này với đặc trưng là sốt cao liên tục khởi phát đột ngột và thường kéo dài từ 2 đến 7 ngày với các triệu chứng kèm theo: • Sốt cao đột ngột, liên tục • Nhức đầu, chán ăn, buồn nôn • Da xung huyết • Đau cơ, đau khớp, nhức hai hố mắt. • Nghiệm pháp dây thắt dương tính. • Thường có chấm xuất huyết dưới da, chảy máu chân răng và chảy máu mũi.[2, 41] 12
21. Bên cạnh đó ta có thể bắt gặp gan to và mềm, sau vài ngày bị sốt, chảy máu âm đạo ở phụ nữ sau đẻ, Giai đoạn này khó phân biệt giữa SXHD và sốt do nguyên nhân virus khác vì vậy nghiệm pháp dây thắt giúp ta nghĩ đến SXHD. Ngoài ra cũng khó phân biệt giữa các ca SXHD nặng và không nặng, vì vậy theo dõi các dấu hiệu cảnh báo là vô cùng quan trọng. [2, 41] 1.3.1.2. Cận lâm sàng • Giai đoạn này ít có thay đổi trên cận lâm sàng: • Hematocrit (Hct) bình thường. • Tiểu cầu bình thường hoặc giảm dần (nhưng còn trên 100.000 tế bào/ 3). • Số lượng bạch cầu thường giảm.[2] 1.3.2. Giai đoạn nguy hiểm Hầu hết bệnh nhân hồi phục sau giai đoạn sốt mà không bước vào giai đoạn nguy hiểm của bệnh. Giai đoạn này thường xảy ra vào ngày thứ 3 - 7 của bệnh và kéo dài 24- 48 giờ. Giai đoạn này thân nhiệt giảm xuống còn 37,5- 38 độ C với các biểu hiện sớm của hiện tượng tăng tính thấm thành mạch, thoát huyết tương. Trường hợp nặng dẫn tới sốc và đi kèm trước đó là các dấu hiệu cảnh báo.[37] 1.3.2.1. Lâm sàng • Người bệnh còn sốt hay đã giảm sốt. • Có thể có các biểu hiện sau: • Đau bụng nhiều và liên tục, nhất là ở vùng gan. • Vật vã, li bì, lừ đừ. • Gan to > 2cm dưới bờ sườn, có thể đau. • Nôn. • Tràn dịch màng phổi, màng bụng, phù nề mi mắt. • Trường hợp có sốc: vật vã, bứt rứt, ly bì, đầu chi lạnh, mạnh nhanh nhỏ khó bắt, huyết áp tụt kẹt có thể không đo được, nổi vân tím, tiểu ít, • Biểu hiện xuất huyết: ▪ Xuất huyết dưới da: chấm hay nốt xuất huyết tập chung nhiều ở mặt trước hai cẳng chân, mặt trong cánh tay, bụng, đùi, ▪ Xuất huyết niêm mạc: chảy máu cam, chảy máu chân răng, chảy máu âm đạo, nôn máu, đi ngoài phân đen, 13
22. ▪ Nguy cơ xuất huyết tăng ở người đang sử dụng chống đông, các thuốc NSAIDS, viêm gan mạn và thường liên quan tới tình trạng sốc, giảm tiểu cầu. • Suy tạng: Một số trường hợp có thể có biểu hiện suy tạng như tổn thương gan nặng/ suy gan, thận, tim, phổi, não. Biểu hiện này có thể gặp ở người có hoặc không có sốc: ▪ Tổn thương gan nặng, suy gan cấp, tăng men gan AST, ALT ≥ 1000U/L ▪ Tổn thương/ suy thận cấp ▪ Rối loạn tri giác (SXHD thể não) ▪ Viêm cơ tim, suy tim, [2, 41] 1.3.2.2. Cận lâm sàng Giai đoạn này giảm bạch cầu vẫn tiếp tục tiến triển, sau đó là giảm nhanh số lượng tiểu cầu, và thường xuất hiện trước hiện tượng thoát huyết tương. Mức độ thoát huyết tương là khác nhau, và mức độ tăng Hct phản ánh mức độ nghiêm trọng của hiện tượng thoát huyết tương. Vì vậy cần phải theo dõi chặt chẽ chỉ số Hct để điều chỉnh khối lượng dịch truyền. • Hct tăng > 20% so với giá trị ban đầu của người bệnh hay so với dân số cùng nhóm tuổi. Tuy nhiên trong trường hợp sốc kéo dài, gây suy đa tạng, nhiễm toan chuyển hóa, đông máu rải rác trong lòng mạch gây xuất huyết nghiêm trọng làm cho Hct giảm. • Số lượng tiểu cầu giảm < 100.000 tế bào/ 3. Bình thường tiểu cầu giảm đến 50.000- 100.000 tế bào/ / 3 sẽ có hiện tượng thoát huyết tương. • Số lượng bạch cầu tiếp tục giảm, tuy nhiên trong trường hợp xuất huyết nặng, số lượng bạch cầu có thể tăng. • AST, ALT thường tăng. • Toan chuyển hóa trong trường hợp nặng. • Giảm protein, albumin, natri máu, đặc biệt trong trường hợp sốc nặng • Trường hợp nặng có thể có rối loạn đông máu: giảm fibrinogen, prothrombin, yếu tố VIII, VII, XI, antithrombin II, alpha-antiplasmin. • X- Quang, siêu âm dịch màng phổi, màng bụng nếu có.[2, 41] 14
23. 1.3.3. Giai đoạn hồi phục Nếu bệnh nhân sống sót sau giai đoạn nguy hiểm, hiện tượng tái hấp thu dịch diễn ra trong 48-72 giờ sau đó (thường diễn ra vào ngày thứ 7-10 của bệnh) và sức khỏe bệnh nhân dần cải thiện [41] 1.3.3.1. Lâm sàng • Người bệnh hết sốt, toàn trạng ổn định, thèm ăn, tiểu nhiều • Có thể có phát ban hồi phục hoặc ngứa ngoài da. Đặc điểm của phát ban hồi phục được miêu tả như các đảo nhỏ màu trắng trong biển đỏ (“ isles white in a sea of red”), ban đầu xuất hiện ở thân mình sau đó lan ra đầu, tứ chi. • Có thể có nhịp tim chậm, trong trường hợp quá tải dịch truyền có thể có suy hô hấp.[2] 1.3.3.2. Cận lâm sàng • Hct trở về bình thường hoặc thấp hơn do hiện tượng tái hấp thu • Số lượng bạch cầu tăng lên sớm sau giai đoạn hạ sốt • Số lượng tiểu cầu trở lại bình thường, muộn hơn so với bạch cầu • AST, ALT có khuynh hướng giảm.[2, 41] 1.3.4. Các nguy cơ tiến triển nặng và biến chứng của sốt xuất huyết Dengue [14] • Trẻ sơ sinh và người già • Béo phì • Phụ nữ mang thai • Bệnh viêm loét dạ dày- tá tràng • Phụ nữ đang trong chu kì kinh nguyệt và chảy máu âm đạo bất thường • Mác các bệnh tan máu như bệnh thiếu glucose 6 photphatase dehydorgenase (G6PD), thalassemia và các bệnh tan máu bẩm sinh khác • Các bệnh mạn tính như đái tháo đường, tăng huyết áp, hen, bệnh thiếu máu cơ tim, suy thận mạn, xơ gan • Bệnh nhân đang điều trị corticoid, NSAIDs.[14] 1.4. Thay đổi chức năng gan ở bệnh nhân SXHD 1.4.1. Sự biến đổi chỉ số chức năng gan Gan là một trong những cơ quan bị nhiễm virus Dengue, các trường hợp tăng men gan do sốt xuất huyết hay tổn thương gan cấp đều đã được mô tả. Người ta đã tìm 15
24. thấy virus Dengue trong tế bào gan, tế bào kuffer, tế bào nội mạc cùng với các phức hợp miễn dịch, cùng với đó là quá trình hoại tử, chết theo chương trình của các tế bào gan. Các con đường khác nhau tham gia vào quá trình này bao gồm virus, rối loạn chức năng ty thể do thiếu oxy, đáp ứng miễn dịch và sự gia tăng các chất oxy hóa [36, 39]. Hình 1. 7: Cơ chế tổn thương gan trong nhiễm virus Dengue [23] (a) Đáp ứng của tế bào: Các tế bào gan bị nhiễm bệnh tiết ra INF α, β, các IL- 6,8,10,12. INF 휶,β giúp tăng cường khả năng chống lại virus ở các tế bào lân cận. IL- 6,8,10,12 hoạt hóa các tế bào NK, CD8, CD4. (b) Tổn thương miễn dịch: tế bào CD8 nhận diện các kháng nguyên của virus trên tế bào gan và tiết ra các FasL (thụ thể của các recepter gây chết), các grazyme, tế bào NK tăng cường biểu hiện các gen chống ung thư TRAIL. Kết quả gây chết theo chương trình (apotosis) của các tế bào gan. (c) Do virus: DENV trực tiếp gây ra quá trình apotosis của tế bào gan thông qua điều hòa TRAIL, hoạt hóa caspase-1 phụ thuộc p53, gây ER stress (rối loạn hoạt động của hệ thống lưới nội chất). (d) tổn thương các tế bào nội mô: các kháng thể kháng NS-1 phản ứng chéo với các kháng nguyên nội mô gây ra quá trình apotosis và giải phóng các cytokin.[23] 16
