Khóa luận Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sưc tích cực, bệnh viện Lão Khoa Trung ương

pdf 88 trang thiennha21 18/04/2022 140
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sưc tích cực, bệnh viện Lão Khoa Trung ương", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_danh_gia_tinh_hinh_su_dung_khang_sinh_imipenem_tai.pdf

Nội dung text: Khóa luận Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sưc tích cực, bệnh viện Lão Khoa Trung ương

  1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC HÀ MỸ HẰNG ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN LÃO KHOA TRUNG ƯƠNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2020
  2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC HÀ MỸ HẰNG ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN LÃO KHOA TRUNG ƯƠNG KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Khóa: QH.2015.Y Người hướng dẫn 1: PGS.TS. DƯƠNG THỊ LY HƯƠNG Người hướng dẫn 2: ThS.DS. PHAN VIỆT SINH Hà Nội - 2020
  3. LỜI CẢM ƠN Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến hai người Thầy: PGS.TS. Dương Thị Ly Hương – Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội và ThS.DS. Phan Việt Sinh – Phó Giám đốc Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, là những người đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, dành nhiều thời gian giúp đỡ và dìu dắt tôi, tạo điều kiện thuận lợi để tôi có thể nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.DS. Lê Thu Giang – Khoa Dược Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương là người chị đã luôn hướng dẫn, động viên, và giúp đỡ tôi từ những ngày đầu tiên thực hiện đề tài và đồng hành cùng tôi trong suốt quá trình nghiên cứu. Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến các anh chị trong Khoa Dược – Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, các anh chị Phòng Kế hoạch tổng hợp – Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi thực hiện nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tất cả các thầy cô trong Khoa Y Dược đã dạy dỗ, trang bị kiến thức cho tôi trong suốt 5 năm theo học tại Khoa. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới những người thân trong gia đình, những người bạn thân thiết của tôi đã luôn động viên tôi, là nguồn động lực cho tôi hoàn thành khóa luận này và tiếp tục phấn đấu trong học tập và nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 09 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Hà Mỹ Hằng
  4. MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3 1.1. TỔNG QUAN VỀ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC: 3 1.1.1. Định nghĩa và vai trò của đánh giá sử dụng thuốc: 3 1.1.2. Mục đích của nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc: 3 1.1.3. Quy trình đánh giá sử dụng thuốc: 4 1.1.4. DDD trong đánh giá sử dụng thuốc: 6 1.1.5. Vai trò của dược sĩ lâm sàng trong công tác đánh giá sử dụng thuốc: . 6 1.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ IMIPENEM : 7 1.2.1. Lịch sử ra đời và phát triển: 7 1.2.2. Cấu trúc, mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng hóa học: 8 1.2.3. Cơ chế tác dụng 9 1.2.4. Cơ chế đề kháng: 9 1.2.6. Tác dụng không mong muốn: 12 1.2.7. Đặc điểm dược động học: 12 1.2.8. Đặc điểm dược lực học: 14 1.2.9. Mối liên quan giữa dược động học và dược lực học PK/PD (tối ưu hóa sử dụng carbapenem) 14 1.3. Vai trò của kháng sinh nhóm carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện 16 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1. Đối tượng nghiên cứu: 19 2.2. Phương pháp nghiên cứu: 19 2.2.1. Mục tiêu 1: 19
  5. 2.2.2. Mục tiêu 2: 20 2.3. Phương pháp xử lí số liệu: 23 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24 3.1. Khảo sát cơ cấu sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem thông qua mức độ tiêu thụ tại bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, giai đoạn 2016 – 2019. 24 3.1.1. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem trên toàn viện giai đoạn 2016 – 2019: 24 3.1.2. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem tại các khoa lâm sàng năm 2019: 26 3.2. Đánh giá tính phù hợp sử dụng kháng sinh imipenem tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương: 28 3.2.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu: 28 3.2.2. Đặc điềm vi khuẩn phân lập và tình hình đề kháng trong mẫu nghiên cứu: 30 3.2.3. Đặc điểm sử dụng kháng sinh imipenem/cilastatin: 33 3.2.4. Đánh giá sử dụng imipenem/cilastatin theo bộ tiêu chí đã xây dựng: 39 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 45 4.1. Mức độ tiêu thụ kháng sinh imipenem/cilastatin tại bệnh viện Lão Khoa Trung Ương giai đoạn 2016-2019: 45 4.2. Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sức tích cực, bệnh viện Lão Khoa Trung Ương: 46 4.2.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu: 46 4.2.2. Tình hình vi sinh: 47 4.2.3. Đặc điểm sử dụng imipenem/cilastatin: 49 4.3. Phương pháp nghiên cứu: 53 4.4. Xây dựng bộ tiêu chí: 53 4.5. Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic drug monitoring – TDM): 56
  6. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
  7. DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Ý nghĩa %fT>MIC Tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc tự do ở trên nồng độ ức chế tối thiểu so với khoảng cách đưa liều AKI Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury) ARC Tăng thanh thải thận (Augumented renal clearance) AUC Diện tích dưới đường cong (Area under the curve) ATS Hội lồng ngực Hoa Kỳ (American Thoracic Society) BN Bệnh nhân VS Vi sinh Clcr Độ thanh thải creatinin (Clearance creatinin) DDD Liều xác định trong ngày (Defined daily dose) DHP–1 Enzyme dehydropeptidase I DUE Đánh giá sử dụng thuốc (Drug usage evaluation) ESBL Men beta-lactam phổ rộng HSTC Hồi sức tích cực KSĐ Kháng sinh đồ IDSA Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of America) IMP Imipenem/cilastatin MDR Vi khuẩn đa kháng thuốc MIC Nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn PK/PD Dược động học/dược lực học PBP Protein gắn penicillin (Penicillin binding protein) PTA Khả năng đạt đích (Proportion of target attainment) TDM Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic drug monitoring) Vd Thể tích phân bố
  8. DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Bảng tóm tắt các thông số dược động học của imipenem sau tiêm truyền tĩnh mạch Bảng 1.2. Khả năng diệt khuẩn hậu kháng sinh của kháng sinh nhóm carbapenem. Bảng 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu. Bảng 3.2. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân khi mới nhập viện Bảng 3.3. Đặc điểm vi khuẩn phân lập của nghiên cứu Bảng 3.4. Tỷ lệ đề kháng kháng sinh imipenem/cilastatin của 3 vi khuẩn được phân lập nhiều nhất trong nghiên cứu Bảng 3.5. Lý do chỉ định kháng sinh imipenem/cilastatin Bảng 3.6. Các loại chỉ định imipenem/cilastatin trong nghiên cứu Bảng 3.7. Vị trí của imipenem Bảng 3.8. Các loại phác đồ kháng sinh được sử dụng Bảng 3.9. Phối hợp imipenem/cilastatin trong phác đồ ban đầu Bảng 3.10. Phối hợp imipenem/cilastatin trong phác đồ thay thế Bảng 3.11. Chế độ liều và liều dùng trong ngày của imipenem/cilastatin Bảng 3.12. Chế độ liều nạp Bảng 3.13. Đường dùng của imipenem/cilastatin Bảng 3.14. Thời gian truyền thuốc kháng sinh imipenem/cilastatin Bảng 3.15. Đánh giá tính phù hợp của bệnh nhân có KSĐ Bảng 3.16. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân trong này đầu sử dung imipenem/cilastatin Bảng 3.17. Hiệu chỉnh liều Bảng 3.18. Hiệu chỉnh liều theo khuyến cáo Bảng 3.19. Đánh giá tính hiệu quả theo tính phù hợp của chỉ định
  9. Bảng 3.20. Thay đổi ở người cao tuổi ảnh hưởng đến quá trình nhiễm khuẩn Bảng 3.21. Các chỉ định trên các tài liệu được lựa chọn để xây dựng bộ tiêu chí đánh giá chỉ định Bảng 3.22. Bảng tóm tắt những thay đổi dược động học trên bệnh nhân nặng điều trị HSTC
  10. DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Cấu trúc chung của nhóm carbapenem và penicillin Hình 1.2. Cấu trúc của kháng sinh imipenem Hình 2.1. Phân loại chỉ định theo KSĐ và xét nghiệm VS Hình 3.1. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem trên toàn viện trong giai đoạn 2016-2019 Hình 3.2. Mức độ tiêu thụ của từng kháng sinh trong nhóm carbapenem trong toàn viện trong giai đoạn 2016-2019 Hình 3.3. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem tại từng Khoa lâm sàng năm 2019 Hình 3.4. Mức độ tiêu thụ của các kháng sinh trong nhóm carbapenem tại từng Khoa lâm sàng trong năm 2019 Hình 3.5. Đánh giá tính phù hợp của bệnh nhân không có KSĐ
  11. ĐẶT VẤN ĐỀ Hiện nay, thực trạng kháng kháng sinh do sử dụng kháng sinh không hợp lý trong cộng đồng cũng như trong bệnh viện ngày càng gia tăng, trở thành vấn đề đáng báo động mang tính toàn cầu, đặc biệt đối với những nước đang phát triển. Trong tương lai các quốc gia có thể đối mặt với khả năng không có thuốc để điều trị hiệu quả các bệnh truyền nhiễm nếu không có các biện pháp can thiệp [9]. Ở Việt Nam, hầu hết các cơ sở khám, chữa bệnh phải đối mặt với tốc độ lan rộng của các vi khuẩn kháng với nhiều loại kháng sinh. Việc sử dụng kháng sinh không hợp lý cùng với tình trạng kháng thuốc làm gia tăng các gánh nặng, làm giảm hiệu quả điều trị của kháng sinh, kéo dài thời gian nằm viện, từ đó tăng chi phí điều trị, ảnh hưởng đến sự phát triển chung của xã hội [4]. Nhiều biện pháp can thiệp được đưa ra, trong đó đánh giá sử dụng thuốc (DUE) là một trong những can thiệp giúp đảm bảo sử dụng thuốc hợp lý, nâng cao chất lượng sử dụng thuốc, hiệu quả điều trị cho bệnh nhân, hạn chế sự kháng thuốc của vi khuẩn. DUE đã và đang được tiến hành thường xuyên và có hệ thống ở nhiều nước trên thế giới [61]. Các kháng sinh carbapenem, trong đó có imipenem, là những kháng sinh có phổ rộng, chống lại được cả vi khuẩn gram dương, gram âm hiếu khí và kị khí, được coi là kháng sinh dự trữ để chống lại các vi khuẩn đa kháng đặc biệt là các vi khuẩn gram âm đa kháng tiết ESBL [20]. Chính vì vậy, carbapenem nói chung và imipenem nói riêng hiện nay có vai trò quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn phức tạp, đặc biệt là tại các đơn vị Hồi sức tích cực (HSTC) [24]. Tuy nhiên, việc sử dụng rộng rãi nhóm kháng sinh carbapenem làm gia tăng nguy cơ vi khuẩn đề kháng với nhóm kháng sinh này. Bối cảnh này đòi hỏi phải có một chiến lược sử dụng kháng sinh, bao gồm lựa chọn, sử dụng kháng sinh. Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương là bệnh viện chuyên khoa hàng đầu về Lão khoa, là tuyến cao nhất trong hệ thống thăm khám, điều trị và chăm sóc sức khỏe cho người cao tuổi tại Việt Nam. Số liệu khảo sát sơ bộ cho thấy tỷ lệ dùng kháng sinh imipenem cao nhất tại khoa Hồi sức tích cực. Đặc biệt, trong môi trường HSTC, các bác sĩ lâm sàng đang phải đối mặt với nhiều vi khuẩn đa kháng cao hơn các đơn vị điều trị khác. Các bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC thường là quần thể dễ nhiễm khuẩn, đặc biệt là những nhiễm khuẩn nặng và các chủng vi khuẩn đa kháng do tình trạng bệnh nặng, suy giảm miễn dịch và các biện pháp điều trị can thiệp [66]. 1
  12. Với mong muốn cung cấp bức tranh ban đầu về tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương và bước đầu đánh giá tính phù hợp của việc sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sức tích cực, chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sưc tích cực, bệnh viện Lão Khoa Trung ương” với hai mục tiêu chính sau: 1. Khảo sát cơ cấu sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại bệnh viện Lão Khoa Trung Ương giai đoạn 2016-2019 2. Đánh giá tính phù hợp của việc sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sức tích cực, bênh viện Lão Khoa Trung Ương. Nghiên cứu hy vọng góp phần nâng cao chất lượng sử dụng kháng sinh imipenem trong điều trị nói chung và ở khoa HSTC nói riêng, đồng thời là tiền đề cho những nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc sau này. 2
