Khóa luận Khảo sát tình hình sử dụng Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai

77 trang thiennha21 18/04/2022 3201

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Khảo sát tình hình sử dụng Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

khoa_luan_khao_sat_tinh_hinh_su_dung_capecitabine_trong_dieu.pdf

Nội dung text: Khóa luận Khảo sát tình hình sử dụng Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC LÊ THÙY LINH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CAPECITABINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Hà Nội – 2017
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC LÊ THÙY LINH KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG CAPECITABINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƯỚU - BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Khóa: QH. 2012. Y Người hướng dẫn: 1. TS.DS. CẨN TUYẾT NGA 2. PGS. TS. LÊ THỊ LUYẾN Hà Nội – 2017
LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới hai người thầy: PGS. Lê Thị Luyến - Bộ môn Liên chuyên khoa, Khoa Y-Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội và TS. Cẩn Tuyết Nga – Phó Trưởng khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai, đã trực tiếp hướng dẫn, tạo điều kiện và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, thu thập số liệu, nghiên cứu để hoàn thành khoá luận tốt nghiệp. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo bộ môn Dược Lâm Sàng, khoa Y- Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến toàn thể các bác sĩ, dược sĩ, cán bộ, công nhân viên đang công tác tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu, Khoa Dược, phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai đặc biệt là TS. Phạm Cẩm Phương đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong quá trình thu thập số liệu. Cuối cùng, với tình cảm yêu thương và kính trọng sâu sắc, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình và bạn bè đã luôn cổ vũ, động viên tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khoá luận. Lời cảm ơn đặc biệt và ý nghĩa nhất, tôi xin gửi tặng Bố Mẹ đã sinh thành và đồng hành cùng tôi trên mọi chặng đường. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 09 tháng 6 năm 2017 Sinh viên Lê Thuỳ Linh
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu Diễn giải 5-FU 5 Fluorouracil AJCC American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thư Mỹ) AUC Area under the curve (Diện tích dưới đường cong) BN Bệnh nhân BSA Body Surface Area (Diện tích bề mặt cơ thể) CEA Carcino-Embryonic Antigen (Kháng nguyên ung thư biểu mô phôi) CT Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính) CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (Tiêu chuẩn phân độ các biến bất lợi) EMA European Medicines Agency (Cơ quan Dược phẩm châu Âu) FAP Familial Adenomatous Polyposis (Đa polyp có tính gia đình) FDA Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ ) FJP Familial Juvenile polyposis (Đa polyp ở người trẻ) HGB Hemoglobin (Lượng huyết sắc tố) HNPCC Heriditary nonpolyposis colorectal cancer (UT ĐTT không do polyp) MRI Magnetic resonance imaging (Cộng hưởng từ) NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lưới ung thư Quốc Gia)
NICE The National Institute for Health and Care Excellence (Viện Y tế Quốc gia về chất lượng điều trị) Neut Neurophil count (Số lượng bạch cầu trung tính) PET Positron Emission Tomography (Chụp positron cắt lớp) PLT Platelet Count (Số lượng PLT) PPT Proton Pump Inhibitor (Thuốc ức chế bơm proton) RBC Red Blood Cell Count (Số lượng hồng cầu) SPECT Single Photon Emission Computed Tomography (Máy chụp cắt lớp đơn photon) TDKMM Tác dụng không mong muốn TTM Truyền tĩnh mạch UICC Union for International Cancer Control (Hiệp hội Phòng chống ung thư quốc tế) UT Ung thư UTĐT Ung thư đại tràng UT ĐTT Ung thư đại trực tràng UTTT Ung thư trực tràng WBC White Blood Cell (Bạch cầu) WHO World Health Organization (Tổ chức y tế thế giới)
DANH MỤC CÁC BẢNG STT Kí hiệu Tên bảng 1 Bảng 2.1 Phân loại các chỉ số theo tiêu chuẩn độc tính CTCAE v4.03 2 Bảng 2.2 Hiệu chỉnh liều Capecitabine 3 Bảng 3.1 Mô tả đặc điểm phân bố bệnh nhân theo khoảng tuổi và giới tính 4 Bảng 3.2 Phân loại giai đoạn bệnh 5 Bảng 3.3 Phân loại bệnh nhân theo tình trạng di căn 6 Bảng 3.4 Phân loại bệnh nhân theo các chỉ số huyết học 7 Bảng 3.5 Phân loại bệnh nhân theo chức năng thận 8 Bảng 3.6 Phân loại bệnh nhân theo các chỉ số transaminase 9 Bảng 3.7 Phác đồ điều trị đã sử dụng trước thời điểm nghiên cứu 10 Bảng 3.8 Số đợt điều trị bằng Capecitabine 11 Bảng 3.9 Các phác đồ điều trị chứa Capecitabine 12 Bảng 3.10 Liều dùng ban đầu của BN 13 Bảng 3.11 Mức độ giảm các tế bào máu và lượng Hemoglobin 14 Bảng 3.12 Mức độ tăng các chỉ số transaminase 15 Bảng 3.13 Mức độ tăng các chỉ số ure và creatinin 16 Bảng 3.14 Biểu hiện lâm sàng của TDKMM 17 Bảng 3.15 Các biện pháp điều chỉnh điều trị 18 Bảng 3.16 Các thuốc dùng phối hợp với Capecitabine
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ STT Kí hiệu Tên hình 1 Hình 1.1 Cơ chế hình thành 5-Fu của Capecitabine 2 Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 3 Hình 3.1 Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng theo vị trí 4 Hình 3.2 Các phương pháp điều trị đã áp dụng 5 Hình 3.3 Phân bố các phác đồ điều trị theo giai đoạn bệnh 6 Hình 3.4 Các khoảng diện tích da của bệnh nhân 7 Hình 3.5 Phân bố liều ban đầu của bệnh nhân theo các phác đồ điều trị 8 Hình 3.6 Phân bố liều dùng Capecitabine thực tế so với liều lý thuyết 9 Hình 3.7 Đánh giá nồng độ CEA sau 3 đợt điều trị hoá chất trên các phác đồ điều trị 10 Hình 3.8 Đánh giá nồng độ CEA sau 3 đợt điều trị hoá chất trên các khoảng phân bố liều dùng thực tế so với liều lý thuyết 11 Hình 3.9 Các tên thương mại của Capecitabine được chỉ định 12 Hình 3.10 Theo dõi chỉ số huyết học và sinh hoá của bệnh nhân trước mỗi đợt điều trị
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3 1.1 Tổng quan về ung thƣ đại trực tràng 3 1.1.1 Dịch tễ học trên thế giới và Việt Nam 3 1.1.2 Các yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh 3 1.1.3 Chẩn đoán 4 1.1.4 Phân loại giai đoạn 5 1.1.5 Điều trị 7 1.2 Tổng quan về Capecitabine 8 1.2.1 Cơ chế tác dụng của Capecitabine 8 1.2.2 Đặc điểm dược động học 9 1.2.3 Chỉ định 10 1.2.4 Chống chỉ định 10 1.2.5 Liều lượng và cách dùng trong điều trị ung thư đại trực tràng 10 1.2.6 Một số TDKMM thường gặp, cảnh báo & thận trọng khi sử dụng 10 1.2.7 Tương tác thuốc 11 1.2.8 Một số nghiên cứu nổi bật về Capecitabine 13 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG & PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu 15 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 15 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 15 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 15 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 15 2.2.2. Cách chọn mẫu 15 2.2.3. Sơ đồ nghiên cứu 16 2.3. Nội dung nghiên cứu 16 2.3.1. Đặc điểm BN của mẫu nghiên cứu 16 2.3.2. Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc Capecitabine 17
2.3.3. Đánh giá tác dụng không mong muốn và cách xử trí 17 2.4. Một số quy định dùng trong nghiên cứu 17 2.4.1. Các công thức tính toán 17 2.4.2. Phân loại độc tính của hóa trị liệu trong điều trị UT 18 2.4.3. So sánh liều dùng 19 2.5. Phƣơng pháp xử lý số liệu 21 2.6. Đạo đức nghiên cứu 21 CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng trong mẫu nghiên cứu 22 3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giói tính 22 3.1.2. Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng 22 3.1.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị 23 3.1.4. Tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu 26 3.2. Tình hình sử dụng Capecitabine 27 3.2.1. Số đợt điều trị bằng Capecitabine 27 3.2.2. Các phác đồ điều trị chứa Capecitabine 28 3.2.3. Phân bố phác đồ điều trị theo giai đoạn bệnh 28 3.2.4. Liều dùng 29 3.2.5. Đánh giá sơ bộ đáp ứng với hoá trị liệu 32 3.2.6. Tên thương mại của Capecitabine được chỉ định 33 3.3. Tác dụng không mong muốn của hóa chất và cách xử trí 33 3.3.1. Tác dụng không mong muốn biểu hiện cận lâm sàng 33 3.3.2. Các biểu hiện lâm sàng của tác dụng không mong muốn 35 3.3.3. Xử trí TDKMM 36 CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 39 4.1. Một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 39 4.1.1. Sự phân bố tuổi và giới tính 39 4.1.2. Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng 39
4.1.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị 40 4.1.4. Tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu 41 4.2 Tình hình sử dụng Capecitabine 42 4.2.1. Số đợt điều trị bằng Capecitabine 42 4.2.2. Capecitabine nằm trong các phác đồ điều trị 42 4.2.3. Sự liên quan giữa phác đồ điều trị và giai đoạn bệnh 43 4.2.4. Liều dùng 44 4.2.5. Đánh giá sơ bộ đáp ứng với hoá trị liệu 46 4.2.6. Tên thương mại của Capecitabine được dùng trong điều trị 47 4.3. Tác dụng không mong muốn và cách xử trí 47 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 50 1.Kết luận 50 1.1. Tình hình sử dụng Capecitabine 50 1.2. Tác dụng không mong muốn và cách xử trí 50 2. Kiến nghị 50 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại trực tràng là một loại ung thư khá phổ biến và có xu hướng tăng lên ở các nước đang phát triển, tỷ lệ đứng hàng thứ hai sau ung thư phổi. Tại Mỹ, đây là loại ung thư phổ biến thứ ba và cũng là nguyên nhân đứng thứ ba gây tử vong do ung thư ở cả nam và nữ giới. Năm 2016, ước tính tại Mỹ có khoảng 134.490 người mới mắc ung thư đại trực tràng và 49.190 người chết vì loại ung thư này [49]. Ở Việt Nam, ung thư đại trực tràng nằm trong các loại ung thư hay gặp, đứng vị trí thứ 5, sau ung thư phổi, dạ dày, gan và ung thư vú nữ [9]. Ngày nay, y học càng hiện đại nên ung thư đại trực tràng có thể được chẩn đoán sớm hơn thông qua các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, nội soi, siêu âm, chụp cắt lớp, Tuy nhiên do thói quen không thường xuyên khám sức khỏe định kỳ nên đa số người Việt Nam mắc bệnh khi đã vào giai đoạn muộn. Điều trị ung thư đại trực tràng khi bệnh còn ở giai đoạn sớm thì phẫu thuật là lựa chọn chủ yếu. Phẫu thuật cũng chiếm vai trò quan trọng trong điều trị ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn, giúp làm giảm thể tích u, lấy bỏ di căn, chống chảy máu và đảm bảo lưu thông tiêu hóa. Tuy nhiên dù bệnh nhân phẫu thuật triệt căn vẫn có nhiều nguy cơ đối mặt với bệnh tái phát. Sự ra đời của hóa trị liệu ngày càng phát huy vai trò trong việc ngăn chặn bệnh tái phát, di căn hoặc kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân. Hóa trị ung thư chủ yếu là nhóm thuốc gây độc tế bào, bên cạnh tác dụng tiêu diệt tế bào ung thư nó cũng gây ra những tác dụng không mong muốn trên tế bào lành. Bệnh nhân khi điều trị hóa chất cũng gặp phải nhiều tác dụng không mong muốn của thuốc, ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống. Capecitabine là thuốc viên đầu tiên sử dụng cho điều trị ung thư đại trực tràng di căn, được FDA phê duyệt để điều trị ung thư đại trực tràng từ năm 2005. So với phương pháp điều trị bằng thuốc tiêm qua tĩnh mạch vẫn áp dụng, Capecitabine giúp cho việc điều trị không bị gián đoạn và bệnh nhân ít bị nhập viện hơn. Bên cạnh hiệu quả điều trị đã được chứng minh, Capecitabine cũng có một số tác dụng không mong muốn nhất định. Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai là một trong những trung tâm hàng đầu cả nước về vấn đề chẩn đoán và điều trị ung thư, tại đây số lượng bệnh nhân được chẩn đoán ung thư đại trực tràng chiếm số lượng lớn đồng thời, số lượng bệnh nhân được chỉ định sử dụng Capecitabine để điều trị ung thư đại trực tràng cũng chiếm tỷ lệ khá cao. Vì vậy, với mong muốn có cái nhìn khái quát về những vấn đề liên quan đến việc sử dụng Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học 1
hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát tình hình sử dụng Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai ” với 2 mục tiêu: 1. Khảo sát tình hình sử dụng về liều dùng, cách dùng, hiệu quả điều trị của Capecitabine trong các phác đồ điều trị cho bệnh nhân ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai . 2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của các phác đồ có chứa Capecitabine trong điều trị ung thư đại trực tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai . Chúng tôi mong rằng kết quả của đề tài sẽ góp phần phát hiện các vấn đề liên quan đến điều trị Capecitabine của bệnh nhân ung thư đại trực tràng, góp phần nâng cao chất lượng điều trị tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai. 2
