Khóa luận Tổng hợp dẫn xuất 3,4- Dihydropyrimidin-2(1H)-one dùng xúc tác monmorillonite hoạt hóa acid trong điều kiện không dung môi

Nội dung text: Khóa luận Tổng hợp dẫn xuất 3,4- Dihydropyrimidin-2(1H)-one dùng xúc tác monmorillonite hoạt hóa acid trong điều kiện không dung môi

1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM  KHOA HÓA HỌC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP TỔNG HỢP DẪN XUẤT 3,4-DIHYDROPYRIMIDIN-2(1H)-ONE DÙNG XÚC TÁC MONTMORILLONITE HOẠT HÓA AXIT TRONG ĐIỀU KIỆN KHÔNG DUNG MÔI SVTH: NGUYỄN THỊ LỆ QUYÊN GVHD: ThS.PHẠM ĐỨC DŨNG TP.Hồ Chí Minh, tháng 5-2016
2. MỤC LỤC LỜI MỞ ĐẦU 1 Chương 1: Tổng quan 2 1.1 Phản ứng Biginelli 3 1.1.1 Khái niệm 3 1.1.1.1 Phản ứng đa thành phần 3 1.1.1.2 Phản ứng Biginelli 3 1.1.2 Cơ chế phản ứng 3 1.2 Ứng dụng của một số dẫn xuất DHPM 4 1.3 Một số phương pháp tổng hợp theo Biginelli đã được thực hiện. 5 1.4 Xúc tác phản ứng 9 1.4.1 Cơ cấu khoáng sét 9 1.4.1.1 Tấm tứ diện 9 1.4.1.2 Tấm bát diện 9 1.4.2 Phân loại 9 1.4.2.1 Lớp 1:1 9 1.4.2.2 Lớp 2:1 10 1.4.3 Montmorillonite 10 1.4.3.1 Cơ cấu 10 1.4.3.1.1 Tính chất vật lý 10 1.4.3.1.2 Tính chất hóa học 11 1.4.3.1.2.1 Tính trao đổi ion 11 1.4.3.1.2.2 Hấp phụ 11 1.4.3.1.2.3 Tính trương nở 11 1.4.3.1.2.4 Khả năng xúc tác của MMT 11
3. Chương 2: Thực nghiệm 12 2.1 Hóa chất và thiết bị 13 2.1.1 Hóa chất 13 2.1.2 Thiết bị 13 2.2 Điều chế chất xúc tác 13 2.3 Điều chế 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one (DHPM) 13 2.4 Quá trình tối ưu hóa 14 2.5 Tổng hợp một số dẫn xuất của DHPM 14 2.6 Xác định sản phẩm 14 Chương 3: Kết quả và thảo luận 15 3.1 Mục đích và phạm vi nghiên cứu 16 3.2 Quy trình tổng hợp 16 3.3 Khảo sát xúc tác sử dụng 16 3.4 Tối ưu sản phẩm 17 3.4.1 Tối ưu hóa thời gian 17 3.4.2 Tối ưu hóa nhiệt độ 18 3.4.3. Tối ưu hóa tỉ lệ các chất 18 3.4.4 Tối ưu hóa khối lượng xúc tác 19 3.4.5 Thử nghiệm tái sử dụng xúc tác 20 3.5 Tổng hợp một số dẫn xuất của DHPM. 21 3.6 Định danh sản phẩm 21 3.6.1 Hợp chất 4A 21 3.6.2. Hợp chất 4B 23 3.6.3 Hợp chất 4C 25 3.6.4 Hợp chất 4D 27 3.6.5 Hợp chất 4E 29
4. Chương 4: Kết luận – Đề xuất 32 Tài liệu tham khảo 34 Phụ lục 37 DANH MỤC HÌNH Hình 1: Sơ đồ tổng hợp DHPM. 3 Hình 2: Sơ đồ cơ chế theo Sweet và Fissekis 4 Hình 3: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác FeCl3.6H2O 6 Hình 4: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác Fe(NO3)3.9H2O 7 Hình 5: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác silica sulfuric acid 7 Hình 6: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác zeolite 8 Hình 7: Mô hình cơ cấu không gian của MMT 10 Hình 8: Sơ đồ tổng hợp DHPM 16 1 Hình 9: Phổ H-NMR của chất 4A 22 1 Hình 10: Phổ H-NMR của chất 4B 24 1 Hình 11: Phổ H-NMR của chất 4C 26 1 Hình 12: Phổ H-NMR của chất 4D 28 1 Hình 13: Phổ H-NMR của chất 4E 29 DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Kết quả tổng hợp DHPM xúc tác FeCl3.6H2O 6 Bảng 2: Kết quả tổng hợp DHPM xúc tác Fe(NO3)3.9H2O 7 Bảng 3: Kết quả tổng hợp DHPM xúc tác silica sulfuric acid 8 Bảng 4: Kết quả tổng hợp dẫn xuất DHPM xúc tác zeolite. 9 Bảng 5: Kết quả khảo sát xúc tác sử dụng 16 Bảng 6: Kết quả tối ưu theo thời gian 17 Bảng 7: Kết quả tối ưu theo nhiệt độ 18 Bảng 8: Kết quả tối ưu theo tỉ lệ các chất 19
5. Bảng 9: Kết quả tối ưu theo khối lượng xúc tác 19 Bảng 10: Kết quả tái sử dụng xúc tác 20 Bảng 11: Kết quả tổng hợp một số dẫn xuất DHPM 21 1 Bảng 12: Quy kết các proton trong phổ H-NMR của chất 4A 23 1 Bảng 13: Quy kết các proton trong phổ H-NMR của chất 4B 25 1 Bảng 14: Quy kết các proton trong phổ H-NMR của chất 4C 27 1 Bảng 15: Quy kết các proton trong phổ H-NMR của chất 4D 28 1 Bảng 16: Quy kết các proton trong phổ H-NMR của chất 4E 30 Bảng 17: Độ dịch chuyển hóa học trong phổ 1H-NMR của DHPM và một số dẫn xuất. 31
6. LỜI CẢM ƠN Trong quá trình học tập và hoàn thành khóa luận, em đã nhận được sự hướng dẫn, chỉ bảo tận tình và giúp đỡ từ các Thầy cô, các anh chị, bạn bè, các em và từ gia đình. Em luôn ghi nhớ và với lòng biết ơn sâu sắc, em xin bày tỏ lòng biết ơn đến tất cả mọi người đã giúp đỡ em trong thời gian qua. Em xin gửi lời cảm ơn đến ThS. Phạm Đức Dũng, Thầy đã hướng dẫn, chỉ bảo và giúp đỡ em rất tận tình để em có thể hoàn thành luận văn tốt nghiệp này. Em xin chân thành cảm ơn Ban Giám Hiệu, Ban chủ nhiệm khoa hóa, các phòng ban quản lí phòng thí nghiệm của trường đại học Khoa học tự nhiên đã tạo điều kiện cho em trong việc sử dụng phòng thí nghiệm cũng như cơ sở vật chất và các trang thiết bị của trường trong quá trình em thực hiện luận văn tốt nghiệp. Em cũng xin chân thành gửi lời cảm ơn đến các Thầy Cô đã tạo điều kiện học tập, dạy dỗ, chỉ bảo em trong suốt quá trình học tập tại trường Đại học Sư phạm Tp.HCM. Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn đến Cha Mẹ, anh chị em, bạn bè đã tạo điều kiện, luôn bên cạnh động viên và giúp đỡ em trong quá trình hoàn thành luận văn tốt nghiệp này. Em xin gửi lời chúc sức khỏe chân thành đến mọi người!