  13. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. TỔNG QUAN VỀ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SỬ DỤNG THUỐC: 1.1.1. Định nghĩa và vai trò của đánh giá sử dụng thuốc: Định nghĩa : Đánh giá sử dụng thuốc (Drug usage evaluation - DUE) là hoạt động đánh giá sử dụng thuốc thường xuyên, liên tục, có hệ thống, dựa trên các tiêu chí giúp đảm bảo thuốc được sử dụng phù hợp (ở mức từng cá thể bệnh nhân). DUE được coi là đồng nghĩa với thuật ngữ xem xét sử dụng thuốc (drug use review – DUR) [15], [30]. Một DUE có thể áp dụng cho một thuốc, một nhóm điều trị, một bệnh cụ thể, hay một quy trình sử dụng thuốc, và được xây dựng để đánh giá quá trình thực tế trong kê đơn, cấp phát hoặc dùng thuốc (chỉ định, liều dùng, tương tác thuốc, ) trên từng bệnh nhân cụ thể. Nếu việc điều trị cho thấy không thích hợp, cần có những can thiệp để điều trị thuốc được tối ưu, đem lại hiệu quả điều trị tốt nhất cho người bệnh. DUE có thể áp dụng cho các hệ thống thực hành khác nhau: bao gồm bệnh viện, tổ chức y tế, hay trong cộng đồng [15]. DUE là một thành phần thiết yếu của các đơn vị thực hành dược lâm sàng, đảm bảo chất lượng và các chương trình quản lí . Mục đích của DUE là đảm bảo chất lượng sử dụng thuốc, cải thiện chất lượng và chi phí – hiệu quả sử dụng thuốc, từ đó nâng cao chất lượng chăm sóc người bệnh [30]. 1.1.2. Mục đích của nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc: Mục tiêu chung của DUE là nâng cao chất lượng, chi phí-hiệu quả dùng thuốc, từ đó cải thiện hiệu quả điều trị, chăm sóc bệnh nhân [30]. Các mục tiêu cụ thể gồm: - Xây dựng hướng dẫn, bộ tiêu chí sử dụng thuốc hợp lý - Đánh giá hiệu quả của điều trị bằng thuốc - Nâng cao tính trách nhiệm trong quá trình sử dụng thuốc - Kiểm soát chi phí thuốc 3
  14. - Ngăn chặn các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc, ví dụ phản ứng có hại của thuốc, thất bại điều trị, quá liều, không đủ liều, sai cách dùng, - Phát hiện ra những vấn đề, tăng cường giáo dục và cung cấp các thông tin cho bệnh nhân, nhân viên y tế, 1.1.3. Quy trình đánh giá sử dụng thuốc: Đánh giá sử dụng thuốc là một vòng tuần hoàn lặp lại, gồm hai giai đoạn [30]: Giai đoạn 1: là giai đoạn điều tra, nghiên cứu: tính toán và xác định lượng thuốc dùng, xác định vấn đề dùng thuốc, những sai sót trong sử dụng thuốc và tính toán các ảnh hưởng của việc can thiệp. Giai đoạn 2: là giai đoạn can thiệp: giải quyết các vấn đề của việc sử dụng thuốc, xây dựng các phương án, kế hoạch giải quyết và triển khai các hoạt động cụ thể nhằm cải thiện chất lượng sử dụng thuốc. Các bước cụ thể của quy trình đánh giá sử dụng thuốc: Giai đoạn điều tra, nghiên cứu: Bước 1: Xác định mục tiêu nghiên cứu: thuốc nào, hoặc tình trạng bệnh lý nào nằm trong quy trình DUE. Đối tượng của đánh giá sử dụng thuốc có thể là một thuốc cụ thể nào đó, cũng có thể là một nhóm thuốc điều trị, hoặc một thành phần trong quy trình lâm sàng. Bước 2: Xây dựng đội ngũ những người cùng tham gia vào quá trình đánh giá sử dụng thuốc Đội ngũ tham gia quá trình đánh giá sử dụng thuốc cần nhiều thành phần: điều phối viên thử nghiệm lâm sàng, trưởng khoa dược; dược sĩ lâm sàng; điều dưỡng, Bước 3: Thiết kế nghiên cứu Đối tượng, mục tiêu, phương pháp của nghiên cứu phụ thuộc vào bản chất của từng dự án. Đánh giá có thể là định lượng hoặc định tính, hoặc kết hợp cả hai phương pháp. Đánh giá có thể được tiến hành hồi cứu hoặc tiến cứu, cắt ngang. Bước 4: Thông qua, chấp thuận nghiên cứu Bước 5: Xây dựng các chỉ tiêu đánh giá và các phương pháp tính toán, phân tích. 4
  15. Bộ tiêu chí sử dụng nên dựa trên phác đồ điều trị chuẩn của bệnh viện (giả định các phác đồ này được xây dựng đúng). Nếu không có phác đồ điều trị chuẩn, các tiêu chí có thể dựa trên các hướng dẫn ở cấp quốc gia, các sách y văn, hoặc các chuyên gia. Đáng tin cậy nhất là các thông tin y học dựa trên bằng chứng đã được công bố từ các nguồn tham khảo tin cậy [15]. Bộ tiêu chí gồm các thành phần: - Chỉ định hợp lý, không có chống chỉ định - Lựa chọn: thuốc phù hợp với tình trạng bệnh lý - Liều: liều dùng cụ thể, khoảng cách giữa các liều, thời gian dùng thuốc, điều chỉnh liều hợp lý. - Cách dùng thuốc - Không có tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn, không có tương kỵ - Theo dõi/ghi nhận tác dụng không mong muốn. - Đánh giá hiệu quả điều trị. - Báo cáo sai sót trong sử dụng thuốc. - Theo dõi nồng độ thuốc (nếu cần) - Giáo dục người bệnh: hướng dẫn người bệnh về thuốc và bệnh Bước 6: Thu thập dữ liệu Bước 7: Đánh giá và phân tích kết quả Bước 8: Báo cáo và phản hồi Giai đoạn can thiệp: Bước 9: Thiết kế và triển khai các chiến lược can thiệp Các can thiệp đa yếu tố nên được sử dụng vì quyết định kê đơn chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, các can thiệp phải đơn giản nhất, hướng vào vấn đề cụ thể khi kê đơn. Phương pháp can thiệp có thể là: thay đổi quy trình dùng thuốc, ban hành các hướng dẫn điều trị và triển khai các hoạt động đào tạo, giáo dục. Đào tạo, hướng dẫn: Hướng dẫn lại, ban hành các hướng dẫn, cung cấp thêm các bản tin, kiến thức, giám sát kê đơn. 5
  16. Thay đổi quy trình kê đơn, Các chiến lược kết hợp Bước 10: Đánh giá lại và xem xét lại các vấn đề còn tồn tại. 1.1.4. DDD trong đánh giá sử dụng thuốc: Đơn vị quốc tế trong nghiên cứu sử dụng thuốc là liều xác định trong ngày (defined daily dose – DDD) [30]. Theo trung tâm hợp tác WHO về thống kê thuốc (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology), DDD được định nghĩa là: “liều trung bình duy trì hàng ngày cho một thuốc với chỉ định chính dành cho người lớn”. DDD giúp chuyển đổi, chuẩn hóa các số liệu về số lượng sản phẩm hiện có như hộp, viên, ống tiêm, chai thành ước lượng thô về khối lượng thuốc được dùng trong điều trị ví dụ liều dùng hàng ngày [15], [30], [67]. DDD là đơn vị đo lường mang tính ước lượng, dựa trên những thông tin có sẵn về liều dùng khuyến cáo của nhà sản xuất, của các chuyên gia và các thử nghiệm lâm sàng đã công bố cũng như thực tế sử dụng thuốc tại một số quốc gia có chọn lọc. DDD là đơn vị đo lường độc lập với giá thành và dạng trình bày thuốc, vì vậy có thể dùng để định hướng lượng thuốc tiêu thụ và so sánh giữa nhóm dân cư và hệ thống chăm sóc sức khỏe [67] Để nghiên cứu sử dụng thuốc của một vùng hay một khu dân cư, thường dùng DDD/1000 dân cư mỗi ngày. DDD/1000 dân cư mỗi ngày có thể cung cấp một cái nhìn ước tính về tỉ lệ dân số nghiên cứu được điều trị mỗi ngày với một thuốc hoặc một nhóm thuốc. DDD/100 ngày nằm viện dùng để đánh giá tình hình sử dụng thuốc cho nhóm bệnh nhân nội trú [30]. Một ngày trên một giường được hiểu là người đó bị giới hạn hoạt động tại giường và trải qua đêm tại bệnh viện. Những trường hợp bệnh nhân làm thủ tục và phẫu thuật buổi sáng, sau đó cho xuất viện buổi chiều đôi khi được đưa vào một ngày hoặc loại trừ. DDD/100 ngày nằm viện cho phép so sánh sử dụng thuốc, từ đó có các điều chỉnh phù hợp, giữa các cơ sở, dịch vụ y tế. Là một chỉ số hữu ích để giám sát sử dụng thuốc, là một phần của chương trình DUE [30] 1.1.5. Vai trò của dược sĩ lâm sàng trong công tác đánh giá sử dụng thuốc: Dược sĩ lâm sàng với chuyên môn và sứ mệnh của mình, đóng vai trò quan trọng trong công tác đánh giá sử dụng thuốc [15], [30], [61]. 6
  17. - Đưa ra mục tiêu đánh giá sử dụng thuốc, lập kế hoạch thực hiện để đạt được những mục tiêu đó. - Phát triển chương trình, giám sát và phối hợp các bước thực hiện. - Tổ chức các buổi tập huấn, giới thiệu chương trình đánh giá sử dụng thuốc cả mặt lý thuyết và thực hành cho nhân viên trong bệnh viện. - Tham gia vào việc xây dựng và kiểm định các tiêu chuẩn đánh giá, hướng dẫn sử dụng, thiết kế nghiên cứu và các tài liệu đào tạo khác trong bệnh viện. - Tham gia vào việc phát triển các công cụ thu thập, phân tích, dữ liệu. - Ghi chép các kết quả đầu ra của chương trình đánh giá: hiệu quả đạt được, chi phí tiết kiệm được, - Tham gia như là một thành viên trong hội đồng thuốc và điều trị: đảm bảo chất lượng sử dụng thuốc trên toàn viện nói chung và trên đối tượng trong chương trình đánh giá sử dụng thuốc. - Trình bày các kết quả của chương trình đánh giá sử dụng thuốc tại các hội nghị, hội thảo, Đánh giá sử dụng kháng sinh là một trong hai chiến lược chính của chương trình quản lý kháng sinh bệnh viện. Có nhiều phương pháp khác nhau để đánh giá định tính hoặc định lượng việc sử dụng kháng sinh nhưng nhìn chung có thể phân làm hai nhóm: đánh giá định tính và đánh giá định lượng. 1.2. ĐẠI CƯƠNG VỀ IMIPENEM : 1.2.1. Lịch sử ra đời và phát triển: Năm 1976, kháng sinh đầu tiên của nhóm kháng sinh carbapenem được các nhà khoa học phát hiện và phân lập từ xạ khuẩn Streptomyces cattleya và đặt tên là thienamycin. Tuy nhiên, thienamycin có đặc tính không bền về mặt hóa học cũng như chuyển hóa, dễ bị thủy phân do xảy ra phản ứng amin phân nên không được sử dụng trong lâm sàng [53]. Sau đó nhiều kháng sinh nhóm carbapenem được nghiên cứu và phát triển như: imipenem-cilastatin, meropenem, ertapenem, doripenem, biapenem, panipenem/betamipron[33] Imipenem là carbapenem thế hệ 1 được cấp phép lưu hành vào năm 1985 bởi cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) [55]. 7
  18. 1.2.2. Cấu trúc, mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng hóa học: Carbapenem là kháng sinh nhóm beta-lactam bán tổng hợp. So với các kháng sinh nhóm penicillin, cấu trúc phân tử của carbapenem có sự thay thế nguyên tử lưu huỳnh thành nguyên tử Carbon ở vị trí số 1 và nối đôi giữa C2-C3 tại cấu trúc vòng 5 cạnh. Bên cạnh đó, cấu trúc của carbapenem khác với kháng sinh nhóm penicillin và cephalosporin ở nhóm liên kết với vòng beta-lactam là nhóm ethylhydroxyl trong khi ở penicillin và cephalosporin là nhóm acylamino. Hydro tại carbon số 6 của nhóm carbapenem ở dạng cấu hình –trans trong khi ở penicillin và cephalosporin là –cis. Điều này giúp cho carbapenem bền vững với các beta-lactamase [58], [70]. Hình 1. Cấu trúc chung của nhóm carbapenem và nhóm penicillin Hình 2. Cấu trúc của kháng sinh imipenem Tên khoa học: (5R,6S)-3-[[2-(Formimidoylamino)ethyl]thio]-6-[(R)-1- hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid monohydrate. Kháng sinh imipenem bị thủy phân tại ống thận bởi enzyme DHP-1, do đó cần phối hợp với cilastatin là chất ức chế DHP-1. Các kháng sinh carbapenem thế hệ sau như: meropenem, ertapenem, biapenem và doripenem bền vững với sự thủy phân của DHP-1 do có nhóm thế 1-beta methyl. Meropenem có hoạt tính chống lại các vi khuẩn gram âm bao gồm P. aeruginosa mạnh hơn imipenem do meropenem có nhóm thế pyrrolidinyl ở vị trí thứ 2 [71]. 8
  19. 1.2.3. Cơ chế tác dụng Giống như các kháng sinh trong nhóm beta-lactam khác, imipenem hoạt động theo cơ chế gắn kết vào các protein liên kết penicllin (penicillin-binding proteins- PBPs) ở cả vi khuẩn gram âm và gram dương, từ đó ức chế giai đoạn cuối của sự tổng hợp peptidoglycan (một thành phần chính của vách tế bào vi khuẩn) dẫn đến vi khuẩn không có vách tế bào che chở và bị tiêu diệt [43], [58], [71]. PBPs là các enzyme (ví dụ: transglycolases, transpeptidases, và carboxypeptidases) xúc tác sự hình thành peptidoglycan ở vách tế bào của vi khuẩn. Có nhiều loại PBPs và mỗi carbapenem đều có ái lực khác nhau trên từng loại dẫn đến hiệu lực kháng khuẩn khác nhau giữa các carbapenem [41], [45], [50], [68], [70]. Imipenem gắn tốt hơn vào PBP2, tiếp đến là PBP1a và PBP1b, và có ái lực yếu với PBP3; trong khi meropenem và ertapenem lại gắn tốt nhất vàp PBP2, tiếp đến là PBP3, tuy nhiên hai kháng sinh này cũng có ái lực mạnh với PBP1a và PBP1b [50], [70], [71]. Ở vi khuẩn gram âm, các carbapenem thể hiện tác dụng kháng khuẩn chủ yếu bằng việc gắn kết với PBPs 1a, 1b, và 2 hơn là PBPs 3- mục tiêu chính của aminopenicillin và cephalosporin [58], [71]. Ở vi khuẩn Escherichia coli, imipenem ức chế hoạt tính liên kết chéo các chuỗi amino acid của PBPs 1a, 1b và 2; ức chế hoạt tính D-alanine carboxypeptidase của PBP-4 và PBP-5. Đồng thời nó cũng gây ra sự ức chế mạnh tác dụng transglycosylase của BBP-1a [63] Carbapenem có khả năng thấm tốt qua màng và bền vững với beta-lactamase so với các kháng sinh khác. Vì vậy, thuốc có phổ kháng khuẩn rộng và không bị kháng chéo với các thuốc khác trong nhóm beta-lactam [32], [52]. 1.2.4. Cơ chế đề kháng: Carbapenem được biết đến với khả năng có tác dụng lên các vi khuẩn gram âm có sự đề kháng với các beta-lactam khác (ví dụ như Cephalosporin thế hệ 3) bởi hoạt tính ổn định của các kháng sinh này với hầu hết beta-lactamase kể cả AmpC beta-lactamase và beta-lactamase phổ mở rộng (ESBLs). Tuy nhiên, đã có nhiều báo cáo về khả năng đề kháng của vi khuẩn với nhóm kháng sinh carbapenem với các cơ chế: thay đổi cấu trúc không gian của protein đích (PBP); thay đổi tính thấm tại màng vi khuẩn; tiết ra các beta- lactamase có khả năng thủy phân carbapenem; bơm tống kháng sinh [71]. Đông Nam Á và Nam Á được coi là khu vực có tỷ lệ vi khuẩn gam 9
