›

Khóa luận Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị ở trẻ SLE ban đỏ tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai năm 2016 - 2017

pdf 64 trang thiennha21 18/04/2022 2692
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị ở trẻ SLE ban đỏ tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai năm 2016 - 2017", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_dac_diem_lam_sang_can_lam_sang_va_dap_ung_dieu_tri.pdf

Nội dung text: Khóa luận Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị ở trẻ SLE ban đỏ tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai năm 2016 - 2017

  1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC PHẠM NGUYỄN NGỌC OANH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Ở TRẺ LUPUS BAN ĐỎ TẠI KHOA NHI - BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2016 -2017 KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA HÀ NỘI - 2018
  2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC Người thực hiện: PHẠM NGUYỄN NGỌC OANH ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ Ở TRẺ LUPUS BAN ĐỎ TẠI KHOA NHI - BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2016 -2017 KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA KHĨA: QH.2012.Y NGƯỜI HƯỚNG DẪN: THS. NGUYỄN THÀNH NAM THS. PHẠM VĂN ĐẾM HÀ NỘI - 2018 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  3. LỜI CẢM ƠN Trong suốt thời gian từ khi bắt đầu học tập tại trường đến nay, tơi đã nhận được rất nhiều sự quan tâm, giúp đỡ của quý Thầy Cơ, gia đình và bạn bè. Với lịng biết ơn sâu sắc nhất, tơi xin gửi đến quý Thầy Cơ ở Khoa Y Dược – ĐH Quốc Gia Hà Nội đã rất tâm huyết truyền đạt những kiến thức quý báu trong suốt thời gian tơi học tập tại Khoa Y Dược. Để hồn thành khĩa luận này, tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến THS. Nguyễn Thành Nam – Trưởng Khoa Nhi – Bệnh viện Bạch Mai – người đã nhiệt tình giúp đỡ tơi trong quá trình thu thập số liệu, đồng thời cũng đĩng gĩp cho tơi nhiều ý kiến quý báu để tơi cĩ thể hồn thành khĩa luận. Tơi xin bày tỏ lời cảm ơn đến Nhĩm nghiên cứu của đề tài Khoa học và Cơng nghệ tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện quý báu cho tơi trong quá trình thực hiện khĩa luận. Tơi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến người thầy mà tơi vơ cùng kính mến và ngưỡng mộ đến THS. Phạm Văn Đếm – Giảng viên Bộ mơn Nhi, Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội. Thầy đã tạo cho tơi nguồn động lực rất lớn trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài. Tơi xin chân thành cảm ơn Ban chủ nhiệm Khoa Y Dược, ĐHQGHN, Ban chủ nhiệm khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai, cùng tồn thể các thầy cơ bộ mơn Nhi, các nhân viên Khoa Nhi, Bệnh Viện Bạch Mai đã hết lịng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho tơi thực hiện nghiên cứu và hồn thành khĩa luận tốt nghiệp. Tơi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc đến những bệnh nhân, gia đình bệnh nhân đã tham gia và đĩng gĩp một phần khơng nhỏ cho sự thành cơng của khĩa luận. Cuối cùng, tơi xin được bày tỏ lịng biết ơn và sự yêu thương đến gia đình, người thân và bạn bè, những người đã luơn ở bên cổ vũ, động viên và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tơi trong thời gian học tập và thực hiện đề tài khĩa luận này. Hà Nội, ngày tháng năm 2018 Sinh viên Phạm Nguyễn Ngọc Oanh @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  4. BẢNG KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT American College of Rheumatology ACR Hội thấp khớp học Hoa Kỳ Antinuclear Antibody ANA Kháng thể kháng nhân Anti-double stranded DNA Anti-ds DNA Kháng thể kháng chuỗi kép Antiphospholipid antibody syndrome APS Hội chứng kháng thể kháng phospholipid CsA Cyclosporin A End Stage Renal Disease ESRD Bệnh thận giai đoạn cuối HCTH Hội chứng thận hư Human Leukocytes Antigen HLA Kháng nguyên bạch cầu người INF( ) Interferon-anpha IL Interleukin Kidney Disease Improving Global Outcomes KDIGO Nâng cao kết quả điều trị bênh thận tồn cầu MMF Mycophenolate mofetil @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  5. MTP Methylprednisolone Systemic SLE Erythematosus SLE SLE ban đỏ hệ thống Systemic SLE International Collaborating Clinics / SLICC/ACR American College of Rheumatology Những trung tâm cộng tác quốc tế về SLE hệ thống Cs Cộng sự Tac Tacrolimus UVB Ultraviolet light B World Health Organization WHO Tổ chức Y tế thế giới @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  6. DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Các yếu tố mơi trường cĩ liên quan đến bệnh sinh của SLE 8 Bảng 1.2. Phác đồ điều trị SLE ở trẻ theo KDIGO 32 Bảng 2.1. Tiêu chuẩn chẩn đốn SLE theo ACR - 1997 32 Bảng 3.1. Triệu chứng cơ năng khi bệnh nhân khởi phát bệnh 32 Bảng 3.2. Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng tại thời điểm nhập viện 33 Bảng 3.3. Tổn thương các cơ quan đánh giá dựa vào chỉ số SLICC 35 Bảng 3.4. Thay đổi một số thành phần nước tiểu. 35 Bảng 3.5. Thay đổi một số thành phần sinh hĩa máu 36 Bảng 3.6. Kết quả sinh thiết thận 36 Bảng 3.7. Số bệnh nhân tham gia điều trị sau 1 tháng, 3 tháng và số bệnh nhân tử vong 36 Bảng 3.8. Thay đổi protein niệu 37 Bảng 3.9. Thay đổi ure máu 37 Bảng 3.10. Thay đổi creatinin máu 37 Bảng 3.11. Thay đổi albumin máu 38 Bảng 3.12. Thay đổi chỉ số mức lọc càu thận MỨC LỌC CẦU THẬN 38 Bảng 3.13. Mức độ đáp ứng điều trị trên từng nhĩm đối tượng dựa theo các chỉ tiêu lâm sàng và cận lâm sàng 40 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  7. DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1. Các con đường hoạt hĩa bổ thể 32 Hình 1.2. Tổn thương mơ bệnh học. 22 Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu 34 Hình 3.1. Tỷ lệ bệnh nhi phân bố theo giới 34 Hình 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân cĩ tổn thương gan, thận 39 Hình 3.3. Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng và khơng đáp ứng điều trị 39 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  8. MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3 1.1. TỔNG QUAN VỀ SLE BAN ĐỎ HỆ THỐNG 3 1.1.1 Độ lưu hành và đặc điểm chung bệnh nhân SLE ban đỏ hệ thống 3 1.1.2. Cơ chế bệnh sinh của SLE ban đỏ hệ thống 4 1.1.3. Rối loạn miễn dịch học trong SLE 7 1.2. TỔN THƯƠNG THẬN SLE 12 1.2.1. Dịch tễ tổn thương thận SLE và tiên lượng điều trị 12 1.2.2. Tổn thương mơ bệnh học viêm thận SLE và liên quan lâm sàng. 13 1.2.3. Viêm cầu thận SLE cĩ hội chứng thận hư 19 1.2.4. Điều trị tổn thương thận SLE 21 1.2.5. Cyclophosphamide 22 1.2.6. Nhĩm ức chế chuyển hĩa. 23 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu 25 2.2. Đối tượng nghiên cứu 25 2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 25 2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ 26 2.3. Phương pháp nghiên cứu 26 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 26 2.3.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu 27 2.3.3. Sơ đồ nghiên cứu 27 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  9. 27 2.3.4. Cách tiến hành nghiên cứu 27 2.3.5. Các biến số nghiên cứu 28 2.3.6. Sai số và cách khống chế sai số. 30 2.3.7. Xử lý và phân tích số liệu. 31 2.4. Đạo đức trong nghiên cứu. 31 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 32 3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 32 3.2.1. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng 32 3.2.2. Đánh giá đáp ứng điều trị. 38 3.2.3. Thay đổi các chỉ số sinh hĩa trước và sau điều trị 40 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 44 4.1. Đặc điểm chung của nhĩm trẻ nghiên cứu 44 4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhĩm đối tượng 45 4.3. Đánh giá đáp ứng điều trị 47 KẾT LUẬN 49 1. Về đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng 49 2. Về đáp ứng điều trị 49 KHUYẾN NGHỊ Error! Bookmark not defined. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  10. ĐẶT VẤN ĐỀ SLE ban đỏ hệ thống (SLE: Systemic SLE Erythematosus) là bệnh của hệ thống tạo keo gây tổn thương nhiều cơ quan khác nhau. Bệnh diễn tiến trong nhiều năm và gây tử vong cao nếu khơng được điều trị kịp thời và theo dõi chặt chẽ. Tỷ lệ mắc bệnh SLE ban đỏ hệ thống (SLE: Systemic SLE Erythematosus) ước tính vào khoảng 51/100.000 người [1]. Tại châu Mỹ và châu Âu trong khoảng 2-8/100.000 dân, tỷ lệ này đã tăng gấp ba lần trong 40 năm qua, do tác động của mơi trường và tiến bộ trong chẩn đốn bệnh [1]. Tỉ lệ mắc bệnh ở nữ giới cao gấp 9 lần so với nam giới [1, 2]. Các nghiên cứu thấy 60% bệnh nhân mắc SLE ban đỏ hệ thống khởi phát trong độ tuổi từ 16 và 55 tuổi, chỉ cĩ 20% khởi phát ở trẻ em [1, 2]. Theo Linda và cstại Mỹ trong 4 năm từ 2000-2004 đã thống kê được 2.959 trẻ từ 3 đến 18 tuổi mắc SLE/30.420.597 trẻ em, tỷ lệ hiện mắc vào khoảng 9,73 trẻ/100.000 trẻ sống [1, 2]. Trước những năm 50 tỷ lệ sống trên 5 năm của bệnh nhân SLE gần như là 0% [1, 2]. Từ năm 1955, khi steroid bắt đầu được sử dụng ngày càng rộng rãi, tiếp theo là các thuốc ức chế miễn dịch như cyclosporin, Mycophenolat Mofetil, cyclophosphamide, chlorambucin diễn biến và tiên lượng của bệnh đã thay đổi rất nhiều, tỷ lệ sống sĩt trên 5 năm là trên 85% và tỷ lệ tử vong là dưới 10% [1, 2]. Khác với người lớn, SLE ban đỏ ở trẻ em biểu hiện lâm sàng nặng nề hơn, tỉ lệ tổn thương thận và thiếu máu cao (chiếm 2/3 bệnh nhân SLE) [1-3]. Ở Việt Nam đã cĩ nhiều nghiên cứu về SLE tuy nhiên chưa cĩ nghiên cứu nào về những đặc điểm SLE ở trẻ em một cách hệ thống về những vấn đề liên quan trong chẩn đốn và điều trị điều trị SLE ban đỏ ở trẻ em cũng như đáp ứng điều trị ở trẻ mắc SLE cĩ gì khác biệt. Do vậy chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và đáp ứng điều trị ở trẻ SLE ban đỏ tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai năm 2016-2017 ” nhằm 2 mục tiêu sau: @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 1
  11. 1. Mơ tả triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của trẻ em bị SLE tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai trong hai năm 2016 và 2017. 2. Đánh giá bước đầu đáp ứng điều trị bệnh nhi SLE tại Khoa Nhi, Bệnh viện Bạch Mai trong hai năm 2016 và 2017. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 2
  12. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ SLE BAN ĐỎ HỆ THỐNG 1.1.1 Độ lưu hành và đặc điểm chung bệnh nhân SLE ban đỏ hệ thống Tỉ lệ SLE trong dân số khoảng 40 đến 150 trường hợp/100.000 dân [4, 5]. Do sự tiến bộ trong chuẩn đốn và khả năng phát hiện bệnh trong giai đoạn sớm nên tỉ lệ bệnh nhân SLE tăng khoảng gấp 3 lần trong vịng 40 năm qua [6]. Tỉ lệ ước tính ở Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Âu và châu Á dao động từ 24 (Newzeland) đến 254 (Bắc Ailen) trường hợp/100.000 dân/năm [7, 8]. Tại Hoa Kỳ, dữ liệu từ hai bang cĩ đơng dân cư đơ thị và dân tộc thiểu số, sự lưu hành là 104-170 trên 100.000 phụ nữ, với tỷ lệ hiện mắc ở phụ nữ Mỹ gốc Phi cao hơn 2,5 - 3 lần ở phụ nữ da trắng [9]. Các loại SLE khác cũng được xác định. SLE da bán cấp và SLE ở trẻ sơ sinh đã được xác định là cĩ liên quan đến kháng thể kháng Ro và gen HLA-DR3 [9]. * Giới: Tỷ lệ SLE ở nữ cao hơn ở nam là do ảnh hưởng của hormon estrogen. Điều này được chứng minh bằng sự khác biệt của tỷ lệ mắc SLE khi so sánh nam và nữ giữa các nhĩm tuổi. Ở trẻ em khi mà hormon sinh dục nữ chưa ảnh hưởng nhiều thì tỉ lệ mắc bệnh nữ:nam là 3:1 [9]. Ở người lớn tỉ lệ nữ:nam dao động từ 7-15:1[9]. Ở người già, tỉ lệ mắc SLE nữ:nam là khoảng 8:1[10]. Để chứng minh cho vai trị của estrogen trong cơ chế bệnh sinh của SLE, một nghiên cứu của tổ chức Health Nursing cho thấy: Những phụ nữ cĩ kinh nguyệt sớm, dùng thuốc tránh thai hay điều trị nội tiết tố thay thế sau mãn kinh gây tăng nguy cơ mắc SLE rõ rệt từ 1,5 -2,1 lần [11]. * Tuổi khởi phát: 65% bệnh nhân SLE cĩ khởi phát bệnh trong độ tuổi từ 16 đến 55 tuổi [12].Trong số các trường hợp cịn lại, 20 % biểu hiện bệnh trước tuổi 16, và 15 % bệnh nhân khởi phát bệnh sau tuổi 55 [12]. Tuổi trung bình mắc bệnh của phụ nữ da trắng là 37 đến 50 tuổi và đàn ơng da trằng từ 50-59 tuổi. Trong khi đĩ người da đen, phụ nữ mắc trung bình trong độ tuổi từ 15 – 44 và đàn ơng từ 45 – 64 tuổi [13]. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 3