25. AST, ALT là hai enzyme được sử dụng rộng rãi trong đánh giá sự tổn thương của tế bào gan. AST được phân bố rộng rãi trong các mô của cơ thể, có nhiều ở gan tim, cơ xương. ALT có nhiều ở gan và ít hơn ở thận, xương. ALT là marker đặc hiệu hơn cho gan. Phân bố của hai enzyme trong tế bào cũng có sự khác nhau. 70% AST nằm ở ty thể trong khi 100% ALT nằm ở bào tương tế bào gan [10]. Nồng độ transaminase có thể tăng ở các mức độ khác nhau, từ tăng cao không có triệu chứng đến suy gan cấp tính dẫn đến tử vong [9, 47]. Các chỉ số men gan bắt đầu tăng từ giai đoạn đầu (ngày 1 - 3 bệnh) và lên đến đỉnh điểm trong tuần thứ hai của bệnh. AST tăng nhanh hơn và đạt đỉnh ở mức cao hơn và sau đó quay trở lại bình thường sớm hơn mức ALT [22, 32]. Chỉ số Deritis (tỷ số AST/ALT), giúp đánh giá, phân biệt các nguyên nhân cũng như mức độ tiến triển của tổn thương gan. Ở người bình thường khỏe mạnh, chỉ số Deritis nằm trong khoảng 0,8- 1,0. Chỉ số Deritis > 1 gặp trong các trường hợp: xơ gan, bệnh gan do rượu, gan tự miễn, Chỉ số Deritis < 1 gặp trong các trường hợp viêm gan virus, ngộ độc acetanminophen, [7]. Trong phần lớn các nghiên cứu, AST tăng cao hơn ALT, nhiều hơn trong tuần đầu tiên của nhiễm trùng, với xu hướng giảm xuống mức bình thường trong vòng ba tuần. Tỉ lệ AST / ALT tăng lên rất hữu ích để chẩn đoán phân biệt với viêm gan cấp tính do vi rút viêm gan A, B hoặc C.[22, 34, 47] 1.4.2. Ảnh hưởng của thay đổi chức năng gan trên lâm sàng Nhiều nghiên cứu trên thế giới cũng như ở Việt Nam đã chỉ ra rằng tổn thương gan liên quan đến quá trình rối loạn đông máu và mức độ nghiêm trọng của bệnh [36]. Giá trị trung bình của AST, ALT được phát hiện cao hơn trong các trường hợp SXHD nặng so với SXHD không biến chứng [4, 47]. Tổn thương gan thường xảy ra hơn ở phụ nữ, bệnh nhân bị nhiễm trùng liên tiếp và các trường hợp xuất huyết, phần lớn các trường hợp suy gan cấp báo cáo là ở trẻ em với một số ít trường hợp báo cáo ở người lớn [22, 34, 47]. 17
26. 1.5. Chẩn đoán và điều trị SXHD 1.5.1. Chẩn đoán sốt xuất huyết Dengue 1.5.1.1. Phân độ SXHD Phân độ SXHD SXHD có dấu hiệu cảnh SXHD nặng báo Sống /đi đến vùng có Có ít nhất một trong các Ít nhất một trong dịch. Sốt ≤ 7 ngày và dấu hiệu sau: các dấu hiệu sau: có ít nhất 2 trong các - Vật vã, lừ đừ, li bì 1. Thoát huyết triệu chứng sau: - Đau bụng nhiều và liên tương nặng dẫn - Nôn, buồn nôn. tục hoặc tăng cảm giác tới: - Phát ban. đau vùng gan. - Sốc SXHD, sốc - Đau cơ, đau khớp, - Nôn nhiều ≥ 3 lần/1 giờ SXHD nặng Triệu nhức hai hố mắ.t hoặc ≥ 4 lần/6 giờ. - Ứ dịch, biểu hiện chứng - Xuất huyết dưới da - Xuất huyết niêm mạc: suy hô hấp lâm sàng hoặc dấu hiệu dây thắt chảy máu chân răng, mũi, 2. Xuất huyết nặng và (+). nôn ra máu, tiêu phân đen 3. Suy các tạng cận lâm - Hct bình thường hoặc hoặc có máu, xuất huyết - Gan : AST hoặc sàng tăng. âm đạo hoặc tiểu máu. ALT ≥ 1000 U/L - Bạch cầu bình thường - Gan to > 2cm dưới bờ - Thần kinh trung hoặc giảm. sườn. ương: rối loạn ý thức - Tiểu cầu bình thường - Tiểu ít. - Tim và các cơ quan hoặc giảm. - Hct tăng kèm tiểu cầu khác giảm nhanh. - AST/ ALT ≥ 400 U/L*. - Tràn dịch màng bụng, màng phổi trên siêu âm hoặc X- Quang*. * Nếu có điều kiện thực hiện Bảng 1. 1: Phân độ sốt xuất huyết [2] 18
27. 1.5.1.2. Chẩn đoán căn nguyên virus Dengue Hình 1. 8: Thời gian xuất hiện và tồn tại các dấu ấn sinh học của sốt xuất huyết ở bệnh nhân bị nhiễm trùng tiên phát và thứ phát [37] a. Phân lập virus Nuôi cấy trên muỗi là phương pháp có độ nhạy cao nhất để phân lập DENV. Tuy nhiên phương pháp này không thực tế và khó thực hiện do chi phí cao, cho kết quả chậm thường sau vài ngày đến vài tuần và đòi hỏi kĩ thuật cao [14, 37]. b. Phát hiện kháng nguyên virus NS1 là một protein phi cấu trúc được sản xuất ra bởi tất cả các flavirus và được tiết ra từ các tế bào vật chủ bị nhiễm virus, được tìm thấy lưu hành với nồng độ cao 19
28. trong máu người bệnh. NS1 xuất hiện rất sớm, được phát hiện gần như cùng lúc với RNA, được coi là dấu hiệu thay thế cho sự có mặt của virus, nồng độ của NS1 tương đương với hiệu giá của virus. Phương pháp ELISA (test nhanh) giúp phát hiện kháng nguyên NS1trong huyết thanh người bệnh đang được sử dụng rộng rãi, cho kết quả nhanh (sau 15- 30 phút), kĩ thuật đơn giản với độ nhạy và độ đặc hiệu cao. Phương pháp cho kết quả định tính, không cho phép phân loại các type virus và thường được sử dụng trong 5 ngày đầu của bệnh. [5, 37] c. Phát hiện acid nucleic của virus Các xét nghiệm sử dụng phản ứng chuỗi reverse transcriptase-polymerase (RT- PCR) phát hiện RNA cho phép chẩn đoán type huyết thanh của virus gây bệnh có độ nhạy, độ đặc hiệu cao và cho kết quả. Tuy nhiên phương pháp này khó thực hiện ở những tuyến y tế cơ sở nơi điều kiện cơ sở vật chất còn hạn chế [37]. d. Xét nghiệm huyết thanh học MAC- ELISA MAC- ELISA (IgM-capture enzyme-linked immunosorbent assay) là phương pháp xét nghiệm miễn dịch liên kết enzyme để phát hiện kháng thể IgM đặc hiệu với SXHD[14] [41]. IgM là kháng thể đầu tiên xuất hiện trong huyết thanh người bệnh, IgM phát hiện ở 50% người bệnh từ ngày 3-5 và tăng lên 80% ở ngày thứ 5 và gần như ở tất cả người bệnh (93%) sau 6- 10 ngày khởi phát và có thể tồn tại 90 ngày. MAC- ELISA có độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhưng chỉ khi được sử dụng sau 5 ngày xuất hiện sốt, và rất hữu ích trong trường hợp người bệnh nhập viện muộn. Xét nghiệm cũng có thể cho kết quả dương tính giả do phản ứng chéo với các flavirus khác (viêm não Nhật Bản, Zika, sốt vàng da). Vì vậy việc kết hợp với xét nghiệm phát hiện kháng nguyên NS1 của virus là vô cùng quan trọng trong việc khẳng định chẩn đoán.[41] [25] IgG- ELISA IgG- ELISA là xét nghiệm để phát hiện tình trạng nhiễm SXHD gần đây hoặc trong quá khứ. Trong nhiễm SXHD tiên phát, IgG xuất hiện chậm hơn, thường vào cuối tuần đầu tiên của bệnh, sau đó tăng chậm, và vẫn phát hiện sau vài tháng hay thậm chí suốt đời. Trong nhiễm trùng thứ phát, hiệu giá kháng thể tăng nhanh, chủ yếu là 20
29. IgG, ngay từ giai đoạn cấp tính (ngày thứ 3) đã phát hiện IgG với nồng độ cao và có thể tồn tạị sau đó từ 10 tháng đến suốt đời. Thường kết hợp với xét nghiệm IgM để xác định nhiễm trùng tiên phát hay thứ phát, đặc biệt là dựa trên tỉ lệ IgM/ IgG trong giai đoạn cấp tính.[41] e. Các xét nghiệm khác Các xét nghiệm khác như: xét nghiệm ức chế tan máu, xét nghiệm cố định bổ thể, xét nghiệm trung hòa, cũng được sử dụng để chẩn đoán nhiễm SXHD tuy nhiên chúng ít được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng [14, 41]. 1.5.1.3. Chẩn đoán phân biệt Cần phân biệt với một số bệnh sau • Các bệnh do virus hay gặp trong cộng đồng: cúm, sởi, rubella • Các bệnh nhiễm khuẩn có sốt cao: thương hàn, leptospira, rickettsia • Bệnh do não mô cầu • Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn • Sốt rét tiên phát • Các bệnh về máu • Bệnh lý ổ bụng cấp.[2] 1.5.2. Điều trị sốt xuất huyết Dengue SXHD vẫn chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu, chủ yếu vẫn là điều trị triệu chứng và quan trong là phân loại đánh giá đúng mức độ nặng của bệnh để có phương án xử trí phù hợp và kịp thời. 1.5.2.1. Tiếp cận từng bước để quản lý và điều trị SXHD 21
30. I.1. Tiền sử, triệu chứng Bước 1 I.2. Khám lâm sàng Đánh giá chung I.3. Xét nghiệm (thường quy và đặc hiệu SXHD) Bư ớc 2 Chẩn đoán, đánh giá giai đoạn bệnh và mức độ nghiêm trọng Bước 3a Thông báo bệnh Bước 3b Điều trị và quản lý Nhóm A Nhóm B Nhóm C SXHD SXHD có DHCB SXHD nặng Điều trị Nhập viện Nhập khoa hồi sức hay ngoại trú điều trị chuyển tuyến trên Hình 1. 9: Cách tiếp cận từng bước để quản lý SXHD theo WHO [1] 22
31. 1.5.2.2. Tiêu chuẩn xuất viện [2] • Hết sốt ít nhất 2 ngày • Tỉnh táo, ăn uống được • Mạch, huyết áp trở về bình thường • Không xuất huyết tiến triển • AST/ALT 50.000/mmᵌ 23
32. Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng, địa điểm và thời gian nghiên cứu 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân được chẩn đoán sốt xuất huyết Dengue điều trị tại khoa Bệnh Nhiệt Đới, Bệnh viện E • Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân được chẩn đoán sốt xuất huyết theo tiêu chuẩn của bộ y tế 2019 [2], có kết quả xét nghiệm Dengue virus NS1Ag (+) và/hoặc Dengue virus IgM (+), và tự nguyện tham gia vào nghiên cứu. • Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân được chẩn đoán sốt xuất huyết theo tiêu chuẩn của BYT 2019 nhưng có kết quả huyết thanh học âm tính. Bệnh nhân đang có bệnh kèm theo nặng. Không thu thập đủ thông tin của bệnh nhân. 2.1.2. Địa điểm nghiên cứu Nghiên cứu được tiến hành tại khoa Bệnh nhiệt đới, bệnh viện E. 2.1.3. Thời gian nghiên cứu Nghiên cứu được tiến hành từ tháng 7/ 2019 đến tháng 12/2019. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả cắt ngang 2.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu Cỡ mẫu: Chọn toàn bộ bệnh nhân đủ tiêu chuẩn trong thời gian trên Phương pháp chọn mẫu: Chúng tôi chọn mẫu theo phương pháp chọn không sác xuất, chọn mẫu thuận tiện cho nghiên cứu, bao gồm tất cả các bệnh nhân thỏa mãn điều kiện nghiên cứu. 2.2.3. Nội dung nghiên cứu ❖ Các bước tiến hành: 24
33. • Bệnh nhân được chẩn đoán SXHD được hỏi tiền sử, bệnh sử, khám lâm sàng, thu thập các thông tin cận lâm sàng: xét nghiệm công thức máu, ALT, AST. • Số liệu được thu thập từ lúc bệnh nhân nhập viện đến khi ra viện và được phân nhóm thành 3 thời điểm: T1: 1-3 ngày; T2: 4-7 ngày; T3: sau 8 ngày có sốt. • Các bệnh nhân được chia làm hai nhóm có DHCB và không có DHCB theo tiêu chuẩn của BYT năm 2019 • Các thông tin được thi thập vào bệnh án nghiên cứu (phụ lục) ❖ Các biến số nghiên cứu • Dịch tễ: • Tuổi: Các bệnh nhân được chia làm các nhóm tuổi ≤ 40 tuổi, 40-60 tuổi, ≥ 60 tuổi • Giới tính • Tiền sử bệnh tật : tiền sử mắc SXHD, tiền sử bệnh lý gan mật • Lâm sàng: • Triệu chứng cơ năng: sốt, nhức đầu, mệt mỏi, chán ăn, đau mỏi cơ khớp, chảy máu răng, chảy máu mũi, • Triệu chứng thực thể: gan to, da sung huyết, xuất huyết dưới da, • Chỉ số BMI: phân loại BMI theo WHO: gầy ≤ 18,5; trung bình 18,5- 25; thừa cân béo phì ≥ 25 (đơn vị Kg/m2) • Cận lâm sàng: • Công thức máu: số lượng hồng cầu, tiểu cầu, bạch cầu, Hemoglobin, hematocrit • Sinh hóa máu: AST, ALT. Với mức giá trị bình thường của AST, ALT là ≤ 50 U/L cho cả hai giới • Chẩn đoán hình ảnh: X quang ngực, siêu âm ổ bụng • Test nhanh: NS1- Ag, IgM, IgG virus dengue ❖ Phương pháp thu thập số liệu • Thu thập các thông tin cận lâm sàng từ bệnh án của bệnh nhân đang điều trị tại khoa. Các thông tin lâm sàng, tiền sử thu thập thông qua hỏi bệnh, khám lâm sàng bệnh nhân đang điều trị tại khoa • Các thông tin của bệnh nhân được thu thập từ khi nhập viện đến khi xuất viện 25
34. • Người thực hiện: sinh viên thực hiện nghiên cứu • Các thông tin thu được điền vào bệnh án nghiên cứu 2.3. Phương pháp xử lý và phân tích số liệu • Các số liệu sau thu thập được nhập và làm sạch bằng phần mềm excel 2010 • Các phân tích số liệu được thực hiện bằng phần mềm SPSS 22.0 xử dụng các test thống kê bao gồm: • Phương pháp thống kê tỉ lệ % đối với các biến số định tính, giá trị trung bình đối với các biến số định lượng. • Kiểm định χ 2 để xác định sự khác nhau khi so sánh tỉ lệ giữa các biến số có từ 2 nhóm trở lên. Sự so sánh có ý nghĩa thông kê với p< 0,05. • Kiểm định Mann-Whitney, kiểm định Kruskal- Wallis, T- Student khi so sánh giá trị trung bình giữa hai biến. Sự so sánh có ý nghĩa thống kê với p< 0,05. • Tính tỉ suất chênh OR để tìm mối liên quan giữa các biến số. 2.4. Đạo đức trong nghiên cứu • Các đối tượng tự nguyện tham gia nghiên cứu, được giải thích rõ về mục đích của nghiên cứu trước khi tiến hành hỏi bệnh và thăm khám • Các thông tin cá nhân của bệnh nhân được bảo mật và chỉ dùng cho mục đích nghiên cứu • Kết quả nghiên cứu đảm bảo tính khoa học, chính xác. 26
35. Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu 3.1.1. Tỉ lệ giữa hai nhóm có DHCB và không có DHCB Nghiên cứu của chúng tôi được tiến hành trên 302 bệnh nhân được chẩn đoán SXHD, đang điều trị tại Khoa Bệnh nhiệt đới, Bệnh viện E. Sau khi phân tích số liệu chúng tôi thu được kết quả như sau. SXHD có DHCB 40% SXHD không có 60% DHCB Biểu đồ 3. 1. Tỉ lệ phần trăm hai nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu Trong tổng số 302 đối tượng tham gia nghiên cứu có 181 bệnh nhân có DHCB, 121 bệnh nhân không có DHCB chiếm tỉ lệ lần lượt là 59,9 % và 40,1%. 27
36. 3.1.2. Một số đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu Bảng 3. 1. Đặc điểm chung của hai nhóm đối tượng tham gia nghiên cứu Số liệu SXHD không SXHD có chung có DHCB DHCB P n (%) n (%) n (%) Tuổi ( ± SD) 44,56 ± 19.41 45,437 ± 18,69 43,89 ± 19,93 0,5331 ≤40 143 (47,4) 53 (43,8) 90 (49,7) Nhóm 40-60 79 (26,2) 38 (31,4) 41 (22,7) 0,2372 tuổi ≥60 80 (26,4) 30 (24,8) 50 (27,6) Nam 137 (45,4) 75 (62,0) 62 (34,3) Giới <0,0012 Nữ 165 (54,6) 46 (38,0) 119(65,7) BMI ( ± SD) 21,68 ± 2,79 22,07 ± 2,75 21,42 ± 2,80 0,0461 Phân ≤18,5 35 (11,6) 10 (8,3) 25 (13,8) nhóm 18,5-25 236 (78,1) 99 (81,8) 138 (75,7) 0,3172 BMI ≥25 31 (10,3) 12 (9,9) 19 (10,5) Số lần Nguyên phát 277 (91,7) 108 (89,3) 169 (93,4) mắc 0,2042 SXHD Thứ phát 25 (8,3) 13 (10,7) 12(6,6) 1 Mann Withney test, 2 Chi-square test Các đối tượng tham gia nghiên cứu trong khoảng 8-94 tuổi (44,56 ± 19.41). Trong đó nhóm tuổi ≤ 40 chiếm tỉ lệ lớn nhất 47,4%. Nghiên cứu có 137 nam và 165 nữ, trong đó nhóm không có DHCB, tỉ lệ nam lớn hơn chiếm 62,0%, trong nhóm có DHCB nữ chiếm tỉ lệ lớn hơn 65,7% với p<0,001. BMI của hai nhóm đối tượng phần lớn nằm trong giới hạn bình thường 78,1%. Đa số các đối tượng tham gia nghiên cứu 28
37. mắc SXHD lần đầu với tỉ lệ 91,7%. Không có sự khác biệt về phân bố độ tuổi và mức độ thừa cân béo phì, số lần mắc SXHD giữa hai nhóm nghiên cứu. 3.1.3. Đặc điểm lâm sàng của các đối tượng tham gia nghiên cứu Một số đặc điểm về triệu chứng lâm sàng của hai nhóm đối tượng nghiên cứu được thể hiện ở bảng 3.2. Bảng 3. 2. Đặc điểm lâm sàng của các đối tượng tham gia nghiên cứu Số liệu SXHD không SXHD có P chung có DHCB DHCB Số ngày sốt 4,01±0,56 4,07±0,45 4,12±0,62 0,6531 Số ngày điều trị 5,76±2,10 5,80±1,91 5,73±2,23 0,6291 Chán ăn (n,%) 165 (54,6) 53 (32,1) 112 (67,9) 0,0022 Mệt mỏi (n,%) 219 (72,5) 76 (34,7) 143 (65,3) 0,0022 Đau cơ (n,%) 167 (55,3) 52 (31,1) 115 (68,9) <0,0012 Đau khớp (n,%) 211 (69,9) 81 (38,4) 182 (61,1) 0,3652 Nhức hai hố mắt (n,%) 81 (26,8) 28 (40,1) 53 (59,9) 0,2382 Nôn, buồn nôn (n,%) 147 (48,7) 29 (19,7) 118 (80,3) <0,0012 Đau bụng (n,%) 42 (13,9) 7 (16,7) 35 (83,3) 0,0012 ỉa lỏng (n,%) 111 (36,8) 37 (33,3) 108 (66,7) 0,0652 Da sung huyết (n,%) 203 (67,2) 75 (36,9) 128 (63,1) 0,1132 Chấm xuất huyết (n,%) 104 (34,4) 41 (39,4) 63 (60,6) 0,8692 Mảng xuất huyết (n,%) 5 (1,7) 2 (40,0) 3 (60,0) 0, 9882 Chảy máu cam (n,%) 16 (5,3) 0 (0,0) 16 (100) 0,0012 Chảy máu lợi (n,%) 50 (16,6) 0 (0,0) 50 (100) <0,0012 Rong kinh, rong huyết (n,%) 17(5,6) 0 (0,0) 17 (100) 0,0012 Các TC xuất huyết khác: Nôn máu, đái máu, phân đen 14 (4,6) 0 (0,0) 14 (100) 0,0012 (n,%) 1 Mann Withney test, 2 Chi-square test 29
