›

Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất 5- Arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one

pdf 78 trang thiennha21 15/04/2022 5160
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất 5- Arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_tong_hop_mot_so_hop_chat_5_arylidene_2_imino_3_6_m.pdf

Nội dung text: Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất 5- Arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one

  1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH   KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ ĐỀ TÀI Người hướng dẫn khoa học: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Sinh viên thực hiện: TRƯƠNG CHÍ HIỀN TP. HỒ CHÍ MINH, THÁNG 5 NĂM 2012
  2. Ờ Ả Ơ L I C M N   ời đầu tiên, em xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Tiến Công - người đã tận tình hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện khóa luận. Mặc dù chưa có Lkinh nghi ệm cũng như vốn hiểu biết còn hạn hẹp, với sự chỉ bảo, giúp đỡ của thầy, em thấy mình học hỏi được rất nhiều kiến thức, phương pháp nghiên cứu cũng như tác phong làm việc khoa học. Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô trong khoa Hóa trường Đại học Sư phạm TP.HCM đã tạo điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành đề tài. Sau cùng, em cũng xin cảm ơn tất cả các bạn lớp Hóa 4C, 4A, 4B (niên khóa 2008-2012) đã đóng góp ý kiến, thảo luận, luôn ủng hộ, động viên em hoàn thành khóa luận này. TP.HCM, tháng 5 năm 2012 Trương Chí Hiền
  3. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG MỤC LỤC CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 6 I.1 GIỚI THIỆU VỀ 6-methylbenzothiazol-2-amine 7 I.1.1 Dị vòng benzothiazole 7 I.1.2 Đặc điểm phân tử và phân bố điện tích 8 I.1.3 Sự tautomer hóa 8 I.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP benzothiazol-2-amine 8 I.2.1 Tổng hợp từ arylthioure 8 I.2.2 Đi từ dẫn xuất o-aminothiophenol và aldehyde 9 I.2.3 Tổng hợp từ o-aminothiophenol và acid carbamide 9 I.2.4 Tổng hợp từ o-nitroarylthiocyanate 9 I.2.5 Tổng hợp từ benzothiazole 10 I.3 MỘT SỐ HƯỚNG CHUYỂN HÓA CÁC HỢP CHẤT benzothiazol-2-amine 10 I.3.1 Chuyển hóa thành các dẫn xuất hydrazine 10 I.3.2 Chuyển hóa thành thiocarbamate 12 I.4.3 Chuyển hóa thành thiosemicarbazide 12 I.3.4 Chuyển hóa thành sulphonamide 14 I.3.5 Chuyển hóa thành các amide 15 CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM 18 II.1 TỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine 19 II.1.1 Tổng hợp p-tolyl thioure (M1) 19 II.1.2 Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine (M2) 20 II.2 TỔNG HỢP DẪN XUẤT CỦA 6-methylbenzothiazol-2-amine 21 II.2.1 Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M3) 21 SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 1
  4. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG II.2.2 Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M4) 22 II.2.3 Tổng hợp 5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol- 2-yl)thiazolidin-4-one (M5) 23 II.2.4 Tổng hợp 5-(4-methoxybenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one (M6) 24 II.2.5 Tổng hợp 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one (M7) 25 II.3 NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC 26 II.3.1 Nhiệt độ nóng chảy 26 II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 26 II.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) 27 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 28 III.1 TỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine 29 III.1.1 Tổng hợp p-tolylthioure (M1) 29 III.1.1.1 Phương trình phản ứng 29 III.1.1.2 Cơ chế phản ứng 29 III.1.1.3 Nghiên cứu cấu trúc 29 III.1.1.3.1 Phổ hồng ngoại của (M1) 29 III.1.2.2 Cơ chế phản ứng 31 III.1.2.3 Nghiên cứu cấu trúc 32 III.1.2.3.1 Phổ hồng ngoại của (M2) 32 III.2. TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 6-methylbenzothiazol-2-amine 33 III.2.1 Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M3) 33 III.2.1.1 Phương trình phản ứng 33 III.2.1.3 Nghiên cứu cấu trúc 34 SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 2
  5. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG III.2.1.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) của (M3) 34 1 III.2.1.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton ( H-NMR) của (M3) 35 III.2.2 Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4f-one (M4) 37 III.2.2.1 Phương trình phản ứng 37 III.2.2.2 Cơ chế phản ứng 37 III.2.2.3 Nghiên cứu cấu trúc 38 III.2.2.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) 38 III.2.3 Tổng hợp các hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one 41 III.2.3.1 Phương trình phản ứng 41 III.2.3.2 Cơ chế phản ứng 41 III.2.3.3 Nghiên cứu cấu trúc 45 III.2.3.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) 45 III.2.3.3.2.1 Hợp chất 5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6- methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M5) 46 III.2.3.3.2.2 Hợp chất 2-imino-5-(4-methoxybenzylidene)-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one (M6) 48 III.2.3.3.2.3 Hợp chất 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one (M7) 50 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 55 TÀI LIỆU THAM KHẢO 57 SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 3
  6. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG MỞ ĐẦU Lý do chọn đề tài Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật nói chung và hóa học nói riêng, hóa học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất phục vụ đời sống con người. Trong lĩnh vực y học, các chất này góp phần vào việc chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khỏe con người. Những hợp chất chứa dị vòng ngày càng tổng hợp nhiều và có những hoạt tính sinh học, khả năng ứng dụng cao. Hiện nay, các hợp chất chứa dị vòng benzothiazol-2-amine cũng như dẫn xuất của nó đang được quan tâm nghiên cứu của nhiều tác giả bởi hoạt tính sinh học, dược tính và khả năng ứng dụng của chúng. Một trong những hoạt tính qua trọng của hợp chất chứa dị vòng benzothiazol-2-amine và dẫn xuất là khả năng kháng khuẩn đối với Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherchia coli [1-3]. Ngoài ra, những dẫn xuất của chúng còn có những hoạt tính như: hạn chế sự hình thành và phát triển của khối u, chống co giật, kháng nấm, chống bệnh tiểu đường, tác dụng an thần [4]. Đặc biệt, hợp chất 2,6-dichloro-N-[2-(cyclopropanecarbonylamino)benzothiazol- 6-yl]benzamide, N-bis-(trifluoromethyl)-methyl-N’-benzothiazolyl urea, N-bis- (trifluoromethyl)-ethyl-N’-benzothiazolyl urea đã được tổng hợp và thử nghiệm cho thấy chúng có hoạt tính chống ung thư mạnh [4]. Từ những ứng dụng quan trọng của hợp chất chứa dị vòng benzothiazol-2- amine cũng như dẫn xuất, chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng hợp một số hợp chất 5- arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one” Mục đích nghiên cứu Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine từ p-toluidine Chuyển hóa 6-methylbenzothiazol-2-amine thành 2-chloro-N-(6- methylbenzothiazol-2-yl)acetamide, 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin- 4-one và sau đó là một số dẫn xuất 5-arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one với các nhóm thế khác nhau ở vị trí para của vòng benzene. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 4
  7. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) của các hợp chất điều chế được. Khảo sát cấu trúc của 6-methylbenzothiazol-2-amine và các dẫn xuất điều chế được bằng các phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ proton. Phương pháp nghiên cứu Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan. Tiến hành tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine và các dẫn xuất trong phòng thí nghiệm Hóa hữu cơ, khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh. Khảo sát cấu trúc của các hợp chất thu được thông qua các phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 5
  8. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG CHƯƠNG I SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 6
