›

Khóa luận Tổng hợp 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-one dùng xúc tác đất sét Pillared trong điều kiện không dung môi

pdf 48 trang thiennha21 15/04/2022 5350
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Tổng hợp 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-one dùng xúc tác đất sét Pillared trong điều kiện không dung môi", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_tong_hop_34_dihydropyrimidin_21h_one_dung_xuc_tac.pdf

Nội dung text: Khóa luận Tổng hợp 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-one dùng xúc tác đất sét Pillared trong điều kiện không dung môi

  1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM  KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP TỔNG HỢP 3,4-DIHYDROPYRIMIDIN-2(1H)-ONE DÙNG XÚC TÁC ĐẤT SÉT PILLARED TRONG ĐIỀU KIỆN KHƠNG DUNG MƠI SVTH: NGUYỄN THỊ NGỌC THẢO GVHD: ThS. PHẠM ĐỨC DŨNG TP. Hồ Chí Minh, tháng 5 – 2016
  2. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo MỤC LỤC MỞ ĐẦU 6 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 7 1.1 Phản ứng Biginelli 8 1.1.1 Khái niệm 8 1.1.1.1 Phản ứng đa thành phần 8 1.1.1.2 Phản ứng Biginelli 8 1.1.2 Cơ chế phản ứng 9 1.1.3 Một số phương pháp tổng hợp DHPM 10 1.1.4 Ứng dụng của một số dẫn xuất DHPM 13 1.2 Giới thiệu về xúc tác sử dụng 14 1.2.1 Khống sét 14 1.2.1.1 Khái niệm 14 1.2.1.2 Cơ cấu của khống sét 14 1.2.1.2.1 Tấm tứ diện 14 1.2.1.2.2 Tấm bát diện 14 1.2.1.3 Phân loại 15 1.2.1.3.1 Lớp 1:1 15 1.2.1.3.2 Lớp 2:1 16 1.2.2 Đất sét Pillared 16 1.2.2.1 Khái niệm 16 1.2.2.2 Quy trình điều chế 16 1.2.2.3 Phân loại 17 1.2.2.4 Đất sét Pillared nhơm (Al-PILC) 18 CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 19 2.1 Hĩa chất và thiết bị 20 2.1.1 Hĩa chất 20 2.1.2 Thiết bị 20 2.2 Điều chế Pillared 20 2.3 Điều chế pyrimidine 21 2.4 Quá trình tối ưu hĩa 21 2.5 Tổng hợp các dẫn xuất 21 1
  3. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 2.6 Xác định sản phẩm 21 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 22 3.1 Mục đích và phạm vi nghiên cứu 23 3.2 Quy trình tổng hợp: 23 3.3 Khảo sát phản ứng Biginelli 23 3.3.1 Khảo sát thời gian 23 3.3.2 Khảo sát nhiệt độ 24 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ các chất 25 3.3.4 Khảo sát xúc tác 26 3.3.5 So sánh khi khơng sử dụng xúc tác 27 3.4 Tổng hợp dẫn xuất 27 3.5 Tái sử dụng xúc tác 28 3.6 Định danh sản phẩm 29 3.6.1 Chất A 29 3.6.2 Chất B 31 3.6.3 Chất C 32 3.6.4 Chất D 33 3.6.5 Chất E 35 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 37 TÀI LIỆU THAM KHẢO 39 PHỤ LỤC 41 2
  4. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo DANH MỤC BẢNG Bảng 1. Phản ứng Biginelli khi sử dụng FeCl3.6H2O làm xúc tác. 10 Bảng 2. Phản ứng Biginelli trong điều kiện dùng Fe(NO3)3.9H2O làm xúc tác. 11 Bảng 3. Phản ứng của acetophenone với các aldehyde aryl khác nhau. 11 Bảng 4. Tổng hợp các dẫn xuất của DHPM dưới xúc tác ZrCl4. 12 Bảng 5. So sánh các tính chất của PILC với đất sét ban đầu. 17 Bảng 6. Kết quả tối ưu hĩa theo thời gian 23 Bảng 7. Kết quả tối ưu hĩa theo nhiệt độ 24 Bảng 8. Kết quả tối ưu hĩa theo tỉ lệ tác chất 25 Bảng 9. Kết quả tối ưu hĩa theo khối lượng xúc tác 26 Bảng 10. So sánh khả năng của xúc tác 27 Bảng 11. Kết quả tổng hợp dẫn xuất 28 Bảng 12. Kết quả tổng hợp DHPM sử dụng đất sét tái sử dụng. 28 1 Bảng 13. Quy kết các mũi proton của chất A trong phổ H-NMR 30 Bảng 14. Quy kết các mũi proton của chất B trong phổ 1H-NMR 32 1 Bảng 15. Quy kết các mũi proton của chất C trong phổ H-NMR 33 1 Bảng 16. Quy kết các mũi proton của chất D trong phổ H-NMR 34 1 - Bảng 17. Quy kết các mũi proton của chất E trong phổ H NMR 36 1 Bảng 18. Độ dịch chuyển hĩa học trong phổ H-NMR của một số dẫn xuất DHPM. 36 3
  5. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo DANH MỤC HÌNH Hình 1. Phản ứng Biginelli 8 Hình 2. Sản phẩm trung gian của quá trình ngưng tụ benzandehyde và urea. 9 Hình 3. Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Kappe 9 Hình 4. Tổng hợp DHPM dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện chiếu xạ vi sĩng 10 Hình 5. Tổng hợp DHPM dùng xúc tác Fe(NO3)3.9H2O 10 Hình 6. Tổng hợp các dẫn xuất của DHPM sử dụng xúc tác ZrCl4 dùng dung mơi hoặc trong điều kiện khơng dung mơi. 11 Hình 7. Batzelladine 13 Hình 8. Tấm tứ diện của lớp khống sét 14 Hình 9. Tấm bát diện của một lớp khống sét 15 Hình 10. Cơ cấu lớp 1:1 16 Hình 11. Cơ cấu lớp 2:1 16 Hình 12. Quy trình điều chế PILC. 17 IV VI 7+ Hình 13. Cấu trúc của ion [Al Al 12O4(OH)24 (H2O)12] . 18 Hình 14. Sơ đồ tổng hợp DHPM. 23 Hình 15. Đồ thị tối kết quả ưu theo thời gian 24 Hình 16. Đồ thị kết quả tối ưu theo nhiệt độ 25 Hình 17. Đồ thị kết quả tối ưu theo khối lượng xúc tác 26 1 Hình 18. Phổ H-NMR của chất A 29 1 Hình 19. Phổ H-NMR của chất B 31 1 Hình 20. Phổ H-NMR của chất C 32 1 Hình 21. Phổ H-NMR của chất D 33 1 Hình 22. Phổ H-NMR của chất E 35 4