38. Tổng số ngày sốt 4,01±0,56 ngày, dao động trong khoảng từ 3-9 ngày. Tổng số ngày điều trị trung bình 5,76±2,10, ngắn nhất là 2 ngày và lâu nhất là 14 ngày. Không có sự khác biệt về tổng số ngày sốt, số ngày điều trị giữa hai nhóm nghiên cứu. Triệu chứng cơ năng thường gặp bao gồm mệt mỏi 72,5%, đau khớp 69,9%, chán ăn 54,6%, đau cơ 55,3%, nôn buồn nôn 48,7%, ỉa lỏng 36,8%, nhức hai hố mắt 26,8%, đau bụng 13,9%. Các dấu hiệu xuất huyết dưới da: sung huyết 67,2%, chấm xuất huyết 34,4% và mảng xuất huyết 1,7%. Dấu hiệu xuất huyết niêm mạc: hay gặp nhất là chảy máu lợi 16,6%, chảy máu cam 5,3%, rong kinh rong huyết 5,6 %, các xuất huyết niêm mạc khác (đái máu, nôn máu, phân đen) chiếm tỉ lệ 4,6%. Ngoài các triệu chứng nằm trong phân loại có DHCB, các triệu chứng như chán ăn, mệt mỏi, đau cơ, đau bụng gặp nhiều hơn ở nhóm có DHCB với p<0,05 3.1.4. Một số đặc điểm cận lâm sàng của các đối tượng tham gia nghiên cứu Trong quá trình nghiên cứu, chúng tôi thu thập các giá trị xét nghiệm của bệnh nhân kể từ khi nhập viện đến khi ra viện, xếp vào các nhóm T1 ( ngày 1-3), T2 (ngày 4-7), T3 (sau 7 ngày) tương ứng với các pha diễn biến lâm sàng trong bệnh SXHD và thu được các kết quả như dưới đây. 30
39. Bảng 3. 3. Đặc điểm cận lâm sàng của các đối tượng tham gia nghiên cứu. Số liệu chung SXHD không có SXHD có p1 ( ̅ ± SD) DHCB ( ̅ ± SD) DHCB ( ̅ ± SD) Tiểu cầu T1(G/L) 144,55 ± 60,65 139,65 ± 67,98 147,27 ± 56,29 0,415 Tiểu cầu T2 (G/L) 75,26± 53,67 78,55 ± 58,57 71,79 ± 48,01 0,441 Tiểu cầu T3 (G/L) 112,92 ± 86,18 108,70 ± 75,70 115,22 ± 91,98 0,741 Hồng cầu T1 (T/L) 4,59 ± 0,57 4,57 ± 0,56 4,60 ± 0,58 0,725 Hồng cầu T2 (T/L) 4,72 ± 0,67 4,71 ±0,71 4,73 ± 0,63 0,837 Hồng cầu T3 (T/L) 4,64 ± 0,69 4,71 ± 0,65 4,59 ± 0,71 0,471 Hgb T1 (g/L) 134,67 ± 16,18 136,07 ± 18,47 133,86 ± 14,72 0,369 Hgb T2 (g/L) 138 ,40 ± 17,94 139,36 ± 19,53 137,19 ± 16,11 0,355 Hgb T3 (g/L) 134,45 ± 17,52 137,43 ± 18,68 132,82 ± 16,79 0,248 Hct T1 (L/L) 0,407 ± 0,05 0,409 ± 0,05 0,405 ± 0,05 0,506 Hct T2 (L/L) 0,419 ± 0,05 0,421 ± 0,05 0,416 ± 0,05 0,235 Hct T3 (L/L) 0,404 ± 0,05 0,412 ± 0,05 0,412 ± 0,05 0,131 Bạch cầu T1 (G/L) 4,99 ± 3,31 5,35 ± 4,03 4,79 ± 2,81 0,277 Bạch cầu T2 (G/L) 3,47 ± 2,11 3,68 ± 2,32 3,24 ± 2,08 0,094 Bạch cầu T3 (G/L) 5,22 ± 1,95 5,83 ± 2,65 4,89 ± 1,34 0,076 1kiểm định Mann- Whitney Số lượng tiểu cầu, bạch cầu đều giảm trong SXHD. Số lượng tiểu cầu bắt đầu giảm từ những ngày đầu của sốt và giảm nhiều nhất trong giai đoạn nguy hiểm của bệnh (75,26± 53,67 G/L) với giá trị thấp nhất quan sát được là 4 G/L. Bạch cầu giảm trong giai đoạn nguy hiểm với giá trị trung bình 3,47 ±2,11G/L. Sau ngày thứ 7 của bệnh giá trị tiểu cầu, bạch cầu tăng dần, tuy nhiên giá trị trung bình tiểu cầu là 112,92 ± 86,18 G/L, vẫn chưa trở về ngưỡng bình thường. 31
40. Số lượng hồng cầu, nồng độ Hemoglobin, Hematocrit tăng vào ngày thứ 4-7 của bệnh với giá trị trung bình lần lượt là 4,72 ± 0,67 T/L, 138 ,40 ±17,94 g/l và 0,419 ±0,05 L/L. Diễn biến về số lượng tiểu cầu, bạch cầu, hồng cầu cũng như nồng độ Hemoglobin, Hematocrit đều xảy ra tương tự ở hai nhóm không có DHCB và có DHCB. Chưa có sự khác biệt về thay đổi chỉ số giữa hai nhóm tuy nhiên có thể thấy giá trị tiểu cầu trong giai đoạn nguy hiểm ở nhóm có DHCB thấp hơn ở nhóm không có DHCB lần lượt là71 ±48,08 G/l và 78,55 ± 58,57 G/L. Nồng độ Hct ở nhóm có DHCB 0,452 ±0,39 L/L cao hơn ở nhóm không có DHCB. 3.2. Đặc điểm chỉ số AST, ALT và một số yếu tố liên quan 3.2.1. Đặc điểm chỉ số AST, ALT Bảng 3. 4. Đặc điểm giá trị AST, ALT ở bệnh nhân SXHD SXHD không có Số liệu chung SXHD có DHCB DHCB p2 ( ̅ ± SD) ( ̅ ± SD) ( ̅ ± SD) AST (U/L) 98,79 ± 145,89 79,75 ± 59,85 111,53 ± 181,10 0,769 AST T1 (U/L) 92,26 ± 206,53 58,62 ± 63,53 109,65 ± 249,22 0,262 AST T2 (U/L) 96,72 ± 107,45 69,99 ± 32,97 127,13 ± 148,77 0,921 ALT (U/L) 65,41 ± 89,31 51,61 ± 46,49 74,64 ± 108,08 0,634 ALT T1 (U/L) 50,43 ± 69,31 42,25 ± 35,41 55,38 ± 83,18 0,909 ALT T2 (U/L) 71,15 ± 91,72 48,85 ± 35,29 91,95 ± 119,58 0,018 2 kiểm định Mann- Whitney Giá trị AST, ALT trung bình ở các đối tượng nghiên cứu là 98,79 ± 145,89 U/L và 65,41 ± 89,31 U/L. AST, ALT tăng từ giai đoạn đầu của bệnh, tăng nhiều hơn ở giai đoạn từ 4-7 ngày. 32
41. Sự thay đổi chỉ số men gan xảy ra tương tự ở hai nhóm nghiên cứu. Tuy nhiên có thể nhận thấy giá trị AST, ALT luôn tăng nhiều hơn ở nhóm có DHCB. Giá trị ALT trong giai đoạn từ ngày thứ 4-7, trong nhóm có DHCB 91,95 ± 119,58 U/L tăng nhiều hơn so với nhóm không có DHCB 48,85 ± 35,29 G/L (p 10 lần Biểu đồ 3. 2. So sánh tỉ lệ tăng AST, ALT ở bệnh nhân SXHD Trong các đối tượng nghiên cứu, tỉ lệ tăng AST là 57,6%, trong đó phổ biến nhất là mức tăng 1-3 lần chiếm 43,7%. Tỉ lệ tăng ALT ít hơn 36,8%, cũng tập chung ở mức từ 1-3 lần chiếm 28,1% 33
42. AST 60.0 51.2 50.0 45.9 37.2 40.0 37.0 Không tăng 30.0 Tăng 1-3 lần ỉ ỉ % lệ T Tăng 3-10 lần 20.0 13.8 11.6 Tăng >10 lần 10.0 3.3 0.0 0.0 SXHD không có DHCB SXHD có DHCB Biểu đồ 3. 3. So sánh mô hình tăng AST ở hai nhóm SXHD Mức độ tăng AST từ 1-3 lần gặp ở nhóm không có DHCB (51,2%) nhiều hơn nhóm có DHCB (37%) với p=0,013. Mức độ tăng AST từ 3-10 lần gặp nhiều hơn ở nhóm có DHCB (13,8%) tuy nhiên chưa có sự khác biệt với nhóm không có dấu hiệu cảnh báo (11,6%). Giá trị AST tăng > 10 lần trong nhóm có DHCB là 3,3%. ALT 65.3 70.0 61.9 60.0 50.0 Không tăng 40.0 28.1 28.2 Tăng 1-3 lần 30.0 Tỉ lệ lệ Tỉ % Tăng 3-10 lần 20.0 8.8 Tăng > 10 lần 10.0 6.6 0.0 1.1 0.0 SXHD không có DHCB SXHD có DHCB Biểu đồ 3. 4. So sánh mô hình tăng ALT ở hai nhóm SXHD Mức độ tăng ALT ở hai nhóm nghiên cứu không có sự khác biệt (p>0,05). Mức tăng ALT ở hai nhóm chủ yếu ở mức 1-3 lần. Trong đó nhóm có DHCB là 28,2% và 34
43. nhóm không có dấu hiệu cảnh báo 28,1%. Có 1,1% bệnh nhân có giá trị ALT tăng > 10 lần. 50 44.8 38.1 40 33.9 34.7 31.4 30 Không tăng chỉ số nào 20 17.1 Tỉ lệ lệ Tỉ % Tăng 1 chỉ số 10 Tăng hai chỉ số 0 SXHD không có SXHD có DHCB DHCB Biểu đồ 3. 5. Số chỉ số men gan tăng trong các nhóm nghiên cứu Tăng một chỉ số men gan gặp nhiều hơn trong nhóm không có DHCB với tỉ lệ 34,7% so với có DHCB 17,1% (p 1 n (%) 262 (86,8) 104 (86,0) 158 (87,3) 2,203 1 Chi-square test 35
44. Chỉ số Deritis trung bình ở các đối tượng nghiên cứu 1,81 ± 2,01 >1, trong đó tỉ lệ có chỉ số Deritis>1 chiếm đa số 86,8%. Điều tương tự cũng quan sát được ở hai nhóm có DHCB và không có DHCB với tỉ lệ có chỉ số Deritis > 1 lần lượt là 86,0% và 87,3%. 3.2.3. Một số yếu tố liên quan đến chỉ số AST, ALT Khi nghiên cứu một số yếu tố liên quan đến mức độ tăng AST, ALT ở hai nhóm nghiên cứu chúng tôi thu được các kết quả như sau: Bảng 3. 6. Một số đặc điểm về chỉ số AST các nhóm bệnh nhân SXHD không SXHD có DHCB Chỉ số có DHCB P2 ( ̅ ± SD) ( ̅ ± SD) Nam 81,66 ± 62,91 131,85 ± 255,03 0,978 Giới Nữ 76,65 ± 55,04 100,94 ± 126,79 0,833 60 65,98 ± 38,85 95,11 ± 120,31 0,673 25 68,09 ± 43,96 133,83 ± 190,57 0,484 Nguyên phát 78,26 ±56,01 110,98 ±185,77 0,574 Số lần mắc SXHD Thứ phát 92,12 ±87,51 119,19 ±97,73 0,406 Có 102,89 ±87,22 94,56 ±80,65 0,805 Tiền sử bệnh lý gan mật Không 78,33 ±58,00 111,01 ±183,71 0,835 36
45. Bảng 3. 7. Một số đặc điểm về chỉ số ALT các nhóm bệnh nhân SXHD không SXHD có DHCB Chỉ số có DHCB P2 ( ̅ ± SD) ( ̅ ± SD) Nam 54,25 ±41,87 100,94 ±126,79 0,538 Giới Nữ 47,29 ±53,38 71,29 ±100,32 0,408 60 41,77 ± 27,30 60,02 ± 79,92 0,781 25 51,50 ± 28,42 122,37 ± 181,95 0,435 Số lần mắc SXHD Nguyên phát 50,92 ±46,00 74,57 ±111,16 0,813 Thứ phát 57,05 ±52,05 75,55 ±49,98 0,406 Có 50,51 ±46,02 74,41 ±108,74 0,560 Tiền sử bệnh lý gan mật Không 69,40 ±54,30 96,81 ±108,57 0,902 2 kiểm định Mann-Whitney và kiểm định Kruskal- Wallis Khi so sánh giữa hai nhóm nghiên cứu, giá trị AST, ALT không có sự khác biệt giữa nam nữ, các nhóm tuổi, BMI, tiền sử bệnh lý gan mật, số lần mắc SXHD (p>0,05). Tuy vậy, mức độ tăng AST ở nam (81,66 ± 62,91U/L và 131,85 ± 255,03 U/L) > nữ (76,65 ± 55,04 U/L và 100,94 ± 126,79 U/L), nhóm tuổi 25kg/m2 lớn hơn 133,83 ± 190,57 U/L. Điều tương tự cũng quan sát được với chỉ số ALT. 37