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan về ung thƣ đại trực tràng 1.1.1 Dịch tễ học trên thế giới và Việt Nam Ung thư đang tạo thành một gánh nặng rất lớn đối với xã hội, kể cả với các nước phát triển và đang phát triển. Sự phát triển của ung thư đang gia tăng do sự phát triển, lão hóa dân số cũng như tỷ lệ ngày một tăng của các yếu tố nguy cơ như hút thuốc lá, béo phì, ít vận động gắn liền với đô thị hóa và phát triển kinh tế. Theo GLOBOCAN 2012, UT ĐTT là loại ung thư phổ biến thứ ba ở nam giới (746.000 trường hợp, chiếm 10%) và thứ hai ở phụ nữ (614.000 trường hợp, chiếm 9,2%), trong đó gần như 55% xảy ra ở các nước đang phát triển. Tuy nhiên tỷ lệ mắc UT ĐTT cũng gia tăng nhanh chóng ở một số khu vực có nguy cơ thấp trước đó, bao gồm cả Tây Bạn Nha và một số quốc gia trong khu vực Đông Nam Á và Đông Âu. Điều này phản ánh một tỷ lệ gia tăng các yếu tố nguy cơ UT ĐTT, trong đó có chế độ ăn uống không lành mạnh, béo phì và hút thuốc [51]. Năm 2016, ước tính tại Mỹ có khoảng 134.490 người mới mắc UT ĐTT và 49.190 người chết vì loại ung thư này [41]. Tại Việt Nam, UT ĐTT cũng là loại ung thư đứng hàng thứ 4 ở nam giới và hàng thứ 6 ở nữ giới với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi tương ứng là 11,5/100.000 và 9/100.000. Tại thành phố Hồ Chí Minh, theo kết quả ghi nhận ung thư quần thể năm 2007-2011, UT ĐTT đứng hàng thứ ba ở nam với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 16,2/100.000; ở nữ giới đứng hàng thứ tư với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 8,8/100.000 [12]. Có sự gia tăng về tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở cả hai giới, phản ánh mối liên hệ giữa UT ĐTT với chế độ ăn ở một thành phố công nghiệp đang phát triển. 1.1.2 Các yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh 1.1.2.1 Yếu tố di truyền Khởi đầu của quá trình ung thư là sự đột biến hoạt hóa các gen sinh ung thư (oncogenes) và sự đột biến bất hoạt các gen kháng ung thư (tumor suppressor genes) [2, 10]. Gen K-ras là một trong những gen sinh ung thư được tìm thấy trong gần 60% BN UT ĐTT tái phát [12]. Các gen kháng UT ĐTT gồm: gen APC, gen DCC, gen TP53 [6, 10] Trên 10% UT ĐTT có liên quan đến các yếu tố di truyền gồm các loại: 3
- Đa polyp có tính gia đình (FAP: Family Adenomatous Polyposis): liên quan đến sự đột biến gen APC [2, 4, 13]. - UT ĐTT không do polyp (HNPCC: Henriditary nonpolyposis colorectal) [4, 13]. - Ngoài ra còn có hội chứng đa polyp ở người trẻ (FJP), Lynch, Gardner, Turcot, Peutz-Jegher [16], bệnh Cowden, Hội chứng Ruvalcaba-Myhre-Smith [1] 1.1.2.2 Yếu tố môi trường - Chế độ ăn uống mất cân đối: Giàu chất béo, thịt động vật, ít chất xơ, vitamin. Các vi chất dinh dưỡng sẽ tăng nguy cơ UT ĐTT do làm tăng acid mật, các chất làm ức chế quá trình biệt hóa tế bào niêm mạc ruột, đồng thời làm giảm tác dụng của chất xơ trong việc gắn, cố định, bài tiết các chất gây ung thư ra ngoài theo phân [4, 17]. - Thuốc lá, rượu: Làm tăng nguy cơ UT ĐTT [17]. - Yếu tố nguy cơ khác: bệnh viêm đường ruột, bệnh viêm đại trực tràng chảy máu, bệnh Crohn, tiền sử gia đình [4, 13, 16] 1.1.3 Chẩn đoán 1.1.3.1 Triệu chứng lâm sàng - Triệu chứng cơ năng: Trong UT ĐTT, triệu chứng xuất hiện đầu tiên là đại tiện phân có máu hoặc nhày máu. Biểu hiện khác là chảy máu hậu môn, máu chảy ra một cách tự nhiên hay khi đi đại tiện. Khi bệnh tiến triển ở giai đoạn muộn hơn, thường thể hiện hội chứng trực tràng và hội chứng rối loạn tiêu hóa: đi đại tiện nhiều lần trong ngày, không ra phân mà chỉ ra chất nhày, hoặc phân có lẫn máu [5, 13]. Hội chứng táo bón bán tắc ruột, tắc ruột thường gặp ở UT đại tràng trái [10, 13]. Đau bụng với cơn đau quặn bụng, đau bụng kèm theo mót đại tiện, đại tiện giả thường xuất hiện khi khối u đã có kích thước lớn [13]. - Triệu chứng thực thể: + Khám bụng: ở giai đoạn muộn có thể sờ, chạm những khối u vùng hố chậu trái. Khi u to, chít hẹp sẽ gây bán tắc ruột hoặc tắc ruột [4, 33]. + Thăm đại, trực tràng: Là thăm khám đầu tiên khi nghi ngờ ung thư đại trực tràng, có thể phát hiện đến 70% UT trực tràng ở đoạn thấp và giữa [5, 45]. - Triệu chứng toàn thân: + Thiếu máu: bệnh nhân bị mất máu do chảy máu trực tràng kéo dài, da xanh, niêm mạc nhợt, xét nghiệm thấy giảm hồng cầu, huyết sắc tố 4
+ Gầy sút: bệnh nhân có thể gầy sút 5-10kg trong vòng 2-4 tháng. + Suy nhược: bệnh tiến triển lâu làm suy mòn [13, 33]. 1.1.3.2 Cận lâm sàng - Chẩn đoán bằng nội soi: Nội soi đại trực tràng cho hình ảnh trực tiếp: tổn thương dạng sùi, loét, thâm nhiễm cứng hoặc dạng polyp. Kết hợp sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học qua nội soi [4]. + Soi trực tràng ống cứng [13, 33]. + Soi đại tràng bằng ống soi mềm [13]. + Nội soi đại tràng [4, 33]. - Chẩn đoán bằng hình ảnh [9] + Chụp đại tràng có thuốc cản quang: hình ảnh hẹp lòng đại trực tràng, giãn quai ruột trên u. + Chụp cắt lớp vi tính (CT) hoặc cộng hưởng từ (MRI) bụng: đánh giá u đại trực tràng, sự xâm lấn xung quanh, phát hiện di căn hạch và các cơ quan khác trong ổ bụng. + Siêu âm ổ bụng giúp phát hiện u đại tràng, tổn thương di căn gan, di căn hạch. + Xạ hình xương với Tc99m-MDP bằng máy Gamma camera, SPECT giúp chẩn đoán sớm di căn xương. + Chụp PET, PET/CT: quét toàn thân giúp phát hiện sớm, chính xác u nguyên phát và di căn hạch, di căn các tạng trong ổ bụng, di căn xương cũng như các nơi khác trên toàn cơ thể. - Chất chỉ điểm khối u: CEA CEA là kháng nguyên ung thư biểu mô phôi – một trong những chất chỉ điểm chính của UT ĐTT. Những nghiên cứu cho thấy hàm lượng CEA trong huyết thanh người bình thường có giới hạn cao nhất là 5 ng/ml. Trong UT ĐTT có sự tương quan giữa hàm lượng CEA đo được và giai đoạn bệnh. CEA có giá trị trong đánh giá hiệu quả điều trị bệnh. Ứng dụng lớn nhất của CEA là để theo dõi tái phát, di căn sau điều trị. Tỷ lệ CEA tăng cao biểu hiện tái phát hoặc di căn. Tuy nhiên, CEA cũng tăng trong một số trường hợp khác (bệnh lý gan mật tụy, hút thuốc lá ). Nhưng ngay cả khi ít có giá trị chẩn đoán, CEA cũng nên được xét nghiệm cho tất cả các BN bị UT ĐTT, để làm cơ sở cho việc theo dõi và đánh giá tiên lượng sau này [2]. 1.1.4 Phân loại giai đoạn Có nhiều cách phân loại UT ĐTT, cổ điển nhất là phân loại của Dukes, được 5
áp dụng phổ biến trong những năm của thập niên 30. Phân loại theo TNM của Hiệp hội ung thư Mỹ (ẠJCC) và Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế (UICC) là phổ biến hiện nay vì có thể áp dụng với nhiều loại ung thư và cụ thể hơn các hệ thống phân loại trước. Phân loại T,N,M trong UT ĐTT theo AJCC7 – 2010 [22] T: U nguyên phát T0: Không có bằng chứng của u nguyên phát Tx: U nguyên phát không thể đánh giá được Tis: Ung thư tại chỗ, chưa phá vỡ màng đáy, khu trú ở niêm mạc T1: Khối u xâm lấn tới lớp dưới niêm mạc T2: Khối u xâm lấn tới lớp áo cơ T3: Khối u xâm lấn qua lớp cơ tới lớp dưới thanh mạc T4: U xâm lấn qua thanh mạc đến tổ chức xung quang đại trực tràng T4a: U xâm lấn qua phúc mạc tạng T4b: U xâm lấn trực tiếp hoặc dính vào các tổ chức, tạng lân cận N: Hạch vùng N0: Chưa di căn hạch vùng Nx: Hạch vùng không thể đánh giá được N1: Di căn 1-3 hạch vùng N1a: Di căn 1 hạch N1b: Di căn 2-3 hạch N1c: Chất lắng đọng của u ở lớp dưới thanh mạc, mạc treo ruột, mô quanh đại trực tràng (không phải phúc mạc) mà không di căn hạch vùng N2: Di căn từ 4-8 hạch vùng trở lên N2a: Di căn 4-6 hạch vùng N2b: Di căn từ 7 hạch trở lên M: Di căn xa M0: Không có di căn xa M1: Có di căn xa M1a: Di căn ở 1 cơ quan hoặc 1 vị trí M1b: Di căn hơn 1 cơ quan hoặc hơn 1 vị trí hoặc di căn phúc mạc 6
1.1.5 Điều trị 1.1.5.1 Nguyên tắc chung Có nhiều phương pháp điều trị UT ĐTT nhưng tuân theo 2 nguyên tắc cơ bản sau: - Phối hợp trong điều trị: Ung thư là bệnh lý của tế bào và tổ chức, sự đáp ứng với các phương pháp điều trị khác nhau, mỗi phương pháp thường chỉ giải quyết được một vấn đề trong một giai đoạn nhất định. Hơn nữa, bệnh nhân thường chỉ đến viện khi UT ở giai đoạn muộn, vì vậy việc phối hợp các phương pháp điều trị là chỉ định thường quy và bắt buộc. Tuy nhiên, việc phối hợp như thế nào, trình tự ra sao lại phụ thuộc vào từng trường hợp cụ thể [3]. Các phương pháp điều trị UT được chia làm 4 loại chính: phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu và điều trị đích [26]. - Xác định rõ mục tiêu điều trị: điều trị triệt căn hay tạm thời [3]. 1.1.5.2 Phẫu thuật Phẫu thuật là phương pháp điều trị cơ bản trong điều trị UT ĐTT. Nguyên tắc phẫu thuật là lấy hết tổ chức ung thư, vét hạch vùng, đảm bảo lưu thông đường tiêu hoá [9]. 1.1.5.3 Xạ trị Xạ trị được chỉ định trong các trường hợp UT ĐTT trung bình và đoạn thấp, khi tổn thương chiếm trên ½ chu vi hoặc dính và xâm lấn tổ chức xung quanh. Xạ trị gồm xạ trị triệt căn và xạ trị tạm thời [10]. 1.1.5.4 Hóa trị - Hóa trị trong điều trị UT ĐTT là liệu pháp điều trị toàn thân gồm: + Hoá trị tân bổ trợ trước mổ. + Hoá trị bổ trợ sau mổ. + Hoá trợ triệu chứng khi bệnh đã ở giai đoạn muộn [13]. - Một số phác đồ hoá trị UT ĐTT (Phụ lục 2) [8, 9]. - Lựa chọn phác đồ tiêu chuẩn theo hướng dẫn của NCCN (v1.2107) (Phụ lục 3) [39]. 1.1.5.5 Điều trị đích Bệnh nhân UT ĐTT di căn có thể được điều trị bằng các phác đồ hoá chất kết hợp với các kháng thể đơn dòng như: Bevacizumab, Cetuximab, Panitumumab, 7
1.2 Tổng quan về Capecitabine 1.2.1 Cơ chế tác dụng của Capecitabine Capecitabine là dẫn xuất fluoropyrimidine carbamate được điều chế để dùng đường uống, là thuốc độc tế bào được hoạt hóa bởi khối u và chọn lọc trên khối u. Capecitabine không phải là chất độc tế bào trên in vitro. Tuy nhiên, trên in vivo, thuốc được biến đổi thành chất gốc gây độc tế bào là 5-FU thông qua 3 phản ứng enzyme liên tục. Sau đó, 5-FU sẽ được chuyển hóa tiếp. Sự hình thành 5-FU tại khối u nhờ xúc tác một cách tối ưu của yếu tố tạo mạch liên quan tới khối u là thymidine photphorylase (dThdPase), nhờ đó làm giảm tối đa mức độ của mô lành với 5-FU trong cơ thể. Hình 1.1 Cơ chế hình thành 5-FU của Capecitabine Sự biến đổi sinh học tuần tự của men từ Capecitabin thành 5-FU dẫn tới nồng độ 5-FU cao hơn trong mô khối u. Sau khi cho bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng (N=8) uống Capecitabine, tỷ số nồng độ của 5-FU ở khối u so với các mô gần kề là 3,2 (dao động từ 0,9 đến 8,0). Tỷ số nồng độ ở khối u so với huyết tương là 21,4 (dao động từ 3,9 đến 51,9); trong khi đó tỷ số ở các mô khỏe mạnh so với huyết tương là 8,9 (dao động từ 3,0 đến 25,8). Hoạt tính của thymedine phosphorylase cao hơn gấp 4 lần ở khối u đại trực tràng so với mô bình thường bênh cạnh [24, 31, 54]. Các tế bào bình thường và các tế bào khối u chuyển hóa 5-FU thành 5- fluoro-2-deoxyuridine monophosphate (FdUMP) và 5-fluoroudine triphosphate (FUTP). Những chất chuyển hóa này sẽ làm tổn thương tế bào bằng 2 cơ chế. Đầu tiên, FdUMP và đồng yếu tố folate N5-10-methylenetetrahydrofolate gắn với thymidine synthase (TS) tạo nên một phức hợp gồm ba yếu tố đồng hóa trị. Sự gắn kết này sẽ ức chế sự hình thành thymidylate từ uracil. Thymidylate là một tiền chất cần thiết của thymidine triphosphat, một chất cần thiết cho sự tổng hợp DNA, vì vậy sự thiếu hụt chất này có thể ức chế sự phân chia tế bào. Thứ hai, các men sao chép nhân có thể kết hợp một cách nhầm lẫn FUTP thay vì uridine triphosphate 8