  13. 1.1.2. Cơ chế bệnh sinh của SLE ban đỏ hệ thống Nguyên nhân gây bệnh của SLE ban đỏ hệ thống cũng như biểu hiện tổn thương mơ bệnh học (trên sinh thiết thận) là do nhiều yếu tố và liên quan đến vai trị đen gen, hormon sinh dục và yếu tố mơi trường. 1.1.2.1. Vai trị yếu tố gen Cĩ nhiều bằng chứng về mặt dịch tễ chứng minh yếu tố gen cĩ vai trị quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của SLE. Tỉ lệ bệnh SLE giữa các chủng tộc người khác nhau cĩ ý nghĩa do tính nhạy cảm của các bệnh nhân khác nhau. Người vùng Địa trung hải cĩ nguy cơ mắc bệnh SLE cao gấp 3-6 lần so với người da trắng [14]. Hơn nữa, nghiên cứu trẻ sinh đơi cho thấy tỉ lệ trẻ cùng mắc bệnh SLE (34%) ở những đứa trẻ sinh đơi cùng trứng khi so sánh với trẻ sinh đơi khác trứng (3%) và tỉ lệ đồng dương tính kháng thể ANA ở trẻ sinh đơi cùng trứng cũng rất cao, khoảng 90% [15]. Nguy cơ mắc bệnh cao gấp 15- 20 lần ở những người cĩ chị hoặc em ruột bị mắc bệnh SLE so với người bình thường trong cộng đồng [16]. Bên cạnh đĩ, nhiều báo cáo dịch tễ chứng minh vai trị của gen trong cơ chế sinh bệnh của SLE. Một tỉ lệ nhỏ số bệnh nhân (5%) cĩ liên quan đến thiếu hụt một vài gen (yếu tố đơn gen), cịn hầu hết bệnh nhân SLE như là hậu quả của sự tương tác đa gen gây nên. Người ta đã xác định được những vị trí trên nhiễm sắc thể cĩ liên quan đến bệnh sinh SLE ban đỏ hệ thống như 1q23-24, 1q41-42,2q37, 4p15-16, 6p11-22, 16q12-13 và 17p13 [14]. Vai trị của HLA (human leukocytes antigen) trong cơ chế bệnh sinh của SLE đã được nghiên cứu và chứng minh hơn 30 năm trước. DR-B1 alen DR2 và DR3 chỉ la mối liên quan chặt chẽ với bệnh SLE ở chủng tộc người da trắng và nếu người mang 2 alen trên cĩ nguy cơ mắc bệnh SLE cao gấp 3 lần với nhĩm chứng [15]. Các gen DR 2 và DR3 cũng liên quan đến sự hiện diện của một số tự kháng thể như: kháng thể kháng Sm (anti-Sm), anti-Ro, anti_La và kháng thể chuỗi kép (ds DNA) [15]. Tuy nhiên, các gen này lại khơng cĩ mối liên quan bệnh sinh và mang tính hệ quả thật sự thuyết phục ở bệnh nhân thuộc chủng tộc khác khơng phải người da trắng)[15]. Giải thích cho hậu quả này là do sự mất cân bằng trong quá trình gắn kết giữa các vùng của nhiễm sắc thể. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 4
  14. Ngồi ra, một số giả thuyết đề cập mối liên quan của một vài gen MHC III như TNFa, gen TAP và HSP70 cĩ thể gây ra tình trạng rối loạn gắn kết với các gen khác của HLA hoặc cĩ thể lấn át một vài gen. Hệ thống bổ thể cĩ vai trị quan trọng trong sự lắng đọng các phức hợp miễn dịch và các tế bào chết theo chương trình. Sự thiếu hụt mang tính di truyền của các thành phần bổ thể trong con đường cổ điển (C1q, C2, C4) cĩ thể gây ra SLE .Các kháng thể tự miễn lưu hành trong bệnh SLE đã được xác định bao gồm ANA, ds DNA, kháng thể RNP, kháng thể kháng phospholipid, kháng thể kháng Clq Fcγ gắn với cổng Fc của IgG cĩ thể hoạt hĩa (FcgRI, IIa, IIIa, IIIb, và IV) hoặc ức chế (FcgRIIb) cũng liên quan đến yếu tố di truyền [17]. 1.1.2.2. Vai trị của yếu tố mơi trường Mặc dù yếu tố gen và hormon là những yếu tố cơ địa làm tăng nhạy cảm và gia tăng nguy cơ gây ra SLE, nhưng những biểu hiện ban đầu của bệnh cĩ lẽ là hậu quả kích thích của các yếu tố mơi trường và các yếu tố ngoại sinh. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 5
  15. Bảng 1.1: Các yếu tố mơi trường cĩ liên quan đến bệnh sinh của SLE [3] Các yếu tố hĩa lý Các amin thơm Thuốc: hydralazin, procainamid, chlorpromazin. Isoniazid, penicillamine Thuốc lá Thuốc nhuộm tĩc Tia cực tím Chế độ ăn Chế độ ăn chất béo no (mỡ động vật) L-canavanin (mầm các củ) Các yếu tố nhiễm khuẩn DNA vi khuẩn Nội độc tố Virus Người ta đã gây tổn thương SLE trên da thực nghiệm bằng cách chiếu liên tục liều cao tia cực tím bước sĩng B (UVB-Ultraviolet light B) lên cùng một vị trí. Tia UV, đặc biệt là UVB liều cao làm gia tăng bệnh SLE thơng qua một số cơ chế: làm thay đổi DNA tại chỗ và thay đổi các kháng nguyên nhân khác thơng qua quá trình chết theo chương trình (Apoptosis), giải phĩng interferon-anpha (INF ) từ các tế bào tua gai (Dendritic cells) Một số thuốc như: hydralazin, procainamid cĩ thể gây ra bệnh SLE do thuốc. Hút thuốc lá thành phần cĩ chứa procainamid, một số loại thức ăn cĩ mầm chứa L-cavananin cĩ thể gây ra bệnh cảnh gống SLE (SLE-like). @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 6
  16. Vai trị gây bệnh của virus vẫn cịn chưa rõ ràng nhưng những đợt cấp của bệnh thường cĩ liên quan với tình trạng nhiễm virus trước đĩ và ở những bệnh nhân SLE cĩ tỉ lệ mắc Epstein- Barr virus cao hơn hẳn nhĩm chứng khơng phải SLE [1]. 1.1.2.3. Yếu tố hormon[18]. SLE xuất hiện chủ yếu ở nữ với tị lệ nữ:nam = 9:1 và tình trạng này liên quan đến sự khác biệt về hormon giữa nam và nữ. Hơn nữa, bệnh hiếm khi khởi phát trước tuổi dậy thì và sau tuổi mãn kinh và bệnh nhân hội chứng Klinefelter’s, đặc trưng bởi tình trạng cường nội tiết tố nữ và giảm nội tiết tố nam vì vậy cĩ nguy cơ cao mắc SLE . Các nghiên cứu dịch tễ học cũng cho thấy mơi liên quan giữa việc sử dụng estrogen ngoại sinh với việc gia tăng bệnh SLE[19]. Trên thực nghiệm gây bệnh SLE cho chuột người ta thấy rằng estrogen làm tăng sản xuất các tự kháng thể. Một số nghiên cứu tương tự cũng chỉ ra hiệu quả bảo vệ của testosteron trong bệnh SLE [20]. Kanda và Tamaki (1990) đã phát hiện thấy estrogen làm sinh tế bào B, tăng sản xuất kháng thể trong invitro và ở bệnh nhân SLE, tăng sản xuất các tự kháng thể [20]. Prolactin và một số hormon nghi ngờ khác cũng được thấy làm tăng nguy cơ gây bệnh SLE ở cả nam và nữ. Bệnh nhân khơng phải SLE nhưng cĩ tình trạng tăng prolactin trong máu dẫn đến ANA dương tính và làm thay đổi tính đáp ứng IL-2, tất cả những rối loạn này trở về bình thường khi tình trạng prolactin trong máu bình thường [21]. 1.1.3. Rối loạn miễn dịch học trong SLE SLE ban đỏ hệ thống là điển hình của bệnh lý tự miễn, hậu quả là do rối loạn của đáp ứng miễn dịch, rối loạn quá trình chết tế bào theo chương trình, cĩ sự hình thành các dịng tế bào tự hoạt hĩa và sản xuất các tự kháng thể gây bệnh. 1.1.3.1. Các tự kháng thể[22, 23] Rối loạn miễn dịch chủ yếu ở bệnh nhân SLE là tình trạng sản xuất các tự kháng thể. Các kháng thể trực tiếp kháng lại các thành phân của nhân, bào tương và bề mặt tế bào, ngồi ra cịn cĩ các thành phần hịa tan trong bào tương như IgG, @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 7
  17. yếu tố đơng máu. Kháng thể kháng nhân (ANAs) là đặc hiệu nhất và biểu hiện trên 95% bệnh nhân SLE. Kháng thể kháng chuỗi kép (ds DNA) biểu hiện đơn độc ở bệnh nhân SLE và là tiêu chuẩn chuẩn đốn của bệnh. Biểu hiện đáng chú ý nhất của dsDNA là mối liên quan với tình trạng viêm cầu thận. Tuy nhiên, mối liên quan này cũng chưa thực sự hồn tồn vì người ta thấy rằng ở một số bệnh nhân cĩ tổn thương viêm cầu thận mà kháng thể DNA âm tính và ngược lại một số bệnh nhân SLE cĩ nồng độ kháng thể DNA cao trong máu lại khơng cĩ biểu hiện tổn thương thận. Ngồi ra, người ta cũng tìm thấy nhiều tự kháng thể khác trong máu bệnh nhân SLE với tổng cộng gần 100 tự kháng thể trong đĩ cĩ một vài tự kháng thể hay gặp như kháng thể Sm, kháng thể kháng phospholipid, kháng thể kháng tiểu cầu, hồng cầu, kháng thể kháng Ro-SSA, Ro-SSB - Kháng thể kháng Sm (tên của bệnh nhân được phát hiện đầu tiên): tỉ lệ gặp là 30-40% cũng cĩ liên quan chặt chẽ đến tổn thương viêm cầu thận SLE. - Kháng thể kháng RNP (kháng nguyên tương ứng là ribonucleo- protein): độ nhạy và độ đặc hiệu khá cao. Hai kháng thể Sm và RNP thường đi kèm với nhau tuy kháng nguyên khác nhau. RNP gặp trong bệnh mơ liên kết hỗn hợp và trong đĩ tổng thương thận chiếm khoảng 30%. - Kháng thể kháng SSA (kháng Ro) gặp 30% trong bệnh SLE ban đỏ hệ thống, 60% trong hội chứng Sjogren-Gougerout. Các tự kháng thể này cĩ vai trị trong chẩn đốn SLE sơ sinh và block tim bẩm sinh. - Kháng thể kháng hồng cầu: nghiệm pháp Coombs dương tính tỉ lệ gặp 60% trong bệnh SLE và thường gây ra biểu hiện thiếu máu trên lâm sàng. - Kháng thể kháng bạch cầu: bạch cầu ngoại vi giảm. Các nghiên cứu cho thấy chủ yếu là lymphocyte bị tổn thương, một phần nhỏ là bạch cầu đa nhân trung tính. - Kháng thể kháng tiểu cầu: là các kháng thể kháng lại các kháng nguyên trên bề mặt tiểu cầu, gây biểu hiện giảm tiểu cầu mức độ nhẹ và vừa; cĩ thể gặp @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 8
  18. xuất huyết giảm tiểu cầu. + Kháng thể kháng phospholipid: gặp khoảng 40% bệnh nhân SLE. Hội chứng antiphospholipid với sự lưu hành các kháng thể kháng phospholipid cĩ liên quan chặt chẽ với tình trạng viêm cầu thận SLE và cĩ tiên lượng xấu. Độ lưu hành các tự kháng thể kháng phosphpholipid gặp khoảng 70% aCL, 30% LA và hội chứng APS trong viêm thận SLE là 20%[24]. 1.1.3.2. Rối loạn đáp ứng miễn dịch[23] SLE đặc trưng bởi vơ số sai sĩt trong hệ miễn dịch liên quan đến tế bào B, T và dịng tế bào đơn nhân gây ra hoạt hĩa tế bào lympho B đa dịng, làm tăng số lượng tế bào sản xuất kháng thể, tăng gamagloblulin trong máu, tăng các tự kháng thể và hình thức phức hợp miễn dịch. Các thành phần này dư thừa cùng với sự mất kiểm sốt của tế bào lympho T đã tạo điều kiện hoạt hĩa và biệt hĩa tế bào B sản xuất kháng thể. Đây cĩ thể là con đường phổ biến cuối cùng tạo ra nhiều kháng thể trong máu bệnh nhân SLE. Sự hoạt hĩa tế bào B và T địi hỏi cĩ sự kích thích của các kháng nguyên đặc hiệu. Các kháng nguyên đĩ cĩ thể là DNA vi khuẩn, phospholipid thành tế bào, các kháng nguyên virus cĩ thể gây ra hình thành kháng thể DNA trên chuột. Hơn nữa, các tự kháng nguyên như phức hợp DNA-protein cĩ thể gây sản xuất các tự kháng thể. Các yếu tố mơi trường ngoại lai và các tự kháng nguyên đều được trình diện thơng qua các tế bào trình diện kháng nguyên (APCs) hoặc gắn với kháng thể được sản xuất trên bề mặt của tế bào B. Cả tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào B đều trình diện kháng nguyên cho tế bào B thơng qua các phân tử HLA bề mặt. Các tế bào T hoạt hĩa sẽ kích thích trở lại tế bào B để sản xuất các tự kháng để gây bệnh. Trong quá trình kích thích, sự tương tác giữa tế bào B và T được thuận hĩa bởi một số cytokine như IL-10 và cĩ sự hỗ trợ của các phân tử CD40/CD40L và hệ thống B7/CD28/CTLA-4 tham gia vào tín hiệu thứ 2. Hoạt hĩa tế bào B trong SLE là bất thường. Trong tất cả các giai đoạn của quá trình hoạt hĩa thì tế bào B đều tăng ở bệnh nhân SLE đợt cấp. Các tế bào B bất thường cĩ thể gặp trước khi biểu hiện bệnh trên lâm sàng. Trong SLE, các tế bào B được hoạt hĩa tăng nhạy cảm hơn với canxi trong bào tương hơn ở người bình thường. Bên cạnh đĩ, người ta cũng thấy rằng tế bào B ở bệnh nhân SLE @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 9