  9. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG I.1 GIỚI THIỆU VỀ 6-methylbenzothiazol-2-amine I.1.1 Dị vòng benzothiazole Benzothiazole là hợp chất dị vòng có 2 dị tố oxi và lưu huỳnh, gồm vòng benzene dung hợp với vòng thiazole. N N N NH2 S S S 1,3-thiazole benzothiazole 2-aminobenzothiazole Hợp chất benzothiazole có 3 đồng phân: 3 N S 1 Benzothiazole (1,3-benzothiazolione) N 2 S 1 Benzo[d]isothiazole (1,2-benzothiazolione) S 2 N 1 Benzo[c]isothiazole (2,1-benzothiazolione) Trong 3 loại benzothiazole, các hợp chất loại 1,3-benzothiazolione được nghiên cứu tổng hợp nhiều nhất do có nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực y dược, hóa học Trong khuôn khổ đề tài, chúng tôi chỉ giới hạn nghiên cứu đồng phân 1,3- benzothiazolione (benzothiazole), cụ thể là các dẫn xuất của benzothiazol-2-amine. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 7
  10. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG I.1.2 Đặc điểm phân tử và phân bố điện tích Bằng các phương pháp bán thực nghiệm [15], tác giả đã tính toán được điện tích, độ dài liên kết và góc liên kết của benzothiazol-2-amine thu được như sau: Kết quả tính toán mật độ electron phân bố trên phân tử benzothiazol-2-amine có sự thay đổi C4 > C6 > C7 >C5. Do đó trong các phản ứng thế electrophile, tác nhân sẽ thuận lợi tấn công vào C4 > C6 > C7 >C5 của benzothiazol-2-amine còn các tác nhân nucleophile tấn công thuận lợi theo thứ tự ngược lại. I.1.3 Sự tautomer hóa Các dạng cấu trúc tautomer hóa của benzothiazol-2-amine [15] H N N N NH2 NH NH S S S N N NH NH S S I.2 CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP benzothiazol-2-amine I.2.1 Tổng hợp từ arylthioure Các sản phẩm thế monoaryl, diaryl, triaryl của thioure đều dễ dàng đóng vòng, tạo thành benzothiazol-2-amine khi có mặt Br2 trong CHCl3 [4] H N NHR' N R R NHR' S S SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 8
  11. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Áp dụng phương pháp này, năm 1949, Johanson và các cộng sự đã tổng hợp thành công 6-methylmercaptobenzothiazol-2-amine từ 4- methylmercaptophenylthioure [5] S S N S Br2/ CHCl3 NH2 S N NH2 H I.2.2 Đi từ dẫn xuất o-aminothiophenol và aldehyde Trong môi trường acid (hoặc base), o-aminothiophenol ngưng tụ với aldehyde, tạo thành sản phẩm base Schiffs trung gian, đây là hợp chất có thể phân tách được. Hợp chất base Schiffs trung gian sẽ đóng vòng, tách proton tạo benzothiazol-2-amine khi có mặt FeCl3. H NH2 H N NH2 N NH2 NH2 OH R SH O R SH R SH base Schiffs H N N FeCl3 NH2 NH2 -2H S R S R I.2.3 Tổng hợp từ o-aminothiophenol và acid carbamide Khi phản ứng với acid, quá trình đóng vòng cũng xảy ra tương tự như quá trình trên: H NH2 HO N NH2 N NH2 NH2 O -H2O R SH O R SH R S I.2.4 Tổng hợp từ o-nitroarylthiocyanate Dùng hidro mới sinh khử nhóm nitro thành nhóm amin, sau đó quá trình đóng vòng nội phân tử xảy ra do sự hoạt động mạnh của nhóm thiocyanate. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 9
  12. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG NO NH 2 2 N Sn/HCl R R R NH2 S SCN SCN 1 ( ) I.2.5 Tổng hợp từ benzothiazole Có thể điều chế (1) bằng phản ứng của benzothiazole với tác nhân nucleophile mạnh (NaNH2). Phản ứng được thực hiện trong dung môi trơ ở nhiệt độ cao và xảy ra theo cơ chế thế nucleophile vào vòng thơm (SNAr). N 150oC N + NaNH R 2 R NH2 decalin S S I.3 MỘT SỐ HƯỚNG CHUYỂN HÓA CÁC HỢP CHẤT BENZOTHIAZOL-2-AMINE Những hợp chất chứa dị vòng benzothiazole ngày càng được nghiên cứu tổng hợp và thử nghiệp hoạt tính sinh học. Những nghiên cứu trước đây cho thấy đa số các hợp chất chứa dị vòng benzothiazole và dẫn xuất thế của benzothizole đều có hoạt tính kháng khuẩn, hạn chế sự phát triển của khối u, chống co giật [5], [10], [13] I.3.1 Chuyển hóa thành các dẫn xuất hydrazine Gaurav Alang và các cộng sự [1], [8] đã tổng hợp thành công 6- methylbenzothiazol-2-amine và chuyển hóa chúng thành các dẫn xuất thế của hydrazine bằng cách đun hồi lưu hỗn hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine và hydrazine, sau đó ngưng tụ với các dẫn xuất thế khác nhau của acetophenone Tất cả các hợp chất được thử hoạt tính kháng khuẩn đối với vi khuẩn gram dương S. aurerus, S. epidermidis và vi khuẩn gram âm P. aeruginosa, E. coli bằng phương pháp xác định bán kính đường tròn vô khuẩn với nồng độ các chất là 1mg/ml với chất so sánh là Ampicillin. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 10
  13. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG CH3 CH3 H C 3 S HCl, H2O HBr NH2 NH4SCN H2SO4 N NH2 HN S NH2NH2 C2H4(OH)2 NH2 H C 3 S NHNH2 N O R CH3 R R = 2'- uoroaceto enone 1. fl ph H C 3 S R2. R = 4'-fluoroacetophenone R R = 2'-chloroaceto henone 3. p NH R R4. R = 4'-chloroacetophenone = - rox aceto enone R5. R p hyd y ph N N R6. R = 2'-hydroxyacetophenone R . R = 2',5'-dihydroxyacetophenone 7 CH3 Bảng 1: Kết quả phân tích vùng ảnh hưởng của một số chất đã tổng hợp với một số loại vi khuẩn (so sánh với Apicillin) Hoạt tính kháng khuẩn Hợp chất S. aureus S. epidermidis P. aeruginosa E. coli Ampicillin 22 mm 20 mm 20 mm 21 mm R1 15mm (68%) - 10 mm (50%) 12 mm (57%) R2 10 mm (45%) 14mm (45%) 13 mm (65%) 14 mm (67%) R3 13 mm (59%) 8 mm (40%) 15 mm (75%) - R4 14 mm (63%) 10 mm (50%) - 13 mm (62%) R5 11 mm (50%) 8 mm (40%) 17 mm (85%) - R6 - 17 mm (85%) 10 mm (50%) 14 mm (67%) R7 13 mm (59%) - 12 mm (60%) 10 mm (48%) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 11
  14. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Kết quả cho thấy, các hợp chất từ (R3) và (R7) có hoạt tính kháng khuẩn giống nhau với S. aureus và P. aeruginnosa, trong khi đó (R1) và (R4) có hoạt tính tương tự đối với E. coli. Đặc biệt, (R5) có hoạt tính mạnh đối với vi khuẩn P. aeruginosa và (R6) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh với S. epidermidis. I.3.2 Chuyển hóa thành thiocarbamate Khi cho hợp chất benzothiazol-2-amine phản ứng với carbon disunfua, chúng ta thu đươc muối dithiocarbamate tương ứng (2). Các ester dithiocarbamate (3a-d) cũng được tạo thành khi alkyl hóa các muối trên. N N S CS2 H NH2 N NaOH S S SNa (1) (2) RX N S a b c d H N N R C3H7 CH3C6H5 CH2COOEt S R O2N S 3a-d ( ) I.4.3 Chuyển hóa thành thiosemicarbazide Hợp chất 6-methylbenzothiazol-2-amine cũng được nhiều tác giả nghiên cứu tổng hợp. Thông thường, p-toluidine là chất đầu thường sử dụng, tạo thành hợp chất p- tolylthioure. Sự vòng hóa thường được tiến hành trong dung môi acid acetic hoặc chloroform với sự có mặt của brom hoặc acid sulfuric, acid chlohidric. A. Pandurangan và các cộng sự [2] đã tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine và các dẫn xuất thuộc thiosemicarbazide theo phương pháp này và chuyển hóa thành các dẫn xuất khác nhau, cụ thể như sau: SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 12
  15. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG CH3 CH3 H C H C r 3 S 3 S HCl, H2O B 2/CHCl3 NH4SCN NH2 NH NH SCN 4 C H COCl N 6 5 N NH2 S NH2 HN S NH2NH2 etylenglycol NH2 H3C S NH N NHNH2 S O CH3 X H3C S NH N NHN S H3C a. R = 3-NO2 (M1) b. R = 4-Br (M2) c. R =4-Cl (M3) X Các hợp chất (M1), (M2) và (M3) cũng được thử hoạt tính kháng khuẩn bằng phương pháp xác định bán kính đường tròn vô khuẩn. Các chất được thử hoạt tính kháng khuẩn với các chủng S. aureus, P. aeruginosa và E. coli với nồng độ các chất là 1 mg/ml. Bảng 2: Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn của các chất M1÷M3 Hợp chất S. aureus P. aeruginosa E. coli Ampicillin 22 mm 21 mm 21 mm M1 11 mm (50%) 18mm (85%) 12 mm (57%) M2 12 mm (54%) 14 mm (67%) 17 mm (81%) M3 10 mm (45%) 13 mm (62%) 11 mm (52%) Kết quả cho thấy, (M1) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh đối với P. aeruginosa, (M2) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh với E. coli và (M3) có hoạt tính kháng khuẩn trung bình đối với 3 chủng vi khuẩn thử nghiệm. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 13
  16. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG I.3.4 Chuyển hóa thành sulphonamide Từ dẫn xuất benzothiazol-2-amine, người ta cũng có thể tổng hợp dẫn xuất sulphonamide bằng cách ngưng tụ hợp chất benzothiazol-2-amine với các dẫn xuất sulphonyl chloride, từ đó tổng hợp ra nhiều chất có ứng dụng quan trọng. Chẳng hạn, V.A. Jagtap và các cộng sự [3] đã tổng hợp ra 2-amino-7-choloro-6- fluorobenzothiazole, từ đó tổng hợp các dẫn xuất sulphonamide theo sơ đồ sau: NH2 N O O KSCN, Br2 + H NH2 H3C N S Cl F F S O Cl Cl Pyridine Ac2O N O O H H N S N CH3 F S O Cl CH3COOH 80% N O H N S NH2 F S O Cl OH2C NO2 NO2 N O H N S N C H F S O Cl HSCH2COOH NO2 N O H N S N S S F O O Cl R H2N NO2 N O H N S N S S F O O HN R (A1-8) A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 R 2-NO2 3-NO2 4-NO2 2-Cl 3-Cl 4-Cl 4-COOH H Các hợp chất đã tổng hợp được tác giả thử hoạt tính kháng khuẩn đối với các chủng S. aureus, B. subtillis, E. coli, C. albicans, A. flavus, A. niger. Kết quả thử SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 14
