›

Khóa luận Khảo sát các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao mới và lao tái trị tại bệnh viện Phổi Hà Nội

pdf 53 trang thiennha21 18/04/2022 3970
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Khảo sát các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao mới và lao tái trị tại bệnh viện Phổi Hà Nội", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_khao_sat_cac_thong_so_duoc_dong_hoc_cua_isoniazid.pdf

Nội dung text: Khóa luận Khảo sát các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao mới và lao tái trị tại bệnh viện Phổi Hà Nội

  1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC  VŨ THỊ THÚY HẰNG KHẢO SÁT CÁC THÔNG SỐ DƢỢC ĐỘNG HỌC CỦA ISONIAZID TRÊN BỆNH NHÂN LAO MỚI VÀ LAO TÁI TRỊ TẠI BỆNH VIỆN PHỔI HÀ NỘI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Hà Nội-2018
  2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC  VŨ THỊ THÚY HẰNG KHẢO SÁT CÁC THÔNG SỐ DƢỢC ĐỘNG HỌC CỦA ISONIAZID TRÊN BỆNH NHÂN LAO MỚI VÀ LAO TÁI TRỊ TẠI BỆNH VIỆN PHỔI HÀ NỘI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Khóa: QHY.2013 Người hướng dẫn: ThS. Lê Anh Tuấn Hà Nội-2018
  3. LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến ThS. Lê Anh Tuấn - giảng viên Bộ môn Dược Lâm sàng, Khoa Y - Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội. Thầy là người đã tận tình hướng dẫn cho em về chuyên môn và phương pháp, luôn sát sao nhắc nhở và động viên em trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Em xin chân thành cảm ơn đến toàn bộ Ban chủ nhiệm khoa Y - Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, Bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng đã tạo điều kiện cho em để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô đã giảng dạy, giúp đỡ em hoàn thành chương trình học tập trong suốt 5 năm qua. Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn sát cánh động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất cho em học tập và nghiên cứu. Dù đã rất cố gắng, nhưng lần đầu làm nghiên cứu khó tránh khỏi thiếu sót, em rất mong nhận được ý kiến đóng góp của thầy cô để khóa luận thêm hoàn thiện. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng 5 năm 2018 Sinh viên Vũ Thị Thúy Hằng © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  4. DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT Chữ viết tắt, ký hiệu Tên đầy đủ 1 AIDS Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải 2 ALT Alanin Amino Transferase 3 AST Aspartate Amino Transferase 4 AUC Diện tích dưới đường cong 5 Cmax Nồng độ huyết thanh tối đa 6 CYP2E1 Cytochrome P450 2E1 7 EMB hoặc E Ethambutol 8 Hb Hemoglobin 9 HIV Virus gây suy giảm miễn dịch ở người 10 IA Chuyển hóa acetyl trung gian 11 INH hoặc H Isoniazid 12 IQR Khoảng tứ phân vị 13 LC-MS/MS Hệ thống sắc ký lỏng ghép khối phổ đầu dò 3 tứ cực 14 MDR-TB Lao đa kháng thuốc 15 MIC Nồng độ ức chế tối thiểu 16 NAT2 N-acetyl Transferase 2 17 PK Dược động học 18 PZA hoặc Z Pyrazinamide © School of Medicine and Pharmacy, VNU 19 RA Chuyển hóa acetyl nhanh
  5. 20 RMP hoặc R Rifampicin 21 S Streptomicin 22 SA Chuyển hóa acetyl chậm 23 TB Bệnh lao 24 T1/2 Thời gian bán thải 25 Vd Thể tích phân bố 26 WHO Tổ chức Y tế Thế giới © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  6. DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang Tỷ số nồng độ thuốc trong tổn thương và trong huyết Bảng 1.1 9 thanh Bảng 3.1 Đặc điểm về giới tính của hai nhóm bệnh nhân 21 Bảng 3.2 Phân loại bệnh nhân theo tuổi 22 Giá trị các thông số dược động học (Cmax, AUC, Vd) của Bảng 3.3 26 nhóm bệnh nhân lao mới Giá trị các thông số dược động học (Cmax, AUC, Vd) của Bảng 3.4 27 nhóm bệnh nhân lao tái trị Bảng 3.5 Giá trị Cmax của 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị 29 Bảng 3.6 Giá trị AUC của 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị 29 Bảng 3.7 Đánh giá liều theo cân nặng của nhóm lao mới 30 Bảng 3.8 Đánh giá liều theo cân nặng của nhóm lao tái trị 31 © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  7. DANH MỤC HÌNH Hình vẽ, Tên hình vẽ, đồ thị Trang đồ thị Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của isoniazid 4 Hình 1.2 Mô hình chuyển hóa isoniazid bởi NAT2 7 Hình 1.3 Các thông số dược động học của isoniazid 15 Nồng độ trung bình của isoniazid ở mỗi thời điểm lấy mẫu Hình 1.4 15 (N = 142) Hình 3.1 Cân nặng của nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị 22 Hình 3.2 Tỷ lệ phần trăm giữa liều dùng và bệnh nhân 23 Nồng độ của các bệnh nhân nhóm (1) lấy mẫu tại thời điểm Hình 3.3 24 1, 4, 6 và 24 giờ sau khi dùng thuốc Hình 3.4 Nồng độ của các bệnh nhân nhóm (2) lấy mẫu tại thời điểm 25 2,5,8, và 24 giờ sau khi dùng thuốc Hình 3.5 Liều và Cmax của các bệnh nhân tham gia nghiên cứu 32 (N=48) Hình 3.6 Cmax của nhóm bệnh nhân lấy mẫu tại thời điểm 2, 5, 8, và 33 24 sau khi dùng thuốc Hình 3.7 Nồng độ INH ở mỗi bệnh nhân tại thời điểm 2 giờ sau khi 35 uống thuốc (N=49) © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  8. MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 2 1.1. Đại cương về bệnh lao 2 1.1.1. Nguyên nhân gây bệnh 2 1.1.2. Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao 3 1.2. Tổng quan về isoniazid 4 1.2.1. Cấu trúc hóa học 4 1.2.2. Dược lực học 5 1.2.3. Dược động học của isoniazid 6 1.2.4. Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của isoniazid 8 1.2.5. Mô hình và một số nghiên cứu về dược động học của isoniazid 14 1.3. Phác đồ điều trị lao mới và lao tái trị có isoniazid [5] 16 1.3.1 Đặc điểm lao mới và lao tái trị 16 1.3.2. Phác đồ điều trị lao mới và lao tái trị 17 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1. Đối tượng nghiên cứu: 18 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 18 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 18 2.2. Nội dung nghiên cứu 18 2.2.1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân © School of Medicine and Pharmacy, 20 VNU
  9. 2.2.2. Xác định các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao mới và lao tái trị 20 2.3. Phương pháp nghiên cứu 18 2.3.1. Chọn mẫu 18 2.3.2. Thu thập thông tin 19 2.3.3. Lấy mẫu định lượng nồng độ isoniazid huyết thanh 19 2.3.4. Xử lý số liệu 19 CHƢƠNG III. THỰC NGHIỆM, KẾT QỦA VÀ BÀN LUẬN 21 3.1. Kết quả 21 3.1.1. Thông tin chung về bệnh nhân 21 3.1.2. Liều lượng thuốc 23 3.1.3. Nồng độ thuốc của bệnh nhân tại 2 thời điểm lấy mẫu máu khác nhau và các thông số dược động học 24 3.1.4. So sánh giá trị các thông số AUC, Cmax, Vd giữa 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị 29 3.2. Bàn luận 33 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  10. ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lao đã xuất hiện từ nhiều thế kỷ trước và vẫn là một vấn đề chính trong sức khoẻ toàn cầu. Nó là một trong 10 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong trên toàn thế giới (đứng thứ 9) và trong 5 năm qua, nó đã trở thành nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do bệnh truyền nhiễm trên toàn thế giới, xếp hạng trên HIV/AIDS [48]. Hiện nay, Chương trình chống lao quốc gia áp dụng các công thức hóa trị liệu ngắn ngày có kiểm soát trực tiếp. Phác đồ điều trị hiệu quả là sử dụng bốn thuốc tiêu chuẩn trong 06 tháng cho điều trị ban đầu của bệnh lao phổi nhạy cảm [47,12].Tác dụng diệt khuẩn của thuốc chống lao phụ thuộc vào nồng độ đạt được của thuốc trong huyết tương và trong tổn thương. Để tiêu diệt được vi khuẩn lao trong tổn thương, nồng độ thuốc trong huyết tương phải đạt được nồng độ điều trị. Mỗi thuốc chống lao có nồng độ điều trị khác nhau. Khi bệnh nhân sử dụng thuốc chống lao, nếu nồng độ thuốc trong huyết tương thấp, có thể dẫn tới khả năng đáp ứng điều trị thấp, tăng nguy cơ kháng thuốc, làm tăng khả năng thất bại trong điều trị và sớm tái phát [6]. Bệnh lao hiện đang được điều trị bằng liệu pháp phối hợp. Tuy nhiên, nghiên cứu và tối ưu hóa phác đồ đơn trị liệu sẽ cho phép nâng hiệu quả kết hợp trong phác đồ điều trị bệnh lao. Hơn nữa, trong 2 – 5 ngày đầu điều trị bệnh lao, Isoniazid (INH) cho thấy tác dụng diệt khuẩn sớm rõ ràng trong phác đồ [24]. Isoniazid là một trong những thuốc được sử dụng rộng rãi như một liệu pháp đầu tay trong điều trị lao. Tuy nhiên hiện nay trên quần thể bệnh nhân lao Việt Nam các nghiên cứu đánh giá dược động học, dược lực học, dược động học/dược lực học, các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị, cũng như kiểm soát tình trạng kháng INH còn hạn chế. Xuất phát từ nhu cầu thực tế đó chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao mới và lao tái trị tại bệnh viện Phổi Hà Nội” với hai mục tiêu: 1. Đánh giá đặc điểm bệnh nhân lao tại bệnh viện Phổi Hà Nội. 2. Xác định các thông số dượ c© đ Schoolộng học c ủofa isoniazidMedicine trên and bệnh Pharmacy,nhân VNU lao tại bệnh viện Phổi Hà Nội. 1