(UTP) trong quá trình tổng hợp RNA. Lỗi chuyển hóa này có thể ảnh hưởng đến sự tổng hợp RNA và protein [24, 32]. 1.2.2 Đặc điểm dược động học Hấp thu: Sau khi uống, Capecitabine được hấp thu nhanh chóng và rộng khắp, sau đó được chuyển hóa mạnh thành chất chuyển hóa 5’-DFCR và 5’-DFUR. Dùng cùng với thức ăn làm giảm tỷ lệ hấp thu Capecitabine, nhưng chỉ ảnh hưởng rất ít tới diện tích dưới đường cong (AUC) của 5’-DFUR và chất chuyển hóa tiếp theo của nó là 5-FU. Với liều 1250mg/ vào ngày thứ 14 sau khi ăn, nồng độ đỉnh huyết tương (Cmax thính bằng g/ml) cho Capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU và FBAL tương ứng là 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 và 5,46. Thời gian để đạt tới nồng độ đỉnh huyết tương (Tmax tính bằng giờ) tương ứng là 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 và 3,34. Giá trị AUC(0→∞) tính bằng g x h/ml tương ứng là 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 và 36,3. Phân bố: Capecitabine gắn kết với protein huyết tương. Các nghiên cứu huyết tương trên in vitro đã chứng minh rằng tỷ lệ gắn kết với protein của capecitabine, 5’-DFCR, 5’-DFUR và 5-FU lần lượt là 54%, 10%, 62%, và 10%, chủ yếu gắn với albumin. Chuyển hóa: Capecitabine được chuyển hóa lần đầu tiên qua gan bởi men carboxylesterase thành 5’-DFCR, chất này sau đó dược chuyển thành 5’-DFUR bởi cytidine deaminase, là men tập trung chủ yếu ở gan và mô khối u. Sự hình thành 5-FU xảy ra chủ yếu tại vị trí khối u bởi yếu tố tạo mạch liên quan đến khối u là dThdPase, do đó làm giảm tối đa mức độ của mô lành với 5-FU trong cơ thể. AUC huyết tương của 5-FU thấp hơn 6 đến 22 lần nồng độ sau khi truyền tĩnh mạch nhanh 5-FU (liều 600mg/m2). Các chất chuyển hóa của Capecitabine chỉ trở nên có độc tính sau khi chuyển thành 5-FU và các chất đồng hóa của 5-FU.[20] Thải trừ: Thời gian bán thải (tính bằng giờ) của Capecitabine, 5’-DFCR, 5’- DFUR, 5-FU và FBAL lần lượt là 0,85;1,11; 0,66; 0,76 và 3,23. Dược động học của Capecitabine được đánh giá trên khoảng liều là 502-3514mg/ /ngày. Các thông số của Capecitabine được đo ở ngày đầu tiên và ngày thứ 14 là như nhau. AUC của 5- FU là 30%-35% cao hơn vào ngày 14, nhưng không tăng lên sau đó (ngày 22). Tại liều điều trị, dược động học của Capecitabine và các chất chuyển hóa của nó tỷ lệ với liều, trừ 5-FU. Sau khi uống, các chất chuyển hóa của Capecitabine được tìm thấy chủ yếu trong nước tiểu. Sự bài tiết trong phân rất ít (2,6%). Chất chuyển hóa chính có trong 9
nước tiểu là FBAL, chiếm 57% liều dùng. Khoảng 3% liều dùng được đào thải trong nước tiểu dưới dạng thuốc không đổi [24, 15, 43]. 1.2.3 Chỉ định Capecitabine được chỉ định cho các trường hợp sau: - Điều trị UT ĐTT: Điều trị hỗ trợ cho các trường hợp BN ung thư đại tràng sau phẫu thuật; điều trị ung thư đại trực tràng di căn. - Điều trị ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn sau thất bại với hóa trị liệu độc tế bào. - Điều trị ung thư dạ dày tiến triển, phối hợp cùng với hợp chất platin [24] 1.2.4 Chống chỉ định - Người mẫn cảm với Capecitabine, 5-FU hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc. - BN thiếu enzyme DPD (dihydropyrimidine dehydrogenase). - BN suy thận có hệ số thanh thải dưới 30 ml/phút, suy gan nặng. - BN giảm Tiểu cầu, bạch cầu trung tính, bạch cầu lympho nặng. - Phụ nữ mang thai và cho con bú. - Phụ nữ đang trong thời kỳ có khả năng sinh đẻ cần được khuyên là tránh mang thai trong khi điều trị bằng Capecitabine. 1.2.5 Liều lượng và cách dùng trong điều trị ung thư đại trực tràng Nên uống Capecitabine với nước trong vòng 30 phút sau khi ăn. Liều Capecitabine được tính theo diện tích bề mặt cơ thể. Thuốc chuẩn bị trước để đảm bảo đủ nước và chống nôn phù hợp theo thông tin sản phẩm - Đơn trị: Liều đơn trị được khuyến cáo của Capecitabine là 1250mg/ dùng 2 lần mỗi ngày (sáng và tối; tương đương với 2500mg/ tổng liều mỗi ngày) trong 14 ngày sau đó là 7 ngày nghỉ thuốc - Điều trị kết hợp: Trong trường hợp điều trị phối hợp, liều khuyến cáo của Capecitabine là 800 tới 1000mg/ dùng 2 lần mỗi ngày trong 2 tuần sau đó 7 ngày nghỉ thuốc, hoặc 625mg/ 2 lần mỗi ngày khi điều trị liên tục. Các sinh phẩm khi điều trị kết hợp với Capecitabine không làm ảnh hưởng tới liều khởi đầu của Capecitabine [24]. 1.2.6 Một số TDKMM thường gặp, cảnh báo & thận trọng khi sử dụng - TDKMM đã được báo cáo [24]: 10
+ Rối loạn ở hệ tiêu hóa: khô miệng, đầy bụng, các tác dụng ngoại ý có liên quan đến viêm/loét niêm mạc như viêm thực quản, dạ dày, viêm tá tràng, viêm đại tràng, chảy máu dạ dày. Capecitabine có thể gây tiêu chảy, đôi khi nặng. Bệnh nhân bị tiêu chảy nặng nên được theo dõi cẩn thận và nếu bị mất nước, nên bù nước và diện giải. + Rối loạn về tim mạch: phù chi dưới, đau ngực do tim bao gồm đau thắt ngực, bệnh cơ tim, thiếu máu cục bộ/nhồi máu cơ tim, suy tim, đột tử, nhịp tim nhanh, loạn nhĩ bao gồm rung nhĩ và ngoại tâm thu thất. + Rối loạn về thần kinh: rối loạn vị giác, mất ngủ, nhầm lẫn, bệnh não và các dấu hiệu về tiểu não như thất điều tiểu não, loạn vận ngôn, giảm thăng bằng, phối hợp bất thường. + Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh trùng: Các phản ứng phụ liên quan tới suy tủy, tổn thương hệ miễn dịch, và/hoặc thủng niêm mạc, như các nhiễm trùng tại chỗ và nhiễm trùng toàn thân có thể gây tử vong (bao gồm các nguyên nhân do vi khuẩn, vi rút, nấm) và nhiễm khuẩn. + Rối loạn về máu và bạch huyết: thiếu máu, suy tủy, giảm ba dòng huyết cầu. + Rối loạn về da và tổ chức dưới da: ngứa, tróc da khu trú, nám da, các rối loạn móng, các phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, hội chứng xuất hiện các tác dụng phụ giống như xạ trị. Một vài trường hợp phản ứng da nghiêm trọng trong quá trình sử dung Capecitabine như là hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và hoại tử nhiễm độc thượng bì (TEN) đã được báo cáo, trong đó có một vài trường hợp tử vong. Capecitabine có thể gây ra hội chứng bàn tay – bàn chân (rối loạn cảm giác đỏ da lòng bàn tay – bàn chân hoặc gây ban đỏ đầu chi do hóa trị liệu) là độc tính da. + Rối lạo toàn thân và tình trạng bản thân: đau chân, đau ngực (không do tim). + Mắt: kích thích mắt. + Hô hấp: khó thở, ho. + Cơ xương: đau lưng, đau cơ, đau khớp. 1.2.7 Tương tác thuốc - Thuốc chống đông máu Coumarin Đã ghi nhận các thông số thay đổi và/hoặc chảy máu ở những BN dùng Capecitabine cùng với các thuốc chống đông dẫn xuất coumarin như warfarin và phenprocoumon. Những tác dụng phụ này xảy ra trong vài ngày và kéo dài tới vài tháng sau khi điều trị Capecitabine và trong một số ít trường hợp, trong một tháng 11
sau khi ngừng Capecitabine. Trong một nghiên cứu tương tác lâm sàng, sau khi dùng warfarin liều đơn 20mg, việc điều trị Capecitabine làm tăng AUC của S- warfarin khoảng 57% và giá trị INR tăng 91%. Những BN dùng các thuốc chống đông dẫn xuất của coumarin cùng với Capecitabine nên được theo dõi cẩn thận về những thay đổi các thông số đông máu của họ (PT hoặc INR) và phải điều chỉnh liều thuốc chống đông cho phù hợp. - Cơ chất của CYP2C9 Không có các nghiên cứu tương tác thuốc với thuốc chính thức được tiến hành với Capecitabine và các thuốc khác được biết là chuyển hóa bởi CYP2C9. Nên theo dõi cẩn thận khi Capecitabine dùng cùng những thuốc này. - Phenytoin Nồng độ huyết tương của phenytoin tăng được ghi nhận trong khi dùng Capecitabine cùng với phenytoin. Chưa có nghiên cứu tương tác thuốc với thuốc chính thức nào được tiến hành với phenytoin, nhưng cơ chế tương tác thuốc được cho là Capecitabine ức chế hệ thống isoenzyme CYP2C9. Những BN dùng phenytoin với Capecitabine nên được theo dõi cẩn thận vì nồng độ huyết tương của phenytoin tăng. - Thuốc kháng acid Tác động của hydroxide nhôm và thuốc kháng acid có chứa magnesium hydroxide làm nồng độ huyết tương của Capecitabine và một chất chuyển hóa (5’DFCR) tăng ít; không thấy tác động lên ba chất chuyển hóa chính (5’DFUR, 5- FU và FBAL). - Leucovorin (folonic acid) Leocovorin có tác động lên dược lực học của Capecitabine và có thể làm tăng độc tính của Capecitabine. - Sorivudine và các thuốc tương tự Sorivudine ức chế dihydropyridine dehydrogenase. Tương tác này dẫn tới tăng độc tính của dihydropyridine dehydrogenase, có thể nguy hiểm đến tính mạng. Vì vậy không nên dùng Capecitabine với sorivudine hoặc các thuốc tương tự có liên quan về hóa học như brivudine. Cần đợi ít nhất 4 tuần sau khi kết thúc điều trị với sorivudine hoặc các thuốc tương tự cao về mặt hóa học trước khi bắt đầu điều trị với Capecitabine. 12
1.2.8 Một số nghiên cứu nổi bật về Capecitabine 1.2.8.1 Nghiên cứu trong nước Tại Việt Nam, cho đến thời điểm này, có rất ít nghiên cứu về việc sử dụng Capecitabine trong bệnh ung thư đại trực tràng. Nổi bật trong số đó là nghiên cứu của Phạm Cẩm Phương: “Đánh giá hiệu quả của xạ trị kết hợp Capecitabine trước mổ trong ung thư trực tràng thấp tiến triển tại chỗ” và nghiên cứu của Võ Văn Kha: “Đánh giá kết quả bổ trợ phác đồ XELOX trong ung thư biểu mô tuyến đại tràng giai đoạn II, III”. Nghiên cứu của Phạm Cẩm Phương khẳng định được vai trò và hiệu quả của xạ trị kết hợp Capecitabine trước mổ trong bệnh ung thư đại tràng thấp tiến triển tại chỗ (T3, T4). Tỷ lệ đáp ứng cơ năng 100%; đáp ứng sau điều trị 90,8%; đáp ứng hoàn toàn 9,2%; tỷ lệ hạ thấp giai đoạn bệnh 46,0%; thể tích khối u so với chu vi trực tràng giảm sau điều trị; khối u chiếm toàn bộ chu vi trực tràng giảm từ 52,9% trước điều trị xuống 16,1% sau điều trị; 2,3% BN không sờ thấy khối u sau điều trị. 91,4% BN có nồng độ CEA giảm hơn so với trước điều trị. Kết quả nghiên cứu cho thấy độc tính trên hệ tạo huyết và gan, thận của phác đồ xạ trị kết hợp Capecitabine trước mổ có độc tính ít, chủ yếu ở độ 1, 2 [14]. Nghiên cứu của Võ Văn Kha về phác đồ XELOX có 79,4% BN bị ảnh hưởng bởi các độc tính, các độc tính thường ở mức độ nhẹ, chỉ có 16,9% độc tính ở mức độ 3, độc tính trên da niêm chủ yếu ở độ 1, hội chứng bàn tay bàn chân 17,7% chủ yếu ở độ 1 và phần lớn hồi phục sau khi ngưng điều trị [15]. 1.2.8.2 Các nghiên cứu nước ngoài - Đơn trị Capecitabine Số liệu từ một thử nghiệm lâm sàng pha III, đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng trên những bệnh nhân bị UT ĐT giai đoạn III (Dukes) ủng hộ cho việc sử dụng Xeloda (Capecitabine) cho sự điều trị hỗ trợ trên những BN bị UT ĐT (nghiên cứu XACT: M66001). Trong thử nghiệm này, 1987 BN được lựa chọn ngẫu nhiên để điều trị với Xeloda (1250 mg/ hai lần mỗi ngày trong hai tuần, sau đó là một tuần nghỉ thuốc và được dùng liệu trình 3 tuần như vậy trong 24 tuần) hoặc 5-FU và leucovorin (phác đồ điều trị Mayo: dùng 20 mg/ leucovorin tiêm tĩnh mạch sau đó là 425 mg/ 5-FU truyền tĩnh mạch nhanh, từ ngày 1 đến ngày thứ 5, mỗi 28 ngày trong 24 tuần). Xeloda ít nhất tương đương với 5-FU/LV đường tĩnh mạch ở tỷ lệ sống thêm không bệnh (p=0,0001, khoảng giới hạn không kém hơn 1,2). Trên tất cả số người được lựa chọn ngẫu nhiên, thử nghiệm cho sự khác biệt giữa Xeloda 13
và 5-FU/LV ở sống thêm không bệnh, và sống sót chung cho thấy tỷ số nguy cơ tương ứng lần lượt là 0,88 (khoảng tin cậy 95% 0,75-1,01; p=0,068) và 0,86 (khoảng tin cậy 95% 0,74-1,01; p=0,060), và 0,87 (khoảng tin cậy 95% 0,75-1; p=0,057). Trung vị thời gian theo dõi tại thời điểm phân tích là 6,9 năm [50]. -Đa trị chứa Capecitabine: Dữ liệu từ thử nghiệm lâm sàng (N16967) đa trung tâm, ngẫu nhiên, có đối chứng pha III hỗ trợ dùng Xeloda kết hợp với oxaliplatin trong điều trị bước 2 UT ĐTT di căn. Trong thử nghiệm này , 672 BN UT ĐTT di căn đã điều trị trước đó với irinotecan trong điều trị kết hợp với fluoropyrimidine như điều trị bước một được chọn ngẫu nhiên điều trị với XELOX hoặc FOLFOX-4. Chế độ điều trị của XELOX và FOLFOX-4 (ngoại trừ việc thêm placebo hoặc bevacizumab). Phác đồ XELOX cho thấy sự không thua kém so với FOLFOX-4 về chỉ số Sống bệnh không tiến triển trong nhóm tuân thủ điều trị và nhóm tuân thủ chặt chẽ điều trị. Kết quả cũng cho thấy XELOX tương đương với FOLFOX-4 về chỉ số sống sót chung. Trung vị thời gian theo dõi của phân tích chính của nhóm tuân thủ chặt chẽ là 2,1 năm [19, 48, 53]. 14
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG & PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu Nghiên cứu được tiến hành trên 77 BN lựa chọn từ các bệnh án ngoại trú được chẩn đoán UT ĐTT và được điều trị bằng Capecitabine tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ tháng 1/2015 đến tháng 11/2016, thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ như sau: 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn - BN được chẩn đoán xác định UT ĐTT. - BN có Chỉ định dùng Capecitabine. - BN có ít nhất 3 đợt sử dụng Capecitabine tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai. 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ BN mắc thêm bệnh UT khác ngoài UT ĐTT. Trong nghiên cứu của chúng tôi có 77 bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ, gồm 38 bệnh án năm 2015 và 39 bệnh án năm 2016 của 77 BN được thu nhận vào nghiên cứu. 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả hồi cứu không can thiệp với các bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn, loại trừ. 2.2.2. Cách chọn mẫu Thu thập thông tin, số liệu từ bệnh án của BN UT ĐTT được chỉ định sử dụng Capecitabine được lưu trữ tại phòng lưu trữ bệnh án tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai BN điều trị ngoại trú vào viện được lập 1 bệnh án ngoại trú. Bệnh án này sẽ theo dõi quá trình điều trị của BN trong 1 năm. Mỗi bệnh án có thể theo dõi 1 hay nhiều đợt điều trị hóa chất của BN. Bệnh án ngoại trú của BN UT ĐTT lưu trữ tại phòng lưu trữ bệnh án được mã hóa bằng mã bệnh án 1521 với các BN năm 2015 và 1621 với các BN năm 2016. Các thông tin thu được từ bệnh án được ghi nhận vào phiếu thu thập thông tin (Phụ lục 1). 15