46. Khi so sánh mối liên quan giữa mức độ giảm tiểu cầu và giá trị AST, ALT chúng tôi thu được kết quả như sau: Bảng 3. 8. Mức độ giảm tiểu cầu và giá trị AST, ALT AST ALT Tỉ lệ P2 P2 ( ̅ ± SD) U/L ( ̅ ± SD) U/L Tiểu cầu T1 > 100 G/L 145(78,4) 79,31±104,80 56,17±67,46 100-50 G/L 31(16,8) 123,94±306,18 64,22±137,85 0,05 0,321 5-50 G/L 9 (4,8) 147,68±239,68 129,79±225,62 100 G/L 59 (25,0) 97,49±230,34 68,56±120,29 100-50 G/L 94 (39,8) 101,49±123,05 65,81±96,13 0,001 0,004 5-50 G/L 81 (34,3) 129,15±124,69 73,70±74,06 < 5G/l 2 (0,9) 207,70±0,00 112,20±0,00 2 kiểm định Kruskal- Wallis Chúng tôi nhận thấy mức độ giảm tiểu cầu đi liền với mức độ tăng chỉ số men gan. Đặc biệt với chỉ số AST, mối tương quan này bắt đầu thể hiện từ giai đoạn sốt và rõ hơn ở giai đoạn nguy hiểm (p=0,001). Đối với ALT, mối quan hệ này thể hiện rõ hơn trong pha T2 với p=0,003. 38
47. Chương 4 BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm chung của đối tượng tham gia nghiên cứu. Trong 302 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, có 181 BN có DHCB, chiếm tỉ lệ 59,9%. Theo một nghiên cứu ở miền Nam Việt Nam (2014) tỉ lệ này ít hơn 48,6% [8], Thái Lan (2018) 51,9% [31]. Có sự khác biệt này là do theo phác đồ chẩn đoán và điều trị SXHD 2019 có cho thêm tiêu chuẩn tăng men gan ≥ 400 U/L và nôn ói ≥ 3 lần/ giờ hoặc 4 lần/ 6 để phân loại vào nhóm có DHCB [2]. Tỉ lệ nam : nữ = 1:1,2, tỉ lệ nữ có DHCB 65,7% lớn hơn ở nam 38,0% (p 60 tuổi 26,4%. Trước đây người ta cho rằng SXHD là bệnh của trẻ lớn, tỉ lệ người cao tuổi mắc bệnh rất ít do liên quan đến đáp ứng miễn dịch được củng cố dần theo lứa tuổi [8, 33]. Tuy nhiên những năm gần đây có nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng đang có xu hướng thay đổi về tỉ lệ mắc ở người trưởng thành [33]. Trong nghiên cứu của chúng tôi tuổi trung bình là 44,56±19,41 tuổi, Thái Lan(2018) 49,9±16,7 tuổi [31], Pakixtan (2014) 35,57±3,81 tuổi [12]. Trong nhóm có DHCB bệnh nhân 45 tuổi [8]. Tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi tỉ lệ người già ≥ 60 tuổi có tỉ lệ SXHD với DHCB là 27,6%. Người cao tuổi thường có biểu hiện SXHD không điển hình nhưng có nguy cơ cao hơn mắc SXHD nặng do sự suy yếu của hệ thống miễn dịch, gia tăng khả năng 39
48. mắc SXHD thứ phát và có nhiều bệnh mạn tính đi kèm [33], tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi chưa thấy sự khác biệt về phân loại nhóm tuổi giữa hai nhóm nghiên cứu. Chỉ số BMI trung bình 21,68 ± 2,79 Kg/m2, đa số bệnh nhân nằm trong khoảng 18,5- 25 Kg/m2 chiếm 78,1%. Trong đó nhóm có DHCB, tỉ lệ có thừa cân béo phì 10,5%. Theo nghiên cứu ở Malaysia (2018) tỉ lệ bệnh nhân ở mức trung bình và thừa cân béo phì chiếm tỉ lệ 43,3% và 46% với tỉ lệ thừa cân béo phì trong nhóm có DHCB là 21,9% [55]. Béo phì có thể làm tăng mức độ biểu hiện của các triệu chứng lâm sàng cũng như mức độ bệnh [55], tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi cũng như ở Pakixtan 2018 chưa thấy mối liên quan đáng kể giữa chỉ số BMI với mức độ biểu hiện bệnh [53]. Trong 302 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, có 8,3 % bệnh nhân tiền sử mắc SXHD thứ phát trong đó 48% trong nhóm có DHCB. Ở Ấn Độ (2018) là 22,5%. SXHD thứ phát làm tăng nguy cơ biểu hiện nặng của bệnh, tuy nhiên chúng tôi chưa thấy mối liên quan giữa số lần mắc SXHD và mức độ biểu hiện bệnh, có thể do khai thác tiền sử mắc từ bệnh nhân nên kết quả này chưa thực sự chính xác. 4.2. Đặc điểm về triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của các đối tượng tham gia nghiên cứu. • Đặc điểm lâm sàng Số ngày sốt dao động trong khoảng từ 3-9 ngày, trung bình 4,01±0,56 ngày, SXHD không có DHCB 4,07±0,45 ngày, SXHD có DHCB là 4,12±0,62 ngày. Theo Đoàn Văn Quyền (2014) thì số ngày sốt trung bình 5,09±1,2 (3-10 ngày), trong nhóm có DHCB là 6 ±1,1 ngày [8], ở Pa-ki-xtan (2014) sốt trung bình 5,49±2,65 (1- 35 ngày), thời gian nằm viện 3,86 ± 0,769 ngày [12]. Các triệu chứng cơ năng hay gặp nhất bao gồm sốt 100%, mệt mỏi 72,5%, đau khớp 69,6%, đau cơ 55,3%, chán ăn 54,6%, đau cơ 55,3%, nôn buồn nôn 48,7%, ỉa lỏng 36,8%, nhức hai hố mắt 26,8%, đau bụng 13,9%. Theo Đoàn Văn Quyền, (2014) mệt mỏi 100%, nôn buồn nôn 36,3 %, đau cơ khớp 8,2% [8], Đặng Thị Thúy (2014), đau đầu, chán ăn, buồn nôn 98,7%, đau mỏi người cơ khớp 96,1% [9], Ấn Độ (2008), đau cơ 43%, nôn buồn nôn 37,4%, đau bụng 20% [22]. Một nghiên cứu khác ở Ấn Độ (2018) đau cơ 53%, nhức đầu 42%, nôn 22%, và đau bụng 10%, tiêu chảy 10% [39]. 40
49. Sự khác nhau về các triệu chứng lâm sàng do biểu hiện bệnh ở những người khác nhau là không giống nhau. Các triệu chứng xuất huyết dưới da sung huyết 67,2%, chấm xuất huyết 34,4% và mảng huyết 1,7%. Theo Đoàn Văn Quyền (2014) chấm xuất huyết có tỉ lệ lớn 87,9%, sung huyết 13,7% [5], Đặng Thị Thúy (2014) sung huyết và phát ban 51,6%[9], nghiên cứu ở Ấn Độ( 2018) phát ban 14,9% [48]. Theo nghiên cứu của chúng tôi, các dấu hiệu xuất huyết niêm mạc hay gặp là chảy máu lợi 16,6%, chảy máu cam 5,3%, cao hơn so với nghiên cứu ở miền Nam Việt Nam năm 2014 tỉ lệ này lần lượt là 2,3% và 5,1% [9]. Ngoài các dấu hiệu cảnh báo (nôn liên tục, đau vùng gan, xuất huyết niêm mạc) chúng tôi nhận thấy các triệu chứng chán ăn, mệt mỏi, đau cơ, đau bụng chiếm tỉ lệ cao hơn trong nhóm có DHCB. Đau bụng liên quan đến mức độ nghiêm trọng của bệnh cũng được chỉ ra ở một vài nghiên cứu, có thể do trước sốc, lượng máu cung cấp đến các cơ quan nội tạng bị giảm gây ra tình trạng thiếu oxy mô, sau đó là đau bụng [45]. • Triệu chứng cận lâm sàng. Sự thay đổi giá trị cận lâm sàng trong nghiên cứu của chúng tôi phù hợp với những thay đổi trong bệnh SXHD. Số lượng bạch cầu, tiểu cầu giảm nhiều nhất trong giai đoạn ngày 4-7 tương ứng với gia đoạn nguy hiểm của bệnh và sau đó tăng dần ở pha phục hồi của bệnh. Các giá trị hồng cầu, huyết sắc tố, hematocrit tăng trong giai đoạn ngày 4-7, và trở về bình thường sau 7 ngày. Tuy chưa có sự khác biệt về mức độ tăng giảm các giá trị giữa hai nhóm nghiên cứu nhưng có thể thấy mức độ giảm tiểu cầu, bạch cầu nhiều hơn ở nhóm có DHCB đặc biệt trong giai đoạn nguy hiểm của bệnh tương ứng là tiểu cầu 71,79±48,01 G/L, bạch cầu 3,24 ± 2,08 G/L, Hct 0,416±0,05 g/l, HGB 137,19 ± 16,11 g/L. Đặng Thị Thúy (2014)giá trị chung của tiểu cầu 77,6 ± 61,2 G/L, bạch cầu 4,7±2,7 G/L, Hct 0,402 ± 0,7 L/L [9].Một vài nghiên cứu chỉ ra rằng mức độ giảm tiểu cầu có thể làm tăng mức độ nặng của bệnh [45] tuy nhiên nghiên cứu của chúng tôi chưa thấy sự khác biệt giữa hai nhóm nghiên cứu. Có thể giải thích tiêu chuẩn chẩn đoán DHCB dựa tốc độ giảm nhanh tiểu cầu và tốc độ tăng nhanh Hematocrit thay vì dựa vào số lượng tiểu cầu hay giá trị Hct [2, 4]. 41