  20. ân đề kháng kháng sinh cao nhất thế giới. Trong đó, Việt Nam với tỷ lệ nhiễm Acintobacter baumannii kháng carbapenem từ 40-50%, K. pneumoniae trở thành một trong các quốc gia có mức đề kháng cao [39]. Theo nghiên cứu của tác giả Đoàn Mai Phương, vi khuẩn gram âm kháng thuốc đã xuất hiện trên cả nước. Vi khuẩn Acinetobacter baumannii và Pseudomonas aeruginosa có tỷ lệ đề kháng cao nhất, có những nơi đề kháng tới trên 90% [14] Các beta-lactam nói chung và carbapenem nói riêng đều có ái lực kém với PBP 2a ở tụ cầu khuẩn kháng methicilin (MRSA) và PBP 4, 5 ở E.feacium dẫn đến sự kháng kháng sinh của những vi khuẩn này [70]. Tổng hợp carbapenemases: Là cơ chế đề kháng kháng sinh carbapenem quan trọng nhất. Các carbapenemase có thể thủy phân nhanh chóng các kháng sinh nhóm carbapenem. Một số loại beta-lactamase cụ thể có thể thủy phân carbapenem nhanh chóng. Bao gồm: nhóm B mellato-beta-lactamase thuộc về IMP, VIM, và SMP, và enzym nhóm A của SME, NMC/IMI; KPC và một số enzym nhóm D [71]. Imipenem bị thủy phân bởi betalactamase sản xuất bởi Bacteroides fragilis. Imipenem cũng bị thủy phân bởi một số beta-lactamase của chủng Pseudomonas maltophilia tuy nhiên sự đề kháng của chúng cũng có thể liên quan đến cơ chế khác do ái lực thấp của các enzyme với thuốc [64]. Carbapenemases lớp A (ví dụ: KPC-1, KPC-2, KPC-3) đã được chứng minh có vai trò quan trọng trong cơ chế đề kháng carbapenem. Theo một nghiên cứu tại 10 bệnh viện ở Brooklyn, NY, tất cả 96 Klebsiella sản xuất enzyme carbapenemase KPC đều kháng carbapenem, và chỉ một vài trong số chúng là còn nhạy với cephalosporin và flouroquinolone. Thay đổi phân tử đích (PBP): . Một số báo cáo khác trên các chủng vi khuẩn gram dương như Staphylococcus epidermidis, Staphylococci kháng methicillin, Enterococci, và một số chủng Listeria monocytogenes cho thấy khả năng đề kháng imipenem của chúng thông qua việc thay đổi PBP. Ở một số vi khuẩn gram âm khác như : Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter Baumannii cũng cho thấy cơ chế đề kháng liên quan đến thay đổi cấu trúc PBP [64]. 10
  21. Giảm tính thấm của kháng sinh Các kênh protein nằm trên màng ngoài của vi khuẩn gram âm đóng vai trò quan trọng trong việc đưa các kháng sinh nhóm carbapenem đến được đích tác dụng, các kênh này được gọi là porin. Do đó sự thay đổi của các porin này cũng ảnh hưởng đến khả năng đề kháng carbepenem của vi khuẩn. Các thay đổi về porin được biết đến như: giảm biểu hiện của porin ở bên ngoài; làm hẹp porin; làm cấu trúc porin phức tạp hơn, tích điện để hạn chế tính thấm của kháng sinh. Theo đó, cơ chế đề kháng chủ yếu của carbapenem là việc porin bị làm hẹp [71]. Ở chủng Pseudomonas aeruginosa, sự đề kháng với imipenem được giải thích bởi sự thiếu hụt porin OprD kết hợp với sự sản xuất AmpC β-lactamase. Sự thiếu hụt porin ở Klebsiella cúng có liên quan đến sự đề kháng carbapenem [63] Kích hoạt bơm tống kháng sinh: Acinetobacter baumannii có cơ chế để kháng imipenem thông qua các bơm protein: AdeABC , AdeIJK và AbeM. Các protein này hoạt động liên thông với nhau tống thuốc từ bào tương, vị trí cận màng bào tương ra môi trường ngoại bào [38]. 1.2.5. Phổ tác dụng Imipenem là kháng sinh phổ rộng, có tác dụng trên cả các vi khuẩn gram âm, gram dương, hiếu khí, và kị khí, và bền vững với các vi khuẩn sinh beta-lactamase. Imipenem không có tác dụng trên vi khuẩn Enterococcus faecium, Mycoplasma, Chlamydia, Legionella, Clostridium difficile, Stenotrophomonas maltophilia và MRSA, Burkholderia cepacia, staphylococci kháng oxacillin hoặc trực khuẩn gây bệnh bạch hầu JK. Phổ tác dụng bao gồm [49], [71]: - Vi khuẩn gram âm: bao gồm H. influenza và N.gonorrhoeae sinh beta- lactamase, vi khuẩn nội bào và P. aeruginosa - Vi khuẩn kị khí: bao gồm B. fragillis - Vi khuẩn gram dương: bao gồm Enterococcus faecalis và Listeria [49] Imipenem và doripenem có hoạt tính trên vi khuẩn gram dương hiếu khí mạnh hơn với ertapenem và meropenem. Ngược lại, meropenem có hoạt tính trên vi khuẩn gram âm mạnh hơn imipenem. Ertapenem có hoạt tính kém hơn so với carbapenem khác trên P. aeruginosa và Acinetobacter spp. 11
  22. Các kháng sinh thuộc nhóm carbapenem đặc biệt ổn định với nhiều enzyme beta-lactamase bao gồm cả AmpC beta-lactamase và ESBL. Do vậy, chúng có tác dụng tốt trên nhiều vi khuẩn, bao gồm các vi khuẩn gram âm đã đề kháng với cephalosporin thế hệ 3. 1.2.6. Tác dụng không mong muốn: Imipenem có một hồ sơ an toàn sau hơn 29 năm nghiên cứu và 20 năm đưa vào sử dụng trong lâm sàng, với hơn 26 triệu người bệnh được chỉ định trên hơn 100 quốc gia [63]. Rất hiếm gặp các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng, yêu cầu phải dừng sử dụng thuốc. Các tác dụng không mong muốn phổ biến nhất được báo cáo với imipenem/cilastatin bao gồm: kích ứng tại chỗ tại chỗ tiêm, tiêu chảy, phát ban, buồn nôn, nôn và viêm ngứa. Những tác dụng phụ này được coi là nhẹ đến trung bình, dẫn đến ngừng điều trị ở 1,4% bệnh nhân được điều trị bằng meropenem và 1,8% bệnh nhân được điều trị bằng imipenem/cilastatin [69]. Giống như các beta-lactam khác, imipenem/cilastatin có thể ảnh hưởng đến các xét nghiệm hóa sinh, bao gồm tăng nhẹ đến trung bình men gan như alanine aminotransferase, phosphatase kiềm và lactate dehydrogenase. Ngoài ra, imipenem và meropenem đã được báo cáo là nguyên nhân làm tăng creatinine huyết thanh và urê huyết thanh (trong <1% bênh nhân). Đối với meropenem và imipenem/cilastatin, những thay đổi về huyết học do thuốc thường gặp nhất là tăng tiểu cầu và tăng bạch cầu ái toan (trong <2% bệnh nhân). Không có sự khác biệt đáng kể được quan sát trong kết quả của các xét nghiệm giữa meropenem và imipenem/cilastatin [70], [69]. 1.2.7. Đặc điểm dược động học: Ø Hấp thu: Imipenem/cilastatin không hấp thu qua đường uống nên được sử dụng qua đường tiêm truyền tĩnh mạch và tiêm bắp [6], [58]. Ở các tình nguyện viên khỏe mạnh, khi sử dụng imipenem với liều 500mg và 1000mg với đường tiêm truyền tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) tương ứng là 30-35 mg/l và 60-70 mg/l. Sau từ 4 – 6 giờ, nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm xuống còn 0.5 mg/l (với liều 500mg) và 2.0 mg/l (với liều 1000mg). Diện tích dưới đường cong (AUC) lần lượt là 42,4 mg.h/L và 186 mg.h/L [27] Ø Phân bố: 12
  23. Imipenem khuyếch tán tốt vào trong nhiều mô và tổ chức cơ thể như mô màng phổi, dịch khớp, mô xương với nồng độ phân bố tại các vị trí này đều trên MIC của hầu hết các vi khuẩn hiếu khí. Thuốc qua được nhau thai và thấm qua dịch não tủy ở mức độ trung bình [57], [69]. Khả năng liên kết với protein huyết tương của imipenem là 20%. Ø Chuyển hóa: Imipenem bị thủy phân bởi enzyme dehydropeptidase (DHP-1) tại ống thận. Sau khi bị thủy phân, imipenem mất tác dụng và hình thành dẫn chất gây độc với thận. Vì vậy, imipenem phải được kết hợp với cilastatin (tỷ lệ 1:1 theo khối lượng) để ức chế enzyme DHP-1 [55]. Meropenem được chuyển hóa bằng cách thủy phân vòng beta-lactam tạo ra chất chuyển hóa không hoạt động vi sinh. Theo nghiên cứu in vitro, meropenem bền hơn với men DHP-I của con người so với imipenem nên không phải sử dụng chất ức chế enzym DHP-I trong chế phẩm thuốc [58]. Ø Thải trừ: Thời gian bán thải của imipenem khoảng 1 giờ ở trong huyết tương, ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận thời gian bán thải có thể tăng lên 2-3h. Khi sử dụng kèm với cilastatin, khoảng 70% lượng kháng sinh imipenem được phát hiện trong nước tiểu trong vòng 10 giờ ở dạng còn hoạt tính. Chỉ 1% liều dùng imipenem bài tiết vào mật và thải trừ qua phân [40]. Bảng 1.1. Bảng tóm tắt các thông số dược động học của imipenem sau tiêm truyền tĩnh mạch [71] Thông số Imipenem Vd (L/kg) 0.25 L/kg Cmax (µg/mL) liều 500mg 30-35 Cmax (µg/mL) liều 1000mg 60-70 T1/2 1h % gắn protein huyết tương 20% % thải trừ tại thận 60-70% % thải trừ qua phân 1% 13
  24. 1.2.8. Đặc điểm dược lực học: Khả năng kháng khuẩn của một kháng sinh thường được đánh giá thông qua nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Thông thường, khả năng diệt khuẩn của penicillin và cephelosporin thường tăng rất ít khi tăng liều vượt quá MIC. Không giống như các beta-lactam khác, kháng sinh nhóm carbapenem nói chung và kháng sinh imipenem nói riêng cho thấy khả năng diệt khuẩn hậu kháng sinh (Post-antibiotic effect - PAE). PAE của carbapenem có thể kéo dài vài giờ, phụ thuộc nồng độ thuốc ban đầu và loại vi khuẩn [53], [59]. Bảng 1.2. Khả năng diệt khuẩn hậu kháng sinh của kháng sinh nhóm carbapenem [71] Vi khuẩn Nồng độ Tác dụng hậu kháng sinh (PAE) E. coli Nồng độ imipenem gấp 2 giờ P. aeruginosa 4 lần MIC 4 giờ E. coli 4 giờ Meropenem P. aeruginosa 5 giờ Bên cạnh đó, khác với các penicillin và cephalosporin kháng khuẩn với tốc độ tỷ lệ thuận với tốc độ tăng trưởng của vi khuẩn, các carbapenem hoạt động không bị giới hạn bởi tốc độ phân chia của vi khuẩn. 1.2.9. Mối liên quan giữa dược động học và dược lực học PK/PD (tối ưu hóa sử dụng carbapenem) Bên cạnh lựa chọn kháng sinh phù hợp, việc sử dụng đúng liều tùy theo độ nhạy cảm vi sinh, mức độ nặng của nhiễm khuẩn, đặc điểm của người bệnh đóng vai trò quan trọng. Sự kết hợp giữa PK và PD giúp hiểu rõ sự thay đổi tác dụng diệt khuẩn của kháng sinh theo thời gian, là cơ sở trong việc tối ưu hóa chế độ liều [56]. Hướng dẫn điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi có liên quan đến thở máy của IDSA/ATS 2016 khuyến cáo sử dụng kháng sinh nên được tối ưu hóa dựa trên nguyên tắc PK/PD của thuốc [42]. 14
  25. Dược lực học và dược động học đóng vai trò quan trọng trong việc xác định liều sử dụng của kháng sinh. Mặc dù nồng độ ức chế tối thiểu (MIC – minimum inhibitory concentration) phản ánh độ nhạy cảm vi sinh đối với một kháng sinh, nhưng MIC không cung cấp thông tin liều dùng. Tương tự như các beta-lactam khác, carbapenem nói chung và imipenem nói riêng là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian, do vậy hoạt tính diệt khuẩn của carbapenem phụ thuộc vào khoảng thời gian mà nồng độ thuốc tự do trong máu lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu (MIC). Thông số mô tả tốt nhất khả năng diệt khuẩn cho nhóm kháng sinh này là (%fT>MIC), đó là tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc trong máu ở dạng tự do duy trì lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu so với khoảng cách đưa liều. Với carbapenem, mục tiêu cần đạt được là duy trì %fT>MIC trên 20% với tác dụng kìm khuẩn và %fT>MIC trên 40% để đạt được tác dụng diệt khuẩn [44], [47]. Do đó, kéo dài thời gian truyền để tối ưu hóa liều dùng của kháng sinh nhóm carbapenem. Truyền liên tục suốt 24 giờ để tối ưu sử dụng kháng sinh beta-lactam đã được đánh giá. Tuy nhiên, imipenem/cilastatin và meropenem trong các chế phẩm cho tiêm truyền tĩnh mạch là muối chloride 0.9% hoặc dextrose 5% sẽ không bền vững về mặt hóa học, giảm tác dụng ở nhiệt độ thường sau khoảng 4 giờ. Do đó, để tối ưu hóa hiệu quả sử dụng của kháng sinh carbapenem, truyền dài meropenem 3 giờ đã được đánh giá để tăng % f T>MIC. Phương pháp mô phỏng Monte Carlo đã được sử dụng để so sánh xác suất đạt được mục tiêu PK/PD (PTA) trong lâm sàng khi truyền 30 phút và truyền kéo dài 3 tiếng. Nghiên cứu của Dandekar và cộng sự cũng kết luận rằng phương pháp truyền tĩnh mạch dài 3 giờ có thể tối ưu dược lực của meropenem[29]. Nghiên cứu của Lois S. Lee và cộng sự đánh giá hiệu quả của liệu pháp truyền dài imipenem/cilastatin với việc tối ưu PTA, dùng mô hình dược động học 2 ngăn, trên 18 người khỏe mạnh, kết quả cho thấy, kéo dài thời gian truyền từ 30 phút đến 3 giờ cải thiện đáng kể PTA của imipenem/cilastatin và meropenem. Nghiên cứu của Lee L.S chỉ ra rằng các truyền dài các kháng sinh nhóm carbapenem cải thiện được xác suất đạt được mục tiêu PTA chống lại nhiều vi khuẩn, đặc biệt là với vi khuẩn Acinetobacter spp và P. aeruginosa hơn là truyền ngắn. Hai vi khuẩn này lại là hai vi khuẩn có giá trị MIC cao và đang gia tăng tình trạng kháng thuốc [47]. Việc kéo dài thời gian truyền có thể cho phép dùng liều nhỏ hơn, mà vẫn đạt được hiệu quả điều trị, từ đó có thể giảm được các tác dụng phụ phụ thuộc liều (dose- dependent side effects) của những thuốc này và chi phí điều trị [47]. 15
  26. Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bệnh viện Johns Hopkins 2015 đã khuyến cáo sử dụng meropenem với mức liều tối đa 2g mỗi 8 giờ và truyền dài trong 3 giờ để điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn sinh carbapenemase. Theo “The Sanford guide” khuyến cáo truyền dài meropenem trong 3 giờ [23]. Theo Hội dược lý và điều trị của Pháp (French Society of Pharmacology and Therapeutics – SFPT) và Hội gây mê hồi sức Pháp (French Society of Anaesthesia and Intensive Care Medicine) khuyến cáo truyền dài hoặc truyền liên tục các kháng sinh beta-lactam đối với các nhiễm khuẩn do vi khuẩn có MIC cao, ở những bệnh nhân hồi sức tích cực [36]. Theo “Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy” của Hội hô hấp Việt Nam, Hội hồi sức cấp cứu và chống độc Việt Nam (2017), sử dụng imipenem trong điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy dùng liều nạp, truyền tĩnh mạch trong 30-60 phút để đảm bảo thuốc phân bố tới các mô nhanh, từ liều thứ hai trở đi truyền tĩnh mạch trong 3 giờ [8]. 1.3. Vai trò của kháng sinh nhóm carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện Trong nhiễm khuẩn nặng thì sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn là nguyên nhân chính gây ra thất bại điều trị [46], [60]. Một số đánh giá trên những bệnh nhân này đã chứng minh rằng điều trị kháng sinh ban đầu không đủ mạnh có liên quan đến việc gia tăng nguy cơ tử vong. Vào giữa những năm 1990, các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh rằng phác đồ điều trị kháng sinh ban đầu không bao phủ được các mầm bệnh là nguyên nhân có liên quan đến sự gia tăng tử vong ở những bệnh nhân ở khoa hồi sức tích cực [24]. Hơn nữa, khi có kết quả vi sinh, việc chuyển từ phác đồ điều trị ban đầu không thích hợp sang phác đồ thích hợp cũng không làm giảm đáng kể nguy cơ tử vong. Chính vì vậy, lựa chọn phác đồ kháng sinh ban đầu theo kinh nghiệm phải bao phủ được các vi khuẩn có khả năng là tác nhân gây bệnh là yếu tố quan trọng, nâng cao hiệu quả điều trị, đặc biệt ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng ở bệnh viện và nhiễm khuẩn nặng mắc phải ở cộng đồng [24], [28], [21]. Carbapenem là kháng sinh có phổ rộng, được ưu tiên lựa chọn trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram âm đa kháng, vi khuẩn gram âm sinh beta-lactamase phổ rộng (ESBL), các nhiễm khuẩn nặng và trong trường hợp sốt giảm bạch cầu trung tính. 16