  17. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG nghiệm cho thấy, tất cả các hợp chất đều có hoạt tính kháng khuẩn với các chủng thử nghiệm. Đặc biệt, hợp chất (A7), (A8) có hoạt tính kháng khuẩn khá mạnh. I.3.5 Chuyển hóa thành các amide Những hợp chất có chứa nhóm amino thường là những hợp chất rất hoạt động, có nhiều khả năng chuyển hóa thành các dẫn xuất khác nhau như đã trình bày. Những hợp chất này đều có những hoạt tính quan trọng, có khả năng ứng dụng cao. Cho nên việc chuyển hóa các hợp chất chứa benzothiazol-2-amine đang được quan tâm nghiên cứu. Một trong những hướng chuyển hóa quan trọng của hợp chất amin là chuyển thành amide, từ đó chuyển hóa thành hợp chất có chứa dị vòng quan trọng khác. S.M.Hippargi và các cộng sự đã tổng hợp thành công 2-amino-7-choloro-6- fluorobenzothiazole, từ đó điều chế dẫn xuất amide khi cho chất này tác dụng với chloroacetyl chloride [10]. Sơ đồ chuyển hóa cụ thể như sau: NH 2 N KSCN; Br2 NH2 CH3COOH S F F Cl Cl ClCH2COCl O O N N RH H H N CH Cl N CH2R 2 S S F F Cl Cl (7a-e) (6a-e) R1 R2 R3 R4 R5 R H H H H H N N Br N Cl N CH3 N NO2 Những hợp chất tổng hợp được đều có hoạt tính kháng khuẩn, trong đó chất (R2), (R4), (R5) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh với cả bốn loại vi khuẩn thử nghiệm là E. coli, S. aureus, A. niger và C. albican. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 15
  18. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Ngoài ra, các hợp chất benzothiazol-2-amine cũng được chuyển hóa thành các dẫn xuất khác nhau với hoạt tính và khả năng ứng dụng cao. Năm 2011, Sukhbir L. Khokra và các cộng sự đã nghiên cứu các phương pháp tổng hợp các dẫn xuất chứa vòng benzothizole (N1÷N3) cũng như dược tính của các hợp chất này [4]. Theo các nghiên cứu, hợp chất 2,6-dichloro-N-[2-cyclopropanecarbonylamino)benzothiazol-6- yl]benzamide (N1) đã được tổng hợp và thử nghiệm cho thấy có hoạt tính chống ung thư mạnh. Theo tài liệu này thì các hợp chất N-bis-(trifluoromethyl)-alkyl-N’- benzothiazolyl urea có hoạt tính mạnh đối với các tế bào ung thư, đặc biệt là các chất (N2) và (N3) O N NH S Cl HN O (N1) Cl O O CH3 N NH N NH CH3 NH NH CF3 CF3 S F3C S F3C (N ) (N3) 2 Năm 2004, Hout S và các cộng sự đã tổng hợp thành công dẫn xuất của benzothiazol-2-amine (N), kết quả thử nghiệm cho thấy chúng có khả năng chống sốt rét [4] SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 16
  19. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG N NH OCH3 S O2N NH O S (N) CH3 O Từ các hợp chất benzothiazol-2-amine có thể chuyển hóa thành nhiều loại dẫn xuất khác nhau. Các hợp chất này đa số đều có hoạt tính sinh học nhất định, ứng dụng vào các lĩnh vực y được, hóa học Nhằm bổ sung thêm một hướng chuyển hóa của hợp chất benzothiazol-2-amine cũng như tìm ra những hợp chất có hoạt tính sinh học, chúng tôi tiến hành tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine, từ đó tổng hợp các dẫn xuất là amide, hợp chất chứa đồng thời dị vòng thiazolidin-4-one và hợp chất 5- arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 17
  20. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG CHƯƠNG 2: SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 18
  21. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Các hợp chất chứa dị vòng benzothiazole và dẫn xuất của nó được chúng tôi tổng hợp theo sơ đồ phản ứng sau: NH2 S H NH2.HCl N HCl/H2O NH SCN 4 NH2 H3C H3C (M1) CH3 N N O Br2/CHCl3 ClCH2COCl H NH2 N S S CH2Cl H3C H3C M M ( 3) ( 2) O N NH4SCN N acetone to , S S H3C HN (M4) p-X-C6H4-CHO O N a. X = N(CH3)2 (M5) N b. X = OCH3 (M6) S X c. X = Cl M S ( 7) H3C HN II.1 TỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine II.1.1 Tổng hợp p-tolyl thioure (M1) Hóa chất 16,05 gam p-toluidine 13,5 ml HCl đậm đặc 36,46% ( d=1,18g/ml) 11,4 gam amonium thiocyanate SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 19
  22. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Phương trình phản ứng NH2 NH2.HCl + HCl H3C H3C H NH2.HCl N S + NH Cl + NH4SCN 4 NH2 H C H C 3 3 M ( 1) Cách tiến hành Cho 16,05 gam (0,15 mol) p-toluidine vào bình cầu 250 ml, sau đó thêm tiếp vào hỗn hợp 13,5 ml acid chlohydric đậm đặc và 37,5 ml nước. Hỗn hợp được lắc đều và tiến hành đun hồi lưu đến khi đồng nhất (30 phút). Hỗn hợp được để nguội đến nhiệt độ phòng và thêm vào 11,4 gam (0,15 mol) amonium thiocyanate. Tiến hành đun hồi lưu hỗn hợp trong vòng 4 giờ. Chất rắn màu trắng tách ra được lọc, để khô và kết tinh lại trong hỗn hợp ethanol : nước. Để khô và cân, thu được 15,06 gam sản phẩm dưới dạng tinh thể hình khối, màu trắng có nhiệt độ nóng chảy ổn định là 187,5oC. Hiệu suất phản ứng đạt 60,48%. II.1.2 Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine (M2) Hóa chất 16,6 gam p-tolyl thioure (M1) 140 ml chloroform 16 gam brom Dung dịch amoniac 25% SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 20
  23. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Phương trình phản ứng H N S N CHCl3 + Br + HBr 2 NH2.HBr NH2 S H3C H3C (M1) N N + NH + NH4Br NH2.HBr 3 NH2 S S H3C H3C (M2) Cách tiến hành Hòa tan 16,6 gam ( 0,1 mol) (M1) vào trong 100ml chloroform và được khuấy bằng máy khuấy từ. Hỗn hợp được giữ ở nhiệt độ dưới 5oC bằng cách ngâm trong nước đá trong suốt quá trình tiến hành phản ứng. Thêm từ từ 16 gam brom hòa tan trong 40ml chloroform vào hỗn hợp trong khoảng 2 giờ. Sau khi brom được thêm vào hết, hỗn hợp được tiếp tục khuấy tiếp trong 2 giờ và đun hồi lưu cách thủy trong vòng 4 giờ đến khi không còn thấy khí HBr thoát. Chất rắn tách ra được lọc, để khô cho bay hết chloroform, sau đó hòa tan trong nước và trung hòa bằng dung dịch ammonic 25% đến khi kết tủa trắng tách ra hoàn toàn. Kết tủa được để khô và kết tinh lại trong hỗn hợp ethanol : nước. Để khô và cân, thu được 11,48 gam sản phẩm dưới dạng tinh thể hình kim, màu trắng với nhiệt độ nóng chảy ổn định là 133,4oC. Hiệu suất phản ứng đạt 70,00 % II.2 TỔNG HỢP DẪN XUẤT CỦA 6-methylbenzothiazol-2-amine II.2.1 Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M3) Hóa chất 16,4 gam 6-methylbenzothiazol-2-amine (M2) 6,9 gam kali carbonate 70 ml chloroform SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 21
  24. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG 11,3 gam chloroacetyl chloride Phương trình phản ứng O N N CH2Cl K CO 2 3 + HCl NH2 + ClCH2COCl NH S H C S H C 3 3 M (M2) ( 3) Cách tiến hành Cho vào bình cầu 250 ml hỗn hợp gồm 16,4 gam (M2) (0,05 mol) và 3,45 gam K2CO3. Hòa tan hỗn hợp bằng một lượng chloroform đến khi vừa tan (khoảng 50ml) và lắc đều. Cho 5,65 gam (0,05 mol) chloroacetyl chloride vào trong bình tam giác chứa sẵn 20ml chloroform. Ngâm bình cầu trong nước đá, cho từ từ hỗn hợp chloroacetyl chloride trong chloroform vào, vừa cho vừa lắc đều. Hỗn hợp sau đó được đun hồi lưu trong vòng 30 phút đến khi kết tủa trắng tách ra hoàn toàn. Để nguội, lọc lấy chất rắn, để khô và kết tinh trong hỗn hợp rượu : nước. Để khô và cân, thu được 8,36 gam tinh thể dưới dạng hình kim, màu trắng, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 204,1oC. Hiệu suất phản ứng đạt 69,52%. II.2.2 Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M4) Hóa chất 2,41 gam 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M3) 1,94 gam kali thiocyanate 50 ml acetone khan Phương trình phản ứng SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 22
  25. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG O O N CH2Cl N NH + KSCN N S S S H3C H3C (M3) (M4) HN + KCl Cách tiến hành Cho vào cầu 250 ml hỗn hợp gồm 2,41 gam (0,01 mol) (M3), 1,94 gam KSCN (0,02 mol). Hòa tan hỗn hợp trong 50ml acetone khan và đun hồi lưu cách thủy trong vòng 3 giờ. Chất rắn sinh ra được lọc, để khô và kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan : nước. Để khô và cân, thu được 1,56 gam sản phẩm dưới dạng chất rắn màu nâu đỏ, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 236,3oC. Hiệu suất phản ứng đạt 59,32%. II.2.3 Tổng hợp 5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6- methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M5) Hóa chất 0,66 gam 5-imino-1-(6-methylbenzothiazol-2-y)thiazolidin-2-one (M4) 0,74 gam 4-(dimethylamino)benzaldehyde 0,41 gam natri acetate 30 ml acid acetic băng Phương trình phản ứng SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 23