2.2.3. Sơ đồ nghiên cứu Lựa chọn bệnh án của bệnh nhân UT ĐTT thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ Thu thập thông tin Phân tích tình hình sử - Đánh giá TDKMM dụng Capecitabine theo - Cách xử trí trong các chỉ tiêu nghiên cứu quá trình điều trị Hình 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 2.3. Nội dung nghiên cứu 2.3.1. Đặc điểm BN của mẫu nghiên cứu - Đặc điểm về độ tuổi, giới tính - Phân loại BN theo: + Theo vị trí ung thư. + Giai đoạn bệnh - Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của BN trước điều trị + Tình trạng di căn + Chức năng thận: Qua độ thanh thải creatinin. + Các chỉ số huyết học + Các chỉ số chức năng gan. -Tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu + Các phương pháp điều trị UT ĐTT đã áp dụng. + Các phác đồ BN đã được sử dụng trước thời điểm nghiên cứu. 16
2.3.2. Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc Capecitabine - Khảo sát số đợt điều trị bằng Capecitabine của các BN. - Các phác đồ điều trị chứa Capecitabine. - Phân bố phác đồ điều trị theo giai đoạn bệnh. - Phân tích đặc điểm sử dụng Capecitabine về liều dùng + Khảo sát về diện tích bề mặt cơ thể. + Khảo sát liều khởi đầu của các BN. + So sánh liều Capecitabine thực tế và liều lý thuyết: Tiêu chí để phân tích liều dùng của thuốc Capecitabine được trình bày ở mục 2.4). - Đánh giá sơ bộ đáp ứng với hoá trị liệu: Dựa vào CEA sau 3 đợt điều trị bằng Capecitabine. - Các tên thương mại của Capecitabine được chỉ định trong điều trị 2.3.3. Đánh giá tác dụng không mong muốn và cách xử trí - TDKMM trên cận lâm sàng + TDKMM trên hệ tạo máu: đánh giá các chỉ số bạch cầu, bạch cầu trung tính, hemoglobin, tiểu cầu. + TDKMM trên gan: qua 2 chỉ số transaminase SGOT và SGPT. + TDKMM trên hệ thận, tiết niệu: Dựa vào chỉ số Creatinin và ure. - Biểu hiện lâm sàng của TDKMM + Biểu hiện trên đường tiêu hoá: BN có bị buồn nôn; ợ hơi, ợ chua; loét miệng, họng; đau thượng vị; táo bón; tiêu chảy hay không. + Biểu hiện trên da: BN có bị ngứa da, sạm da hay không. + Biểu hiện trên thần kinh ngoại vi: BN có bị tê đầuchi hay tê tay chân không. - Cách xử trí +Xử trí bằng hiệu chỉnh liều +Sử dụng các thuốc phối hợp 2.4. Một số quy định dùng trong nghiên cứu 2.4.1. Các công thức tính toán - Diện tích bề mặt da được tính theo công thức Mosteller: [18] Diện tích da (m2) = ((cân nặng (kg) x chiều cao (m))/3600)1/2 - Độ thanh thải Creatinine được tính theo công thức Cockcroft – Gault: Clcr= 1,23 × [(140 – tuổi) × cân nặng (kg)]/ nồng độ Creatinine (mol/L) 17
Trong công thức này nồng độ creatinine trong huyết thanh được tính theo đơn vị mol/L, độ thanh thải creatinin có đơn vị ml/phút. Nếu là nữ thì lấy trị số trên nhân 0,85 2.4.2. Phân loại độc tính của hóa trị liệu trong điều trị UT - Mức độ độc tính trên từng cơ quan được phân loại theo tiêu chuẩn độc tính trên các cơ quan CTCAE v4.03 [27]. Bảng 2.1. Phân loại các chỉ số theo tiêu chuẩn độc tính CTCAE v4.03 [27] Độc tính Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Độ 5 Huyết học Giảm HGB ULN – 3,0 > 3,0 – 5,0 > 5,0 – 20,0 > 20 x ULN - x ULN x ULN x ULN Tăng SGPT > ULN – 3,0 > 3,0 – 5,0 > 5,0 – 20,0 > 20 x ULN - x ULN x ULN x ULN Chức năng thận Tăng creatinin > ULN – 1,5 > 1,5 – 3,0 > 3,0 – 6,0 > 6,0 x - x ULN x ULN x ULN ULN Trong mục phân loại độc tính chung trên hệ tạo máu, độ độc tính quy ước là độ độc tính cao nhất trên hệ tạo máu. Độc tính của 1 đợt điều trị cũng là độc tính cao nhất xuất hiện. 18
2.4.3. So sánh liều dùng Liều lý thuyết của đợt điều trị đầu tiên được tính dựa trên diện tích da và chức năng thận của BN. Liều dùng phù hợp với diện tích da của BN là liều dùng trong khoảng 85-105% liều lý thuyết. Liều dùng phù hợp với chức năng thận là liều sau khi đã hiệu chỉnh dựa vào độ thanh thải Creatinine của BN. Liều lý thuyết của các đợt điều trị tiếp theo được xét đến diện tích da, chức năng thận và mức độ độc tính. Liều lý thuyết là liều đã được hiệu chỉnh dựa trên tất cả các yếu tố trên. Sau đó liều thực tế sẽ được so sánh với liều lý thuyết để được mức độ sai khác dựa trên công thức sau: % chênh lệch = [(liều thực tế - liều lý thuyết) / liều thực tế] × 100% Việc tính liều lý thuyết được chúng tôi xem xét trên từng bệnh án và tính ra liều hiệu chỉnh trước khi đưa vào phần mềm xử lý số liệu. Bảng 2.2 trình bày cách hiệu chỉnh liều Capecitabine Bảng 2.2. Hiệu chỉnh liều Capecitabine (EMA) [24] Mức độ độc tính Liều thay đổi trong cùng 1 chu Liều thay đổi ở kỳ chu kỳ tiếp theo (% liều ban đầu) Độ 1 Duy trì liều ban đầu Xuất hiện lần đầu Ngừng cho đến khi phục hồi về 100% Độ 2 Xuất hiện lần 2 mức độ 0-1 75% Xuất hiện lần 3 50% Xuất hiện lần 4 Ngừng điều trị vĩnh viễn Độ 3 Xuất hiện lần đầu Ngừng cho đến khi phục hồi về 75% Xuất hiện lần 2 mức độ 0-1 50% Xuất hiện lần 3 Ngừng điều trị vĩnh viễn Độ 4 Xuất hiện lần đầu Ngừng điều trị vĩnh viễn hoặc 50% nếu bác sĩ cho rằng Xuất hiện lần 2 Độc tính trên huyết học BC trung tính < 1,5 G/L và/hoặc Tiểu cầu <100 G/L Không điều trị Capecitabine Xét nghiệm đột xuất trong một chu trình điều trị, BC Tạm ngưng điều trị trung tính<1,0 G/L hay Tiểu cầu <75 G/L Capecitabine Theo chức năng gan 19
Men gan (SGOT, SGPT) Nên ngưng điều trị Capecitabine. >2,5N Điều trị có thể tiếp tục khi men gan (SGOT,SGPT) ≤2,5N Theo chức năng thận Clcr<30 ml/phút Không điều trị Capecitabine 30≤Clcr<50 ml/phút Giảm liều còn 75% liều ban đầu Clcr≥50 ml/phút Không cần giảm liều Hiệu chỉnh liều theo diện tích bề mặt cơ thể BSA (m2) Liều 100% Số lƣợng viên Liều giảm Liều giảm 1250 150 mg 500 mg 75% 50% mg/m2 950 mg/m2 625 mg/m2 ≤1,26 1500 - 3 1150 800 1,27-1,38 1650 1 3 1300 800 1,39-1,52 1800 2 3 1450 950 1,53-1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67-1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79-1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93-2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07-2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥2,19 2800 2 5 2150 1450 BSA (m2) Liều 100% Số lƣợng viên Liều giảm Liều giảm 1000 150 mg 500 mg 75% 50% mg/m2 750 mg/m2 500 mg/m2 ≤1,26 1150 1 2 800 600 1,27-1,38 1300 2 2 1000 600 1,39-1,52 1450 3 2 1100 750 1,53-1,66 1600 4 2 1200 800 1,67-1,78 1750 5 2 1300 800 1,79-1,92 1800 2 3 1400 900 1,93-2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07-2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥2,19 2300 2 4 1750 1100 20
2.5. Phƣơng pháp xử lý số liệu Các số liệu thu thập được từ bệnh án và phỏng vấn bệnh nhân được điền vào mẫu phiếu thu thập thông tin (phụ lục 1), sau đó được nhập vào phần mềm Microsoft Excel 2010 và cuối cùng được chuyển sang phần mềm SPSS version 20.0 để xử lý, dùng các phương pháp thống kê mô tả. 2.6. Đạo đức nghiên cứu - Nghiên cứu được tiến hành dưới sự chấp thuận của Ban giám đốc và Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai. - Về khía cạnh đạo đức, nghiên cứu chỉ nhằm mục đích áp dụng nghiên cứu hồi cứu các thông tin điều trị lưu trên bệnh án của BN, không ảnh hưởng đến sức khỏe hay phác đồ điều trị của BN. - Việc thu thập thông tin được sự chấp thuận của đối tượng nghiên cứu, danh sách BN không nêu tên, giữ kín các thông tin cá nhân của BN. - Các dữ liệu thu thập được trong nghiên cứu được ghi chép, phân tích, xử lý toàn vẹn, chính xác, tin cậy và khoa học. 21
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng trong mẫu nghiên cứu 3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giói tính Những thông tin chung về độ tuổi và giới tính của 77 BN UT ĐTT trong mẫu nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.1. Bảng 3.1: Mô tả đặc điểm phân bố bệnh nhân theo khoảng tuổi và giới tính Đặc điểm N Tỷ lệ % Tuổi ≤ 40 4 5,2 41 -50 5 6,5 51 – 60 25 32,5 61 – 70 26 33,8 >70 17 22,1 Tuổi trung Nam 64,0 ± 12,4 bình Nữ 61,1 ± 11,3 Mẫu nghiên cứu 62,4 ± 11,8 Giới Nam 34 44,2 Nữ 43 55,8 Tổng số 77 100,0 Độ tuổi trung bình trong nghiên cứu là 62,4 ± 11,8. Độ tuổi BN tập trung trong khoảng 51-70 (66,3%), 68 BN (88,4%) nằm trong độ tuổi lớn hơn 50. Tuổi trung bình của nam lớn hơn tuổi trung bình của nữ, khác biệt không có ý nghĩa thống kê. Số BN nữ gấp 1,26 lần số BN nam. 3.1.2. Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng 3.1.2.1. Phân loại theo vị trí khối u Hình 3.1 ghi nhận vị trí ung thư của BN trong mẫu nghiên cứu theo chẩn đoán trên bệnh án. 22
38% Ung thư đại tràng 62% Ung thư trực tràng Hình 3.1: Phân loại bệnh nhân ung thƣ đại trực tràng theo vị trí Trong mẫu nghiên cứu, ung thư đại tràng chiếm tỷ lệ cao hơn với 48 BN (62,3%), gấp 1,7 lần so với ung thư trực tràng. 3.1.2.2. Phân loại theo giai đoạn bệnh Bảng 3.2: Phân loại giai đoạn bệnh Phân loại n Tỷ lệ % Chưa di căn 19 24,7 Di căn hạch vùng 17 22,1 TNM Có di căn xa 29 37,7 Không rõ 12 15,6 Tổng 77 100,0 Giai đoạn I 4 5,2 Giai đoạn II 8 10,4 Giai đoạn Giai đoạn III 30 39,0 Giai đoạn IV 30 39,0 Không rõ 5 6,5 Tổng 77 100,0 Đa số BN ở giai đoạn III và IV với 60 BN (78,0%) trong đó số BN ở giai đoạn III và giai đoạn IV bằng nhau. 3.1.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị 3.1.3.1. Tình trạng di căn Khảo sát tình trạng di căn của bệnh nhân ung thư đại trực tràng được trong nghiên cứu được trình bày trong bảng 3.3. 23
Bảng 3.3: Phân loại bệnh nhân theo tình trạng di căn Phân loại theo tình trạng di căn n Tỷ lệ (%) Chưa di căn 40 51,9 Gan 12 15,6 Một vị trí Phổi 7 9,1 Khác 4 5,2 Đã di căn Nhiều vị trí Gan, phổi 2 2,6 Gan, xương 1 1,3 Chưa rõ di căn cơ quan nào 3 3,9 Không xác định 8 10,4 Tổng 77 100,0 Trong khảo sát, có 29 BN (37,7%) có tình trạng ung thư đã di căn. Trong đó, có 3 BN (3,9%) không được ghi rõ cơ quan di căn trong bệnh án; 23 BN (29,9%) đã di căn 1 vị trí; 3 BN (3,9%) di căn nhiều vị trí. Gan là cơ quan di căn nhiều nhất, với 15 BN (19,5%) đã di căn gan; sau đó đến phổi, xương, não. 3.1.3.2. Các chỉ số huyết học Các chỉ số huyết học quyết định hướng điều trị (bắt đầu điều trị hóa chất hay chưa), đồng thời giúp định hướng theo dõi BN trong quá trình điều trị để điều chỉnh các chỉ số và hiệu chỉnh liều cho phù hợp. Bảng 3.4 mô tả số lượng các chỉ số huyết học của 77 BN trước khi được điều trị bằng Capecitabine. Bảng 3.4: Phân loại bệnh nhân theo các chỉ số huyết học Các chỉ số Số lƣợng các tế bào máu và lƣợng Hemoglobine huyết học N= 77 (100%) Cao Thấp Bình thƣờng Không đƣợc n (%) n (%) n (%) đánh giá n (%) Bạch cầu 4 (5,2) 2 (2,6) 66 (85,7) 5 (6,5) BC trung tính 2 (2,6) 0 (0,0) 70 (90,9) 5 (6,5) Hồng cầu 3 (3,9) 20 (26,0) 49 (63,6) 5 (6,5) Hemoglobin 2 (1,3) 21 (27,3) 49 (63,6) 5 (6,5) Tiểu cầu 0 (0,0) 7 (9,1) 65 (84,4) 5 (6,5) 24
Số BN có các chỉ số huyết học bình thường chiếm tỷ lệ 63,6 – 90,9%. Có 5 BN (6,5%) không được đánh giá các chỉ số huyết học trước khi sử dụng Capecitabine. Tất cả các BN có chỉ số huyết học thấp đều ở độ 1 trong thang chia độ theo tiêu chuẩn CTCAE v4.03. 3.1.3.3. Chức năng thận Bảng 3.5 thể hiện chức năng thận của BN theo các lưu ý đặc biệt khi theo dõi BN trước khi sử dụng thuốc. Bảng 3.5: Phân loại bệnh nhân theo chức năng thận Độ thanh thải Creatinin n Tỷ lệ 50 ml/phút 53 68,8 Không xác định được 9 11,7 Tổng số 77 100,0 Trong số 77 BN, có 9 BN (11,7%) không xác định được độ thanh thải creatinin là do không có đầy đủ các số liệu về tuổi, cân nặng trong bệnh án hoặc BN không được đánh giá chỉ số creatinin trước khi điều trị bằng Capecitabine. Đa số các BN có độ thanh thải creaatinin > 30ml/phút. Tuy nhiên vẫn có 1 BN có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút trước khi sử dụng Capecitabine. 3.1.3.4. Các chỉ số transaminase Các chỉ số transaminase ban đầu cũng quyết định hướng điều trị (bắt đầu điều trị hóa chất hay chưa), đồng thời giúp định hướng theo dõi BN trong quá trình điều trị để điều chỉnh các chỉ số. Bảng 3.6 mô tả số lượng các chỉ số transaminase của 77 BN trước khi sử dụng thuốc. Bảng 3.6: Phân loại bệnh nhân theo các chỉ số transaminase Các chỉ số Trị số transaminase; N= 77 (100%) tranminase Cao Bình thƣờng Không đƣợc đánh giá n (%) n (%) n (%) SGOT 18 (23,4) 54 (70,1) 5 (6,5) SGPT 15 (19,5) 57 (74,0) 5 (6,5) 25