  27. Nhiểu nghiên cứu đã báo cáo rằng điều trị theo kinh nghiệm ban đầu với carbapenem trên những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm vi khuẩn tiết ESBL làm giảm tỉ lệ tử vong ở những bệnh nhân này [21]. Tương tự như các kháng sinh carbapenem khác, imipenem có phổ tác dụng chống lại các vi khuẩn rất rộng, rất quan trọng trong việc điều trị các nhiễm khuẩn do đồng nhiễm nhiều vi khuẩn, nhiễm cả vi khuẩn kị khí và ưa khí. Kháng sinh imipenem là một trong những lựa chọn điều trị kinh nghiệm ban đầu quan trọng. Các hướng dẫn điều trị trên thế giới đều khuyến cáo imipenem là lựa chọn ban đầu cho các nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt là viêm phổi liên quan đến thở máy (ventilator-associated pneumonia, VAP) và viêm phổi mắc phải tại bệnh viện, do chăm sóc y tế (hospital- and healthcare-acquired pneumonia, HAP), nhiễm trùng ổ bụng và sốt giảm bạch cầu trung tính. Imipenem được chỉ định điểu trị nhiễm trùng ổ bụng, nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, nhiễm khuẩn đường tiết niệu, phụ khoa, nhiễm khuẩn da và mô mềm, nhiễm khuẩn huyết, shock nhiễm khuẩn và viêm nội tâm mạc. Ngoài ra, trong các trường hợp có nghi ngờ nhiễm nhiều chủng vi khuẩn, vi khuẩn đa kháng thì imipenem cũng là một liệu pháp điều trị kinh nghiệm thích hợp trong phác đồ phối hợp nhiều thuốc kháng sinh [63]. Trong phối hợp kháng sinh, carbapenem vẫn được coi là trung tâm của các phác đồ phối hợp. Carbapenem phối hợp với các thuốc aminoglycosides, cefepime, polymyxins và/ hoặc rifampin trong điều trị vi khuẩn gram âm đa kháng và vi khuẩn toàn kháng [21]. Cụ thể, phối hợp carbapenem và colistin sử dụng khi kháng sinh đã bị vi khuẩn đề kháng thông qua cơ chế làm giảm tính thấm qua màng. Colistin có khả năng phá vỡ bề mặt màng tế bào của vi khuẩn, do đó làm tăng tính thấm của carbapenem [34]. Theo hướng dẫn của Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ/Hội lồng ngực Hoa Kỳ (IDSA/ATS) 2016 khuyến cáo có thể phối hợp imipenem hoặc meropenem trong phác đồ 3 kháng sinh để điều trị viêm phổi bệnh viện hoặc viêm phổi liên quan đến thở máy có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng [42]. Carbapenem nằm trong phác đồ ba kháng sinh để điều trị viêm phổi bệnh viện hoặc viêm phổi liên quan đến thở máy có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng. Kháng sinh carbapenem là kháng sinh dự trữ quan trọng, là kháng sinh thuộc danh mục kháng sinh cần phê duyệt trước khi sử dụng tại bệnh viện, ban hành kèm theo quyết định số 722/QĐ-BYT của Bộ Y tế, ngày 04 tháng 3 năm 2016: “Về việc ban hành tài liệu Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện”. 17
  28. Trước thực trạng vi khuẩn đề kháng với kháng sinh carbapenem ngày càng nghiêm trọng, việc sử dụng thích hợp các kháng sinh này là cần thiết. Một số biện pháp được đề xuất nhằm giảm thiểu nguy cơ kháng carbapenem bao gồm [48], [21], [63]: - Sử dụng kháng sinh thận trọng dựa theo các hướng dẫn. - Điều trị kháng sinh ban đầu nên được đánh giá lại và xem xét điều chỉnh khi đã có kết quả vi sinh - Tránh lạm dụng kháng sinh carbapenem trong trường hợp không cần thiết, xem xét các biện pháp điều trị xuống thang, rút ngắn thời gian điều trị. - Tối ưu hóa liều dùng, cách dùng dựa trên dược động học/dược lực học của thuốc (truyền tĩnh mạch kéo dài, liều nạp, giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu) - Sử dụng kháng sinh dựa trên xét nghiệm vi sinh và độ nhạy cảm của vi khuẩn - Sử dụng kháng sinh dựa trên đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân và hiệu quả tác động trên vi khuẩn. - Sử dụng các kháng sinh carbapenem mới với hiệu quả vi sinh nổi trội hơn so với các kháng sinh carbapenem khác như doripenem trong trường hợp nghi ngờ vi khuẩn đã kháng lại các kháng sinh carbapenem kinh điển khác [37]. 18
  29. CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu: 2.1.1. Mục tiêu 1: Cơ sở dữ liệu lưu tại Khoa Dược về sử dụng kháng sinh carbapenem và công suất giường bệnh, số giường tại các Khoa lâm sàng, toàn viện trong giai đoạn 2016-2019. 2.1.2. Mục tiêu 2: Tiêu chuẩn lựa chọn: Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú tại Khoa HSTC, Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương có chỉ định dùng imipenem/cilastatin từ ngày 01/01/2019 đến 31/12/2019. Tiêu chuẩn loại trừ: Hồ sơ bệnh án của những bệnh nhân không tiếp cận được trong quá trình thu thập thông tin. 2.2. Phương pháp nghiên cứu: 2.2.1. Mục tiêu 1: Ø Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu, dựa trên số liều DDD/100 ngày nằm viện của các kháng sinh trong nhóm carbapenem của các Khoa lâm sàng và toàn viện theo từng năm trong giai đoạn 2016-2019. Ø Thu thập dữ liệu: - Số liệu tiêu thụ của các kháng sinh nhóm carbapenem của toàn viện và của các Khoa lâm sàng trong giai đoạn 2016-2019 - Số liệu thống kê về công suất giường bệnh và số giường của các Khoa lâm sàng và toàn viện trong giai đoạn 2016-2019 Ø Các chỉ tiêu khảo sát và đánh giá Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem trong giai đoạn 2016-2019: - Số liều DDD/100 ngày nằm viện của mỗi kháng sinh trong nhóm carbapenem trên toàn viện tính theo từng năm trong giai đoạn 2016 - 2019. - Số liều DDD/100 ngày nằm viện của mỗi kháng sinh trong nhóm carbapenem tại các Khoa lâm sàng trên toàn viện năm 2019. 19
  30. - Số liều DDD/100 ngày nằm viện của nhóm carbapenem trong toàn viện theo từng năm trong giai đoạn 2016 – 2019. - Số liều DDD/100 ngày nằm viện của nhóm carbapenem tại mỗi Khoa lâm sàng trên toàn viện năm 2019 - Giá trị DDD của kháng sinh được tham khảo từ cơ sở dữ liệu của trung tâm Hợp tác về Phương pháp thống kê dược, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology – WHOCC) [67] DDD/100 ngày nằm viện được tính theo công thức [31] ổ ố ử ụ × ���⁄100 ngày nằm viện = × ả ờ ê ứ ô ấ ườ ệ ố ườ ệ 2.2.2. Mục tiêu 2: Ø Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu mô tả hồ sơ bệnh án nội trú của các bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ. Ø Thu thập dữ liệu: Từ phần mềm quản lí bệnh viện, trích xuất danh sách bệnh nhân tại Khoa HSTC có chỉ định imipenem/cilastatin trong khoảng thời gian nghiên cứu. Từ mã bệnh án của mỗi bệnh nhân, xác định mã lưu trữ hồ sơ và tiến hành tìm kiếm bệnh án tương ứng tại phòng Kế hoạch tổng hợp. Thông tin trong bệnh án được lấy theo mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh án để khảo sát tiêu chí đã định trước. Các bệnh án không tiếp cận được sẽ loại khỏi nghiên cứu. Ø Các chỉ tiêu khảo sát và đánh giá: • Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu: - Tuổi, giới tính, cân nặng, thời gian nằm viện trung bình, thời gian sử dụng kháng sinh, thời gian sử dụng imipenem, tình trạng khi ra viện. - Số bệnh mắc kèm, thủ thuật. - Đặc điểm chức năng thận: chức năng thận của bệnh nhân được đánh giá thông qua hệ số thanh thải creatinine (Clcr), hệ số này được tính toán thông qua nồng độ creatinine trong huyết thanh theo công thức Cockroft và Gault: 20
  31. (ổ) â ặ CLcr = x 0,85 (với nữ) (ml/phút) , ( ) • Đặc điểm vi khuẩn phân lập trong mẫu nghiên cứu: - Tỷ lệ các loại bệnh phẩm được xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn trong mẫu nghiên cứu. - Tỷ lệ các loại vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu. - Độ nhạy cảm của vi khuẩn phân lập được với kháng sinh imipenem/cilastatin. - Mức độ đa kháng kháng sinh của ba vi khuẩn phổ biến nhất trong nghiên cứu: căn cứ theo tiêu chuẩn Magiorakos và cộng sự (phụ lục 6), gồm 3 mức độ [51]: + Đa kháng: không nhạy cảm với ít nhất một kháng sinh trong ít nhất 3 nhóm kháng sinh (Multidrug resistant – MDR) + Vi khuẩn kháng mở rộng: Chỉ còn nhạy với một hoặc hai nhóm kháng sinh (Extensively drug resistant – XDR) + Vi khuẩn toàn kháng: Không nhạy cảm với tất cả các nhóm kháng sinh (Pandrug resistant – PDR) • Đặc điểm sử dụng kháng sinh impenem/cilastatin: - Lý do sử dụng kháng sinh (chỉ định): + Chẩn đoán nhiễm khuẩn trước khi sử dụng kháng sinh: khi bệnh án có ghi rõ nhiễm khuẩn, viêm, hoại tử, áp xe, trước khi sử dụng kháng sinh. + Có dấu hiệu nhiễm khuẩn trước khi sử dụng kháng sinh nếu trước hoặc tại ngày sử dụng kháng sinh có số lượng bạch cầu > 10´109 và/hoặc bạch cầu hạt trung tính >85% và/ hoặc có sốt >38 độ, và/hoặc CRP > 5 mg/L. + Các bệnh án còn lại được xếp vào nhóm không có dấu hiệu nhiễm khuẩn. 21
  32. - Vị trí của thuốc trong phác đồ: phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế. + Phác đồ đầu tiên: Imipenem/cilastatin (đơn độc hoặc phối hợp) là kháng sinh đầu tiên bệnh nhân được sử dụng khi vào viện. + Phác đồ thay thế: Bệnh nhân sử dụng imipenem/cilastatin (đơn độc hoặc phối hợp) thay thế cho các phác đồ trước đó. - Các loại phác đồ kháng sinh được sử dụng: đơn trị liệu hoặc phối hợp hai thuốc hay ba thuốc, các kiểu phối hợp với imipenem trong phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế. - Chế độ liều dùng, đường dùng, cách dùng (thời gian truyền) • Đánh giá tính phù hợp trong sử dụng imipenem/cilastatin: - Phù hợp về chỉ định: đánh giá theo thời điểm dùng thuốc so với thời điểm có kết quả vi sinh và kết quả KSĐ. - Đối với những trường hợp dùng imipenem có làm KSĐ, chỉ định chỉ được đánh giá là phù hợp khi kết quả KSĐ trả về là vi khuẩn chỉ còn nhạy với kháng sinh imipenem, không còn nhạy cảm với kháng sinh phổ hẹp khác. - Đối với những trường hợp không làm KSĐ. Chúng tôi lại chia ra thành có làm vi sinh để xác định vi khuẩn và không làm xét nghiệm vi sinh. Không làm vi sinh: tiến hành đánh giá theo bộ tiêu chí về chỉ định ở phụ lục 2. Gồm 2 mức độ: + Phù hợp: chỉ định nằm trong bộ tiêu chí chỉ định. + Không phù hợp: Chỉ định không nằm trong bộ tiêu chí. Có làm vi sinh: tiến hành đánh giá gồm 2 mức độ sau: + Phù hợp: Kết quả vi sinh trả về vi khuẩn phân lập được nằm trong phổ tác dụng của imipenem. + Không phù hợp: Kết quả vi sinh trả về vi khuẩn phân lập được không nằm trong phổ tác dụng của imipenem. - Phù hợp về liều dùng: tiến hành đánh giá dựa trên phụ lục: - Đánh giá tính hiệu quả của việc sử dụng imipenem/cilastatin. 22
  33. + Hiệu quả: không còn tình trạng nhiễm khuẩn, bệnh nhân có kết quả công thức bạch cầu vể bình thường, và/hoặc CRP, và/hoặc procalcitonin về bình thường + Không hiệu quả: tình trạng nhiễm khuẩn của bệnh nhân không thay đổi hoặc nặng hơn. + Không rõ: các trường hợp gia đình bệnh nhân xin về hoặc chuyển viện nhưng chưa đánh giá được kết quả điều trị. Nghiên cứu tiến hành đánh giá tính phù hợp trong sử dụng imipenem/cilastatin tại khoa HSTC, bệnh viện Lão Khoa Trung Ương dựa trên các tài liệu sau: [5], [6], [12], [23]. + Dược thư Quốc gia Việt Nam 2018. + Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc Tienam của nhà sản xuất MSD đã được Cục quản lý dược phê duyệt. + Hướng dẫn sử dụng kháng sinh Bộ Y tế năm 2015 ban hành kèm theo quyết định 708/QĐ-BYT ngày 2/3/2015 của Bộ Y tế. + The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy 2010 2.3. Phương pháp xử lí số liệu: Sử dụng phần mềm Excel 2010 và SPSS trong quản lý, thống kê và phân tích số liệu. Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn. Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng trung vị, khoảng tứ phân vị. Các biến định tính được mô tả theo số lượng và tỷ lệ %. 23