  11. CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Đại cƣơng về bệnh lao 1.1.1. Nguyên nhân gây bệnh - Phân loại vi khuẩn lao Dựa vào khả năng gây bệnh cho người và động vật, vi khuẩn lao có thể phân loại như sau [9]:  Mycobacterium tuberculosis Hominis: là nguyên nhân chủ yếu gây bệnh lao ở con người.  Mycobacterium Bovis: vi khuẩn lao bò, gây bệnh cho những động vật có sừng như bò, thường gây lao ruột khi uống sữa bò không vô khuẩn.  Mycobacterium avium: vi khuẩn lao chim, gây bệnh ở chim, có thể gây bệnh ở người, thường gây tổn thương ở hạch.  Mycobacterium microti: vi khuẩn gây bệnh ở chuột. - Một số đặc điểm sinh học của vi khuẩn lao  Vi khuẩn lao có khả năng tồn tại lâu ở môi trường bên ngoài: Ở điều kiện tự nhiên vi khuẩn có thể tồn tại 3 – 4 tháng. Trong phòng thí nghiệm người ta có thể bảo quản vi khuẩn trong nhiều năm. Trong đờm của bệnh nhân lao ở phòng tối, ẩm sau 3 tháng vi khuẩn vẫn tồn tại và giữ được độc lực. Dưới ánh nắng mặt trời vi khuẩn bị chết sau 1,5 giờ. Ở 42 0C vi khuẩn ngừng phát triển và chết sau 10 phút ở 80 0C; với cồn 900 vi khuẩn tồn tại được 3 phút, trong acid phenic 5 % vi khuẩn chỉ sống được 1 phút [9].  Vi khuẩn lao là loại vi khuẩn hiếu khí: Khi phát triển vi khuẩn cần đủ oxy, vì vậy giải thích tại sao lao phổi là thể bệnh gặp nhiều nhất trong các hang lao có phế quản thông [9].  Vi khuẩn lao sinh sản chậm: Trong điều kiện bình thường, trung bình 20 – 24 giờ/1 lần, nhưng có khi hàng tháng, thậm chí “nằm vùng” ở tổn thương rất lâu, khi gặp điều kiện thuận lợi chúng có thể tái phát triển l©ại [9School]. of Medicine and Pharmacy, VNU  Con đường lây truyền: 2
  12. Vi khuẩn lao lây truyền qua đường hô hấp do hít phải các giọt nhỏ bắn ra khi ho, hắt hơi hoặc nói chuyện có chứa vi khuẩn lao được sinh ra trong quá trình ho, khạc, hắt hơi hoặc nói chuyện với người bị lao phổi trong giai đoạn tiến triển [3,25]. - Đặc điểm của các quần thể vi khuẩn lao Chuyển hóa của vi khuẩn lao tùy theo loại tổn thương: hang, bã đậu, độ pH và phản ứng oxy tại vùng tổn thương; D.Mitchison và J.M.Dickinson tại Hội nghị chống lao quốc tế lần thứ 24 tại Brucxen (Bỉ) đã chia quần thể vi khuẩn lao trong các tổn thương thành 4 nhóm [9]:  Nhóm A: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao có đủ oxy, độ pH kiềm, thuận lợi cho sự phát triển của vi khuẩn, là nhóm vi khuẩn phát triển mạnh, số lượng lớn, nằm ngoài tế bào. Nhóm này dễ bị các thuốc chống lao tiêu diệt.  Nhóm B: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao nhưng sâu hơn, độ pH kiềm, phân áp oxy thấp nên phát triển chậm, chỉ chuyển hóa từng đợt ngắn khoảng 1 giờ. Nhóm này chỉ có rifampicin (RMP) và INH là có tác dụng.  Nhóm C: gồm những vi khuẩn đã bị thực bào nằm trong đại thực bào, vi khuẩn phát triển rất chậm vì độ pH toan. Chỉ có pyrazinamide (PZA) là phát huy tác dụng tốt, thứ đến là rifampicin, còn INH ít tác dụng và streptomycin (S) thì không có tác dụng.  Nhóm D: gồm những vi khuẩn nằm trong đại thực bào, hoàn toàn không chuyển hóa, không phát triển gọi là những vi khuẩn lao “nằm ngủ”, các thuốc chống lao không có tác dụng. Số lượng vi khuẩn của nhóm này ít, có thể bị diệt bởi hệ thống miễn dịch của cơ thể. Các thuốc chống lao có khả năng diệt nhanh vi khuẩn lao thuộc nhóm A, nhưng rất khó với nhóm B và nhóm C. Vì vậy, phải điều trị lâu dài nhằm tiêu diệt triệt để nhóm B và nhóm C tránh hiện tượng tái phát bệnh. 1.1.2. Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao Trong những năm gần đây, s©ự khángSchool thu ốofc cMedicineủa vi khuẩn and lao đãPharmacy, trở VNU thành mối đe dọa ngày càng tăng đối với sức khoẻ cộng đồng toàn cầu, là một thách thức quan trọng trong việc kiểm soát bệnh lao toàn cầu. 3
  13. - Ba con đƣờng dẫn đến lao kháng thuốc Tính kháng thuốc của vi khuẩn lao được chia làm 3 loại [6,8,11,46]:  Kháng thuốc tiên phát: là những trường hợp, vi khuẩn kháng thuốc ở những bệnh nhân chưa từng được điều trị lao bao giờ hoặc được điều trị chưa được 1 tháng.  Kháng thuốc mắc phải: là những trường hợp, vi khuẩn kháng thuốc ở những bệnh nhân đã điều trị lao được từ 1 tháng trở lên, bao gồm cả những trường hợp thất bại điều trị và tái phát.  Đa kháng thuốc: là hiện tượng vi khuẩn lao kháng lại ít nhất hai loại thuốc chống lao, trong đó có kháng rifampicin và INH và kháng cùng với các thuốc chống lao khác. - Cơ chế kháng thuốc [8,9] Có hai giả thuyết giải thích cho cơ chế sự kháng thuốc của vi khuẩn lao:  Thuyết chọn lọc các gen đột biến: Trong quá trình nhân lên ở một số vi khuẩn, xuất hiện hiện tượng đột biến gen kháng thuốc với tần số nhất định. Khi điều trị không đúng, tạo nên sự khuếch đại tần số đột biến gen kháng thuốc, gây nên sự kháng thuốc mắc phải.  Thuyết thích ứng: Theo một số tác giả, sở dĩ có sự kháng thuốc là do một số vi khuẩn lao thích ứng được với sự có mặt của thuốc chống lao nên tồn tại và phát triển. Sự kháng thuốc này không phải do đột biến gen. 1.2. Tổng quan về isoniazid 1.2.1. Cấu trúc hóa học © School of Medicine and Pharmacy, VNU Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của isoniazid [2] 4
  14. - Gồm có vòng pyridine và nhóm hydrazine đều cần thiết cho hoạt tính sinh học của INH [19]. - Bột kết tinh trắng hoặc dạng kết tinh không màu. Dễ tan trong nước, khó tan trong ete và cloroform [2,19]. 1.2.2. Dƣợc lực học 1.2.2.1. Cơ chế tác dụng của isoniazid [1,8,9,42] Mặc dù isoniazid đã được sử dụng điều trị lao vài thập kỷ và đến nay vẫn được coi là thuốc số một trong điều trị tất cả các thể lao, nhưng cơ chế tác dụng của thuốc vẫn còn chưa được giải thích đầy đủ. Theo Takayama và cộng sự (1975), acid mycolic là một thành phần quan trọng trong cấu trúc mạng của trực khuẩn lao. Giai đoạn đầu của quá trình tổng hợp mycolic là sự kéo dài mạch của acid nhờ enzym desaturase. Với nồng độ rất thấp của INH, enzym này bị ức chế làm ngăn cản sự kéo dài mạch của acid mycolic dần dần giảm số lượng lipid của màng vi khuẩn làm vi khuẩn không phát triển được. Ngoài ra, một số tác giả còn cho rằng, INH tạo chelat với Cu2+ và ức chế cạnh tranh với nicotinamid và pyridoxin làm rối loạn chuyển hóa của trực khuẩn lao. 1.2.2.2. Phổ tác dụng Thuốc có tác dụng tốt với mọi dạng lao cả trong và ngoài phổi, cả thể cấp và thể mạn. Ngoài ra, ở nồng độ cao còn có tác dụng với vi khuẩn lao cơ hội như Mycobacterium kansasii [1]. Diệt khuẩn với vi khuẩn phân chia nhanh, kìm khuẩn với vi khuẩn trạng thái nghỉ. Phổ tác dụng của isoniazid bao gồm một số loài của chi Mycobacterium: M. tuberculosis, M. bovis, và M. kansaii. Isoniazid là một loại kháng sinh đặc hiệu cao đối với chi này; tuy nhiên, nó hầu như không hiệu quả đối với các loài vi sinh vật khác. Isoniazid vẫn là thuốc ưu tiên dùng để điều trị lao một phần do nồng độ ức chế tối thiểu xuất hiện của nó (MIC) là 0,1 - 0,7 μM để chống lại M. tuberculosis. Mặc dù isoniazid thường xuyên phải phối hợp với các thuốc khác, nó© cũngSchool đã đư ofợc Medicine chỉ định mộ andt mình Pharmacy, như VNU một tác nhân dự phòng [19]. 5
  15. 1.2.2.3. Tác dụng không mong muốn của isoniazid [1,8] - Với gan: Viêm gan, hoại tử tế bào gan, tăng aminotransferase (AST, ALT). Độc tính với gan tăng lên nhiều nếu bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc gây độc với gan như rifampicin, pyrazinamid hoặc uống rượu. Để hạn chế độc tính với gan cần dùng kèm với thuốc bảo vệ gan trong thời gian điều trị và theo dõi định kỳ AST, ALT. - Với thần kinh và tâm thần: Viêm dây thần kinh ngoại biên, rối loạn tâm thần thể hưng cảm, tăng cơn động kinh, co giật, hay gặp ở người suy dinh dưỡng, nghiện rượu và người có tiền sử bệnh tâm thần. Để hạn chế tác dụng không mong muốn trên thần kinh, cần bổ sung vitamin B6 trong thời gian điều trị. - Các tác dụng không mong muốn khác: Thiếu máu, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, các phản ứng dị ứng, rối loạn tiêu hóa, 1.2.3. Dƣợc động học của isoniazid 1.2.3.1. Hấp thu Isoniazid hấp thu nhanh và hoàn toàn theo đường tiêu hóa và tiêm. Sau khi uống thuốc 1 – 2 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu là 3 – 5 µg/ml, duy trì tác dụng 10 – 24 giờ, thức ăn và các antacid làm giảm hấp thu của thuốc [1,2,8,19]. Có bằng chứng cho thấy, bệnh nhân có HIV dương tính, khả năng hấp thu isoniazid kém [19]. 1.2.3.2. Phân bố Thuốc phân bố vào tất cả các mô của dịch cơ thể, đạt nồng độ cao ở hoạt dịch, dịch màng bụng, màng phổi. Nồng độ dịch não tủy đạt khoảng 90 đến 100 % nồng độ trong huyết tương trong vòng 3 đến 6 giờ, bất kể màng não có bị viêm hay không (trong b ệ©nh Schoolviêm màng of nãoMedicine do lao m ứandc độ Pharmacy,viêm VNU của màng não nhẹ), nồng độ này gấp hơn 30 lần so với MIC đối với M. 6