Trước điều trị, số BN có trị số transaminase cao hơn giới hạn bình thường chiếm 19,5 – 23,4%. Có 5 BN (6,5%) không được đánh giá các chỉ số transaminase trước khi sử dụng Capecitabine. Tất cả các BN có chỉ số transaminase cao đều ở độ 1 trong thang chia độ theo tiêu chuẩn CTCAE v4.03. 3.1.4. Tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu 3.1.4.1. Các phương pháp điều trị đã áp dụng Trong điều trị UT ĐTT, các phương pháp điều trị có thể được kết hợp với nhau nhằm mục đích nâng cao hiệu quả điều trị bệnh. Hình 3.2 mô tả các phương pháp điều trị UT ĐTT đã sử dụng trước khi sử dụng Capecitabine của 77 BN. 4% 1% 8% 5% Phẫu thuật đơn thuần Hóa trị đơn thuần Phẫu thuật + Hoá trị Phẫu thuật + Xạ trị+ Hoá trị 82% Chưa sử dụng phương pháp nào Hình 3.2: Các phƣơng pháp điều trị đã áp dụng Số BN đã được phẫu thuật và hoá trị chiếm tỷ lệ cao nhất với 63 BN (81,8%). Tính riêng từng phương pháp, có 72 BN (93,5%) đã được phẫu thuật và 70 BN (90,9%) đã được sử dụng hoá trị liệu trước thời điểm nghiên cứu. Chỉ có 1 BN (1,3%) chưa được sử dụng một phương pháp điều trị nào khác trước khi được điều trị bằng Capecitabine (bệnh nhân 78 tuổi, đã ở giai đoạn IV, di căn gan). 3.1.4.2. Các phác đồ điều trị hoá chất đã được sử dụng Tỷ lệ BN đã sử dụng các phác đồ hoá trị trước thời điểm nghiên cứu được trình bày ở bảng 3.7 (Thành phần của các phác đồ được ghi rõ trong Phụ lục 2) 26
Bảng 3.7: Phác đồ hoá trị liệu đã sử dụng trƣớc thời điểm nghiên cứu Phác đồ hoá trị liệu Số BN Tỷ lệ (N=77) (%) Đã sử dụng FOLFOX4 (Leucovorin+ Oxaliplain+5-Fu) 28 36,4 hoá trị liệu FOLFIRI (Irinotecan+ Leucovorin+5-Fu) 3 3,9 IROX (Leucovorin+Oxaliplatin) 1 1,3 XELOX (Capecitabine+Oxaliplatin) 8 10,4 Khác 12 15,6 Không ghi rõ trong BA 23 29,9 Chưa sử dụng hoá trị liệu 9 11,7 Tổng 77 100,0 Trong tổng số 68 BN đã sử dụng hóa chất trước khi được nghiên cứu trong bệnh án, có 28 BN (36,4%) đã được điều trị bằng phác đồ FOLFOX4, chiếm tỷ lệ cao nhất. 3.2. Tình hình sử dụng Capecitabine 3.2.1. Số đợt điều trị bằng Capecitabine Khảo sát được tiến hành trên 77 bệnh án ngoại trú. Mỗi bệnh án có lưu thông tin 1 hay nhiều đợt điều trị Capecitabine của 1 BN trong 1 năm. Bệnh án có số đợt điều trị bằng Capecitabine thấp nhất là 3 đợt và có 13 bệnh án chỉ có 3 đợt điều trị. Bệnh án có số đợt điều trị bằng Capecitabine cao nhất là 15 đợt và có 3 bệnh án được thống kê với 15 đợt điều trị. Bảng 3.8 thể hiện số đợt điều trị của 77 BN trong mẫu nghiên cứu. Bảng 3.8: Số đợt điều trị bằng Capecitabine Loại ung thƣ đại trực tràng Số đợt điều trị 3 – 5 6 – 8 > 9 Đại tràng Số BN 25 15 8 (n = 48) Tỷ lệ (%) 32,5 19,5 10,4 Trực tràng Số BN 12 4 13 (n = 29) Tỷ lệ (%) 15,6 5,2 16,9 Tổng N = 77 37 19 21 Tỷ lệ (%) 100,0 48,1 24,7 27,3 Trong số 77 BN, có 37 BN (48,1%) sử dụng từ 3 đến 5 đợt hóa chất, chiếm tỷ lệ cao nhất. 27
Tuy số BN ung thư trực tràng ít hơn (chiếm 38% tổng số BN) nhưng số BN ung thư trực tràng được điều trị từ 9 đợt Capecitabine trở lên cao hơn, với 13 BN (16,9%). Trong khi số BN ung thư đại tràng được điều trị từ 9 đợt Capecitabine trở lên chỉ có 8 BN (10,4%). Với tổng số 529 đợt điều trị cho 77 BN, trung bình mỗi BN điều trị 7 đợt hoá chất Capecitabine trong bệnh án. 3.2.2. Các phác đồ điều trị chứa Capecitabine Capecitabine sử dụng trong các phác đồ: đơn hoá trị và đa hoá trị XELOX (gồm Capecitabine và Oxaliplatin). BN có di căn thường được điều trị bằng hoá trị kết hợp với kháng thể đơn dòng. Bảng 3.9 thể hiện các phác đồ điều trị hoá chất cho 77 BN vào điều trị trong mẫu nghiên cứu Bảng 3.9: Các phác đồ điều trị chứa Capecitabine Tần suất BN sử Tần suất sử dụng Phác đồ điều trị dụng trong các đợt điều trị Số Tỷ lệ (%) Số lƣợng Tỷ lệ (%) lƣợng Capecitabine + Oxaliplatin 7 9,1 31 5,9 (XELOX) Capecitabine đơn thuần 62 80,5 468 88,5 Capecitabine + Bevacizumab 7 9,1 23 4,3 Capecitabine + Cetuximab 2 2,6 7 1,3 Tổng số 77 100,0 529 100,0 Đa phần BN trong nghiên cứu chỉ được sử dụng các phác đồ đơn hoá trị (92,2%) để điều trị UT ĐTT, gồm phác đồ Capecitabine đơn hoá trị đơn thuần và phác đồ Capecitabine kết hợp với kháng thể đơn dòng (Bevacizumab/Cetuximab). Chỉ có 7 BN (9,1%) được sử dụng phác đồ đa hoá trị XELOX. Trong nghiên cứu không có sự kết hợp giữa phác đồ XELOX và kháng thể đơn dòng. Có 1 BN (1,3%) được điều trị bằng cả 2 phác đồ: Capecitabine đơn thuần và XELOX (BN điều trị năm 2015, ở giai đoạn III, BN được điều trị với 4 đợt XELOX trước rồi chuyển qua phác đồ Capecitabine đơn hoá trị trong 3 đợt). 3.2.3. Phân bố phác đồ điều trị theo giai đoạn bệnh Việc xác định giai đoạn bệnh giúp lựa chọn phác đồ hóa trị sử dụng cho BN. 28
Phân bố phác đồ điều trị theo giai đoạn bệnh của 77 BN được thể hiện ở hình 3.3. Capecitabine đơn thuần Capecitabine + Bevacizumab/Cetuximab XELOX Số BN 30 28 25 20 20 15 9 10 8 5 3 3 3 2 0 1 0 0 0 1 0 0 Giai đoạn I Giai đoạn II Giai đoạn III Giai đoạn IV Không rõ Hình 3.3: Phân bố phác đồ điều trị theo giai đoạn bệnh Phác đồ Capecitabine đơn hoá trị được sử dụng nhiều nhất ở tất cả các giai đoạn bệnh giai đoạn I với 3 BN (3,9%), giai đoạn II với 8 BN (10,4%), giai đoạn III với 28 BN (36,4%) và giai đoạn IV với 20 BN (26,0%). 9 BN (11,7%) được sử dụng Capecitabine đơn hoá trị kết hợp với kháng thể đơn dòng (Bevacizumab/Cetuximab) đều thuộc giai đoạn IV. Phác đồ XELOX không được dùng cho BN giai đoạn II. 3.2.4. Liều dùng 3.2.4.1. Diện tích bề mặt cơ thể Thuốc sử dụng trong điều trị ung thư được tính liều theo diện tích da, do đó yêu cầu của mỗi đợt điều trị là phải theo dõi cân nặng, chiều cao để tính toán diện tích da, từ đó tính liều dùng thuốc cho bệnh nhân. Trong số 77 BN trong nghiên cứu, có 21 BN không được tính điện tích da trong bệnh án nghiên cứu. Trong số 21 BN không được tính diện tích da, chúng tôi có thể tính diện tích da của 17 BN theo công thức Dubois (phần 2.4) còn 4 BN không tính đươc diện tích da do thiếu thông tin về chiều cao và cân nặng của BN trong bệnh án. Hình 3.4 thể hiện các khoảng diện tích da của các BN. 29
1% 0% ≤ 1,26 10% 5% 10% 1,27 - 1,38 1,39 - 1,52 1,53 - 1,66 25% 1,67 - 1,78 49% 1,79 - 1,92 ≥ 1,93 Hình 3.4: Các khoảng diện tích da của BN Số BN có diện tích da nằm trong khoảng 1,53 – 1,66 m2 là lớn nhất, chiếm gần một nửa (49%) tổng số BN tính được diện tích da. Không có BN nào có diện tích da từ 1,93 m2 trở lên. 3.2.4.2. Liều ban đầu Phân bố liều Capecitabine ban đầu điều trị cho 77 BN UT ĐTT theo các phác đồ điều trị thể hiện trong hình 3.5 Số BN 45 39 40 35 30 25 20 15 15 10 6 5 4 3 2 3 5 1 0 0 0 0 0 0 0 0 Capecitabine đơn Capecitabine + Capecitabine + XELOX thuần Bevacizumab Cetuximab 1250 mg/m2 1000 mg/m2 Khác Không có thông tin về liều Hình 3.5: Phân bố liều ban đầu của bệnh nhân theo các phác đồ điều trị Các BN sử dụng phác đồ Capecitabine đơn hoá trị có hoặc không kết hợp với kháng thể đơn dòng (Bevacizumab/Cetuximab) đa số được điều trị liều khởi đầu 1250 mg/m2 (66,1%). Các BN được điều trị bằng phác đồ XELOX, được chỉ định nhiều hơn với mức liều 1000 mg/ m2 (57,1%). Số BN không có thông tin về liều điều trị là 15 BN (19,5%), do đó không 30
thể tính được tỷ lệ liều thực tế so với liều lý thuyết. Thuốc sử dụng trong điều trị UT ĐTT được tính liều theo diện tích da. Hơn nữa, việc cân nhắc liều dùng ban đầu còn phụ thuộc vào chức năng thận của BN. Bảng 3.10 thể hiện tỷ lệ liều ban đầu của các BN phù hợp hay không phù hợp trên cơ sở diện tích da và chức năng thận. Bảng 3.10: Liều dùng ban đầu của bệnh nhân UT ĐTT Cơ sở tính liều Liều ban đầu (N=77) Phù hợp Không phù Không xác hợp định đƣợc Theo diện Có được tính 52 (67,5) 7 (9,1) 14 (18,2) tích da Không tính 4 (23,4) được Theo chức Có tính được 43 (46,8) 12 (15,6) 13 (16,9) năng thận Không tính 9 (5,2) được 3.2.4.3. So sánh liều Capecitabine thực tế với lý thuyết Trong tổng số 422 đợt điều trị của 61 BN được tính diện tích bề mặt cơ thể và ghi rõ liều điều trị trong BA, chúng tôi so sánh liều dùng thực tế và liều dùng lý thuyết của BN. Liều lý thuyết được chúng tôi tính dựa trên diện tích da, phác đồ điều trị và hiệu chỉnh liều theo độc tính và chức năng thận. Quy tắc hiệu chỉnh liều theo độc tính được trình bày chi tiết trong phần 2.4. Hình 3.6 tổng kết đặc điểm về liều dùng Capecitabine của 61 BN. 3% 18% 105% 79% Hình 3.6: Phân bố liều dùng Capecitabine thực tế so với liều lý thuyết Tỷ lệ số đợt điều trị dùng liều nhỏ hơn 85% liều lý thuyết chiếm tỷ lệ cao nhất với 332 đợt (78, 7%). 31
Tỷ lệ số đợt được điều trị với liều cao hơn 105% liều lý thuyết chiếm tỷ lệ nhỏ với 14 đợt (3,3%). 3.2.5. Đánh giá sơ bộ đáp ứng với hoá trị liệu Trong số 529 đợt điều trị của 77 BN trong mẫu nghiên cứu, có 430 đợt điều trị (81,3%) BN được đánh giá CEA. Hình 3.7 khảo sát sự thay đổi của nồng độ CEA sau 3 đợt điều trị hoá chất trên các phác đồ điều trị. Số BN 40 38 35 CEA giảm CEA tăng CEA không đổi 30 25 21 20 15 10 5 4 3 2 4 1 1 1 0 Capecitabine đơn Capecitabine Capecitabine XELOX thuần +Bevacizumab +Cetuximab Hình 3.7: Đánh giá nồng độ CEA sau 3 đợt điều trị hoá chất trên các phác đồ điều trị Hình 3.8 khảo sát sự thay đổi của nồng độ CEA sau 3 đợt điều trị hoá chất trên sự phân bố liều dùng Capecitabine thực tế so với liều lý thuyết. Số BN 50 40 40 CEA giảm CEA tăng 30 20 20 10 6 3 2 2 0 105% Hình 3.8: Đánh giá nồng độ CEA sau 3 đợt điều trị hoá chất trên các khoảng phân bố liều dùng thực tế so với liều lý thuyết 32
3.2.6. Tên thương mại của Capecitabine được chỉ định Từ 1/2015 đến 11/2016, tất cả các BN trong nghiên cứu đều được điều trị Capecitabine với 100% hàm lượng 500 mg. Trong khoảng thời gian này, chúng tôi đã thống kê được các tên thương mại của Capecitabine được sử dụng trong mẫu nghiên cứu. Hình 3.8 thể hiện các tên thương mại của Capecitabine được chỉ định cùng với số đợt được kê trong bệnh án điều trị. Số đợt 500 461 400 300 200 100 59 4 1 4 0 Xeloda Xalvobin Capetero Capecine Capesi Hình 3.9: Các tên thƣơng mại của Capecitabine đƣợc chỉ định Biệt dược Xeloda được sử dụng phổ biến và nhiều nhất với 461 đợt chỉ định (87,1% số đợt kê Capecitabine) cho các BN trong mẫu Biệt dược được dùng nhiều thứ 2 là Xalvobin với 59 đợt kê đơn (11,2%) và chỉ được chỉ định trong năm 2016. Các biệt dược Capecine, Capsi và Capetero được kê với số đợt rất ít, lần lượt là 1 đợt (0,2%), 4 đợt (0,8%), 4 đợt (0,8%). Trong đó, Capecine và Capesi chỉ được chỉ định năm 2015 và Capetero được chỉ định năm 2016. 3.3. Tác dụng không mong muốn của hóa chất và cách xử trí 3.3.1. Tác dụng không mong muốn biểu hiện cận lâm sàng 3.3.1.1. TDKMM trên hệ tạo máu Khảo sát trên 77 BN trong mẫu nghiên cứu, trong quá trình sử dụng Capecitabine của các BN, có tất cả 380 đợt xét nghiệm huyết học đã được thực hiện kể từ sau khi BN sử dụng đợt Capecitabine đầu tiên. Bảng 3.11 tổng hợp tần suất xuất hiện các tác dụng không mong muốn trên hệ tạo máu, bao gồm mức độ giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, mức độ giảm hemoglobin và mức độ giảm tiểu cầu theo tiêu chuẩn đánh giá của CTCAE v4.03 33
Bảng 3.11: Mức độ giảm các tế bào máu và lƣợng Hemoglobin Độ 1 Độ 2 Độ 3 - 4 Chỉ số Số đợt Tỷ lệ (%) Số đợt Tỷ lệ (%) Số đợt Tỷ lệ (%) Bạch cầu 16 4,2 2 0,5 0 0,0 Bạch cầu 12 3,2 1 0,3 0 0,0 trung tính Hemoglobin 106 27,9 1 0,3 0 0,0 Tiểu cầu 29 7,6 0 0,0 0 0,0 Các TDKMM trên huyết học xuất hiện đa số ở độ 1, các chỉ số huyết học độ 2 nằm trong 3 đợt điều trị (0,8%) của 3 BN trong đó có 1 đợt điều trị xuất hiện cả giảm bạch cầu và bạch cầu trung tính độ 2. Hạ hemoglobin xuất hiện với tỷ lệ cao nhất với 107 đợt với 106 đợt (27,9%) hạ hemoglobin độ 1 và 1 đợt (0,3%) hạ hemoglobin độ 2 . 3.3.1.2. TDKMM trên gan Theo khảo sát, có 380 đợt xét nghiệm sinh hoá trong đó có các chỉ số transaminase được đánh giá kể từ sau khi BN sử dụng đợt Capecitabine đầu tiên. Bảng 3.12 cho thấy các TDKMM của hoá chất trên gan thông qua 2 chỉ số transaminase. Bảng 3.12: Mức độ tăng các chỉ số transaminase Độ 1 Độ 2 Độ 3 - 4 Chỉ số Số đợt Tỷ lệ (%) Số đợt Tỷ lệ (%) Số đợt Tỷ lệ (%) Tăng SGOT 105 27,6 2 0,5 0 0,0 Tăng SGPT 103 27,1 3 0,8 0 0,0 Các TDKMM trên gan chủ yếu ở độ 1, số đợt có TDKMM độ 1 lớn hơn ¼ tổng số đợt được xét nghiệm sinh hoá. Không có đợt điều trị nào có chỉ số tăng men gan độ 3 và độ 4. TDKMM độ 2 trên gan xuất hiện trên 4 đợt điều trị ở 4 BN trong đó có 1 đợt điều trị xuất hiện cả tăng SGOT độ 2 và tăng SGPT độ 2. 3.3.1.3. TDKMM trên hệ thận, tiết niệu Bảng 3.13 thể hiện các TDKMM trên hệ thận, tiết niệu thông qua chỉ số creatinin và ure của BN trong các đợt điều trị. Các chỉ số ure và creatinin được đo 34