  34. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Khảo sát cơ cấu sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem thông qua mức độ tiêu thụ tại bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, giai đoạn 2016 – 2019. 3.1.1. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem trên toàn viện giai đoạn 2016 – 2019: + Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem trên toàn viện trong giai đoạn 2016 – 2019 thông qua liều DDD/100 ngày nằm viện. 5 4.5 4 3.5 3 2.5 Carbepenem 2 1.5 Số liều DDD/100 ngày nằm viện nằm ngày Số liều DDD/100 1 0.5 0 2016 2017 2018 2019 Hình 3.1. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem trên toàn viện trong giai đoạn 2016 – 2019 Nhận xét: Số liều DDD/100 ngày nằm viện của kháng sinh nhóm carbapenem tăng dần trong 3 năm từ năm 2016 đến năm 2018, năm 2019 số liều DDD/100 ngày của kháng sinh nhóm carbapenem có giảm nhẹ so với năm 2018. 24
  35. + Mức độ tiêu thụ của từng kháng sinh trong nhóm carbapenem của toàn viện trong giai đoạn 2016 – 2019 12.0 10.0 8.0 6.0 Số liều DDD/100 ngày nằm viện nằm ngày Số liều DDD/100 4.0 2.0 0.0 Năm 2016 Năm 2017 Năm 2018 Năm 2019 Imipenem/cilastatin Meropenem Ertapenem Hình 3.2. Mức độ tiêu thụ của từng kháng sinh trong nhóm carbapenem của toàn viện trong giai đoạn 2016 – 2019 Nhận xét: Số liều DDD/100 ngày nằm viện của imipenem/cilastatin luôn tăng dần trong 4 năm, meropenem cũng tăng dần từ năm 2016 đến năm 2018, và sau đó giảm trong năm 2019. Riêng năm 2018, số liều DDD/100 ngày nằm viện của meropenem 25
  36. cao hơn của imipenem ( 5,77 so với 5,50). Số liều DDD/100 ngày nằm viện của ertapenem giảm dần từ năm 2016 đến năm 2018, sau đó có tăng vào năm 2019. 3.1.2. Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem tại các khoa lâm sàng năm 2019: + Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem tại từng khoa lâm sàng năm 2019 14 12 10 8 6 Số liều DDD/100 ngày nằm viện nằm ngày Số liều DDD/100 4 2 0 Hồi sức Cấp cứu Tim mạch Tim mạch Nội chung Sức khỏe Nội tiết- Ung Thần kinh PHCN tích cực và đột can thiệp – hô hấp tâm thần Cơ bướu- Alzheimer quỵ – ngoại xương Điều trị khớp giảm nhẹ Hình 3.3: Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem tại từng khoa lâm sàng năm 2019 Nhận xét: Nhóm kháng sinh carbapenem được sử dụng nhiều nhất ở hai khoa Hồi sức tích cực với số liều DDD/100 ngày nằm viện là 11,44 và khoa Cấp cứu và đột quỵ với liều DDD/100 ngày nằm viện là 10,83. Đây là hai khoa có lượng tiêu thụ vượt trên 10 DDD/100 ngày nằm viện. Sau hai khoa này là khoa Nội chung, Ung bướu – điều trị giảm nhẹ và Tim mạch – can thiệp ngoại. So với số liều DDD/100 ngày nằm viện của toàn bệnh viện năm 2019, số liều DDD/100 ngày nằm viện của khoa HSTC gấp khoảng 2,7 lần. 26
  37. + Mức độ tiêu thụ của từng kháng sinh trong nhóm carbapenem ở từng Khoa lâm sàng trong năm 2019 35.0 30.0 25.0 20.0 15.0 10.0 Số liều DDD/100 ngày nằm viện nằm ngày Số liều DDD/100 5.0 0.0 ngoại PHCN – hô hấp – Nội chung Hồi sức tích cực Cơ xương khớp Tim mạch Sức khỏe tâm- thần Điều trị giảm nhẹ Cấp cứu và đột quỵ - Thần kinh Alzheimer Tim mạch can thiệp Nội tiết Ung bướu Imipenem/cilastatin Meropenem Ertapenem Hình 3.4: Mức độ tiêu thụ của các kháng sinh trong nhóm carbapenem của từng khoa lâm sàng trong năm 2019 tính theo liều DDD/100 ngày nằm viện. Nhận xét: Khoa HSTC là khoa có số liều DDD/100 ngày nằm viện cao nhất trong các khoa lâm sàng năm 2019, cao gấp 2,7 lần số liều DDD/100 ngày của toàn viện. Trong đó, imipenem/cilastatin là kháng sinh có liều DDD/100 ngày nằm viện cao nhất ở khoa HSTC. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem/cilastatin tại khoa HSTC năm 2019. 27
  38. 3.2. Đánh giá tính phù hợp sử dụng kháng sinh imipenem tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương: Thống kê các thông tin thu được từ 160 bệnh án của các bệnh nhân tại Khoa Hồi sức tích cực của Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, chúng tôi thu được kết quả như sau: 3.2.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu: + Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng sau: Bảng 3.1 : Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu. Đặc điểm Giá trị Tuổi, trung vị (khoảng tứ phân vị) 76 (66 – 85) Cân nặng, trung vị (khoảng tứ phân vị) 55 (48 - 60) Nam, n (%) 109 (68,13%) Thời gian điều trị trong viện (ngày), trung vị (khoảng tứ 19 (11 – 37,25) phân vị) Bệnh nhân thở máy và mở khí quản, đặt nội khí quản 130 (81,25) Đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, n(%) 38 (23,75) Chọc dịch não tủy, dịch màng phổi, n (%) 9 (5,625) Thời gian điều trị kháng sinh, ngày, trung vị (khoảng tứ 16 (10 – 22) phân vị) Thời gian sử dụng imipenem/cilastatin, ngày, trung vị, 11 (5 - 14) khoảng tứ phân vị. Tình trạng ra viện: Khỏi bệnh, n (%) 4 (2,5) Đỡ, n (%) 53 (33,12) Không đỡ, n (%) 57 (35,62) Nặng hơn, n (%) 25 (15,63) Tử vong, không rõ n (%) 21 (13,13) 28
  39. Đặc điểm Giá trị, n (%) Số bệnh mắc kèm: 1 bệnh mắc kèm 26 (16,25) 2 bệnh mắc kèm 47 (29,38) 3 bệnh mắc kèm 49 (30,63) 4 bệnh mắc kèm 15 (9,38) >4 bệnh mắc kèm 14 (8,75) Không có bệnh mắc kèm 9 (5,61) Thời gian bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC khá dài, trung vị là 19 ngày. Tỷ lệ bệnh nhân có thở máy và mở khí quản lên đến 81,25%. Tỷ lệ bệnh nhân dùng các thủ thuật khác cũng khá cao, 23,75% bệnh nhân có đặt Catheter tĩnh mạch trung tâm. Tỷ lệ bệnh nhân đỡ, khỏi là 33,62%; không đỡ, nặng hơn là 51,25%. Tỷ lệ bệnh nhân có từ 3 bệnh mắc kèm trở lên chiếm 48,76%, chỉ có 5,61% bệnh nhân không có bệnh mắc kèm. + Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân khi mới nhập viện trong mẫu nghiên cứu: Bảng 3.2. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân khi mới nhập viện Nhóm bệnh nhân Mức độ suy thận Clcr (mL/phút) Giá trị n, (%) Nhóm I Chức năng thận bình thường 71 28 (25,45) Nhóm II Chức năng thận bình thường 61-70 9 (8,19) Suy thận độ I 41-60 28 (25,45) Nhóm III Suy thận độ II 21-40 28 (25,45) Nhóm IV Suy thận độ IIIa 11-20 10 (9,09) Suy thận độ IIIb 6-10 6 (5,46) Nhóm V Suy thận độ IIIb 5 1 (0,92) Suy thận độ IV 4 0 29
  40. Nhận xét: Chúng tôi đánh giá chức năng thận của bệnh nhân khi mới nhập viện ở những bệnh nhân có giá trị creatinine ngày đầu nhập viện và cân nặng. Trong tổng số 160 bệnh nhân, có 110 bệnh nhân có đủ hai giá trị đó. Kết quả cho thấy có 33,64% bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Bệnh nhân suy thận độ I và độ II chiếm đa số (50,9%). Điều này đáng lưu ý để tiếp tục theo dõi độ thanh thải creatinine ở bệnh nhân để điều chỉnh liều sử dụng thuốc nói chung và imipenem nói riêng. 3.2.2. Đặc điềm vi khuẩn phân lập và tình hình đề kháng trong mẫu nghiên cứu: 127 bệnh nhân (79,37%) trong mẫu nghiên cứu có chỉ định nuôi cấy vi khuẩn. Trong tổng số 393 bệnh phẩm được nuôi cấy có 123 chủng vi khuẩn được phân lập. Kết quả phân lập được ở các bệnh phẩm trong mẫu nghiên cứu được thể hiện ở bảng sau: Bảng 3.3. Đặc điểm vi khuẩn phân lập của mẫu nghiên cứu Nội dung Giá trị n, (%) Có chỉ định nuôi cấy 127 (79,37) Các loại bệnh phẩm, n (%) 393 Đờm 253 (64,38) Máu 76 (19,34) Nước tiểu 46 (11,70) Dịch não tủy 12 (3,05) Dịch màng phổi 5 (1,27) Mủ sinh dục 1 (0,26) Số bệnh phẩm dương tính với vi khuẩn trong 160 (40,71) mẫu nghiên cứu Số chủng vi khuẩn được phân lập trong mẫu 123 nghiên cứu Gram Staphylococcus aureus 5 (4,06) dương Enterococcus spp 3 (2,44) 30
  41. Acinetobacter baumannii 54 (43,92) Pseudomonas aeruginosa 18 (14.63) Klebsiella pneumoniae 18 (14,63 ) Escherichia coli 5 (4,06) Burkholderia cepacia 1 (0,81) Chryseobacterium indologenes 1 (0,81) Gram âm Serratia marcescens 3 (2,44) Stenotrophomonas maltophilia 3 (2,44) Enterobacter cloacae 2 (1,64) Elizabethkingia menninggosepticum 3 (2,44) Enterobacter aerogenes 5 (4,06) Proteus mirabilis 1 (0,81) Salmonela 1 (0,81) Nhận xét: Loại bệnh phẩm được chỉ định để làm xét nghiệm vi sinh phổ biến nhất là đờm (64,38%), sau đó là máu (19,34%). Trong 393 bệnh phẩm được nuôi cấy (đờm, máu, nước tiểu, dịch não tủy, dịch màng phổi, mủ sinh dục) có 123 chủng vi khuẩn được phân lập trong mẫu nghiên cứu. Từ kết quả phân lập vi khuẩn cho thấy, tần suất gặp vi khuẩn gram âm chiếm ưu thế (93,5%). Vi khuẩn Acinetobacter baumannii là tác nhân gây nhiễm khuẩn hay gặp nhất (43,92%), tiếp đến là Pseudomonas aeruginosa (14,63) và Klebsiella pneumoniae (14,63), Escherichia coli (4,06) và Enterobacter aerogenes (4,06). Hầu hết các chủng vi khuẩn này nằm trong phổ tác dụng của imipenem. Các chủng Burkholderia cepacia (0,81), Chryseobacterium indologenes (0,81), Stenotrophomonas maltophilia (2,44), đây là những gram âm nằm ngoài phổ tác dụng của imipenem. + Độ nhạy cảm của vi khuẩn phân lập được với kháng sinh imipenem/cilastatin: 31
  42. Trong số 123 chủng vi khuẩn đươc phân lập, 94 xét nghiệm kháng sinh đồ đã được thực hiện. Tỷ lệ kháng imipenem thu được như sau: kháng imipenem là 67 (71,28%), nhạy với imipenem là 20 (21,28%), không rõ 7 (7,45%). Chúng tôi tiến hành phân tích độ nhạy cảm của 3 vi khuẩn gây nhiễm khuẩn thường gặp nhất trong nghiên cứu, đó là Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa với kháng sinh imipenem. Kết quả thu được như sau: Bảng 3.4. Tỷ lệ đề kháng kháng sinh imipenem/cilastatin của ba vi khuẩn được phân lập nhiều nhất trong nghiên cứu Số vi khuẩn được Tỷ lệ kháng với Vi khuẩn làm KSĐ imipenem (n,%) Acinetobacter baumannii 39 38 (97,44) Klebsiella pneumoniae 16 10 (62,50%) Pseudomonas aeruginosa 14 9 (64,29%) Nhận xét: Kết quả kháng sinh đồ cho thấy tỷ lệ kháng imipenem của các chủng vi khuẩn khá cao (71,28%). Vi khuẩn Acinetobacter baumannii là vi khuẩn được phân lập nhiều nhất trong nghiên cứu, tỷ lệ đề kháng của vi khuẩn này với imipenem rất cao (97,44%). Klebsiella pneumoniae và Pseudomonas aeruginosa cũng kháng imipenem với tỷ lệ khá cao (lần lượt là 62,50% và 64,29%). Đây thực sự là tình trạng đáng báo động đối với các bác sĩ điều trị trong lâm sàng khi mà kháng sinh được coi là vũ khí tiêu diệt vi khuẩn “để dành” cũng đã bị kháng với tỷ lệ cao. + Phân loại mức độ đa kháng kháng sinh của ba vi khuẩn phổ biến nhất trong nghiên cứu: Trong 39 chủng vi khuẩn Acinetobacter baumannii được làm KSĐ, vi khuẩn Acinetobacter baumannii đa kháng mở rộng chiếm 71,80 % (30/39), đa kháng chiếm 20,51% (8/39), toàn kháng chiếm 2,56 %(1/39). Trong 16 chủng vi khuẩn Klebsiella pneumoniae được làm KSĐ, vi khuẩn đa kháng chiếm 50% (8/16) và đa kháng mở rộng chiếm 50% (8/16) 32
  43. Trong 14 chủng vi khuẩn Pseudomonas aeruginosa được làm KSĐ, vi khuẩn đa kháng chiếm 21,42% (3/14), đa kháng mở rộng chiếm 42,85 % (6/14), toàn kháng chiếm 21,42% (3/14). 3.2.3. Đặc điểm sử dụng kháng sinh imipenem/cilastatin: +Lý do chỉ định kháng sinh imipenem: Khảo sát các lý do chỉ định kháng sinh imipenem trong mẫu nghiên cứu, chúng tôi thu được kết quả như sau: Bảng 3.5. Lý do chỉ định kháng sinh imipenem/cilastatin Lý do Giá trị, n (%) Chẩn đoán nhiễm khuẩn 158 (98,75) Không có chẩn đoán nhiễm khuẩn nhưng có 2 (1,25) dấu hiệu nhiễm khuẩn Không có dấu hiệu nhiễm khuẩn 0 (0) Tổng: 160 (100) Nhận xét: Imipenem được sử dụng cho 98,75% các trường hợp có chẩn đoán nhiễm khuẩn; chỉ 1,25% trường hợp chỉ định imipenem khi không có chẩn đoán nhiễm khuẩn nhưng có dấu hiệu nhiễm khuẩn. + Chỉ định imipenem trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn: Các loại chỉ định của imipenem trong mẫu nghiên cứu được nêu trong bảng dưới đây: 33
  44. Bảng 3.6. Các loại chỉ định của imipenem trong mẫu nghiên cứu: Chỉ định Số lượng, n (%) Viêm phổi bệnh viện, viêm phổi liên quan đến 123 (58,57) thở máy Shock nhiễm khuẩn 29 (13,81) COPD bội nhiễm 15 (7,14) Viêm phổi mắc phải cộng đồng 8 (3,80) Nhiễm khuẩn da và mô mềm do đái tháo 2 (0,95) đường Nhiễm khuẩn huyết 14 (6,67) Viêm phúc mạc 1 (0,48) Viêm tụy 1 (0,48) Nhiễm khuẩn tiết niệu 14 (6,67) Viêm túi mật 2 (0,95) Chỉ định khác 1 (0,48) Tổng: 210 100% Nhận xét: Trong các bệnh được chỉ định bằng imipenem thì viêm phổi bệnh viện, viêm phổi liên quan đến thở máy là bệnh nhiễm khuẩn chiếm tỷ lệ nhiều nhất (58,57%). Viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy đều là những nhiễm khuẩn ưu tiên khi chỉ định kháng sinh carbapenem. Tiếp đó là shock nhiễm khuẩn và nhiễm khuẩn huyết (chiếm 20,48%) và COPD bội nhiễm (7,14%), nhiễm khuẩn tiết niệu (6,67%). Các nhiễm khuẩn này đều là các bệnh nhiễm khuẩn nặng. 34
  45. + Vị trí của imipenem trong lựa chọn kháng sinh: Vị trí của imipenem trong liệu trình điều trị bằng kháng sinh được mô tả trong bảng sau: Bảng 3.7. Vị trí của imipenem Vị trí của imipenem Giá trị, n (%) Phác đồ ban đầu 58 (36,25) Phác đồ thay thế 102 (63,75) Tổng: 160 (100%) Nhận xét: Imipenem chủ yếu được chỉ định trong phác đồ thay thế (63,75%), để thay thế các kháng sinh đã dùng trước vì tình trạng của bệnh nhân trở nên nặng hơn, hoặc không cải thiện. Điều này cho thấy một thực trạng đáng báo động trong việc sử dụng kháng sinh tràn lan dẫn đến ngày càng phải sử dụng nhiều kháng sinh phổ rộng trong điều trị. + Phác đồ kháng sinh được sử dụng: Bảng 3.8. Các loại phác đồ kháng sinh được sử dụng Phác đồ kháng sinh Giá trị, n(%) Phác đồ đơn độc 21 (13,12) Phác đồ phối hợp 2 kháng sinh 123 (76,88) Phác đồ phối hợp 3 kháng sinh 16 (10) Tổng: 160 (100) Nhận xét: Phác đồ phối hợp hai kháng sinh được chỉ định nhiều nhất (76,88%), sau đó là phác đồ đơn độc (13,12) Chúng tôi tiếp tục đi sâu vào phân tích các phác đồ phối hợp trong phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế. Kết quả được thể hiện trong các bảng sau: 35