  19. cũng tăng nhạy cảm với các interleukin (IL06) hơn tế bào B ở bệnh nhân khơng bị SLE. Vì vậy, tế bào B ở bệnh nhân SLE cĩ xu hướng hoạt hĩa đa dịng do các dị nguyên, cytokine và các yếu tố kích thích khác. Sự bất thường chức năng của tế bào T cũng được ghi nhận ở bệnh nhân SLE. Hầu hết ở bệnh nhân SLE, tổng số bạch cầu lympho T máu ngoại vi đều giảm do cĩ sự xuất hiện của kháng thể kháng bạch cầu trong máu. Sự rối loạn chức năng tế bào T kích thích tế bào B tăng sản xuất kháng thể. Cĩ sự thiếu sĩt trong quá trình hoạt hĩa tế bào T sớm hơn ở bệnh nhân SLE so với người bình thường. Mặc dù tế bào T được hoạt hĩa ở máu ngoại vi nhưng cả sự đáp ứng với các kích thích của mitogenic và tăng sinh do kích thích của IL-2 đều giảm. Sự rối loạn đáp ứng của Th1 ở bệnh nhân SLE vẫn cịn đang được nghiên cứu. Rối loạn khả năng điều hịa do dư thừa IL-2, sự khiếm khuyết trong quá trình tương tác của tế bào T với các tế bào APCs, rối loạn ức chế của tế bào T CD8 và tế bào diệt tự nhiên (NK), sự hiện diện của chất ức chế IL-2 và sự suy giảm khả năng điều hịa của thụ thể IL-2 cĩ lẽ là cơ chế bệnh sinh của bệnh SLE. 1.1.3.3. Hiện tượng chết theo chương trình (Apotosis) Quá trình thực bào để làm sạch các phức hợp miễn dịch và các tế bào già bị rối loạn trong bệnh SLE do vậy làm kéo dài sự tồn tại của các kháng nguyên và phức hợp miễn dịch. Đây là quá trình dung nạp miễn dịch bệnh lý. Các tế bào lympho B trong máu luơn luơn được hoạt hĩa sinh kháng thể và luơn luơn được kích thích trưởng thành để cĩ khả năng sinh kháng thể do BlysS (BAFF) và do tế bào T hỗ trợ được hoạt hĩa kéo dài các cytokin của tế bào B như là IL- 6 và IL -10. Điều này làm gia tăng các tự kháng thể lưu hành trong máu ở bệnh nhân SLE. Sự mất cân bằng này là do mất khả năng ức chế của tế bào T CD8 và mất khả năng điều hịa của T CD4, hậu quả là khơng cĩ khả năng làm giảm kháng thể tự miễn lưu hành trong máu. 1.1.3.4. Vai trị của bổ thể (C3, C4) trong SLE ban đỏ hệ thống[25] Hệ thống bổ thể cĩ mối liên quan mật thiết trong cơ chế bệnh sinh bệnh SLE ban đỏ hệ thống. Vaugal và cslần đầu tiên đánh giá tình trạng bổ thể tồn phần CH50 ở bốn bệnh nhân SLE và phát hiện thấy tình trạng suy giảm bổ thể ở bệnh nhân SLE đặc biệt trong đợt cấp tiến triển. Sau đĩ các nghiên cứu của @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 10
  20. Elliott và Mastheison chỉ ra mối liên hệ giữa tình trạng suy giảm bổ thể và albumin niệu. Lange và csđã phát hiện ra rằng mặc dù bổ thể giảm là đặc trưng cho bệnh SLE ban đỏ hệ thống nhưng liệu rằng cĩ liên quan đến tổn thương thận hay khơng? Schur và Sandson thấy rằng tình trạng suy giảm CH50 ở 50% bệnh nhân, bình thường ở 46% bệnh nhân tổn thương thận và 24% bệnh nhân bệnh hoạt động nhưng chỉ giảm ở 4% bệnh nhân bệnh khơng hoạt động. Kết quả này gợi ý giá trị của bổ thể trong theo dõi và đánh giá đợt cấp SLE đặc biệt viêm thận SLE. Mặt khác, tình trạng suy giảm bổ thể di truyền cĩ liên quan đến gia tăng nguy cĩ biểu hiện SLE do đĩ người ta cho rằng tình trạng suy giảm bổ thể cĩ thể là nguyên nhân gây ra SLE đặc biệt là tình trạng suy giảm bổ thể theo con đường cổ điển (C1, C2 hoặc C4). Sự hoạt hĩa bổ thể được gây ra bởi tình trạng lắng đọng phức hợp miễn dịch được hình thành từ phản ứng kháng nguyên kháng thể (tự kháng nguyên với tự kháng thể). Kết quả là gây ra hình thành phức hợp tấn cơng màng theo ba con đường hoạt hĩa khác nhau bao gồm con đường cổ điển, con đường thay thế và con đường Lectin gây tình trạng viêm và tổn thương các cơ quan (sơ đồ minh họa con đường hoạt hĩa bổ thể). Sự trái ngược trong mối liên quan giữa hệ thống bổ thể và bệnh SLE là ở chỗ mặc dù một số nghiên cứu chỉ ra rằng hệ thống bổ thể cĩ vai trị duy trì sự dung nạp miễn dịch để tránh tiến triển bệnh SLE nhưng mặt khác nĩ cũng tham gia quá trình viêm gây tổn thương mơ, tế bào làm biểu hiện rõ hơn tình trạng bệnh. Hệ thống bổ thể của cơ thể gồm trên 30 protein huyết thanh và gắn màng. Sự hoạt hĩa hệ thống bổ thể là một quá trình gồm 2 giai đoạn. Trong giai đoạn đầu tiên, duy nhất một trong ba con đường được hoạt hĩa, các thành phần bổ thể sớm được kích hoạt và hình thành C3 covertases. Trong giai đoạn thứ 2, ba con đường hợp nhất để tạo thành phức hợp ly giải trong đĩ cĩ sự tham gia của các đầu tận cùng của các thành phần bổ thể. Trong các khuyến cáo điều trị SLE gầy đây đều cho rằng đánh giá tình trạng bổ thể là cần thiết để theo dõi và đánh giá đợt cấp, hơn nữa bổ thể cịn cĩ vai trị dự báo sớm đợt cấp vì thường giảm trước khi cĩ biểu hiện lâm sàng đặc @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 11
  21. biệt là trong đợt cấp tổn thương thận. Trong nghiên cứu của Birmingham và cstrên 71 bệnh nhân đánh giá C3, C4 hai tháng 1 lần kéo dài 36 tháng và đánh giá tổng cộng 70 đợt cấp tổn thương thận. Kết quả cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của C3 và C4 lần lượt là 75%/71% và 48/71% [26]. Hình 1.1 Các con đường hoạt hĩa bổ thể [12] 1.2. TỔN THƯƠNG THẬN SLE 1.2.1. Dịch tễ tổn thương thận SLE và tiên lượng điều trị Tỉ lệ viêm thận SLE phụ thuộc vào chủng tộc và tiêu chuẩn chẩn đốn SLE. Tỉ lệ viêm thận SLE cộng dồn cao nhất ở chủng tộc chấu Á khoảng 55% - 70%, châu Phi (51%) và người vùng Địa trung hải (43%), tỉ lệ thấp nhất là người Caucasians (14%). Mức độ năng của viêm thận SLE cũng thay đổi theo chủng tộc và mang tính cả thể chủ yếu ở người da đen, người vùng Địa trung hải và người dân châu Á. Hơn nữa, tình trạng viêm thận SLE nặng hay gặp ở lứa tuổi trẻ và ít gặp hơn ở người lớn tuổi[18]. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 12
  22. Nhìn chung, tổn thương thận type III, IV và type V hỗn hợp type III hoặc tuýp IV thường là type tiến triển nặng và tiên lượng xấu trong viêm thận SLE và là nguyên nhân chủ yếu gây hội chứng thận hư. Tổn thương viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa (Type IV) khoảng 70 cĩ thể tiến triển thành bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) sau 5 năm khởi phát bệnh. Tuy nhiên, trong những năm gần đây, tỉ lệ sống sĩt của bệnh nhân viêm thận SLE type IV đã cĩ cải thiện đáng kể. Tỉ lệ sống sĩt ở nhĩm bệnh nhân viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa chỉ khoảng 30% trong những năm đầu thập kỷ 70, tăng đến 50% trong những năm giữa thập kỷ 70 và trong 20 năm gần đây, tỉ lệ này đã tăng lên đến 80%. Cĩ được kết quả tiến bộ trên là nhờ cĩ sự tiến bộ trong hiểu biết và áp dụng cĩ hiệu quả thuốc ức chế miễn dịch trong điều trị bệnh nhân SLE nĩi chung và bệnh nhân viêm thận SLE nĩi riêng. Ngồi ra, nhờ việc áp dụng rộng rãi kỹ thuật lọc máu chu kỳ và tiến bộ trong ghép thận cũng gĩp phần quan trọng làm gia tăng cĩ ý nghĩa tỉ lệ sống cho bệnh nhân viêm thận SLE type IV. 1.2.2. Tổn thương mơ bệnh học viêm thận SLE và liên quan lâm sàng. Hầu hết tổn thương thận ở bệnh nhân SLE là biểu hiện sớm sau khi được chuẩn đốn trong vịng 6-36 tháng. Mặc dù cĩ đến 30% bệnh nhân tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối nhưng những bằng chứng về tình trạng suy giảm chức năng thận trong những năm đầu tiên được chuẩn đốn thường khơng phổ biến. 1.2.2.1. Viêm thận SLE câm (Silent SLE nephritis)[27, 28]. Nghiên cứu, trong đĩ sinh thiết thận đã được thực hiện ở bệnh nhân mà khơng cĩ bất kỳ bằng chứng lâm sàng của bệnh thận SLE đã phát hiện thấy tổn thương viêm cầu thận gian mạch, viêm cầu thận ổ, lan toả ở nhiều bệnh nhân. Trong trường hợp này những bệnh nhân khơng cĩ tình trạng lâm sàng kéo dài và là một yếu tố tiên lượng tốt. Một nghiên cứu 213 trường hợp viêm thận câm (một nửa số bệnh nhân được điều trị bằng corticoid cĩ phối hợp với cyclophosphamide hoặc khơng) tỷ lệ sống sau 4 năm là 98%[28]. Bệnh tiến triển liên quan đến tình trạng biểu hiện lâm sàng của viêm cầu thận[27]. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 13
  23. 1.2.2.2 Viêm cầu thận SLE Hầu hết bệnh nhân viêm thận SLE biểu hiện bệnh cầu thận liên quan đến phức hợp miễn dịch[29]. Trong hai thập kỉ vừa qua, nhờ cĩ nỗ lực của nhiều hiệp hội khoa học và đặc biệt là của tổ chức y tế thế giới trong việc đưa ra phân loại tổn thương cầu thận SLE. Dựa trên mối tương quan giữa lâm sàng và mơ bệnh học, một hệ thống phân loại mới của viêm cầu thận SLE đã được xây dựng và xuất bản năm 2004[30] nhờ các nhà giải phẫu bệnh, thận học, nhà khớp học. Phân loại này là sự kế thừa của phân loại WHO 1995 sửa đổi[30, 31]. Viêm cầu thận SLE màng tổn thương tối thiểu (Minimal mesangial SLE nephritis - type I): Bệnh nhân cĩ tổn thương cầu thận type I chỉ cĩ lắng đọng phức hợp miễn dịch ở vùng gian mạch. Tổn thương được thấy trên kích hiển vi huỳnh quang đơn thuần hoặc cả trên kích hiển vi điện tử. Khơng thấy tổn thương trên kích hiển vi quang học. Viêm thận SLE type I là tổn thương biểu hiện sớm nhất và nhẹ nhất trong các dạng viêm cầu thận. Viêm cầu thận tăng sinh gian mạch (Mesangial proliferative SLE nephritis - type II): Trên kính hiển vi quang học tổn thương quan sát thấy là tình trạng tăng sinh tế bào gian mạch ( ở mọi mức độ) và sự phát triển của mạng lưới gian mạch. Cĩ tình trạng lắng đọng dưới nội mạch và hình ảnh sẹo cầu thận thành dải hoặc ổ nguyên nhân là do tình trạng tăng sinh nội mao mạch trước đĩ hoặc do tổn thương hình liềm và khơng tương xứng với chẩn đốn. Biểu hiện tổn thương type II trên lâm sàng là tình trạng đái máu hoặc protein niệu vi thể, tăng huyết áp hiếm gặp. Hội chứng thận hư và suy thận thì hầu như khơng bao giờ gặp. Bệnh nhân tiên lượng rất tốt và khơng cần điều trị đặc hiệu trừ khi bệnh thận tiến triển nặng hơn trên lâm sàng. Viêm cầu thận tăng sinh ổ (Focal SLE nephritis - type III): Tổn thương < 50% cầu thận trên kính hiển vi quang học với tình trạng tổn thương thành đoạn hoạt động hoặc khơng hoạt động hoặc tổn thương viêm cầu thận nội mao mạch hoặc ngồi mao mạch. Tổn thương thường là hình ảnh lắng đọng phức hợp miễn dịch dưới nội mạc. Tổn thương gian mạch cũng được thấy trên tổn thương mơ bệnh học[32]. Các dưới nhĩm của viêm cầu thận tăng sinh ổ (Type III). @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 14
  24. ➢ Type III (A), Tổn thương ở dạng hoạt động. Dưới nhĩm này cũng được gọi là viêm thận SLE tăng sinh ổ. ➢ Type III (A/C), Tổn thương cả ở dạng hoạt động và khơng hoạt động. Dưới nhĩm này được gọi là viêm cầu thận SLE xơ hố và tăng sinh ổ. ➢ Type III (C), Tổn thương là loại khơng hoạt động và xơ hố. Dưới nhĩm này được gọi là viêm thận SLE xơ hố ổ. Hơn nữa tổn thương mơ bệnh học cịn bao gồm tỉ lệ cầu thận bị hoại tử xơ và tổn thương hình liềm. Cĩ hoặc khơng cĩ tổn thương ống thận kẽ hay bất thường mạch máu. Trên kình hiển vi điện tử thấy hình ảnh lắng đọng của phức hợp miễn dịch ở lớp dưới nội mơ thành mao mạch cầu thận cũng như phần gian mạch. Mặc dù trên kình hiển vi quang học chỉ <50% cầu thận bị tổn thương nhưng trên kính hiển vi hùynh quang thấy hầu hết các cầu thận lắng đọng C3 và IgG một cách đồng dạng[32]. Tiên lượng của type III là rất thay đổi do khơng xác định được chính xác tỉ lệ cầu thận bị tổn thương. Type III bệnh xuất hiện ở 10-20 phần trăm trường hợp. Đái máu và protein niệu được thấy trong hầu hết các bệnh nhân, một số người cũng cĩ hội chứng thận hư, tăng huyết áp, và một nồng độ creatinine huyết thanh tăng cao. Rối loạn chức năng thận tiến triển trong viêm thận SLE tăng sinh ổ hiếm khi xuất hiện ( ít nhất trong năm năm đầu mắc bệnh) nếu <25% số cầu thận bị tổn thương trên kích hiển vi quang học và hầu hết cầu thận chỉ tổn thương tăng sinh thành dải[32] . Nếu tổn thương lan rộng hơn hoặc nặng (40-50% cầu thận bị tổn thương và cĩ vùng hoại tử hoặc cĩ tăng sinh hình liềm thì thường xuất hiện hội chứng thận hư và kèm tăng huyết áp. Điều này liên quan với tiên lượng xa và xấu giống như trong tổn thương cầu thận tăng sinh lan toả type IV[33]. Viêm cầu thận SLE tăng sinh lan toả (Diffuse SLE nephritis - type IV): Tổn thương trên 50% cầu thận biểu hiện tình trạng viêm cầu thận trong mao mạch hoặc ngồi mao mạch; tổn thương gian mạch cũng cĩ thể xuất hiện[29]. SLE lan toả liên quan với tình trạng lắng đọng phức hợp miễn dịch, ít nhất là trong pha hoạt động. Nếu tổn thương lắng đọng phức hợp miễn dịch @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 15