  26. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG O N CHO + N S S H3C (H3C)2N M ( 4) HN O N + H2O N S N(CH3)2 S H3C HN (M5) Cách tiến hành Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 0,66 gam (0,0025 mol) (M4), 0,75 gam (0,005 mol) 4-(dimethylamino)benzaldehyde, 0,41 gam (0,005 mol) natri acetate. Hòa tan hỗn hợp trong 30 ml acid acetic băng và đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp trong vòng 5 giờ. Để nguội, đổ dung dịch vào trong 30ml nước đá, khuấy mạnh. Lọc lấy chất rắn tách ra, để khô và kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan : nước. Để khô và cân, thu được 0,54 gam sản phẩm dưới dạng chất rắn màu đỏ cam, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 253,3oC. Hiệu suất phản ứng đạt 60,34%. II.2.4 Tổng hợp 5-(4-methoxybenzylidene)-2-imino-3-(6- methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M6) Hóa chất 0,66 gam 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M4) 0,68 gam 4-methoxybenzaldehyde (d=1,12g/ml) 0,41 gam natri acetate 30 ml acid acetic băng (d=1,05 g/ml) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 24
  27. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Phương trình phản ứng O N CHO N + S S H3C H3CO M ( 4) HN O N N + H2O S OCH3 S H3C HN (M6) Cách tiến hành Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 0,66 gam (0,0025 mol) (M4), 0,68 gam (0,005 mol) 4-methoxybenzaldehyde, 0,41 gam (0,005 mol) natri acetat. Hòa tan hỗn hợp trong 30 ml acid acetic băng và đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp trong vòng 5 giờ. Để nguội, đổ dung dịch vào trong 30ml nước đá, khuấy. Lọc lấy chất rắn tách ra, để khô và kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan : nước. Để khô và cân, thu được 0,48 gam sản phẩm dưới dạng chất rắn màu vàng tươi, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 207,9oC. Hiệu suất phản ứng đạt 50,39%. II.2.5 Tổng hợp 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6- methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M7) Hóa chất 0,66 gam 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M4) 0,70 gam 4-chlorobenzaldehyde 0,41 gam natri acetate 30 ml acid acetic băng SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 25
  28. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Phương trình phản ứng O N CHO + N S S H3C Cl (M4) HN O N + H2O N S Cl S H3C HN (M7) Cách tiến hành Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 0,66 gam (0,0025 mol) (M4), 0,70 gam (0,005 mol) 4-chlorobenzaldehyde, 0,41 gam (0,005 mol) natri acetate. Hòa tan hỗn hợp trong 30 ml acid acetic băng và đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp trong vòng 5 giờ. Để nguội, đổ dung dịch vào trong 30ml nước đá, khuấy mạnh. Lọc lấy chất rắn, để khô và kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan : nước. Để khô và cân, thu được 0,51 gam sản phẩm dưới dạng chất rắn màu vàng, nhiệt độ nóng chảy ổn định là 264,1oC. Hiệu suất phản ứng đạt 53,06 %. II.3 NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC II.3.1 Nhiệt độ nóng chảy Nhiệt độ nóng chảy của các chất được đo bằng máy SMP3 ở phòng thực hành Hóa hữu cơ khoa Hóa trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy FTIR- 8400S SHIMADZU dưới dạng viên nén KBr, thực hiện tại khoa Hóa trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 26
  29. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG II.3.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) Phổ 1H- NMR của một số chất được ghi trên máy Bruker AC 500MHz trong dung môi DMSO thực hiện tạị Phòng cộng hưởng từ hạt nhân-Viện Hóa học- Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 27
  30. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG CHƯƠNG III: SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 28
  31. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG III.1 TỔNG HỢP 6-methylbenzothiazol-2-amine Xuất phát từ p-toluidine, hợp chất 6-methylbenzothiazol-2-amine được tổng hợp thông qua chất trung gian là p-tolylthioure. III.1.1 Tổng hợp p-tolylthioure (M1) III.1.1.1 Phương trình phản ứng H NH2 N S + NH4SCN + HCl + NH4Cl NH2 H C H C 3 3 (M ) 1 III.1.1.2 Cơ chế phản ứng Theo tài liệu [11], thì phản ứng này xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile. Tác nhân nucleophile (nhóm amino trong p-toluidine) tấn công vào carbon của ion thiocyanate, sau đó là quá trình chuyển vị proton tạo thành chất (M1). Cơ chế phản ứng được biểu diễn cụ thể như sau: S S HN NH NH2 H2N NH 2 + S C NH CH CH3 CH3 3 III.1.1.3 Nghiên cứu cấu trúc III.1.1.3.1 Phổ hồng ngoại của (M1) -1 Trên phổ hồng ngoại (IR) của (M1) xuất hiện pic hấp thụ có tần số 3437 cm và 3277 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của các liên kết N-H, pic hấp thụ có giá -1 trị từ 2950-2850 cm là dao động hóa trị của liên kết Csp3 -H. Dao động với tần số -1 3001 cm đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết Csp2-H. Ngoài ra pic hấp thụ ứng với dao động hóa trị C=C thơm cũng xuất hiện ở tần số 1613 cm-1 và 1533 cm-1. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 29
  32. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG S HN NH2 CH3 Hình 1: Phổ hồng ngoại của hợp chất (M1) 1 III.1.1.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton ( H-NMR) của (M1) Kết quả phổ hồng ngoại cuả (M1) phù hợp với kết quả đã công bố trong tài liệu [8]. Từ đặc điểm phổ IR chúng tôi có thể kết luận hợp chất (M1) đã được tổng hợp thành công. Hợp chất (M1) đã được nhiều tác giả tổng hợp, cho nên chúng tôi không tiến hành nghiên cứu phổ 1H-NMR của chất này. 1 Theo tài liệu [1], hợp chất (M1) có đặc trưng về phổ H-NMR như sau: 9,55 ppm (2H, singlet, NH2), 7,19-7,10 ppm (4H, doublet, Ar-H), 2,24 ppm (3H, singlet, CH3). SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 30
  33. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG II.1.2 Tổng hợp 6-methylbenzothiazol-2-amine (M2) III.1.2.1 Phương trình phản ứng S NH2.HBr HN NH2 N S CHCl3 + Br2 + HBr (M1) CH3 CH3 NH2.HBr NH2 N N S S +NH3 + NH4Br CH CH3 3 M ( 2) III.1.2.2 Cơ chế phản ứng Trong giai đoạn này, chúng ta phải tiến hành phản ứng đóng vòng thioure (M1) thành hợp chất benzothiazole (M2). Theo [13], phản ứng chuyển từ (M1) thành (M2) được gọi là phản ứng Huggershoff. Phản ứng này được thực hiện khi cho (M1) tác dụng với brom trong chloroform, sau đó tiến hành đun hồi lưu hỗn hợp thu được. Theo tài liệu [13], người ta đề nghị cơ chế phản ứng thông qua các giai đoạn như sau: Giai đoạn 1: Oxi hóa thioure bằng brom tạo thành hợp chất sulfenyl bromide tương ứng. Do hợp chất hình thành rất dễ thủy phân trong nước nên khi tiến hành phản ứng này, dung môi chloroform sử dụng phải thực sự tinh khiết. H H N NH2 N NH chlorofom + HBr S Br Br S H C H C Br 3 3 SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 31
  34. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Giai đoạn 2: Phản ứng thế electrophile vào vòng thơm (SEAr) dưới tác nhân là nguyên tử lưu huỳnh Trong hợp chất sulfenyl bromide hình thành, nguyên tử lưu huỳnh bị brom hút electron nên lưu huỳnh mang một phần điện tích dương và thể hiện tính electrophile. Lưu huỳnh đóng vai trò tác nhân electrophile và thế vào vòng thơm. Vòng benzothiazole được hình thành sau quá trình tautome hóa do sự ưu tiên tạo vòng thơm. H N NH H H N N NH NH - + S -Br -H r S H S H3C B H3C 3C H HBr N N NH3 NH2 NH2.HBr S H S H3C 3C Sản phẩm sinh ra là một hợp chất amine, trong khi môi trường phản ứng có HBr nên hợp chất sinh ra tồn tại dạng muối, để hoàn trả về amin, chúng ta cần trung hòa sản phẩm bằng dung dịch NH3. III.1.2.3 Nghiên cứu cấu trúc III.1.2.3.1 Phổ hồng ngoại của (M2) -1 Trên phổ IR của hợp chất (M2) xuất hiện các pic hấp thụ ở 3398 cm và 3264 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H. Dao động hóa trị của liên kết C=C thơm cũng thể hiện trên phổ ở tần số 1634 cm-1 và 1541 cm-1, đám pic hấp thụ ở -1 tần số 2950 - 2850 cm đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết Csp3 -H. Ngoài ra, dao động hóa trị của liên kết C-S cũng xuất hiện ở tần số 1254 cm-1. Kết quả phân tích phổ hồng ngoại của (M2) khá phù hợp với tài liệu [8], điều này cho phép chúng tôi kết luận hợp chất (M2) đã được tổng hợp thành công. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 32