trong 380 đợt xét nghiệm sinh hoá kể từ sau khi BN sử dụng đợt Capecitabine đầu tiên. Bảng 3.13: Mức độ tăng các chỉ số Ure và Creatinin Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Chỉ số Số Tỷ lệ Số Tỷ lệ Số Tỷ lệ Số Tỷ lệ đợt (%) đợt (%) đợt (%) đợt (%) Creatinin 47 12,4 1 0,3 1 0,3 0 0,0 Ure 29 7,6 1 0,3 0 0,0 0 0,0 Số đợt có chỉ số creatinin tăng cao hơn so với số đợt chỉ số ure tăng. Không có đợt xét nghiệm nào cho chỉ số creatinin tăng lên độ 4 hay ure tăng độ 3 và độ 4. Ba đợt: tăng creatinin độ 2, tăng creatinin độ 3 và tăng ure độ 2 thuộc 2 đợt xét nghiệm của cùng 1 bệnh nhân 66 tuổi năm 2015. 3.3.2. Các biểu hiện lâm sàng của tác dụng không mong muốn Bảng 3.15 thể hiện các TDKMM trên lâm sàng được chúng tôi thống kê trong 452 đợt điều trị (bắt đầu từ đợt điều trị thứ hai của mỗi BN). Bảng 3.14: Biểu hiện lâm sàng của TDKMM Tác dụng KMM trên lâm sàng Số đợt (N=452) Tỷ lệ (%) Biểu hiện trên Ợ hơi, ợ chua 9 2,0 đƣờng tiêu hoá Buồn nôn, nôn 3 0,7 Tiêu chảy 7 1,5 Táo bón 6 1,3 Đau thượng vị 2 0,4 Loét miệng, họng 1 0,2 Biểu hiện trên da Ngứa da 32 7,1 Sạm da 75 16,6 Biểu hiện thần Tê đầu chi 39 8,6 kinh ngoại vi Tê tay chân 7 1,5 35
Hội chứng bàn tay - bàn chân (Hand-foot syndrome) xuất hiện với tỷ lệ nhiều nhất, trên 39 BN (50,6%). Không có trường hợp nào shock phản vệ trong các đợt sử dụng hoá chất. Ợ hơi, ợ chua là tác dụng không mong muốn hay gặp nhất trên đường tiêu hoá (2,0%). 3.3.3. Xử trí TDKMM 3.3.3.1. Xử trí TDKMM bằng hiệu chỉnh liều Trước mỗi đợt điều trị, BN cần được theo dõi các chỉ số huyết học và sinh hoá. Khi gặp độc tính độ 1 có thể tiếp tục điều trị. Khi gặp độc tính từ độ 2 trở lên, BN cần được dừng điều trị để cải thiện các chỉ số trước. . Hình 3.9 thể hiện số đợt điều trị có chỉ số huyết học và/hoặc sinh hoá độ 2 và độ 3 xuất hiện trong các phác đồ điều trị và bảng 3.15 thể hiện việc điều chỉnh các chỉ số trước mỗi đợt điều trị cho BN. 5 Số đợt 4 4 3 2 2 1 1 1 0 0 0 0 0 Capecitabine Capecitabine Capecitabine XELOX đơn thuần +Bevacizumab +Cetuximab Độ 2 Độ 3 Hình 3.10: Theo dõi chỉ số huyết học và sinh hoá của BN trƣớc mỗi đợt điều trị Bảng 3.15: Các biện pháp điều chỉnh điều trị Số đợt (N=380) Tỷ lệ (%) Về lý thuyết cần dừng 8 2,1 điều trị Trên thực tế đã dừng 4 1,1 điều trị Về lý thuyết cần hiệu 0 0,0 chỉnh liều Trên thực tế đã đƣợc 0 0,0 điều chỉnh liều 36
Các BN gặp TDKMM trên huyết học và sinh hoá từ độ 2 trở lên cần được dừng điều trị để điều chỉnh các chỉ số huyết học trở về độ 1 hoặc bình thường rồi mới điều trị tiếp. Trên thực tế có 8 đợt điều trị (2,1%) ở mức độ 2 và độ 3 cần dừng điều trị để điều chỉnh các chỉ số nhưng chỉ có 4 đợt điều trị (1,1%) được dừng. Đợt xét nghiệm có độc tính độ 3 cần được hiệu chỉnh liều ở đợt điều trị tiếp theo nhưng đó cũng chính là đợt xét nghiệm cuối cùng trong bệnh án của BN nên không có đợt điều trị nào cần hiệu chỉnh liều. 3.3.5.2. Xử trí TDKMM bằng thuốc phối hợp Ung thư là một bệnh hệ thống và việc dùng hoá trị độc với tế bào cũng ảnh hưởng rất lớn đến sức khoẻ của người bệnh. Vì vậy, việc sử dụng các thuốc hỗ trợ là không thể thiếu để cải thiện thể trạng và hạn chế TDKMM của hoá trị. Bảng 3.16 tổng kết các thuốc dùng kèm trong điều trị hoá chất của 77 BN trong mẫu nghiên cứu. Bảng 3.16. Các thuốc dùng phối hợp với Capecitabine STT Nhóm thuốc Biệt dƣợc (Hoạt chất) Số đợt Tỷ lệ (N=529) (%) 1 Corticoid Medrol (Methyl prednisolon) 1 0,2 đường uống 2 Chống nôn Ondem (Ondansetron) 13 2,5 3 Trị tiêu chảy Valcotil (Loperamid), Smecta, Lacbio 39 7,4 Pro, Enterogermina, Bailuzym, Debridat (Trimebutine) 4 Trị táo bón Forlax, Duphalac, Sorbitol 7 1,3 5 Điều trị giảm Peg Crafeel 15 2,8 bạch cầu 6 Điều trị triệu Nexium Mups (esomeprazol), 91 17,2 chứng đau Gastropulgit, Ovac (omeprazol), thượng vị Kagasdine (Omeprazol), Rantax (Ranitidine) 7 Điều trị các Aerius (Desloratadine), Telfast 13 2,5 triệu chứng (Fexofenadine) ngứa 8 Thuốc an Seduxen (Diazepam), Diazepam, 24 4,5 37
thần Amitriptylin 9 Bổ gan, điều Diệp hạ châu Vạn Xuân, Vihacaps, 123 23,3 trị rối loạn Philorpa S, Hepaur, Qyliver, chức năng Meyerbinyl, Euformin, Pevitax gan 10 Tăng cường Cycloferon, Hepatymo (Tenofovir), 13 2,5 miễn dịch Incycferon 11 Vitamin và Enpovid AD, Magnesium B6, 406 76,7 khoáng chất Ferlatum 800mg, Bidivit AD, Kalium Choratum 500mg, Panagin 10ml, Canci sandoz, Briozcal, 3B, B1+B6, vitamin E, Tadryferon B9 12 Chống huỷ Pamisol (Disodium pamidronate), 21 4,0 xương, ngăn Zometa (Acid zoledronic), ngừa di căn Sunzobone (Acid zoledronic), xương Zogenex (Acid zoledronic) , Zoldria (Acid zoledronic) Đa số các đợt điều trị (406 đợt chiếm 76,7%) đều được dùng các loại vitamin như vitamin B1, B6, 3B, E đặc biệt là các vitamin A, D được sử dụng khá nhiều với các biệt dược hay được kê như Bidivit AD, Enpovid AD và các sản phẩm bổ sung khoáng chất như Calci, Sắt đường uống khi sử dụng Capecitabine. 123 đợt điều trị (23,3%) được bổ sung các thuốc bổ gan, điều chỉnh chức năng gan vì sử dụng hoá trị ung thư đường uống ảnh hưởng rất nhiều đến chức năng gan của BN. 91 đợt điều trị (17,2%) được kê các thuốc PPI, ức chế thụ cảm thể H2 hay antacid để ngăn ngừa hay điều trị các triệu chứng đau thượng vị; ợ hơi, ợ chua. 24 đợt điều trị (4,5%) được kê các thuốc an thần do đa phần BN UT ĐTT vào điều trị đã cao tuổi, thường mệt mỏi, mất ngủ, tâm trạng không tốt hoặc BN quá đau đớn. Thuốc chống nôn đường uống cũng được kê kèm với Capecitabine trong 13 đợt điều trị (2,5%) do BN vừa trải qua những đợt truyền hoá chất và có TDKMM là buồn nôn. Không có tương tác được tìm thấy giữa các thuốc trên và Capecitabine. 38
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1. Một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 4.1.1. Sự phân bố tuổi và giới tính Theo thống kê của các nghiên cứu dịch tễ UT ĐTT trên thế giới từ năm 2014 đến năm 2016, có đến 90% trường hợp mới và 93% số ca tử vong xảy ra ở độ tuổi 50 và trên 50 [17]. Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, độ tuổi trung bình là 62,4 ± 11,8 và có đến 88,3% số BN mắc bệnh có độ tuổi trên 50. Độ tuổi BN tập trung trong khoảng 51-70 (66,8%). Tuổi là một trong những yếu tố quan trọng xác định nguy cơ mắc bệnh UT, mối quan hệ giữa độ tuổi và tỷ lệ mới mắc thể hiện hậu quả tích luỹ của quá trình tiếp xúc với các tác nhân sinh UT, dù không phải tất cả các loại UT đều phù hợp với mô hình này [3]. Sự khác biệt về giới tính giữa các loại UT có thể do tính mẫn cảm mà cơ chế đến nay vẫn chưa giải thích được [3]. Theo thống kê ở Mỹ năm 2003-2007, tỷ lệ gặp khối u trực tràng cao hơn ở nam (31%) so với nữ (24%). Cũng theo thống kê này, tỷ lệ UT ĐTT ở nam gấp 1,17 lần ở nữ [17]. Một nghiên cứu gần đây của Lại Thị Ngọc Anh có tỷ lệ nam/nữ là 1,23 [7]. Tuy nhiên, trong khảo sát này, kết quả thu được của chúng tôi lại có tỷ lệ BN nữ cao gấp 1,26 lần số BN nam. Tỷ lệ này khác tỷ lệ của các nghiên cứu khác do địa điểm nghiên cứu, cũng như cách chọn mẫu, cỡ mẫu khác nhau. 4.1.2. Phân loại bệnh nhân ung thư đại trực tràng 4.1.2.1. Phân loại theo vị trí Khi so sánh về vị trí UT, tại Mỹ ung thư đại tràng chiếm tỷ lệ cao (72%) gấp 2,6 lần so với ung thư trực tràng [17]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, số BN ung thư đại tràng gấp 1,7 lần với ung thư trực tràng. Như vậy , tỷ lệ mắc ung thư đại tràng cao hơn so với ung thư trực tràng là khá tương đồng ở 2 mẫu nghiên cứu, tỷ lệ này cũng phù hợp với các nghiên cứu khác. 4.1.2.2. Phân loại theo giai đoạn bệnh Đa số các BN trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi phát hiện UT ở giai đoạn muộn, trong đó 60 BN (77,9%) điều trị UT ở giai đoạn III hoặc IV. Chỉ có 4 BN (5,2%) điều trị UT ở giai đoạn I. Điều này cho thấy BN chưa có thói quen đi khám để sàng lọc, phát hiện sớm UT. Sàng lọc để phát hiện UT ở giai đoạn sớm có thể làm giảm tỷ lệ tử vong một cách đáng kể. 39
Việc chẩn đoán đúng giai đoạn đóng một vai trò vô cùng quan trọng trong việc quyết định lựa chọn phương pháp điều trị ban đầu trong đó có việc quyết định phẫu thuật, lựa chọn phương pháp phẫu thật hay lựa chọn các phác đồ điều trị hoá chất hay xạ trị. Tuy nhiên, còn có 5 BN (6,5%) chúng tôi không thu được kết quả chẩn đoán giai đoạn bệnh trong BA. Điều này có thể giải thích do BN đã được chẩn đoán giai đoạn bệnh, phẫu thuật hoặc theo dõi tại trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, bệnh viện Bạch Mai trước đó và không được lưu chẩn đoán giai đoạn bệnh trong các lần nhập viện tiếp theo. 4.1.3. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân trước điều trị 4.1.3.1. Tình trạng di căn Gan là cơ quan di căn phổ biến nhất trong UT ĐTT vì di căn của UT ĐTT thường theo đường tĩnh mạch cửa đến gan. Theo nghiên cứu lớn của nhóm tác giả Peeters M. và cộng sự trên 1186 BN UT ĐTT cho thấy tỷ lệ di căn gan là 84,39%, trong đó di căn gan đơn độc là 16,8% [41]. Theo nhóm tác giả Kim J.H và cộng sự, tỷ lệ di căn gan là trên 50% số trường hợp di căn [29]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 29 BN (37,7%) đã có di căn, trong đó gan là cơ quan di căn phổ biến nhất với 15 BN (19,5%) đã di căn gan trong đó có 12 BN (15,6%) di căn gan đơn độc; sau đó là tỷ lệ di căn tới phổi (11,7%) và các cơ quan khác như xương, não, buồng trứng. 4.1.3.2. Các chỉ số huyết học, chức năng gan, chức năng thận Trong việc điều trị và theo dõi điều trị hoá chất, việc theo dõi chức năng thận và huyết học, men gan của các BN trước và trong quá trình điều trị là rất quan trọng [11]. Điều này đặc biệt ý nghĩa trong việc lựa chọn thuốc, hiệu chỉnh liều hoá chất,quyết định dừng hay điều trị hoá chất cho BN [3]. Trong bệnh án nghiên cứu, các BN không được đo hay tính độ thanh thải creatinin. Chúng tôi tính độ thanh thải creatinin qua chỉ số creatinin, số tuổi và cân nặng của BN. Capecitabine chống chỉ định với những BN có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút và được hiệu chỉnh liều còn 75% với những BN có độ thanh thải 30-50 ml/phút. Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, có 68 BN (88,3%) có thể tính được độ thanh thải creatinin và 72 BN (93,5%) được theo dõi chỉ số huyết học, sinh hoá trước khi bắt đầu điều trị. Có 1 BN có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút vẫn được tiếp tục điều trị. 40
4.1.4. Tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu 4.1.4.1. Các phương pháp điều trị UT ĐTT đã áp dụng Đặc điểm của tổ chức UT là phát triển xâm lấn rất mạnh vào tổ chức xung quanh và di căn xa, do vậy việc điều trị cũng phải kết hợp nhiều phương pháp như phẫu thuật, xạ trị có tác dụng kiểm soát tại chỗ, hoá chất vừa có tác dụng tại chỗ, lại có khả năng kiểm soát sự di căn xa. Trong nghiên cứu của chúng tôi, đa số BN đều đã được phẫu thuật (72 BN chiếm tỷ lệ 93,5%). Trong mẫu nghiên cứu, có 5 BN (6,5%) không được phẫu thuật trước khi sử dụng hoá chất. Tất cả 5 BN chưa được phẫu thuật trước khi sử dụng Capecitabine này đều ở giai đoạn IV và có di căn. Đây là những BN có u xâm lấn nhiều vào các tạng xung quanh và đã di căn nên không thể tiến hành phẫu thuật. Phương pháp hoá trị kết hợp với phẫu thuật chiếm tỷ lệ cao nhất trong các phương pháp điều trị đã áp dụng cho các BN trong nghiên cứu của chúng tôi (63 BN chiếm 81,8%). Điều này có thể giải thích do đối với bênh UT ĐTT thì phương pháp điều trị ban đầu là cắt bỏ đoạn đại tràng, trực tràng cùng với u nguyên phát, phối hợp với vét hạch mạc treo và hạch vùng, tính riêng phẫu thuật có thể cứu sống được khoảng 45 – 50% BN UT ĐTT [42]. Tuy nhiên đối với bệnh UT ĐTT, BN không có nguy cơ tử vong do khối u đã được cắt bỏ mà có nguy cơ tử vong do tái phát và do sự phát triển của các tế bào UT chưa được cắt bỏ toàn bộ. Giai đoạn I có tiên lượng tốt và hiện tại không có bằng chứng ủng hộ sử dụng hoá chất ở giai đoạn này. Tuy nhiên, 04 BN giai đoạn I trong nghiên cứu của chúng tôi đều đã được phẫu thuật và sử dụng hoá chất. Các giai đoạn sau, theo báo cáo của một tổng quan hệ thống của 12 thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát thì so với phẫu thuật đơn thuần, sử dụng hoá trị bổ trợ sau phẫu thuật giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ sống còn không bệnh trong 5 năm và giảm nguy cơ tái phát. Với UT ĐTT giai đoạn muộn, tác dụng của hoá trị bổ trợ càng được thể hiện rõ hơn [40][46]. Vì những vai trò quan trọng nêu trên mà phương pháp phối hợp hoá trị và phẫu thuật chiếm tỷ lệ cao nhất trong các phương pháp điều trị đã áp dụng. Theo NCCN thì việc kết hợp cả 3 phương pháp phẫu thuật, hoá trị, xạ trị được khuyến cáo cho các BN mắc ung thư trực tràng giai đoạn II, III [35]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 3 BN (3,9%) đã được sử dụng các phương pháp phẫu thuật, hoá trị, xạ trị trước khi được điều trị bằng Capecitabine. Cả 3 BN trên đều mắc ung thư trực tràng giai đoạn III . 41