  16. tuberculosis [1,2,17]. Thể tích phân bố Vd khoảng 61 % trọng lượng cơ thể và tỉ lệ liên kết với protein huyết tương là rất thấp [19]. 1.2.3.3. Chuyển hoá và thải trừ Thuốc chuyển hóa ở gan bằng phản ứng acetyl hóa, sản phẩm chuyển hóa mất hoạt tính; tốc độ phản ứng acetyl hóa không phụ thuộc vào giới tính, tuổi tác mà phụ thuộc nhiều vào yếu tố di truyền (người Châu Á chủ yếu thuộc loại chuyển hóa nhanh) [1,2,8]. Isoniazid được chuyển hóa bởi enzyme NAT2 đa hình gen, con đường chuyển hóa chính như hình 1.2. Hình 1.2: Mô hình chuyển hóa isoniazid bởi NAT2 INH được chuyển hóa thành acetyl isoniazid bởi NAT2, sau đó được thủy phân để tạo thành acetylhydrazine. Acetylhydrazine có thể được chuyển đổi thành diacetylhydrazine bởi một quá trình acetyl hóa hay bị oxy hóa bởi cytochrome P-450 2E1 (CYP2E1) để tạo thành hợp chất formhepatotoxic. Hoạt động acetyl hóa chậm làm tăng nguy cơ tổn thương gan do phần lớn các acetylhydrazine bị oxy hóa [23]. NAT2 chịu trách nhiệm chính cho sự chuyển hóa của INH. Các kiểu hình NAT2 acetyl hóa được phân loại là: acetyl hóa nhanh, trung gian, hoặc chậm (RA, IA, hoặc SA) [39]. Với kiểu hình RA nên dùng liều lớn hơn của INH so với kiểu hình SA. Nồng đ ộ© thu Schoolốc thấp trongof Medicine huyết tương and ở nhPharmacy,ững VNU bệnh nhân có kiểu hình RA là một trong những lý do cho sự thất bại điều trị. Mặt khác, những bệnh nhân có kiểu hình SA hay gây ra phản ứng bất lợi. Đa 7
  17. hình gen cho thấy có sự khác biệt ở các chủng tộc: gần 50 % ở người da trắng là SA, trong khi tần số của SA của người Nhật là chỉ có 10 % [10,13]. Thời gian bán thải của isoniazid ở người bệnh có chức năng gan thận bình thường là từ 1 – 4 giờ phụ thuộc vào loại chuyển hóa thuốc nhanh hoặc chậm và kéo dài hơn ở người bệnh suy giảm chức năng gan hoặc suy thận nặng. Ở người lớn có chức năng thận bình thường, trên 75 % thuốc thải trừ qua thận trong vòng 24 giờ chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt tính. Một lượng nhỏ thải từ qua nước bọt, đờm và qua phân. Thuốc có thể được loại khỏi máu bằng thẩm phân thận nhân tạo hay thẩm phân màng bụng [7]. Thời gian bán thải (t1/2) của INH ở người có kiểu hình acetyl hóa nhanh là 35 phút – 110 phút; ở người có kiểu hình acetyl hóa chậm là 110 phút – 400 phút [44]. Độ thanh thải của INH vào khoảng 41 ml/phút và không bị ảnh hưởng bởi thời gian định lượng (3 giờ hoặc 6 giờ sau khi uống thuốc) [44]. 1.2.4. Một số yếu tố ảnh hƣởng đến dƣợc động học của isoniazid 1.2.4.1. Liều lƣợng thuốc và nồng độ thuốc Tác dụng diệt khuẩn của thuốc phụ thuộc vào nồng độ thuốc đạt được trong huyết thanh và trong tổn thương. Các nồng độ này liên quan trực tiếp đến liều lượng thuốc và cách dùng thuốc [9].  Liều lƣợng thuốc Trong nghiên cứu của Naveen Kumar, K.G và cộng sự năm 2014 trên chuột được gây nhiễm lao qua đường hô hấp, cho thấy nồng độ INH trong máu của chuột tuyến tính với liều dùng của thuốc, với liều là 3 mg/kg thì có Cmax = 0,31 mg/ml và diện tích dưới đường cong (AUC0-∞) = 1,23 mg.h/ml. Khi nâng mức liều lên 30 mg/kg thì đạt Cmax = 8,3 mg/ml và diện tích dưới đường cong (AUC0-∞) = 14,4 mg.h/ml [27].  Nồng độ thuốc trong huyết thanh [9] © School of Medicine and Pharmacy, VNU Nồng độ huyết thanh tối đa (Cmax): Nồng độ này khác nhau tùy theo từng thuốc và liều lượng thuốc, với 8
  18. nồng độ này thuốc có tác dụng diệt khuẩn mạnh nhất. Các thuốc chống lao dạng uống khi vào cơ thể thường đạt được Cmax sau 2 giờ. Các nghiên cứu trên thế giới cho biết thức ăn làm giảm hấp thu INH, do vậy cần uống thuốc lúc đói. Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC): Là nồng độ thấp nhất của từng loại thuốc có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn lao. So sánh giữa nồng độ huyết thanh tối đa và nồng độ ức chế tối thiểu, người ta có một hệ số gọi là hệ số vượt. Hệ số vượt càng lớn thì tác dụng của thuốc càng mạnh. Các thuốc muốn đạt được tác dụng diệt khuẩn thì hệ số vượt tối thiểu phải là 20. Nồng độ ức chế tối thiểu trong huyết thanh của INH với vi khuẩn lao là 0,04 µg/ml, hệ số vượt là 20 ở người acetyl hóa nhanh và 62 ở người acetyl hóa chậm.  Nồng độ thuốc trong vị trí tổn thƣơng [9] Nồng độ này rất quan trọng vì là nơi thuốc tác động trực tiếp tới vi khuẩn lao. Người ta quan tâm tới tỷ số giữa nồng độ thuốc trong tổn thương và nồng độ thuốc trong huyết thanh. Tỷ số này phụ thuộc vào từng loại thuốc và từng loại tổn thương, như ví dụ sau: Bảng 1.1: Tỷ số nồng độ thuốc trong tổn thương và trong huyết thanh Thuốc Rifampicin Isoniazid Tỷ số Phổi/Huyết thanh 1,6 0,6 – 0,8 Bã đậu/Huyết thanh 0,35 0,3 Hang/Huyết thanh 1,3 0,4 – 0,6 Trong điều trị khi phối hợp các thuốc chống lao, liều lượng của thuốc phải là liều đủ tác dụng vì chưa có b ằ©ng School chứng về oftác Medicinedụng hợp đồ andng giữ Pharmacy,a các VNU thuốc phối hợp với nhau. 9
  19. 1.2.4.2. Kiểu hình acetyl hóa của NAT2 Nghiên cứu ở 129 bệnh nhân lao tại Nhật Bản (2008) cho thấy kiểu hình acetyl hóa nhanh (RA) chiếm 46,5 %, acetyl hóa chậm (SA) là 9,3 %, acetyl hóa trung gian (IA) 44,2 %. Đồng thời nghiên cứu này còn cho thấy có sự khác biệt rõ rệt giữa các nhóm bệnh nhân có RA, SA và IA về nồng độ isoniazid trong huyết tương bệnh nhân ở thời điểm 2h sau khi uống [20]. Cũng như vậy, kết quả nghiên cứu tại Balan trên 130 bệnh nhân lao cho thấy SA chiếm 64,6 %, RA 5,4 % và IA là 30 % và có mối liên quan giữa nồng độ isoniazid trong huyết tương ở thời điểm 3h sau khi uống với loại hình acetyl hóa. Các nghiên cứu khác cũng cho thấy có mối liên quan [49]. Nghiên cứu ở 144 bệnh nhân lao của Sotsuka K. và cộng sự (2011) cho thấy SA chiếm 9,03 %, RA chiếm 45,14 % và IA chiếm 45,83 %. Nồng độ INH trung bình sau 2 giờ uống thuốc chống lao cao nhất là nhóm SA; nồng độ INH trong nhóm RA và IA ít hơn 50% so với nhóm SA và thấp hơn so với các nhóm SA khoảng 32% [38]. Các nghiên cứu tại Việt Nam về dược động học của thuốc chống lao trên bệnh nhân và người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy mặc dù được uống cùng loại thuốc, cùng liều như nhau nhưng có sự khác biệt rất lớn giữa các cá thể về nồng độ thuốc trong huyết tương. Trong nghiên cứu của Lê Thị Luyến và cộng sự năm 2005 cho thấy nồng độ rifampicin trong huyết tương bệnh nhân lao khác biệt lớn giữa các cá thể. Các nghiên cứu tiếp theo của Lê Thị Luyến và cộng sự cũng cho thấy nồng độ rifampicin, isoniazid và pirazinamid trong huyết tương của bệnh nhân lao ở cùng một thời điểm sau uống thuốc có sự khác biệt rất lớn [4,5]. Kết quả cho thấy dược động học của INH có mối liên quan mật thiết với kiểu hình acetyl hóa của NAT2, và do đó, diện tích dưới đường cong (AUC0-24) và tỷ lệ phần trăm của thời gian trong đó nồng độ isoniazid trên MIC (T > MIC) sẽ khác nhau giữa các kiểu hình acetyl nhanh và chậm, mặc dù bệnh nhân nhận được cùng một liều lượng của isoniazid. © School of Medicine and Pharmacy, VNU Vì vậy, hiệu quả tổng thể từ liều khuyến cáo hiện tại của isoniazid có thể khác nhau giữa các nhóm dân tộc khác nhau. Và như vậy, liều chuẩn 10