  46. + Số lượng kháng sinh và các kiểu phối hợp với imipenem trong phác đồ ban đầu được trình bày như sau: Bảng 3.9. Phối hợp imipenem trong phác đồ ban đầu: Phác đồ Giá trị, n (%) Đơn độc (8) 8 (12,70) Levofloxacin 19 (30,16) Ciprofloxacin 13 (20,63) Phối hợp 2 kháng sinh Moxifloxacin 5 (7,94) (40) Amikacin 1 (1,58) Vancomycin 1 (1,58) Tobramycin 1 (1,58) Levofloxacin +Amikacin 2 (6,35) Vancomycin + metronidazol 2 (4,76) Phối hợp 3 kháng sinh Levofloxacin + vancomycin 3 (1,58) (10 bệnh nhân được dùng phác đồ phối hợp 3 thuốc) Levofloxacin + colistin 1 (6,35) Metronidazol + ciprofloxacin 1 (1,58) Cefoperazon + ciprofloxacin 1 (3,17) Tổng: 58 Nhận xét: Trong phác đồ ban đầu, tỷ lệ phác đồ phối hợp imipenem với một kháng sinh khác là cao nhất, chiếm 63,51%. Phác đồ được phối hợp nhiều nhất là giữa imipenem/cilastatin với quinolon (levofloxacin, ciprofloxacin, moxifloxacin). 36
  47. + Phối hợp imipenem trong phác đồ thay thế: Bảng 3.10. Phối hợp imipenem trong phác đồ thay thế Phác đồ Giá trị, n (%) Đơn độc (13) 13 (11,61) Levofloxacin 39 (34,82) Ciprofloxacin 13 (11,61) Moxifloxacin 3 (2,68) Phối hợp 2 kháng sinh (tổng 83 bệnh nhân được Vancomycin 3 (2,68) dùng phác đồ phối hợp 2 Linezolide 1 (0,89) thuốc) Amikacin 19 (17,16) Colistin 3 (2,68) Fosfomycin 2 (1,78) Phối hợp 3 kháng sinh Levofloxacin + metronidazol 4 (3,57) (tổng có 6 bệnh nhân được Vancomycin +Clindamycin 3 (2,68) dùng phác đồ phối hợp 3 thuốc) Ciprofloxacin + Vancomycin 3 (2,68) Amikacin +Linezolide 2 (1,78) Colistin + Levofloxacin 1 (0,89) Ciprofloxacin + Amikacin 1 (0.89) Tổng: 102 Nhận xét: Trong phác đồ thay thế, imipenem cũng được chỉ định chủ yếu là phác đồ phối hợp 2 kháng sinh (chiếm 81,37%), cao hơn so với phác đồ ban đầu. Các kháng sinh quinolon (levofloxacin, ciprofloxacin, moxiifloxacin chiếm 49,11%) và kháng sinh nhóm aminoglycosides (chiếm 17,16%) là các kháng sinh được dùng phối hợp nhiều nhất. Tỷ lệ sử dụng phối hợp 3 kháng sinh (imipenem và hai kháng sinh khác) trong phác đồ thay thế là 14,82% thấp hơn so với tỷ lệ ở phác đồ đầu tiên (23,81%). 37
  48. + Liều dùng, đường dùng và chế độ liều, thời gian truyền thuốc của kháng sinh imipenem: Liều dùng và khoảng cách đưa liều: Kết quả khảo sát chế độ liều của imipenem/cilastatin trong ngày như sau: Bảng 3.11. Chế độ liều và liều dùng trong ngày của imipenem/cilastatin Liều dùng/lần Liều/ngày (g) Giá trị n, % 0,5q6h 2 126 (77,77) 0,5q12h 1 13 (8,02) 0,5q8h 1,5 12 (7,41) 0,5q24h 0,5 1 (0,62) 0,25q6h 1 8 (4,94) 0,25q8h 0,75 0 (0) 0,25q12h 0,5 1 (0,62) 1q6h 4 1 (0,62) Ghi chú: AqBh: A gam mỗi B giờ Nhận xét: Liều dùng imipenem/cilastatin phổ biến trong nghiên cứu là 2g/ngày (chiếm 77,77%) với khoảng cách đưa liều là 0,5 gam mỗi 6 giờ. Liều nạp: Bảng 3.12. Chế độ liều nạp trong mẫu nghiên cứu Liều nạp Giá trị, n (%) 1g trong 30 phút 8 (5) Có liều nạp 1g trong 60 phút 9 (5,625) Không dùng liều nạp 143 (89,375) Nhận xét: Có 17 (10,625%) bệnh nhân được chỉ định dùng liều nạp, trong đó có 8 bệnh nhân (5%) dùng liều nạp tiêm truyền tĩnh mạch 1 gam imipenem trong 30 phút, 9 (5,625%) bệnh nhân được dùng liều nạp truyền tĩnh mạch 1 gam imipenem trong 60 phút. 38
  49. + Đường dùng: Bảng 3.13. Đường dùng của imipenem/cilastatin Đường dùng Giá trị, n (%) Tiêm bắp 0 (0) Tiêm truyền tĩnh mạch 160 (100) Nhận xét: 100% bệnh nhân được dùng thuốc bằng đường dùng tiêm truyền tĩnh mạch. + Thời gian truyền thuốc: Khảo sát thời gian truyền thuốc của mẫu nghiên cứu thu được kết quả cụ thể như sau: Bảng 3.14. Thời gian truyền thuốc kháng sinh imipenem/cilastatin Thời gian Giá trị, n (%) 60 phút 3 (1,95) 120 phút 31 (19,38) 180 phút 4 ( 2,5) 200 phút 114 (71,25) >200 phút 2 (1,25) Không rõ 6 (3,75) Nhận xét: Có 94,3% bệnh nhân dùng imipenem/cilastatin được truyền dài với thời gian từ 120 – 200 phút, chỉ có 1,95% bệnh nhân được chỉ định tiêm truyền tĩnh mạch trong 60 phút. Việc kéo dài thời gian truyền từ 120 – 200 phút sẽ tối ưu hóa được PK/PD, kéo dài được khoảng thời gian %fT>MIC. 3.2.4. Đánh giá sử dụng imipenem/cilastatin theo bộ tiêu chí đã xây dựng: + Đánh giá tính phù hợp về chỉ định: Chúng tôi tiến hành đánh giá tính phù hợp của chỉ định kháng sinh imipenem/cilastatin ở các bệnh án theo bộ tiêu chí đã xây dựng: 39
  50. Đánh giá tính phù hợp về chỉ định ở các bệnh án có kết quả nuôi cấy vi khuẩn và kháng sinh đồ: Bảng 3.15. Đánh giá tính phù hợp về chỉ định ở BN có KSĐ Thời điểm bắt Không Số lượng bệnh Phù đầu dùng phù Không rõ nhân, n (%) hợp kháng sinh hợp Trước khi có Dừng thuốc: 11 kết quả KSĐ 12 (29,27) 0 (0) 1 (0,83) Có KSĐ (91,67) (41) 57 Tiếp tục dùng 6 23 (35,625) 29 (70,73) (20,68) (79,32) Sau khi có 13 3 16 kết quả KSĐ (81,25) (18,75) Nhận xét: Có 57 bệnh nhân trong 160 bệnh nhân của nghiên cứu (35,625%) được làm KSĐ. Có 41 bệnh nhân được chỉ định dùng imipenem/cilastatin trước khi có kết quả KSĐ, có 12 (12/41) bệnh nhân được chỉ định dừng thuốc sau khi nhận được kết quả KSĐ. Trong 12 bệnh nhân này, có 11 bệnh nhân có kết quả KSĐ trả về là đã kháng imipenem, và 1 bệnh nhân (1/12) làm KSĐ không có imipenem nên đánh giá là không rõ. 29 bệnh nhân tiếp tục được chỉ định dùng imipenem sau khi đã biết kết quả KSĐ, trong đó chỉ có 6 (6/29) bệnh nhân có kết quả trả về là vi khuẩn còn nhạy với imipenem, 23 (23/29) bệnh nhân còn lại dù có kết quả KSĐ kháng imipenem vẫn tiếp tục được chỉ định dùng. Có 16 bệnh nhân được chỉ định dùng kháng sinh imipenem khi đã có bằng chứng chứng minh về độ nhạy cảm của vi khuẩn đối với kháng sinh. Trong đó có 13 bệnh nhân có kết quả vi khuẩn nhạy cảm với imipenem và không còn nhạy cảm với kháng sinh phổ hẹp hơn nào khác. Ba bệnh nhân (3/16) tiếp tục được điều trị với imipenem mặc dù kết quả trả về đã kháng imipenem. 40
  51. Đối với 103 bệnh nhân còn lại không được làm kháng sinh đồ. Chúng tôi tiến hành đánh giá tính phù hợp dựa, kết quả thu được như sau: 103 không làm KSĐ 72 BN làm xét 31 BN không làm xét nghiệm VS nghiệm VS Phù hợp Không phù (29/31) hợp (2/31) 16 BN có vi khuẩn phân 56 BN không lập nằm có vị khuẩn trong phổ phân lập nằm tác dụng của trong phổ- IMP – phù Không phù hợp(16/72) hợp (56/72) Hình 3.5. Đánh giá tính phù hợp chỉ định của BN không có KSĐ Nhận xét: Trong 72 bệnh nhân có làm xét nghiệm vi sinh thì chỉ có 16 bệnh nhân có kết quả trả về phân lập được vi khuẩn nằm trong phổ tác dụng của imipenem. + Đánh giá chế độ liều: Chúng tôi khảo sát đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân dựa vào độ thanh thải creatinine (Clcr). Trong số 160 bệnh án khảo sát có 110 bệnh án (68,75%) có đầy đủ cả cân nặng và giá trị creatinine ngày đầu sử dụng imipenem/cilastatin. Vì vậy chúng tôi chỉ tiến hành đánh giá chức năng thận ở những trường hợp này. 41
  52. Kết quả khảo sát đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân theo giới hạn hiệu chỉnh liều của imipenem/cilastatin, làm căn cứ để hiệu chỉnh liều như sau: Bảng 3.16. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân trong ngày đầu sử dụng imipenem/cilastatin Clcr Giá trị Nhóm bệnh nhân Mức độ suy thận (mL/phút) n, % Nhóm I Chức năng thận bình thường 71 31 (28,18) Chức năng thận bình thường 61-70 15 (13,63) Nhóm II Suy thận độ I 41-60 18 (16,37) Nhóm III Suy thận độ II 21-40 25 (22,73) Suy thận độ IIIa 11-20 12 (10,91) Nhóm IV Suy thận độ IIIb 6-10 6 (5,45) Suy thận độ IIIb 5 3 (2,73) Nhóm V Suy thận độ IV 4 0 Tổng: 110 (100) Nhận xét: Trong 110 bệnh nhân này, về chức năng thận, chỉ có 46 bệnh nhân 41,81% có chức năng thận bình thường. Phần lớn các bệnh nhân ở mức suy thận độ II và độ I. Có 3 bệnh nhân (2,73%) ở mức độ suy thận nặng (giai đoạn IIIb và IV). + Đánh giá hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân theo khuyến cáo Theo hướng dẫn điều chỉnh liều, những bệnh nhân có CLcr ≤ 70 mL/phút và/hoặc cân nặng <70kg cần phải hiệu chỉnh liều. Từ bảng trên, có 79 bệnh nhân (71,81%) có CLcr ≤ 70 mL/phút. Chúng tôi tiếp tục tiến hành phân tích theo bảng hiệu chỉnh liều đã xây dựng ở phụ lục 4 và 5, kết quả thu được được thể hiện ở bảng sau: 42
  53. Bảng 3.17. Hiệu chỉnh liều Hiệu chỉnh liều dùng Giá trị, n (%) Cần hiệu chỉnh liều dùng 107 (66,875) Không cần hiệu chỉnh liều dùng 1 (0,625) Không rõ 52 (32,5) Nhận xét: Trong số 160 bệnh nhân nghiên cứu, có tới 107 bệnh nhân (chiếm tới 66,875%) bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều, 52 bệnh nhân (32,5%) thiếu các dữ liệu về cân nặng và/hoặc Clcr nên không thể đánh giá được. Theo bộ tiêu chí đã được xây dựng, liều dùng của bệnh nhân được xác định căn cứ trên mức độ nặng của nhiễm khuẩn. Tuy nhiên, bộ tiêu chí chưa xây dựng được tiêu chí để phân loại mức độ nhiễm khuẩn của bệnh nhân, do đó chúng tôi chỉ tiến hành đánh giá sự phù hợp về chế độ liều imipenem trên những bệnh nhân có mức độ nhiễm khuẩn được ghi rõ trong bệnh án bởi các bác sĩ điều trị. Với các trường hợp không xác định được mức độ nặng của nhiễm khuẩn để từ đó xác định được liều dùng trong 24 giờ phù hợp, chúng tôi không tiến hành đánh giá. Tiến hành đánh giá đối với những bệnh nhân có đầy đủ dữ liệu cả về cân nặng, Clcr và mức độ nặng của nhiễm khuẩn thu được kết quả như sau: Bảng 3.18. Hiệu chỉnh liều theo khuyến cáo Khuyến cáo Giá trị, n (%) Phù hợp khuyến cáo 53 (64,63) Cao hơn khuyến cáo 9 (10,98) Thấp hơn khuyến cáo 20 (24,39) Tổng số: 82 (100) Nhận xét: Có 82 bệnh nhân có đủ dữ liệu có thể đánh giá về liều dùng, trong đó có 53 bệnh nhân (64,63%) có liều phù hợp với khuyến cáo, 9 bệnh nhân (10,98%) có liều cao hơn khuyến cáo, 20 bệnh nhân có liều thấp hơn khuyến cáo (24,39%). 43
  54. + Đánh giá hiệu quả điều trị: Chúng tôi chỉ tiến hành đánh giá hiệu quả theo tính phù hợp chỉ định ở những bệnh nhân được chỉ định dùng imipenem từ 3 ngày trở lên. Hiệu quả điều trị của imipenem được thể hiện ở bảng sau: + Chỉ định dùng imipenem trước khi có kết quả kháng sinh đồ, quyết định dừng thuốc sau khi có kết quả kháng sinh đồ (Trước khi có kết quả KSĐ-dừng thuốc) + Chỉ định dùng imipenem trước khi có kết quả kháng sinh đồ, quyết định tiếp tục dùng thuốc sau khi có kết quả KSĐ (Trước khi có kết quả KSĐ-tiếp tục dùng) + Chỉ định sau khi có bằng chứng vi sinh và kháng sinh đồ. + Chỉ định kinh nghiệm, không có kết quả kháng sinh đồ. (kinh nghiệm-không có KSĐ) Bảng 3.19. Đánh giá hiệu quả theo tính phù hợp của chỉ định Chỉ định Tính phù Hiệu quả Không hiệu Không rõ hợp quả Có Trước khi có kết Phù hợp (0) 0 0 0 KSĐ quả KSĐ-dừng Không phù 4 8 0 thuốc (12) hợp (12) Trước khi có kết Phù hợp (6) 3 2 1 quả KSĐ-tiếp tục Không phù 8 12 3 dùng (29) hợp (23) Sau khi có kết quả Phù hợp (13) 8 5 0 KSĐ (16) Không phù 1 2 0 hợp (3) Không Kinh nghiệm Phù hợp 18 15 12 có KSĐ (103) (45) Không phù 15 30 13 hợp (58) 44
  55. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1. Mức độ tiêu thụ kháng sinh imipenem/cilastatin tại bệnh viện Lão Khoa Trung Ương giai đoạn 2016-2019: Kháng sinh nhóm carbapenem là kháng sinh dự trữ trong điều trị nhiễm khuẩn gram âm đa kháng. Tuy nhiên, tỷ lệ vi khuẩn kháng carbapenem ngày càng gia tăng. Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương là tuyến cuối trong hệ thống thăm khám, điều trị và chăm sóc sức khỏe cho người cao tuổi ở Việt Nam. Kháng sinh carbapenem ngày càng được sử dụng nhiều ở bệnh viện do các kháng sinh đã được sử dụng ở tuyến dưới không đem lại hiệu quả điều trị. Phân tích tình hình tiêu thụ của cả nhóm carbapenem, cho thấy năm 2016, giá trị DDD/100 ngày nằm viện của kháng sinh carbapenem của toàn viện chỉ trên 3 liều, tăng gần gấp 1,5 lần vào năm 2018 (4,51 so với 3,13), năm 2019 có sự giảm nhẹ so với năm 2018. Về cơ cấu sử dụng, trong giai đoạn 2016-2019, DDD/100 ngày nằm viện của imipenem/cilastatin luôn tăng qua các năm. Năm 2016, DDD/100 ngày nằm viện của imipenem là 3,43 liều, tăng dần qua các năm và đến năm 2019 tăng gần gấp đôi (6,48 so với 3,43). Imipenem là hoạt chất được sử dụng nhiều nhất trong toàn bệnh viện, sau đó là meropenem. Năm 2018, số liều DDD/100 ngày nằm viện trên toàn viện của meropenem còn cao hơn số liều của imipenem. Đến năm 2019, số liều DDD/100 ngày nằm viện của meropenem giảm so với năm 2018 (từ 5,77 liều xuống 3,17 liều). Trong khi đó, theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Tuyến tại Bệnh viện Bạch Mai, meropenem lại là hoạt chất được sử dụng nhiều nhất [17]. Meropenem là kháng sinh có phổ kháng khuẩn tương tự như imipenem. Cả hai thuốc đều được dùng để điều trị nhiễm khuẩn bệnh viện nặng và nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn đa kháng. Imipenem có hiệu quả chống lại các chủng vi khuẩn gram dương hơn meropenem, ngược lại meropenem tiêu diệt vi khuẩn gram âm hiệu quả hơn imipenem, đặc biệt đối với P. aeruginosa. Bên cạnh đó, meropenem ít có nguy cơ gây động kinh hơn imipenem, và meropenem là kháng sinh carbapenem duy nhất được chấp thuận điều trị viêm màng não. Các tổng quan hệ thống và phân tích gộp cho thấy meropenem có thể có hiệu quả và an toàn hơn imipenem, khả năng đề kháng thấp hơn. Ertapenem là kháng sinh được sử dụng ít nhất trong các thuốc của nhóm carbapenem. Ertapenem là một carbapenem thế hệ mới với phổ kháng khuẩn hẹp hơn 45