7. LỜI MỞ ĐẦU Ngành sản xuất hóa chất đóng vai trò rất quan trọng trong cuộc sống. Việc sản xuất các hóa chất là nguồn gốc của nhiều sản phẩm cần thiết cho cuộc sống như các loại dược phẩm, chất dẻo, xăng và các loại nhiên liệu khác hay các hóa chất sử dụng trong nông nghiệp như phân bón, thuốc bảo vệ thực vật. Tuy nhiên một số hóa chất hay qui trình tạo ra chúng lại gây tổn hại cho môi trường, và sức khỏe của con người cũng như làm cạn kiệt các nguồn tài nguyên. Đó chính là những thách thức mà ngành sản xuất hóa chất công nghiệp đang gặp phải. Đứng trước những thách thức này, hóa học xanh là một hướng đổi mới quan trọng để giúp ngành công nghiệp hóa chất phát triển theo hướng bền vững, đem lại những lợi ích tích cực cả về kinh tế, môi trường và xã hội cho nhân loại Công nghệ xúc tác đóng vai trò rất quan trọng trong sự phát triển của ngành công nghiệp hóa chất. Thiết kế và lựa chọn xúc tác thích hợp sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho việc sản xuất các sản phẩm hóa chất bằng các quy trình không chất thải. Một lĩnh vực của công nghệ xúc tác phát triển nhanh chóng và càng thu hút sự quan tâm của cộng đồng hóa học là sử dụng xúc tác trên chất mang rắn. Bằng cách sử dụng chất xúc tác rắn, quá trình tách và tinh chế sản phẩm trở nên dễ dàng hơn so với trường hợp xúc tác đồng thể. Sau khi phản ứng kết thúc, xúc tác rắn được tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng dễ dàng bằng phương pháp lọc hay ly tâm đơn giản. Xúc tác sau khi tách ra có khả năng thu hồi và tái sử dụng. Montmorillonite là một trong những chất xúc tác mang rắn hiệu quả được sử dụng trong các phản ứng hữu cơ hiện nay do có tính acid mạnh, rẻ tiền, đem lại hiệu suất phản ứng cao, dễ sử dụng và thân thiện với môi trường. Có hai loại montmorilonite được sử dụng trong tổng hợp hữu cơ là montmorilonite hoạt hóa acid và montmorilonite trao đổi cation. Nhằm mục đích phát triển các phương pháp tổng hợp chọn lọc thân thiện với môi trường, chúng tôi chọn đề tài “ Tổng hợp dẫn xuất 3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one dùng xúc tác monmorillonite hoạt hóa acid trong điều kiện không dung môi”. 1
8. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Chương 1: Tổng quan 2
9. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 1.1 Phản ứng Biginelli 1.1.1 Khái niệm 1.1.1.1 Phản ứng đa thành phần Phản ứng đa thành phần (multi-component reaction, MCR) là một phản ứng hóa học có sự tham gia của ba hay nhiều thành phần phản ứng với nhau trong một quá trình để tạo ra một sản phẩm chứa đựng hầu hết các nguyên tử của các nguyên liệu đầu vào.[1] Phản ứng đa thành phần có khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn giản và ngắn gọn nhất. Một lợi ích điển hình của phản ứng này là dễ dàng thu được sản phẩm tinh khiết, vì hầu hết tác chất ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm cuối.[1] 1.1.1.2 Phản ứng Biginelli Năm 1893, một phương pháp đơn giản và trực tiếp để tổng hợp 3,4- dihydropyrimidin-2(1H)-one (DHPM), được báo cáo bởi nhà hóa học người Ý Pietro Biginelli, gồm một quá trình ngưng tụ vòng của một aldehyde, một β-ketoester và urea hay thiourea trên điều kiện xúc tác acid mạnh. Phản ứng Biginelli là phản ứng đa thành phần tạo ra 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one từ ethyl acetoacetate, aldehyde thơm (như benzaldehyde), và urea (Hình 1).[2] CHO O EtOOC O O NH + Xúc tác + + H2O H2N NH2 OEt H3C N O H Hình 1: Sơ đồ tổng hợp DHPM. 1.1.2 Cơ chế phản ứng Cơ chế phản ứng theo Sweet và Fissekis được đề ra năm 1973 qua ion carbenium trung gian (Hình 2).[3] 3
10. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên CHO H EtOOC H+ O O + O O HO O O OEt OEt OEt O H2N NH2 Ph O H CO2Et OEt HN O NH O N Me H2O H O H2N Hình 2: Sơ đồ cơ chế theo Sweet và Fissekis 1.2 Ứng dụng của một số dẫn xuất DHPM Vào năm 2009 hơn 33 triệu người nhiễm virus HIV, tác nhân gây hội chứng suy giảm miễn dịch (AIDS). Hiện có 25 thuốc thuộc về 6 lớp chất ức chế khác nhau cho điều trị lây nhiễm HIV. Sự ra đời của liệu pháp kháng retrovirus hoạt tính cao (HAART) - một chế độ điều trị kết hợp 3-4 loại thuốc kháng virus từ các lớp chất ức chế khác nhau đã cải thiện được đáng kể chất lượng cuộc sống của người bị nhiễm bệnh bằng cách trì hoãn sự tiến triển của bệnh và giảm sự ốm yếu do bệnh. Tuy nhiên, HAART có những nhược điểm nghiêm trọng do HIV-1 có khuynh hướng thay đổi nhanh chóng. Điều trị HAART kéo dài dẫn đến sự xuất hiện của các chủng kháng thuốc của virus. Ngoài ra, các tác dụng phụ của liệu pháp phối hợp đã làm giới hạn tác dụng lâm sàn của nó. Vì vậy, tiếp tục phát triển thuốc chống HIV mới với tính độc có thể chấp nhận được và có khả năng chống HIV đặc trưng là cần thiết.[4] Trong một cuộc chiến dịch có tính sàng lọc cao để phát hiện thuốc kháng virus mới, người ta đã phát hiện ra một loạt các chất có khung của dihydropyrimidone có hoạt tính ức chế sự nhân lên của HIV. Các dẫn xuất của dihydropyrimidione đã được báo cáo để trình bày các hoạt tính sinh học đa dạng của nó như chống vi khuẩn, chống nấm, chống ung thư và chất chống oxi hóa.[4] 4
11. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Ngoài ra, DHPM và các dẫn xuất của nó đóng vai trò quan trọng trong cơ thể người. DHPM có cấu trúc là một loạt các hợp chất thiên nhiên (acid nucleic, vitamin [5] B1), tổng hợp các loại thuốc hóa trị liệu (florouracil). Một số dẫn xuất của pyrimidin có giá trị trong dược liệu như :  Monastrol là một phát hiện mới nó có khả năng chống ung thư.[5] OH O O NH H C N S 3 H Monastrol  Thuốc hạ huyết áp[5] NO2 O O PrO N NH2 H3C N O H 1.3 Một số phương pháp tổng hợp theo Biginelli đã được thực hiện.  Sử dụng xúc tác FeCl3.6H2O để tổng hợp dihydropyrimidinones dưới điều kiện vi sóng. Những lợi ích chính của việc thực hiện phản ứng dưới điều kiện vi sóng là cải thiện tốc độ phản ứng đáng kể và đem lại hiệu suất sản phẩm cao. Phản ứng Biginelli tiếp tục được nghiên cứu với sự ngưng tụ vòng của acyl, ethyl acetoacetate và urea hoặc thiourea dưới điều kiện chiếu xạ vi sóng, không dung môi (Hình 3). FeCl3.6H2O được sử dụng như một chất xúc tác đồng thể, không bay hơi, giá rẻ, mang tính kinh tế và có sẵn.[6] 5
12. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên O R O O H OAc X FeCl3.6H2O EtO N R + + H N NH OEt OAc 2 2 H3C N O H Hình 3: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác FeCl3.6H2O Hỗn hợp gồm FeCl3.6H2O (1 mmol), acyl (1 mmol), ethyl acetoacetate (1 mmol) và urea (1,5 mmol) được trộn trong một ống nghiệm chiếu xạ vi sóng (Hình 3). Hỗn hợp thu được được chiếu xạ vi sóng ở 180 W. Tổng thời gian chiếu xạ vi sóng là 15 phút. Sau khi phản ứng xong, hỗn hợp được hòa tan trong ethanol và đổ vào trong nước lạnh. Kết tủa được lọc ra, rửa sạch với nước, kết tinh từ ethanol 70% để thu được dihydropyrimidinone tinh khiết. Sử dụng điều kiện phản ứng tối ưu này và sau đó nghiên cứu phản ứng của các loại acyl khác nhau, ethyl acetoacetate và urea hoặc thiourea.[6] Bảng 1: Kết quả tổng hợp DHPM xúc tác FeCl3.6H2O STT R X Hiệu suất (%) 1 Ph O 85 2 4-ClC6H4 O 92 3 2-CH3C6H4 O 84 4 Ph S 72 5 4-ClC6H4 S 60 6 2-CH3C6H4 S 68 7 4-CH3OC6H4 S 55  Tổng hợp dihydropyrimidinones trong điều kiện nghiền không dung môi sử dụng Fe(NO3)3.9H2O hoặc clayfen làm xúc tác. Các ưu điểm của phương pháp này là tránh các dung môi hữu cơ, đem lại hiệu suất cao, hiệu quả năng lượng, biến đổi chất nền và sử dụng xúc tác rẻ tiền. Xúc tác clayfen có thể tái sử dụng hơn 3 lần. Hơn nữa, xúc tác Fe(NO3)3.9H2O vẫn giữ được hoạt tính của nó trong methanol và acetone là môi trường phản ứng.[7] 6
13. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên O O X Fe(NO3)3.9H2O HN NH CH CHO + 3 + R H2N NH2 R= R -OMe, Me, Br, Cl, OH Hình 4: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác Fe(NO3)3.9H2O Hỗn hợp của acetophenone (1 mmol), aldehyde (1 mmol), urea (1,5 mmol), và Fe(NO3)3.9H2O (hoặc clayfen) (0,1 mmol) được nghiền mịn đến kích thước thích hợp (Hình 4). Hỗn hợp trở thành một hỗn hợp nhão, nhớt trong quá trình phản ứng và cuối cùng rắn lại. Hỗn hợp sản phẩm được rửa bằng dung dịch bão hòa lạnh NaHCO3 (5 ml) và sau đó được lọc qua phễu để thu được sản phẩm thô, tiếp tục tinh chế bằng cách kết tinh trong ethanol. Đối với chất xúc tác clayfen hỗn hợp phản ứng được hòa tan trong ethanol nóng và lọc. Lượng clayfen không tan rửa nhiều lần với ethanol nóng và để khô trong bình hút ẩm để tái sử dụng.[7] Bảng 2: Kết quả tổng hợp DHPM xúc tác Fe(NO3)3.9H2O STT R X Hiệu suất (%) Thời gian (Phút) 1 C6H5 O 90 35 2 4ClC6H4 O 95 75 3 4-MeOC6H4 O 92 90 4 2-ClC6H4 O 85 25 5 3-NO2C6H4 S 80 80 6 4-NO2C6H4 S 85 2  Tổng hợp 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-on xúc tác silica sulfuric acid. O R1 O O X H Silica Sulfuric Acid 3 R1-CHO + + R N 2 3 heat R R H2N NH2 EtOH, 6h, 2 R N X X=O,S H Hình 5: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác silica sulfuric acid Một hỗn hợp gồm aldehyde (2 mmol), hợp chất dicarbonyl (2 mmol), urea hoặc thiourea (3 mmol) và sulfuric silica acid (0,23 g, tương ứng với 0,6 mmol H+) trong 7
14. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên ethanol (10 ml) được đun hồi lưu 6 h (Hình 5). Sau khi hoàn thành phản ứng, dung môi được làm bay hơi dưới áp suất thấp. Hỗn hợp rắn đã được rửa sạch bằng nước lạnh (20 ml) để loại bỏ urea hoặc thiourea dư và sau đó được lọc. Chất rắn còn lại đã được rửa sạch bằng ethyl acetate nóng (30 ml). Dung dịch lọc được làm bay hơi hết dung môi và sản phẩm rắn được kết tinh từ ethyl acetate/n-hexane hoặc ethanol.[8] Bảng 3: Kết quả tổng hợp DHPM xúc tác silica sulfuric acid STT R1 R2 R3 X Hiệu suất (%) 1 C6H5 Me OEt O 91 2 4-NO2C6H4 Me OEt O 94 3 4ClC6H4 Me OEt O 95 4 4-NO2C6H4 Me OEt S 91 5 4-OHC6H4 Me OEt S 92  Tổng hợp 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-one xúc tác zeolite trong điều kiện không dung môi. COOEt EtOOC R O H N NH 2 2 Zeolite (TS-1) + + N N R H 50°C O X H H X Hình 6: Sơ đồ tổng hợp DHPM xúc tác zeolite Một hỗn hợp của benzaldehyde (0,50 g, 4,71 mmol), ethyl acetoacetate (0,613 g, 4,71 mmol), urea (0,424 g, 7,07 mmol), và chất xúc tác TS-1 (0,01 g, 2% trọng lượng của benzaldehyde đã sử dụng) được đun ở 50 °C trong 10 phút (Hình 6). Hỗn hợp phản ứng sau khi làm nguội đến nhiệt độ phòng được đổ vào nước đá vụn và khuấy trong 5-10 phút. Chất rắn tách ra được rửa sạch với nước lạnh và lọc. Để tách chất xúc tác từ sản phẩm, hỗn hợp được xử lí bằng ethanol nóng và lọc. Phần còn lại là chất xúc tác được sấy khô và tái sử dụng.[2] 8
15. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Bảng 4: Kết quả tổng hợp dẫn xuất DHPM xúc tác zeolite. STT R X Hiệu suất (%) Thời gian (Phút) 1 Ph O 98 10 2 CH3 O 93 10 3 4-OHC6H4 O 94 30 4 2-NO2C6H4 O 90 35 5 3-OHC6H4 S 33 25 6 4-ClC6H4 S 95 20 1.4 Xúc tác phản ứng 1.4.1 Cơ cấu khoáng sét 1.4.1.1 Tấm tứ diện Mỗi tứ diện chứa một cation T (cation tứ diện thường là Si4+, Al3+ và Fe3+) liên kết với bốn nguyên tử oxygen, và liên kết với các tứ diện kế cận bằng ba oxygen đáy (Ob, the basal oxygen atom) tạo thành một mô hình mạng lưới vòng sáu cạnh hai chiều vô tận.[9] 1.4.1.2 Tấm bát diện Mỗi bát diện chứa một cation T (Cation bát diện thường là Al3+, Fe3+, Mg2+ và Fe2+. Ngoài ra còn có một số ion khác như Li+, Mn2+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, V3+, Cr3+ + và Ti4 ) liên kết với sáu nhóm hydroxyl. Trong tấm bát diện, sự liên kết giữa mỗi bát diện O và các bát diện kế cận là bởi các cạnh trải rộng theo hai chiều trong mặt phẳng.[9] 1.4.2 Phân loại Sự sắp xếp giữa tấm tứ diện và tấm bát diện thông qua các nguyên tử oxygen một cách liên tục tạo nên mạng tinh thể của khoáng sét. Có 2 kiểu sắp xếp chính:[9] 1.4.2.1 Lớp 1:1 Cơ cấu của lớp 1:1 là sự sắp xếp trật tự tuần hoàn của một tấm bát diện và một tấm tứ diện (TO).[9] 9
16. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 1.4.2.2 Lớp 2:1 Cơ cấu của lớp 2:1 bao gồm một tấm bát diện nằm giữa hai tấm tứ diện, mỗi ô mạng bao gồm 6 bát diện và 8 tứ diện.[9] 1.4.3 Montmorillonite 1.4.3.1 Cơ cấu Các khoáng montmorillonite thuộc nhóm smectite, trong đó tất cả các khoáng chất có cấu trúc lớp nối với nhau. Độ dày của một lớp khoảng 1 nm và mở rộng ra theo hai hướng khác nhau thì thường lên đến vài trăm nm. MMT có cơ cấu lớp 2:1 bao gồm hai tấm tứ diện và một tấm bát diện.[10] C c u c a MMT c minh h a nh sau: ơ ấ ủ đượ ọ ư Hình 7: Mô hình cơ cấu không gian của MMT 1.4.3.1.1 Tính chất vật lý MMT ở dạng đơn khoáng, có màu trắng, xám, vàng nhạt, nâu, đỏ, có thể màu [11] xám xanh hoặc xanh lục , gần giống sáp nến, khi sờ cảm thấy nhờn và trơn. MMT có kích thước hạt rất mịn, diện tích bề mặt lớn, diện tích lớp cao, độ dẻo cao và có tính thấm ướt thấp. Độ cứng Mohs tương đối khoảng 1,5. Tỷ trọng MMT trong khoảng 2,2-2,6.[10] 10
17. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 1.4.3.1.2 Tính chất hóa học 1.4.3.1.2.1 Tính trao đổi ion Sự thay thế cation ở tâm tứ diện thể hiện khả năng trao đổi cation của MMT, khả năng này thay đổi trong một khoảng rộng từ 80–140 meq/100g và phụ thuộc vào hóa trị, bán kính của các cation trao đổi. Các cation có hóa trị nhỏ dễ trao đổi hơn các cation có hóa trị lớn theo thứ tự M+> M2+> M3+. Với các cation có cùng hóa trị, bán kính càng nhỏ thì khả năng trao đổi cation càng lớn theo thứ tự Li+> Na+> K+> Mg2+> Ca2+> Fe2+> Al3+.[11] 1.4.3.1.2.2 Hấp phụ Tính chất hấp phụ của MMT được quyết định bởi đặc tính bề mặt và cấu trúc xốp của chúng quy định. Do MMT có cơ cấu tinh thể và độ phân tán cao nên có cơ cấu xốp phức tạp và bề mặt riêng lớn. Diện tích bề mặt của MMT gồm diện tích bề mặt ngoài và diện tích bề mặt trong. Diện tích bề mặt ngoài phụ thuộc vào kích thước hạt.[12] 1.4.3.1.2.3 Tính trương nở Sự trương nở (swelling capacity) của MMT có thể xảy ra do sự hấp phụ nước hoặc dung môi hữu cơ phân cực vào giữa các tinh thể hoặc giữa các lớp trong tinh thể, hoặc tiếp xúc trực tiếp với môi trường có áp suất hơi của chất lỏng cao, thậm chí có thể do sự thay thế cation nhỏ ở lớp xen giữa bằng các cation hữu cơ lớn hơn. Mỗi dạng trương nở khác nhau sẽ có những quá trình khác nhau và chịu sự điều khiển bởi các yếu tố khác nhau.[13] 1.4.3.1.2.4 Khả năng xúc tác của MMT MMT có thể làm xúc tác cho các phản ứng hữu cơ là do nó có tính chất cơ bản là tính acid. Nó có thể được xem là các acid Lewis do sự thay thế đồng hình các ion Si4+ bằng ion Al3+ ở tâm tứ diện và ion Mg2+ thay thế ion Al3+ ở tâm bát diện làm bề mặt của MMT mang điện tích âm. Các ion thay thế Al3+, Mg2+ có khả năng cho điện tử nếu tại đó điện tích âm của chúng không được bù trừ bởi các ion dương. Do vậy tâm acid Lewis được tạo thành từ ion Al3+ và ion Mg2+. Trên bề mặt MMT tồn tại các nhóm hydroxyl có khả năng nhường proton để hình thành trên bề mặt MMT những tâm acid Bronsted.[14] 11
18. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Chương 2: Thực nghiệm 12
19. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 2.1 Hóa chất và thiết bị 2.1.1 Hóa chất Montmorillonite Lâm Đồng, benzaldehyde (Sigma-Aldrich), ethyl acetoacetate (Sigma-Aldrich), urea (Merck). Các dẫn xuất của benzaldehyde: 4-methylbenzaldehyde (Sigma-Aldrich), 4- chlorobenzaldehyde (Sigma-Aldrich), 3-chlorobenzaldehyde (Sigma-Aldrich), 2- chlorobenzaldehyde (Sigma-Aldrich). 2.1.2 Thiết bị • Cân điện tử Sartotius • Máy khuấy từ điều nhiệt IKARET • Máy hút chân không • Máy đo nhiệt độ nóng chảy Buchi • Máy đo NMR 2.2 Điều chế chất xúc tác Hoạt hóa acid montmorillonite Lâm Đồng Cân 10 g montmorillonite Lâm Đồng, khuấy với 200 ml dung dịch acid H2SO4 có nồng độ 20%, 30%, 40%, 50% trong 4 h tại nhiệt độ 70 oC. Sản phẩm được lọc, rửa 2- trên phễu Büchner tới khi hết ion SO4 (thử bằng dung dịch BaCl2 1 M), sấy khô tại nhiệt độ 110 oC. Sản phẩm được nghiền mịn qua rây 80 mesh. Kí hiệu chung là LD20, LD30, LD40, LD50 tương ứng với nồng độ acid. 2.3 Điều chế 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one (DHPM) Cho vào bình phản ứng 0,212 g benzaldehyde (2 mmol), 0,120 g urea (2 mmol), 0,260 g ethyl acetoacetate (2 mmol) và 0,1 g xúc tác montmorillonite hoạt hóa acid. Hỗn hợp được trộn đều, khuấy từ điều nhiệt trong điều kiện không dung môi tại 110 oC trong thời gian 2 h. Sau khi kết thúc phản ứng, hỗn hợp được hòa trong ethanol nóng, lọc để loại bỏ xúc tác, dung dịch qua lọc được cho bay hơi dung môi dưới áp suất kém, chất rắn kết tinh lại trong ethanol tại nhiệt độ phòng thu được sản phẩm DHPM tinh khiết. 13
20. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 2.4 Quá trình tối ưu hóa Điều kiện phản ứng ban đầu: 0,212 g benzaldehyde (2 mmol), 0,120 g urea (2 mmol), 0,260 g ethyl acetoacetate (2 mmol) và 0,1 g xúc tác khuấy từ điều nhiệt trên bếp dầu trong điều kiện không dung môi trong thời gian 2 h ở nhiệt độ 110 oC. Tối ưu hóa các điều kiện phản ứng. • Khảo sát xúc tác sử dụng • Tối ưu hóa thời gian • Tối ưu hóa nhiệt độ • Tối ưu hóa tỷ lệ chất tham gia phản ứng • Tối ưu hóa khối lượng xúc tác 2.5 Tổng hợp một số dẫn xuất của DHPM Thay đổi benzaldehyde bằng các dẫn xuất 4-methylbenzaldehyde, 4- chlorobenzaldehyde, 3-chlorobenzaldehyde, 2-chlorobenzaldehyde. Áp dụng điều kiện đã tối ưu ở trên để xác định ảnh hưởng của nhóm thế. 2.6 Xác định sản phẩm Các dẫn xuất được định danh bằng phương pháp: Đo nhiệt độ nóng chảy, đo phổ 1H-NMR của sản phẩm. 14
21. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Chương 3: Kết quả và thảo luận 15
22. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 3.1 Mục đích và phạm vi nghiên cứu Mục đích của đề tài là nghiên cứu phương pháp tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin- 2(1H)-one bằng phản ứng đa thành phần Biginelli với xúc tác montmorillonite hoạt hóa acid. Sau đó, tiến hành tối ưu hóa phản ứng bằng cách khảo sát những yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất, bao gồm: nhiệt độ phản ứng, thời gian phản ứng, tỉ lệ giữa các tác chất và khối lượng xúc tác. Cuối cùng, dựa trên những ưu điểm của xúc tác như dễ sử dụng, giá thành rẻ, dễ thu hồi, tiếp tục nghiên cứu khả năng tái sử dụng xúc tác để đem lại lợi ích kinh tế cao hơn. 3.2 Quy trình tổng hợp R CHO O EtOOC O O NH + + + R H2O H N NH 2 2 OEt H C N O 3 H 1 2 3 4 Hình 8: Sơ đồ tổng hợp DHPM 3.3 Khảo sát xúc tác sử dụng Phản ứng được khảo sát ở điều kiện nhiệt độ 110 oC, khối lượng xúc tác 0,1 g, tỉ lệ của các chất 1:2:3=1:1:1 (mmol) và thời gian phản ứng là 120 phút. Kết quả được trình bày trong Bảng 5. Bảng 5: Kết quả khảo sát xúc tác sử dụng STT Xúc tác sử dụng Hiệu suất (%) 1 LD20 56 2 LD30 62 3 LD40 61 4 LD50 54 Kết quả Bảng 5 cho thấy xúc tác LD30, LD40 cho hiệu suất cao nhất. Sử dụng nồng độ acid thấp hơn 30% hay cao hơn 40% thì hiệu suất phản ứng giảm vì vậy chọn LD30 làm xúc tác để tiến hành tối ưu hóa phản ứng tổng hợp DHPM. 16
23. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 3.4 Tối ưu sản phẩm 3.4.1 Tối ưu hóa thời gian Phản ứng được khảo sát ở điều kiện nhiệt độ 110 oC, khối lượng xúc tác 0,1 g, tỉ lệ của các chất 1:2:3=1:1:1 (mmol) và thời gian phản ứng được thay đổi. Kết quả được trình bày trong Bảng 6. Bảng 6: Kết quả tối ưu theo thời gian STT Thời gian phản ứng (phút) Hiệu suất (%) 1 60 43 2 90 44 3 105 55 4 120 62 5 135 56 6 150 44 7 180 42 70 62 60 55 56 50 43 44 44 42 40 30 Hiệusuất (%) 20 10 0 50 100 150 200 Thời gian (Phút) Đồ thị 1: Đồ thị kết quả tối ưu theo nhiệt độ Kết quả Bảng 6 cho thấy thời gian phản ứng cho hiệu suất cao nhất là 120 phút, thời gian thấp hơn 120 phút các chất chưa phản ứng hết, vẫn còn ở trạng thái trung gian chưa đóng vòng nên hiệu suất thấp. Thời gian cao hơn 120 phút sản phẩm có thể bị phân hủy. Do đó, chọn thời gian 120 phút để khảo sát những yếu tố theo. 17
24. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 3.4.2 Tối ưu hóa nhiệt độ Thực hiện phản ứng ở thời gian tối ưu là 120 phút, khối lượng xúc tác 0,1 g, tỉ lệ của các chất 1:2:3=1:1:1 (mmol) và nhiệt độ phản ứng được thay đổi. Kết quả được trình bày trong Bảng 7. Bảng 7: Kết quả tối ưu theo nhiệt độ STT Nhiệt độ (oC) Hiệu suất (%) 1 90 44 2 100 53 3 110 62 4 120 46 5 130 40 70 62 60 53 50 44 46 40 40 30 Hiệusuất (%) 20 10 0 50 100 150 Nhiệt độ (oC) Đồ thị 2: Kết quả tối ưu theo nhiệt độ. Kết quả Bảng 7 cho thấy nhiệt độ thích hợp là 110 oC. Nhiệt độ thấp hơn 110 oC chưa đủ để phản ứng xảy ra hoàn toàn. Nhiệt độ cao hơn 110 oC, sản phẩm có thể bị phân hủy nên hiệu suất thấp. Do đó, chọn nhiệt độ 110 oC để tiếp tục khảo sát. 3.4.3. Tối ưu hóa tỉ lệ các chất Thực hiện phản ứng ở nhiệt độ tối ưu là 110 oC, thời gian tối ưu là 120 phút, khối lượng xúc tác là 0,1 g, tỉ lệ theo số mol của các chất 1:2:3 thay đổi. Kết quả được trình bày trong Bảng 8. 18
25. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Bảng 8: Kết quả tối ưu theo tỉ lệ các chất STT 1:2:3 Hiệu suất (%) 1 1:1:1 62 2 1,25:1:1 49 3 1,5:1:1 57 4 1:1,25:1 44 5 1:1,5:1 36 6 1:1:1,25 63 7 1:1:1,5 64 8 1,25:1,25:1 62 9 1,25:1:1,25 70 10 1:1,25:1,25 59 Khảo sát tỉ lệ các chất phản ứng nhận thấy hiệu suất phản ứng chỉ tăng khi tăng lượng ethylacetoacetate (thí nghiệm 6, 7). Khi tăng lượng benzadehyde và urea thì hiệu suất phản ứng giảm. Vậy tỉ lệ các chất 1:2:3 phù hợp nhất là 1,25:1:1,25 (mmol) 3.4.4 Tối ưu hóa khối lượng xúc tác Tiến hành phản ứng ở các điều kiện đã tối ưu và thay đổi khối lượng xúc tác từ 0,05 g đến 0,2 g. Kết quả được trình bày trong Bảng 9. Bảng 9: Kết quả tối ưu theo khối lượng xúc tác STT Khối lượng xúc tác (g) Hiệu suất (%) 1 0,05 65 2 0,075 66 3 0,1 70 4 0,125 68 5 0,15 53 6 0,2 55 19
26. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 80 70 68 70 65 66 60 53 55 50 40 30 Hiệusuất (%) 20 10 0 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 Xúc tác (g) Đồ thị 3: Kết quả tối ưu theo khối lượng xúc tác Kết quả Bảng 9 cho thấy lượng xúc tác thích hợp là 0,1 g. Lượng xúc tác quá ít thì không đủ để phản ứng diễn ra, lượng xúc tác quá nhiều sẽ gây đặc sệt hỗn hợp phản ứng, giảm khả năng kết hợp của các chất. Do đó chọn khối lượng xúc tác là 0,1 g.  Kết luận điều kiện tối ưu: • Xúc tác sử dụng: LD30 • Nhiệt độ tối ưu: 110 oC • Thời gian tối ưu: 120 phút • Tỉ lệ chất tham gia phản ứng tối ưu 1:2:3=1,25:1:1,25 (mmol) • Khối lượng xúc tác tối ưu: 0,1 g. 3.4.5 Thử nghiệm tái sử dụng xúc tác Áp dụng điều kiện tối ưu khi khảo sát số lần tái sử dụng xúc tác. Kết quả được trình bày trong Bảng 10. Bảng 10: Kết quả tái sử dụng xúc tác STT Số lần tái sử dụng Hiệu suất (%) 1 0 70 2 1 66 3 2 66 4 3 65 Kết quả Bảng 10 cho thấy qua các lần tái sử dụng hiệu suất của sản phẩm giảm không nhiều, xúc tác có khả năng tái sử dụng nhiều lần. 20
27. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 3.5 Tổng hợp một số dẫn xuất của DHPM. Thực hiện phản ứng ở điều kiện: thời gian 120 phút, nhiệt độ 110 oC, khối lượng xúc tác 0,1 g, với tỉ lệ chất 1:2:3=1,25:1:1,25 (mmol). Thay benzaldehyde lần lượt bằng các dẫn xuất: 4-methylbenzaldehyde, 4-chlorobenzaldehyde, 3- chlorobenzaldehyde, 2-chlorobenzaldehyde. Kết quả thu được ở Bảng 11. Bảng 11: Kết quả tổng hợp một số dẫn xuất DHPM Nhiệt độ nóng chảy Hiệu suất Nhiệt độ nóng STT Mẫu R tham khảo (%) chảy (oC) (oC) 1 4A H 70 205-207 202-203[6] [15] 2 4B 4-CH3 38 215-217 209-211 3 4C 4-Cl 48 221-223 213-215[16] 4 4D 3-Cl 33 189-192 190-193[16] 5 4E 2-Cl 38 215-217 220-222[17] Khảo sát các nhóm thế trên benzaldehyde thì dù là nhóm thế đẩy điện tử hay rút điện tử thì đều làm cho hiệu suất của phản ứng giảm. Kết quả Bảng 10 cho thấy với xúc tác LD30 khi thay benzadehyde bằng các dẫn xuất của nó thì kết quả không khả quan. 3.6 Định danh sản phẩm 3.6.1 Hợp chất 4A 4d 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 5c 5 4 3 H3C O 5a NH 6a 6 2 H C N 1 O 3 H 4A 5-(Ethoxycarbonyl)-6-methyl-4-phenyl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one o • Nhiệt độ nóng chảy: Tnc= 205-207 C. • Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO) (Phụ lục 1) 21
28. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 4d 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 5c 5 4 3 H3C O 5a NH 6a 6 2 H C N 1 O 3 H 4A Hình 9: Phổ 1H-NMR của chất 4A Dựa vào Hình 9 ta thấy có tổng cộng 16 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối là 3:3:2:1:3:2:1:1. Tín hiệu triplet có cường độ tương đối bằng 3, độ chuyển dịch hóa học δ=1,08 ppm (J=7 Hz) được quy kết cho proton H5c của nhóm CH3. Tín hiệu singlet có cường độ tương đối bằng 3, độ chuyển dịch δ=2,23 ppm được quy kết cho proton H6a do không có sự ghép spin- spin với các proton khác. Tín hiệu quartet, cường độ tương đối bằng 2, δ=3,98 ppm (J=7 Hz) được quy kết cho proton H5b của nhóm CH2 do nhóm CH2 gắn trực tiếp với dị tố O nên mật độ electron bị giảm xuống, nên độ dịch chuyển hóa học sẽ dịch chyển về vùng trường thấp. Tín hiệu doublet, cường độ tương đối bằng 1, δ=5,14 ppm được quy kết cho proton H4, nó có độ dịch chuyển hóa học cao vì nhóm CH liên kết với vòng thơm và NH làm cho δ dịch chuyển về phía trường thấp. Tín hiệu singlet, cường độ bằng 1, δ=7,69 và δ=9,14 ppm lần lượt được quy kết cho proton của nhóm NH ở vị trí số 3 và số 1. 22
29. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Còn lại là cụm tín hiệu có cường độ bằng 5, δ=7,2-7,31 ppm; được quy kết cho proton vòng thơm. Các tín hiệu này phù hợp với công thức dự kiến của chất 4A nên khẳng định chất 4A đã được tổng hợp thành công. Kết quả quy kết các mũi proton của 4A được tóm tắt trong Bảng 12. Bảng 12: Quy kết các proton trong phổ 1H-NMR của chất 4A Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo[6] 7,69 (s, 1H) 7,73 (s, 1H) N-H 9,14 (s, 1H) 9,18 (s, 1H) H4 5,14(d, J = 3,5 Hz, 1H) 5,15 (d, J = 3,2 Hz, 1H) H5b 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H) 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H) H5c 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H) 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H) H6a 2,23 (s, 3H) 2,25 (s, 3H) Proton nhân thơm 7,2 -7,31 (m, 5H) 7,23-7,34 (m, 5H) 3.6.2. Hợp chất 4B Me 4d 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 5c 5 4 3 H3C O 5a NH 6a 6 2 H C N 1 O 3 H 4B 5-(Ethoxycarbonyl)-4-(4-methylphenyl)-6-methyl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)- one o • Nhiệt độ nóng chảy : Tnc= 200-202 C. • Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO) (Phụ lục 2) 23
30. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Me 4d 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 5c 5 4 3 H3C O 5a NH 6a 6 2 H C N 1 O 3 H 4B Hình 10: Phổ 1H-NMR của chất 4B Dẫn xuất này có nhóm thế methyl trên vị trí para của nhóm phenyl nên các proton này có mũi tín hiệu tương tự chất 4A. Tín hiệu tại δ=7,67 ppm và δ=9,14 ppm được quy kết cho proton NH, tín hiệu δ=1,08 ppm dạng triplet (J=7 Hz) được quy kết cho H5c, tín hiệu tại δ=3,96 ppm (J=7 Hz) dạng quartet được quy kết cho H5b, tín hiệu δ= ppm dạng singlet lần lượt được quy kết cho H6a và H thế. Tại mũi δ=5,08 ppm dạng singlet được quy kết cho H4. Các proton của nhóm phenyl chỉ có 1 tín hiệu tại δ=7,10 ppm dạng singlet do các proton này tương đương. Kết quả của việc quy kết phổ proton của 4B được tóm tắt vào Bảng 13. 24
31. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Bảng 13: Quy kết các proton trong phổ 1H-NMR của chất 4B Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo[18] 9,14 (s, 1H) 9,17 (s, 1H) N-H 7,67 (s, 1H) 7,71 (s, 1H) H4 5,08 (s, 1H) 5,11 (s, 1H) H5b 3,96 (q, J = 7,0 Hz, 2H) 3,95 (q, J = 7,1 Hz, 2H) H5c 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H) 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 3H) H6a 2,24 (s, 3H) 2,25 (s, 3H) Proton nhân 7,10 (s, 4H) 7,12 (m, 4H) thơm H-thế 2,24 (s, 3H) 3,72 (s, 3H) 3.6.3 Hợp chất 4C Cl 4d 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 5c 5 4 3 H3C O 5a NH 6a 6 2 H C N 1 O 3 H 4C 5-(Ethoxycarbonyl)-4-(4-chlorophenyl)-6-methyl-3,4-dihydropyrimidin- 2(1H)-one o • Nhiệt độ nóng chảy: Tnc=216-218 C • Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO) (Phụ lục 3) 25
32. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Cl 4d 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 5c 5 4 3 H3C O 5a NH 6a 6 2 H C N 1 O 3 H 4C 1 Hình 11: Phổ H-NMR của chất 4C Các tín hiệu tương tự như các tín hiệu của chất 4A, chỉ có các proton trên vòng thơm là thay đổi vì có thêm nhóm thế Cl ở vị trí para. Tín hiệu tại 7,73 ppm và 9,21 ppm dạng singlet được quy kết cho proton NH, tín hiệu δ=1,08 ppm dạng triplet có J=7 Hz được quy kết cho H5c, tín hiệu tại δ=3,95 ppm dạng quartet có J=7 Hz được quy kết cho H5b, tín hiệu δ=2,23 ppm dạng singlet được quy kết cho H6a và tại mũi δ=5,12 ppm dạng doublet có J=3,5 Hz được quy kết cho H4. Còn các tín hiệu ở 7,37 và 7,22 ppm được quy kết cho các proton của nhân thơm. Do nguyên tử Cl gây hiệu ứng cảm âm nên làm cho mật độ electron tại các vị trí ortho giảm nên các proton tại vị trí này có độ dịch chuyển hóa học chuyển về trường thấp hơn so với các proton ở vị trí meta. Kết quả của việc quy kết phổ proton của 4C được tóm tắt vào Bảng 14. 26
33. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Bảng 14: Quy kết các proton trong phổ 1H-NMR của chất 4C Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo[19] 9,21 (s, 1H) 9,16 (s, 1H) N-H 7,73 (s, 1H) 7,77 (s, 1H) H4 5,12 (d, J = 3,50 Hz, 1H) 5,7 (d, J = 2,28 Hz, 1H) H5b 3,95 (q, J = 7,0 Hz, 2H) 3,91(q, J = 7,16 Hz, 2H) H5c 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H) 1,12 (t, J = 7,14 Hz, 3H) H6a 2,23 (s, 3H) 2,30(s, 3H) Pronton nhân 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,94 (d, J = 9,18 Hz, 2H) thơm 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,21 (d, J = 9,18 Hz, 2H) 3.6.4 Hợp chất 4D 4d Cl 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 5c 5 4 3 H3C O 5a NH 6a 6 2 H C N 1 O 3 H 4D 5-(Ethoxycarbonyl)-4-(3-chlorophenyl)-6-methyl-3,4-dihydropyrimidin- 2(1H)-one o • Nhiệt độ nóng chảy: Tnc=189-192 C • Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO) (Phụ lục 4) 27
34. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 4d Cl 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 5c 5 4 3 H3C O 5a NH 6a 6 2 H C N 1 O 3 H 4D Hình 12: Phổ 1H-NMR của chất 4D Các tín hiệu tương tự như các tín hiệu của chất 4A, chỉ có các proton trên vòng thơm là thay đổi vì có thêm nhóm thế Cl ở vị trí meta. Tín hiệu tại 7,76 ppm và 9,24 ppm dạng singlet được quy kết cho proton NH, tín hiệu δ=1,08 ppm dạng triplet có J=7 Hz được quy kết cho H5c, tín hiệu tại δ=3,98 ppm dạng quartet có J=7 Hz được quy kết cho H5b, tín hiệu δ=2,24 ppm dạng singlet được quy kết cho H6a và tại mũi δ=5,14 ppm dạng doublet có J=3,5 Hz được quy kết cho H4. Còn các tín hiệu ở vùng trên 7 ppm được quy kết cho các proton của nhân thơm. Kết quả của việc quy kết này được tóm tắt vào Bảng 15. Bảng 15: Quy kết các proton trong phổ 1H-NMR của chất 4D Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo[19] 9,24 (s, 1H) 9,11 (s, 1H) N-H 7,76 (s, 1H) 7,61 (s, 1H) H4 5,14 (d, J = 3,50 Hz, 1H) 5,65 (s, J = 2,28 Hz 1H) H5b 3,98 (q, J = 7,0 Hz, 2H) 3,88 (q, J = 7,16 Hz, 2H) H5c 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H) 1,10 (t, J = 7,14 Hz, 3H) H6a 2,24 (s, 3H) 2,28 (s, 3H) Pronton nhân 7,17-7,36 (m, 4H) 7,25-7,41(m, 4H) thơm 28
35. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 3.6.5 Hợp chất 4E 4d 4e 4c 4f 4b O 4a Cl 5b 5c 5 4 3 H3C O 5a NH 6a 6 2 H C N 1 O 3 H 4E 5-(Ethoxycarbonyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-3,4-dihydropyrimidin- 2(1H)-one o • Nhiệt độ nóng chảy: Tnc=215-217 C • Phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO) (Phụ lục 5) 4d 4e 4c 4f 4b O 4a Cl 5b 5c 5 4 3 H3C O 5a NH 6a 6 2 H C N 1 O 3 H 4E 1 Hình 13: Phổ H-NMR của chất 4E Các tín hiệu tương tự như các tín hiệu của chất 4A, chỉ có các proton trên vòng thơm là thay đổi vì có thêm nhóm thế Cl ở vị trí ortho. Tín hiệu tại 7,66 ppm và 9,24 ppm dạng singlet được quy kết cho proton NH, tín hiệu δ=0,97 ppm dạng triplet có 29
36. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên J=7 Hz được quy kết cho H5c, tín hiệu tại δ=3,88 ppm dạng quartet có J=7 Hz được quy kết cho H5b, tín hiệu δ=2,24 ppm dạng singlet được quy kết cho H6a và tại mũi δ=5,61 ppm dạng doublet có J=3 Hz được quy kết cho H4. Còn các tín hiệu ở vùng trên 7 ppm được quy kết cho các proton của nhân thơm. Kết quả của việc quy kết chất 4E được tóm tắt vào Bảng 16. Bảng 16: Quy kết các proton trong phổ 1H-NMR của chất 4E Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo[20] 9,24 (s, 1H) 9,3 (s, 1H) N-H 7,66 (s, 1H) 8,0 (s, 1H) H4 5,61 (d, J = 3 Hz, 1H) 5,30 (d, 1H) H5b 3,88 (q, J = 7,0 Hz, 2H) 3,82 (q, J=7,2, 2H) H5c 0,97 (t, J = 7,0 Hz, 3H) 1,06 (t, J= 7,2, 3H) H6a 2,28 (s, 3H) 2,16 (s, 3H) Proton nhân thơm 7,23-7,39 (m, 4H) 7,16-7,38 (m, 4H) 30
37. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Bảng 17: Độ dịch chuyển hóa học trong phổ 1H-NMR của DHPM và một số dẫn xuất. R Proton H (4A) 4-CH3 (4B) 4-Cl (4C) 3-Cl (4D) 2-Cl (4E) δ (ppm) δ (ppm) δ (ppm) δ (ppm) δ (ppm) 7,69 (s) 7,67 (s) 7,73 (s) 7,76 (s) 7,66 (s) N-H 9,14 (s) 9,14 (s) 9,21 (s) 9,24 (s) 9,24 (s) 5,14 (d, 5,12 (d, H 4 5,08 (s) 5,14 (s) 5,61 (s) J=3,5 Hz) J=3,5 Hz) 3,98 (q, 3,96 (q, 3,95 (q, 3,98 (q, 3,88 (q, H 5b J=7 Hz) J=7 Hz) J=7 Hz) J=7 Hz) J=7 Hz) 1,08 (t, 1,08 (t, J=7 1,08 (t, 1,08 (t, 0,97 (t, H 5c J=7 Hz) Hz) J=7 Hz) J=7 Hz) J=7 Hz ) H 6a 2,23 (s) 2,23 (s) 2,23 (s) 2,24 (s) 2,28 (s) 7,37 (d, Proton nhân 7,2-7,31 J=8,5 Hz) 7,17-7,36 7,23-7,39 7,10 (s) thơm (m) 7,23 (d, (m) (m) J=8,5 Hz) H của nhóm 2,22 (s) _ _ _ _ thế 31
38. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Chương 4: Kết luận – Đề xuất 32
39. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên  Kết luận: Phản ứng tổng hợp DHPM là một phản ứng dễ dàng thực hiện với các điều kiện tối ưu: Thời gian: 120 phút Nhiệt độ : 110 oC Khối lượng xúc tác: 0,1 g Tỉ lệ giữa các chất: 1:2:3=1,25:1:1,25 (mmol) Dẫn xuất DHPM tổng hợp được: 5-(Ethoxycarbonyl)-4-(4-methylphenyl)-6-methyl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)- one. 5-(Ethoxycarbonyl)-4-(4-chlorophenyl)-6-methyl-3,4dihydropyrimidin-2(1H)- one. 5-(Ethoxycarbonyl)-4-(3-chlorophenyl)-6-methyl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)- one. 5-(Ethoxycarbonyl)-4-(2-chlorophenyl)-6-methyl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)- one. Sản phẩm và các dẫn suất đều đã được xác định bằng cách đo nhiệt độ nóng chảy và đo phổ NMR. Đây là một phương pháp nghiên cứu ít ảnh hưởng đến môi trường, cần đào sâu nghiên cứu ảnh hưởng của các dẫn xuất benzaldehyde đến phản ứng này.  Đề xuất: Qua nghiên cứu này em có một số đề nghị: Khảo sát với các dẫn suất khác của ethyl acetoacetate hay thay urea bằng thiourea. Tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học của những dẫn xuất đã tổng hợp được. 33
40. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Tài liệu tham khảo [1] A. Dömling, I. Ugi, Multicomponent reactions with isocyanides, Angew. Chem. Int. Ed., 39, 3170-3172, (2000). [2] Mukund G. Kulkarni, Sanjay W. Chavhan, Mahadev P. Shinde, Dnyaneshwar D. Gaikwad, Ajit S. Borhade, Attrimuni P. Dhondge, Yunnus B. Shaikh, Vijay B. Ningdale, Mayur P. Desai, and Deekshaputra R. Birhade, Zeolite catalyzed solvent- free one-pot synthesis of dihydropyrimidin-2(1H)-ones – A practical synthesis of monastrol, Beilstein Jourmal of Orgaic Chemistry, (2009). [3] S. Sweet, F. Fissekis, J. D. J. Am. Chem. Soc, 95, 8741, (1973). [4] Junwon Kim, Changmin Park, Taedong Ok, Wonyoung So, Mina Ji, Minjung Seo , Youngmi Kim, Jeong-Hun Sohn, Youngsam Park, Moon Kyeong Ju , Junghwan Kim, Sung-Jun Han, Tae-Hee Kim, Jonathan Cechetto, Jiyoun Namc, Peter Sommer, Zaesung No, Discovery of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones with inhibitory activity against HIV-1 replication, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 22(5), 2119– 2124, (2012). [5] Peyman Salehi, Minoo Dabiri, Mohammad Ali Zolfigolc and Mohammad Ali Bodaghi Fardb, Silica sulfuric acid: an efficient and reusable catalyst for the one-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones, Tetrahedron Letters 44, 2889–2891, (2003). [6] Mahdieh Mozaffari Majd, Kazem Saidi & Hojatollah Khabazzzadeh, FeCl3.6H2O- Catalyzed conversion of acylals to dihydropyrimidinones under microwave conditions: A new procedure for the Biginelli reaction, Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 185:325– 329, (2010). [7] Mridula Phukan, Monoj Kumar Kalita and Ruli Borah, A new protocol for Biginelli (or like) reaction under solvent-free grinding method using Fe(NO3)3.9H2O as catalyst, Green Chemistry Letters and Reviews 3(4), 329 (2010). [8] Peyman Salehi, Minoo Dabiri, Mohammad Ali Zolfigolc and Mohammad Ali Bodaghi Fardb, Silica sulfuric acid: an efficient and reusable catalyst for the one-pot synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones, Tetrahedron Letters 44, 2889–2891, 34
41. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên (2003). [9] Sangeeta Adhikari, Preparation, characterization and catalytic application of Cr- pillared clay for synthesis of octahydroxanthenes, Deparment of chemistry national insttute of technology rourkela -769008 orissa, (2011). [10] F. Bergaya, B. K. G. Theng, G. Lagaly, Handbook of clay science, Developments in clay science, Elsevier, New York, 19-43, (2006). [11] H.H Murray, Applied Clay Mineralogy Occurrences, Processing and Application of Kaolins, Bentonites, Palygorskite–Sepiolite, and Common Clays, Elsevier’s Science & Technology, Oxford, 12-27, (2007). [12] Çigdem Küçükselek, Invertigation of applicability of clay minerals in wastewater treatment, Graduate of Natural and Applied Sciences, Dokul Eylül University, 9-26, (2007). [13] David A. Laird, Influence of layer charge on swelling of smectite, Applied Clay Science 34, 74-86, (2006). [14] Navjeet Kaur, Dharma Kishore, Montmorillonite: an efficient, heterogeneous and green catalyst for organic synthesis, Journal of Chemical and Pharmaceutical Research 4, 991-993, (2012). [15] Abdelmadjid Debache, Louisa Chouguiat, Raouf Boulcina, Bertrand Carboni, A One-pot multi-component synthesis of dihydropyrimidinone/Thione and dihydropyridine derivatives via Biginelli and Hantzsch condensations using t-BuOK as a catalyst under solvent-free conditions, The Open Organic Chemistry Journal 6, 12-20, (2012). [16] Hitendra N. Karade, Manisha Sathe and M. P. Kaushik, Synthesis of 4-Aryl Substituted 3,4-Dihydropyrimidinones using silica-chloride under solvent free conditions, Molecules 12, 1341-1351, (2007). [17] Krishnamoorthy Aswin, Syed Sheik Mansoor, Kuppan Logaiya, Prasanna Nithiya Sudhan, Rahim Nasir Ahmed, Facile synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones and-thiones and indeno[1,2-d]pyrimidines catalyzed by p-dodecylbenzenesulfonic acid, Journal of Taibah University for Science 8, 236–247, (2014). 35
42. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên 36
43. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Phụ lục 37
44. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Phụ lục 1: Phổ H1-NMR của 4A 38
45. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Phụ lục 2: Phổ H1-NMR của 4B 39
46. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Phụ lục 3: Phổ H1-NMR của 4C 40
47. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Phụ lục 4: Phổ H1-NMR của 4D 41
48. Khóa Luận Tốt Nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Lệ Quyên Phụ lục 5: Phổ H1-NMR của 4E 42