  20. hướng dẫn trong quần thể bệnh nhân khác nhau cần phải được xem xét lại. 1.2.4.3. Suy giảm chức năng gan Trong các thuốc chống lao hàng thứ nhất (isoniazid, rifampicin, ethambutol (EMB), streptomycin và pyrazinamid), pyrazinamid được coi là độc nhất với gan và nên tránh đối với những người bị bệnh gan. Isoniazid và rifampicin cũng có độc tính với gan nhưng nếu kết hợp độc tính sẽ mạnh hơn là dùng đơn lẻ. Hầu hết các trường hợp tổn thương gan đều xuất hiện trong vòng 2 – 3 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị [22,37,40]. Điều trị lao ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan gây ra các vấn đề lâm sàng khác nhau như tăng nguy cơ mắc viêm gan do thuốc. Tuy nhiên người ta chỉ ra rằng các thuốc chống lao gây độc cho gan có thể được sử dụng một cách an toàn ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan nếu số lượng thuốc được điều chỉnh một cách phù hợp [30]. Do đó nguyên tắc chính là giảm số lượng thuốc và tăng thời gian điều trị [37]. 1.2.4.4. Suy giảm chức năng thận Bệnh nhân suy thận có thể dùng liều bình thường không cần hiệu chỉnh [7]. Clive H. Gold và cộng sự (1976) đã chỉ ra rằng thời gian bán thải INH trong huyết tương trung bình (222,4 ± 163,4 phút) sau khi truyền tĩnh mạch (5 mg/kg) dài hơn đáng kể ở 18 bệnh nhân người Châu Phi da đen bị suy thận (creatinine huyết thanh trung bình 8,1 ± 3,86 mg/100 ml) so với thời gian bán thải trung bình (118 phút) của bệnh nhân lao da đen có chức năng thận bình thường, tuy nhiên không có mối tương quan đáng kể giữa sự kéo dài thời gian bán thải với các thông số chức năng của thận [21] và như vậy giảm liều INH là không cần thiết ở bệnh nhân suy thận. Việc giảm liều là không cần thiết với bệnh nhân suy thận; liều được cho lên tới 300 mg/ngày. INH làm tăng quá trình đảo thải vitamin B6 qua đường tiết niệu, làm tăng nguy cơ nhiễm độc thần kinh ở bệnh nhân bị bệnh thận và bổ sung vitamin B6 đã được khuyến cáo dự phòng [28,32]. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 11
  21. 1.2.4.5. Nhiễm HIV Lao là bệnh nhiễm trùng cơ hội nghiêm trọng nhất và là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở những người sống với HIV/AIDS. Tại khu vực cận Sahara Châu Phi, đa số bệnh nhân lao có HIV dương tính [43]. Nhiều nghiên cứu cũng đã báo cáo rằng những người đồng nhiễm HIV-TB có tỷ lệ tử vong và tái phát cao hơn so với người sử dụng thuốc kháng lao mà không bị nhiễm HIV. Một nghiên cứu từ miền nam Ấn Độ cho thấy bệnh lao nhiễm HIV làm giảm khả năng hấp thu và giảm Cmax với AUC của RMP và INH [16]. Tuy nhiên, trong 1 số báo cáo chỉ ra rằng, nồng độ các thuốc chống lao không liên quan đến tình trạng nhiễm hay không nhiễm HIV. Như vậy, tác động của đồng nhiễm HIV đối với dược động học của bốn thuốc chống lao hàng đầu dường như phần lớn phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và các loại thuốc cùng lúc mà bệnh nhân đang tiếp nhận [43]. 1.2.4.6. Đái tháo đƣờng và lao Mối quan hệ giữa bệnh lao và bệnh tiểu đường là hai chiều. Dung nạp glucose bị suy giảm là một yếu tố nguy cơ cho bệnh lao và các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường cao ở bệnh nhân lao. Liệt dạ dày dẫn đến sự hấp thu chậm, sự tương tác giữa thuốc với các thuốc phối hợp khác, hoặc các biến chứng như bệnh lý thận là một số trong những yếu tố có thể làm thay đổi nồng độ thuốc chống lao. Sự thay đổi dược động học của thuốc chống lao đảm bảo cần phải theo dõi và thay đổi phác đồ điều trị cho các bệnh nhân tiểu đường [16]. Nó đã được chỉ ra rằng bệnh tiểu đường có liên quan đến phản ứng chậm, nồng độ thuốc trong huyết tương dự đoán có thể thấp hơn nồng độ đạt hiệu quả điều trị ở những bệnh nhân mắc cả lao và tiểu đường [16,26]. Đái tháo đường tác động bất lợi đến kết cục điều trị lao, giảm tỷ lệ chữa khỏi và tăng nguy cơ tái phát và làm xuất hiện kháng thuốc [26]. 1.2.4.7. Tƣơng tác thuốc-thuốc Sự hấp thu của INH bị giảm © khi School dùng chung of Medicine với thuốc khángand Pharmacy, acid. VNU Insulin gây ra những thay đổi trong dược động học của INH bằng cách tăng cường sự hấp thu đường ruột và làm tăng nồng độ trong phổi [16]. 12
  22. 1.2.4.8. Tuổi tác [16] Tuổi là một yếu tố quan trọng có ảnh hưởng sâu sắc đến nồng độ thuốc và làm thay đổi đáng kể thông số dược động học của mỗi thuốc, dẫn đến ảnh hưởng hiệu quả và các tác dụng phụ của nó.  Trẻ em Ở trẻ sinh non thiếu tháng hoặc thiếu cân, thời gian bán thải tăng và thải trừ giảm, đặc biệt ở đối tượng có kiểu hình acetyl hóa chậm vì vậy cần thận trọng khi dùng liều 10 mg/kg ở nhóm đối tượng này. Nhưng nhìn chung, trẻ em thải trừ INH nhanh hơn so với người lớn [15,33]. Tuổi ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc, cần có liều cao hơn ở trẻ nhỏ để đạt mức liều được cho là có hiệu quả diệt khuẩn. Liều WHO khuyến cáo mới nhất là 10 (7-15) mg/kg trước đây là 5 (4-6) mg/kg [15]. Một nghiên cứu khác của Stephanie và cộng sự cũng chỉ ra rằng giá trị AUC và nồng độ INH ở các thời điểm khác nhau của trẻ dưới 13 tuổi thấp hơn đáng kể so với một nghiên cứu tương tự trên người lớn với cùng một mức liều của INH [41]. Các nghiên cứu cho thấy rằng trẻ từ 1 tháng đến 6 tuổi bài xuất INH nhanh hơn và Cmax thấp hơn khi cho liều 4-6 mg/kg, điều này có thể được cải thiện bằng cách dùng thuốc dựa trên diện tích bề mặt cơ thể chứ không phải là trọng lượng cơ thể.  Ngƣời cao tuổi Một nghiên cứu từ miền Nam Ấn Độ đã chỉ ra rằng bệnh nhân trên 60 tuổi có nồng độ RMP, INH và PZA trong 2 giờ cao hơn đáng kể so với những người dưới 60 tuổi (những phát hiện chưa được công bố). 1.2.4.9. Giới tính Nam giới có nồng độ thuốc chống lao thấp hơn so với phụ nữ; phụ nữ có nồng độ RMP và INH tương đối cao hơn nhưng nồng độ EMB thấp hơn so với nam giới. Tuy nhiên, cơ chế khác biệt về giới tính trong dược động học © School of Medicine and Pharmacy, VNU của thuốc vẫn chưa được rõ ràng [16]. 13
  23. 1.2.4.10. Tình trạng dinh dƣỡng [16] Sử dụng thuốc và tình trạng dinh dưỡng tương tác với nhau. Các thay đổi sinh lý bệnh do suy dinh dưỡng có thể làm thay đổi quá trình dược động học, đáp ứng thuốc và độc tính. Sự suy dinh dưỡng ở bệnh nhân lao là phổ biến. 1.2.4.11. Thức ăn [16] Thức ăn đưa vào ảnh hưởng đến khả dụng sinh học của thuốc. Hầu hết các nghiên cứu được thực hiện ở những người khỏe mạnh hay một số nghiên cứu được thực hiện ở bệnh nhân lao đều cho thấy thức ăn làm giảm nồng độ thuốc trong máu. Một nghiên cứu từ phía Nam Ấn Độ cho bệnh nhân lao cho thấy dùng thuốc với thức ăn làm giảm nồng độ trong huyết tương xuống 50 %, 45 % và 34 % đối với RMP, INH và PZA. Thức ăn làm giảm sinh khả dụng tuyệt đối của INH và RMP tương ứng là 15 % và 16 %; làm giảm Cmax của INH, RMP và PZA lần lượt là 42%, 22 % và 10 %. Một nghiên cứu ở các bệnh nhân lao sau 2 tuần điều trị cho thấy một chế độ ăn nhiều carbohydrate đã làm giảm AUC0-8 và Cmax của isoniazid. Gần đây, người ta thấy rằng thức ăn làm giảm Cmax và AUC0-10 của tất cả các thuốc chống lao dòng đầu ở bệnh nhân lao sau ít nhất 4 ngày điều trị [34]. 1.2.5. Mô hình và một số nghiên cứu về dƣợc động học của isoniazid Mô hình dược động học hai ngăn là mô hình được sử dụng ở phần lớn các nghiên cứu để khớp dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian và tính các thông số dược động học của INH [14,36,45]. Trong một nghiên cứu của Tawanda Gumbo và cộng sự nhằm đánh giá ảnh hưởng của dược động học đến kết quả điều trị lao phổi. Trong 2 tháng đầu tiên, 142 bệnh nhân nhận được các liều hàng ngày, trong đó liều của isoniazid là 300 mg. Kết quả của nghiên cứu cho thấy Cmax của PZA, RMP và INH là yếu tố quan trọng báo sự chuyển đổi đờm sau 2 tháng. Bên cạnh đó nghiên cứu cũng chỉ ra giá trị AUC ©tố i Schoolưu của INH of làMedicine 52 mg.h/l, andgiá tr ịPharmacy, Cmax VNU tối ưu là 8,8 mg/l [31]. 14
  24. Hình 1.3: Các thông số dược động học của isoniazid trên 142 bệnh nhân [31] Theo nghiên cứu của Helen McIlleron và cộng sự năm 2006 để đánh giá các yếu tố quyết định biến đổi dược động học. Nghiên cứu được tiến hành trên 142 bệnh nhân lao phổi, với liều trung bình của isoniazid là 6,5 (IQR: 4,8–8,8) mg/kg [29]. Nồng độ trung bình của INH tại các thời điểm lấy mẫu được thể hiện như hình sau: Hình 1.4: Nồng độ trung bình của isoniazid ở mỗi thời điểm lấy mẫu (N = 142) [29] Vạch ngang cho biết phạm vi nồng độ tại mỗi thời điểm lấy mẫu và các hộp đại diện cho phạm vi 25 % đến 75 %. Tại thời điểm lấy mẫu 2h, người ta © School of Medicine and Pharmacy, VNU thu được nồng độ trung bình là 5,0 (IQR: 3,6 – 7,1) mg/l; nồng độ thấp nhất và cao nhất tương ứng là 0,4 và 13,6 mg/l. 15