  56. so với imipenem và meropenem. Ertapenem có tác động trên Enterobacteriaceae và các vi khuẩn yếm khí nhưng kém hơn so với các carbapenem khác trên P.aeruginosa, A. baumannii. Chính vì vậy, ertapenem được chỉ định điều trị các nhiễm khuẩn nặng mắc phải tại cộng đồng, không nên dùng như là thuốc đầu tay trong điều trị kinh nghiệm các nhiễm khuẩn bệnh viện. Ưu điểm chính của ertapenem so với các carbapenem khác là thời gian bán hủy kéo dài chính vì vậy không cần dùng nhiều lần trong ngày [55]. Bên cạnh đó, nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận lượng tiêu thụ kháng sinh carbapenem nằm tập trung chủ yếu ở hai khoa là Hồi sức tích cực, Cấp cứu và đột quỵ với liều DDD/100 ngày nằm viện lần lượt là 11.44 và 10.82, sau đó lần lượt là hai khoa Nội chung và Khoa Tim mạch và Can thiệp ngoại. Đặc biệt, khoa Hồi sức tích cực có liều DDD/100 ngày nằm viện của kháng sinh carbapenem cao gấp gần 3 lần toàn viện. Đây là đơn vị điều trị các bệnh nhân nặng, nhiễm trùng phức tạp, với nhiều bệnh nền mắc kèm nên việc sử dụng carbapenem chiếm tỷ trọng lớn không khó lý giải. Tại Khoa Hồi sức tích cực, imipenem là kháng sinh có liều DDD/100 ngày nằm viện cao nhất (17.45), tiếp đó là meropenem (11.07). Một số nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra mối tương quan giữa sự gia tăng tiêu thụ kháng sinh và gia tăng đề kháng kháng sinh [22]. Việc giảm sử dụng kháng sinh có thể hạn chế tỷ lệ đề kháng của vi khuẩn. 4.2. Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sức tích cực, bệnh viện Lão Khoa Trung Ương: 4.2.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu: Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, độ tuổi trung bình của người bệnh là 75,5 tuổi . Điều này là do đặc thù của Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, đây là bệnh viện tuyến cao nhất điều trị cho người cao tuổi. Đặc điểm này là một lưu ý quan trọng khi xây dựng DUE đối với các thuốc nói chung và đối với imipenem nói riêng. Với đối tượng người cao tuổi, đã trải qua một thời gian dài sinh sống, đã có nhiều lần bị nhiễm khuẩn, nên cũng đã nhiều lần phải dùng kháng sinh. Nếu nay phải dùng lại kháng sinh thì có nhiều loại đã giảm hoặc mất tác dụng, có loại còn gây biến chứng. Thuốc vào cơ thể già có tác dụng rất khác so với khi đưa vào một cơ thể trẻ, 46
  57. mà đa số các thuốc được tiến hành thử nghiệm lâm sàng trên đối tượng người tình nguyện trẻ [3]. Các đặc điểm nhiễm khuẩn của người cao tuổi và ảnh hưởng của nó đến quá trình nhiễm khuẩn được thể hiện dưới bảng sau: Bảng 3.20: Thay đổi ở người cao tuổi ảnh hưởng đến quá trình nhiễm khuẩn Những thay đổi ở người cao tuổi Ảnh hưởng Suy giảm hệ thống miễn dịch Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn Suy giảm dung tích phổi, chức năng phổi Ảnh hưởng bất lợi đến quá Sự thoái hóa sụn và xương làm giảm sự toàn vẹn trình nhiễm khuẩn đường hô của lồng ngực hấp Triệu chứng nhiễm khuẩn cấp tính không đặc hiệu Khó chẩn đoán Tăng nguy cơ gặp biến chứng Nhiều bệnh đồng mắc mãn tính và tử vong Các bệnh nhân trong nghiên cứu này có đặc điểm đặc trưng của bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng rất cao. Có tới 81,25% bệnh nhân được chỉ định làm các thủ thuật đặt nội khí quản, mở khí quản, thở máy. Đây là các thủ thuật có nguy cơ mắc phải nhiễm khuẩn bệnh viện cao. Bên cạnh đó, đối tượng nghiên cứu có tỷ lệ mắc các bệnh mắc kèm rất cao, có tới 48,76 % bệnh nhân có từ 3 bệnh mắc kèm trở lên. Với những đặc điểm và lưu ý này là những yếu tố quan trọng khi xây dựng DUE đối với các thuốc nói chung và đối với imipenem nói riêng. 4.2.2. Tình hình vi sinh: Kết quả nghiên cứu cho thấy tình hình nhiễm khuẩn do 3 loại vi khuẩn gram âm đa kháng và tỷ lệ đề kháng của các vi khuẩn này ở khoa HSTC đều ở mức đáng báo động. Ba loại trực khuẩn gram âm gây nhiễm khuẩn bệnh viện phân lập được nhiều nhất tại khoa HSTC, bệnh viện Lão Khoa Trung Ương là A.baumanii (43,92%), P.aeruginosa, và K. pneumoniae. Trong đó, A. baumanii chiếm số lượng nhiều nhất (43,92%), sau đó là P.aeruginosa và K. pneumoniae. Kết quả này cũng tương tự với nghiên cứu của Nguyễn Thị Tuyến tại bệnh viện Bạch Mai, nghiên cứu cho thấy tại hai đơn vị HSTC và Trung Tâm Hô hấp, vi khuẩn A.baumanii chiếm số lượng lớn nhất, sau đó là K. pneumoniae và P.aeruginosa [17]. Khảo sát trên 15 bệnh viện của 47
  58. Nguyễn Văn Kính và cộng sự cũng cho thấy các căn nguyên nhiễm khuẩn thường gặp tại các bệnh viện tuyến trung ương là nhóm vi khuẩn gram âm gồm A.baumanii (khoảng 12%), P.aeruginosa (khoảng 11%), K.pneumoniae (khoảng 15%), E.coli (khoảng 20%) [13]. Các loại vi khuẩn này là nguyên nhân gây ra nhiễm khuẩn bệnh viện như viêm phổi bệnh viện, viêm phổi liên quan đến thở máy, nhiễm khuẩn huyết, shock nhiễm khuẩn. Theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Hồng Thủy và cộng sự, tỉ lệ viêm phổi bệnh viện tại bệnh viện Bạch Mai phần lớn là do vi khuẩn Acinetobacter spp (42%) và Pseudomonas spp (24%) [19]. Theo kết quả nghiên cứu của Nguyễn Thanh Bảo và cộng sự, trong nghiên cứu đa trung tâm năm 2010 tại các bệnh viện lớn trong thành phố Hồ Chí Minh như Bệnh viện Chợ Rẫy, Nhân dân Gia Định, Thống Nhất, Bệnh viện 175 và Đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh, với tổng số 785 chủng, tỉ lệ viêm phổi bệnh viện do vi khuẩn gram âm chiếm đa số với 87,4% và trong đó cao nhất là Klebsiella spp (32,99%), tiếp đó là Acinetobacter spp (25,99%), Pseudomonas spp (12,48%). Tuy nhiên, tại mỗi trung tâm, tỉ lệ cũng khác nhau giữa các bệnh viện, Klebsiella spp chiếm vị trí hàng đầu gây viêm phổi bệnh viện tại bệnh viện Nhân dân Gia Định, Thống Nhất nhưng đứng hàng thứ hai sau Acinetobacter spp tại bệnh viện Chợ Rẫy và bệnh viện 175 [2]. Vi khuẩn phổ biến nhất trong nghiên cứu của chúng tôi là Acinetobater baumannnii có tỷ lệ đề kháng với imipenem rất cao (97,44%). Năm 2018, tại Khoa HSTC, bệnh viện Bạch Mai, tỷ lệ nhạy cảm của vi khuẩn Acinetobacter baumannii chỉ còn 5% đối với imipenem và meropenem, tỷ lệ nhạy cảm của Klebsiella pneumoniae và Pseudomonas aeruginosa với ertapenem, imipenem và meropenem tương ứng chỉ dao động khoảng 30% [17]. Việc gia tăng đề kháng làm cho việc lựa chọn kháng sinh phù hợp gặp nhiều khó khăn. Theo nghiên cứu của tác giả Lý Ngọc Kính và cộng sự, nhận thấy tại các Khoa Hồi sức tích cực trong cả nước tỷ lệ dùng kháng sinh không thích hợp là 74% và tăng lên 86% nếu do tác nhân là Acinetobacter spp [10] Các nhiễm khuẩn bệnh viện thường do các vi khuẩn đa kháng (multidrug- resistant, MDR), vi khuẩn kháng thuốc mở rộng (extensively drug-resistant, XDR) và thậm chí là vi khuẩn toàn kháng (pandrug-resistant, PDR), giảm hiệu quả điều trị, gánh nặng kinh tế. Kiểm soát nhiễm khuẩn và các chương trình quản lý kháng sinh là những chiến lược chủ yếu để hạn chế tình trạng kháng thuốc. Trong đó, các hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn bằng kháng sinh tạo thành yếu tố cốt lõi của chương trình quản lý kháng sinh. Tuy nhiên các hướng dẫn thực hành lâm sàng chủ yếu được ban 48
  59. hành ở cấp quốc gia, quốc tế. Mà dữ liệu vi sinh, tình hình đề kháng ở mỗi bệnh viện, khu vực, địa phương, và quốc gia là khác nhau. Chính vì vậy, việc giám sát kịp thời tình hình vi sinh và mức độ đề kháng của vi khuẩn ở mỗi bệnh viện, địa phương là vô cùng quan trọng. Từ đó, có thể phát triển các hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn phù hợp với tình hình vi sinh của mỗi bệnh viện [48]. 4.2.3. Đặc điểm sử dụng imipenem/cilastatin: Lựa chọn kháng sinh thích hợp cả về chỉ định và liều dùng ngay từ đầu có ý nghĩa quan trọng trong việc giảm các thất bại trong điều trị, giảm chi phí, nâng cao hiệu quả, giảm tỉ lệ tử vong, nhất là đối với các bệnh nhân điều trị tại khoa HSTC. Điều này đặc biệt quan trọng trong bối cảnh gia tăng tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn trong vài năm trở lại đây. Carbapenem với phổ rộng, có thể coi là kháng sinh thích hợp trong lựa chọn đầu tay trong chống nhiễm khuẩn nặng ở các bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC [24], [62]. Chế độ liều: Chế độ liều của imipenem/cilastatin của nghiên cứu nhiều nhất là 0,5g mỗi 6 giờ, 2g một ngày. Nghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai năm 2018, liều dùng phổ biến của imipenem cũng là 0,5g mỗi 6 giờ [17]. Chế độ này khác với kết quả nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thanh Hiền tại Khoa HSTC, Bệnh viện Việt Đức và nghiên cứu của tác giả Đinh Đức Thành tại Bệnh viện Đa Khoa tỉnh Phú Thọ, hai nghiên cứu này có chế độ liều sử dụng nhiều nhất là 0,5g mỗi 8 giờ [7], [18]. Điều này có thể do đối tượng trong nghiên cứu của chúng tôi là những trường hợp nặng điều trị tại Khoa HSTC. Về cách dùng: Kết quả nghiên cứu cho thấy 100% bệnh nhân được chỉ định tiêm truyền tĩnh mạch, không có bệnh nhân nào được chỉ định tiêm bắp. Theo hướng dẫn trong tờ Hướng dẫn sử dụng thuốc của nhà sản xuất đã được Cục Quản lý Dược cấp phép thì với liều ≤ 500mg phải truyền tĩnh mạch trong 20-30 phút. Mỗi liều lớn hơn 500mg phải được truyền trong 40-60 phút. Tuy nhiên, trên thực tế lâm sàng và theo nghiên cứu của các tác giả Nguyễn Đạt Anh, Nguyễn Hồng Thủy tại Bệnh viện Bạch Mai và các nghiên cứu đã trình bày trên phần tổng quan thì việc truyền dài sẽ tối ưu được PK/PD của imipenem/cilastatin [1], [19]. 49
  60. Phác đồ phối hợp kháng sinh: Do Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương là tuyến cuối trong chăm sóc sức khỏe người cao tuổi, khoa Hồi sức tích cực lại có đặc điểm bệnh nhân rất nặng, từ tuyến trước chuyển đến nên imipenem có tỷ lệ phối hợp kháng sinh rất cao, tỷ lệ dùng đơn độc chỉ chiếm 13,125%. Carbapenem được dùng chủ yếu trong phác đồ phối hợp với một kháng sinh khác (76,88%). Kháng sinh được phối hợp nhiều nhất với imipenem trong phác đồ hai thuốc ở phác đồ ban đầu là kháng sinh thuộc nhóm quinolon. Phác đồ phối hợp giữa imipenem và quinolon được khuyến cáo sử dụng nhằm ngăn ngừa sự đề kháng của Pseudomonas spp, ngay cả với những chủng đã thiếu nhạy cảm với cả một hoặc hai loại thuốc kết hợp trên [62]. Liều dùng: Liều của imipenem được khuyến cáo từ 1g đến 4g mỗi ngày. Liều dùng của imipenem phụ thuộc vào mức độ nặng của nhiễm khuẩn, cân nặng và Clcr của bệnh nhân. Vì vậy, để có một liều dùng phù hợp đối với từng bệnh nhân, thì việc ghi đầy đủ cân nặng và làm xét nghiệm xác định giá trị creatinine là việc cần thiết. Tuy nhiên, qua nghiên cứu của chúng tôi, chỉ có 111 bệnh nhân có cân nặng, và 107 bệnh nhân có giá trị creatinine ngày đầu sử dụng imipenem. Đây cũng là thực trạng của nhiều bệnh viện khác. Trong nghiên cứu của tác giả Nguyễn Hiền Lương tỷ lệ bệnh nhân có cân nặng chỉ có 3% [11] . Carbapenem được thải trừ chủ yếu qua thận nên khi chỉ định cần chú ý đến chức năng thận của người bệnh để hiệu chỉnh liều phù hợp. Theo khuyến cáo của nhà sản xuất những bệnh nhân có CLcr ≤ 70ml/phút và/hoặc trọng lượng cơ thể < 70 kg cần phải được hiệu chỉnh liều. Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 107 bệnh nhân (chiếm 66,875%) bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều, 52 bệnh nhân (chiếm 32,5%) bệnh nhân không có đủ dữ liệu đề đánh giá do thiếu cân nặng và/hoặc giá trị creatinine ngày đầu sử dụng kháng sinh imipenem. Như vậy, có thể thấy tỷ lệ bệnh nhân cần được hiệu chỉnh liều dùng là khá cao, đây là một lưu ý cho những nhà lâm sàng để chỉ định liều phù hợp cho từng bệnh nhân theo chức năng thận và mức độ nhiễm khuẩn của họ để đạt được an toàn và hiệu quả khi dùng thuốc. 50