  35. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG N NH2 S H3C Hình 2: Phổ hồng ngoại của hợp chất (M2) 1 III.1.2.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton ( H-NMR) của (M2) Theo tài liệu [8], phổ cộng hưởng từ proton của hợp chất (M2) có các đặc trưng như sau: 3,45 ppm (2H, singlet, NH2), 7,32-7,26 (3H, multiplet, Ar-H), 2,34 ppm (3H, singlet, CH3). III.2 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA 6-methylbenzothiazol-2- amine III.2 Tổng hợp 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M3) III.2.1.1 Phương trình phản ứng O N N CH2Cl K CO ClCH COCl 2 3 NH2 + 2 NH + HCl S S H C H3C 3 (M ) (M2) 3 SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 33
  36. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG III.2.1.2 Cơ chế phản ứng Phản ứng giữa (M2) và chloroacetyl chloride để tạo thành amide (M3) xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile vào hợp chất carbonyl, với hai giai đoạn: Giai đoạn 1: Nguyên tử nitơ trong nhóm –NH2 đóng vai trò tác nhân nucleophile tấn công vào carbon carbonyl mang một phần điện tích dương, đây là giai đoạn chậm, quyết định tốc độ phản ứng. Giai đoạn 2: Quá trình tách nguyên tử Cl và loại proton H+ tạo thành sản phẩm cuối cùng. Cl N N Cl CH2Cl H2 NH + 2 N CH2Cl S H S 3C O H3C O (M2) -Cl- -H+ N O H N S CH2Cl H3C M ( 3) III.2.1.3 Nghiên cứu cấu trúc III.2.1.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) của (M3) -1 Trên phổ của (M3) xuất hiện có cường độ mạnh với tần số 1732 cm , đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O. Đây là dấu hiệu đặc trưng phân biệt (M3) và (M2) và chứng tỏ sự tạo thành hợp chất amide. Các pic hấp thụ còn lại trên phổ IR của (M3) cũng tương tự (M2) do có những liên kết giống nhau. Dao động hóa trị của C=C thơm đặc trưng với tần số 1607 cm-1 và 1541 cm-1, dao động hóa trị của liên kết N-H cũng xuất hiện với tần số 3466 cm-1. Pic hấp thụ với tần số 2949 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết Csp3 -H SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 34
  37. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG N NH S CH2Cll H3C 2 O Hình 3: Phổ hồng ngoại của hợp chất (M3) 1 III.2.1.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton ( H-NMR) của (M3) Chúng tôi tiến hành nghiên cứu cấu trúc của (M3) thông qua phổ cộng hưởng từ proton. Kết quả phân tích phổ cộng hưởng từ proton của (M3) cho phép chúng tôi khẳng định hợp chất (M4) đã được tổng hợp thành công. Về cường độ của các tín hiệu trên phổ 1H-NMR cho thấy có tổng cộng 9 proton được tách thành các tín hiệu với cường độ tương đối 3 : 2 : 1 : 1 : 1 : 1 phù hợp với cấu trúc dự đoán của (M3) Trong vùng trường mạnh xuất hiện một tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 3 và độ chuyển dịch = 2,412 ppm được quy kết là tín hiệu của proton H1 trong nhóm metyl. Trong vùng δnày, một tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 2 và độ chuyển dịch = 2 ppm được quy kết là tín hiệu của proton H6. Tín hiệu này δ SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 35
  38. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG dịch chuyển về trường yếu hơn do sự giảm chắn cả nguyên tử clo và nhóm carbonyl kề bên. Trong vùng trường yếu, xuất hện một tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch = 12,630 ppm, tín hiệu này là của proton H5 (NH trong amide). δ Trên phổ còn xuất hiện cụm tín hiệu trong khoảng 7,257-7,784 ppm là vùng tín hiệu đặc trưng cho các proton của vòng thơm và nhóm vinyl. Tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch = 7,784 ppm được quy kết là tín hiệu 4 4 của proton H . Tín hiệu của proton H dịch δchuyển về trường yếu nhất trong các proton thơm có thể là do ảnh hưởng rút của dị tố S, làm giảm mật độ electron tại vị trí 2 3 4. Hai tín hiệu doublet còn lại là tín hiệu của proton H và H . Do ảnh hưởng của hiệu ứng –I của nguyên tử nitơ trong vòng benzothiazole và hiệu ứng +I của nhóm methyl, làm giảm mật độ electron ở vị trí 3 so với vị trí 2 nên tín hiệu của proton H2 dịch chuyển về trường mạnh hơn. Vì vậy, tín hiệu doublet với độ chuyển dịch = 7,649 3 3 ppm ( J = 8,0 Hz) được quy kết là tín hiệu của proton H , còn tín hiệu doubletδ với độ chuyển dịch = 7,266 ppm (3J = 8,5 Hz) được quy kết là tín hiệu của proton H2. δ SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 36
  39. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG 3 2 N 5 NH 6 S CH Cl H3C 2 1 4 O 1 Hình 4: Phổ H -NMR của hợp chất (M3) III.2.2 Tổng hợp 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M4) III.2.2.1 Phương trình phản ứng O O N CH2Cl N NH + KSCN N + KCl S S S H3C H3C (M3) (M4) HN III.2.2.2 Cơ chế phản ứng Phản ứng này được nhiều công trình nghiên cứu và là phương pháp chính để tổng hợp nên dị vòng 4-thiazolidinone. Theo tài liệu [14], phản ứng này xảy ra qua hai giai đoạn: Giai đoạn 1: Phản ứng thế nguyên tử clo bằng ion thiocyanate. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 37
  40. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Phản ứng này xảy ra theo cơ chế thế nuclephile lưỡng phân tử (SN2) do dung môi phản ứng là acetone phi proton và tác nhân nucleophile mạnh. Sản phẩm hình thành qua sự tấn công của tác nhân nucleophile SCN- vào carbon hình thành trạng thái chuyển tiếp trung gian H H H - Cl NCS Cl NCS + Cl- SCN H H H R R R Giai đoạn 2: Phản ứng đóng vòng nội phân tử. Nguyên tử nitơ trong amide đóng vai trò tác nhân nucleophile tấn công vào carbon mang một phần điện tích dương của nhóm thiocyanate. Sau đó, xảy ra quá trình chuyển vị proton và hình thành sản phẩm: O O N N NH HN S S S S H3C C H3C C N N O N N S S H3C C HN III.2.2.3 Nghiên cứu cấu trúc III.2.2.3.1. Phổ hồng ngoại (IR) -1 Trên phổ IR của (M4) xuất hiện pic hấp thụ với tần số 1717 cm , đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O vòng. Pic hấp thụ này có giá trị nhỏ hơn nhóm -1 C=O của (M3) (1732 cm ). Điều này có thể giải thích rằng nhóm C=O trong amide vòng chịu sức căng và cố định của vòng, làm cho quá trình cộng hưởng xảy ra mạnh, làm liên kết C=O yếu hơn. Tín hiệu dao động của nhóm N-H trong phổ cũng xuất hiện SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 38
  41. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG trong vùng tần số trên 3100 cm-1 nhưng tín hiệu bị chập nên không thể hiện rõ trên phổ hồng ngoại. Một số tín hiệu đặc trưng khác cũng được ghi nhận qua phổ IR của (M3) : dao động hóa trị của C=C thơm xuất hiện ở tần số 1581 cm-1 và 1557 cm-1 , dao động -1 của liên kết Csp3 -H xuất hiện ở tần số 2932 cm . O N N S S S H3C C HN Hình 5: Phổ hồng ngoại của hợp chất (M5) III.2.2.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) 1 Chúng tôi tiến hành nghiên cứu cấu trúc (M4) qua phổ H-NMR. Kết quả phổ cộng hưởng từ proton của (M4) cho phép chúng tôi khẳng định hợp chất (M4) đã tổng hợp thành công. 1 Về cường độ tín hiệu, trên phổ H-NMR của hợp chất (M4) cho thấy có tổng cộng 9 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 3 : 2 : 1 : 1 : 1 : 1 phù hợp với cấu trúc dự đoán của (M4). SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 39
  42. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Trên phổ 1H-NMR tín hiệu singlet, có cường độ tương đối bằng 3 và có độ dịch chuyển hóa học δ = 2,401 ppm là 3 proton H1, tức là các proton thuộc nhóm methyl. Ngoài ra trên phổ còn xuất hiện tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 2 và độ chuyển dịch δ = 4,041 ppm, đó là tín hiệu của hai proton H6. Tại vùng trường yếu xuất hiện tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch δ = 12,242 ppm, đó là tín hiệu của proton thuộc nhóm imin H5. Trên phổ còn xuất hiện cụm tín hiệu trong khoảng 7,250-7,738 ppm là vùng tín hiệu đặc trưng cho các proton của vòng thơm. Tín hiệu singlet với cường độ bằng 1, độ chuyển dịch δ = 7,738 ppm được quy kết là tín hiệu của proton H4. Do ảnh hưởng của hiệu ứng –I của nguyên tử nitơ trong vòng benzothiazole và hiệu ứng +I của nhóm methyl, làm giảm mật độ electron ở vị trí 3 so với vị trí 2 nên tín hiệu của proton H2 dịch chuyển về trường mạnh hơn. Do đó, tín hiệu doublet với chuyể dịch δ = 7,668 ppm (3J = 8,5 Hz) là của proton H2, còn tín hiệu doublet với độ chuyển dịch δ = 7,258 ppm (3J = 8,0 Hz) là của proton H3. O 3 2 N 6 N 1 S S H C 3 4 HN5 1 Hình 6: Phổ H-NMR của hợp chất (M4) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 40