  25. Cmax trung bình của INH là 6,5 (IQR: 4,9-8,7) mg/l; nồng độ thấp nhất và cao nhất tương ứng là 0,5 và 15,0 mg/l. Chỉ có 3 trong số 142 người tham gia (2 %) có nồng độ đỉnh thấp hơn 3 mg/l. Một nghiên cứu của Paolo Denti ở Tanzania về dược động học của các thuốc kháng lao trên bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc lao phổi. Bệnh nhân được cho thuốc ở dạng viên kết hợp liều cố định có chứa INH (75 mg), RMP (150 mg), PZA (400 mg) và EMB (275 mg). Liều lượng đã được điều chỉnh dựa trên trọng lượng cơ thể: 3 viên cho bệnh nhân nặng tới 50 kg và 4 viên cho những người nặng hơn 50 kg [14]. Kết quả nghiên cứu cho thấy bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa chậm có độ thanh thải thấp hơn (15,5 l/h) so với IA hoặc RA (26,1 l/h). Các bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa chậm, AUC0-24 và Cmax trung bình tương ứng là 17,1 (IQR: 14,7- 21,2) mg.h/l và 3,53 (IQR: 3,09-3,73) mg/l. Bên cạnh đó, bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa nhanh hoặc trung gian có AUC, Cmax trung bình thấp hơn tương ứng là: 9,89 (IQR: 7,99- 12,1) mg.h/l và 3,03 (IQR: 2,76- 3,49) mg/l [14]. Kiểu hình acetyl hóa của NAT2 có là một yếu tố quan trọng liên quan tới chuyển hóa của INH, bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa chậm thì có độ thanh thải thấp hơn và AUC cao hơn so với bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa nhanh hoặc trung gian [14]. 1.3. Phác đồ điều trị lao mới và lao tái trị có isoniazid 1.3.1 Đặc điểm lao mới và lao tái trị Phân loại người bệnh lao theo tiền sử điều trị (theo phân loại mới của WHO) [3] - Lao mới: người bệnh chưa bao giờ dùng thuốc chống lao hoặc mới dùng thuốc chống lao dưới 1 tháng. - Lao tái trị: là người bệnh đã dùng thuốc chống lao từ 1 tháng trở lên. Bao gồm:  Tái phát: người bệnh đã được điều trị lao trước đây và được xác định là khỏi bệnh, hay hoàn thành điều tr©ị ởSchool lần điều oftrị Medicinegần đây nhấ t,and nay Pharmacy,được VNU chẩn đoán là mắc lao trở lại. 16
  26.  Thất bại: người bệnh đã được điều trị lao trước đây và được xác định thất bại điều trị ở lần điều trị gần đây nhất.  Điều trị lại sau bỏ trị: người bệnh đã điều trị lao trước đây và được xác định bỏ trị ở lần điều trị gần đây nhất.  Điều trị lại khác: các trường hợp đã từng điều trị lao trước đây nhưng không xác định được kết quả điều trị. 1.3.2. Phác đồ điều trị lao mới và lao tái trị - Phác đồ điều trị lao mới [3,7] Phác đồ IA: 2RHZE(S)/4RHE  Hướng dẫn: Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày. Giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng, gồm 3 loại thuốc là R, H và E dùng hàng ngày.  Chỉ định: Cho các trường hợp bệnh lao mới người lớn (chưa điều trị lao bao giờ hoặc đã từng điều trị lao nhưng dưới 1 tháng). Điều trị lao màng tim có thể sử dụng corticosteroid liều 2 mg/kg cân nặng và giảm dần trong tháng đầu tiên. - Phác đồ điều trị lao tái trị [3,7] Phác đồ II: 2SRHZE/1RHZE/5RHE hoặc 2SRHZE/1RHZE/5R3H3E3  Hướng dẫn: Giai đoạn tấn công kéo dài 3 tháng, 2 tháng đầu tiên với cả 5 loại thuốc chống lao thiết yếu S, H, R, Z, E dùng hàng ngày, 1 tháng tiếp theo với 4 loại thuốc (HRZE) dùng hàng ngày. Giai đoạn duy trì kéo dài 5 tháng với 3 loại thuốc H, R và E dùng hàng ngày. (hoặc dùng cách quãng 3 lần/tuần).  Chỉ định: Cho các trường hợp bệnh lao tái phát, thất bại, điều trị lại sau bỏ trị, tiền sử điều trị khác, không rõ tiền s ©ử đi Schoolều trị mà ofkhông Medicine có điều ki andện làm Pharmacy, xét VNU nghiệm chẩn đoán lao đa kháng nhanh. 17
  27. CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu: Nghiên cứu được thực hiện ở bệnh nhân lao phổi tái trị (tái phát) và bệnh nhân lao phổi mới điều trị bằng thuốc chống lao hàng 1. 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn - Bệnh nhân lao phổi AFB(+) mới hoặc lao phổi tái trị (nuôi cấy dương tính). - Xác định không MDR-TB: chỉ định điều trị bằng thuốc chống lao hàng 1. - Điều trị bằng phác đồ I hoặc phác đồ II theo phác đồ của Chương trình chống lao Quốc gia Việt Nam. - Từ 16 tuổi trở lên. - Chấp thuận tham gia nghiên cứu. 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ Phụ nữ có thai và cho con bú; những bệnh nhân nuôi cấy nhưng không mọc vi khuẩn để xác định được các thông số dược lực học; suy gan, suy thận nặng, thiếu máu nặng (Hb < 6g/dL), tình trạng lâm sàng quá trầm trọng có nguy cơ tử vong, bệnh nhân ngừng điều trị do tác dụng không mong muốn, không tuân thủ điều trị, kết quả xét nghiệm kháng sinh đồ cho thấy kháng RMP và INH. 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu: phương pháp nghiên cứu tiến cứu. 2.2.1. Chọn mẫu Cỡ mẫu gồm có 24 bệnh nhân lao mới và 24 bệnh nhân lao tái trị. Tổng số bệnh nhân tham gia nghiên cứu là 48 người, đã được chọn căn cứ theo các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 18
  28. 2.2.2. Thu thập thông tin Các thông tin cần thiết cho nghiên cứu được thu thập theo phiểu thu thập thông tin. 2.2.3. Lấy mẫu định lƣợng nồng độ isoniazid huyết tƣơng - Lấy máu:  Thời điểm lấy mẫu máu xác định nồng độ: ngày điều trị thứ 10 – 14, mỗi bệnh nhân lấy 4 mẫu máu. Thời điểm lẫy mẫu của mỗi nhóm lao mới và lao tái trị được phân bố theo từng dưới nhóm theo 2 chế độ khác nhau như sau để có thể có số liệu dược động học quần thể: (1) 1, 4, 6 và 24 giờ sau khi dùng thuốc và (2) 2, 5, 8 và 24 giờ sau khi dùng thuốc. Việc lấy mẫu theo hai chế độ đan xen như vậy sẽ giúp tăng thời điểm lấy mẫu và ước đoán các thông số dược dộng học quần thể chính xác hơn.  Cách lấy mẫu máu: Bệnh nhân uống thuốc lúc đói buổi sáng, mỗi bệnh nhân lấy 4 mẫu máu tại các thời điểm như trên, mỗi mẫu 4 ml máu tĩnh mạch cho vào ống nghiệm tráng chống đông heparin.  Xử lý và bảo quản mẫu: Ống nghiệm chứa mẫu máu cho vào bình đựng nước đá trước khi ly tâm để bảo quản; trong vòng 45 phút sau khi lấy máu, ly tâm để tách huyết tương, cho vào ống nghiệm có dán nhãn đã mã hóa mẫu huyết tương, có ghi ngày và thời điểm lấy mẫu. Mẫu huyết tương được bọc kín tránh ánh sáng cho vào bình đá lạnh vận chuyển về phòng thí nghiệm Khoa Y – Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, bảo quản ở -70 oC cho đến khi phân tích. - Định lượng nồng độ thuốc trong huyết tương: Định lượng nồng độ thuốc bằng phương pháp LC-MS/MS trên hệ thống máy LC-MS/MS của phòng thí nghiệm Khoa Y – Dược Đại Học Quốc Gia Hà Nội. Phương pháp chiết xuất thuốc trong huyết tương bằng phương pháp tủa Protein. Ly tâm và tách phần dung dịch để định lượng nồng độ thuốc trên hệ thống máy LC-MS/MS. 2.2.4. Xử lý số liệu © School of Medicine and Pharmacy, VNU  Phần mềm tính các thông số dược động học.  Số liệu được xử lý bằng phần mềm Microsolf excel và SPSS 20. 19
  29. 2.3. Nội dung nghiên cứu 2.3.1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu: giới tính, tuổi, cân nặng. 2.3.2. Xác định các thông số dƣợc động học của isoniazid trên bệnh nhân lao mới và lao tái trị  Khảo sát kết quả nồng độ isoniazid thu được tại 2 thời điểm lấy mẫu là 1, 4, 6 và 24 hay 2, 5, 8 và 24 giờ sau khi uống thuốc.  Xác định giá trị các thông số AUC, Cmax, Vd. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 20
  30. CHƢƠNG III. KẾT QỦA VÀ BÀN LUẬN 3.1. Kết quả 3.1.1. Thông tin chung về bệnh nhân 3.1.1.1. Giới tính Cơ chế khác biệt về giới tính trong dược động học của thuốc vẫn chưa được rõ ràng, tuy nhiên trong một số nghiên cứu người ta thấy nồng độ INH của nữ giới cao hơn nam giới [16,29]. Đánh giá về tỷ lệ bệnh nhân nam và bệnh nhân nữ trong nghiên cứu này được thể hiện qua bảng sau. Bảng 3.1: Đặc điểm về giới tính của hai nhóm bệnh nhân Bệnh nhân Số lƣợng Tỷ lệ (%) Nam 39 81,25 Nữ 9 18,75 Tổng 48 100 Tỷ lệ nam/nữ 4,33 Nhận xét: Trên tổng số 48 bệnh nhân, có tỷ lệ nam chiếm 81,25 % và nữ chiếm 18,75 % tổng số. 3.1.1.2. Tuổi Tuổi là một yếu tố quan trọng có ảnh hưởng đến nồng độ thuốc và làm thay đổi đáng kể thông số dược động học của mỗi thuốc, dẫn đến ảnh hưởng hiệu quả và các tác dụng phụ của nó [16]. Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu được chia thành 2 nhóm tuổi: nhóm từ 16 – 60 tuổi và nhóm trên 60 tuổi. Bảng sau đây thể hiện rõ hơn các số liệu về tuổi tác của bệnh nhân. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 21
  31. Bảng 3.2: Phân loại bệnh nhân theo tuổi Nhóm tuổi Số lƣợng Tỷ lệ (%) 16 – 60 38 79,17 > 60 10 20,83 Trung vị 48,5 (tứ phân vị thứ nhất = 34,5 và tứ phân vị thứ 3 = 59) Nhận xét: Phần lớn các bệnh nhân ở độ tuổi trung niên; 79,17 % bệnh nhân thuộc nhóm từ 16 – 60 tuổi, còn lại 20,83 % bệnh nhân trên 60 tuổi. 3.1.1.3. Cân nặng Dựa vào trọng lượng cơ thể, người ta có cơ sở để tính liều cho bệnh nhân. Như vậy, cân nặng là một thông số quan trọng ảnh hưởng đển kết quả điều trị. Đồ thị dưới đây cho thấy cân nặng của 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị tham gia nghiên cứu. Kg 80 70 60 50 40 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Lao mới Lao tái trị © School of Medicine and Pharmacy, VNU Hình 3.1: Cân nặng của nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị 22