50. 4.3. Đặc điểm chỉ số AST, ALT của các đối tượng tham gia nghiên cứu Chỉ số AST, ALT đều tăng trong SXHD với giá trị trung bình lần lượt là 98,79 ± 145,89 U/L và 65,41 ± 89,31 U/L. Giá trị trung bình men gan trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với các nghiên cứu tương tự, nguyên nhân có thể do sự khác biệt về nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu, trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ gồm hai nhóm có và không có DHCB, không có bệnh nhân nào trong nhóm SXHD nặng [22, 47, 54]. Giá trị trung bình của các chỉ số men gan trong nhóm có DHCB lần lượt là AST 115,53 ± 181,1 U/L và ALT 74,64 ±108,08 U/L, kết quả của chúng tôi tương tự với Lee (2012) AST 114 U/L và ALT 73 U/L, thấp hơn so với Đặng Thị Thúy (2014) nhóm có DHCB, giá trị AST, ALT lần lượt là 144,5±12,6 U/L và 103,5±14,4 U/L [9, 32]. Trong nghiên cứu của chúng tôi chưa thấy sự khác biệt về giá trị trung bình của men gan giữa hai nhóm nghiên cứu tuy nhiên có thể thấy mức độ gia tăng AST, ALT lớn hơn ở nhóm có DHCB. Tăng AST xảy ra sớm ngay từ pha đầu của SXHD trong khi ALT tăng rõ hơn trong giai đoạn nguy hiểm của bệnh. Chúng tôi nhận thấy rằng trong giai đoạn nguy hiểm của bệnh, mức tăng ALT trong nhóm có DHCB cao hơn 91,95 ±119,58 U/L so với nhóm không có DHCB 48,85 ± 35,29 U/L với p< 0,05. Mức độ gia tăng ALT liên quan đến mức độ tiến triển nặng của bệnh cũng đã được chỉ ra trong các nghiên cứu của Zubair (2017) và Ayaz (2020) [15, 54]. Tăng AST gặp ở 58,6% các đối tượng nghiên cứu, ALT là 37,8%, thấp hơn so với các nghiên cứu khác, mức độ dao động tăng AST từ 63-97%, ALT từ 45-96% [9, 22, 47]. Mức độ tăng men gan chủ yếu là từ 1-3 lần chiếm 42,7% với AST và 28,1% với ALT. Bất thường men gan hay gặp với chỉ số AST và mức độ tăng men gan chủ yếu ở mức vừa đến trung bình cũng đã được chỉ ra trong nghiên cứu của các tác giả khác [22, 34]. Khi so sánh mô hình tăng men gan ở hai nhóm đối tượng nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy rằng mức độ tăng AST từ 1-3 lần gặp ở nhóm không có DHCB là 51,2%, cao hơn so với nhóm có DHCB 37% với p = 0,013. Mô hình tăng men gan tương tự nhau giữa các nhóm nghiên cứu, điều này cũng được chỉ ra trong nghiên cứu của tác giả Ấn Độ (2008) [22]. Khi nhiễm trùng với một chủng virus ít độc lực hơn và tải lượng virus thấp các cơ chế bảo vệ vật chủ sẽ hiệu quả hơn bao gồm quá trình apotosis của tế bào bị nhiễm và sự bảo vệ qua trung gian IFN của các tế bào lân cận. Điều này 42
51. sẽ dẫn đến tăng men gan tương đối nhẹ mà không có tổn thương gan sâu hoặc suy giảm chức năng nặng [23] Về số chỉ số men gan tăng trong SXHD, chúng tôi nhận thấy trong nhóm không có DHCB, tăng chủ yếu là một chỉ số chiếm 34,7% nhiều hơn so với nhóm có DHCB 17,1% (p 1 và tương tự nhau ở cả hai nhóm nghiên cứu. Các kết quả tương tự cũng được chỉ ra ở nhiều nghiên cứu khác, nguyên nhân là do AST có ở các cơ quan khác ngoài gan như tim, cơ, xương trong khi ALT lại có chủ yếu ở gan. [34, 39, 47, 54]. Tỉ lệ AST/ALT > 1 rất hữu ích để phân biệt với nguyên nhân tổn thương gan cấp tính do virus khác như virus viêm gan A, B,C [32, 34, 47, 54]. Trong bệnh sốt xuất huyết khác, tỉ lệ AST/ALT cao hơn liên quan tới tỉ lệ tử vong của bệnh [32]. Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ số Deritis trong nhóm không có DHCB và có DHCB lần lượt là 1,77±0,89 và 1,83±2,49 ( p=0,18) cao hơn Lee (2012) là 1,60 và 1,68 (p=0,1) [32] 4.4. Một số yếu tố liên quan đến chỉ số AST, ALT ở bệnh nhân SXHD Khi nghiên cứu một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến mức độ tăng AST, ALT trong bệnh SXHD. Chúng tôi thấy rằng các yếu tố như tuổi, giới, BMI, số lần mắc SXHD cùng như tiền sử các bệnh lý gan mật mạn tính không ảnh hưởng đến mức độ tăng AST, ALT. Các kết luận tương tự cũng đã được chỉ ra ở các nghiên cứu khác. Kuo (1992) đồng mắc viêm gan B, C không làm tăng mức độ tăng AST, ALT trong SXHD [30]. Samanta (2015) giới nam và nữ ảnh hưởng như nhau đến mức độ tăng men gan [47]. Bandaru (2016) không có sự khác biệt về giá trị transaminase trong nhiễm SXHD nguyên phát và thứ phát [19]. Tuy nhiên ở một số nghiên cứu khác lại chỉ ra tổn thương gan hay gặp ở phụ nữ và bệnh nhân nhiễm trùng nguyên phát hơn [50]. Giảm tiểu cầu là một trong những tiêu chí quan trọng trong đánh giá mức độ nghiêm trọng của SXHD [29]. Cơ chế xuất huyết trong SXHD có sự tham gia của rối loạn chức năng gan và giảm số lượng tiểu cầu [16]. Khi nghiên cứu mối liên quan giữa 43
52. số lượng tiểu cầu và giá trị AST, ALT, chúng tôi nhận thấy rằng chúng có mối tương quan tỉ lệ nghịch. Trong tiến triển bệnh, số lượng tiểu cầu giảm dần tương ứng với giá trị AST, ALT tăng dần, nhất là trong giai đoạn nguy hiểm của bệnh (p<0,05). Các kết quả tương tự cũng được chỉ ra trong các nghiên cứu của Dr Balakumar.J (2019), Rajni R (2018), nồng độ AST, ALT tăng cao liên quan tới giảm số lượng tiểu cầu và do đó liên quan tới mức độ nghiêm trọng của SXHD [18, 49] 44
53. KẾT LUẬN Từ kết quả nghiên cứu trên 302 bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue điều trị tại khoa Bệnh nhiệt đới, Bệnh viện E. Chúng tôi rút ra các kết luận sau: 1. Đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân SXHD và mối liên quan tới mức độ biểu hiện bệnh. - Tỉ lệ nam : nữ = 1: 1,2. Tỉ lệ DHCB là 59,9% trong đó nữ nhiều hơn nam - Phân bố nhóm tuổi: ≤ 40 tuổi 47,4%; 40-60 tuổi 26,2 %; ≥ 60 tuổi 26,4% - Đặc điểm về lâm sàng hay gặp: mệt mỏi (72,5%), đau khớp (69,9%), da sung huyết (67,2%), đau cơ (55,3%), chán ăn (54,6%), nôn buồn nôn (48,7%). - Kết quả xét nghiệm công thức máu tương đồng nhau giữa hai nhóm nghiên cứu. 2. Đặc điểm chỉ số AST, ALT ở bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue và mối liên quan tới triệu chứng lâm sàng cũng như mức độ biểu hiện bệnh - AST có mức độ tăng lớn hơn và gặp nhiều hơn so với ALT - AST, ALT tăng chủ yếu từ 1- 3 lần. AST tăng từ 1-3 lần gặp nhiều hơn trong nhóm không có DHCB - Trong giai đoạn 2 của bệnh, mức độ tăng ALT có liên quan tới mức độ nặng của bệnh - Có mối liên quan giữa mức độ tăng AST, ALT và số lượng tiểu cầu 45
54. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bộ môn truyền nhiễm Đại học Y Hà Nội (2016), Bài giảng Bệnh truyền nhiễm, NXB Y Học, Hà Nội, 248. 2. Bộ Y Tế (2019), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị Sốt xuất huyết Denge, chủ biên, Hà Nội. 3. Cục Y tế dự phòng (2016), Đánh giá ban đầu dự án phòng chống bệnh truyền nhiễm khu vực tiểu vùng sông mê kông, giai đoạn 2. 4. Trịnh Thị Xuân Hoà & et al. (2009), "Nghiên cứu một số yếu tố tiên lượng ở bệnh nhân sốt xuất huyết Dengue điều trị tại bệnh viện 103 năm 2009 ", Tạp chí Y Dược Học Quân Sự 5. Nguyễn Minh Hằng (2016), Sổ tay xét nghiệm bệnh truyền nhiễm, Cục Y tế dự phòng, chủ biên, Bộ Y Tế, Hà Nội. 6. Lê Thị Diễm Hương & et al. (2016), "Đặc điểm dịch tễ học bệnh sốt xuất huyết Dengue tại huyện Ba Tri, Bến Tre 2004-2014", Tạp chí Y tế Công cộng. 40. 7. Phan Hải Nam (2004), Một số xét nghiệm hóa sinh trong lâm sàng, NXB Quân Đội Nhân Dân, Hà Nội, 14. 8. Đoàn Văn Quyền &Ngô Văn Truyền (2014), " Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kết quả điều trị và yếu tố tiên lượng bệnh sốt xuất huyết Dengue người lớn", tạp chí Y Học Thực Hành. 902. 9. Đặng Thị Thúy & et al. (2014), "Tổn thương gan trong bệnh sốt xuất huyết ở người trưởng thành", Tạp chí nghiên cứu y học. 88(3). 10. Tạ Thành Văn (2018), Hóa Sinh, Nhà xuất bản Y Học, Hà Nội, 353. 11. Ali K. Ageep (2012), "Degree of liver injury in Dengue virus infection", Journal of General and Molecular Virology. 4(1), tr. 1-5.