  25. ở ống thận vùng quai mà khơng hoặc cĩ rất ít cầu thận tổn thương tăng sinh thì vẫn được coi là type IV. ➢ Type IV-S (A), lớp IV-S với các tổn thương hoạt động. Điều này cũng được gọi là viêm thận SLE tăng sinh thành dải lan toả. ➢ Type IV-G (A), lớp IV-G tổn thương kết hợp với tổn thương hoạt động. Tổn thương này được gọi là viêm thận tăng sinh tồn bộ lan toả. ➢ Type IV-S (A / C), liên quan đến tổn thương hoạt động và mạn tính. Dạng này được gọi là viêm thận SLE xơ hố và tăng sinh thành dải lan toả. ➢ Type IV-G (A/C), lớp IV-G với tổ thương hoạt động và mạn tính. Tổn thương dạng này được gọi là viêm thận xơ hố và tăng sinh tồn bộ lan toả. ➢ Type IV-S (C), tổn thương gồm tổn thương mãn tính khơng hoạt động với những vết sẹo. Dạng này được gọi là viêm thận SLE xơ hố dải lan toả. ➢ Type IV-G (C), lớp IV-G với các tổn thương mãn tính khơng hoạt động với những vết sẹo được gọi là viêm thận SLE xơ hố tồn bộ lan toả. Khi bệnh hoạt động, các tổn thương tăng sinh, hoại tử và tổn thương hình liềm cĩ thể đều thấy trên sinh thiết thận, tổn thương trên 50% cầu thận trên kính hiển vi quang học[32, 34]. Lắng đọng phức hợp miễn dịch và bổ thể dày đặc trên thành của mao mạch cầu thận giống như tổn thương viêm cầu thận tăng sinh màng. Những tổn thương này đặc trưng bởi sự xâm nhập của dịng tế bào tiền viêm (mono, tế bào T gây độc/ức chế), đơi khi gây ra hình ảnh liềm tế bào[35, 36]. Type IV viêm thận SLE là phổ biến nhất và nghiêm trọng nhất của viêm thận SLE [8]. Trong một nghiên cứu 135 bệnh nhân tổn thương thận lớp IV trên sinh thiết, 65% tăng sinh tồn bộ và 35% tăng sinh thành dải lan toả đã được quan sát thấy [29]. Đái máu và protein niệu gần như là xuất hiện ở tất cảc các trường hợp, và hội chứng thận hư, tăng huyết áp, và suy thận là rất thường gặp. Bệnh nhân tăng nồng độ kháng thể dsDNA và giảm bổ thể trong máu rất rõ ràng đặc biệt @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 16
  26. là trong đợt cấp của bệnh[37]. Mặc dù hiệu quả của thuốc ức chế miễn dịch, quá trình sẹo hố cĩ thể xuất hiện trong vài năm sau khi quá trình viêm đã hồi phục. Quá trình suy giảm chức năng thận muộn thường liên quan với biểu hiện trên xét nghiệm nước tiểu, trên sinh thiết thận cĩ dấu hiệu sẹo hố cĩ hoặc khơng cĩ tình trạng viêm cấp tính. Viêm thận SLE màng (Membranous SLE nephritis - type V): Type IV liên quan đến lắng đọng miễn dịch dưới nội mơ ( cĩ thể thành dải hoặc tồn bộ)[48]. Màng đáy cầu thận dày lan toả thấy trên kính hiển vi quang học[20, 38]. Tổn thương gian mạch cũng cĩ thể xuất hiện. Tổn thương type V cĩ thể kết hợp với lớp III hoặc type IV. Khoảng 10-15% bệnh nhân tổn thương viêm cầu thận màng trong viêm thận SLE. Biểu hiện lâm sàng của tổn thương thận lớp này là hội chứng thận hư giống hình thái tổn thương màng cầu thận vơ căn[20, 38-40]. Viêm cầu thận màng trong SLE cĩ thể khơng cĩ các dấu hiệu khác của SLE cả lâm sàng và rối loạn trong huyết thanh cĩ thể bổ thể khơng giảm và kháng thể dsDNA âm tính [38, 41]. Tuy nhiên nếu cĩ tổn thương trên sinh thiết thận và kèm theo các rối loạn miễn dịch thì thường là SLE ban đỏ hệ thống hơn là tổn thương thận màng vơ căn[20, 41]. Bệnh nhân SLE tổn thương cầu thận màng chức năng thận cĩ thể bình thường hoặc gần như bình thường kéo dài trong khoảng 5 năm hoặc hơn mà khơng cần điều trị liệu pháp miễn dịch. Viêm cầu thận SLE xơ hố lan toả (Advanced sclerosing SLE nephritis - type VI): Type VI đặc trưng bởi tình trạng xơ hố cầu thận >90% cầu thận kết quả của quá trình lành các tổn thương viêm trước đĩ cũng như là quá trình tiến triển của các lớp tổn thương thận mạn tính type III, IV hoặc V. Nghiên cứu hồi cứu 169 bệnh nhân tổn thương thận lớp IV phát hiện thấy cĩ 4% tiến triển thành type VI [42]. Bệnh nhân SLE viêm cầu thận xơ hố thường biểu hiện quá trình suy thận diễn ra chậm và liên quan với rối loạn trong nước tiểu. Xác định tổn thương dựa trên sinh thiết là rất quan trong để quyết định liệu pháp sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trong trường hợp tổn thương khơng hoạt động. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 17
  27. 1.2.2.3. Tổn thương khác Trong viêm thận SLE, ngồi tổn thương cầu thận là chủ yếu cịn cĩ 3 dạng tổn thương thận trong SLE khác là viêm thận kẽ, viêm mạch và viêm thận SLE do thuốc[29, 31]. - Bệnh thận kẽ (thâm nhiễm khoảng kẽ và tổn thương ống thận) cĩ hoặc khơng kèm theo lắng đọng phức hợp miễn dịch dọc ống thận. Nghi ngờ bệnh thận kẽ khi mà bệnh nhân SLE cĩ sự gia tăng nhanh nồng độ creatinin trong máu mà biểu hiện trong nước tiểu tối thiểu chỉ gặp mộ vài hồng cầu, bạch cầu hoặc bình thường [43, 44]. - Bệnh mạch máu trong tổn thương thận SLE là khơng hay gặp và thường liên quan đến tình trạng lắng đọng phức hợp miễn dịch và viêm mạch [42, 45]. Những trường hợp này thường liên quan với hội chứng kháng phospholipid. Biểu hiện lâm sàng đặc trưng là hội chứng thận hư. - SLE do thuốc: Rất nhiều loại thuốc cĩ thể gây ra hội chứng giống như SLE (SLE –like syndrome) như procainamid, hydralazin Tổn thương thận hiếm gặp nhưng đơi khi viêm cầu thận tăng sinh và hội chứng thận hư cĩ thể gặp. A B C Hình 1.2. Tổn thương mơ bệnh học [3] A: Viêm cầu thận SLE tăng sinh gian mạch B: viêm cầu thận SLE tăng sinh C: Viêm cầu thận SLE màng @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 18
  28. 1.2.3. Viêm cầu thận SLE cĩ hội chứng thận hư Biểu hiện lâm sàng của viêm thận SLE bao gồm: protein niệu, hội chứng thận hư, trụ hạt, trụ hồng cầu, đái máu vi thể, đại thể, suy giảm chức năng thận, suy thận tiến triển nhanh, suy thận cấp, tăng huyết áp, tăng kali máu và tổn thương ống thận. Hội chứng thận hư là biểu hiện lâm sàng nặng của tổn thương thận SLE gặp ở tất cả các type phân loại mơ bệnh học tổn thương thận từ type II đến type IV chiếm khoảng 45-65% số bệnh nhân viêm thận SLE[46] và chủ yếu là trong tổn thương thận tăng sinh (type III và IV)[47] và 75% số bệnh nhân tổn thương cầu thận màng tiến triển đến hội chứng thận hư[48]. Bệnh nhân viêm cầu thận SLE 100% cĩ protein niệu sau đĩ dần tiến triển đến hội chứng thận hư nếu khơng điều trị. Nghiên cứu của các tác giả Trần Văn Vũ, Nguyễn Thị Lệ, Đặng Vạn Phước về mối tương quan giữa lâm sàng và mơ bệnh học của bệnh nhân SLE tại Bệnh viện Chợ Rẫy cho kết quả hội chứng thận hư gặp 15/34 bệnh nhân được sinh thiết thận cĩ tổn thương mơ bệnh học là type III và type IV[49]. Hội chứng thận hư SLE thường tiến triển sau 3-4 năm khởi phát bệnh với tình trạng viêm thận. Biểu hiện lâm sàng của hội chứng thận hư do SLE cũng giống như hội chứng thân hư nguyên phát với các đặc trưng: 1.2.3.1 Biểu hiện lâm sàng[50] Phù: Trọng lượng cơ thể tăng, phù tồn thân, phù mềm, ấn lõm. Cĩ thể cĩ các triệu chứng của dịch màng phổi, màng bụng, màng tim, màng tinh hồn (ở nam giới). Protein niệu ≥ 50mg/kg/24 giờ hoặc chỉ số protein/creatinin niệu ≥ 200mg/mmol. Trong nước tiểu cĩ mỡ chiết quang, trụ trong, hồng cầu. Giảm và biến đổi thành phần của protid huyết tương: - Protid < 56 g/l. - Albumin < 25 g/l. - A/G < 1. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 19
  29. - α2 tăng, β tăng. Trong SLE hoặc các bệnh hệ thống khác gây hội chứng thận hư thường cĩ tăng gama (γ). - Điện di protein miễn dịch: IgG giảm, IgM tăng, IgA giảm. - Xét nghiệm C3, C4 giảm Tăng cholesterol, triglycerid huyết tương: Do tình trạng giảm áp lực keo do mất albumin qua màng lọc cầu thận gây hiện tình trạng bù đắp bằng việc tăng nồng độ cholesterol và triglycerid. 1.2.3.2 Các biến chứng của hội chứng thận hư[50] Nhiễm khuẩn: Do sức đề kháng giảm vì IgM giảm và C3PA làm giảm khả năng thực bào. Cĩ thể gặp: - Nhiễm khuẩn huyết. - Viêm mơ, viêm tế bào. - Viêm màng bụng tiên phát do phế cầu và các vi khuẩn khác. - Viêm phế quản, viêm phổi. - Zona. Rối loạn nước, điện giải: Đặc biệt Na+ huyết tương giảm do pha lỗng; giảm Ca++ máu nên cĩ thể cĩ triệu chứng tetani; kali máu giảm gây liệt ruột. Biến chứng tiêu hĩa: Đau bụng do viêm loét dạ dày tá tràng. Cần chẩn đốn phân biệt với viêm màng bụng tiên phát, tắc động mạch mạc treo. Thiểu dưỡng do đái nhiều protein. Tắc mạch máu: Do tăng động, tăng ngưng tập tiểu cầu, antithrombin giảm, plasminogen giảm. Cĩ thể gặp: @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 20
  30. - Tắc động mạch phổi. - Tắc động mạch mạc treo. - Tắc động mạch tứ chi. - Tắc động mạch não. - Tắc động mạch thận. Trong hội chứng thận hư do SLE bên cạnh tình trạng tăng đơng như hội chứng thận hư nguyên phát cịn cĩ nguyên nhân thứ hai gây tăng nguy cơ tắc mạch và thường gặp ở bệnh nhân SLE nĩi chung và viêm thận SLE nĩi riêng đĩ là hội chứng APS. Trên dưới 25% bệnh nhân viêm thận SLE cĩ liên quan đến hội chứng APS. Trên sinh thiết cầu thận cho thấy hình ảnh tắc vi mạch cầu thận mạch cầu thận và là nguyên nhân chủ yếu gây biểu hiện suy thận cấp ở bệnh nhân SLE và cĩ tiên lượng xấu[24]. 1.2.3.3 Các biểu hiện ngồi thận SLE là bệnh tự miễn tổn thương nhiều cơ quan. Do đĩ bên cạnh tổn thương thận cĩ hội chứng thận hư, bệnh nhân cịn biểu hiện các tổn thương ngồi thận như rối loạn huyết học, cơ xương khớp, hơ hấp, tim mạch và đặc biệt quan trong và nặng là tổn thương thần kinh SLE[46]. Áp dụng chỉ số SLICC/ACR để đánh giá tổn thương các cơ quan trên bệnh nhân SLE. 1.2.4. Điều trị tổn thương thận SLE Trong hơn 40 năm qua, nhiều thử nghiệm lâm sàng được tiến hành với nhiều thuốc và liệu pháp được áp dụng để điều trị cho tổn thương thận do SLE bởi vì tổn thương thận là yếu tố tiên lượng rất xấu và hay gặp trong bệnh SLE[51, 52]. Điều trị viêm cầu thận do SLE gồm 2 giai đoạn là điều trị tấn cơng và điều trị duy trì tương ứng với pha cấp tính và mạn tính tương ứng. 1.2.4.1. Mục tiêu điều trị của liệu pháp ức chế miễn dịch Hiệu quả của liệu pháp ức chế miễn dịch phải được cân đối với độc tính của nĩ. Để ngăn chặn việc sử dụng liệu pháp điều trị ức chế miễn dịch khi @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 21
  31. khơng cần thiết, điều quan trọng là đánh giá các mục tiêu của điều trị. Mục tiêu của liệu pháp ức chế miễn dịch là làm giảm các biểu hiện viêm của SLE, kiểm sốt các triệu chứng thận, ngồi thận, và các biểu hiện huyết thanh của SLE[53]. Trong số các bệnh nhân bị viêm cầu thận (như trái ngược với SLE màng), điều trị tình trạng viêm đáp ứng được đặc trưng bởi giảm tế bào hồng cầu trong nước tiểu, bạch cầu đa nhân, và tế bào trụ niệu, và giảm trong hoặc ít nhất là ổn định của creatinine huyết thanh. Ở một số bệnh nhân nồng độ creatinin khơng trở về bình thường do tình trạng viêm xơ hố cầu thận hoặc tổn thương khơng hồi phục thì sự đánh giá đáp ứng điều trị của đợt lui bệnh bằng việc giảm các dấu hiệu viêm [54, 55]. 1.2.4.3. Corticosteroid trong điều trị tấn cơng Corticosteroid là thuốc điều trị quan trọng nhất trong các thuốc điều trị SLE. Corticosteroid là điều trị cơ bản cho tất cả các thể lâm sàng của SLE. Trong tổn thương thận SLE, đã cĩ rất nhiều nghiên cứu chứng minh liệu pháp điều trị corticoid đơn thuần là khơng hiệu quả trong kiểm sốt bệnh khi so sánh với phác đồ phối hợp với một hoặc 2 thuốc ức chế miễn dịch khác. Cơ chế tác dụng của corticoid lên hệ miễn dịch[56]: ➢ Làm giảm các tế bào lympho, bạch cầu đa nhân trung tính và tế bào đơn nhân ➢ Làm giảm khả năng đáp ứng của tế bào T với IL-1 ➢ Giảm quá trình tăng sinh tế bào lympho B ➢ Làm giảm sản xuất tơng lượng IgG trong máu ➢ Làm giảm quá trình hố ứng động của tế bào đơn nhân ➢ Giảm sản xuất TNF- , INF- , INF-γ, IL-2, IL-37[57, 58] 1.2.5. Cyclophosphamide Cyclosphosphamide được chỉ định cho bệnh nhân bị SLE mà cĩ HCTH trong các trường hợp chức năng thận xấu đi (suy thận tiến triển). Liều điều trị thường là 500mg/m2 da, 1 tháng 1 lần trong 6 tháng sau đĩ giảm dần 3 tháng 1 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 22