  32. Nhận xét: Trong nhóm lao mới, cân nặng thấp nhất là 32 kg và cao nhất là 60 kg. Với nhóm lao tái trị, cân nặng thấp nhất là 36 kg và cao nhất là 69 kg. 3.1.2. Liều lƣợng thuốc Tác dụng diệt khuẩn của thuốc phụ thuộc vào nồng độ thuốc đạt được trong huyết thanh và trong tổn thương. Các nồng độ này liên quan trực tiếp đến liều lượng thuốc và cách dùng thuốc [7]. Đánh giá liều lượng thuốc trên bệnh nhân, từ đó cho thấy mối tương quan giữa liều, nồng độ thuốc và hiệu quả điều trị. Hình 3.2 thể hiện các mức liều được sử dụng cho bệnh nhân trong nghiên cứu. 6% 29% 150 mg/ngày 225 mg/ngày 300 mg/ngày 65% Hình 3.2: Tỷ lệ phần trăm giữa liều dùng và bệnh nhân Nhận xét: Có 3/48 bệnh nhân dùng liều 150 mg/ngày, 31/48 bệnh nhân dùng liều 225 mg/ngày và 14/48 bệnh nhân dùng liều 300 mg/ngày. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 23
  33. 3.1.3. Nồng độ thuốc của bệnh nhân tại 2 thời điểm lấy mẫu máu khác nhau và các thông số dƣợc động học 3.1.3.1. Nồng độ thuốc của bệnh nhân tại 2 thời điểm lấy mẫu máu khác nhau Thời điểm lẫy mẫu của mỗi nhóm lao mới và lao tái trị được phân bố theo từng dưới nhóm theo 2 chế độ khác nhau như sau: (1) 1, 4, 6 và 24 giờ sau khi dùng thuốc và (2) 2, 5, 8 và 24 giờ sau khi dùng thuốc. Việc lấy mẫu theo hai chế độ đan xen như vậy sẽ giúp tăng thời điểm lấy mẫu và ước đoán các thông số dược động học chính xác hơn. 10.000 HM01 9.000 HM03 HM05 8.000 HM07 HM09 7.000 HM11 6.000 HM13 HM15 5.000 HM17 HM19 C (µg/ml) C 4.000 HM21 HM23 3.000 HT01 HT03 2.000 HT05 HT07 1.000 HT09 HT11 0.000 C1 C4 C6 C24 t(h) Hình 3.3: Nồng độ của các bệnh nhân nhóm (1) lấy mẫu tại thời điểm © School of Medicine and Pharmacy, VNU 1, 4, 6 và 24 giờ sau khi dùng thuốc 24
  34. 8.000 HM02 HM04 7.000 HM06 HM08 HM10 6.000 HM12 HM14 HM16 5.000 HM18 HM20 HM22 4.000 HM24 HT02 HT04 C (µg/ml) C HT06 3.000 HT08 HT10 HT12 2.000 HT14 HT16 HT18 1.000 HT20 HT22 HT24 0.000 C2 C5 C8 C24 t(h) Hình 3.4: Nồng độ của các bệnh nhân nhóm (2) lấy mẫu tại thời điểm 2,5,8, và 24 giờ sau khi dùng thuốc Nhận xét: Từ kết quả Hình 3.3 và 3.4 cho thấy trong nhóm (1), gồm 2 phân nhóm có xu hướng nồng độ khác nhau. Trong nhóm (2), tất cả các bệnh nhân đều có nồng độ cao nhất tại thờ ©i đi Schoolểm C2. of Medicine and Pharmacy, VNU 25
  35. 3.1.3.2. Các thông số dƣợc động học Giá trị Cmax, AUC, Vd ở 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị Bảng 3.3: Giá trị các thông số dược động học (Cmax, AUC, Vd) của nhóm bệnh nhân lao mới STT Cmax (µg/ml) AUC (µg.h/ml) Vd (ml) HM01 1,11 7,91 53,05 HM02 6,38 17,79 41,00 HM03 2,09 8,64 101,38 HM04 5,22 23,56 52,74 HM05 8,38 38,54 33,95 HM06 3,42 13,51 59,52 HM07 2,88 33,36 29,61 HM08 5,85 16,28 33,60 HM09 2,41 11,17 70,10 HM10 3,44 11,26 58,72 HM11 8,30 18,22 24,87 HM12 3,47 11,80 58,17 HM13 4,13 19,15 32,97 HM14 4,13 13,07 48,04 HM15 2,83 15,36 37,47 HM16 9,15 38,14 30,09 HM17 6,08 12,91 33,57 HM18 3,33 © School20,39 of Medicine25,94 and Pharmacy, VNU HM19 3,66 27,13 31,70 26
  36. HM20 7,18 21,42 36,72 HM21 10,87 23,64 18,71 HM22 2,87 8,74 67,88 HM23 3,09 32,13 27,75 HM24 4,52 37,27 40,98 Trung 3,895 (Tứ phân 18,01 (Tứ phân vị 37,095 (Tứ phân vị vị thứ nhất = thứ nhất =12,08 vị thứ nhất = 2,93 và tứ phân và tứ phân vị thứ 30,49 và tứ phân vị thứ 3 =6,31) 3 vị thứ 3 = 56,89) = 26,26) Bảng 3.4: Giá trị các thông số dược động học (Cmax, AUC, Vd) của nhóm bệnh nhân lao tái trị STT Cmax (µg/ml) AUC (µg.h/ml) Vd (ml) HT01 9,22 18,48 22,55 HT02 2,24 10,12 68,09 HT03 2,70 36,68 31,60 HT04 5,87 19,34 34,34 HT05 13,02 29,07 15,81 HT06 5,95 37,48 47,75 HT07 3,97 18,39 60,62 HT08 4,30 24,80 65,29 HT09 4,20 23,67 43,49 HT10 6,44 © School18,04 of Medicine41,11 and Pharmacy, VNU 27
  37. HT11 7,85 21,11 34,96 HT12 6,01 15,75 32,88 HT13 5,31 15,20 52,03 HT14 4,64 20,20 44,15 HT15 1,11 9,46 103,49 HT16 3,81 12,88 53,64 HT17 11,69 37,34 17,72 HT18 6,38 36,68 33,05 HT19 4,53 18,66 28,50 HT20 5,23 25,02 52,91 HT21 9,08 16,52 14,73 HT22 9,60 54,80 21,61 HT23 2,08 26,83 41,19 HT24 9,30 24,37 23,16 Trung vị 5,59 (Tứ phân 20,66 (Tứ phân vị 38,04 (Tứ phân vị vị thứ nhất = thứ nhất = 16,9 và thứ nhất = 24,5 và 4,03 và tứ phân tứ phân vị thứ 3 = tứ phân vị thứ 3 = vị thứ 3 = 8,77) 28,51) 52,69) Nhận xét: Từ các kết quả về các thông số dược động học trên 2 nhóm bệnh nhân được thể hiện ở bảng 3.3 và bảng 3.4 cho thấy, các giá trị Cmax, AUC và Vd có xu hướng cao hơn ở nhóm bệnh nhân lao tái trị so với nhóm lao mới. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 28
  38. 3.1.4. So sánh giá trị các thông số AUC, Cmax giữa 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị 3.1.4.1. So sánh giá trị Cmax giữa 2 nhóm bệnh nhân Bảng 3.5: Giá trị Cmax của 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị Nhóm Số bệnh nhân Cmax trung bình (µg/ml) Lao mới 24 21,17 Lao tái trị 24 27,83 Dữ liệu được chạy bằng test Mann-Whitney U với p = 0,099 Nhận xét: Bảng 3.5 cho thấy kết quả Cmax giữa 2 nhóm khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p = 0,099 > 0,05 test Mann-Whitney U) 3.1.4.2. So sánh giá trị AUC giữa 2 nhóm bệnh nhân Bảng 3.6: Giá trị AUC của 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị Nhóm Số bệnh nhân AUC trung bình (µg.h/ml) Lao mới 24 21,71 Lao tái trị 24 27,29 Dữ liệu được chạy bằng test Mann-Whitney U với p = 0,167 Nhận xét: Bảng 3.6 cho thấy kết quả AUC giữa 2 nhóm khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p = 0,167 > 0,05 test Mann-Whitney U) 3.1.4.3. Đánh giá liều theo cân nặng Theo khuyến cáo của Tổ chức Y tế Thế giới 1997, liều tối ưu của INH theo cân nặng là 5 (4-6) mg/kg/ngày. Đánh giá liều theo cân nặng của 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị trong nghiên cứu được thông qua bảng dứới đây. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 29
  39. Bảng 3.7: Đánh giá liều theo cân nặng của nhóm lao mới STT Không đạt Đạt (4-6) mg/kg [1] Cao HM01 3,95 HM02 5 HM03 5,26 HM04 5 HM05 5,36 HM06 4,25 HM07 5,49 HM08 4,41 HM09 4,69 HM10 4,41 HM11 4,25 HM12 4,09 HM13 4,89 HM14 5,11 HM15 4,33 HM16 5,17 HM17 4,25 HM18 4,89 HM19 4,69 HM20 4,84 HM21 4,89 HM22 4,25 HM23 5,63 HM24 © School5,63 of Medicine and Pharmacy, VNU 30
  40. Bảng 3.8: Đánh giá liều theo cân nặng của nhóm lao tái trị STT Không đạt Đạt (4-6) mg/kg [1] Cao HT01 5 HT02 5 HT03 4,02 HT04 4,5 HT05 5,36 HT06 5 HT07 5,36 HT08 4,35 HT09 4,59 HT10 4,84 HT11 5,46 HT12 4,25 HT13 4,62 HT14 5,63 HT15 4,84 HT16 4,33 HT17 5,23 HT18 4,69 HT19 4,59 HT20 5 HT21 4,17 HT22 5 HT23 4,41 HT24 © School4,5 of Medicine and Pharmacy, VNU 31
  41. Nhận xét: Chỉ có một bệnh nhân thuộc nhóm lao mới không đạt liều lượng tính theo cân nặng, trên tổng số 48 bệnh nhân (tỷ lệ = 2,08 %) 3.1.4.4. Đồ thị biểu diễn mối liên quan giữa liều và Cmax của các bệnh nhân tham gia nghiên cứu (N = 48) Cmax là một trong những yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới kết quả điều trị của bệnh nhân, mối quan hệ giữa liều dùng và giá trị Cmax của các bệnh nhân trong nghiên cứu này được thể hiện qua hình 3.5 14 12 10 8 (µg/ml) 6 max Cmax 4 C 2 0 mg/kg 0 1 2 3 4 5 6 Hình 3.5: Liều và Cmax của các bệnh nhân tham gia nghiên cứu (N=48) Nhận xét: Theo khuyến cáo [1], với khoảng liều từ 4 – 6 mg/kg thì đạt được Cmax trong khoảng từ 3 – 5 µg/ml, từ Hình 3.6 ta thấy Cmax của các bệnh nhân tham gia nghiên cứu có khoảng dao động khá rộng từ 1,11 µg/ml đến13,02 µg/ml. 3.1.4.5. Đánh giá Cmax của nhóm bệnh nhân lấy mẫu tại thời điểm 2, 5, 8, và 24 giờ sau khi dùng thuốc Cmax là một yếu tố quan trọng trong dự đoán kết quả điều trị. Cmax của nhóm bệnh nhân lấy mẫu tại thời điểm 2, 5, 8 và 24 giờ sau khi dùng thuốc được thể hiện qua hình 3.6 © School of Medicine and Pharmacy, VNU 32
  42. Cmax (µg/ml) 12 10 8 6 Cmax 4 2 0 HT12 HT16 HT02 HT04 HT06 HT08 HT10 HT14 HT18 HT20 HT22 HT24 HM02 HM06 HM08 HM10 HM12 HM14 HM16 HM18 HM20 HM22 HM24 HM04 Hình 3.6: Cmax của nhóm bệnh nhân lấy mẫu tại thời điểm 2, 5, 8, và 24 sau khi dùng thuốc Nhận xét: Cmax đạt giá trị cao nhất là 9.60 μg/ml và giá trị thấp nhất là 2,24 μg/ml. Có 54,17 % bệnh nhân đạt mức cao; 8,33 % bệnh nhân không đạt và 37,5 % bệnh nhân đạt mức khuyến cáo. 3.2. Bàn luận 3.2.1. Nồng độ thuốc của bệnh nhân tại 2 thời điểm lấy mẫu máu khác nhau - Nồng độ của các bệnh nhân nhóm (1) lấy mẫu tại thời điểm 1, 4, 6 và 24 giờ sau khi dùng thuốc Theo kết quả tại hình 3.3 cho thấy các bệnh nhân nhóm (1) chia thành 2 phân nhóm rõ rệt, bao gồm: phân nhóm có nồng độ giảm dần từ C1 đến C24 và phân nhóm còn lại có nồng độ tăng dần từ C1 đến C4 sau đó giảm dần từ C4 đến C24. Kết quả này cho thấy có sự khác biệt về quá trình biến thiên nồng độ giữa 2 phân nhóm bệnh nhân được lấy mẫu tại 1, 4, 6 và 24 giờ; tuy nhiên nhóm này không lấy mẫu tại thời điểm 2 giờ nên sự khác biệt về xu hướng này là chưa thể khẳng định được. Cũng theo kết quả tại hình 3.3 © cho School thấy, n ồofng Medicineđộ isoniazid andtại các Pharmacy, thời VNU điểm 1, 4, 6 và 24 giờ sau khi dùng thuốc giữa các bệnh nhân với nhau đều có sự chênh lệch đáng kể. Tuy nhiên, tại thời điểm 1 giờ, nồng độ của isoniazid 33