  6. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Lời cảm ơn Tơi lấy cơ hội này để thể hiện lịng tơn trọng và biết ơn sâu sắc đến người Thầy đã hướng dẫn tơi hồn thành luận văn tốt nghiệp này – ThS. Phạm Đức Dũng, giảng viên khoa Hĩa học trường đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. Trong suốt thời gian làm khĩa luận này, tơi luơn nhận được sự động viên, quan tâm và khích lệ mọi lúc, mọi nơi từ Thầy. Kinh nghiệm làm việc bài bản, gần gũi của Thầy là một trong những điều đáng quý mà tơi sẽ trân trọng mãi mãi. Là một vinh dự khi được gửi lời cảm ơn đến Ban giám hiệu, Ban chủ nhiệm khoa Hĩa trường đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh các phịng ban quản lý phịng thí nghiệm Hĩa học đã tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cĩ thể để tơi cĩ thể hồn thành khĩa luận. Tơi cũng xin cảm ơn chân thành đến các bạn và các Anh Chị trong phịng thí nghiệm đã giúp đỡ và chỉ bảo một cách tận tình. Ngồi ra xin chân thành cảm ơn đến các quý Thầy Cơ trong nhà trường, những người đã trang bị kiến thức, dạy dỗ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tơi trong suốt bốn năm học đại học. Cuối cùng là lời cảm ơn đến ba mẹ, người thân và bạn bè đã luơn bên cạnh, động viên, giúp đỡ tơi trong những lúc khĩ khăn về học tập cũng như quá trình hồn thành luận văn tốt nghiệp. Tơi xin gửi tới tất cả mọi người lời chúc sức khỏe nhất. Xin cảm ơn. 5
  7. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Mở đầu Trong vịng một thập niên trở lại đây ở các quốc gia hậu cơng nghiệp, vấn đề giải quyết và phịng ngừa ơ nhiễm cũng như bảo vệ mơi trường ngày càng chiếm vai trị quan trọng hơn trong tiến trình phát triển. Một bằng chứng là sự ra đời và tăng trưởng tại các quốc gia Âu – Mỹ của phong trào Hĩa học xanh, hiện được xem là biện pháp hữu hiệu nhất để giải quyết các vấn nạn mơi trường. Ngành Hĩa đang nỗ lực để chuyển hố các nguyên liệu khai thác từ thiên nhiên thành các sản phẩm hữu ích cho xã hội và nâng cao đời sống cho con người. Đặc biệt, Hĩa học cĩ nhiệm vụ phát hiện và phát triển những loại thuốc mới để tạo điều kiện cho con người sống lâu hơn, khoẻ mạnh hơn và cĩ khả năng lao động với năng suất cao hơn. Nhưng để đạt được những mục tiêu này một cách bền vững thì chúng ta cũng cần phải cĩ mơi trường sống lành mạnh, khơng gây ơ nhiễm và bệnh tật. Ngày càng nhiều cơng ty sản xuất hố chất đã nhận thức tầm quan trọng của hố học xanh đối với sự phát triển bền vững cho hoạt động sản xuất kinh doanh của mình. Hố học xanh-đĩ là việc áp dụng những nguyên lý sản xuất than thiện với mơi trường, sử dụng tối ưu các tài nguyên thiên nhiên, giảm thiểu hoặc loại bỏ phát sinh và sử dụng những chất nguy hiểm, độc hại trong thiết kế, sản xuất ứng dụng các sản phẩm hố chất. Trong số những nguyên lý này thì một trong những nguyên lý đầu tiên là: Ngăn ngừa sự hình thành phế thải sẽ tốt hơn là xử lý hoặc loại bỏ phế thải sau khi nĩ đã được tạo ra. Đề tài này nghiên cứu những đặc điểm cơ cấu cũng như những đặc tính hĩa lý của montmorillonite, từ đĩ nghiên cứu khả năng xúc tác của đất sét Pillared trong phản ứng tổng hợp đa thành phần Biginelli tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-one (DHPM) trong mơi trường khơng dung mơi. Do đĩ, chúng tơi chọn đề tài: “tổng hợp 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one dùng xúc tác đất sét Pillared trong điều kiện khơng dung mơi” nhằm tổng hợp và tối ưu hĩa nĩ để đạt được hiệu suất cao nhất . 6
  8. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 7