  32. lần. Tác dụng phụ khác của thuốc thường được nhắc đến là tăng huyết áp, tăng kali máu, rậm lơng, phì đại lợi, u nhú trên da, hạt cơm và hạ magie máu, tăng mỡ máu, dị cảm đầu chi liên quan đến tổn thương thần kinh ngoại biên, khĩ thở, tăng acid uric cĩ thể gây bệnh gout, nhiễm nấm, và các nhiễm trùng cơ hội như virus, nhiễm khuẩn, rối loạn dạ dày ruột và đặc biệt cĩ thể gây vơ sinh. 1.2.6. Nhĩm ức chế chuyển hĩa. Mycophenolate mofetil bên cạnh cyclosporin thì một số thử nghiệm dùng Mycophenolate mofetil, một loại thuốc ức chế chuyển hố tế bào cũng được áp dụng trong điều trị HCTH kháng corticoid. Mycophenolate mofetil cĩ tên hĩa học là ester 2-morpholinoéthylique de l'acide mycophenolique (MMF). MMF là một chất ức chế chọn lọc men ionosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH), do đĩ ức chế sự tổng hợp nhân nucleotide của guanosine mà khơng cần thâm nhập vào ADN. Do sự tổng hợp nhân purin rất cần thiết cho tạo các tế bào lympho B và T, trong khi các loại tế bào khác thì cĩ thể tận dụng cơ chế tái sử dụng nhân purine, MMF cĩ hiệu lực kìm tế bào trên các tế bào lympho hơn hẳn trên các tế bào khác. Mycophenolate mofetil được chỉ định điều trị bệnh nhân bị HCTH kháng corticosteroid. Mycophenolate mofetil dùng với liều 1200 mg/1,73m2/ngày, uống ngày chia 2 lần, dùng trong 3 - 6 tháng nếu cĩ hiệu quả (protein niệu âm tính) thì duy trì trong 6 - 12 tháng. Mycophenolate mofetil được điều trị phối hợp với corticosteroid với liều 1 mg/kg/cách nhật, khi hiệu quả thì giảm liều từ từ với thời gian cũng cĩ thể kéo dài 6-12 tháng. Tác dụng phụ trên đường tiêu hĩa gây đau bụng, nơn, ỉa lỏng, ảnh hưởng hệ máu gây giảm bạch cầu và thiếu máu [41],[42]. Một số điều trị mới hiện nay đang trong giai đoạn nghiên cứu như rituximab hoặc IL2 chưa được áp dụng rộng rãi vì dữ liệu nghiên cứu cịn ít, số lượng nghiên cứu chưa nhiều, giá thành thì khá đắt, các nghiên cứu thử nghiệm ban đầu cũng cĩ hiệu quả nhất định cho những bệnh nhân kháng tất cả các thuốc ức chế miễn dịch. Ghép tế bào gốc đang trong giai đoạn thử nghiệm. Một số thuốc điều trị triệu chứng như tổn thương da, khớp thị dung Hydroxyl cloroquin. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 23
  33. Bảng 1.2. Phác đồ điều trị SLE ở trẻ theo KDIGO [59] Nhĩm I Khơng điều trị đặc hiệu, điều trị triệu chứng ngồi thận - Pro niệu 3g/24h: Corticoid cĩ hoặc khơng kết hợp cyclosporin Nhĩm II - Pred: 0,5mg – 1mg/kg/24h, tối đa 60mg, x 1-3 tháng. Tiếp theo tùy đáp ứng: + tiếp tục duy trì liều nền 5-10mg x 2-2,5 năm + Cyclosporin: 3-5mg/kg/24h x 1-2 năm. - Corticoid: MTP (methylprednisolone) 1000mg/1,73m2da/24h x 3 ngày x 6 tháng, sau tiếp tục với liều 1mg/kg/24h (khơng quá 60mg) trong 1 tháng sau đĩ tùy đáp ứng, giảm dần liều đến liều nền 5-10mg/24h. Cĩ thể chuyển cách nhật nếu pro niệu 1g /1,73m2da/24h sau 3 tháng (Chức năng thận bình thường). @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 24
  34. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu Thời gian nghiên cứu: từ tháng 01/2016 đến tháng 12/2017. Địa điểm nghiên cứu: Khoa nhi – Bệnh Viện Bạch Mai. 2.2. Đối tượng nghiên cứu 45 trẻ được chẩn đốn lupus ban đỏ hệ thống từ 01 tháng 01 năm 2016 đến 30 tháng 12 năm 2017 tại khoa Nhi, bệnh viện Bạch Mai. 2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân Bệnh nhân nhập viện được khám lâm sàng, làm các xét nghiệm cận lâm sàng cĩ đủ tiêu chuẩn chẩn đốn. Tiêu chuẩn chẩn đốn xác định khi bệnh nhân cĩ 4/11 tiêu chuẩn theo ACR (American College of Rheumatology: Hội thấp khớp học Hoa Kỳ) năm 1997. Bộ triệu chứng bao gồm: Bảng 2.1. Tiêu chuẩn chẩn đốn SLE theo ACR – 1997[2] Ban đỏ hình cánh bướm ở mặt Ban đỏ dạng đĩa ở mặt và thân Nhạy cảm với ánh sáng Loét miệng hoặc mũi họng Viêm khớp và đau khớp khơng cĩ phá hủy khớp. Viêm đa màng: màng phổi, màng tim Tổn thương thận: protein niệu > 500mg/24 giờ hoặc 3+ (10 thơng số nước tiểu) hoặc cĩ trụ tế bào (hồng cầu, hemoglobin, trụ hạt, tế bào ống thận hoặc hỗn hợp) @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 25
  35. Tổn thương thần kinh: co giật hoặc các rối loạn tâm thần khơng do thuốc và các nguyên nhân khác như rối loạn điện giải, tăng urê máu, nhiễm toan ceton Rối loạn về máu: (a). Thiếu máu huyết tán cĩ tăng hồng cầu lưới, hoặc ( b). Giảm bạch cầu 6 tháng cĩ kiểm chứng test cố định Treponema Pallidum. Kháng thể kháng nhân: hiệu giá cao theo tiêu chuẩn của phịng xét nghiệm và khơng do sử dụng các thuốc trong danh mục gây ra hội chứng giả SLE. • Chẩn đốn xác định khi cĩ từ 4 yếu tố trở lên 2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ - Đối tượng khơng cĩ đủ một trong số các tiêu chuẩn lựa chọn nêu trên. - Bệnh nhân và gia đình khơng đồng ý tham gia nghiên cứu. 2.3. Phương pháp nghiên cứu 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mơ tả tiến cứu. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 26
  36. 2.3.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu Cỡ mẫu thuận tiện: Bao gồm tồn bộ bệnh nhân được chẩn đốn SLE theo tiêu chuẩn chẩn đốn của ACR 1997 từ tháng 1/2016 đến 31/12/2017 thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn nêu trên. 2.3.3. Sơ đồ nghiên cứu Bệnh nhi SLE đủ tiêu chuẩn chẩn đốn Khơng đồng ý Đồng ý Loại trừ Đưa vào nghiên cứu Khám lâm sàng Cận lâm sàng Điều trị theo phác đồ Thu thập mẫu qua bệnh án nghiên cứu Phân tích và xử lý Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu 2.3.4. Cách tiến hành nghiên cứu Bệnh nhân sẽ được thu thập thơng tin qua một bệnh án nghiên cứu thống nhất riêng. Các chỉ số nghiên cứu bao gồm: @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 27
  37. Các biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng theo bảng đánh giá các tiêu chuẩn chẩn đốn, các biến đầu vào là tuổi, giới, tiền sử bệnh kèm theo; các thơng số lâm sàng: sốt (sốt kéo dài khi bệnh nhân sốt liên tục trên 2 tuần), tổn thương da (ban cánh bướm, ban dạng đĩa, ban nhạy cảm ánh sáng), rụng tĩc, đau khớp đau đầu, mất ngủ, rối loạn tâm lý, hành vi, co giật, hơn mê. Đánh giá các biểu hiện lâm sàng của các cơ quan như: tổn thương thận (tổn thương thận ngưỡng thận hư khi protein/creatinin niệu > 200mg/mmol); tăng huyết áp (khi huyết áp tâm thu và tâm trương trên 99 bách phân vị); suy thận khi mức lọc cầu thận ≤ 90ml/phút/1,73 m2 da; Tổn thương thần kinh (đau đầu, mất ngủ, rối loạn tâm lý, hành vi, co giật, hơn mê); Tổn thương cơ quan tạo máu ( thiếu máu khi huyết sắc tố giảm 2 lần so với giá trị bình thường). Các xét nghiệm sinh hĩa, huyết học: cơng thức máu, D-Dimer, Fibrinogen, ATTP, AT3, ure, creatinin, protid, albumin, cholesterol, tryglycerid, LDL, HDL, GOT, GPT, cấy máu; C3, C4, kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng chuỗi kép. Xét nghiệm sinh hĩa, vi sinh nước tiểu (tổn thương thận khi: protein niệu ≥ 0,3 gam/24 giờ, đái máu khi hồng cầu niệu ≥ 10 hồng cầu/vi trường trên cặn Addis nước tiểu tươi, creatinin niệu, cấy nước tiểu). Các xét nghiệm được làm tại khoa Sinh hĩa và Huyết học bệnh viện Bạch Mai. 2.3.5. Các biến số nghiên cứu - Đặc điểm chung: 1. Giới: nam/nữ. 2. Tuổi bệnh nhi. 3. Tiền sử. - Thơng số lâm sàng: Sốt (sốt kéo dài khi bệnh nhân sốt liên tục trên 2 tuần), tổn thương da (ban cánh bướm, ban dạng đĩa, ban nhạy cảm ánh sáng), rụng tĩc, đau khớp đau đầu, mất ngủ, rối loạn tâm lý, hành vi, co giật, hơn mê. Đánh giá các biểu hiện lâm sàng của các cơ quan như: tổn thương thận (tổn thương thận ngưỡng @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 28
  38. thận hư khi protein/creatinin niệu > 200mg/mmol); tăng huyết áp (khi huyết áp tâm thu và tâm trương trên 99 bách phân vị); suy thận khi mức lọc cầu thận ≤ 90ml/phút/1,73 m2 da; Tổn thương thần kinh (đau đầu, mất ngủ, rối loạn tâm lý, hành vi, co giật, hơn mê); Tổn thương cơ quan tạo máu ( thiếu máu khi huyết sắc tố giảm 2 lần so với giá trị bình thường). -Thơng số cận lâm sàng: Các xét nghiệm sinh hĩa, huyết học: cơng thức máu, D-Dimer, Fibrinogen, ATTP, AT3, ure, creatinin, protid, albumin, cholesterol, tryglycerid, LDL, HDL, GOT, GPT, cấy máu; C3, C4, kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng chuỗi kép. Xét nghiệm sinh hĩa, vi sinh nước tiểu (tổn thương thận khi: protein niệu ≥ 0,3 gam/24 giờ, đái máu khi hồng cầu niệu ≥ 10 hồng cầu/vi trường trên cặn Addis nước tiểu tươi, creatinin niệu, cấy nước tiểu). Mức lọc cầu thận, được tính theo cơng thức Swcharzt cải tiến [40]. h(cm)*k Mức lọc cầu thận = (ml/phút/1,73m2 da). Cre máu(µmol/l) Với hệ số k: Trẻ sơ sinh < 2,5 kg: k =29,1. Trẻ sơ sinh ≥ 2,5 kg: k = 39,7. Trẻ < 2 tuổi: 40. Trẻ từ nữ 2-21 tuổi : k = 48,6. Trẻ nam 2-12 tuổi: k =48,6. Trẻ nam 12-21 tuổi: k = 61,7. Chẩn đốn suy thận mạn: mức lọc cầu thận giảm < 60 ml/phút/1,73m2 da kéo dài trên ≥ 3 tháng. Phân chia giai đoạn suy thận mạn dựa vào mức lọc cầu thận theo KDIGO-2013 [40, 41]. Các xét nghiệm được làm tại khoa Sinh hĩa và Huyết học bệnh viện Bạch Mai. - Đánh giá kết quả điều trị: Bệnh nhân được điều trị theo phác đồ thống nhất, theo hướng dẫn điều trị của KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes: Nâng cao kết @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 29
  39. quả điều trị bênh thận tồn cầu) và Hui-Kim Yap cho bệnh nhân SLE và viêm thận do SLE. Bệnh nhân chỉ khơng cĩ tổn thương thận được điều trị bằng uống prednisonlon liều 1mg/kg/ngày. Nếu bệnh nhân cĩ tổn thương thận mức thận hư điều trị theo phác đồ truyền methylprednisonlon 1000mg/1,732da/24 giờ x 3 ngày mỗi tháng 1 lần trong 6 tháng, sau truyền methyprednisonlon bệnh nhân được uống prednisonlon liều 1mg/kg/ngày kết hợp thuốc ức chế miễn dịch mycophenolate mofetil (MMF) liều 1200mg/m2 da/24 giờ x 6-12 tháng theo mức độ đáp ứng của bệnh nhân. Các bệnh nhân được theo dõi sau 1 tháng, 3 tháng. Các bệnh nhân được phân loại thành hai nhĩm: Đáp ứng và khơng đáp ứng. Bệnh nhân được cho là đáp ứng với điều trị khi mức lọc cầu thận tăng tối thiểu 25% (trong trường hợp mức lọc cầu thận 90ml/phút), chỉ số protein/creatinin 5 tế bào/ vi trường, bạch cầu >5 tế bào/vi trường, cĩ trụ tế bào). 2.3.6. Sai số và cách khống chế sai số. ❖ Sai số: Sai số cĩ thể gặp trong quá trình thu thập số liệu, nhập và xử lý số liệu. ❖ Cách khắc phục: - Hướng dẫn cẩn thận và đầy đủ về cách điền phiếu khảo sát cho điều tra viên, nĩi cho đối tượng hiểu về mục đích sử dụng thơng tin. - Người giám sát cĩ mặt thường xuyên ở các nơi tiến hành nghiên cứu để giám sát và hỗ trợ nhĩm nghiên cứu. Các phiếu điều tra được nhĩm nghiên cứu kiểm tra ngay sau khi hồn thành phỏng vấn và thu nhận phiếu, với những phiếu thơng tin thu thập chưa đầy đủ hoặc khơng hợp lý phải được yêu cầu nhĩm nghiên cứu bổ sung ngay trước khi nộp lại cho người giám sát. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 30
  40. 2.3.7. Xử lý và phân tích số liệu. Số liệu xử lý bằng phần mềm Statistical Package for Social Sciences (SPSS20.0). 2.4. Đạo đức trong nghiên cứu. Chúng tơi tiến hành nghiên cứu này được sự thơng qua của Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội và Bệnh viện Bạch Mai. Nghiên cứu chỉ tiến hành quan sát trên quy trình khám và điều trị bệnh nhi đã được chẩn đốn SLE từ 1/1/2016 tới 31/12/2017, được cha mẹ đồng ý điều trị. Bệnh nhân được theo dõi sát và làm các xét nghiệm cần thiết theo quy trình. Kết quả nghiên cứu chỉ sử dụng vì mục đích sức khỏe của bệnh nhân, khơng nhằm mục đích nào khác. Thơng tin của bệnh nhân và cha mẹ được bảo mật. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 31