4.1.4.2. Các phác đồ điều trị đã được sử dụng Trong nghiên của chúng tôi, trong số 68 BN (81,8%) đã được điều trị bằng hoá chất trước khi được nghiên cứu trong BA, có 23 BN (29,9%) không được ghi rõ phác đồ hoá trị liệu đã sử dụng trong bệnh án. Trong 45 BN (58,4%) được ghi rõ phác đồ hoá trị đã được điều trị trước đó thì có đến 28 BN (36,4%) đã được điều trị bằng phác đồ FOLFOX 4, chiếm tỷ lệ nhiều nhất. Kết quả này cũng phù hợp với nhiều nghiên cứu trên thế giới. Đa số các nghiên cứu đều ủng hộ việc sử dụng phác đồ FOLFOX 4 như là hoá trị liệu sau mổ. Theo khuyến cáo của NCCN, từ giai đoạn II có nguy cơ cao trở đi, việc sử dụng hoá chất bổ trợ là cần thiết, trong đó việc sử dụng FOLFOX là phù hợp [35]. Phác đồ chứa 5-FU thường được kê sau cắt bỏ ung thư trực tràng giai đoạn II và ung thư đại tràng giai đoạn III. Trong số 28 BN đã điều trị phác đồ FOXFOX4, có 2 BN chưa được phẫu thật và tất cả 29 BN này đều ở giai đoạn II trở lên. Tuy nhiên, theo một nghiên cứu của Hennig cùng cộng sự được đưa ra năm 2008, việc chuyển từ phác đồ chứa 5-FU sang Capecitabine sẽ gây ra những độc tính tăng rõ rệt [28]. Trong số 4 BN giai đoạn I, có 2 BN sử dụng các phác đồ có chứa Capecitabine (Capecitabine đơn trị và XELOX), 2 BN còn lại không được ghi rõ phác đồ đã điều trị trong bệnh án. 4.2 Tình hình sử dụng Capecitabine 4.2.1. Số đợt điều trị bằng Capecitabine Nghiên cứu của chúng tôi được tiến hành trên 77 bệnh án ngoại trú trong 2 năm 2015 và 2016. Theo tiêu chuẩn lựa chọn, chúng tôi chỉ lựa chọn những bệnh án có từ 3 đợt điều trị bằng Capecitabine trở lên. Có đến 13 BN (16,9%) chỉ điều trị 3 đợt Capecitabine trong đó có 7 BN (9,1%) năm 2016 và 6 BN (7,8%) năm 2015. Được điều trị với số đợt Capecitabine nhiều nhất là 15 đợt ở 3 BN (2,7%) trong đó có 2 BN năm 2016 và 1 BN năm 2015. Chiếm tỷ lệ nhiều nhất là sử dụng 3-5 đợt Capecitabine với 37 BN (48,1%). Tuy số lượng BN ung thư trực tràng ít hơn số lượng BN ung thư đại tràng nhưng số BN ung thư trực tràng điều trị từ 9 đợt hoá chất trở lên lại cao hơn với 13 BN (16,9%) so với 8 BN (10,4%) ung thư đại tràng điều trị từ 9 đợt hoá chất trở lên. 4.2.2. Capecitabine nằm trong các phác đồ điều trị Capecitabine có thể nằm trong phác đồ đơn hoá trị hoặc phác đồ đa hoá trị. Có 2 phác đồ đa hoá trị chứa Capecitabine là XELOX (Capecitabine và Oxaliplatin) và XELIRI (Capecitabine và Irinotecan) [8]. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của chúng 42
tôi, phác đồ đa hoá trị chứa Capecitabine được dùng cho các BN chỉ có XELOX. Số lượng các BN được kê phác đồ đơn hoá trị chiếm đa số với 71 BN (92,2%). Có 7 BN (9,1%) được điều trị bằng phác đồ XELOX trong đó có đến 6 BN (7,8%) năm 2016. 07 BN này đều đã được điều trị hoá trị liệu trước thời điểm nghiên cứu, trong đó có 5 BN đã được sử dụng phác đồ XELOX và 2 BN không được ghi rõ phác đồ đã điều trị trong bệnh án. BN có di căn thường được điều trị bằng hoá trị kết hợp với kháng thể đơn dòng để làm tăng tỷ lệ đáp ứng, thời gian sống thêm không bệnh và sống còn toàn bộ [8]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 2 kháng thể đơn dòng được dùng kết hợp với Capecitabine là Bevacizumab và Cetuximab. Hai kháng thể dơn dòng này thuộc 2 nhóm khác nhau: Bevacizumab là thuốc ức chế sinh mạch (anti-VEGF) và Cetuximab là thuốc ức chế yếu tố tăng trưởng biểu mô (anti-EGFR) [8]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, không có phác đồ XELOX nào được kết hợp với kháng thể đơn dòng. Trong số 9 BN (11,7%) sử dụng phác đồ đơn hoá trị được điều trị kết hợp với kháng thể đơn dòng thì có đến 7 BN (9,1%) được kết hợp với Bevacizumab. Có thể giải thích điều này là do Cetuximab chỉ dùng trong các trường hợp UT ĐTT không có đột biến gen Kras [8]. Một thử nghiệm nhãn hiệu mở, ngẫu nhiên pha III đã đánh giá sự kết hợp của Bevacizumab và Capecitabine so với Capecitabine đơn thuần ở những BN cao tuổi bị UT ĐTT di căn đưa ra kết quả tỷ lệ sống sót không có tiến triển lâu hơn đáng kể với Bevacizumab và Capecitabine so với chỉ dùng Capecitabine một mình [26]. Có nhiều nghiên cứu đã đưa ra sự so sánh giữa việc kết hợp phác đồ điều trị UT ĐTT với Bevacizumab và Cetuximab. Trong đó, năm 2009, thử nghiệm của Tol J. thử nghiệm so sánh phác đồ XELOX khi phối hợp cùng một trong 2 kháng thể đơn dòng đã đưa ra kết quả: Tỉ lệ sống sót trung bình không phát triển và điểm số chất lượng cuộc sống cao hơn ở nhóm kết hợp với Bevacizumab; những BN được điều trị ở nhóm Cetuximab có nhiều tác dụng phụ cấp 3 hoặc 4, có liên quan đến tác dụng phụ có hại của Cetuximab; BN điều trị Cetuximab có đột biến Kras đã làm giảm đáng kể sự sống còn không tiến triển so với những BN điều trị Cetuximab không có đột biến gen Kras hoặc những BN bị đột biến gen Kras ở nhóm kết hợp Bevacizumab [50]. 4.2.3. Sự liên quan giữa phác đồ điều trị và giai đoạn bệnh Phác đồ Capecitabine đơn chất được sử dụng với tỷ lệ cao nhất ở tất cả các giai đoạn bệnh: giai đoạn I với 3 BN (3,9%), giai đoạn II với 8 BN (10,4%), giai đoạn III với 28 BN (36,4%) và giai đoạn IV với 20 BN (26,0%). Từ cơ sở dữ liệu 43
ACCENT, đối với những BN già yếu > 70 tuổi UT ĐTT giai đoạn II hoặc III, việc sử dụng Oxaliplatin kết hợp 5-FU không làm tăng thêm lợi ích so với việc sử dụng Capecitabine đơn trị liệu [29]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, toàn bộ các BN>70 tuổi, 17 BN (22,1%), đều được điều trị bằng phác đồ Capecitabine đơn hoá trị. Điều này là phù hợp với dữ liệu ACCENT. Hơn nữa, Capecitabine thải trừ tốt hơn đối với người già [42]. 9 BN (11,7%) được sử dụng Capecitabine đơn chất kết hợp với kháng thể đơn dòng đều thuộc giai đoạn IV đã di căn. Điều này phù hợp với các khuyến cáo đã có. Việc phối hợp các kháng thể đơn dòng như Bevacizumab và Cetuximab với phác đồ hoá trị đã được khuyến cáo trong guideline của NICE [38]. Tuy nhiên, theo một thử nghiệm pha II trên 50 BN có tuổi trung bình 75,9 mắc UT ĐTT di căn, việc kết hợp Capecitabine Và Bevacizumab ở những BN cao tuổi bị UT ĐTT di căn này giúp BN có thời gian sống ít hơn so với việc dùng phác đồ FOLFOX kết hợp với Bevacizumab [38]. Theo NICE, Capecitabine và Oxaliplatin được khuyến cáo kết hợp cho BN giai đoạn III sau phẫu thuật hoặc UT ĐTT đã di căn [37]. Trong số 7 BN (9,1%) BN được điều trị bằng phác đồ đa hoá trị XELOX có 2 BN (2,6%) không được ghi rõ giai đoạn bệnh trong bệnh án, 4 BN (3,6%) giai đoạn III và 1 BN (1,3%) giai đoạn I và 1 BN (1,3%) giai đoạn IV. Theo NCCN, XELOX cải thiện tỷ lệ sống không bệnh hơn 3 năm so với 5-FU/Leucovorin ở BN UT ĐTT giai đoạn III [35]. 4.2.4. Liều dùng Một trong những đặc trưng nổi bật của hoá chất điều trị UT là khoảng điều trị rất hẹp, độc tính cao, liên quan tới giới hạn liều nên tất cả các thuốc cần phải tính liều chính xác qua diện tích da bề mặt cơ thể. Dubolis là công thức tính diện tích bề mặt cơ thể được khuyến cáo sử dụng tại nhiều quốc gia trên thế giới [30]. Tuy nhiên tại trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai, các bác sĩ sử dụng công thức Mosteller để tính diện tích da cho BN với ưu điểm công thức đơn giản, từ đó tính ra liều lý thuyết cho BN. Các BN sử dụng phác đồ Capecitabine đơn hoá trị có hoặc không kết hợp với kháng thể đơn dòng (Bevacizumab/Cetuximab) đa số được điều trị liều khởi đầu 1250 mg/m2. Điều này phù hợp với liều dùng mà EMA đưa ra 1250 mg/m2 một lần, 2 lần 1 ngày. Các BN sử dụng phác đồ đa hoá trị XELOX được chỉ định nhiều hơn với mức liều 1000 mg/m2 (4 BN – 5,2%) và 3 BN được chỉ định mức 1250 mg/m2 của Capecitabine. Điều này là phù hợp với phác đồ XELOX tác giả Mai Trọng 44
Khoa đưa ra, trong phác đồ XELOX, Capecitabine có mức liều 1000 - 1250 mg/m2 [8]. Tuy nhiên, thử nghiệm lâm sàng phase I của Diaz-Rubio cùng cộng sự năm 2002 đã đưa ra mức liều Capecitabine khuyến cáo trong phác đồ XELOX là 1000 mg/m2 [54]. Theo thông tin thuốc của EMA đưa ra, liều Capecitabine trong phác đồ đa hoá trị trị trong khoảng 800-1000 mg/m2 [24] Việc theo dõi chức năng thận có ý nghĩa do Capecitabin và Oxaliplatin chống chỉ định với những BN có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút và phải giảm liều 25% ở những BN có sử dụng Capecitabine mức liều 1250 mg/m2 khi độ thanh thải creatinin 30-50 ml/phút [30]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, các BN chưa được tính độ thanh thải creatinin trong bệnh án điều trị. Chúng tôi đã tính được chỉ số creatinin cho 68 BN đã ghi rõ độ tuổi, cân nặng, chỉ số creatinin trước khi điều trị phác đồ có chứa Capecitabine. 9 BN chúng tôi không tính được độ thanh thải creatinin là do bệnh án của BN không ghi chiều cao, cân nặng hoặc BN không được xét nghiệm sinh hoá trước đợt điều trị. Trong những BN tính được độ thanh thải, có 1 BN 86 tuổi năm 2015 có độ thanh thải creatinin <30 ml/phút nhưng vẫn được điều trị với phác đồ Capecitabine đơn hoá trị 1250 mg/m2. Điều này là trái với hướng dẫn sử dụng và sẽ gây hại cho BN nhiều hơn hiệu quả điều trị. Có 14 BN (18,2%) có độ thanh thải creatinin nằm trong khoảng 30-50 ml/phút. 14 BN này đều được kê và điều trị bằng phác đồ đơn hoá trị với 10 BN (13,0%) được kê phác đồ 1250 mg/m2 nghĩa là không được giảm liều, 1 BN (1,3%) với phác đồ 625mg/m2 và 3 BN (3,9%) không được ghi rõ phác đồ điều trị trong BA. Liều và liệu trình hoá chất có ảnh hưởng chủ yếu đến kết quả điều trị. Mặt trái của thuốc chống ung thư là độc tính của chúng, đặc biệt tiêu diệt cả các tế bào đang phân chia nhanh của cơ thể. Nếu tăng liều điều trị sẽ tăng khả năng diệt tế bào ung thư nhưng nếu vượt quá mức liều “tốt nhất” thì không những không cải thiện được kết quả điều trị mà còn gây hậu quả trái ngược. Trên lâm sàng, liều thuốc được lựa chọn là liều tối đa có thể gây độc cho tế bào UT nhưng có thể hồi phục cho tế bào lành ở đa số BN. Các nghiên cứu thực nghiệm và lâm sàng đều cho thấy việc sử dụng hoá chất liều thấp liên tục không hiệu quả bằng điều trị liều cao ngắt quãng với thời gian thích hợp cho các tổ chức lành hồi phục. Khi điều trị liều thấp, nồng độ thuốc sẽ không sẽ không đủ cao để thâm nhập vào trong khối u dẫn tới hiện tượng kháng thuốc. Hơn nữa việc điều trị như vậy sẽ không lợi dụng được sự khác nhau về động học khối u và các tổ chức lành phân chia nhanh [9]. Với liều thực tế chiếm từ 85-105% liều lý thuyết vẫn đảm bảo được hiệu quả điều trị và hạn chế độc tính, với liều giảm dưới còn dưới 85% liều lý thuyết độc tính giảm nhưng hiệu quả 45
điều trị cũng giảm. Với liều từ 105% liều lý thuyết trở lên, độc tính sẽ tăng mà hiệu quả điều trị không tăng. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ BN dùng liều trong khoảng 85 -105% liều lý thuyết không cao, chỉ có 76 đợt (18% tổng số đợt tính được liều dùng thực tế và liều dùng lý thuyết). Tỷ lệ cao các đợt điều trị có liều dùng thực tế 105% liều lý thuyết. 46
4.2.6. Tên thương mại của Capecitabine được dùng trong điều trị Kể từ khi được ra đời vào năm 2001, Xeloda đã trở thành một biệt dược phổ biến và nổi tiếng nhất của Capecitabine. Trong nghiên cứu của chúng tôi, biệt dược Xeloda cũng được sử dụng phổ biến nhất với 461 đợt chỉ định (87,1% số đợt kê Capecitabine). Tên thương mại dùng nhiều thứ hai là Xalvobin nhưng theo nghiên cứu, chỉ đến năm 2016 mới được đưa vào kê đơn cho BN với 59 đợt kê đơn (11,2%). Ngoài ra, trong nghiên cứu này, chúng tôi còn thấy sự xuất hiện với một tỷ lệ nhỏ của các tên thương mại khác: Capecine với 1 đợt kê đơn (0,2%), Capsi với 4 đợt kê đơn (0,8%) và Capetero với 4 đợt kê đơn (0,8%).Trong đó, Capecine và Capesi chỉ được kê năm 2015 và Capetero chỉ được kê năm 2016. 4.3. Tác dụng không mong muốn và cách xử trí Tác dụng không mong muốn là vấn đề thường gặp trong điều trị hoá chất nói chung, nhất là điều trị hoá chất cho BN ở giai đoạn muộn thì vấn đề này càng phổ biến và nghiêm trọng hơn nếu không phát hiện và xử trí kịp thời, tác dụng phụ cũng là nguyên nhân khiến việc điều trị hoá chất phải trì hoãn làm giảm kết quả điều trị, giảm chất lượng cuộc sống BN, đôi khi còn ảnh hưởng đến chất lượng người bệnh. Trong nghiên cứu của chúng tôi, các TDKMM trên huyết học đa số ở độ 1, không có chỉ số huyết học độ 3 và độ 4. Có 3 đợt (0,8%) xuất hiện các chỉ số huyết học độ 2 của 3 BN. Lượng huyết sắt tố là yếu tố thể hiện rõ nhất tình trạng thiếu máu, đặc biệt là tình trạng thiếu máu do nguyên nhân mạn tính. Trong nghiên cứu, hạ hemoglobin xuất hiện với tỷ lệ cao 106 đợt (27,9%) hạ hemoglobin độ 1 và 1 đợt (0,3%) hạ hemoglobin độ 2. Các TDKMM trên gan chủ yếu ở độ 1, xuất hiện với một tỷ lệ tương đối cao, số đợt có TDKMM độ 1 lớn hơn ¼ tổng số đợt được xét nghiệm sinh hoá. Xuất hiện 4 đợt có tăng các chỉ số transaminase độ 2 ở 4 BN trong đó có 1 đợt điều trị xuất hiện đồng thời tăng SGOT độ 2 và tăng SGPT độ 2. Các TDKMM trên hệ thận-tiết niệu được đánh giá thông qua chỉ số creatinin và ure. Xét nghiệm creatinin đáng tin cậy hơn xét nghiệm ure vì nó ít chịu ảnh hưởng bởi chế độ ăn uống của BN. Xuất hiện 2 đợt có tăng các chỉ số creatinin và ure độ 2 trở lên đều của 1 BN 66 tuổi điều trị năm 2015, trong đó, 1 đợt xuất hiện cả tăng creatinin độ 3 và tăng ure độ 2. Trong cùng một đợt điều trị, nếu xuất hiện nhiều TDKMM cận lâm sàng thì độc tính đợt điều trị được tính là độ độc tính cao nhất. 47
Theo hướng dẫn sử dụng của Capecitabine, các BN có độc tính độ 1 vẫn có thể được tiếp tục điều trị và không cần giảm liều. Các BN có độc tính độ 2 trở đi phải được ngừng điều trị cho đến khi hồi phục về mức độ 0-1 và giảm liều theo qui định ở những lần dùng tiếp theo [51]. Trên thực tế,có 8 đợt điều trị (2,1%) cần dừng điều trị để điều chỉnh các chỉ số về mức độ 0-1 nhưng chỉ có 4 đợt điều trị được dừng. Trong các đợt điều trị gặp độc tính từ độ 2 trở lên không có đợt nào cần được hiệu chỉnh liều ở đợt điều trị sau vì chúng đều là những đợt đầu tiên gặp độc tính độ 2 trên bệnh nhân hoặc là đợt xét nghiệm cuối cùng trong bệnh án. Trong các đợt điều trị, ợ hơi, ợ chua và tiêu chảy là 2 TDKMM hay gặp nhất trên đường tiêu hoá, chiếm tỷ lệ lần lượt 2,1% và 1,5% trên tổng số đợt. Tỷ lệ buồn nôn thấp (0,6%), nhưng đa phần đều do truyền hoá chất dùng kết hợp với Capecitabineb hoặc do phác đồ truyền hoá chất mà bệnh nhân được điều trị trước khi được điều trị bằng Capecitabine. Capecitabine cũng gây buồn nôn hoặc nôn nhưng ít hơn các phác đồ truyền hoá chất khác. TDKMM của Hội chứng bàn tay - bàn chân (Hand-foot Syndrome) xuất hiện với tỷ lệ cao, trên 39 BN (50,6%). TDKMM nổi bật của Capecitabine khác với các hoá chất truyền điều trị UT ĐTT đường truyền khác là Hội chứng bàn tay – bàn chân. Hội chứng bàn tay – bàn chân độ 1 được xác định bởi tê, rối loạn cảm giác, dị cảm, kiến bò hoặc ban đỏ ở tay hoặc chân hoặc không cảm thấy thoải mái nhưng không ảnh hưởng đến các hoạt động bình thường. Độ 2 được xác định là ban đỏ hoặc sưng tay hoặc chân, ảnh hưởng đến các hoạt động bình thường. Độ 3 được xác định là sự tróc vảy da, loét mụn nước, gây đau cho BN [47]. Kết quả đánh giá về TDKMM của Capecitabine hoàn toàn phù hợp với các đánh giá TDKMM trong lâm sàng khi thử nghiệm thuốc, các Hội chứng bàn tay – bàn chân xảy ra ở 60% BN [47]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, các TDKMM thuộc Hội chứng bàn tay – bàn chân chủ yếu xuất hiện ở độ 1 (tê đầu chi, bàn tay, bàn chân, sạm da). Ngoài việc ngưng dùng thuốc và giảm liều sau đó ở những BN có Hội chứng bàn tay – bàn chân độ 2 hoặc 3, khuyến cáo sử dụng thêm các chất làm mềm tại chỗ dạng bôi như kem dưỡng ẩm, hoặc liệu pháp pyridoxine đường uống có thể cải thiện các biểu hiện của hội chứng bàn tay – bàn chân ở BN dùng Capecitabine. Nghiên cứu của chúng tôi không thấy sự liên quan giữa việc dùng liều >105% liều lý thuyết, các bệnh nhân dùng liều không phù hợp với chức năng thận hay BN không được dừng điều trị khi độc tính ở mức độ 2, 3 với các TDKMM của BN, không thấy ghi tác dụng không mong muốn gì trong bệnh án của những BN này. 48
Đa số BN trong các đợt điều trị được sử dụng thuốc phối hợp để cải thiện thể trạng, hạn chế và xử trí các TDKMM của hoá chất. Một số BN gặp tác dụng không mong muốn nhẹ độ 1 như tiêu chảy, táo bón, tăng men gan, không được sử dụng thuốc điều trị triệu chứng do tác dụng phụ nhẹ sẽ mất dần sau khi truyền hoá chất dùng phối hợp với Capecitabine một vài ngày. Do phương pháp lấy số liệu là hồi cứu trên các bệnh án điều trị ngoại trú nên thông tin thu thập được về các TDKMM trên lâm sàng của BN phụ thuộc vào ghi chép của bác sĩ trong hồ sơ bệnh án nên các TDKMM trên lâm sàng vẫn còn chưa đầy đủ và chính xác về mức độ biểu hiện. 49
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 1.Kết luận Qua khảo sát 529 đợt điều trị của 77 bệnh nhân UT ĐTT điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2015 đến hết tháng 11/2016, chúng tôi rút ra một số kết luận sau: 1.1. Tình hình sử dụng Capecitabine - Đa số BN được chỉ định dùng phác đồ đơn hoá trị Capecitabine (đơn thuần hoặc có kết hợp kháng thể đơn dòng): 92,2%; 9,1% BN được sử dụng phác đồ đa hoá trị. - 15,6% BN không được hiệu chỉnh liều phù hợp với chức năng thận, 9,1% BN được tính liều ban đầu không phù hợp theo diện tích da. - Số đợt điều trị dùng liều nhỏ hơn 85% liều lý thuyết chiếm tỷ lệ cao nhất (79,2%), ngoài ra chỉ có 79 đợt điều trị (17,3%) dùng liều trong khoảng 85-105%. 1.2. Tác dụng không mong muốn và cách xử trí - Các TDKMM xuất hiện đa số ở độ 1; 07 đợt điều trị (1,8% ) xuất hiện các TDKMM độ 2; 1 đợt (0,3%) xuất hiện các TDKMM độ 3 đã được ngưng điều trị - Hạ hemoglobin xuất hiện với tỷ lệ cao nhất với 107 đợt điều trị (28,1%), trong đó có 1 đợt (0,3%) hạ hemoglobin độ 2 . - Hội chứng bàn tay – bàn chân là TDKMM hay gặp nhất, xuất hiện với tỷ lệ cao (50,6% số BN). Ợ hơi, ợ chua và tiêu chảy là 2 TDKMM gặp nhiều nhất trên đường tiêu hoá, chiếm lần lượt 2,0% và 1,5% trên tổng số đợt điều trị. - Xử trí TDKMM bằng ngưng điều trị, hiệu chỉnh liều, điều trị triệu chứng và dùng các thuốc bổ trợ. Số đợt có TDKMM cần tạm ngưng điều trị là 8 đợt (2,1%) nhưng chỉ có 4 đợt (1,1%) được ngưng điều trị. 2. Kiến nghị - Cần ghi chép và lưu trữ thông tin đầy đủ hơn về giải phẫu bệnh, chẩn đoán các giai đoạn bệnh trước và sau mỗi đợt điều trị, tình trạng của bệnh nhân trước điều trị, ghi nhận các tác dụng không mong muốn trong quá trình sử dụng thuốc điều trị ung thư trong bệnh án ngoại trú. - Trước mỗi đợt điều trị, cần tính diện tích da, chỉ định các xét nghiệm về huyết học và chức năng gan, thận, đánh giá độ thanh thải thận của bệnh nhân để tính liều điều trị hoặc hiệu chỉnh liều phù hợp. 50
- Đánh giá về chỉ số chỉ điểm u CEA cần được tiến hành định kỳ nhằm đánh giá đáp ứng điều trị của bệnh nhân ung thư đại trực tràng. - Bệnh viện nên có thêm Capecitabine hàm lượng 150mg trong danh mục thuốc để có thể điều chỉnh liều phù hợp cho BN. - Bệnh viện nên thiết kế một bản theo dõi TDKMM phát cho mỗi BN trong mỗi đợt điều trị để BN có thể tự ghi lại hoặc đánh dấu những TDKMM xảy ra trong quá trình sử dụng Capecitabine cùng với thời điểm xuất hiện. - Bệnh viện nên xem xét sử dụng bệnh án điện tử để lưu trữ thông tin BN. 51
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt 1. Bộ môn Ngoại (2007), Ngoại khoa lâm sàng, Trường đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch. 2. Bộ môn Ung bướu, Trường Đại học Y dược Huế (2010), Giáo trình ung thư học, Nhà xuất bản Y học. 3. Bộ Y tế (2009), Ung thư học đại cương, Nhà xuất bản giáo dục Việt Nam. 4. Bộ Y tế (2012), Giới thiệu một số bệnh ung thư thường gặp, Nhà xuất bản Y học, 82-93. 5. Bộ Y tế Bệnh viện K (2001), Hướng dẫn thực hành, chẩn đoán, điều trị ung thư, Nhà xuất bản Y học, 203-216. 6. Hoàng Gia Lợi (2005), Bài giảng ung thư Đại trực tràng, Bộ môn Nội tiêu hoá Học viện Quân Y. 7. Lại Thị Ngọc Anh (2015), Phân tích tình hình sử dụng hoá chất trong điều trị ung thư đại trực tràng tại bệnh viện đa khoa trung ương Thái Nguyên, Luận văn thạc sĩ dược học, Đại học Dược Hà Nội. 8. Mai Trọng Khoa (2014), Hoá chất trong điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học, 128-138. 9. Mai Trọng Khoa (2014), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học, 14-16, 89-95. 10. Mai Trọng Khoa, Nguyễn Xuân Cử (2012), Một số tiến bộ về kỹ thuật xạ trị ung thư và ứng dụng trong lâm sàng, Nhà xuất bản Y học, 29-35,367-371. 11. Nguyễn Bá Đức (2003), Hoá chất điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học, 87-381. 12. Nguyễn Chấn Hùng, sự và cộng (2013), “Xuất độ ung thư thành phố Hồ Chí Minh: kết quả từ ghi nhận ung thư quần thể 2007 – 2011”, Tạp chí ung thư học VIệt Nam, tập 4, 19-27.
13. Nguyễn Văn Hiếu (2010), Điều trị phẫu thuật bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học, 269-283. 14. Phạm Cẩm Phương (2013), Đánh giá hiệu quả xạ trị kết hợp Capecitabine trước mổ trong ung thư trực tràng thấp tiến triển tại chỗ, Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y Hà Nội. 15. Võ Văn Kha (2017), Đánh giá kết quả hoá trị bổ trợ phác đồ XELOX trong ung thư biểu mô thuyến đại tràng giai đoạn II, III, Luận án tiến sĩ y học, Đại học Y Hà Nội. Tiếng Anh 16. Abraham J, Gulley James L., Allegra Carmen J (2005), Bethesda Handbook of Clinical Oncology, 2nd Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 107-122. 17. American Cancer Society (2011), Colorectal Cancer Facts & Figures 2011 - 2013, 1-5. 18. Verbraecken J, Van de Heyning P., De Backer W., Van Gaal L (2006), "Body surface area in normal-weight, overweight, and obese adults. A comparison study", Metabolism, 55(4). 19. Cassidy J, Clarke S, Dia-Rubio E (2011), “XELOX vs FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: NO16966 updated results”, Br J Cancer, 105(1), 58-64. 20. Cunningham D, Istvan Lang, Eugenio Marcuello, et al (2013), “Bevacizumab plus Capecitabine versus Capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial”, The Lancet Oncology, 14(11), 1077-1085. 21. Diaz-Rubio E, Evans T R, et al (2002), “Capecitabine (Xeloda) in combination with oxaliplatin: a phase I, dose-escalation study in patients with advanced or metastic solid tumors”, Ann Oncol, 13(4), 558-65. 22. Edge S B, Compton C C, “The American Joint Committee on Cancer: the 7th edition of the AJCC cancer staging manual and the future of the TNM”, Ann Surg Oncol, 17(6), 1471-4. 23. Electonic Medicines Compendium, Capecitabine 150mg and 500mg Film-coat Tablets, 05/22/2017.
24. European Medicines Agency (2016), Xeloda – Summary of product characteristic, European public assessment reports. 25. Farkouh A, Werner Scheithauer, Philipp Buchner, et al (2014), “Clinica; Pharmacokinetics of Capecitabine and its Metabolies in Combination with Monoclonal Antibody Bevacizumab”, Anticancer research, 34(7), 3669-73. 26. Harrinson T R, et al (2008), “Chapter 87. Gastrointestinal Tract Cancer”, Harinson’s principle of internal medicine, Seventeenth Edittion, The McGraw Hill Companies. 27. Health US Department of Service Human (2011), National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Verson 4.0, Published: May 28, 2009 (v4.03: June 14,2010). 28. Hennig M, Jay D. Naik, Sarah Brown, et al (2008), “Severe Sequence-Specific Toxicity when Capecitabine is given after Fluorouracil and Leucovorin”, Journal of Clinical Oncology, 26(20), 3411-3417. 29. Kim Jae Huyn, Park Seun Ja, Park Moo In, et al (2014), “FOLFIRI as second- line Chemotherapy after Failure of FOLFOX4 in Advanced Colorectal Cancer: A Korean Single-center Experience”, The Korean Journal of Gastroenterology, 63(1), 18-24. 30. Kouno J B, Katsumata Noriyuki, Mukai Hirofumi, et al (2003), “Standardization of the body surface area (BSA) formula to calculate the dose ò anticancer agents in Japan”, Jpn J Clin Oncol, 33(6), 203-13. 31. Laurent P R (2002), “New drugs for colorectal cancer – mechanisms of action”, Experimental and Clinical Pharmacology, 25(5), 108-10. 32. Lonneke T, Eleonora L Swart, Chiristel CLM Boons, et al (2012), “The use of capecitabine in daily practice: a study on adherence and patients’ experiences”, Patient Prefer Adherence, 6, 741-748. 33. Merchant N B, Parikh Alexander A, Schmidt Carl R, Beauchamp R Daniel (2007), “Cancer of the colon, rectum and anus”, Texbook of Surgical Oncology, 165-187.