55. 12. Asim Ahmed & et al. (2014), "Assessment of Dengue Fever Severity Through Liver Function Tests", Journal of the College of Physicians and Surgeons Pakistan 24(9), tr. 640-644. 13. Yuzo Arima & et al. (2013), "Epidemiologic update on the dengue situation in the Western Pacific Region, 2011", Western Pacific surveillance and response journal : WPSAR. 4(2), tr. 47-54. 14. WHO Regional Office for South-East Asia (2011), Comprehensive Guidelines for Prevention and Control of Dengue and Dengue Haemorrhagic Fever, chủ biên. 15. Fatima Ayaz &Muhammad Furrukh (2020), "Assessment of Severity of Dengue Fever by Deranged Alanine Aminotransferase Levels", Cureus. 12(9), tr. e10539-e10539. 16. Anne Tuiskunen Bäck &Ake Lundkvist (2013), "Dengue viruses - an overview", Infection ecology & epidemiology. 3. 17. Anne Tuiskunen Bäck &Ake Lundkvist (2013), "Dengue viruses - an overview", Infection ecology & epidemiology. 3, tr. 10.3402/iee.v3i0.19839. 18. Balakumar.J & et al. (2019), "Study of serum Aminotransfersase levels in dengue fever and its correlation", Journal of Medical Science And clinical Research. 7(11). 19. Aruna Bandaru &Chandra Vanumu (2016), "Early predictors to differentiate primary from secondary dengue infection in children", Medical Journal of Dr. D.Y. Patil University. 9(5), tr. 587-593. 20. J Chaloemwong & et al. (2018), "Useful clinical features and hematological parameters for the diagnosis of dengue infection in patients with acute febrile illness: a retrospective study", BMC Hematol. 18, tr. 20.
56. 21. Wei-June Chen (2018), "Dengue outbreaks and the geographic distribution of dengue vectors in Taiwan: A 20-year epidemiological analysis", Biomedical Journal. 41(5), tr. 283-289. 22. Rajoo Singh Chhina & et al. (2008), "Liver function tests in patients with dengue viral infection", Dengue Bulletin. 32. 23. Harsha A Dissanayake &Suranjith L Seneviratne (2018), "Liver involvement in dengue viral infections", Reviews in Medical Virology. 28(2), tr. e1971. 24. Renan B Domingues & et al. (2008), "Involvement of the central nervous system in patients with dengue virus infection", Journal of the neurological sciences. 267(1-2), tr. 36-40. 25. Duane J Gubler (1998), "Dengue and Dengue Hemorrhagic Fever", Clinical Microbiology Reviews. 11(3), tr. 480-496. 26. P Gurugama & et al. (2018), "Renal manifestations of dengue virus infections", J Clin Virol. 101, tr. 1-6. 27. E A Henchal &J R Putnak (1990), "The dengue viruses", Clinical Microbiology Reviews. 3(4), tr. 376-396. 28. Trinh Manh Hung & et al. (2018), "The Estimates of the Health and Economic Burden of Dengue in Vietnam", Trends in parasitology. 34(10), tr. 904-918. 29. K Jayashree & et al. (2011), "Evaluation of platelets as predictive parameters in dengue Fever", Indian journal of hematology & blood transfusion : an official journal of Indian Society of Hematology and Blood Transfusion. 27(3), tr. 127-130. 30. C. H Kuo & et al. (1992), "Liver biochemical tests and dengue fever", Am J Trop Med Hyg. 47(3), tr. 265-70.
57. 31. H. J Kuo & et al. (2018), "Analyses of clinical and laboratory characteristics of dengue adults at their hospital presentations based on the World Health Organization clinical-phase framework: Emphasizing risk of severe dengue in the elderly", J Microbiol Immunol Infect. 51(6), tr. 740- 748. 32. Linda K Lee & et al. (2012), "Clinical Relevance and Discriminatory Value of Elevated Liver Aminotransferase Levels for Dengue Severity", PLOS Neglected Tropical Diseases. 6(6), tr. e1676. 33. Ray Junhao Lin & et al. (2017), "Dengue in the elderly: a review", Expert Review of Anti-infective Therapy. 15(8), tr. 729-735. 34. Luiz José de Souza & et al. (2014), "Aminotransferase Changes and Acute Hepatitis in Patients With Dengue Fever: Analysis of 1,585 Cases", The Brazilian Journal of Infectious Diseases 8(2), tr. 156-163. 35. Anker Martha &Arima Yuzo (2011), "Male-female differences in the number of reported incident dengue fever cases in six Asian countries", Western Pacific surveillance and response journal : WPSAR. 2(2), tr. 17- 23. 36. Byron E. E Martina & et al. (2009), "Dengue virus pathogenesis: an integrated view", Clinical microbiology reviews. 22(4), tr. 564-581. 37. David A Muller & et al. (2017), "Clinical and Laboratory Diagnosis of Dengue Virus Infection", The Journal of Infectious Diseases. 215(suppl_2), tr. S89-S95. 38. Natasha Evelyn Anne Murray & et al. (2013), "Epidemiology of dengue: past, present and future prospects", Clinical epidemiology. 5, tr. 299-309. 39. Kavitha R Nair & et al. (2018), "Clinico Hematological Profile of Dengue Fever during the Monsoon of 2016 in Central Kerala", International Journal of Health Sciences & Research (www.ijhsr.org). Vol.8(8).
58. 40. WHO Southeast Asia Regional Office (2016), Number of dengue cases reported to the World Health Organization, Disease Surveillance and Epidemiology, chủ biên. 41. World Health Organization (2009), Dengue guidelines for diaginosis, treatment, prevention and control. 42. World Health Organization (2014), Dengue, countries or areas at risk, 2013. 43. World Health Organization (2020), Update on the Dengue situation in the Western Pacific Region, Dengue Situation Update Number 44. World Health Organization ( 2021), Update on the Dengue situation in the Western Pacific Region, Dengue Situation Update Number. 45. Surangrat Pongpan & et al. (2013), Prognostic Indicators for Dengue Infection Severity, 2013. 46. E Prompetchara & et al. (2019), "Dengue vaccine: Global development update", Asian Pac J Allergy Immunol. 47. Samanta &Jayanta (2015), "Dengue and its effects on liver", World Journal of Clinical Cases. 3(2), tr. 125. 48. Shamala Devi Sekaran & et al. (2018), "The association between obesity and dengue virus (DENV) infection in hospitalised patients", Plos One. 13(7), tr. e0200698. 49. Rajni R. Shivkar & et al. (2018), "Correlation of Liver Transaminases with Platelet count in Dengue patients from Tertiary Care Hospital in Western India", International Journal of Current Research and Review. 50. Luiz José de Souza & et al. (2007), "The impact of dengue on liver function as evaluated by aminotransferase levels", Brazilian Journal of Infectious Diseases. 11, tr. 407-410.
59. 51. James M. Stewart, "Aedes aegypti adult mosquito", Centers for Disease Control and Prevention. 52. Sophie Yacoub & et al. (2012), "Cardiac function in Vietnamese patients with different dengue severity grades", Critical care medicine 2(40). 53. Humaira Zafar & et al. (2018), "Correlaton of Primary Dengue Viral Infection With Body Mass Index (BMI)", UK Journal of Pharmaceutical Biosciences. 6(4), tr. 07. 54. Ambreen Zubair & et al. (2017), "Assessment of Dengue Fever Severity Through Liver Function Test". 55. M. S Zulkipli & et al. (2018), "The association between obesity and dengue severity among pediatric patients: A systematic review and meta- analysis", PLoS Negl Trop Dis. 12(2), tr. e0006263.