  43. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG III.2.3 Tổng hợp các hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(6- methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one Chúng tôi đã tổng hợp 3 chất thuộc 5-arylidene-2-imino-3-(6- methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one, bao gồm các chất . 5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one (M5) . 2-imino-5-(4-methoxybenzylidene)-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one (M6) . 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one (M7) III.2.3.1 Phương trình phản ứng CHO O O N N + + N N H2O S S X S S H3C H3C (M4) HN HN X (M5,6,7) a. X = N(CH3)2 (M5) b. X = OCH3 (M6) c. X = Cl (M7) III.2.3.2 Cơ chế phản ứng Phản ứng tạo thành các hợp chất (M5), (M6), (M7) là phản ứng ngưng tụ của hợp chất thuộc benzaldehyde thơm và hợp chất có chứa hợp phần metilen linh động khi có acid hoặc base làm xúc tác. Các phản ứng tổng hợp (M5), (M6), (M7) được chúng tôi tiến hành trong môi trường acid acetic. Cơ chế phản ứng này xảy ra qua các giai đoạn sau Giai đoạn 1: Andol hóa Xúc tác acid có vai trò quan trọng trong việc enol hóa hợp phần metilen của (M4) và hoạt hóa nhóm carbonyl trong các benzaldehyde thế. Trước tiên là phản ứng enol hóa SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 41
  44. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG O H O H N N H+ N N S S S S H3C H3C HN HN -H+ HO N N S S H3C Proton H+ cũng có vai trò hoạt hóa nhóm carbonyl trong các dẫn xuất thế của benzaldehyde. Khi proton hóa nhóm carbonyl, oxi trở nên mang điên dương làm cho quá trình rút electron mạnh, làm điện tích dương trên carbon tăng lên. Quá trình cộng nucleophile vào các hợp chất này trở nên dễ dàng hơn O OH H H + H+ X X Enol của (M4) sẽ cộng vào aldehyde đã được hoạt hóa theo cơ chế cộng nucleophile, sau đó loại proton hoàn trả xúc tác tạo thành hợp chất dạng β-hidroxy keton. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 42
  45. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG HO OH N H N S S H C 3 X (M4) HN HO HO N S X S H3C HN -H+ HO O N S X S H3C HN Giai đoạn 2: Croton hóa Thường thì sản phẩm của giai đoạn anđol hóa không phải là sản phẩm cuối cùng mà nó thường bị đề hyđrat hóa dưới tác dụng của acid hoặc base ngay ở nhiệt độ thường hoặc khi đun nóng với axit vô cơ. Trong trường hợp đề hyđrat hóa sản phẩm cộng anđol với xúc tác base thì phản ứng có thể xảy ra theo “cơ chế enol” hay theo “cơ chế carbocation” tùy theo bản chất của nhóm thế trong sản phẩm cộng anđol. Cơ chế 1: Nếu ở phía gần nhóm –OH có nhóm thế rút electron thì proton sẽ ưu tiên tấn công vào nhóm carbonyl để tạo ra enol, enol này tiếp tục chuyển thành hợp chất carbonyl , - không no. α β SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 43
  46. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG HO HO O HO N N +H+ S Cl S C S S l H3C H3C HN HN -H+ H2O HO HO HO N N +H+ S Cl S Cl S S H3C H3C HN HN O N +H2O S Cl S H3C HN M ( 7) Cơ chế 2: Ngược lại, nếu ở phía gần nhóm –OH có nhóm thế đẩy electron. Để có thể làm tăng độ ổn định của carbocation thì proton sẽ ưu tiên tấn công vào nhóm OH và sau quá trình tách nước sẽ tạo ra hợp chất carbonyl α,β- không no. HO H2O O O N N +H+ S X S X S S H3C H3C HN HN -H2O O O H N N + S X -H S X S S H3C H3C HN HN (M5,6) X = -N CH -OCH ( 3)2, 3 SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 44
  47. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG III.2.3.3 Nghiên cứu cấu trúc III.2.3.3.1 Phổ hồng ngoại (IR) Trên phổ IR của (M5), (M6) và (M7) đều xuất hiện những tín hiệu đặc trưng chung. Cả ba phổ đồ đều xuất hiện dao động hóa trị của nhóm NH ở tần số khoảng hơn 3400 cm-1. Ngoài ra còn có tín hiệu dao động hóa trị của C=C thơm trong khoảng -1 -1 1632-1524 cm , dao động hóa trị của liên kết Csp3 -H trong khoảng 2916- 2965 cm , -1 dao động hóa trị của Csp2 -H xuất hiện trong khoảng tần số 3036 – 3057 cm . Khi so sánh phổ của (M5), (M6) với (M4), chúng ta thấy dao động hóa trị của nhóm C=O đều thay đổi, thể hiện cụ thể qua bảng sau: Bảng 3: Một số pic hấp thụ tiêu biểu trên phổ hồng ngoại của các hợp chất 5-arylidene-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one O N N S X S H3C HN Hợp chất X Tần số dao động (cm-1) N-H C=O Csp3-H Csp2-H C=C thơm 1632 M5 -N(CH3)2 3505 1722 2965 3057 1609 1587 M6 -OCH3 3462 1709 2918 > 3000 1570 1578 M7 -Cl 3433 1682 2916 3036 1524 SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 45
  48. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG O N N S S N(CH3)2 S H3C HN Hình 7: Phổ hồng ngoại của hợp chất (M5) III.2.3.3.2 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) III.2.3.3.2.1 Hợp chất 2-imino-5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-3-(6- methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M5) 1 Về cường độ tín hiệu trên phổ H-NMR của hợp chất (M5) cho thấy có tổng cộng 18 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 3 : 6 : 2 : 1 : 2 : 1 : 2 : 1 phù hợp với cấu trúc dự đoán của hợp chất (M5). Trong vùng trường yếu, trên phổ (M5) cũng xuất hiện tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch = 12,618 ppm, là proton H5 của nhóm imin . δ Trong vùng trường mạnh, xuất hiện một tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 3 xuất hiện với độ chuyển dịch = 2,424 ppm.Tín hiệu này được quy kết là δ SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 46
  49. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG tín hiệu của các proton H1. Cũng trong vùng này, tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 6 và độ dịch chuyển = 3,038 ppm là tín hiệu của proton H11. Trên phổ còn xuất hiệδn cụm tín hiệu trong khoảng 6,860- 7,817 ppm là vùng tín hiệu đặc trưng cho các proton của vòng thơm và nhóm vinyl. Trong vùng này, xuất hiện hai tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 2 với độ chuyển dịch = 6,868 7 8 9 ppm và = 7,540 ppm được quy kết là tín hiệu của các cặp proton (H , Hδ) và (H , 10 H ). Trongδ vòng benzene có nhóm thế amine đẩy electron nên làm mật độ electron tại (H9, H10) cao hơn mật đô electron tại (H7, H8) nên tín hiệu của proton (H9, H10) dịch chuyển về trường mạnh hơn. Do đó tín hiệu với độ chuyển dịch = 6,868 ppm (3J = 9 10 8,5 Hz) được quy kết là proton ( H , H ), còn tín hiệu với độ chuyδ ển dịch = 7,540 3 7 8 ppm ( J = 8,5 Hz) được quy kết là tín hiệu của các proton (H , H ). Haiδ tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 1 cũng xuất hiện trong vùng này được quy kết là các proton H2 và H3. Do ảnh hưởng của hiệu ứng –I của nguyên tử nitơ trong vòng benzothiazole và hiệu ứng +I của nhóm methyl, làm giảm mật độ electron ở vị trí 3 so với vị trí 2 nên tín hiệu của proton H2 dịch chuyển về trường mạnh hơn. Cho nên tín hiệu với độ chuyển dịch = 7,304 ppm (3J = 8,5 Hz) được quy kết là tín hiệu của 2 3 proton H . Tín hiệu doubletδ với độ chuyển dịch = 7,809 ppm ( J = 8,0 Hz) được quy 3 kết là tín hiệu của proton H . δ Trên phổ 1H-NMR còn hai tín hiệu singlet và cường độ tương đối đều bằng 1 là tín hiệu của proton H4 và H6. Chúng ta có thể quy kết tín hiệu của các proton bằng 1 4 cách so sánh phổ H-NMR giữa (M5) và (M6), (M7). Chúng ta thấy rằng proton H nằm cách xa nhóm thế trên vòng benzene hơn proton H6, cho nên tín hiệu của proton 4 H sẽ ít bị thay đổi bởi nhóm thế này. Bằng cách so sánh giữa các phổ của (M5) và (M6), (M7), chúng ta có thể quy kết tín hiệu singlet với độ chuyển dịch = 7,771 ppm 4 là của proton H , do tín hiệu này ít thay đổi khi nhóm thế thay đổi. Tín hiδệu singlet còn lại với độ chuyển dịch = 7,645 ppm là tín hiệu của proton H6. δ SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 47
  50. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG O 7 3 6 9 2 N N 11 1 S 8 N(CH3)2 S H C 10 3 4 HN 5 . 1 Hình 8: Phổ H-NMR của hợp chất (M5) III.2.3.3.2.2 Hợp chất 5-(4-methoxybenzylidene)-2-imino-3-(6- methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M6) 1 Về cường độ tín hiệu trên phổ H-NMR của hợp chất (M6) cho thấy có tổng cộng 15 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 3 : 3 : 2 : 1 : 2 : 1 : 1 : 1: 1 phù hợp với cấu trúc dự đoán của hợp chất (M6) 1 Trong vùng trường mạnh của phổ H-NMR của (M6) xuất hiện hai tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 3 là proton H1 của nhóm methyl và proton H11 của nhóm methoxy. Proton H11 của nhóm methoxy được giảm chắn mạnh hơn nên tín hiệu trên phổ đồ sẽ dịch chuyển về trường yếu hơn. Do đó, tín hiệu singlet với độ chuyển dịch = 3,846 ppm được quy kết là tín hiệu của proton H11 còn tín hiệu singlet 1 với độ chuyểδn dịch = 2,423 ppm được quy kết là tín hiệu của proton H . δ SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 48