  41. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu được thực hiện trên 45 trẻ mắc SLE, trong đĩ cĩ 5 trẻ trai chiếm 11,1%, 40 trẻ gái chiếm 88,9%. Tuổi mắc bệnh trung bình của các bệnh nhi là 10,2 ± 1,5 tuổi, nhỏ nhất 22 tháng, bệnh nhân lớn tuổi nhất là 15 tuổi. Số ngày nằm viện trung bình là 18,8 ± 11,1, dài nhất là 51 ngày, ngắn nhất là 5 ngày. Nam 11,1% Nữ 88,9% Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ bệnh nhi phân bố theo giới Nhận xét: trẻ gái chiếm tỷ lệ 88,9%, cao hơn trẻ trai (chiếm 11,1%), tỷ lệ trẻ gái/trẻ trai: 8/1 3.2. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 3.2.1. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 32
  42. Bảng 3.1. Triệu chứng cơ năng, khi bệnh nhân khởi phát bệnh Triệu chứng cơ năng Số bệnh nhân Tỷ lệ % Phù mặt + chân tay 35 77,8 Ban cánh bướm 14 31,1 Sốt kéo dài 11 24,4 Nổi hạch 3 6,7 Đau khớp 4 8,9 Đau cơ 3 6,7 Nhức xương 2 4,4 Ban da 4 8,9 Nhận xét: Triệu chứng phù là triệu chứng cơ năng gặp nhiều nhất khi bệnh nhân khởi phát bệnh, cĩ 77,8 % bệnh nhân khởi phát bệnh với triệu chứng này, triệu chứng gặp nhiều thứ hai là ban cánh bướm, xuất hiện trên 31,1% trong tổng số 45 bệnh nhi tham gia nghiên cứu. Nhức xương là triệu chứng cơ năng xuất hiện ít nhất, chỉ cĩ 4,4% bệnh nhân cĩ triệu chứng này. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 33
  43. Bảng 3.2. Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng tại thời điểm nhập viện Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng Số bệnh nhân Tỷ lệ % Kháng thể kháng nhân dương tính 40 88,9 Kháng thể kháng chuỗi kép dương 37 82,2 tính Bổ thể giảm (C3, C4) 35 77,8 Protein niệu 36 80 Đái máu (đại thể +vi thể) 30 66,7 Tràn dịch các màng 22 48,9 Tổn thương da 18 40 Thiều máu tan máu 15 33,3 Sưng đau các khớp 10 22,2 Giảm bạch cầu, tiểu cầu 15 33,3 Co giật 6 13,3 Tăng huyết áp 6 13,3 Tổn thương gan 4 8,9 Rối loạn tâm thần kinh 4 8,9 Loét miệng 3 6,7 Nhận xét: Tại thời điểm mới vào viện, bệnh nhi được đánh giá các triệu chứng thực thể, và được cho làm thêm các xét nghiệm. Kết quả nghiên cứu thu @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 34
  44. thập được 88,9% mắc SLE cĩ kháng thể kháng nhân (+), đây là biểu hiện bất thường trong cận lâm sàng gặp nhiều nhất, tiếp theo đĩ là kháng thể kháng chuỗi kép (+) gặp 82,2%, bố thể giảm gặp 77,8%. Bệnh nhân mắc SLE cĩ tổn thương thận (protein niệu và đái máu) chiếm tỷ lệ cao (75,6%). Bảng 3.3. Tổn thương các cơ quan đánh giá dựa vào chỉ số SLICC Loại tổn thương Số lượng Tỷ lệ % Thị giác 6 13,3 Tâm – thần kinh 3 6,7 Thận 35 77,8 Hơ hấp 1 2,2 Tim mạch 2 4,4 Mạch ngoại biên 0 0 Đường tiêu hĩa 1 2,2 Cơ – xương – khớp 3 6,7 Da 5 11,1 Sinh dục 1 2,2 Đái tháo đường 4 8,9 U ác 0 0 Nhận xét: 77,8% bệnh nhân được đánh giá là cĩ tổn thương thận dựa theo chỉ số đánh giá tổn thương SLICC, đây cũng là cơ quan tổn thương chiếm tỷ lệ cao nhất. Đứng thứ hai là các tổn thương về thị giác, 13,3% bệnh nhân cĩ tổn thương này, chủ yếu là đục thủy tinh thể. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 35
  45. Bảng 3.4. Thay đổi một số chỉ số sinh hĩa, huyết học nước tiểu Chỉ số Protein> Hồng cầu Bạch cầu Trụ (cặn) 0,5g/24h N % N % n % n % Kết quả Âm tính 9 20 15 3,3 5 33,3 27 60 Dương tính 36 80 30 6,7 30 66,7 18 40 Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân cĩ những thay đổi bất thường trong nước tiểu chiếm tỷ lệ cao, cao nhất là protein > 0,5g/24h gặp trên 82,2% bệnh nhân, tiếp theo đĩ là hồng cầu niệu và bạch cầu niệu gặp trên 66,7% bệnh nhân. Cuối cùng là trụ tế bào niệu gặp trên 40% bệnh nhân. Bảng 3.5. Thay đổi một số chỉ số sinh hĩa máu Thành Creatinin Protein Ure Albumin SGOT SGPT phần máu máu (g/l) (mmol/l) (g/l)<30 (U/l) (U/l) (µmol/l) < 60 n % n % n % n % n % n % Kết quả Bình 5 11,1 32 71,1 6 13,3 9 20 41 91,1 42 93,3 thường Tăng 40 88,9 13 28,9 0 0 0 0 4 8,9 3 6,7 Giảm 0 0 0 0 39 86,7 36 80 0 0 0 0 Trung 9.43±7,2 82.2±64,7 48,8±20,6 22,9±4,6 84±54,5 33,2±14,4 bình Nhận xét: Cĩ 40 bệnh nhi cĩ ure huyết tăng, chiếm 88,9%. 86,7% bệnh nhi cĩ protein máu <60g/l, 36 bệnh nhi cĩ albumin<30g/l, chiếm 80%. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 36
  46. 30 27 70% 25 60% 60% 50% 20 18 40% 15 40% 30% 10 20% 4 5 10% 8.90% 0 0% Suy thận Hội chứng thận hư Viêm gan Số bệnh nhân Tỷ lệ phần trăm Hình 3.2: Tỷ lệ bệnh nhân cĩ tổn thương gan, thận Nhận xét: Với biểu hiện lâm sàng và tổ hợp các kết quả xét nghiệm cho thấy cĩ 27 bệnh nhân cĩ hội chứng thận hư chiếm 60%, 18 bệnh nhân cĩ suy thận (mức lọc cầu thận <90) (40%), 4 bệnh nhân cĩ biểu hiện viêm gan, chiếm 8,9%. Bảng 3.6. Kết quả sinh thiết thận Tỷ lệ % Phân loại theo WHO Số lượng (n=11) Class III 6 54,5 Class IV 3 27,2 Class V 1 9,1 Class VI 1 9,1 Nhận xét: Cĩ 11 bệnh nhân được sinh thiết thận, trong đĩ cĩ 6 bệnh nhân cĩ kết quả sinh thiết class III – viêm thận SLE cĩ tổn thương khu trú (54,5%), 3 bệnh nhân cĩ kết quả sinh thiết class IV – viêm thận SLE cĩ tổn thương lan tỏa (27,2%), bệnh nhân cĩ kết quả sinh thiết class V – viêm thận @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 37
  47. SLE cĩ chấn thương màng và class VI – viêm thận SLE cĩ tổn thương xơ hĩa tiến triển cĩ tỷ lệ ngang nhau là 9,1%. 3.2.2. Đánh giá đáp ứng điều trị. Số ngày nằm viện điều trị trung bình là 21,6 ± 13,7 ngày, bệnh nhân nằm viện ít nhất là 5 ngày, dài nhất là 51 ngày. Bảng 3.7. Số bệnh nhân tham gia điều trị sau 1 tháng, 3 tháng và số bệnh nhân tử vong Số bệnh nhân tiếp tục điều trị Số bệnh nhân tử vong Sau 1 tháng 44 1 Sau 3 tháng 41 3 Nhận xét: Sau 1 tháng, cịn 44 bệnh nhân tham gia điều trị, 1 bệnh nhân tử vong do bị tràn dịch màng ngồi tim và suy tim. Sau 3 tháng cịn 41 bệnh nhân tham gia điều trị, 3 bệnh nhân tử vong trong đĩ cĩ 2 bệnh nhân do tốn thương thận bỏ điều trị, 1 bệnh nhân do tổn thương thần kinh trung ương. Cĩ 30 bệnh nhân tổn thương thận ở ngưỡng thận hư được điều trị theo phác đồ 6 tháng truyền methylprednisonlon 1000mg/1,732da/24 giờ x 3 ngày mỗi tháng 1 lần trong 6 tháng và uống prednisonlon liều 1mg/kg/ngày kết hợp thuốc ức chế miễn dịch mycophenolate mofetil (MMF) liều 1200mg/m2 da/24 giờ. 5 bệnh nhân chức năng thận xấu đi chúng tơi phải sử dụng phác đồ kết hợp thêm thuốc ức chế miễn dịch khác là cyclophosphamide với liều 500mg/ m2 da/24 giờ 1 lần/tháng trong 6 tháng. Chúng tơi đã sinh thiết được 11 bệnh nhân viêm thận do SLE, kết quả cho thấy 6 bệnh nhân phân loại tổn thương class III, 3 bệnh nhân phân loại class IV, cĩ 1 bệnh nhân class V và 1 bệnh nhân class VI. 3 bệnh nhân viêm thận khơng đạt được thuyên giảm đều tiến triển thành bệnh mạn thận giai đoạn cuối. Để phân tích, các bệnh nhân được phân loại thành hai nhĩm: Đáp ứng và khơng đáp ứng. Bệnh nhân được cho là đáp ứng với điều trị khi mức lọc cầu thận (MỨC LỌC CẦU THẬN, tính theo cơng thức Cockcroft) tăng tối thiểu @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 38
  48. 25% (trong trường hợp mức lọc cầu thận 90ml/phút), chỉ số protein/creatinin 5 tế bào/ vi trường, bạch cầu >5 tế bào/vi trường, cĩ trụ tế bào). 80.00% 70.73% 70.00% 60.00% 52.27% 50.00% 47.73% 40.00% Đáp ứng Khơng đáp ứng 29.27% 30.00% 20.00% 10.00% 0.00% Sau 1 tháng Sau 3 tháng Hình 3.3: Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng và khơng đáp ứng điều trị Nhận xét: Sau khi được điều trị, dựa vào các chỉ số về cận lâm sàng thu thập được, đã xác định được sau điều trị 1 tháng, cĩ 44 bệnh nhân tiếp tục điều trị, trong đĩ cĩ 21 bệnh nhân cĩ đáp ứng với điều trị, chiếm tỷ lệ 47,73%. Sau 3 tháng điều trị, cĩ 41 bệnh nhân tiếp tục điều trị, trong đĩ cĩ 29 bệnh nhân đáp ứng, chiếm 70,73%. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 39
  49. 3.2.3. Thay đổi các chỉ số sinh hĩa trước và sau điều trị Bảng 3.8. Thay đổi protein niệu Trước điều trị Sau điều trị 1 Sau điều trị 3 Protein niệu (n=45) tháng (n1= 44) tháng (n3= 41) (g/24h) N0 % N1 % N3 % 3 27 60 13 29,5 11 26,8 X ± SD 7,66 ± 4,97 3,52 ± 2,58 2,87 ± 2,12 P3/0 0,05 Nhận xét: Trước điều trị 60% bệnh nhân cĩ protein niệu tăng cao >3g/24h, sau 3 tháng điều trị số bệnh nhân cĩ protein niệu>3g/24h giảm cịn 11 bệnh nhân tương ứng với 26,8%. Giá trị trung bình protein niệu 24 giờ giảm cĩ ý nghĩa thống kê sau 1 tháng, 3 tháng điều trị với p<0,01. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 40
  50. Bảng 3.9. Thay đổi ure máu Trước điều trị Sau điều trị 1 Sau điều trị 3 Ure máu (n=45) tháng (n1=44) tháng (n3=) (mmol/l) N0 % N1 % N3 % 1,7-8,3 5 11,1 21 47,7 26 40,6 >8,3 40 88,9 23 52,3 15 59,4 X ± SD 9,43 ± 7,2 8,12 ± 3,76 6,34±3,13 P P1/0 120 13 28,9 8 18,2 5 12,2 X ± SD 82,21 ± 64,73 78,41 ± 66,31 81,34 ± 65,32 P P1/0 > 0,05 P3/0 > 0,05 Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân cĩ creatinin máu tăng giảm từ 28,9% xuống cịn 18,2% sau 3 tháng điều trị. Tuy nhiên, giá trị trung bình creatinin máu thay đổi sau 1 và 3 tháng điều trị khơng cĩ ý nghĩa thống kê vì p>0,05. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 41
  51. Bảng 3.11. Thay đổi albumin máu Trước điều trị Sau điều trị 1 Sau điều trị 3 Albumin máu (n=45) tháng (n1=44) tháng (n3=) (g/l) N0 % N1 % N3 % 30 9 20 24 54,5 26 63,4 X ± SD 22,87 ± 4,55 30,13 ± 7,5 36,06 ± 5,5 P P1/0 > 0,05 P3/0 90 27 60 28 63,6 30 73,2 60-89 7 15,5 6 13,6 3 7,3 30-59 4 8,9 3 6,8 3 7,3 15-29 4 8,9 4 9,2 4 9,8 0,05 Nhận xét: Trước điều trị cĩ 18 bệnh nhân suy thận, trong đĩ, cĩ 3 bệnh nhân (6,7%) suy thận ở giai đoạn cuối. Sau điều trị 1 tháng, số bệnh nhân suy thận giảm xuống cịn 16 bệnh nhân. Sau 3 tháng điều trị, chỉ cịn 11 bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận, trong đĩ chỉ cĩ 1 bệnh nhân suy thận ở giai đoạn cuối. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 42
  52. Bảng 3.13. Mức độ đáp ứng điều trị trên từng nhĩm đối tượng dựa theo các chỉ tiêu lâm sàng và cận lâm sàng. Thời gian 1 tháng 3 tháng n1=44 n3=41 Khơng Khơng Chỉ số Đáp ứng Đáp ứng đáp ứng đáp ứng (n,%) (n,%) (n,%) (n,%) Creatinin máu>120 5 (23,8%) 3 (13,1%) 6 (20,6%) 7 (5,8%) µmol/L Mức lọc cầu thận ≤ 2 (9,5%) 5 (21,7%) 2 (6,9%) 5 (4,2%) 30ml/phút 20 11 Protein niệu >1g/24h 25 (86,2%) 9 (75%) (95,2%) (48,8%) 19 10 Đái máu 23 (79,3%) 7 (58,3%) (90,4%) (43,5%) 19 11 Bổ thể C3, C4 giảm 22 (75,9%) 7 (58,3%) (90,4%) (48,8%) Kháng thể kháng nhân 21 10 25 (86,2%) 7 (58,3%) dương tính (100%) (43,5%) Kháng thể kháng chuỗi 20 11 24 (82,8%) 7 (58,3%) kép dương tính (95,2%) (48,8%) Nhận xét: Trong nghiên cứu này, tơi so sánh nhĩm cĩ đáp ứng với điều trị và nhĩm khơng đáp ứng điều trị, thống kê ở hai nhĩm này số bệnh nhân chia theo các chỉ tiêu lâm sàng và cận lâm sàng. Qua đĩ nhận thấy, bệnh nhân cĩ Protein niệu>1g/24h, đái máu, bổ thể C3, C4 giảm, kháng thể kháng nhân và kháng thể kháng chuỗi kép dương tính cĩ đáp ứng tốt với điều trị (tỷ lệ thuyên giảm cao hơn). Ngược lại những bệnh nhân cĩ creatinin máu >120 µmol/l, mức lọc cầu thận ≤ 30ml/phút cĩ tỷ lệ khơng đáp ứng với điều trị khá cao. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 43