60. PHỤ LỤC Phụ lục 1: Bệnh án nghiên cứu MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE Mã bệnh án: I. HÀNH CHÍNH Họ tên bệnh nhân Giới Tuổi/Năm sinh: Cân nặng ChiềuNgày đi ềcao: u tra: Nghề nghiệp Địa chỉ Ngày vào khoa Ngày ra viện Chuyển viện .Chuyển khoa Lý do vào viện: Sốt ngày mấy: . II. CHUYÊN MÔN 1. Tiền sử: - Mắc SXH lần mấy: - Bệnh khác: 2. Triệu chứng lâm sàng Lúc Triệu chứng N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9 vào Sốt Nhức đầu Chán ăn Đau đầu Đau cơ Đau khớp Nhức hai hố mắt Buồn nôn, nôn
61. Đau bụng Đau vùng gan Gan to Bụng chướng Ỉa lỏng Vật vã Li bì Co giật Hôn mê Da sung huyết Chấm xuất huyết Nốt xuất huyết Chảy máu cam Chảy máu lợi Rong kinh Đái máu Nôn máu Phân đen Ho máu 3. Triệu chứng xét nghiệm Triệu chứng Lúc N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9 vào Tiểu cầu Bạch cầu % neut Công thức % mono máu % lympho Hồng cầu Hematocrit HGB
62. Glucose Creatinine Sinh hóa Ure máu ALT AST 4. Xét nghiệm chẩn đoán: Test Dengue Chỉ số Làm ngày mấy sau sốt Kết quả NS1 IgM IgG
63. Phụ lục 2: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu STT Mã BA Họ và tên STT Mã BA Họ và tên 1 1923752 Nguyễn Hoàng G 36 1928119 Nguyễn Thị B 2 1917686 Bùi Văn D 37 1927399 Thái Thị Đ 3 1923336 Nguyễn Sy N 38 1929018 Vũ Thị M 4 1918511 Nguyễn viết Q 39 1925899 Nguyễn Thị N 5 1919918 Nguyễn Văn L 40 1928718 Lê Thị Dung 6 1920497 Ngô Đức T 41 1925757 Nguyễn Thành H 7 1926502 Vương Đức T 42 1918278 Phạm Đức M 8 1926387 Phạm Bach H 43 1918093 Nguyễn Tùng A 9 1929876 Lê Quang T 44 1920486 Vương M 10 1922521 Nguyễn Hài D 45 1928298 Nguyễn Hài H 11 1919454 Trịnh Khải H 46 1930138 Phạm Đức T 12 1920057 Vũ Mạnh Q 47 1922695 Đinh Quang C 13 1926405 Dương Ngọc N 48 1917565 Vũ Nguyễn Quốc K 14 1919810 Nguyễn Văn L 49 1917585 Phạm Tiến D 15 1925695 Khuc Nang Đ 50 1923932 Phạm Văn C 16 1920371 Trần Cao M 51 1918012 Lại Tiến D 17 1928678 Nguyễn Ngọc Q 52 1918616 Đỗ Đức H 18 1928782 Nguyễn Văn V 53 1918999 Trần Ngọc K 19 1928271 Nguyễn Thành Q 54 1920570 Lê Mạnh K 20 1922743 Ngô Trí D 55 1921095 Nguyễn Hữu Đ 21 1921996 Lê Thu H 56 1922208 Đinh Việt P 22 1927909 Nguyễn Thị T 57 1922209 Đinh Anh Q 23 1928677 Nguyễn Thị Văn anh 58 1927243 Phùng Đat T 24 1922188 Lê Quynh L 59 1925977 Nguyễn The A 25 1924181 Lê Thị Kim T 60 1922766 Lê Quang V 26 1921094 Nguyễn Thùy L 61 1923093 Hồ Xuân H 27 1921988 Lê Thị V 62 1921197 Nguyễn Mạnh C 28 1924866 Hồ Nguyễn Thành T 63 1924084 Nguyễn Kim H 29 1925933 Đinh Thị N 64 1927092 Trần Xuân H 30 1927198 Nguyễn Thuy T 65 1928118 Nguyễn Quang N 31 1928120 Bùi Thị T 66 1927532 Nguyễn Huu P 32 1922550 Lê Thị T 67 1928137 Bùi Như L 33 1916819 Trần Thị Thành T 68 1926241 Hà kHành Vũ 34 1922000 Nguyễn Thị Kim T 69 1927617 Nguyễn Huy T 35 1924794 Trương Thị Thùy T 70 1922408 Lê Đinh C
64. STT Mã BA Họ và Tên STT Mã BA Họ và tên 71 1928876 Nguyễn Đinh Q 106 1929740 Vũ Thị Hương L 72 1930157 Đặng Đinh H 107 1929776 Nguyễn Thị L 73 1926951 Hồ Xuân Anh T 108 1929746 Nguyễn Thị T 74 1923428 Nguyễn Trong H 109 1926198 Hoàng Thị P 75 1924647 Vũ Ba H 110 1922749 Nguyễn Thành H 76 1927501 Nguyễn Vũ T 111 1921871 Nguyễn Thị Lan 77 1917886 Nguyễn Thùy L 112 1917724 Nguyễn Thị Phương 78 1926460 Nguyễn Hoàng L 113 1918152 Nguyễn Thị C 79 1928907 Lương Thị L 114 1919435 Nguyễn Thị T 80 1930190 Điêu Thị N 115 1919830 Phạm Thị Nhưng 81 1924377 Phan Thị Thành H 116 1920555 Nguyễn Thị N 82 1926574 Nguyễn Thị M 117 1921466 Phùng Thị Kim L 83 1919139 Hoàng Thị Kim H 118 1921453 Ngô Thị V 84 1920089 Nguyễn Thị Lê N 119 1921738 Phạm Thúy L 85 1920402 Ngô Kim A 120 1921983 Vũ Thị B 86 1921568 Nguyễn Quỳnh H 121 1924949 Nguyễn Thị H 87 1924402 Nguyễn Huyền A 122 1924880 Lê Thị G 88 1926501 Trần Thị T 123 1926442 Lê Thị T 89 1925648 Phạm Thị H 124 1927108 Trần Thị Anh T 90 1928094 Cấn Chi Việt T 125 1928756 Trần Thị V 91 1927548 Bùi Thị C 126 1927202 Nghi Thị Y 92 1929627 Ngô Thị L 127 1921960 Nguyễn Thị L 93 1930373 Vũ Anh T 128 1922757 Đỗ Thị P 94 1922782 Phạm Thị T 129 1918471 Bùi Tuấn A 95 1922749 Mai Thị T 130 1920854 SiampHoofne K 96 1921881 Dương Thị Lan P 131 1921668 Phạm Thế T 97 1917165 Tạ Thị Hòa B 132 1924401 Lương Sơn D 98 1918900 Phạm Thị Minh H 133 1924366 Nguyễn Văn T 99 1918980 Mai Thị H 134 1927444 Nguyễn Quoc A 100 1919928 Đỗ Thúy N 135 1922178 Dương Văn T 101 1920358 Đỗ Huyền Hương 136 1920888 Nguyễn Hồng P 102 1920810 Ngô Thị T 137 1924518 Phan Mạnh T 103 1920838 Đỗ Thị Thành H 138 1930000 Nguyễn Dac L 104 1924868 Bùi Thị Hồng V 139 1925742 Nghiêm Văn T 105 1928877 Tạ Thị Nghia H 140 1922423 Đỗ Mạnh D
65. STT Mã BA Họ và Tên STT Mã BA Họ và Tên 141 1929983 Lê Kim H 176 1918350 Hoàng Đức T 142 1929859 Vũ Tuấn K 177 1920482 Phạm Minh H 143 1922684 Lê Quang H 178 1920502 Hà Văn T 144 1926505 Trần Văn T 179 1921080 Vương Qúi T 145 1926317 Tríệu Xuân Q 180 1924366 Nguyễn Văn T 146 1926742 Nguyễn Ba N 181 1924356 Kim Duy A 147 1927511 Phan Hồng T 182 1924589 Dương Xuân A 148 1928679 Nguyễn Thị Thành M 183 1925625 Kieu Văn T 149 1922029 Nguyễn Thị Thu H 184 1927118 Đỗ Quang H 150 1920393 Nguyễn Thị Lan P 185 1927095 Phan Văn M 151 1921180 Lê Thị Thùy G 186 1925002 Đỗ Việt A 152 1925706 Nguyễn Thị L 187 1927797 Trần Văn D 153 1925074 Phạm Thành T 188 1927134 Nguyễn Đinh T 154 1930497 Đặng Mai A 189 1929890 Vũ Hoàng L 155 1917602 Nguyễn Thị T 190 1923049 Nguyễn Ba H 156 1918291 Trần Thị Tân L 191 1921631 Nguyễn Văn T 157 1924842 Nguyễn Thu H 192 1918477 Vũ Mạnh H 158 1924673 Lê Thị N 193 1923341 NguyễnThành T 159 1927758 Nguyễn Thị Đ 194 1919785 Trần Văn B 160 1925644 Tham Thị G 195 1920891 Tạ Lưu B 161 1929041 Nguyễn Thị Minh 196 1921530 Hoàng Văn L 162 1926584 Phạm Ngọc O 197 1921246 Nguyễn Ngọc T 163 1929830 Nguyễn Thị T 198 1924601 Đỗ Văn C 164 1922764 Phí Thị T 199 1926600 Vũ Minh P 165 1921878 Đào Thị L 200 1925742 Nghiêm Văn T 166 1917311 Lưu Thị B 201 1926696 Đào Xuân L 167 1921215 Nguyễn Thị Minh T 202 1930037 Trần Mau L 168 1924427 Trần Thị N 203 1917587 Nguyễn Tiến H 169 1926209 Nguyễn Thị Binh V 204 1918267 Vũ Ngọc T 170 1926378 Nguyễn Thị T 205 1921059 Phan Văn D 171 1928037 Nguyễn Thị T 206 1924980 Ngô Năng C 172 1920224 Nguyễn Thị N 207 1927477 Trương Văn B 173 1917416 Nguyễn Văn N 208 1928512 Bùi Văn D 174 1924726 Đinh Khắc N 209 1929687 Nguyễn Huu T 175 1917612 Nguyễn Trung Đ 210 1923296 Trần Việt L
66. STT Mã BA Họ và Tên STT Mã BA Họ và Tên 211 1920049 Ngô Xuân .L 246 1919172 Tạ Thị Hồài Đ 212 1919938 Bùi Văn V 247 1919848 Hoàng Thị Quỳnh M 213 1922672 Vũ Văn N 248 1921156 Nguyễn Bích L 214 1916642 Nguyễn Văn K 249 1921293 Cấn Thị N 215 1925417 Vũ Đức S 250 1929304 Trần Thị H 216 1917135 Nguyễn Thị Mai A 251 1929982 Bùi Thị L 217 1920311 Nguyễn Thị Lan A 252 1929304 Trần Thị L 218 1928169 Hoàng Thị N 253 1930391 Lại Thị M 219 1930127 Nguyễn Thị Thu T 254 1925691 Nguyễn Thị H 220 1923661 Phạm Thị N 255 1928900 Nguyễn Thị T 221 1928413 Cao Thị S 256 1922020 Phạm Thị T 222 1918638 Nguyễn Thị T 257 1929261 Phạm Lan A 223 1929714 Đỗ Thị V 258 1917718 Phạm Quang K 224 1917035 Nguyễn Thị Thu N 259 1919083 Lương Quang V 225 1918407 Trần Hồng N 260 1927148 Đang Đức T 226 1918510 Khương Thị H 261 1925935 Nguyễn Văn H 227 1919127 Nguyễn Diệu M 262 1928227 Phạm Hài Đ 228 1919612 Bùi Thị L 263 1926445 Lê Sơn N 229 1926688 Phạm Thị H 264 1920929 Nguyễn Thị H 230 1928897 Nguyễn Thị P 265 1929374 Trần Thị Bich H 231 1928130 Phí Thị H 266 1923510 Nguyễn Thị V 232 1928790 Nguyễn Thị Kim O 267 1923477 Nguyễn Thị N 240 1929871 Nguyễn Minh T 275 1924512 Đặng Đức T 241 1930533 Phạm Thị N 276 1926308 Nguyễn Thành S 242 1929976 Nguyễn Thị Thành D 277 1920266 Nguyễn Thành S 243 1926851 Nguyễn Thị T 278 1921073 Đái Trịnh H 244 1923118 Phạm Thị N 279 1924397 Cao Thị P 245 1923347 Nguyễn Thị T 280 1929727 Nguyễn Thị H
67. STT Mã BA Họ và Tên 281 1918360 Mẫn Ngọc N 282 1919818 Nguyễn Thị Huyền T 283 1930378 Hà Thị V 284 1926519 Trịnh Thị S 285 1917571 Lý Ngọc B 286 1923665 Đỗ Thị Văn L 287 1921203 Nguyễn Thị H 288 1927457 Nguyễn Thị Lê H 289 1928838 Nguyễn Thị T 290 1927457 Nguyễn Thị Lê H 291 1919905 Vũ Thị T 292 1921201 Phạm Thị C 293 1921526 Nguyễn Thị Đ 294 1928642 Nguyễn Thị H 295 1926698 Nguyễn Thị Kim C 296 1930017 Đao Bich C 297 1929867 Nguyễn Huu T 298 1929757 Đang Ngọc H 299 1921728 Hoàng Thị Dung H 300 1918025 Đỗ Khắc N 301 1930164 Ly Thị Thành N 302 1927220 Chu Thị H