  51. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Tương tự như trên phổ của (M5), trong vùng trường yếu của (M6) cũng xuất hiện tín hiệu singlet với độ chuyển dịch = 12,800 ppm là tín hiệu của proton H5 của nhóm imin do proton này được giảm chắnδ mạnh. Trên phổ đồ còn xuất hiên cụm tín hiệu trong khoảng 7,145 – 7,819 ppm là vùng tín hiệu đặc trưng của các proton trong vòng thơm và và proton của nhóm vinyl. Trên phổ đồ xuất hiện hai tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 2 chỉ có thể là 7 8 9 10 tín hiệu của các cặp proton (H , H ) và (H , H ). Tương tự như trong (M5) trong vòng benzene có nhóm thế methoxy là nhóm đẩy electron mạnh bằng hiệu ứng cộng hưởng dương nên mật độ electron tại các vị trí 9,10 cao hơn tại các vị trí 7,8 nên các proton H9, H10 bị chắn mạnh, tín hiệu trên phổ đồ sẽ dịch chuyển về trường mạnh hơn. Do đó, tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 2, độ dịch chuyển = 7,154 ppm (3J = 9 10 8,5 Hz) được quy kết là tín hiệu của proton (H , H ). Tín hiệu doubletδ với cường độ tương đối bằng 2 và độ dịch chuyển = 7,666 ppm (3J = 8,5 Hz) được quy kết là tín 7 8 hiệu của hai proton (H , H ). δ Ngoài ra, trên phổ đồ còn xuất hiện hai tín hiệu doublet và cường độ tương đối bằng 1 chỉ có thể là tín hiệu của proton H2 và H3. Do ảnh hưởng của hiệu ứng –I của nguyên tử nitơ trong vòng benzothiazole và hiệu ứng +I của nhóm methyl, làm giảm mật độ electron ở vị trí 3 so với vị trí 2 nên tín hiệu của proton H2 dịch chuyển về trường mạnh hơn. Do đó, tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 1 và độ dịch chuyển = 7,312 ppm (3J = 8,5 Hz) được quy kết là tín hiệu của proton H2, còn tín 3 hiệu doubletδ với cường độ tương đối bằng 1 và độ dịch chuyển = 7,811 ppm ( J = 3 8.0 Hz) được quy kết là tín hiệu của proton H . δ Trên phổ còn lại hai tín hiệu singlet và cường đô tương đối bằng 1 là tín hiệu 4 6 của hai proton còn lại là H và H . Tương tự (M5), chúng ta có thể quy kết hai tín hiệu này bằng cách so sánh các phổ đồ với nhau và proton H4 ở xa nhóm thế hơn nên tín hiệu ít thay đổi khi nhóm thế thay đổi. Do đó, chúng tôi có thể quy kết tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 1 và độ dịch chuyển = 7,779 ppm là tín hiệu của proton 4 H , còn tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằngδ 1 và độ chuyển dịch =7,728ppm 6 là tín hiệu của proton H . δ SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 49
  52. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG O 6 7 3 9 2 N N 11 1 S 8 OCH3 S H C 10 3 4 HN 5 1 Hình 9: Phổ H-NMR của hợp chất (M6) III.2.3.3.2.3 Hợp chất 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6- methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M7) 1 Về cường độ tín hiệu trên phổ H-NMR của hợp chất (M5) cho thấy có tổng cộng 12 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 3 : 1 : 2 : 2 : 3 : 1 phù hợp với cấu trúc dự đoán của (M7). Tại vùng trường mạnh xuất hiện một tín hiệu singlet với cường độ bằng 1 và độ dịch chuyển δ = 12,926 ppm, được quy kết là proton H5 của nhóm imin =NH. Tại vùng trường yếu, xuất hiên một tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 3 và độ dịch chuyển δ = 2,429 ppm, tín hiệu này chỉ có thể là proton H1 của nhóm methyl. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 50
  53. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Trên phổ còn xuất hiện cụm tín hiệu trong vùng 7,319- 7.821 ppm là vùng tín hiệu đặc trưng cho các proton của vòng thơm và nhóm vinyl. Trong vùng này xuất hiên 2 tín hiêu doublet với cường độ tương đối bằng 2 là tín hiệu của các cặp proton (H7, H8) và (H9, H10). Do sự cộng hưởng mạnh từ vòng thơm vào nhóm carbonyl trong vỏng thiazolidine làm mật độ electron tại các vị trí 9, 10 cao hơn 7, 8. Do đó các proton (H9, H10) dịch chuyển về trường mạnh hơn các proton (H7, H8). Do đó, tín hiệu với độ chuyển dịch = 7,721 ppm (3J = 8 Hz) được quy kết là tín hiệu của các proton 7 8 3 (H , H ), còn tín hiệδu với độ chuyển dịch = 7,658 ppm ( J = 8,5 Hz) là tín hiệu của 9 10 proton (H , H ). δ Trên phổ của (M7) còn xuất hiện tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch = 7,327 ppm đươc quy kết là tín hiệu của proton H2 hoặc H3. Do tín hiệu doublet nên δhai proton này sẽ tương tác với nhau nên trên phổ đồ sẽ còn một tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 1. Chúng ta có thể thấy trên phổ đồ có một tín hiệu có thể là doublet nhưng có thể do bị chập xuất hiện với độ chuyển dịch = 7,821 ppm. Cũng như (M5) và (M6), do hiệu ứng –I của nguyên tử nitơ trong vòngδ benzothiazole và hiệu ứng +I của nhóm methyl, làm giảm mật độ electron ở vị trí 3 so với vị trí 2 nên tín hiệu của proton H2 dịch chuyển về trường mạnh hơn. Do đó, tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 1 và độ chuyển dịch = 7,327 ppm (3J = 8 2 Hz) được quy kết là tín hiệu của proton H , còn tín hiệu còn lại vδới độ chuyển dịch = 3 7,821 ppm là tín hiệu của proton H . δ Trên phổ còn lại hai tín hiệu singlet với cường độ tương đối bằng 1 là tín hiệu 4 6 4 của proton còn lại là H vả H . Cũng như phổ của (M5) và (M6), proton H sẽ ít chịu ảnh hưởng của nhóm thế trên vòng benzene nên so sánh giữa các phổ, chúng ta có thể quy kết tín hiệu singlet với độ chuyển dịch = 7,774 ppm là tín hiệu của proton H4 6 cỏn tín hiệu singlet với độ chuyển dịch = 7,800δ ppm là tín hiệu của proton H . δ SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 51
  54. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG O 7 3 6 9 2 N N 1 S 8 Cl S H C 10 3 4 HN 5 1 Hình 10: Phổ H-NMR của hợp chất (M7) III.3 TÓM TẮT KẾT QUẢ PHÂN TÍCH PHỔ HỒNG NGOẠI VÀ CÔNG HƯỞNG TỪ PROTON CỦA CÁC HỢP CHẤT Kết quả phân tích phổ IR và 1H-NMR của các hợp chất được tóm tắt ở bảng 6 và 7 tương ứng: SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 52
  55. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Bảng 4: Tính chất vật lí và một số pic hấp thụ tiêu biểu trên phổ hồng ngoại của các hợp chất đã tổng hợp. -1 Nhiệt độ Tần số (cm ) Hợp Màu sắc, nóng C=Cthơm chất trạng thái o Csp3-H Csp2-H N-H C=O chảy( C) C-N Chất rắn, 2950- 3437 1612 M1 187,5 3001 - màu trắng 2850 3277 1533 Hình kim, 2950- 3398 1634 M2 133,4 >3000 - màu trắng 2850 3264 1541 Hình kim, 1607 M3 204,1 2949 3055 3466 1732 màu trắng 1541 Chất rắn, 1582 M4 236,3 2932 3071 >3100 1717 vàng nâu 1557 Chất rắn, đỏ 1632 M5 253,3 2965 3057 3505 1722 cam 1609 1587 Chất rắn, M6 207,9 2918 > 3000 3462 1709 1570 vàng tươi Chất rắn, 1632 M7 264,1 2916 3036 3433 1682 vàng nhạt 1609 SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 53
  56. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Bảng 5: Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của các hợp chất đã tổng hợp O O 7 3 3 6 3 9 2 N 2 2 N 5 N 6 NH N N 6 11 1 1 S 1 S 8 X S H C CH2Cl S H C S 10 3 4 H3C 4 3 4 O HN HN (M3) (M4) 5 5 M ( 5,6,7) Các Tín hiệu ( (ppm), J (Hz)) proton δ M3 M4 M5 M6 M7 ở vị trí 2,412 2,401 2,424 2,423 2,429 1 (s, 3H) (s, 3H) (s, 3H) (s, 3H) (s,3H) 7,266 7,258 7,304 7,312 7,327 2 3 (d,1H, J=8,5) (d,1H,3J=8) (d,1H,3J=8,5) (d,1H,3J=8,5) (d,1H,3J=8,5) 7,649 7,668 7,809 7,811 7,821 3 (d,1H,3J=8) (d,1H,3J=8,5) (d,1H,3J = 8) (d,1H,3J=8) (d, 1H) 7,784 7,738 7,771 7,779 7,774 4 (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) 12,630 12,242 12,618 12,800 12,926 5 (s, 1H) (s,1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) 4,443 4,041 7,645 7,728 7,800 6 (s, 2H) (s, 2H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) 7,540 7,666 7,721 7,8 - - (d,2H,3J=8,5) (d,2H,3J=8,5) (d,2H,3J=8) 6,868 7,154 7,658 9,10 - - (d,2H,3J=8,5) (d,2H,3J=8,5) (d,2H,3J=8,5) 3,038 3,846 11 - - - (s, 6H) (s, 3H) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 54
  57. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG CHƯƠNG IV: SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 55
  58. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Từ p-toluidine, chúng tôi tiến hành tổng hợp ra p-tolythioure (M1) và tổng hợp thành công 6-methylbenzothiazol-2-amine (M2) bằng phản ứng Huggershoff với sự có mặt của brom trong chloroform. Từ (M2), chúng tôi tiến hành tổng hợp một dãy chất là các dẫn xuất amide và hợp chất có chứa đồng thời dị vòng thiazolidin-4-one và ngưng tụ với các dẫn xuất thế khác nhau của benzaldehyde. Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp được 7 chất gồm: • p-tolyl thioure (M1) • 6-methylbenzothiazol-2-amine (M2) • 2-chloro-N-(6-methylbenzothiazol-2-yl)acetamide (M3) • 2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2-yl)thiazolidin-4-one (M4) • 5-[4-(dimethylamino)benzylidene]-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one (M5) • 2-imino-5-(4-methoxybenzylidene)-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one (M6) • 5-(4-chlorobenzylidene)-2-imino-3-(6-methylbenzothiazol-2- yl)thiazolidin-4-one (M7) Trong 7 hợp chất đã tổng hợp, các hợp chất (M3), (M4), (M5), (M6), (M7) chưa thấy trong các tài liệu mà chúng tôi tham khảo. Các hợp chất (M1), (M2) có nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại phù hợp với các tài liệu tham khảo đã công bố. Chúng tôi đang tiếp tục: Tiến hành ngưng tụ (M4) với các benzaldehyde thế khác, tạo ra các hơp chất mới. Thử hoạt tính sinh học của các hợp chất mới tổng hợp được. Nghiên cứu, khảo sát điều kiện để nâng cao hiệu suất của các phản ứng tổng hợp. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 56
  59. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Gaurav Alang, Rupinder Kaur, Gurdeep, Amrinder Singh and Singla, Synthesis and Antibacterial activity of Some new benzothiazole derivaties, Acta Pharmaceutica Sciencia 52: 213-218, 2010 2. A. Pandurangan, Anjana Sharma, Nitin Sharma, P.K. Sharma, Sharad Visht, Synthesis and Structural studies of novel benzothiazole derivaties and evaluation of thei antimicralbial activity, Der Pharma Chemica, 2(3): 316-324, 2010 3. V.A. Jagtap, E. Jaychandran, G.M. Screenivasa and B.S. Sathe, Synthesis of some Fluoro Substituted Sulphonamide benzothiazole comprising Thiazole for Antimicrobial screening, Vol. 1/ Issue-4/Oct-Dec, 2010 4. Sukhbir L. Khora, Kanika Arora, Heena Mehta, Ajay Aggarwal1 and Manish Yadav, Common methods to Synthesis Benzothiazole derivaties and their Medicinal Significance: A review, IJPSR, Vol. 2(6): 1356-1377, 2011 5. Jitender K Malik, F. V. Manvi, B. K. Najiwade, Sanjiv Singh, Pankaj Purohit, Review of the 2-Aminno Substituted Benzothiazole: Different Methods of the Synthesis, Der Pharmacia Lettre, 2(1): 347-359,2010 6. Akhilesh Gupta and Swati Rawat, Synthesis and Cyclization of Benzothiazole: Review, Journal of Current Pharmaceutical Research, 3(1): 13-23, 2010 7. Gupta Akhilesh and Rawat Swati, Synthesis and anti-inflammatory study of novel fluorobenzothiazole derivaties, J. Chem. Pharm. Res, 2(5): 244-258, 2010 8. Gaurav Alang, Rupiner Kaur, Amrinder Singh, Pankaj Budhlakoti, Anuj Singh, RituSanwal, Synthesis, Characterization and Antifungal activity of Certain(E)- 1-(1-(substitutedephenyl)ethylidene)-2-(6-methylbenzo[d]thiazol-2-yl)hydrazine analogues, International Journal of Pharmaceutical and Biological Archives, 1(1): 56- 61, 2010 9. Mona A. Mahran, Samia William, Fatem Ramzy and Amira M. Sembel, Synthesis and in vitro Evaluation of New Benzothiazole Derivatives as Schistosomicidal Agent, Molecules, 12, 622-633, 2007 10. Hipparagi S. M, Ranjeeta V, Muttu C. T, Tikara V. P, Bhanushli M. D, Microwave Assisted Synthesis and Evaluation of Fluoro, Chloro, 2-( -Substituted Aryl SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN α Trang 57
  60. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Aminno Acetamido) Benzothiazoles Derivaties for Antimicrobial Activity, Pharmacy of International Research Journal 2(2): 157-162, 2011. 11. Peddiahgari Vasu Govardhana Reddy, Yang-Weilin and Huan-Tsung Chang, Synthesis of Novel Benzothiazole compounds with An extanded conjugated System, ARKIVOC (XVI): 113-132, 2007. 12. P. Venkatesh and S. N. Pandeya, Synthesis, Characterisation and Anti- inflammatory activity of Some 2-Amino Benzothiazole derivaties, Coden (USA): IJCRGG, Vol. 1, No.4, 1354-1358, 2009. 13. Janka Záletová, Milan Dzurilla, Peter Kutschy, Pavel Pazdera, Synthesis of 4,6-disubstituted-2-(1H-indol-3-yl)-benzothiazoles, Collect. Czech. Chem. Commun (Vol. 69): 453-460, 2004. 14. Vinata V Mulwad, Abid Ali Mir and Hitesh T Parmar, Synthesis and Antimicrobial Sreening of 5-benzyliden-2-imino-3- (2-oxo-2H-benzopyran-6-yl)thiazolidine-6-ones and its derivaties, Indian Journal of Chemistry, Vol. 48B, 137-141, 2009. 15. Đỗ Sơn Hải, Nghiên cứu tổng hợp N-(tetra-O-axetyl- -D- glucopyranozyl)-N’-(benzothiazol-2-yl)thioure, Luận văn thạc sĩ khoa học, Đạiβ học Khoa học Tự nhiên Hà Nội, 2009. SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 58
  61. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG H N NH2 S H3C Phụ lục 1: Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (M1) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 59
  62. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG N NH2 S H3C Phụ lục 2: Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (M2) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 60
  63. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG N NHCOCH2Cl S H3C Phụ lục 3: Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (M3) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 61
  64. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG O N N S S H3C HN Phụ lục 4: Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (M4) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 62
  65. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG O N N S N(CH3)2 S H3C HN Phụ lục 5: Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (M5) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 63
  66. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG O N N S S OCH H3C 3 HN Phụ lục 6: Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (M6) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 64
  67. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG O N S S Cl H3C HN Phụ lục 7: Phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (M7) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 65
  68. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG 3 2 N 5 NH 1 6 S CH2Cll H3C 2 4 O 1 Phụ lục 8: Phổ H-NMR của hợp chất (M3) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 66
  69. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG 3 2 N 5 NH 1 6 1 S S CH2Cll H3C 4 O Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (M3) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 67
  70. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG O 3 2 N 6 N 1 S 1 S H3C 4 5 HN 1 Phụ lục 10: Phổ H-NMR của hợp chất (M4) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 68
  71. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG O 3 2 N 6 N 1 S 1 S H3C 4 5 HN 1 Phụ lục lục 11: Phổ H-NMR của hợp chất (M4) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 69
  72. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG O 7 3 6 9 2 N N 11 S 8 N H 1 S N(CH3)2 S 10 H3C 10 4 5 HN 1 Phụ lục 12: Phổ H-NMR của hợp chất (M5) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 70
  73. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG O 7 3 6 9 2 N N 11 S 8 N H 1 S N(CH3)2 S 1 H3C 10 4 5 HN 1 Phụ lục 13: Phổ H-NMR giãn rộng của hợp chất (M5) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 71
  74. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG O 7 3 6 9 2 N N 11 S 8 H 1 S OCH3 S 10 H3C 10 4 5 HN 1 Phụ lục 14: Phổ H-NMR của hợp chất (M6) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 72
  75. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG O 7 3 6 9 2 N N 11 S 8 H 1 S OCH3 S 10 H3C 10 4 5 HN 1 Phụ lục 15: Phổ H-NMR giãn rộng của hợp chất (M6) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 73
  76. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG O 7 3 6 9 2 N N 11 S 8 H 1 S OCH3 S 10 H3C 10 4 5 HN 1 Phụ lục 16: Phổ H-NMR giãn rộng của hợp chất (M6) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 74
  77. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG O 7 3 6 9 2 N N 8 1 S Cl S 1 H3C 10 4 5 HN 1 Phụ lục 17: Phổ H-NMR của hợp chất (M7) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 75
  78. KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP-2012 GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG O 7 3 6 9 2 N N 8 1 S Cl S 10 H3C 10 4 5 HN 1 Phụ lục 18: Phổ H-NMR giãn rộng của hợp chất (M7) SVTH: TRƯƠNG CHÍ HIỀN Trang 76