  9. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 1.1 Phản ứng Biginelli 1.1.1 Khái niệm 1.1.1.1 Phản ứng đa thành phần Phản ứng đa thành phần (multi–component reaction, MCR) là một phản ứng hĩa học cĩ từ 3 tác chất trở lên cùng tham gia trong một quá trình (one–pot operation) gồm nhiều giai đoạn để tạo thành một sản phẩm. Về cơ bản, tất cả hoặc hầu hết các nguyên tử của các nguyên liệu ban đầu đều đĩng gĩp hình thành sản phẩm [1-2]. Phản ứng đa thành phần cĩ khả năng tạo thành các phân tử phức tạp với sự đơn giản và ngắn gọn nhất. Một lợi ích điển hình của phản ứng này là dễ dàng thu được sản phẩm tinh khiết, vì hầu hết tác chất ban đầu đều được kết hợp tạo thành sản phẩm cuối. 1.1.1.2 Phản ứng Biginelli Phản ứng Biginelli được biết đến là một phản ứng ngưng tụ vịng cyclo của một aldehyde, một β-cetoester và urea (hoặc thiourea) trong điều kiện acid mạnh làm chất xúc tác. Báo cáo đầu tiên về phản ứng Biginelli được đưa ra năm 1893 [3]. Năm 1893, nhà hĩa học người Ý Pietro Biginelli báo cáo về phản ứng ngưng tụ vịng cyclo trên xúc tác acid của một aldehyde, một β-cetoester và urea (hoặc thiourea). Hơn một thế kỷ trước. Biginelli dự đốn khả năng tổng hợp các phản ứng đa thành bằng cách kết hợp các chất phản ứng của hai phản ứng khác nhau cĩ một thành phần chung, kết quả của phản ứng ba thành phần là một sản phẩm mới đã được hình thành như các dẫn xuất của 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one - DHPM. Phản ứng Biginelli là phản ứng đa thành phần tạo ra 3,4-dihydropyrimidin- 2(1H)-one từ ethyl acetoacetate, aldehyde hương phương (như benzaldehyde) và urea. R CHO O O O EtOOC NH + + R O CH3 H2N NH2 N O H3 C H 1 2 3 4 Hình 1. Phản ứng Biginelli 8
  10. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 1.1.2 Cơ chế phản ứng Nhận ra được tầm quan trọng và bị thu hút một cách đặc biệt với các sản phẩm DHPM của phản ứng Biginelli, các nhà khoa học đã đi vào nghiên cứu để giải thích cho cơ chế của phản ứng này [4]. Folkers và Johnson đã chứng minh sự tồn tại của sản phẩm trung gian N,N’’- benzylidenebisurea của quá trình ngưng tụ benzaldehyde và urea [5] (Hình 1). O EtO2C O O 2 HN NH2 + R O H2N NH R H 2 HN NH2 O e O HO M Ph CO2Et EtO2C HN NH NH R HN NH2 H O Me N O 2 H O Hình 2. Sản phẩm trung gian của quá trình ngưng tụ benzandehyde và urea. Năm 1997, dựa trên cơ sở của kỹ thuật quang phổ như 1H/13C-NMR, C. Oliver Kappe đã đề nghị ra một cơ chế cho phản ứng Biginelli. Trong cơ chế đề xuất này, đầu tiên cĩ sự hình thành N–acyliminium từ aldehyde và urea dưới tác dụng của xúc tác acid. Bước thứ hai cĩ thể được coi là một sự bổ sung các nucleophile từ các ethyl acetoacetate [3] (Hình 2). O O H Ph OH H+ Ph H N–acyliminium H2N NH2 HN NH2 -H2O HN NH2 O O O HN NH2 R HN NH2 O Ph Ph EtO2C EtO C NH 2 NH Me O O Me N O H2N H H2O Hình 3. Sơ đồ cơ chế phản ứng theo Kappe 9
  11. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 1.1.3 Một số phương pháp tổng hợp DHPM  Tổng hợp DHPM dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện chiếu xạ vi sĩng M. Mozaffari Majd và các cộng sự của ơng đã nghiên cứu và nhận thấy rằng với khi lấy hỗn hợp benzaldehyde acylal, ethyl acetoacetate và urea theo tỉ lệ 1:1:1,5 mol được chiếu vi sĩng dưới 180 W trong 15 phút với sự cĩ mặt của FeCl3.6H2O làm xúc tác thì phản ứng xảy ra với hiệu suất cao nhất (Hình 3). Sau đĩ, ơng đã áp dụng điều kiện tối ưu hĩa này vào các phản ứng khác nhau của các aldehyde aryl, ethyl acetoacetate và urea hoặc thiourea,kết quả thu được ở Bảng 1 [5]. R O X OAc O O FeCl .6H O EtO NH R + H N NH + 3 2 2 2 OEt OAc X H3C N H Hình 4. Tổng hợp DHPM dùng xúc tác FeCl3.6H2O trong điều kiện chiếu xạ vi sĩng Bảng 1. Phản ứng Biginelli khi sử dụng FeCl3.6H2O làm xúc tác. STT R X Hiệu suất (%) 1 C6H5 O 85 2 4-ClC6H4 O 92 3 1-Naph O 92 4 Ph S 72 5 4-ClC6H4 S 60 6 2-CH3C6H4 S 68  Tổng hợp DHPM sử dụng xúc tác Fe(NO3)3.9H2O. M. Phukan, M. K. Kalita và R. Borah đã tiến hành nghiên cứu các phản ứng của anisaldehyde (1 mmol), acetophenone (1 mmol) và urea (1,5 mmol) sử dụng các dung mơi khác nhau trong điều kiện dùng Fe(NO3)3.9H2O làm xúc tác (Hình 4) thu được kết quả như trong Bảng 2 [6]. O O HN NH X Fe N . H CH3 ( O3)3 9 2O CHO + + + H2N NH2 R R Hình 5. Tổng hợp DHPM dùng xúc tác Fe(NO3)3.9H2O 10
  12. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Bảng 2. Phản ứng Biginelli trong điều kiện dùng Fe(NO3)3.9H2O làm xúc tác. STT Chất xúc tác Dung mơi Thời gian (giờ) Hiệu suất (%) 1 FeNO3.9H2O - 1,5 92 2 FeNO3.9H2O MeOH 12 90 3 FeNO3.9H2O CH3COCH3 12 75 4 FeNO3.9H2O CH2Cl2 12 Khơng phản ứng 5 FeNO3.9H2O CHCl3 12 Khơng phản ứng 6 FeNO3.9H2O H2O 12 Khơng phản ứng Từ kết quả thu được, cĩ thể đưa ra kết luận khi sử dụng Fe(NO3)3.9H2O trong điều kiện khơng dung mơi làm tăng hiệu suất của phản ứng lên đáng kể. Sử dụng các điều kiện tối ưu trên, khi khơng sử dụng dung mơi, họ đã áp dụng cho phản ứng của acetophenone với các aldehyde aryl khác nhau và thu được kết quả như Bảng 3. Bảng 3. Phản ứng của acetophenone với các aldehyde aryl khác nhau. Thời gian STT R X Hiệu suất (%) (phút) 1 C6H5 O 35 90 2 4-ClC6H4 O 75 95 3 4-MeOC6H4 O 90 92 4 2-ClC6H4 O 25 85 5 3-BrC6H4 O 40 80 6 4-OHC6H4 O 25 90 25 4-ClC6H4 S 75 81 26 3,4,5-(OMe)3C6H4 S 90 80  Tổng hợp các dẫn xuất của DHPM sử dụng xúc tác ZrCl4 trong điều kiện dung mơi hoặc điều kiện khơng dung mơi (Hình 5) [7]. R3 R2 R2 O O R3 R1 O R1 + + EtOH - ZrCl4 H OEt H2N NH2 COOEt HN O O N CH3 H Hình 6. Tổng hợp các dẫn xuất của DHPM sử dụng xúc tác ZrCl4 dùng dung mơi hoặc trong điều kiện khơng dung mơi. 11