  53. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm chung của nhĩm trẻ nghiên cứu Tuổi phát bệnh trung bình trong nghiên cứu này chúng tơi gặp là 10,2 ± 1,5 tuổi, đặc biệt chúng tơi đã gặp bệnh nhân nhỏ tuổi nhất 22 tháng. Theo nghiên cứu tại nước Ảrập-Xê út năm 2017 của tác giả Sulaiman và cstrên 152 trẻ mắc SLE thấy tuổi trung bình là 8,8 ± 2,6 tuổi [4-18 tuổi], [5]. Năm 2016, Chagas Medeiros và cs nghiên cứu tại Brazil trên 60 trẻ mắc SLE ban đỏ hệ thống cho thấy tuổi mắc trung bình 10.2 ± 6.6 tuổi [5-18], [6]. Tại Việt Nam, thống kê năm 2011 tại bệnh viện Nhi Trung ương của tác giả Thái Thiên Nam trên 28 bệnh nhân thấy tuổi mắc trung bình là 10,63 ± 2,2 tuổi [6,5-14,8], [7]. Tại bệnh viện Nhi Đồng I, tác giả Trần Hữu Minh Quân thống kê 8 trẻ mắc SLE ban đỏ cĩ tổn thương thận từ năm 2012 đến 2014 cho thấy tuổi mắc trung bình là 10,5 ± 3,4 tuổi [8]. Như vậy về tuổi mắc trung bình trong nghiên cứu này của chúng tơi khơng cĩ nhiều khác biệt với các nghiên cứu trên thế giới cũng như ở Việt Nam, tuy nhiên, trong nghiên cứu này chúng tơi đã gặp 1 trường hợp khởi phát bệnh từ 22 tháng là bệnh nhân nhỏ tuổi nhất so với y văn cơng bố (trừ bệnh nhân SLE bẩm sinh phát bệnh ngay sau đẻ). Kết quả nghiên cứu về giới trong biểu đồ 1 cho thấy: trẻ gái chiếm tỷ lệ 88,9%, cao hơn trẻ trai (chiếm 11,1%), tỷ lệ trẻ gái/trẻ trai: 8/1. Theo thống kê tất cả các nghiên cứu đã cơng bố trong y văn, SLE gặp chủ yếu là ở trẻ gái. Tỷ lệ trẻ trai/trẻ gái trong nghiên cứu của tác giả Sulaiman và cstrên 152 trẻ mắc SLE tại Mỹ thấy tỷ lệ trẻ gái/trẻ trai là 5,6/1, kết quả của tác giả Chagas Medeiros tại Brazil thấy 95,3% là trẻ gái. Tại Việt Nam Nam thống kê năm 2011 tại bệnh viện Nhi Trung ương của tác giả Thái Thiên Nam tỷ lệ trẻ gái/trẻ trai là 8,3/1, tại bệnh viện Nhi Đồng I, tác giả Trần Hữu Minh Quân thống kê 8 trẻ mắc SLE ban đỏ cĩ tổn thương thận từ năm 2012 đến 2014 cho thấy tất cả đều là trẻ gái. Như vậy trong nghiên cứu này của chúng tơi thấy tỷ lệ trẻ gái/trai khá tương đồng với các nghiên cứu khác tại Việt Nam và cao hơn so với các nghiên cứu nước ngồi [5, 6, 7, 8]. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 44
  54. 4.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của nhĩm đối tượng Kết quả thống kê trong bảng 3.1, biểu hiện lâm sàng khi khởi phát chúng tơi thấy triệu chứng nổi bật nhất là phù mặt và chân tay chiếm 77,8%, theo sau đĩ là ban cánh bướm (31,1%). Sốt kéo dài gặp trong 24,4%. Kết quả thống kê của tác giả Bahar Artim-Esen tại Thổ Nhĩ Kỳ khi so sánh 216 bệnh nhân mắc SLE ở trẻ vị thành niên và 719 bệnh nhân SLE là người lớn thấy ban nhạy cảm ánh sáng ở trẻ cao hơn người lớn (71,6 % và 56,5%, p<0,001), ban cánh bướm ở trẻ cũng gặp cao hơn so người lớn (73,6% và 445,8%, p<0,001) [9]. Kết quả nghiên cứu của Thái Thiên Nam thấy triệu chứng lâm sàng khi khởi phát là phù 96,6%, ban cánh bướm 82%, sốt kéo dài 71% [3]. Nghiên cứu của Trần Hữu Minh Quân ban nhạy cảm và ban cánh bướm gặp 75% [3]. Như vậy biểu hiện lâm sàng lúc phát bệnh trong nghiên cứu này chúng tơi gặp chủ yếu là triệu chứng liên quan đến tổn thương thận là phù cũng tương tự kết quả của tác giá Thái Thiên Nam, cịn các triệu chứng về da như ban nhay cảm ánh sáng, ban cánh bướm chúng tơi gặp với tỷ lệ thấp hơn. Kết quả biều hiện lâm sàng cận lâm sàng trong bảng 3.2 cho thấy xét nghiệm kháng thể kháng nhân (ANA) và kháng thể kháng chuỗi kép (anti- dsDNA) dương tính gặp với tỷ lệ cao, lần lượt là 88,9% và 82,2%; bổ thể giảm 77,8%, protein niệu ngưỡng thận hư gặp 90,1%. Nghiên cứu của tác giả Bahar Artim-Esen tại Thổ Nhĩ Kỳ khi so sánh 216 bệnh nhân mắc SLE ở trẻ vị thành niên và 719 bệnh nhân SLE là người lớn thấy hai xét nghiệm kháng thể kháng nhân và kháng chuỗi kép dương tính gặp với tỷ lệ tương ứng là 98 % và 78,7% ở trẻ em, trên người lớn là 97% và 69,5% [9]. Kết quả nghiên cứu của Thái Thiên Nam thấy kháng thể kháng nhân dương tính gặp 96,4%, bố thể giảm gặp 89%, Trần Hữu Minh Quân xét nghiệm kháng thể kháng nhân dương tính chỉ gặp 42,86% và kháng chuỗi kép dương tính gặp với tỷ lệ 50% [7, 8]. Đây là hai xét nghiệm cĩ độ nhạy và đặc hiệu rất cao (96% và 98% cho SLE) đây là xét nghiệm cĩ tính quyết định cho chẩn đốn khi chưa cĩ sinh thiết thận [2]. Kết quả thống kê trong nghiên cứu này chúng tơi gặp tỷ lệ cao tương đương các nghiên cứu trước đĩ. Kết quả protein nước tiểu trong bảng 2 cũng cho thấy 80% bệnh nhân cĩ tổn thương thận, đái máu đại thể và vi thể gặp trên 66,7% bệnh nhân. Kết quả này cũng phù hợp với lâm sàng khi bệnh nhân đến khám trên @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 45
  55. 77,8% bệnh nhân cĩ biểu biện lâm sàng của bệnh thận là phù. Trong khi đĩ protein niệu ngưỡng thận hư trong nghiên cứu của Trần Hữu Minh Quân chỉ gặp 37,5% khơng gặp biểu hiện phù. Theo kết quả chung các nghiên cứu đã cơng bố đều thống nhất, trẻ mắc SLE cĩ tỷ lệ tổn thương thận cao hơn so với người lớn giao động 50-80% tùy từng nghiên cứu [2, 9]. Chỉ số SLICC/ACR là một cơng cụ cĩ giá trị, thiết kế để đánh giá mức độ tổn thương khơng hồi phục của 12 hệ cơ quan do sự hoạt động của SLE ban đỏ hệ thống. Sự tăng tổn thương ở các cơ quan do nguyên nhân bệnh hoạt động, thời gian điều trị và độ tuổi khởi phát bệnh. Trong số các cơ quan tổn thương, thận là cơ quan cĩ tỷ lệ bị tổn thương cao nhất với 35 bệnh nhân, chiếm tỷ lệ 77,8%. Kết quả nghiên cứu này của chúng tơi cũng tương tự so với các nghiên cứu khác trên thế giới [28, 60, 61]. Tổn thương thận là nguyên nhân chính dẫn tới tử vong, hay làm nặng thêm bệnh ở bệnh nhân SLE, cĩ tới 10% - 60% bệnh nhân cĩ tổn thương thận cĩ thể tiến triển thành bệnh thận giai đoạn cuối [28, 60, 61]. Trong số 35 bệnh nhân cĩ tổn thương thận trong nghiên cứu của chúng tơi, cĩ 3 bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối, chiếm 6,7%. Về sự thay đổi của một số thành phần trong nước tiểu, theo bảng ta nhận thấy, thay đổi chủ yếu trong thành phần nước tiểu chính là protein niệu cao trên 0,5g/24h, chiếm tỷ lệ 80%. Như đã nĩi ở trên, SLE là bệnh tự miễn, tổn thương nhiều phủ tạng khác nhau, trong đĩ tổn thương thận là tổn thương gặp nhiều nhất. Điều này được đề cập trong nhiều nghiên cứu trong và ngồi nước [3, 28, 60, 61]. Đối với sự thay đổi của một số thành phần sinh hĩa máu, theo bảng 3.5, số bệnh nhân cĩ ure huyết tăng chiếm 88,9%, creatinin máu tăng chiếm 28,9%, protein máu giảm nhỏ hơn 60g/l chiếm 86,7% và albumin máu nhỏ hơn 30g/l chiếm 80%, SGOT tăng chiếm 8,9% và SGPT tăng chiếm 6,7%. Trong kết quả này chúng tơi quan tâm nhiều tới ure máu, creatinin máu, protein và albumin máu. Kết quả này chứng tỏ bệnh nhân cĩ viêm cầu thận mạn tính hoặc hội chứng thận hư dẫn tới suy giảm chức năng thận. Với biểu hiện lâm sàng và các kết quả xét nghiệm nhận thấy bệnh nhân cĩ hội chứng thận hư chiếm 60%, 18 bệnh nhân cĩ suy thận (mức lọc cầu thận <90 ml/phút) (40%), 4 bệnh nhân cĩ @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 46
  56. biểu hiện viêm gan, chiếm 8,9%. Kết quả này phù hợp với các kết quả đã cơng bố bệnh nhân SLE ban đỏ hệ thống cĩ tỷ lệ tổn thương thận từ 50-70% [21]. Về tổn thương gan thì ở nghiên cứu này của chúng tơi cĩ tỷ lệ thấp hơn so với các nghiên cứu trước đĩ ở người lớn [24, 27]. Theo bảng 3.6, số bệnh nhân được tiến hành sinh thiết thận là 11, trong đĩ cĩ 54,5% bệnh nhân cĩ kết quả sinh thiết class III – viêm thận SLE cĩ tổn thương khu trú, 27,2% bệnh nhân cĩ kết quả sinh thiết class IV – viêm thận SLE cĩ tổn thương lan tỏa, bệnh nhân cĩ kết quả sinh thiết class V – viêm thận SLE cĩ chấn thương màng và class VI – viêm thận SLE cĩ tổn thương xơ hĩa tiến triển cĩ tỷ lệ ngang nhau là 9,1%. Nghiên cứu này của chúng tơi cĩ tỷ lệ bệnh nhân cĩ kết quả sinh thiết class III với tỷ lệ cao hơn so với các nghiên cứu khác trên thế giới. Trong nghiên cứu của Hela Jebali và Tunisia sinh thiết trên 43 bệnh nhi mắc SLE, trong đĩ số bệnh nhân sinh thiết thận cho kết quả class III là 30,2% và class IV là 48,8% [32]. Trong nghiên cứu của Hari P và cộng sự nghiên cứu trên 54 trẻ em mắc SLE tại Ấn Độ cho kết quả sinh thiết là 48,1% bệnh nhân cĩ tổn thương thận class IV; 13,0% cĩ class V, trong khi class I, II và III nephritis lần lượt là 5.6%, 18.5% và 11.1% [34]. 4.3. Đánh giá đáp ứng điều trị. Bệnh nhân mắc SLE ban đỏ hệ thống phải nằm viện điều trị trung bình trong lần đầu nhập viện là 21,6 ± 13,7 ngày, bệnh nhân nằm viện ít nhất là 5 ngày, dài nhất là 51 ngày. Kết quả ban đầu đánh giá đáp ứng điều trị thuốc trong biều đồ 2 cho thấy, 68,6% bệnh nhân thuyên giảm sau 1 tháng điều trị, tuy nhiên cĩ 1 bệnh nhân tử vong do tràn dịch màng ngồi tim và suy tim. Sau 3 tháng điều trị cĩ 41 bệnh nhân tiếp tục điều trị, trong đĩ cĩ 29 bệnh nhân đáp ứng, chiếm 70,73%. 3 bệnh nhân tử vong trong đĩ cĩ 2 bệnh nhân do tốn thương thận bỏ điều trị, 1 bệnh nhân do tổn thương thần kinh trung ương. Theo y văn thống kê thấy tỷ lệ tử vong của bệnh nhân SLE trước đây khi chưa cĩ thuốc ức chế miễn dịch và steroid vào khoảng 90%, khi điều trị các thuốc ức chế miễn dịch và steroid cho bệnh nhân, tiên lượng bệnh nhân đã được cải thiện rất nhiều, tuy nhiên tỷ lệ tử vong vẫn ở mức cao khoảng 10% các ca. Bahar Artim-Esen và cs tại Thổ Nhĩ Kỳ khi theo dõi 216 bệnh nhân mắc SLE ở trẻ trong 5 năm @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 47
  57. thấy 53,2 % bệnh nhân trẻ em cĩ tổn thương thận, trong khi đĩ tỷ lệ này ở người lớn gặp 38,2%. Tỷ lệ tử vong sau 5 năm là 7% ở nhĩm trẻ cĩ tốn thương thận, tại nước Ảrập-Xê út là 6%. Kết quả cơng bố năm 2017 của tác giả Fatemi và cs tại Iran khi theo dõi dọc 118 trẻ mắc SLE và 394 bệnh nhân SLE người lớn trong 23 năm cho thấy tỷ lệ tử vong ở trẻ là 11.1% và ở người lớn là 8.9%. Ước tính tỷ lệ sống sau 5, 10, 15 và 20 năm tương ứng là 91, 87, 85 và 78% của SLE trẻ em, cịn trên người lớn là 93, 90, 90 và 83%. Về nguyên nhân tử vong hàng đầu trên trẻ là do suy thận (50%) tiếp sau là nhiễm trùng (40%), trong khi đĩ trên người lớn căn nguyên hàng đầu là do liên quan đến các tổn thương của hệ tim mạch (40%) [10]. Các bảng 3.8, 3.9, 3.10, 3.11 cho thấy, các chỉ số sinh hĩa sau điều trị đều cĩ chuyển biến tích cực. Bảng 3.13 cho thấy mức độ đáp ứng điều trị trên từng nhĩm đối tượng dựa theo các chỉ tiêu lâm sàng và cận lâm sàng, từ đĩ rút ra bệnh nhân cĩ protein niệu>1g/24h, đái máu, bổ thể C3, C4 giảm, kháng thể kháng nhân và kháng thể kháng chuỗi kép dương tính cĩ tỷ lệ đáp ứng tốt với điều trị cao hơn. Ngược lại bệnh nhân cĩ creatinin máu>120 µmol/L, mức lọc cầu thận ≤ 30ml/phút cĩ tỷ lệ khơng đáp ứng với điều trị cao hơn. Trong nghiên cứu của Miranda và cs tiến hành tại Mexico trên 168 bệnh nhi, tác giả đã tìm ra mối liên hệ giữa đặc điểm đái máu vi thể trên bệnh nhân cĩ đáp ứng tốt với điều trị, cũng giống như nghiên cứu của chúng tơi, tác giả cũng nhận thấy bệnh nhân cĩ mức lọc cầu thận < 30ml/phút đáp ứng kém với điều trị. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 48
  58. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng trên 45 bệnh nhân SLE ban đỏ được chẩn đốn, theo dõi và điều trị tại Khoa Nhi – Bệnh viện Bạch Mai năm 2016 – 2017 chúng tơi đưa ra kết luận sau: 1. Về đặc điểm dịch tễ, lâm sàng và cận lâm sàng Tuổi phát bệnh trung bình là 10,2 ± 1,5 tuổi trong nghiên cứu này chúng tơi đã gặp bệnh nhân nhỏ tuổi nhất 22 tháng. Trẻ gái cao gấp 8 lần trẻ gái. Biểu hiện lâm sàng lúc khởi phát bệnh chủ yếu liên quan đến tổn thương thận (phù mặt và tay chân xuất hiện 77,8 %). Tỷ lệ bệnh nhân cĩ kháng thể kháng nhân dương tính, kháng thể kháng chuỗi kép dương tính, bổ thể giảm và tỉ lệ tổn thương thận trong nghiên cứu này gặp cao hơn so với các nghiên cứu trước đĩ trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Trong số 35 bệnh nhân cĩ tổn thương thận, cĩ 3 bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối trong nghiên cứu này gặp cũng khá cao (6,7%). 11 bệnh nhân cĩ tổn thương thận được tiến hành sinh thiết thận, trong đĩ cĩ 54,5% bệnh nhân cĩ kết quả sinh thiết class III – viêm thận SLE cĩ tổn thương khu trú, 27,2% bệnh nhân cĩ kết quả sinh thiết class IV – viêm thận SLE cĩ tổn thương lan tỏa, bệnh nhân cĩ kết quả sinh thiết class V – viêm thận SLE cĩ chấn thương màng và class VI – viêm thận SLE cĩ tổn thương xơ hĩa tiến triển cĩ tỷ lệ ngang nhau là 9,1%. Cao hơn so với các nghiên cứu trước đĩ. 2. Về đáp ứng điều trị Bệnh nhân mắc SLE ban đỏ hệ thống phải nằm viện khá dài. Tỷ lệ tử vong trong nghiên cứu này cũng khá cao (8,9%) Kết quả điều trị ban đầu đạt nhiều khả quan và đáng khích lệ (70,73% đáp ứng tốt sau 3 tháng), các chỉ số sinh hĩa đều cĩ chuyển biến tích cực. Bệnh nhân cĩ creatinin máu>120 µmol/L, mức lọc cầu thận ≤ 30ml/phút đáp ứng kém với điều trị. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 49