  43. giữa các bệnh nhân được nhận thấy là có sự biến động lớn nhất, với giá trị lớn nhất là 9,28 µg/ml và giá trị nhỏ nhất là 0,106 µg/ml. Từ kết quả đánh giá liều theo cân nặng (Bảng 3.8 và Bảng 3.9) cho thấy, chỉ có duy nhất một bệnh nhân có mức liều thấp hơn so với khuyến cáo, các bệnh nhân còn lại đều đạt mức liều trong khoản 4 – 6 mg/kg. Như vậy, có thể thấy liều lượng thuốc giữa các bệnh nhân trong nghiên cứu này là tương đối đồng đều theo cân nặng và yếu tố này ít ảnh hưởng tới sự biến thiên của nồng độ isoniazid tại thời điểm 1 giờ. Kết quả của sự biến thiên trong khoảng rộng có thể liên quan đến bản thân yếu tố bệnh nhân (đặc điểm sinh lý, bệnh lý, bệnh lý mắc kèm của bệnh nhân), hay liên quan trực tiếp đến quá trình bệnh nhân sử dụng thuốc. Do đó, nên tiến hành thêm nhiều nghiên cứu khác về vấn đề dược động học hay liên quan đến gen chuyển hóa thuốc hay các vấn đề về giám sát sử dụng thuốc trong bệnh nhân để làm rõ thêm về kết quả trên. - Nồng độ của các bệnh nhân nhóm (2) lấy mẫu tại thời điểm 2, 5, 8 và 24 giờ sau khi dùng thuốc Theo kết quả tại hình 3.4 cho thấy xu hướng giảm dần của nồng độ isoniazid trong hầu hết các bệnh nhân tại các thời điểm 2, 5, 8 và 24 giờ sau khi uống thuốc, tại thời điểm C2 đạt nồng độ cao nhất. Điều này hoàn toàn phù hợp vì theo lý thuyết sau khi uống INH, thuốc đạt Cmax sau 2 giờ [1]. Theo kết quả tại Hình 3.4 thì nồng độ tại các thời điểm 5, 8, và 24 giờ sau khi dùng thuốc của các bệnh nhân đều dao động, nhưng không đáng kể. Tuy nhiên, nồng độ tại thời điểm 2 giờ biến thiên trong khoảng rộng, với giá trị lớn nhất 7,36 µg/ml và giá trị nhỏ nhất là 1,43 µg/ml. Từ kết quả đánh giá liều theo cân nặng (Bảng 3.8 và Bảng 3.9) cho thấy, tất cả các bệnh nhân đều đạt mức liều trong khoảng 4 – 6 mg/kg. Tương tự như nhóm bệnh nhân được lấy mẫu tại thời điểm 1, 4, 6 và 24 giờ có thể thấy, liều lượng thuốc cho các bệnh nhân ít ảnh hưởng tới sự biến thiên về nồng độ này. Và cũng như vậy, sự biến thiên trong khoảng rộng này có thể liên quan đến yếu tố bệnh nhân (đặc điểm sinh lý của bệnh nhân), hay quá trình bệnh nhân sử dụng thuốc. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 34
  44. - Nồng độ tại thời điểm 2h của một số nghiên cứu khác Một nghiên cứu tại Thổ Nhĩ Kỳ được Servet Kayhan và Alper Akgüneş thực hiện trên 49 bệnh nhân lao phổi với mục đích xác định nồng độ trong huyết tương của thuốc kháng lao và nhận biết các yếu tố ảnh hưởng nồng độ của chúng. Nồng độ isoniazid trung bình đạt được sau 2 giờ uống thuốc là 3,83 ± 2,09 µg/ml và liều trung bình của INH tương ứng là 4,49 ± 1,14 mg/kg [35]. Hình 3.7: Nồng đ ộ isoniazid ở mỗi bệnh nhân tại thời điểm 2 giờ sau khi uống thuốc (N=49) [35] Có 26,6 % (14/49) bệnh nhân có nồng độ thấp ( 6 µg/ml) [35]. Một nghiên cứu khác của F. Fahimi và cộng sự năm 2013 về nồng độ isoniazid, rifampicin và pyrazinamide trong huyết tương tại thời điểm 2 và 6 giờ sau khi dùng thuốc ở bệnh nhân lao phổi. Liều hàng ngày của isoniazid là 275 (IQR: 250 – 300) mg/ngày hay 5,10 (IQR: 4,81 – 5,53) mg/kg; người ta thu được nồng độ INH tại thời điểm 2 giờ sau khi dùng thuốc là 2,5 (IQR: 1,5 – 4,3) µg/ml. Có 28/57 (49,1 %) bệnh nhân đạt nồng độ isoniazid tại thời điểm 2 giờ thấp hơn khoảng nồng độ tham chiếu (3 – 5 µg/ml) [18]. So sánh với các kết quả của 2© nghiên School cứu oftrên, Medicine nghiên cứu and của chúngPharmacy, VNU tôi tại bệnh viện Phổi Hà Nội cho thấy nồng độ trung bình tại thời điểm 2 giờ 35
  45. của INH là 3,55 (IQR: 2,28 – 4,25) µg/ml và có 7/24 (29,17 %) bệnh nhân có nồng độ thấp hơn nồng độ khuyến cáo (< 3 µg/ml). Kết quả này cho thấy sự tương đồng về nồng độ trung bình tại 2 giờ của nghiên cứu với nghiên cứu tại Thổ Nhĩ Kỳ và cao hơn so với Iran. Điều này có thể giải thích do sự khác nhau trong nhóm đối tượng nghiên cứu hoặc bản thân cá thể bệnh nhân. 3.2.2. Các thông số dƣợc động học - Cmax Giá trị Cmax của tất cả các bệnh nhân tham gia nghiên cứu (N = 48) biến thiên trong khoảng rộng, với giá trị lớn nhất là 13,02 µg/ml và giá trị nhỏ nhất là 1,11 µg/ml. Trong đó tỷ lệ bệnh nhân có có giá trị Cmax thấp hơn mức khuyến cáo (3 – 5 µg/ml) là 10/48, như vậy nhóm bệnh nhân này không đạt được nồng độ đảm bảo hiệu quả điều trị, chính điều này có thể dẫn tới làm gia tăng tỷ lệ thất bại điều trị cũng như tăng trình trạng kháng thuốc ở bệnh nhân lao. Bên cạnh đó có 23 trên tổng số 48 bệnh nhân có giá trị Cmax cao hơn so với nồng độ đảm bảo hiệu quả điều trị, đặc biệt có những bệnh nhân có giá trị Cmax là: 13,02 µg/ml, điều này cần được xem xét và cân nhắc có thể liên quan đến tình trạng tổn thương gan do thuốc (Hình 1.2). Cmax trung bình của nhóm lao mới và lao tái trị tương ứng là 3,895 (IQR: 2,93 – 6,31) µg/ml và 5,59 (IQR: 4,03 – 8,77) µg/ml. Cụ thể hơn đối với các bệnh nhân được lấy mẫu tại thời điểm 2, 5, 8 và 24 giờ, giá trị Cmax của bệnh nhân được đánh giá so với giá trị khuyến cáo (3-5 µg/ml). Có 54,17 % bệnh nhân đạt mức cao; 8,33 % bệnh nhân không đạt và 37,5 % bệnh nhân đạt mức khuyến cáo.Tất cả các bệnh nhân đều được cho trong cùng một mức liểu (4 – 6 mg/kg), nhưng các giá trị Cmax lại dao động trong khoảng rộng, với giá trị lớn nhất là 9,15 µg/ml và giá trị nhỏ nhất là 2,24 µg/ml. Cần xem xét cụ thể các yếu tố về liều lượng, cá thể hóa điều trị và các yếu tố liên quan nhằm ổn định giá trị nồng độ Cmax, để nâng cao hiệu quả điều trị. Như vậy để đảm bảo hiệu quả điều trị cũng như phòng tránh được các tác dụng không mong muốn do thuốc gây © ra, School việc giám of sát Medicine sử dụng thu ốandc cũng Pharmacy, như VNU theo dõi nồng độ thuốc trong máu trong quá trình điều trị là rất quan trọng. 36
  46. - AUC AUC cũng là một chỉ số quan trọng đối với isoniazid trong đảm bảo hiệu quả điều trị cho bệnh nhân lao, tuy nhiên cũng giống như giá trị Cmax, các giá trị AUC của các bệnh nhân trong nghiên cứu này có sự biến động tương đối lớn, giá trị nhó nhất là 7,91 µg.h/ml và giá trị lớn nhất là 54,80 µg.h/ml. Và giá trị này giữa các bệnh nhân có sự biến động kể cả trong 2 nhóm lao mới và lao tái trị mặc dù mức liều được sử dụng cho bệnh nhân là hầu hết giống nhau và trong mức liều khuyến cáo. Giá trị AUC trung bình của nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị tương ứng là 18,01 (IQR: 12,08 – 26,26) µg.h/ml. và 20,66 (IQR: 16,9 – 28,51) µg.h/ml. - So sánh AUC, Cmax của 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị Sử dụng test Mann-Whitney U, cho kết quả Cmax và AUC giữa 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p=0,099>0,05 đối với Cmax và 0,167>0,05 đối với AUC; tương ứng). Điều này hoàn toàn phù hợp vì phác đồ điều trị của 2 nhóm bệnh nhân không khác nhau mà chỉ khác nhau thời gian điều trị trong giai đoạn đầu. Tuy nhiên có 1 xu hướng là Cmax và AUC trung bình của nhóm lao tái trị cao hơn nhóm lao mới. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 37
  47. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Thông qua khảo sát các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao mới và lao tái trị ở bệnh viển Phổi Hà Nội, chúng tôi rút ra một số kết luận sau: - Thông tin chung về bệnh nhân: Trên tổng số 48 bệnh nhân  Giới tính: tỷ lệ nam (nữ) chiếm 81,25 % (18,75 %) tổng số.  Tuổi: 79,17 % bệnh nhân thuộc nhóm từ 16-60 tuổi; 20,83 % bệnh nhân trên 60 tuổi.  Cân nặng: cân nặng trung bình 51 (IQR: 45 – 56) kg. - Liều lƣợng thuốc: 3/48 bệnh nhân dùng liều 150mg/ngày; 31/48 bệnh nhân dùng liều 225mg/ngày và 14/48 bệnh nhân dùng liều 300mg/ngày. - Các thông số dƣợc động học:  Giá trị Cmax của tất cả các bệnh nhân tham gia nghiên cứu (N=48) biến thiên trong khoảng rộng, với giá trị lớn nhất là 13,02 µg/ml và giá trị nhỏ nhất là 1,11 µg/ml. Cmax trung bình của nhóm lao mới và lao tái trị tương ứng là 3,895 (IQR: 2,93 – 6,31) µg/ml và 5,59 (IQR: 4,03 – 8,77) µg/ml.  Các giá trị AUC của các bệnh nhân trong nghiên cứu này có sự biến động tương đối lớn, giá trị nhỏ nhất là 7,91 µg.h/ml và giá trị lớn nhất là 54,80 µg.h/ml. Giá trị AUC trung bình của nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị tương ứng là 18,01 (IQR: 12,08 – 26,26) µg.h/ml. và 20,66 (IQR: 16,9 – 28,51) µg.h/ml. - So sánh AUC, Cmax của 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị: Sử dụng test Mann-Whitney U, cho kết quả Cmax và AUC giữa 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p=0,099>0,05 đối với Cmax và 0,167>0,05 đối với AUC; tương ứng). KIẾN NGHỊ Từ các kết quả thu được, chúng tôi đề xuất: - Sự biến thiên nồng độ isoniazid © School là rất lớn of gi ữMedicinea các bệnh nhân,and doPharmacy, đó VNU để đảm bảo hiệu quả điều trị thì vấn đề theo dõi nồng độ thuốc trong máu và 38
  48. cá thể hóa điều trị thông qua xác định kiểu hình NAT2 chuyển hóa isoniazid là rất cần thiết. - Để đánh giá một các toàn diện về hiệu quả điều trị cho bệnh nhân lao cần xác định thêm giá trị MIC của vi khuẩn. © School of Medicine and Pharmacy, VNU 39
  49. TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT [1] Bộ Y tế (2007), Dược lý học, tập 2, NXB Y học. [2] Bộ Y tế (2012), Hóa dược 1, NXB Y Giáo dục Việt Nam. [3] Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao. [4] Lê Thị Luyến và cộng sự (2005), "Bước đầu khảo sát nồng độ Rifampicin huyết tương bệnh nhân lao phổi AFB(+) điều trị bằng thuốc viên hỗn hợp cố định liều", Tạp chí Y học thực hành, 46-49. [5] Lê Thị Luyến và cộng sự (2005), "Ứng dụng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao định lượng Rifampicin trong huyết tương người uống đồng thời Rifampicin–Isoniazid–Pyrazynamid", Tạp chí Dược học, 3, 32-34. [6] Trần Văn Sáng (1999), Vi khuẩn lao kháng thuốc – cách phòng và điều trị, NXB Y học. [7] Trường Đại học Dược Hà Nội và Bệnh viện Phổi Trung ương (2016), Cẩm nang hướng dẫn sử dụng thuốc điều trị bệnh lao, NXB Thanh niên. [8] Trường Đại học Y Hà Nội (2005), Dược lý học lâm sàng, NXB Y học. [9] Trường Đại học Y Hà Nội (2006), Bệnh học lao, NXB Y học, Hà Nội. TIẾNG ANH [10] Agúndez J. A. G. et al (1994), "Molecular analysis of the arylamine N- acetyltransferase polymorphism in a Spanish population", Clin Pharmacol Ther, 56(2), 202-209. [11] Ahmad S. et al (2014), "Current status and future trends in the diagnosis and treatment of drug-suscept ible© School and multidrug of Medicine-resistant tuberculosis", and Pharmacy, VNU J Infect Public Health, 7(2), 75-91.
  50. [12] Blumberg H. M. et al (2003), "American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis", Am J Respir Crit Care Med, 167(4), 603-662. [13] Deguchi T. et al (1990), "Correlation between acetylator phenotypes and genotypes of polymorphic arylamine N-acetyltransferase in human liver", J Biol Chem, 265(22), 12757-12760. [14] Denti P. et al (2015), "Pharmacokinetics of Isoniazid, Pyrazinamide, and Ethambutol in Newly Diagnosed Pulmonary TB Patients in Tanzania", PLoS One, 10(10), e0141002. [15] Department of Paediatrics and Child Health Stellenbosch University, Pharmacokinetics and doses of antituberculosis drugs in children. [16] Devaleenal Daniel B. et al (2017) “The challenges of pharmacokinetic variability of first-line anti-TB drugs”, Expert Rev Clin Pharmacol, 10(1), 47-58. [17] Douglas JG, McLeod MJ (1999), “Pharmacokinetic factors in the modern drug treatment of tuberculosis”, Clin Pharmacokinet, 37(2), 127-146. [18] Fahimi F et al. (2013), “Isoniazid, rifampicin and pyrazinamide plasma concentrations 2 and 6 h post dose in patients with pulmonary tuberculosis”, Int J Tuberc Lung Dis, 17(12), 1602-6. [19] Fernandes G.F.D.S et al. (2017) “Isoniazid: A Review of Characteristics, Properties and Analytical Methods”, Critical Reviews in Analytical Chemistry, 47(4), 298-308. [20] Fukino K et al. (2008), "Effects of N-acetyltransferase 2 (NAT2), CYP2E1 and Glutathione-S-transferase (GST) genotypes on the serum concentrations of isoniazid and metabolites in tuberculosis Patients", The Journal of Toxicological Sciences, 33(2), 187-195. © School of Medicine and Pharmacy, VNU [21] Gold C. H. et al. (1976), "Isoniazid pharmacokinetics in patients in chronic renal failure", Clin Nephrol, 6(2), 365-369.
  51. [22] Grönhagen-Riska C. et al (1978), "Predisposing factors in hepatitis induced by isoniazid-rifampin treatment of tuberculosis", Am Rev Respir Dis, 118(3), 461-466. [23] Huang Y. S. et al (2002), "Polymorphism of the N-acetyltransferase 2 gene as a susceptibility risk factor for antituberculosis drug-induced hepatitis", Hepatology, 35(4), 883-889. [24] Jayaram R. et al (2004), "Isoniazid pharmacokinetics-pharmacodynamics in an aerosol infection model of tuberculosis", Antimicrob Agents Chemother, 48(8), 2951-2957. [25] Kasper D.L., A.S. Fauci, and T.R. Harrison (2010) "Harrison's infectious diseases 2010", New York: McGraw-Hill Medical, xvii, 1294. 26] Kumar A.K. et al (2017) “Anti-tuberculosis drug concentrations in tuberculosis patients with and without diabetes mellitus”, Eur J Clin Pharmacol, 73(1), 65-70. [27] Kumar N. et al (2014), "Pharmacokinetics and dose response of anti-TB drugs in rat infection model of tuberculosis", Tuberculosis (Edinb), 94(3), 282-286. [28] Launay-Vacher V.et al (2005), “Pharmacokinetic considerations in the treatment of tuberculosis in patients with renal failure”, Clin Pharmacokinet, 44(3), 221-35. [29] McIlleron H et al. (2006), “Determinants of rifampin, isoniazid, pyrazinamide, and ethambutol pharmacokinetics in a cohort of tuberculosis patients”, Antimicrob Agents Chemother, 50(4), 1170-7. [30] Park W. B. et al (2010), "Antituberculosis drug-induced liver injury in chronic hepatitis and cirrhosis", J Infect, 61(4), 323-329. [31] Pasipanodya J. G. et al. (2013), "Serum drug concentrations predictive of pulmonary tuberculosis outcomes", J Infect Dis, 208(9), 1464-1473. © School of Medicine and Pharmacy, VNU
  52. [32] Queensland Health (2015), Guideline Treatment of tuberculosis in renal disease. [33] Rey E. et al (2001), "Isoniazid pharmacokinetics in children according to acetylator phenotype", Fundam Clin Pharmacol, 15(5), 355-359. [34] Saktiawati A. M. et al (2016), “Impact of food on the pharmacokinetics of first-line anti-TB drugs in treatment-naive TB patients: a randomized cross- over trial”, Journal Antimicrob Chemother, 71(3), 703–710. [35] Servet Kayhan and Alper Akgüneş (2011), “Therapeutic monitoring of isoniazid, rifampicin, ethambutol and pyrazinamide serum levels in the treatment of active pulmonary tuberculosis and determinants of their serum concentrations”, African Journal of Pharmacy and Pharmacology, 5(17), 2035-2041. [36] Seng K. Y. et al (2015), "Population pharmacokinetic analysis of isoniazid, acetylisoniazid, and isonicotinic acid in healthy volunteers", Antimicrob Agents Chemother, 59(11), 6791-6799. [37] Sonika U., and Kar P. (2012), "Tuberculosis and liver disease: management issues", Trop Gastroenterol, 33(2), 102-106. [38] Sotsuka T. et al. (2011), "Association of isoniazid-metabolizing enzyme genotypes and isoniazid-induced hepatotoxicity in tuberculosis patients", In Vivo. 25(5), 803-812. [39] Sunahara S., Uranom, and Ogawam (1961), "Genetical and geographic studies on isoniazid inactivation", Science, 134(3489), 1530-1531. [40] Teleman M. D. et al (2002), "Hepatotoxicity of tuberculosis chemotherapy under general programme conditions in Singapore", Int J Tuberc Lung Dis, 6(8), 699-705. [41] Thee S. et al. (2010), "Isoniazid pharmacokinetic studies of the 1960s: considering a higher isoniazid dose in childhood tuberculosis", Scand J Infect Dis. 42 (4), pp. 294-298. © School of Medicine and Pharmacy, VNU [42] Timmins G. S. et al. (2006), "Mechanisms of action of isoniazid", Mol Microbiol. 62(5), 1220-1227.
  53. [43] Verbeeck R.K. et al (2016), “Optimizing treatment outcome of first-line anti-tuberculosis drugs: the role of therapeutic drug monitoring”, Eur J Clin Pharmacol, 72(8), 905-16. [44] Weber W. W and Hein D. W. (1979), "Clinical pharmacokinetics of isoniazid", Clin Pharmacokinet, 4(6), 401-422. [45] Wilkins J. J. et al (2011), "Variability in the population pharmacokinetics of isoniazid in South African tuberculosis patients", Br J Clin Pharmacol, 72(1), 51-62. [46] World Health Organization (2014), Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. [47] World Health Organization (2010), Guidelines for treatment of tuberculosis. [48] World Health Organization (2017), Global tuberculosis report. [49] Zabost A. et al. (2013), "Correlation of N-Acetyltransferase 2 Genotype with Isoniazid Acetylation in Polish Tuberculosis Patients", Biomed Res Int, 2013-853602. © School of Medicine and Pharmacy, VNU