  13. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo  Tổng hợp các dẫn xuất của DHPM sử dụng xúc tác ZrCl4 trong điều kiện dung mơi. Trộn hỗn hợp urea (0,01 mol), aldehyde (0,01 mol) và ethyl acetoacetate (0,015 mol) khi cĩ ZrCl4 (10 mmol %) làm xúc tác và sử dụng ethyl alcohol (10 mL) làm dung mơi dưới tác dụng của sĩng siêu âm trong vịng 20-35 phút ở nhiệt độ phịng. Thêm methylene chloride (50 ml) và nước cất (5 ml) để kết thúc phản ứng và ngăn chặn sự hình thành các phức chất. Sau khi khuấy hỗn hợp trong 1 phút thì đem đi lọc. Rửa sản phẩm hai lần với methylene chloride (mỗi lần 10 ml) dưới áp suất thấp để sạch hết dung mơi cĩ trong sản phẩm. Chất rắn đem kết tinh trong ethyl alcohol.  Tổng hợp các dẫn xuất của DHPM sử dụng xúc tác ZrCl4 trong điều kiện khơng dung mơi. Trộn hỗn hợp urea (0,01 mol), aldehyde (0,01 mol) và ethyl acetoacetate (0,015 mol) khi cĩ ZrCl4 (10 mmol %) làm xúc tác được hấp thụ bởi đất sét bentonit (5 g) dưới tác dụng của sĩng siêu âm trong vịng 20-35 phút ở nhiệt độ phịng. Thêm methylene chloride (50 ml) và nước cất (5 ml) để kết thúc phản ứng và ngăn chặn sự hình thành các phức chất. Sau khi khuấy hỗn hợp trong 1 phút thì đem đi lọc. Rửa sản phẩm hai lần với methylene chloride (mỗi lần 10 ml) dưới áp suất thấp để sạch hết dung mơi cĩ trong sản phẩm. Chất rắn đem kết tinh trong ethyl alcohol. Kết quả thu được ở Bảng 4. Bảng 4. Tổng hợp các dẫn xuất của DHPM dưới xúc tác ZrCl4. Dung mơi Nhiệt độ Hiệu suất STT R R R 1 2 3 - Thời gian (phút) sơi (t oC) (%) 1 NO2 H H EtOH - 35 210 75 2 NO2 H H Đất sét Bentonite - 35 210 78 3 H NO2 H EtOH -35 226 90 4 H NO2 H Đất sét Bentonite - 35 226 91 5 H H OCH3 EtOH - 20 201 99 6 H H OCH3 Đất sét Bentonite - 20 201 99 7 H OCH3 OCH3 EtOH - 20 178 95 8 H OCH3 OCH3 Đất sét Bentonite - 20 178 96 12
  14. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 1.1.4 Ứng dụng của một số dẫn xuất DHPM Qua nhiều năm, sau khi được nghiên cứu, DHPM và các dẫn xuất của nĩ được coi như là một loại hợp chất đặc biệt trong tự nhiên hay trong tổng hợp, được sử dụng nhiều trong lĩnh vực như sinh học, y học, sinh lý học và dược phẩm. Nĩ đĩng vai trị như một loại thuốc chặn kênh canxi, thuốc hạ áp, chống viêm, kháng sinh. Hơn nữa. DHPM được coi là cĩ ảnh hưởng rất lớn đến việc tổng hợp các sản phẩm tự nhiên khác, điển hình là dẫn xuất polycyclic marine alkaloid, trong đĩ alkaloids batzelladine (Hình 7) là một chất ức chế mạnh HIV gp-120-CD4 với độ an tồn cao [8-9]. O H H H N + N NH O N Me N N CH Me H H H ( 2)6 H2N N O O NH2 Hình 7. Batzelladine Một số dẫn xuất của pyrimidin cĩ giá trị trong dược liệu như:  SQ 32926 và SQ 32547 được coi là một loại thuốc hạ huyết áp O2N F3C i-PrO2C CONH2 i-PrO2C CO2 N N N Me N O Me N S H H F SQ 32926 SQ 32547  Chất cĩ khả năng chống vi khuẩn R O O NH H3C N O H R= Cl, NO , F 2 13
  15. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 1.2 Giới thiệu về xúc tác sử dụng 1.2.1 Khống sét 1.2.1.1 Khái niệm Khống sét là những philosilicate, cĩ tính dẻo và trở nên cứng khi khơ hay bị nung nĩng. Các khống sét cĩ nguồn gốc từ tự nhiên hoặc tổng hợp [10]. 1.2.1.2 Cơ cấu của khống sét Khống sét được hình thành trong tự nhiên do sự phong hĩa hĩa học các loại đá chứa silicate dưới tác động của acid carbonic hoặc do các hoạt động thủy nhiệt. Nĩ là hỗn hợp bao gồm Al2O3, SiO2, H2O và một số oxide của kim loại kiềm, kiềm thổ, sắt, mangan, kẽm Phần lớn, khống sét thường gặp dưới dạng tập hợp hạt mịn. Khi hấp phụ nước, chúng trở thành vật liệu với độ dẻo thay đổi. [11] 1.2.1.2.1 Tấm tứ diện Mỗi tứ diện chứa một cation T liên kết với bốn nguyên tử oxygen và liên kết với các tứ diện kế cận bằng ba oxigen đáy (Ob, the basal oxygen atom) tạo thành một mơ hình mạng lưới vịng sáu cạnh hai chiều vơ tận. Cation tứ diện thường là Si4+/ Al3+ và Fe3+. Hình 8. Tấm tứ diện của lớp khống sét (a) : Tứ diện [TO4]; (b) : Tấm tứ diện (T) Oa và Ob lần lượt là oxygen đỉnh và oxygen đáy 1.2.1.2.2 Tấm bát diện Mỗi bát diện chứa một cation T liên kết với sáu nhĩm hydroxyl. Trong tấm bát diện, sự liên kết giữa mỗi bát diện O và các bát diện kế cận là bởi các cạnh theo hai chiều trong mặt phẳng. 14
  16. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Cation bát diện thường là Al3+, Fe3+, Mg2+ và Fe2+. Ngồi ra cịn cĩ một số ion khác như Li+, Mn2+, Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, V3+, Cr3+ và Ti4+. Nguyên tử oxigen tự do ở mỗi tứ diện (Oa, the tetrahedral apical oxygen atom) trong tấm bát diện cùng hướng về một phía so với tấm và liên kết với các tấm bát diện tạo thành mặt phẳng chứa Ooct (Ooct = OH, F, Cl, O), Ooct là anion của tấm bát diện, nằm ở trung tâm của vịng sáu tứ diện và khơng liên kết với tấm tứ diện, nguyên tử oxigen này liên kết với nguyên tử hidrogen tạo thành nhĩm –OH trong cơ cấu của đất sét. Bát diện cĩ hai dạng hình học khác nhau phụ thuộc vào vị trí nhĩm –OH : định hướng cis (2 Ooct nằm cùng phía) và trans (2 nhĩm Ooct nằm khác phía). Hình 9. Tấm bát diện của một lớp khống sét (a): sự định hướng Ooct (OH. F. Cl) trong cis-bát diện và trans-bát diện (b): Vị trí tâm cis và tâm trans trong tấm bát diện Oa và Ob lần lượt là oxygen đỉnh và oxygen đáy 1.2.1.3 Phân loại Sự sắp xếp giữa tấm tứ diện và tấm bát diện thơng qua các nguyên tử oxigen một cách liên tục tạo nên mạng tinh thể của khống sét [12]. Cĩ 2 kiểu sắp xếp chính: 1.2.1.3.1 Lớp 1:1 Cơ cấu của lớp 1:1 là sự sắp xếp trật tự tuần hồn của một tấm bát diện và một tấm tứ diện (TO). Trong cơ cấu của lớp 1:1, mỗi ơ mạng bao gồm 6 bát diện (4 bát diện định hướng cis và 2 bát diện định hướng trans) và 4 tứ diện. 15
  17. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Hình 10. Cơ cấu lớp 1:1 O: Cation bát diện; T: Cation tứ diện; Oa: oxygen tại đỉnh tứ diện Ob : oxygen tại đáy tứ diện; Ooct: tâm anion bát diện 1.2.1.3.2 Lớp 2:1 Cơ cấu của lớp 2:1 bao gồm một tấm bát diện nằm giữa hai tấm tứ diện, mỗi ơ 2 mạng bao gồm 6 bát diện và 8 tứ diện. /3 nhĩm hydroxyl của tấm bát diện được thay thế bởi các oxigen đỉnh của tấm tứ diện. Hình 11. Cơ cấu lớp 2:1 O: Cation bát diện; T: Cation tứ diện; Oa: oxigen tại đỉnh tứ diện Ob : oxygen tại đáy tứ diện; Ooct: tâm anion bát diện 1.2.2 Đất sét Pillared 1.2.2.1 Khái niệm Đất sét Pillared (Pillared Clay, PILC) là một loại vật liệu vi xốp được nghiên cứu như một chất xúc tác và hỗ trợ cho các chuyển đổi hữu cơ khác nhau. PILC thực chất là sản phẩm của quá trình biến đổi smectit, các cation xen giữa các lớp làm tăng khoảng cách cơ bản của các loại đất sét. Sau khi xử lý nhiệt, chúng được chuyển đổi thành các cụm oxit kim loại ổn định đĩng vai trị trụ cột giữa các lớp đất sét giữ cho cấu trúc của đất sét được ổn định trong mơi trường nhiệt độ cao [13-14]. 1.2.2.2 Quy trình điều chế Quy trình chung để điều chế PILC (Hình 11) bao gồm [13]: 16
  18. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo - Làm trương nở smectit trong nước. - Trao đổi cation vào giữa các lớp của đất sét bằng các polymer ngậm nước hoặc bằng các phức kim loại. - Sấy khơ. - Nung >300 oC. Hình 12. Quy trình điều chế PILC. 1.2.2.3 Phân loại Đất sét Pillared được phối hợp với nhiều loại cation khác nhau như Al, Zr, Ti, Cr, Fe, Ta, V. Những thay đổi đặc trưng khi sử dụng đất sét Pillared làm xúc tác bao gồm tính bền nhiệt, độ mịn, diện tích bề mặt và các tính chất so với đất sét ban đầu [14]. Bảng 5. So sánh các tính chất của PILC với đất sét ban đầu. Tính chất Đất sét ban đầu PILC Khoảng cách lớp 2-3 Å 8-15 Å Diện tích bề mặt 30-60 m2/g 200-350 m2/g Độ xốp 4-8 Å 16-25 Å Độ mịn <0.02 cm3/g <0.010 cm3/g Tính axit Bronsted 0.1-0.2 0.4-0.6 mmol H+/g Tính axit Lewis 0.05-0.1 mmol/g 0.6-0.8 mmol/g Tính bền nhiệt <300 oC <800 oC 17
  19. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 1.2.2.4 Đất sét Pillared nhơm (Al-PILC) Trong tất cả các loại đất sét Pillared, Al-PILC được các nhà khoa học nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi nhất. Trong tác nhân ban đầu của Al-PILC cĩ chứa các IV VI 7+ polycation [Al Al 12O4(OH)24 (H2O)12] . Các polycation này được tạo ra trong quá trình thủy phân một phần của dung dịch muối nhơm chloride. IV VI 7+ Hình 13. Cấu trúc của ion [Al Al 12O4(OH)24 (H2O)12] . Sở dĩ Al-PILC được sử dụng là chất xúc tác cho nhiều phản ứng hữu cơ vì Al- PILC cĩ diện tích bề mặt cao hơn hẳn so với các loại PILC khác, ngồi ra cịn cĩ một số tính chất vượt trội như tính bền nhiệt, độ mịn cao, [12]. 18
  20. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 19
  21. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 2.1 Hĩa chất và thiết bị 2.1.1 Hĩa chất • Urea (Trung Quốc) • Ethyl acetoacetate (Merk) • Benzaldehyde (Trung Quốc) • Muối AlCl3.6H2O (Trung Quốc) • Ethanol (Trung Quốc) • p-Tolualdehyde (Sigma-Aldrich) • 4-Nitrobenzaldehyde (Sigma-Aldrich) • 4-Bromobenzaldehyde (Sigma-Aldrich) • 4-Fluorobenzaldehyde (Sigma-Aldrich) 2.1.2 Thiết bị • Cân điện tử Sartotius • Máy khuấy từ điều nhiệt IKARET • Máy hút chân khơng • Máy đo nhiệt độ nĩng chảy Buchi • Máy đo NMR • Máy cơ quay 2.2 Điều chế Pillared Tác nhân Pillared (300 ml): Thêm từ từ dung dịch NaOH 0,25 M (200 ml) vào o dung dịch AlCl3 (100 ml) sau đĩ ủ qua đêm trên bếp từ ở nhiệt độ 65 C. Đất sét được hoạt hĩa axit bằng dung dịch H2SO4 30 %. Ký hiệu LD30. Lấy 1,5 g đất sét LD30 cho vào 150 ml H2O, khuấy qua đêm trên máy khuấy từ. Thêm từ từ tác nhân Pillared vào dung dịch huyền phù đất sét, khuấy ở nhiệt độ phịng trong 2 h. Lọc và sấy đất sét tại 100 oC trong 12 h, sau đĩ nghiền nát, rây qua rây 80 mesh. Sau đĩ đem nung tại 450 oC trong 3 h. 20
  22. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 2.3 Điều chế pyrimidine Cho vào ống phản ứng 25 ml: 0,318 g benzaldehyde, 0,260 g ethyl acetoacetate, 0,180 g urea và 0,150 g xúc tác đất sét Pillared (theo tỷ lệ khối lượng tối ưu) trong điều kiện khơng dung mơi, khuấy từ điều nhiệt trong 120 phút ở 100 oC. Sau khi phản ứng kết thúc, xử lý với ethanol nĩng để lọc bỏ xúc tác (vì sản phẩm tan tốt trong ethanol nĩng), kết tinh lại bằng ethanol ở nhiệt độ phịng (làm lạnh khoảng 2 h), lọc, cân sản phẩm và tính hiệu suất (sản phẩm cĩ màu trắng). 2.4 Quá trình tối ưu hĩa  Điều kiện phản ứng ban đầu: 0,212 g benzaldehyde (C6H5CHO), 0,260 g ethyl acetoacetate (EAA), 0,120 g urea và 0,100 g xúc tác đất sét, khuấy từ điều nhiệt khơng dung mơi.  Tối ưu hĩa nhiệt độ.  Tối ưu hĩa thời gian.  Tối ưu hĩa tỷ lệ chất tham gia phản ứng.  Tối ưu hĩa khối lượng xúc tác.  Kiểm tra xúc tác.  Thử nghiệm tái sử dụng xúc tác. 2.5 Tổng hợp các dẫn xuất Thay đổi benzaldehyde bằng các dẫn xuất 4-nitrobenzaldehyde, 2- fluorobenzaldehyde, 4-bromobenzaldehyde, p-tolualdehyde. Áp dụng điều kiện đã tối ưu hĩa ở trên để xác định ảnh hưởng bởi các nhĩm thế. 2.6 Xác định sản phẩm Đo nhiệt độ nĩng chảy 1H-NMR của sản phẩm. 21
  23. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 22
  24. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 3.1 Mục đích và phạm vi nghiên cứu Mục đích của đề tài là nghiên cứu phương pháp tổng hợp 3,4-dihydropyrimidine- 2-one bằng phản ứng đa thành phần Biginelli dùng đất sét Pillared làm xúc tác. Sau đĩ. dựa trên phương thức tốt nhất để tiến hành tối ưu hĩa phản ứng bằng cách khảo sát những yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất, bao gồm: nhiệt độ phản ứng, thời gian phản ứng, tỉ lệ giữa các tác chất và khối lượng xúc tác. Bên cạnh đĩ, dựa trên đặc tính ưu việt của đất sét là phổ biến, giá thành rẻ, dễ sử dụng, dễ xử lý và thu hồi, chúng tơi nghiên cứu khả năng tái sử dụng xúc tác để xanh hĩa phản ứng một cách kinh tế nhất. 3.2 Quy trình tổng hợp: R CHO O O O EtOOC NH + + R PILC EtO CH3 H2N NH2 N O H3 C H 1 2 3 4 Hình 14. Sơ đồ tổng hợp DHPM. 3.3 Khảo sát phản ứng Biginelli 3.3.1 Khảo sát thời gian Phản ứng được khảo sát ở nhiệt độ 100 oC, khối lượng xúc tác là 0,100 g, tỉ lệ theo mmol của các chất 1:2:3=1:1:1 và thời gian phản ứng thay đổi. Kết quả được trình bày ở Bảng 6. Bảng 6. Kết quả tối ưu hĩa theo thời gian STT Thời gian phản ứng (phút) Hiệu suất (%) 1 60 43 2 90 50 3 105 54 4 120 57 5 135 57 6 150 57 7 180 57 23
  25. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 58 Hiệu suất % 56 54 52 50 48 46 44 42 Thời gian (phút) 40 60 90 105 120 135 150 180 Hình 15. Đồ thị tối kết quả ưu theo thời gian Thời gian để các tác chất tiếp xúc và phản ứng với nhau một cách hồn tồn là cần thiết vì nếu thời gian ngắn quá các chất chưa kịp phản ứng hết, cịn nếu thời gian quá dài sản phẩm cĩ thể bị phân hủy trả lại tác chất ban đầu. Qua khảo sát, thời gian là 120 phút đủ để phản ứng xảy ra hồn tồn và đạt hiệu suất cao. 3.3.2 Khảo sát nhiệt độ Phản ứng được khảo sát trong thời gian tối ưu là 2 h, tỉ lệ theo mmol của các chất 1:2:3=1:1:1, khối lượng xúc tác là 0,100 g, nhiệt độ được thay đổi. Kết quả được trình bày ở Bảng 7. Bảng 7. Kết quả tối ưu hĩa theo nhiệt độ STT Nhiệt độ ( oC) Hiệu suất (%) 2 80 40 3 90 53 4 100 57 5 110 56 6 120 49 7 130 49 24
  26. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 60 Hiệu suất % 55 50 45 40 35 Nhiệt độ (oC) 30 80 90 100 110 120 130 Hình 16. Đồ thị kết quả tối ưu theo nhiệt độ Dựa vào đồ thị ta cĩ thể thấy rằng khi tăng nhiệt độ thì hiệu suất của phản ứng tăng lên, hiệu suất phản ứng cao nhất ở 100 oC. Vì khi tăng nhiệt độ, các hạt vật chất chuyển động nhanh hơn, va chạm mạnh hơn làm cho số các va chạm cĩ hiệu quả tăng lên và tốc độ phản ứng tăng. Tuy nhiên, nếu nhiệt độ tăng quá cao thì sản phẩm cĩ thể bị phân hủy tạo thành các chất khác. 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ các chất Thực hiện phản ứng ở thời gian tối ưu là 120 phút và nhiệt độ tối ưu là 100 oC, khối lượng xúc tác là 0,100 g, tỉ lệ theo mmol của các chất 1:2:3 được thay đổi. Kết quả được trình bày ở Bảng 8. Bảng 8. Kết quả tối ưu hĩa theo tỉ lệ tác chất STT 1:2:3 (mmol) Hiệu suất (%) 1 1:1:1 57 2 1,25:1:1 53 3 1,5:1:1 48 4 1:1,25:1 62 5 1:1,5:1 70 6 1:1:1,25 67 7 1:1:1,5 74 8 1,25:1,25:1 62 9 1:1,25:1,25 79 10 1,25:1:1,25 65 11 1:1,5:1,5 77 25
  27. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Theo như khảo sát trên thì kết quả này phù hợp với cơ chế mà C. Oliver Kappe đề ra. Ơng đốn chất trung gian đầu tiên là N–acyliminium là sản phẩm của benzaldehyde và urea [3]. Vậy tỉ lệ giữa các chất phù hợp nhất1:2:3=1:1,25:1,25 (mmol) 3.3.4 Khảo sát xúc tác Thực hiện phản ứng ở thời gian tối ưu là 120 phút và nhiệt độ tối ưu là 100 oC, tỉ lệ theo mmol của các chất 1:2:3=1:1,25:1,25, khối lượng xúc tác được thay đổi. Kết quả được trình bày ở Bảng 9. Bảng 9. Kết quả tối ưu hĩa theo khối lượng xúc tác STT Khối lượng xúc tác (g) Hiệu suất (%) 1 0,050 74 2 0,100 79 3 0,125 80 4 0,150 84 5 0,175 81 6 0,200 77 90 Hiệu suất % 85 80 75 70 65 Khối lượng PILC (g) 60 0,050 0,100 0,125 0,150 0,175 0,200 Hình 17. Đồ thị kết quả tối ưu theo khối lượng xúc tác 26
  28. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Khi khối lượng xúc tác tăng đến giá trị 0,150 g thì hiệu suất phản ứng là cao nhất, sau đĩ hiệu suất giảm dần khi tăng lượng xác tác. Lí do là khi cĩ quá nhiều xúc tác sẽ làm hỗn hợp phản ứng quá đặc sệt, làm giảm khả năng kết hợp giữa các phân tử tác chất cũng như giảm khả năng tạo thành sản phẩm chính, dẫn đến làm giảm hiệu suất của phản ứng. Mặt khác khi lượng xúc tác quá ít thì khơng đủ để xúc tác cho phản ứng nên hiệu suất thu được cũng khơng cao. Sau quá trình tối ưu hĩa điều kiện phản ứng tơi được kết quả: • Thời gian tối ưu: 120 phút • Nhiệt độ tối ưu: 100 oC • Khối lượng xúc tác tối ưu: 0,150 g • 1:2:3=1:1,25:1,25. 3.3.5 So sánh khi khơng sử dụng xúc tác Xét tại điều kiện tối ưu: thời gian 120 phút, nhiệt độ 100 oC, khối lượng xúc tác 0,150 g, với tỉ lệ chất 1:2:3=1:1,25:1,25. Kết quả được trình bày ở Bảng 10. Bảng 10. So sánh khả năng của xúc tác STT Xúc tác Hiệu suất (%) 1 Khơng xúc tác 51 2 Xúc tác Pillared 84 3.4 Tổng hợp dẫn xuất Thực hiện phản ứng ở điều kiện: thời gian 120 phút, nhiệt độ 100 oC, khối lượng xúc tác 0,150 g, với tỉ lệ chất 1:2:3=1:1,25:1,25 (mmol). Thay benzaldehyde lần lượt bằng các dẫn xuất p-tolualdehyde, 4-nitrobenzaldehyde, 4-bromobenzaldehyde, 4- fluorobenzaldehyde thu được kết quả trong Bảng 11. Qua kết quả thu được ở Bảng 11, ta nhận thấy khi dùng PILC làm xúc tác cho phản ứng điều chế các dẫn xuất của DHPM thì hiệu suất của phản ứng khơng cao. 27
  29. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Bảng 11. Kết quả tổng hợp dẫn xuất Điểm nĩng Sản Cơng thức cấu Hiệu suất Điểm nĩng chảy STT chảy[15] phẩm tạo (%) (oC) (oC) NO2 1 B EtOOC 26 210-213 211-213 NH H3C N O H Me 2 C EtOOC 55 215-218 209-211 NH H3C N O H F 3 D EtOOC 39 180-181 182-184 NH H3C N O H Br 4 E EtOOC 57 221-223 213-215 NH H3C N O H 3.5 Tái sử dụng xúc tác Lượng xúc tác ở các phản ứng trước được rửa sạch bằng ethanol nĩng, sau đĩ đem đi sấy khơ và tiếp tục sử dụng để đem đi nghiên cứu. Sử dụng đất sét tái sử dụng làm xúc tác cho phản ứng ở điều kiện tối ưu: thời gian 120 phút, nhiệt độ 100 oC, khối lượng xúc tác 0,150 g, với tỉ lệ chất 1:2:3= 1:1,25:1,25. Kết quả thu được ở Bảng 12. Bảng 12. Kết quả tổng hợp DHPM sử dụng đất sét tái sử dụng. STT Xúc tác tái sử dụng Hiệu suất (%) 1 Lần 0 84 2 Lần 1 73 3 Lần 2 70 4 Lần 3 75 28
  30. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 3.6 Định danh sản phẩm 3.6.1 Chất A (Phụ lục 1) 4d 4e 4c 4b 4f O 4a 5b 4 5c 5a 5 3 H3C O NH 6 2 1 H3C N O 6a H A 5– Etox carbon l –4– 4- hen l –6–met l–3,4–dih dro rimidine–2 1H –one ( y y ) ( p y ) y y py ( ) Làm tại một điều kiện bất kì, thu được sản phẩm kết tinh lại thật sạch rồi đem đi đo nhiệt độ nĩng chảy, phổ 1H-NMR. Kết quả thu được: o • Tnc= 206-207 C. • 1H-NMR (500MHz, DMSO): Hình 18. Phổ 1H-NMR của chất A 4d 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 4 5c 5 3 H3C O 5a NH 6 1 H3C N 2 O 6a H 29