  59. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Linda T. Hiraki, C.H.F., Jun Liu, et al, Prevalence, Incidence, and Demographics of Systemic SLE Erythematosus and SLE Nephritis From 2000 to 2004 Among Children in the US Medicaid Beneficiary Population. ARTHRITIS & RHEUMATISM, 2012. 64(8): p. 2669- 2676. 2. Edworthy, S.M., Zatarain, E., McShane, D. J, et al, Analysis of the 1982 ARA SLE criteria data set by recursive partitioning methodology: new insights into the relative merit of individual criteria. J Rheumatol, 1988. 15(10): p. 1493-1498. 3. Nam, T.T., Đặc điểm lâm sàng, mơ bệnh học và đánh giá kết quả điều trị ban đầu bệnh SLE ban đỏ hệ thống ở trẻ em Bệnh viện Nhi trung ương. Tạp chí Nhi khoa, 2011. 4(2): p. 57-67. 4. Chakravarty, E.F., Bush, T. M., Manzi, S. et al, Prevalence of adult systemic SLE erythematosus in California and Pennsylvania in 2000: estimates obtained using hospitalization data. Arthritis Rheum, 2007. 56(6): p. 2092-2094. 5. Lawrence, R.C., Helmick, C. G., Arnett, F. C., Deyo, R. A., Felson, D. T., Giannini, E. H., et al, Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States. Arthritis Rheum, 1998. 41(5): p. 778-799. 6. Uramoto, K.M., et al., Trends in the incidence and mortality of systemic SLE erythematosus, 1950-1992. Arthritis Rheum, 1999. 42(1): p. 46- 50. 7. Danchenko, N., Satia, J. A., Anthony, M. S. , Epidemiology of systemic SLE erythematosus: a comparison of worldwide disease burden. SLE, 2006. 15(5): p. 308-318. 8. Hahn., D.W.a.B.E., Dubois' SLE Erythematosus. Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, 2002: p. 1026. 9. Chakravarty, E.F., et al., Prevalence of adult systemic SLE erythematosus in California and Pennsylvania in 2000: estimates obtained using hospitalization data. Arthritis Rheum, 2007. 56(6): p. 2092-4. 10. Lahita, R.G., The role of sex hormones in systemic SLE erythematosus. Curr Opin Rheumatol, 1999. 11(5): p. 352-356. 11. Costenbader, K.H., et al., Reproductive and menopausal factors and risk of systemic SLE erythematosus in women. Arthritis Rheum, 2007. 56(4): p. 1251-62. 12. Fritzler, M., P. Ryan, and T.D. Kinsella, Clinical features of systemic SLE erythematosus patients with antihistone antibodies. J Rheumatol, 1982. 9(1): p. 46-51. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  60. 13. Rus, V., E. Maury, and M. Hochberg, eds. The epidemiology of systemic SLE erythematosus. Dubois' SLE Erythematosus, ed. D. Wallace and B. Hahn. 2002, Lippincott Williams and Wilkins: Philadelphia. 14. Reveille JD, M.J., Ahn C, Friedman AW, Baethge B, Roseman J, Straaton KV, Alarcĩn GS., Systemic SLE erythematosus in three ethnic groups: I. The effects of HLA class II, C4, and CR1 alleles, socioeconomic factors, and ethnicity at disease onset. LUMINA Study Group. SLE in minority populations, nature versus nurture. Arthritis Rheum, 1998. 15. Wakeland, E.K., et al., Delineating the genetic basis of systemic SLE erythematosus. Immunity. 2001 Sep;15(3):397-408. 16. Block, S.R., et al., Studies of twins with systemic SLE erythematosus. A review of the literature and presentation of 12 additional sets. Am J Med. 1975 Oct;59(4):533-52. 17. Nimmerjahn, F., Activating and inhibitory FcgammaRs in autoimmune disorders. Springer Semin Immunopathol. 2006 Dec;28(4):305-19. Epub 2006 Oct 1. 18. Asherson, R.A., ed. The Kidney in Systemic Autoimmune Diseases in Handbook of Systemic Autoimmune Diseases. First ed. Vol. 7. 2008, ELSEVIER: Radarweg 29, PO Box 211, 1000 AE Amsterdam, The Netherlands. 311-332. 19. Sanchez-Guerrero, J., et al., Past use of oral contraceptives and the risk of developing systemic SLE erythematosus. Arthritis Rheum. 1997 May;40(5):804-8. 20. Jennette, J.C., S.S. Iskandar, and F.G. Dalldorf, Pathologic differentiation between SLE and nonSLE membranous glomerulopathy. Kidney Int, 1983. 24(3): p. 377-85. 21. Asherson, R.A.E., The Kidney in Systemic Autoimmune Diseases in Handbook of Systemic Autoimmune Diseases. ELSEVIER, Radarweg 29, PO Box 211, 1000 AE Amsterdam, The Netherlands, 2008. First ed. Vol. 7. 22. Conrad, K. and W. Schưbler, eds. Autoantibodies in Systemic Autoimmune Diseases: A Diagnostic Reference. second ed. Vol. 2. 2007, PABST SCIENCE PUBLISHER, 49525 Lengerich. 281. 23. Pollard, K.M., ed. Autoantibodies and Autoimmunity: Molecular Mechanisms in Health and Disease. 2006, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA,Weinheim, Germany 24. Molino, C., F. Fabbian, and C. Longhini, Clinical approach to SLE nephritis: recent advances. Eur J Intern Med, 2009. 20(5): p. 447-53. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  61. 25. Tsokos, G.C., C. Gordon, and J. Smolen, Systemic SLE erythematosus. 2007, Mosby Elsevier: Philadelphia, PA 19103-2899. p. 596. 26. Birmingham, D.J., et al., The complex nature of serum C3 and C4 as biomarkers of SLE renal flare. SLE. 2010 Oct;19(11):1272-80. Epub 2010 Jul 6. 27. Leehey, D.J., et al., Silent diffuse SLE nephritis: long-term follow-up. Am J Kidney Dis, 1982. 2(1 Suppl 1): p. 188-96. 28. Gonzalez-Crespo, M.R., et al., Outcome of silent SLE nephritis. Semin Arthritis Rheum, 1996. 26(1): p. 468-76. 29. Weening, J.J., et al., The classification of glomerulonephritis in systemic SLE erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol, 2004. 15(2): p. 241-50. 30. Furness, P.N. and N. Taub, Interobserver reproducibility and application of the ISN/RPS classification of SLE nephritis-a UK-wide study. Am J Surg Pathol, 2006. 30(8): p. 1030-5. 31. Weening, J.J., et al., The classification of glomerulonephritis in systemic SLE erythematosus revisited. Kidney Int, 2004. 65(2): p. 521- 30. 32. Hela Jebali, et al., The prognosis of segmental glomerulonephritis in systemic SLE erythematosus. Kidney Int, 1987. 32(2): p. 274-9. 33. Appel, G.B., et al., Long-term follow-up of patients with SLE nephritis. A study based on the classification of the World Health Organization. Am J Med, 1987. 83(5): p. 877-85. 34. Hari P., et al., Clinical outcome of three discrete histologic patterns of injury in severe SLE glomerulonephritis. Am J Kidney Dis, 1989. 13(4): p. 273-83. 35. Davis, J.C., I.O. Tassiulas, and D.T. Boumpas, SLE nephritis. Curr Opin Rheumatol, 1996. 8(5): p. 415-23. 36. Akashi, Y., et al., [Identification and analysis of immune cells infiltrating into the glomerulus and interstitium in SLE nephritis]. Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. 1995 Oct;18(5):545-51. 37. Lloyd, W. and P.H. Schur, Immune complexes, complement, and anti- DNA in exacerbations of systemic SLE erythematosus (SLE). Medicine (Baltimore), 1981. 60(3): p. 208-17. 38. Donadio, J.V., Jr., J.H. Burgess, and K.E. Holley, Membranous SLE nephropathy: a clinicopathologic study. Medicine (Baltimore), 1977. 56(6): p. 527-36. 39. Appel, G.B., et al., Renal involvement in systemic lupud erythematosus (SLE): a study of 56 patients emphasizing histologic classification. Medicine (Baltimore), 1978. 57(5): p. 371-410. 40. Kashgarian, M., SLE nephritis: lessons from the path lab. Kidney Int, 1994. 45(3): p. 928-38. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  62. 41. Adu, D., et al., Late onset systemic SLE erythematosus and SLE-like disease in patients with apparent idiopathic glomerulonephritis. Q J Med, 1983. 52(208): p. 471-87. 42. Descombes, E., et al., Renal vascular lesions in SLE nephritis. Medicine (Baltimore), 1997. 76(5): p. 355-68. 43. Tron, F., D. Ganeval, and D. Droz, Immunologically-mediated acute renal failure of nonglomerular origin in the course of systemic SLE erythematosus [SLE]. Report of two cases. Am J Med, 1979. 67(3): p. 529-32. 44. Singh, A.K., A. Ucci, and N.E. Madias, Predominant tubulointerstitial SLE nephritis. Am J Kidney Dis, 1996. 27(2): p. 273-8. 45. Kapoulas, S., et al., Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with rapidly progressive SLE nephritis: report of two cases. Clin Nephrol, 2005. 63(4): p. 297-301. 46. Cameron, J.S., SLE nephritis. J Am Soc Nephrol. 1999 Feb;10(2):413- 24. 47. Baldwin, D.S., Clinical usefulness of the morphological classification of SLE nephritis. Am J Kidney Dis, 1982. 2(1 Suppl 1): p. 142-9. 48. Chan, T.M., et al., Treatment of membranous SLE nephritis with nephrotic syndrome by sequential immunosuppression. SLE. 1999;8(7):545-51. 49. Vũ, T.V., N.T. Lệ, and Đ.V. Phước, Tương quan giữa lâm sàng và giải phẫu bệnh trong viêm thận SLE. Tạp Chí Y Học, 2008. Vol. 12 : (No 3 - 2008): p. 153 - 160. 50. Hương, N.T., Hội chứng thận hư, in Giáo trình nhi khoa, P.T. Kiên, Editor. 2016, Nhà xuất bản Đại học Quốc gia Hà Nội: Hà Nội. p. 304- 316. 51. Euler, H.H., et al., A randomized trial of plasmapheresis and subsequent pulse cyclophosphamide in severe SLE: design of the LPSG trial. Int J Artif Organs, 1991. 14(10): p. 639-46. 52. Lewis, E.J., et al., A controlled trial of plasmapheresis therapy in severe SLE nephritis. The SLE Nephritis Collaborative Study Group. N Engl J Med, 1992. 326(21): p. 1373-9. 53. McCune, W.J., et al., Clinical and immunologic effects of monthly administration of intravenous cyclophosphamide in severe systemic SLE erythematosus. N Engl J Med, 1988. 318(22): p. 1423-31. 54. Boumpas, D.T., et al., Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse cyclophosphamide in severe SLE nephritis. Lancet, 1992. 340(8822): p. 741-5. 55. Chagnac, A., et al., Outcome of the acute glomerular injury in proliferative SLE nephritis. J Clin Invest, 1989. 84(3): p. 922-30. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  63. 56. Parker, B.J. and I.N. Bruce, High dose methylprednisolone therapy for the treatment of severe systemic SLE erythematosus. SLE, 2007. 16(6): p. 387-93. 57. van Vollenhoven, R.F., Corticosteroids in rheumatic disease. Understanding their effects is key to their use. Postgrad Med, 1998. 103(2): p. 137-42. 58. Chung, S., et al., Systemic sclerosis sine scleroderma sine hypertension presenting as nephrotic syndrome. Clin Nephrol, 2010. 73(6): p. 492-4. 59. Robecca M. Lombel, E.M.H., Debbie S. Gipson Treatment of SLE nephritis syndrome in children: new guidelaines from KDIGO. Pediatr Nephrol, 2012. 2304(8): p. 221-223. 60. Chan, T.M., Tse, K. C., Tang, C. S., Lai, K. N., Li, F. K., Long-term outcome of patients with diffuse proliferative SLE nephritis treated with prednisolone and oral cyclophosphamide followed by azathioprine. SLE, 2005. 14(4): p. 265-272. 61. Chagnac, A., Kiberd, B. A., Farinas, M. C., Strober, S., Sibley, R. K., Hoppe, R., et al., Outcome of the acute glomerular injury in proliferative SLE nephritis. J Clin Invest, 1989. 84(3): p. 922-930. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  64. PHỤ LỤC GIẢI THƯỞNG KHOA HỌC VÀ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP Đề tài Khĩa luận tốt nghiệp đã đạt Giải Nhì, Hội nghị Khoa học Sinh viên năm 2017 của Khoa Y Dược, ĐH QGHN, Tiểu ban Y học. Bài báo khoa học được đăng trên Kỷ yếu của Hội nghị. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU