›

Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng thiazoline từ hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin- 4(3h)-one

pdf 62 trang thiennha21 15/04/2022 3340
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng thiazoline từ hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin- 4(3h)-one", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_tong_hop_mot_so_hop_chat_moi_chua_di_vong_thiazoli.pdf

Nội dung text: Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng thiazoline từ hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazolin- 4(3h)-one

  1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLINE TỪ HỢP CHẤT 2-MERCAPTO-3-PHENYLQUINAZOLIN- 4(3H)-ONE Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ Cán bộ hướng dẫn: PGS. TS NGUYỄN TIẾN CÔNG Sinh viên thực hiện: NGUYỄN LÊ THUẬN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, THÁNG 5 NĂM 2019
  2. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLINE TỪ HỢP CHẤT 2-MERCAPTO-3-PHENYLQUINAZOLIN- 4(3H)-ONE Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ XÁC NHẬN CỦA CÁN BỘ HƯỚNG DẪN (Ký và ghi rõ họ tên) PGS. TS Nguyễn Tiến Công THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, THÁNG 5 NĂM 2019
  3. NHẬN XÉT CỦA HỘI ĐỒNG Thành phố Hồ Chí Minh, ngày tháng năm 2019. Chủ tịch hội đồng
  4. LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này, em xin được phép gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất đến thầy Nguyễn Tiến Công – một người thầy nhiệt tình, chu đáo, luôn quan tâm đến tiến trình thực hiện của em để cho em những lời khuyên quý báu nhất trong suốt quá trình thực hiện khóa luận. Em cũng xin cảm ơn thầy cô, các anh chị và các bạn ở phòng Tổng hợp hữu cơ đã nhiệt tình giúp đỡ cũng như động viên em trong suốt thời gian tại phòng thí nghiệm. Đặc biệt, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bạn Đào Huỳnh Phúc, lớp 41 Sư phạm Hoá B, đã luôn hỗ trợ em trong thời gian qua. Vì kinh nghiệm có hạn và kĩ năng chưa được hoàn thiện nên bản báo cáo của em không tránh được những thiếu sót. Tuy nhiên, em rất mong nhận được những sự đóng góp từ Quý thầy cô và bạn bè để khóa luận của em được hoàn thiện hơn. Cuối cùng, không biết nói gì hơn, em xin gửi những điều tốt đẹp nhất đến Quý thầy cô, nhà trường và bạn bè. Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2019 Sinh viên thực hiện đề tài Nguyễn Lê Thuận
  5. MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1 1. Vài nét về dị vòng quinazoline 1 2. Vài nét về 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one 2 3. Vài nét về dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one 11 3.1. Cấu tạo, danh pháp 11 3.2. Một số phương pháp tổng hợp 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one và dẫn xuất 12 3.3. Một số phản ứng chuyển hóa của 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one và dẫn xuất 14 CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM 19 1. Sơ đồ thực nghiệm 19 2. Tổng hợp các chất 20 2.1. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) 20 2.2. Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE) 20 2.3. Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide (QH) 21 2.4. Tổng hợp N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydro quinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) 22 2.5. Tổng hợp các hợp chất N-(5-arylidene-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4- oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-Ar) 23 3. Xác định nhiệt độ nóng chảy và cấu trúc 25 3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy 25
  6. 3.2. Phổ hồng ngoại (FT-IR) 25 3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1HNMR, 13CNMR) 25 3.4. Phổ khối lượng (HR-MS) 26 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27 1. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) 27 2. Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE) 29 3. Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio) acetohydrazide (QH) 30 4. Tổng hợp N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydro quinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) 33 5. Tổng hợp các hợp chất N-(5-arylidene-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo- 3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-Ar) 35 5.1. Phương trình phản ứng tổng quát 35 5.2. Cơ chế phản ứng 36 5.3. Phân tích tín hiệu phổ 36 CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN 49 TÀI LIỆU THAM KHẢO 50
  7. DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1. Một số hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất (24, 26) 7 Bảng 2. Một số tính chất vật lý của các hợp chất mới được tổng hợp 27 Bảng 3. Các tín hiệu 13C của hợp chất QT-2N 39 Bảng 4. Các tín hiệu 13C của hợp chất QT-4Br 43 Bảng 5. Các tín hiệu 13C của hợp chất QT-4OMe 47
  8. DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH Hình 1. Phổ hồng ngoại FT-IR của hợp chất Q 27 Hình 2. Phổ 1HNMR của hợp chất Q 28 Hình 3. Phổ hồng ngoại FT-IR của hợp chất QE 29 Hình 4. Phổ 1HNMR của hợp chất QE 30 Hình 5. Phổ hồng ngoại FT-IR của hợp chất QH 31 Hình 6. Phổ 1HNMR của hợp chất QH 32 Hình 7. Phổ hồng ngoại FT-IR của hợp chất QT 34 Hình 8. Phổ 1HNMR của hợp chất QT 34 Hình 9. Phổ HR-MS của hợp chất QT 35 Hình 10. Phổ hồng ngoại FT-IR của hợp chất QT-2N 37 Hình 11. Phổ 1HNMR của hợp chất QT-2N 38 Hình 12. Phổ 1HNMR dãn rộng của hợp chất QT-2N 38 Hình 13. Phổ 13CNMR của hợp chất QT-2N 39 Hình 14. Phổ HR-MS của hợp chất QT-2N 40 Hình 15. Phổ hồng ngoại FT-IR của hợp chất QT-4Br 41 Hình 16. Phổ 1HNMR của hợp chất QT-4Br 41 Hình 17. Phổ 1HNMR dãn rộng của hợp chất QT-4Br 42 Hình 18. Phổ 13CNMR của hợp chất QT-4Br 43 Hình 19. Phổ HR-MS của hợp chất QT-4Br 44 Hình 20. Phổ hồng ngoại FT-IR của hợp chất QT-4OMe 45 Hình 21. Phổ 1HNMR của hợp chất QT-4OMe 46 Hình 22. Phổ 1HNMR dãn rộng của hợp chất QT-4OMe 46 Hình 23. Phổ 13CNMR của hợp chất QT-4OMe 47 Hình 24. Phổ HR-MS của hợp chất QT-4OMe 48
  9. DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT DHFR: dihydrofolate reductase FT-IR: Phổ hồng ngoại 1HNMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton 13CNMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13 HR-MS: Phổ khối lượng phân giải cao DMSO: dimethyl sulfoxide THF: tetrahydrofuran DMAD: dimethyl axetylendihydrocarboxylate py. :pyridine DMF: dimethylformamide AcOH: acid acetic
  10. CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1. Vài nét về dị vòng quinazoline Quinazoline (hay còn gọi là benzo-1,3-diazine) là dị vòng thơm với cấu trúc bicylic bao gồm 2 vòng thơm: vòng benzene và vòng pyrimidine. Ở nhiệt độ thường, quinazoline là chất rắn tinh thể màu vàng nhạt, tan được trong nước. Quinazoline có công thức phân tử là C8H6N2, khối lượng phân tử M = 130, có công thức cấu tạo như sau: Quinazoline có cấu tạo phẳng. Các đồng phân của quinazoline có thể kể đến như: - Cinnoline (tên hệ thống là benzo-1,2-diazine) - Phthalazine (tên hệ thống là benzo-2,3-diazine) - Quinoxaline (tên hệ thống là benzo-1,4-diazine) Một số dẫn xuất chứa dị vòng quinazoline như pyrazoloquinazoline được nghiên cứu làm chất ức chế tyrosine kinase, pyrrolo[3,2-f]quinazoline được nghiên cứu làm chất ức chế dihydrofolate reductase (DHFR) [1]. Một số hoạt tính sinh học của các hợp chất chứa dị vòng quinazoline có thể kể đến như chống khuẩn, chống ung thư, kháng nấm [1], đã thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học tìm hiểu và tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng này. 1
  11. 2. Vài nét về 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one 2.1. Cấu tạo, danh pháp Trong khuôn khổ đề tài, chúng tôi nghiên cứu về một số sản phẩm chuyển hóa của hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one. 2-mercapto-3-phenylquinazoline -4(3H)-one có công thức phân tử C14H10N2OS, khối lượng phân tử M = 254 và có công thức cấu tạo như sau: Theo tài liệu [2], hợp chất này tồn tại 2 dạng hỗ biến như sau: 2.2. Phương pháp tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one Cấu trúc chính của 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one dựa trên vòng quinazolin-4-one được các nhà khoa học nghiên cứu và tổng hợp dựa trên phản ứng giữa acid anthranilic hoặc các dẫn xuất của acid anthranilic [3]. Phương pháp phổ biến được dùng để tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one là cho acid anthranilic tác dụng với alkyl/phenyl isothiocyanate. Dưới đây là một số công trình nghiên cứu áp dụng phương pháp tổng hợp này: • Năm 2003, Abdel G.A. El-Helby và Mohammed H.A. Wahab đã thực hiện tổng hợp một số hợp chất chứa vòng 4-quinazolinone như sau [4]: 2
  12. Sơ đồ 1. Tổng hợp hợp chất chứa dị vòng 4-quinazolinone từ dẫn xuất của acid anthranilic và alkyl isothiocyanate • Năm 2006, V. Alagarsamy, V. R. Solomon và K. Dhanabal đã đề xuất quy trình tổng hợp (7) theo hướng mới: dựa trên phản ứng của aniline và CS2/NaOH trong DMSO. Sau đó, tiếp tục phản ứng với dimethyl sulfate (CH3)2SO4 và cuối cùng với methyl anthranilate [5]: Sơ đồ 2. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one từ aniline và CS2 • Năm 2014, Mohammed G.A Al-Khuzaie và Suaad M.H. Al-Majidi đã công bố quy trình tổng hợp (7) dựa trên phản ứng giữa anthranilic acid và phenylisothiocyanate trong dung môi EtOH khi có mặt Et3N [6]: 3
  13. Sơ đồ 3. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one từ acid anthranilic và phenyl isothiocyanate 2.3. Một số phản ứng chuyển hóa của 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one Một trong những phản ứng chuyển hóa đáng chú ý được các nhà khoa học nghiên cứu là phản ứng thế H của nhóm thiol. Trong phản ứng này, 2-mercapto-3- phenylquinazoline-4(3H)-one đóng vai trò tác nhân nucleophile tấn công vào các alkyl halide [7] để tạo thành các hợp chất 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one S-thế; sản phẩm thế sau đó còn có thể được chuyển hóa tiếp tục để tạo thành các hợp chất hydrazide [1] [8] [9], các dị vòng [2] [8], hydroxylamine [10]. Theo tài liệu [7], dẫn xuất của 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one (10a-c) được cho phản ứng với K2CO3 trong dung môi DMF trong 1 giờ. Sau đó thêm vào hỗn hợp alkyl halide và tiếp tục khuấy trên bếp từ có gia nhiệt trong 2 giờ. Cuối cùng cho thêm nước lạnh vào hỗn hợp. Chất rắn được lọc và kết tinh trong dung môi ethanol. Hợp chất X R Hợp chất X R 10a H - 11f Cl CH2COPh 10b Cl - 11g Cl CH2[CH2]2OH 10c Br - 11h Cl CH2COOEt 11a H CH2CH=CH2 11i Br CH2CH=CH2 4
  14. 11b H CH2COPh 11k Br CH2COPh 11c H CH2[CH2]2OH 11l Br CH2[CH2]2OH 11d H CH2COOEt 11m Br CH2COOEt 11e Cl CH2CH=CH2 Sơ đồ 4. Tổng hợp một số hợp chất S-thế từ dẫn xuất của 2-mercapto-3- phenylquinazoline-4(3H)-one Theo tài liệu [2], Wael. S.I. Abou-Elmagd và các cộng sự đã thực hiện phản ứng giữa chất (7) với ethyl chloroacetate trong sự có mặt của NaOH và ethanol: 5
  15. Sơ đồ 5. Một số chuyển hóa của hợp chất S-thế từ hợp chất 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one Theo tài liệu [8], Souad J.Lfta và các cộng sự đã thực hiện chuyển hóa từ các hợp chất dẫn xuất của 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one như sau: Hợp chất R 22a, 24-27a -H 22b, 24-27b 5-OH Sơ đồ 6. Một số phương pháp tổng hợp hợp chất S-thế của hợp chất chứa dị vòng 4- quinazolinone 6
  16. Sau đó, Souad J. Lfta cùng các cộng sự đã tiến hành khảo sát hoạt tính kháng khuẩn của các hợp chất (24, 26) trên bốn loại vi khuẩn: E.coli, K.pneumoniae, P.eruginosa và S.aureus [8]. Kết quả thu được ở bảng sau: Bảng 1. Hoạt tính kháng khuẩn của một số hợp chất (24, 26) Hợp chất E.coli K.pneumoniae P.eruginosa S.aureus 24a ++ - - + 24b +++ - - ++ 26a - - - - 26b + - - + Chú thích: (-) = Không có hoạt tính, (+) = 6-9 mm: hoạt tính yếu, (++) = 10-14 mm: hoạt tính trung bình, (+++) = 15-24 mm: hoạt tính cao. Theo tài liệu [1], El F. Ismail cùng các cộng sự đã tổng hợp được một số hydrazide bằng phản ứng của hydrazine với các dẫn xuất ester tương ứng của các chất 2-mercapto- 3-arylquinazoline-4(3H)-one: Hợp chất 28-30a 28-30b 28-30c 28-30d 1 R Ph 4-CH3C6H4 4-CH3OC6H4 CH3 Sơ đồ 7. Một số chuyển hóa S-thế của hợp chất dẫn xuất 2-mercapto-3-thế quinazolin-4(3H)-one Theo [5], V. Alagarsamy cùng các cộng sự cũng thực hiện phản ứng thế nhóm SH bằng nhóm NHNH2. Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế nucleophile vào vòng thơm và được thực hiện theo sơ đồ chuyển hóa sau: 7
  17. Sơ đồ 8. Một số hợp chất được tổng hợp từ hợp chất S-thế của 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one Trong đó, các hợp chất (32a-o) đã được khảo sát khả năng giảm đau, chống viêm [5]. Kết quả cho thấy hợp chất 32b có hoạt tính cao nhất: khả năng giảm đau hiệu quả 57% và chống viêm đến 45%. Theo [8], Souad J. Lfta và các cộng sự đã thực hiện chuyển hóa thành các hợp chất gắn vòng thơm như sau: 8
  18. Sơ đồ 9. Một số hợp chất được tổng hợp từ hợp chất S-thế của dẫn xuất 2-mercapto-3- phenylquinazolin-4(3H)-one Theo [9], Mohammed F. Abdel-Megged và cộng sự đã tiến hành phản ứng hydrazine hóa hợp chất thế của 2-mercapto-3-phenylquinazoline-4(3H)-one (37a-b) trong dung môi ethanol. Sau thời gian thực hiện phản ứng là 48 giờ, sản phẩm (38a-b) tạo thành được lọc, rửa bằng ethanol và kết tinh lại bằng butanol. 9
  19. Hợp chất X 37-38a -H 37-38b -Br Sơ đồ 10. Tổng hợp hợp chất hydrazine từ dẫn xuất 2-mercapto-3-phenylquinazolin- 4(3H)-one Sau đó, hợp chất (38a-b) được chuyển hóa theo chuỗi sau: Sơ đồ 11. Tổng hợp các hợp chất gắn nhóm thế đường từ hợp chất hydrazine của dẫn xuất 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one 10
  20. • Phản ứng với hydroxyl amine Theo [10], Adnan A. Kadi cùng các cộng sự đã thực hiện phản ứng giữa hợp chất (43) với hydroxyl amine hydrocloride với dung môi EtOH khi có mặt pyridine (py). Sản phẩm thu được (44) được kết tinh bằng dung môi dioxane. Sơ đồ 12. Phản ứng S-thế với hydroxyl amine Như vậy, các hợp chất 2-mercapto-3-arylquinazoline-4(3H)-one có khả năng chuyển hóa khá phong phú. Trong đó, các hợp chất hydrazide có khả năng phản ứng đa dạng và hiệu quả, là nguồn nguyên liệu tổng hợp nhiều chất mới là đối tượng được chúng tôi quan tâm trong nghiên cứu này. Bên cạnh đó, việc kết hợp nhiều cấu trúc hóa học khác nhau để hình thành những hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao cũng là hướng nghiên cứu nhận được sự quan tâm của nhiều tác giả cả trong và ngoài nước. Trong nghiên cứu này, chúng tôi quan tâm đến việc tạo thành các hợp chất có chứa dị vòng thiazolidine được tạo ra trong quá trình chuyển hóa hydrazide chứa dị vòng quinazolin- 4-one. 3. Vài nét về dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one 3.1. Cấu tạo, danh pháp Thiazolidine là dị vòng 5 cạnh chứa đồng thời 2 dị tố là nitrogen và lưu huỳnh. Hợp chất 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one là dẫn xuất của thiazolidine với nhóm thiocarbonyl ở vị trí số 2 và nhóm carbonyl ở vị trí số 4: 11
  21. Hợp chất có tên thông thường là rhodanine, công thức phân tử C3H3OS2N, có M = 133. Một số hợp chất có chứa dị vòng thiazolidine nói chung hay chứa dị vòng 2-oxo- 1,3-thiazolin-4-one có hoạt tính sinh học đa dạng. Chẳng hạn như các hợp chất Epalrestat, Ciglitazone dùng để trị bệnh đái tháo đường không phụ thuộc insuline [11], được sử dụng làm dược phẩm với tính năng kháng vi khuẩn, hạ đường huyết, chống viêm như các hợp chất dẫn xuất 5-arylidene-2-thioxo-3N-arylthiazolidin-4-one [12], chống ung thư như 5-phenylpropenylidene-3-(3-methoxy-4-hydroxybenzoylamino)-2-thioxo- 4-thiazolidone [13], Bên cạnh đó, hợp chất 5-(p-aminobenzylidene)rhodanine còn được nghiên cứu trong việc phân tích các kim loại đất hiếm [11], [14] hay hợp chất 3-[(2- furylmethylene)amino]-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one được sử dụng để chế tạo màng bán dẫn [15]. Hai hợp chất đều chứa dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one, được xem là khả năng đáng được khai thác trong tương lai. 3.2. Một số phương pháp tổng hợp 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one và dẫn xuất Các hợp chất chứa dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one đã được các nhà khoa học tổng hợp theo nhiều hướng khác nhau. • Theo [13], Olexandra Roman và Roman Lesyk đã tiến hành tổng hợp dị vòng 2- oxo-1,3-thiazolin-4-one từ thiocarbonyl-bis-thioglycolic acid và dẫn xuất hydrazide như sau: 12
  22. Sơ đồ 13. Phản ứng tổng hợp dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one bằng thiocarbonyl-bis- thioglycolic acid Hợp chất (46) được nghiên cứu trên các tế bào ung thư phổi, ung thư vú, u não và thu được nhiều kết quả hứa hẹn. • Theo [16], Jagbir Gagoria cùng các cộng sự đã điều chế hợp chất 2-oxo-1,3- thiazolidin-4-one từ ammonia và carbon disulfide thu được sản phẩm (47). Sau đó, tiếp tục phản ứng với sodium chloroacetate: Sơ đồ 14. Dãy chuyển hóa tổng hợp 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one • Theo [17], Mulay Abhibit cùng các cộng sự đã tiến hành thực nghiệm điều chế dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one từ hợp chất dithiocarbamate với sự hỗ trợ của vi sóng (microwave): Sơ đồ 15. Dãy chuyển hóa hợp chất dẫn xuất của 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one từ dithiocarbamate • Theo [18], Sundeep K. Manjal cùng các cộng sự đã điều chế hợp chất chứa dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one theo 2 hướng như sau: 13
  23. Sơ đồ 16. Dãy chuyển hóa hợp chất dẫn xuất của 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one bằng các tác nhân khác nhau Cũng theo tài liệu [18], với sự hỗ trợ của vi sóng hỗn hợp amine và carbon disulfide cho thời gian ngắn hơn khi sử dụng tác nhân thiocarbonyl-bis-thioglycolic acid. 3.3. Một số phản ứng chuyển hóa của 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one và dẫn xuất Dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolidin-4-one có nhóm methylen linh động ở vị trí số 5 nên phân tử có phản ứng ngưng tụ đặc trưng. • Theo [12], Khaled Toubal cùng các cộng sự đã điều chế được dị vòng 2-oxo-1,3- thiazolidin-4-one và thực hiện phản ứng ngưng tụ với các aldehyde thơm khác nhau trong dung môi acid acetic: 14
  24. Sơ đồ 17. Tổng hợp các hợp chất dẫn xuất của 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one chứa vòng thơm từ dẫn xuất của aniline và CS2 • Theo [19], Ludmyla Mosula và các cộng sự đã thực hiện tổng hợp bốn dãy hợp chất chứa dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one như sau: Sơ đồ 18. Tổng hợp các hợp chất dẫn xuất của 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one chứa vòng thơm từ thiocarbonyl-bis-thioglycolic acid 15
  25. Các hợp chất (62-66) cũng được các tác giả nghiên cứu thăm dò hoạt tính chống ung thư và cho thấy có hiệu quả trên các tế bào ung thư thận, ung thư phổi và ung thư buồng trứng; trong đó, hợp chất (63d) có hiệu quả nhất. • Theo [18], Vladimir N. Yarovenko cùng các cộng sự đã thực hiện phản ứng Diels- Alder trên hợp chất dẫn xuất của 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one lần lượt với các tác nhân maleic anhydride, N-phenylmalemide và dimethyl acetylenecarboxylate (DMAD): R = Hợp Ar = Ph Hợp Hợp R chất chất chất R Ar 67,70a PhNHC(S)C(O)NH- 68,69a PhNHC(S)C(O)NH- 67,70e Ph 67,70b 4Cl-C6H4-NHCSCONH- 68,69b 4Cl-C6H4-NHCSCONH- 70f 2OH-C6H4- 67,70c 4Cl-C6H4-NHCSCONH- 68,69c 4Cl-C6H4-NHCSCONH- 70g 2-NO2-C6H4- 67,70d Ph 68,69d Ph 70h 4-MeO-C6H4- 68,69e Sơ đồ 19. Phản ứng Diels-Alder của hợp chất mang dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one 16
  26. • Theo [20], Vladimir N. Yarovenko cùng các cộng sự đã thực hiện phản ứng của chất nền là hợp chất chứa dị vòng 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one với triethyl orthoformate trong anhydride acetic: Hợp Hợp R R X chất chất 71,72a Ph 73a Ph O 71,72b p-ClC6H4 73b Ph CH2 71,72c p-MeC6H4 73c p-ClC6H4 O 71,72d 73d p-ClC6H4 CH2 73e p-MeC6H4 O 73f p-MeC6H4 CH2 73g O 73h CH2 Sơ đồ 20. Một số chuyển hóa của hợp chất mang dị vòng 2-oxo-1,3-thiaziline-4-one Cũng theo [20], Vladimir N. Yarovenko cùng các cộng sự cũng đã thực hiện phản ứng từ hợp chất 71a với Br2, sau đó tiếp tục cho sản phẩm phản ứng với các hợp chất amine thơm để thu được các hợp chất chứa vòng thơm như ở sơ đồ 21: 17
  27. Hợp chất 75a 75b 75c R H 3-F 3,5-Cl2 Sơ đồ 21. Một số chuyển hóa của hợp chất mang dị vòng 2-oxo-1,3-thiazoline-4-one có chứa vòng thơm Kết quả nghiên cứu các tài liệu cho thấy các hợp chất chứa dị vòng quinazoline và dị vòng thiazoline nhận được nhiều sự quan tâm của các nhà khoa học bởi hoạt tính sinh học đa dạng của chúng. Trong khi đó, việc kết hợp nhiều loại dị vòng được nhiều tác giả nghiên cứu nhưng tổng hợp những hợp chất mới chứa cả dị vòng quinazoline và thiazoline còn khá ít. Trên cơ sở đó, với mong muốn tổng hợp được hợp chất mới chứa đồng thời 2 dị vòng quinazoline, 2-oxo-1,3-thiazolin-4-one để phục vụ nghiên cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của chúng, chúng tôi đã chọn đề tài “TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLINE TỪ 2-MERCAPTO-3- PHENYLQUINAZOLIN-4(3H)-ONE”. 18
  28. CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM 1. Sơ đồ thực nghiệm Việc tổng hợp các chất được thực hiện theo sơ đồ sau: QT-Ar X QT-2N 2-NO2 QT-4Br 4-Br QT-4OMe 4-OMe 19
  29. 2. Tổng hợp các chất 2.1. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) • Phương trình phản ứng: • Hóa chất: - 5,48 gam acid anthranilic (0,04 mol). - 5,4 gam phenyl isothiocyanate (0,04 mol). - 3 ml triethyl amine. - 50 ml ethanol. • Cách tiến hành: Cho 5,48 gam acid athranilic và 5,4 gam phenyl isothiocyanate vào bình cầu 100 ml. Lắp sinh hàn và đun hồi lưu trên bếp ở nhiệt độ 180 oC trong thời gian 6 giờ. Để nguội, lọc lấy chất rắn, kết tinh trong dimethylformamide (DMF) thu được tinh thể màu trắng của 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q). Nhiệt độ nóng chảy 299-300 oC. Hiệu suất 80%. 2.2. Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE) • Phương trình phản ứng: 20
  30. • Hóa chất: - 5,08 gam 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) (0,02 mol). - 3,68 gam ethyl chloroacetate (0,02 mol). - 2,76 gam potassium carbonate (0,02 mol). - 50 ml DMF. • Cách tiến hành: Hòa tan 5,08 gam Q và 2,76 gam potassium carbonate trong 50 ml DMF, khuấy đều hỗn hợp trên bếp từ sau đó cho 3,68 gam ethyl chloroacetate. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trên bếp từ có lắp hệ thống sinh hàn trong 2 giờ. Cho sản phẩm thu được vào nước đá, để qua đêm sau đó đem lọc chất rắn thu được, kết tinh lại bằng ethanol thu được methyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE). Sản phẩm thu được có nhiệt độ nóng chảy 136-138 oC. Hiệu suất 65%. 2.3. Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide (QH) • Phương trình phản ứng: • Hóa chất: - 6,8 gam ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE) (0,02 mol). - 1,5 gam hydrazine hydrate (0,03 mol). - 50 ml ethanol. • Cách tiến hành: Chia 1,5 gam hydrazine hydrate (N2H4.H2O) thành ba phần bằng nhau và thêm dần vào hỗn hợp phản ứng (mỗi lần cách nhau một giờ) chứa 6,8 gam QE trong 50 ml 21
  31. ethanol. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trên bếp có lắp hệ thống sinh hàn trong 8 giờ. Lấy sản phẩm thu được cho vào nước đá, sau đó lọc lấy chất rắn, kết tinh lại bằng ethanol thu được 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide (QH). Sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy 228-229 oC. Hiệu suất 55%. 2.4. Tổng hợp N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydro quinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) • Phương trình phản ứng: • Hóa chất: - 6,48 gam 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide (QH) (0,02 mol). - 4,52 gam acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic (0,02 mol). - 50 ml ethanol. • Cách tiến hành: Cho 6,48 gam QH và 4,52 gam acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic trong 50 ml ethanol. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trên bếp trong 8 giờ. Sau khi để nguội, lọc lấy sản phẩm, kết tinh bằng acid acetic thu được N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4- oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT). Sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy 237-238 oC. Hiệu suất 55 %. 22
  32. 2.5. Tổng hợp các hợp chất N-(5-arylidene-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4- oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-Ar) 2.5.1 Tổng hợp N-(5-(2-nitrobenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4- oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-2N) • Phương trình phản ứng: • Hóa chất: - 2,21 gam N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydro quinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) (0,005 mol). - 0,775 gam 2-nitrobenzaldehyde (0,005 mol). - 0,5125 gam sodium acetate (0,00625 mol) - 20 ml acid acetic. • Cách tiến hành: Cho vào bình cầu 50 ml 2,21 gam QT, 0,775 gam 2-nitrobenzaldehyde và 0,5125 gam sodium acetate trong 20 ml acid acetic. Đun hồi lưu bình cầu 5 tiếng trên bếp thu được sản phẩm, lọc lấy chất rắn và kết tinh sản phẩm bằng hỗn hợp dung môi DMF:AcOH (1:1), thu được N-(5-(2-nitrobenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3- phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-2N). Sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy 230-231 oC. Hiệu suất 69%. 2.5.2 Tổng hợp N-(5-(4-bromobenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4- oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-4Br) • Phương trình phản ứng: 23
  33. • Hóa chất: - 2,21 gam N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydro quinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) (0,005 mol). - 0,925 gam 4-bromobenzaldehyde (0,005 mol). - 0,5125 gam sodium acetate (0,00625 mol) - 20 ml acid acetic. • Cách tiến hành: Cho vào bình cầu 50 ml 2,21 gam QT, 0,925 gam 4-bromobenzaldehyde và 0,5125 gam sodium acetate trong 20 ml acid acetic. Đun hồi lưu bình cầu 5 tiếng trên bếp thu được hỗn hợp sản phẩm sau phản ứng, lọc lấy chất rắn và kết tinh sản phẩm bằng hỗn hợp dung dịch DMF:AcOH (2:1) thu được N-(5-(4-bromobenzylidene)-4-oxo-2- thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-4Br). Sản phẩm có nhiệt độ nóng chảy 224-225 oC. Hiệu suất 56%. 2.5.3 Tổng hợp N-(5-(4-methoxybenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4- oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-4OMe) • Phương trình phản ứng: • Hóa chất: - 2,21 gam N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydro quinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) (0,005 mol). 24
  34. - 0,66 gam 4-methoxybenzaldehyde (0,005 mol). - 0,5125 gam sodium acetate (0,00625 mol) - 20 ml acid acetic. • Cách tiến hành: Cho vào bình cầu 50 ml 2,21 gam QT, 0,66 gam 4-methoxybenzaldehyde và 0,5125 gam sodium acetate trong 20 ml acid acetic. Đun hồi lưu bình cầu 5 tiếng trên bếp thu được hỗn hợp sản phẩm sau phản ứng, lọc lấy chất rắn và kết tinh sản phẩm bằng hỗn hợp dung môi DMF:AcOH (1:1) thu được N-(5-(4-methoxybenzylidene)-4-oxo-2- thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-4OMe). Sản phảm có nhiệt độ nóng chảy 218-219 oC. Hiệu suất 54%. 3. Xác định nhiệt độ nóng chảy và cấu trúc 3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Gallenkamp tại phòng Thí nghiệm Hóa Đại Cương – Khoa Hóa học Trường Đại học Sư phạm TP.HCM. Kết quả đo được cùng với một số tính chất hóa lý khác của các hợp chất được thống kê ở Bảng 2. 3.2. Phổ hồng ngoại (FT-IR) Phổ hồng ngoại của các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy FTIR-8400S SHIMADZU hoặc trên máy Shimadzu FTIR Affinity - 1S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hóa học – trường Đại học Khoa học tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội. 3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1HNMR, 13CNMR) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1HNMR, 13CNMR) cửa các chất được đo bằng máy Bruker Avance (500 MHz), sử dụng dung môi DMSO-d6 tại phòng NMR, Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội. 25
  35. 3.4. Phổ khối lượng (HR-MS) Phổ MS của các chất được ghi trên máy Bruker MICROTOF-Q 10187, thực hiện tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Tp. Hồ Chí Minh. Bảng 2. Một số tính chất vật lý của các hợp chất mới được tổng hợp Khối lượng Hình dạng – Dung môi Nhiệt độ Hiệu suất Hợp chất phân tử Màu sắc kết tinh nóng chảy (oC) (%) Dạng bột – QT 442,0228 AcOH 237-238 55 Màu vàng Dạng bột xốp DMF: QT-2N 575,0392 230-231 69 – Màu nâu AcOH (1:1) 607,8273 Dạng bột – DMF: QT-4Br 224-225 56 609,8253 Màu vàng AcOH (2:1) Dạng bột mịn DMF: QT-4OMe 560,0647 218-219 54 – Màu vàng AcOH (1:1) 26
  36. CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 1. Tổng hợp 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) • Phương trình phản ứng: • Theo tài liệu [6], cơ chế phản ứng đóng vòng quinazoline như sau: Chuyển đổi proton Chuyển đổi proton • Phân tích tín hiệu phổ: Hình 1. Phổ hồng ngoại FT-IR của hợp chất Q 27
  37. Trên phổ hồng ngoại của chất Q (hình 1) xuất hiện peak hấp thụ ở 3217 cm-1 đặc -1 trưng cho dao động hóa trị của nhóm SH (S-H) và peak hấp thụ ở 1659 cm đặc trung cho dao động hóa trị của nhóm C=O (C=O). Hình 2. Phổ 1HNMR của hợp chất Q Phổ 1HNMR của Q (hình 2) của hợp chất ghi nhận các tín hiệu cộng hưởng ở 13,05 ppm (1H, s, SH), 7,28-7,97 (9H, m, Ar-H). Các dữ liệu này hoàn toàn phù hợp với đặc tính của 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one trong các tài liệu [5]. 28
  38. 2. Tổng hợp ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE) • Phương trình phản ứng: • Phản ứng xảy ra theo cơ chế SN2 như sau: • Phân tích tín hiệu phổ: Hình 3. Phổ hồng ngoại FT-IR của hợp chất 29
  39. Trên phổ hồng ngoại của chất QE (hình 3), không thấy tín hiệu đặc trưng cho dao -1 động hóa trị của nhóm SH (S-H) ở 3217 cm , trong khi đó lại xuất hiện các tín hiệu ở 2986 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết Csp3-H và peak hấp thụ ở 1736 cm-1 ứng với dao động hóa trị của liên kết C=O trong ester. Hình 4. Phổ 1HNMR của hợp chất QE Phổ 1HNMR của chất QE (hình 4) xuất hiện đầy đủ các tín hiệu đặc trưng ở 1,23 ppm (3H, t, -CH3) và 4,15 ppm (2H, q, -CH2-) của nhóm ethyl liên kết C=O; tín hiệu ở 3,99 ppm (2H, s, -SCH2-); cùng với các tín hiệu ở 4,78-8,10 ppm (9H, m, Ar-H) ứng với 9 proton ở các vòng thơm. 3. Tổng hợp 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio) acetohydrazide (QH) • Phương trình phản ứng: 30
  40. • Phản ứng xảy ra theo cơ chế như sau: • Phân tích tín hiệu phổ: Hình 5. Phổ FT-IR của hợp chất QH 31
  41. Phổ FT-IR của QH (hình 5) cho thấy peak hấp thụ đặc trưng cho nhóm -NHNH2 ở 3279 cm-1. Ngoài ra, phổ cũng cho thấy sự dịch chuyển của băng hấp thụ đặc trưng cho liên kết C=O từ 1689 cm-1 đối với ester đến 1659 cm-1 của amide. Hình 6. Phổ 1HNMR của hợp chất QH Phổ 1HNMR (hình 6) không còn thấy sự xuất hiện của các tín hiệu đặc trưng cho nhóm -C2H5 thay vào đó là các tín hiệu ở 4,28 ppm (2H, s, NH2) và 9,33 ppm (1H, s, NH) của nhóm -NH-NH2. Các tín hiệu còn lại bao gồm tín hiệu của các proton methylene -SCH2- ở 3,86 ppm (2H, s, -SCH2-) và tín hiệu của 9 proton trong các vòng thơm ở 7,48- 8,10 ppm (9H, m, Ar-H). Các tín hiệu này hoàn toàn phù hợp với cấu trúc của hợp chất 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide. 32
  42. 4. Tổng hợp N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydro quinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT) • Phương trình phản ứng: • Cơ chế phản ứng được đề xuất như sau : Chuyển đổi proton 33
  43. • Phân tích tín hiệu phổ: Hình 7. Phổ FT-IR của hợp chất QT Trên phổ hồng ngoại của chất QT (hình 7), có tín hiệu ở 3202 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -NH- , peak hấp thụ ở 1759 cm-1 đặc trưng dao động hóa trị của liên kết C=O trong vòng thiazolidinone. Hình 8. Phổ 1HNMR của hợp chất QT 34
  44. 1 Phổ HNMR của chất QT (hình 8) mất đi tín hiệu ở 4,28 ppm (2H, s, -NH2) của nhóm -NH-NH2. Đồng thời cũng xuất hiện các tín hiệu đặc trưng ở 4,13 ppm (2H, q, -CH2-) cùng với các tín hiệu ở 7,48-8,10 ppm (9H, m, Ar-H) ứng với 9 proton ở các vòng thơm. Điểm đáng chú ý là xuất hiện tín hiệu mới ở 4,41 ppm đặc trưng cho nhóm -CH2- của dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolin-4-one. Tuy nhiên, các tín hiệu của 2 nhóm -CH2- không phải là singlet như dự kiến. Điều này có thể giải thích là do hiệu ứng Non-First Order Splitting (sự tách tín hiệu không đơn thuần là bậc nhất). Kiểu tách tín hiệu do hiệu ứng Non-First Order Splitting đã được đề cập đến trong các tài liệu [21-24]. Hình 9. Phổ HR-MS của hợp chất QT Phổ HR-MS của hợp chất QT (Hình 9) (C19H14N4O3S3, M = 442,0228) cho tín hiệu ở 443,0367 m/z. Theo lý thuyết, [QT + H+] = 443,0305 m/z. Tín hiệu phổ thu được là hợp lý. Từ các dữ liệu phổ cho thấy hợp chất QT được tổng hợp với cấu trúc như mong muốn. 5. Tổng hợp các hợp chất N-(5-arylidene-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo- 3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-Ar) 5.1. Phương trình phản ứng tổng quát 35
  45. QT-Ar QT-2N QT-4Br QT-4OMe X 2-NO2 4-Br 4-OMe 5.2. Cơ chế phản ứng Cơ chế phản ứng được đề xuất như sau: QT-Ar QT-2N QT-4Br QT-4OMe X 2-NO2 4-Br 4-OMe 5.3. Phân tích tín hiệu phổ • Hợp chất N-(5-(2-nitrobenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4- oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-2N) 36
  46. Hình 10. Phổ hồng ngoại của hợp chất QT-2N Phổ hồng ngoại của hợp chất QT-2N (Hình 10) có peak hấp thụ ở 3252cm-1 có cường độ trung bình đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -NH. Trên phổ cũng xuất hiện các tín hiệu ở 1686 và 1740 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của các nhóm carbonyl C=O của vòng quinazolinone và vòng thiazolinone. Đặc biệt còn có các peak hấp thụ -1 của nhóm NO2 sắc nét, cường độ mạnh ở 1250 và 1551 cm . Phổ 1HNMR của hợp chất QT-2N (Hình 11) so với phổ 1HNMR của QT (Hình 8) thì vẫn còn các tín hiệu đặc trưng của nhóm methylen bên ngoài vòng ở 4,16 ppm (2H, q, -CH2-) và nhóm -NH dạng singlet ở 11,31 ppm (1H, s, -NH). Ở vùng thơm có tín hiệu 7,48-8,68 ppm, cùng với 9 proton ở hợp phần (4-oxo-3-phenyl-3,4-hydroquinazolin-2- yl), còn có sự xuất hiện thêm 5 tín hiệu của 5 proton ở hợp phần arylidene vừa gắn vào vị trí số 5 của dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolin-4-one. Trong đó, tín hiệu singlet của H ngoài vòng thơm của nhóm benzylidene ở 8,17 ppm (1H, s, =CH) (Hình 12). 37
  47. Hình 11. Phổ 1HNMR của hợp chất QT-2N Hình 12. Phổ 1HNMR dãn rộng của hợp chẩt QT-2N 38
  48. Hình 13. Phổ 13CNMR của hợp chất QT-2N Phổ 13CNMR của hợp chất QT-2N (Hình 13) cũng xuất hiện 23 tín hiệu phổ ở vùng 34,5-190,7 ppm. Các tín hiệu thể hiện gần đầy đủ các nguyên tử carbon trong hợp chất, nguyên nhân có thể do sự trùng lặp của một số tín hiệu. Trong đó, dễ dàng nhận thấy các tín hiệu đặc trưng của carbon C=S (dị vòng 2-thioxo-1,3-thiazolin-4-one) ở 190,7 ppm; 13 carbon của nhóm -S-CH2- ở 34,5 ppm. Các tín hiệu trên phổ C-NMR của QT-2N được liệt kê trong Bảng 3. Bảng 3. Các tín hiệu 13C của hợp chất QT-2N Đặc điểm 2 C=S -S-CH2- Csp carbon Các tin 190,7 34,5 120,0; 124,1, 126,2; 126,6; 126,9; 127,0; 128,9; hiệu 13C 129,9; 130,0; 130,1; 130,6; 132,2; 132,4; 135,3; (ppm) 136,2; 147,6; 148,3; 156,6; 161,2; 162,9; 166,3. 39
  49. Hình 14. Phổ HR-MS của hợp chất QT-2N Phổ HR-MS của hợp chất QT-2N (Hình 14) (C26H17N5O5S3, M = 575,0392) cho peak đặc trưng ở m/z 576,0427 . Theo lý thuyết, khối lượng ion [QT-2N + H+] = 576,0470. Tín hiệu phổ thu được là hợp lý. Từ các dữ liệu phổ cho thấy hợp chất QT-2N được tổng hợp với cấu trúc như mong muốn. • Hợp chất N-(5-(4-bromobenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4- oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-4Br) Phổ hồng ngoại của hợp chất QT-4Br (Hình 15) có peak hấp thụ ở 3215 cm-1 có cường độ trung bình đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -NH. Trên phổ cũng xuất hiện các tín hiệu ở 1736 và 1689 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị nhóm carbonyl C=O. Đặc biệt là các peak hấp thụ của nhóm Br ở 770 cm-1. 40
  50. Hình 15. Phổ FT-IR của hợp chất QT-4Br Hình 16. Phổ 1HNMR của hợp chất QT-4Br 41
  51. Hình 17. Phổ 1HNMR dãn rộng của hợp chất QT-4Br Phổ 1HNMR của hợp chất QT-4Br (Hình 16) so với phổ 1HNMR của QT (Hình 8) thì vẫn còn các tín hiệu đặc trưng của nhóm methylen ở 4,17 ppm (2H, q, -CH2-) và nhóm -NH dạng singlet ở 11,56 ppm (1H, s, -NH). Ở vùng thơm có tín hiệu ở 7,48-8,11 ppm, cùng với 9 proton ở hợp phần (4-oxo-3-phenyl-3,4-hydroquinazolin-2-yl), còn có sự xuất hiện thêm 5 tín hiệu của 5 proton ở hợp phần arylidene vừa gắn vào vị trí số 5 của dị vòng 2-oxo-1,3-thiazilin-4-one. Trong đó, tín hiệu singlet của H ngoài vòng thơm của nhóm benzylidene ở 7,93 ppm (1H, s, =CH-) (Hình 17). 42
  52. Hình 18. Phổ 13CNMR của hợp chất QT-4Br Phổ 13CNMR của hợp chất QT-4Br (Hình 18) cũng xuất hiện 21 tín hiệu phổ ở vùng 34,51-190,26 ppm. Sự thể hiện gần đầy đủ các tín hiệu carbon đã được giải thích như trên. Trong đó, dễ dàng nhận thấy các tín hiệu đặc trưng của carbon C=S (dị vòng 2- thioxo-1,3-thiazolin-4-one) ở 190,3 ppm; carbon của nhóm -S-CH2- ở 34,5 ppm. Các tín hiệu được liệt kê trong Bảng 4. Bảng 4. Các tín hiệu 13C của hợp chất QT-4Br Đặc điểm 2 C=S -S-CH2- Csp carbon Các tin 190,3 34,5 120,0; 120,5, 126,6; 127,0; 129,9; 130,0; 130,1; hiệu 13C 130,6; 132,1; 133,0; 133,8; 135,3; 136,2; 136,5; (ppm) 147,6; 156,5; 161,2; 163,5; 166,2. 43
  53. Hình 19. Phổ HR-MS của QT-4Br Phổ HR-MS của hợp chất QT-4Br (Hình 19) (C26H17N4O3S3Br, M = 607,8273 và M = 609,8253) cho các peak đặc trưng ở m/z 608,9667 và m/z 610,9660. Theo lý thuyết, khối lượng phân tử ion [QT-4Br + H+] = 608,9624 và 610,9604 m/z do Br có 2 đồng vị 79 và 81. Tín hiệu phổ thu được là hợp lý. Từ các dữ liệu phổ cho thấy hợp chất QT-4Br được tổng hợp với cấu trúc như mong muốn. • Hợp chất N-(5-(4-methoxybenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2- ((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-4OMe) Phổ hồng ngoại của hợp chất QT-4OMe (Hình 20) có peak hấp thụ ở 3208 cm-1 có cường độ trung bình đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm -NH. Trên phổ cũng xuất hiện các tín hiệu ở 1686 và 1736 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của các nhóm carbonyl C=O trong vòng quinazolinone và vòng thiazolidinone. Đặc biệt là các peak hấp thụ ở 1248 cm-1 sắc nét, cường độ mạnh ứng với dao động của nhóm methoxy. 44
  54. Hình 20. Phổ FT-IR của hợp chất QT-4OMe Phổ 1HNMR của hợp chất QT-4OMe (Hình 21) so với phổ 1HNMR của QT (Hình 8) thì vẫn còn các tín hiệu đặc trưng của nhóm methylen ở 4,16 ppm (2H, q, -CH2-) và nhóm -NH dạng singlet ở 11,51 ppm (1H, s, -NH). Ở vùng thơm có tín hiệu ở 7,14-8,11 ppm, cùng với 9 proton ở hợp phần (4-oxo-3-phenyl-3,4-hydroquinazolin-2-yl), còn có sự xuất hiện thêm 5 tín hiệu của 5 proton ở hợp phần arylidene vừa gắn vào vị trí số 5 của dị vòng 2-oxo-1,3-thiazilin-4-one. Trong đó, tín hiệu singlet của H ngoài vòng thơm của nhóm benzylidene ở 7,93 ppm (1H, s, =CH-) (Hình 22) và tín hiệu singlet của 3H của nhóm methoxy ở 3,86 ppm (3H, s, CH3). 45
  55. Hinh 21. Phổ 1HNMR của hợp chất QT-4OMe Hinh 22. Phổ 1HNMR dãn rộng của hợp chất QT-4OMe 46
  56. Hình 23. Phổ 13CNMR của hợp chất QT-4OMe Phổ 13CNMR của hợp chất QT-4OMe (Hình 23) cũng xuất hiện 23 tín hiệu phổ ở vùng 34,6-190,4 ppm. Sự thể hiện gần đầy đủ các tín hiệu carbon đã được giải thích như trên. Trong đó, dễ dàng nhận thấy các tín hiệu đặc trưng của carbon C=S (dị vòng 2-oxo- 1,3-thiazolin-4-one) ở 190,4 ppm; carbon của nhóm -S-CH2- ở 34,6 ppm. Đặc biệt, tín hiệu carbon 56,1 ppm đặc trưng cho nhóm thế -OCH3. Các tín hiệu còn lại được liệt kê trong Bảng 5. Bảng 5. Các tín hiệu 13CNMR của hợp chất QT-4OMe Đặc điểm 2 C=S -S-CH2- -OCH3 Csp carbon Các tin 190,4 34,6 56,1 115,7; 116,3, 120,0; 125,8; 126,6; 126,9; hiệu 13C 127,0; 129,9; 130,1; 130,5; 133,7; 135,2; (ppm) 135,3; 136,2; 147,7; 156,5; 161,2; 162,3; 163,6; 166,2. 47
  57. Hình 24. Phổ HR-MS của hợp chất QT-4OMe Phổ HR-MS của hợp chất QT-4OMe (Hình 24) (C27H20N4O4S3, M = 560,0647) cho peak đặc trưng ở m/z 561,0731. Theo lý thuyết, [QT-4OMe + H+] = 561,0725 m/z. Tín hiệu phổ thu được là hợp lý. Từ các dữ liệu phổ cho thấy hợp chất QT-4OMe được tổng hợp với cấu trúc như mong muốn. 48
  58. CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN Thông qua việc thực hiện đề tài “TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE TỪ 2-MERCAPTO-3-PHENYLQUINAZOLIN-4(3H)-ONE” Chúng tôi đã tổng hợp được 7 hợp chất có chứa dị vòng quinazoline; trong đó có 4 hợp chất mới chứa đồng thời 2 dị vòng quinazoline và dị vòng thiazolidine (QT, QT- 2N, QT-4Br, QT-4OMe), cụ thể như sau: 1. 2-mercapto-3-phenylquinazolin-4(3H)-one (Q) 2. Ethyl 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetate (QE) 3. 2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetohydrazide (QH) 4. N-(4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl-3,4-dihydroquinazolin- 2-yl)thio)acetamide (QT) 5. N-(5-(2-nitrobenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3-phenyl- 3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-2N) 6. N-(5-(4-bromobenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3- phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-4Br) 7. N-(5-(4-methoxybenzylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)-2-((4-oxo-3- phenyl-3,4-dihydroquinazolin-2-yl)thio)acetamide (QT-4OMe) Tất cả các chất tổng hợp đều được xác định tính chất vật lí (nhiệt độ nóng chảy, trạng thái, màu sắc, tính tan, dung môi kết tinh .). Cấu trúc của các chất cũng được xác nhận qua phổ FT-IR, 1HNMR, 13CNMR, HR– MS. Trong đó có 4 chất (QT, QT-2N, QT-4Br, QT-4OMe) chưa tìm thấy trong các tài liệu mà chúng tôi tham khảo và 3 hợp chất (Q, QE, QH) có các tính chất vật lí phù hợp với tài liệu đã công bố. 49
  59. TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] El Fekki Ismail, Ibrahim A. I. Ali, Walid Fathalla, Amer A. Alsheikh and El Said El Tammey, “Synthesis of methyl [3-alkyl-2-(2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-quinazolin-1- yl)-acetamido] alkanoate”, Arkivoc, part iv, pp. 104-120, 2017. [2] Mahmoud. R. Mahmoud, Wael. S. I. Abou-Elmagd, Salwa. S. Abdelwahab, El- Sayed. A. Soliman, “Synthesis and Spetral Characterization of Novel 2,3-Disubtituted Quinazolin-4(3H)-one Derivatives”, American Journal of Organic Chemistry, Vol 2, pp. 1-8, 2012. [3] Savita D. Desai, Quinazolines Synthesis & QSAR Study, India, LAP Lambert Academic Publishing, 2014. [4] Abdel G.A. El-Hebly, Mohammed H.A. Wahab, “Design and synthesis of some new derivatives of 3H-quinazolin-4-one with promising anticonvulsant activity”, Acta Pharm, Vol 53, pp. 127-138, 2003. [5] V. Alagarsamy V. Raja Solomon and K. Dhanabal, “Synthesis and pharmacological evaluation of some 3-phenyl-2-subtituted-3H-quinazoline-4-one as analgesic, anti- ìnflammatory agents”, Bioogarnic & Medical Chemistry, Vol 15, pp. 235-241, 2006. [6] Mohammed G.A Al-Khuzaie, Suuad M.H. Al-Majidi, “Synthesis, Characterization and Evaluation Antimicrobial Activity of Some New Subtituted 2-mercapto-3- phenyl-4(3H)-quinazolinone”, Iraqi Journal of Science, Vol 55, No.2B, pp. 582-593, 2014. [7] Mohamed Hagar, Saied M. Soliman, Farahate Ibid and El Sayed H. El Ashry, “Synthesis, molecular structure and spectroscopic studies of some new quinazolin- 4(3H)-one derivatives; an acccount on the N-versus S-alkylation”, Journal of Molecular Structure, Vol 1108, pp. 667-679, 2015. 50
  60. [8] Souad J. Lfta, Nabeel B. Ayram and Salah M. Baqer, “Synthesis and Characterization of New 2,3-Disubtituted Quinazolinone Derivatives as Antibacterial Agents”, Journal of Al-Nahrain University, Vol 19, pp. 1-12, 2016. [9] Mohamed F. Abdel-Megeed, Mohamed M. Azaam and Gamal A. El-Hiti, “A Simple Proceduce for synthesis of 3H-quinazolin-4-one hydrazones under mild conditions”, Journal of Saudi Chemical Society, Vol 18, pp. 1022-1027, 2011. [10] Adnan A. Kadi, Adel S. El-Azab, Ahmed M. Alafeedy and S.G. Abdel-Hamide, “Synthesis and biological screening of some new subtituted 2-mercapto-4-(3H)- quinazolinone analogs as anticonvulsant angents”, Arizona Journal of Pharmacial Science, Vol 34, pp. 135-155, 2009. [11] Dhruva Kumar, Suresh Narwal and Jagir S. Sandhu, “Catalyst-Free Synthesis of Highly Biologically Active 5-Arylidene Rhodanine and 2,4-Thiazolidinedione Derivatives Using Aldonitrones in Polyethylene Glycol, International Journal of Medicinal Chemistry, Vol 2013, pp. 1-5, 2013. [12] Khaled Toubal, Ayada Djafri, Abdelkader Chouaih and Abdou Talbi, “Synthesis and Strutural Determination of Novel 5-Arylidene-3-N(2-alkyloxyaryl)-2- thioxothiazolidin-4-ones”, Molecules, Vol 17, pp. 3501-3509, 2012. [13] Olexandra Roman and Roman Lesyk, “Synthesis and Anticancer activity in vitro of some 2-thioxo-4-thiazolidone derivatives”, Farmacia, Vol 6, pp. 640-648, 2007. [14] Hassan A. Zamani, Mohammad R. Ganjali and Mehdi Adib, “Fabrication of a New Samarium (III) Ion-Selective Electrode Based on 3-{[2-Oxo-1-2(H)- acenaphthylenyliden]amino-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one”, Journal of Brazil Chemical Society, Vol 18, pp. 215-222, 2007. [15] Mohammad R. Ganjali, Hassan A. Zamani, Parviz Norouzi and Mehdi Adib, “Zn2+ PVC-based Membrane Sensor Based on 3-[(2-Furylmethylene)amino]-2-thioxo-1,3- 51
  61. thiazolidin-4-one”, Bulletin of the Korean Chemical Society, Vol 26, pp.579-584, 2004. [16] Jagbir Gagoria, Kuldeep Singh, S.K. Jain, Gautam and Anurag Khatkar “Synthesis and anticonvulsant study of benzylidine Rhodanine derivatives”, Oriental Journal of Chemistry, Vol.24, pp. 713-716, 2008. [17] Mulay Abhibit, Mangesh Ghodke and Nikalje A. Pratima, “Exploring potential of 4-thiazolidinone: A brief review”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Vol 1, pp. 47-64, 2009. [18] Vladimir N. Yarovenko, Alexandra S. Nikitina, Egor S. Zayakin, Igor V. Zavarzin, Mikhail M. Krayushkin and Leonid V. Kovalenko, “2-Thioxopyrano[2,3- d][1,3]thiazoles by Diels-Alder reaction of arylidenerhodanines under microwave irradiation”, Arkivoc, pp. 103-111, 2008. [19] Ludmyla Mosula, Borys Zimenkovsky, Dmytro Havrylyuk, Alexandru-Vasile Missir, Ileana C. Chirita and Roman Lesyk, “Synthesis and antitumor activity of novel 2-thioxo-4-thiazolidinones with benzothiazole moieties”, Farmacia, Vol 57, pp. 321- 330, 2009. [20] V. N. Yarovenko, A.S. Nikitina, I.V. Zavarzin, M. M. Krayushkin and L. V. Kovalenko, “Synthesis of 2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-one derivatives”, Russian Chemical Bullein International Edition, Vol 56, pp. 1624-1630, 2007. [21] Phạm Duy Nam, Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa các azometin từ dãy 5-amino thế, Luận án Tiến sĩ Hóa học, trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội, trang 21. [22] M. Abo-Bakr, “Synthesis and evaluation of antimicrobial activity of some new heterocyclic compounds using succinic acid dihydrazide as a precursor,” International Journal of Scientific & Engineering Research, vol. 4, no. 10, October- 2013, pp. 1438-1445, 2013. 52
  62. [23] J. Mohan, “Organic Spectroscopy: Principles and Applications,” Second Edition, pp. 227–228. [24] [Truy cập lúc 1:50 PM, GMT +7, ngày 10 tháng 4 năm 2019]. 53