  61. Trong số 82 bệnh nhân xác định được mức độ nặng của nhiễm khuẩn, cân nặng, và độ thanh thải creatinine Clcr; chúng tôi tiến hành đánh giá liều hiệu chỉnh so với liều khuyến cáo của nhà sản xuất. Kết quả cho thấy, tỷ lệ phù hợp với khuyến cáo là 64,63 %, thấp hơn khuyến cáo là 24,39%, tỷ lệ cao hơn khuyến cáo là 10,98%. Như vậy, tỷ lệ liều dùng không phù hợp khá cao. Tuy nhiên, do hạn chế của nghiên cứu, chưa xây dựng được tiêu chuẩn đánh giá mức độ nặng cho bệnh nhân, nên việc xác định mức độ nặng của nhiễm khuẩn hoàn toàn phụ thuộc vào những đánh giá trên bệnh án của bác sĩ. Liều nạp: Trong nghiên cứu, có 17 bệnh nhân (17/160) được chỉ định dùng liều nạp. Có hai chế độ liều nạp được dùng trong nghiên cứu: tiêm truyền tĩnh mạch 1g imipenem/cilastatin trong 30 phút; tiêm truyền tĩnh mạch 1g imipenem/cilastatin trong 60 phút. Trong các tài liệu Dược thư Quốc gia Việt Nam và tờ Hướng dẫn sử dụng thuốc của nhà sản xuất không đề cập đến chế độ liều nạp của imipenem. Theo “Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị viêm phổi bệnh viện viêm phổi thở máy” của Hội hô hấp Việt Nam, Hội hồi sức cấp cứu và chống độc Việt Nam (2017), sử dụng imipenem trong điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy dùng liều nạp, truyền tĩnh mạch trong 30-60 phút để đảm bảo nồng độ thuốc phân bố tới các mô nhanh. Thời điểm dùng thuốc và khoảng cách đưa liều: Trong nghiên cứu của chúng tôi, 100% bệnh án của bệnh nhân có ghi rõ thời điểm dùng thuốc và khoảng cách đưa liều. Điều này tạo điều kiện thuận lợi cho điều dưỡng thực hiện chính xác y lệnh, đảm bảo khoảng cách đưa liều, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị. Mặt khác, imipenem là một kháng sinh phụ thuộc thời gian nên khoảng cách đưa liều có vai trò quan trọng để đảm bảo duy trì nồng độ thuốc trong máu cần thiết để ức chế vi khuẩn. Vị trí của imipenem: Với tỷ lệ 63,75% bệnh nhân trong nghiên cứu được chỉ định imipenem trong phác đồ thay thế. Tỷ lệ này cao hơn nghiên cứu của tác giả Đinh Đức Thành tại Bệnh viện Đa Khoa tỉnh Phú Thọ (54,5%). 51
  62. Chỉ định theo kinh nghiệm: Chỉ có 10% chỉ định dùng imipenem khi đã có kết quả kháng sinh đồ. Còn lại 90% bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi được chỉ định dùng imipenem khi chưa có kết quả kháng sinh đồ. Imipenem là kháng sinh phổ rộng, là kháng sinh lựa chọn đầu tay để điều trị các nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt đối với các bệnh nhân nặng điều trị tại Khoa Hồi sức tích cực. Theo “Quy trình kê đơn kháng sinh cần phê duyệt” ban hành kèm theo quyết định số 772/QĐ-BYT ngày 04 tháng 3 năm 2016 của bộ y tế, imipenem thuộc danh mục kháng sinh thường để chỉ định dùng trong những trường hợp nặng, đe dọa tới tính mạng người bệnh; chỉ được chỉ định khi các kết quả kháng sinh đồ cho thấy vi khuẩn đa kháng với các thuốc khác và không còn lựa chọn nào khác. Một trong những yêu cầu bắt buộc khi sử dụng kháng sinh imipenem là phải có hội chẩn. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tất cả các bệnh nhân sử dụng imipenem theo điều trị kinh nghiệm đều có hội chẩn. Chỉ định khi đã có bằng chứng về vi khuẩn và kháng sinh đồ: Trong nghiên cứu, chỉ có 16 bệnh nhân được chỉ định dùng kháng sinh imipenem khi đã có kháng sinh đồ với imipenem. Trong 16 bệnh nhân này có 13 bệnh nhân có kết quả là nhạy với imipenem và không còn nhạy với kháng sinh phổ hẹp hơn, chỉ định hoàn toàn phù hợp. 3 bệnh nhân còn lại dù đã có kết quả phân lập vi khuẩn kháng với imipenem nhưng vẫn được bác sĩ chỉ đinh với hợp với kháng sinh colistin và ciprofloxacin. Tác dụng hiệp đồng imipenem/colistin trên MDR A.baumanii, thử nghiệm trên 59 chủng A.baumanii đa kháng với imipenem MIC ≥ 8 mg/L. Kết hợp imipenem và colistin làm tăng độ nhạy của imipenem từ 0% lên đến 74,6% Tính hiệu quả: Do đặc thù của mẫu nghiên cứu, các đối tượng nghiên cứu đều là những người cao tuổi, có nhiều bệnh mắc kèm, tình trạng bệnh lý nặng, được chỉ định nhiều thủ thuật, trong đó có các thủ thuật là những nguy cơ cao gây viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy. Mặt khác, qua phân tích đa biến trong nghiên cứu các yếu tố nguy cơ tử vong trên bệnh nhân viêm phổi nặng, tác giả Đỗ Đình Tuấn và cộng sự nhận thấy tuổi >75, suy hô hấp, cần thở máy, sốc nhiễm trùng và xuất hiện biến chứng trong thời gian nằm viện là những yếu tố nguy cơ gây tử vong hàng đầu [16]. Chính vì vậy, đánh giá hiệu quả điều trị kháng sinh imiepenem trong nghiên cứu của chúng tôi chưa thực sự khách quan, còn nhiều yếu tố ảnh hưởng. 52
  63. 4.3. Phương pháp nghiên cứu: Có 3 hướng để thiết kế nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc: hồi cứu, tiến cứu, và cắt ngang. Với hướng hồi cứu, người nghiên cứu thu thập các dữ liệu có sẵn, tốn ít thời gian và công sức, nhưng có thể gặp trường hợp thiếu các thông tin cần thiết cho nghiên cứu, ví dụ: lý do sử dụng thuốc, lý do thay thế, hay dừng thuốc, các xét nghiệm cận lâm sàng, từ đó gây khó khăn cho việc đánh giá hiệu quả điều trị, hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân. Về hướng nghiên cứu tiến cứu, nghiên cứu sẽ trực tiếp quan sát được quá trình sử dụng thuốc của bệnh nhân, chủ động lấy được thông tin, nghiên cứu viên có thể theo được sát sao tình hình sử dụng thuốc, diễn biến lâm sàng, giúp không bỏ sót các thông tin cần thiết. Ở nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng phương pháp nghiên cứu hồi cứu không can thiệp để khảo sát và đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem/cilastatin tại khoa Hồi sức tích cực. Đây là giai đoạn thứ nhất “điều tra, nghiên cứu” trong quy trình đánh giá sử dụng thuốc ở phần tổng quan ở trên. Do khả năng tiến hành nghiên cứu giai đoạn 2 “giai đoạn can thiệp” có hạn, nên nghiên cứu chưa thực hiện được giai đoạn 2. Vì vậy, chúng tôi đề xuất các nghiên cứu tiếp theo thực hiện giai đoạn 2 trên trên tiền đề nghiên cứu này. 4.4. Xây dựng bộ tiêu chí: Bộ tiêu chí đánh giá sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sức tích cực bệnh viện Lão Khoa Trung Ương được xây dựng nhằm đánh giá các tiêu chí cơ bản: chỉ định, cách dùng, liều dùng dựa trên các tài liệu là Dược thư Quốc gia Việt Nam, tờ hướng dẫn sử dụng thuốc của nhà sản xuất, Hướng dẫn sử dụng kháng sinh Bộ y tế năm 2015, ban hành kèm theo quyết định số 708 /QĐ-BYT ngày 2/3/2015 của Bộ Y tế, The Sanford guide to antimicrobial therapy 2010. Các tài liệu này được chọn dựa trên căn cứ đây là những tài liệu tra cứu về kháng sinh được đưa ra trong thông tư 31/2012/TT-BYT ngày 20/12/2012 của Bộ Y tế hướng dẫn hoạt động dược lâm 53
  64. sàng trong bệnh viện. Ngoài ra, cách dùng thuốc được cập nhật theo các hướng dẫn và nghiên cứu mới nhất. Thông tin từ các tài liệu trên có một vài sự khác nhau. Hai tài liệu Hướng dẫn sử dụng thuốc của nhà sản xuất thuốc và Dược thư Quốc gia Việt Nam có sự thống nhất cao. Tuy nhiên chỉ định nhiễm khuẩn huyết, viêm nội tâm mạc và sốt, giảm bạch cầu hạt trung tính chỉ có trong Hướng dẫn sử dụng thuốc của nhà sản xuất, không có trong Dược thư Quốc gia Việt Nam. Bảng 3.21. Các chỉ định trên các tài liệu được chọn để xây dựng tiêu chí chỉ định Dược HDSD Tờ Chỉ định thư KS Bộ Sanford HDSD VN y tế Viêm phổi nặng mắc phải tại x x x x cộng đồng Viêm phổi bệnh viện nguy cơ mắc vi khuẩn kháng kháng x x x x sinh, ESBL (+) Nhiễm Đợt cấp mức độ nặng và nguy khuẩn kịch bệnh phổi tắc nghẽn mạn x x x đường hô tính hấp dưới Giãn phế quản, nếu nghi ngờ x x x nhiễm khuẩn bệnh viện Tràng mủ màng phổi do nghi ngờ vị khuẩn mắc phải ở bệnh x x x x viện, khi chưa có kết quả kháng sinh đồ Nhiễm x Viêm tụy cấp x x khuẩn 54
  65. trong ổ Nhiễm khuẩn túi mật, đường x x x bụng mật Áp xe Áp xe Áp xe tụy, áp xe gan gan gan Áp xe ổ bụng, viêm phúc mạc x x x x Viêm màng ối, xảy thai nhiễm x x x Nhiễm khuẩn khuẩn phụ Viêm niêm mạc tử cung, tĩnh khoa x x x mạch vùng chậu Nhiễm Nhiễm trùng mô tế bào sâu x x x khuẩn da Nhiễm khuẩn nặng trong đái x x x và mô mềm tháo đường Nhiễm khuẩn huyết x x x Viêm nội tâm mạc x x Nhiễm khuẩn đường tiết niệu x x x x Viêm thận, bể thận cấp Nhiễm khuẩn khớp và xương x x Sốt, giảm bạch cầu hạt trung tính x x x Nhiễm khuẩn sau mổ ở dạ dày – ruột hoặc x x đường sinh dục nữ Hiện nay có rất nhiều tài liệu hướng dẫn sử dụng kháng sinh và không có sự thống nhất giữa các tài liệu đó. Bên cạnh đó, mô hình bệnh tật, đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm vi sinh và tình hình đề đề kháng kháng sinh ở mỗi bệnh viện là khác nhau. Vì vậy, mỗi bệnh viện cần xây dựng cho mình một tiêu chí riêng và phù hợp với tình hình thực tế của viện. Do khả năng tiến hành nghiên cứu có hạn, bộ tiêu chí đã xây dựng ở nghiên cứu này chưa bám sát được tình hình sử dụng thực tế của khoa, chưa xin được ý kiến 55
  66. của các bác sỹ điều trị tại khoa Hồi sức tích cực. Bộ tiêu chí chưa được thẩm định bởi Hội đồng thuốc và điều trị của bệnh viện, mới là bước đầu nghiên cứu xây dựng bộ tiêu chuẩn DUE. Vì vậy, kiến nghị thực hiện các nghiên cứu tiếp theo, dựa trên bộ tiêu chí đã xây dựng, và tiến hành xin ý kiến của các bác sĩ, dược sĩ lâm sàng, và hội đồng thuốc và điều trị của bệnh viện để có giá trị pháp lý cho việc đánh giá, phù hợp với nguyên tắc thực hiện quy trình DUE. 4.5. Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic drug monitoring – TDM): Imipenem là kháng sinh có hoạt phổ rộng và giữ vai trò cốt lõi trong phác đồ điều trị vi khuẩn đa kháng hiện nay[24]. Tuy nhiên, vai trò của các kháng sinh nhóm carbapenem ngày càng bị đe dọa trước tình trạng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vi khuẩn gây bệnh có xu hướng ngày càng gia tăng. Xác định liều kháng sinh hợp lý ở những bệnh nhân nặng, hồi sức tích cực là một việc rất phức tạp và khó khăn cho các bác sĩ, dược sĩ. Bệnh nhân ở khoa hồi sức tích cực với đặc điểm thường bị nhiễm khuẩn nặng và nhiều bệnh mắc kèm, cùng với đó là sự giảm nhạy cảm của vi khuẩn với các kháng sinh, dược động học không dự đoán được. Mà liều kháng sinh nói chung và beta-lactam nói riêng được nghiên cứu trên các đối tượng tình nguyện khỏe mạnh hoặc những bệnh nhân không phải điều trị tích cực.Tình trạng bệnh lý trên các bệnh nhân nặng nằm khoa HSTC có tác động rất lớn đến dược động học của các kháng sinh thân nước như imipenem/cilastatin, dẫn đến giảm hiệu quả điều trị [35], [65]. Chính vì vậy, việc tối ưu cách sử dụng kháng sinh kháng sinh imipenem/cilastatin thông qua giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) hoặc áp dụng các chế độ dùng thuốc mới dựa trên dược động học/dược lực học (PK/PD). TDM là một can thiệp hữu ích, có thể có giá trị trong việc tối ưu hóa nồng độ beta – lactam ở trên bệnh nhân nặng nằm khoa HSTC và do đó cải thiện được các kết quả lâm sàng, giảm sự đề kháng kháng sinh [54]. Ở nước ta, chưa có nghiên cứu nào nghiên cứu giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) của imipenem thực hiện riêng trên đối tượng là bệnh nhân người cao tuổi Hồi sức tích cực. 56
  67. Bảng 3.22. Bảng tóm tắt những thay đổi dược động học trên bệnh nhân nặng điều trị hồi sức tích cực [25], [26] Quá Thay đổi trên bệnh nhân nặng Thay đổi thông số dược động học trình Giảm tưới máu tới các tổ chức Hấp Giảm thời gian đạt nồng độ đỉnh và dưới da và đường tiêu hóa do sốc thu AUC hoặc dùng các thuốc vận mạch Tăng thể tích phân bố, giảm nồng độ Hồi sức bù dịch đỉnh của kháng sinh Phân Giảm albumin huyết tương Tăng nồng độ thuốc tự do bố Giảm nồng độ tự do ở các mô ngoại Giảm tưới máu do sốc vi Ức chế/cảm ứng enzyme do tình trạng nặng của bênh nhân hoặc do Tăng/ hoặc giảm chuyển hóa Chuyển thuốc hóa Giảm cấp tính lưu lượng máu qua Giảm chuyển hóa gan Tổn thương thận cấp (Acute kidney Giảm thanh thải với các thuốc thải injury – AKI) trừ chủ yếu qua thận Thải Tăng thanh thải thận ( Augmented Tăng thanh thải với các thuốc thải trừ renal clearance – ARC) trừ chủ yếu qua thận Điều trị thay thế thận (Renal Giảm hoặc tăng thải trừ replacement therapy – RRT) 57
  68. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận: Qua phân tích tình hình tiêu thụ kháng sinh imipenem và đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, chúng tôi rút ra một số kết luận chính như sau: 1. Tình hình tiêu thụ nhóm kháng sinh carbapenem tại bệnh viện Lão Khoa Trung Ương giai đoạn 2016-2019: - Imipenem là hoạt chất được sử dụng nhiều nhất trong các hoạt chất nhóm carbapenem. - Khoa HSTC có số liều DDD/100 ngày nằm viện của kháng sinh imipenem cao nhất trong các khoa lâm sàng trong toàn viện năm 2019 - Carbapenem gần như được sử dụng trong tất cả các khoa phòng của bệnh viện. 2. Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương: - Vi khuẩn phân lập được trong nghiên cứu chủ yếu là vi khuẩn gram âm. - 71,28% vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu đã đề kháng với imipenem/cilastatin. - Tại thời điểm bắt đầu sử dụng, 90% trường hợp được chỉ định imipenem theo kinh nghiệm. - Imipenem chủ yếu nằm trong phác đồ thay thế (63,75%), chủ yếu phối hợp với kháng sinh nhóm quinolon. Cách dùng chủ yếu của imipenem là 0,5g mỗi 6 giờ, tỉ lệ truyền dài imipenem là 94,38% - Tỷ lệ bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều cao Kiến nghị: Imipenem là một trong những kháng sinh dự trữ cuối cùng do vậy cần xây dựng những chiến lược và kế hoạch hành động để bảo tồn kháng sinh này. - Cần tổng kết thường xuyên tình hình vi sinh và độ nhạy của vi khuẩn với các loại kháng sinh nói chung và imipenem nói riêng, đặc biệt là các vi khuẩn 58