  31. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Dựa vào phổ 1H-NMR cho thấy proton NH cho singlet ở 9,16 ppm và 7,71 ppm. Tín hiệu ở δ=1,09 ppm cĩ cường độ tương đối bằng 3 dạng triplet (J=7,5 Hz) được quy kết cho H5c và tại δ=4,00 ppm (J=7,5Hz) cĩ cường độ tương đối bằng 2 dạng 5b quarlet được quy kết cho H do nhĩm CH2 liên kết với O nên độ dịch chuyển hĩa học dịch chuyển về trường thấp. Tín hiệu tại δ=2,25 ppm cĩ dạng singlet (cường độ tương đối bằng 3) được quy kết cho nhĩm methyl H6a do nĩ khơng cĩ sự ghép spin-spin giữa các proton. Tín hiệu δ =5,15 ppm cĩ dạng singlet được quy kết cho H4, nĩ cĩ độ dịch chuyển cao vì nhĩm CH cĩ liên kết với nhân thơm và NH làm δ dịch chuyển về trường thấp. Trên phổ cịn thể hiện cụm tín hiệu cĩ δ=7,22-7,34 ppm được quy kết cho nhân thơm, do các proton(H4b, H4f) và (H4c, H4e) là tương đương với nhau nên các tín hiệu sẽ cĩ cường độ tương đối bằng 2 cịn lại là của H4d. Cĩ 2 tín hiệu ở 7,32 ppm (ddd) và 7,24 ppm (m): do (H4c ,H4e) cĩ tương tác spin-spin với (H4b, H4f) nên tại tín hiệu 7,32 ppm cĩ J= 7,5 Hz cĩ dạng triplet (ở vị trí meta bị che chắn ít hơn nên δ dịch chuyển về trường thấp hơn), (H4b, H4f) và H4d ở vị trí ortho và para bị che chắn mạnh hơn nên δ dịch chuyển về trường cao hơn và được quy kết tại tín hiệu 7,24 ppm cĩ J=7,5 Hz. Bảng 13. Quy kết các mũi proton của chất A trong phổ 1H-NMR Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [14] 7,71 (s, 1H) 7,73 (s) N-H 9,16 (s, 1H) 9,18 (s) H4 5,15 (s, 1H) 5,15 (s) H5b 4,00 (q, 2H, J=7,5 Hz) 3,99 (q) H5c 1,09 (t, 3H, J=7,5 Hz) 1,10 (t) H6a 2,25 (s, 3H) 2,25 (s) H4b, H4d, H4f 7,24 (m, 3H, J=7,5 Hz) 7,23-7,34 (m) H4c, H4e 7,32 (t, 2H, J=7,5 Hz) 30
  32. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 3.6.2 Chất B (Phụ lục 2) NO2 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 4 5c 5 3 H3C O 5a NH 6 1 H3C N 2 O 6a H Hình 19. Phổ 1H-NMR của chất B Tương tự như các phổ trên, chỉ cĩ các proton trên nhĩm phenyl là cĩ sự thay đổi đáng kể vì cĩ nhĩm thế NO2 ở vị trí para. Tín hiệu tại 7,87 ppm và 9,33 ppm dạng singlet được quy kết cho proton NH, tín hiệu 1,09 ppm dang triplet cĩ J=7 Hz được quy kết cho H5c, tín hiệu tại 3,99 ppm dạng quartet cĩ J=7 Hz được quy kết cho H5b, tín hiệu 2,27 dạng singlet được quy kết cho H6a và tại mũi 5,28 ppm dạng singlet được quy kết cho H4. Các tín hiệu tại 7,51 ppm dạng doublet cĩ J=8 Hz và tại 8,21 ppm dạng doublet cĩ J=8 Hz được quy kết cho các proton của nhân thơm. Do cĩ nhĩm thế NO2 ở vị trí 4b 4f 4c 4e para nên các H , H là tương đương và H ,H tương đương. Nhĩm NO2 là nhĩm gây hiệu ứng rút điện tử cộng hưởng vào vịng làm cho các proton ở vị trí ortho bị giảm chắn nhiều hơn so với các proton ở vị trí meta và para nên cho mũi ở vùng trường thấp hơn. Do đĩ, các proton H4b, H4f cĩ độ dịch chuyển hĩa học cao hơn các proton H4c, H4e. Tín hiệu tại 8,21 ppm được quy kết cho H4c, H4e cĩ J=9,5 Hz; tín hiệu tại 7,51 ppm được quy kết cho H4b, H4f cĩ J=9,5 Hz. 31
  33. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Bảng 14. Quy kết các mũi proton của chất B trong phổ 1H-NMR Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [14] 9,33 (s,1H) 9,05 (s) N-H 7,87 (s, 1H) 7,69 (s) H4 5,28 (s, 1H) 5,78 (d) H5b 3,99 (q, 2H, J=7 Hz) 4,03 (q) H5c 1,09 (t, 3H, J=7 Hz) 1,11 (t) H6a 2,27 (s, 3H) 2,32 (s) 7,51 (d, 2H, J=9,5 Hz) 7,51 (d) Ar-H 8,21 (d, 2H, J=9,5Hz) 8,16 (d) 3.6.3 Chất C (Phụ lục 3) CH3 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 4 5c 5 3 H3C O 5a NH 6 1 H3C N 2 O 6a H Hình 20. Phổ 1H-NMR của chất C Với dẫn xuất này cĩ nhĩm methyl thế trên vị trí para của nhĩm phenyl nên các proton này cĩ mũi tín hiệu tương tự như chất A. Tín hiệu tại 7,56 ppm và 9,14 ppm được quy kết cho proton NH, tín hiệu 1,10 ppm dạng triplet cĩ J=7 Hz được quy kết cho H5c, tín hiệu tại 3,98 ppm dạng quartet cĩ J=7 Hz được quy kết cho H5b, tín hiệu 2,25 dạng singlet được quy kết cho H6a và tại mũi 5,11 ppm dạng doublet cĩ J=3,5 Hz được quy kết cho H4. Tín hiệu tại 2,25 32
  34. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo ppm dạng singlet cĩ cường độ tương đối bằng 6 nên được quy kết cho proton H6a và proton của nhĩm thế CH3. Cịn các proton của nhĩm phenyl chỉ cho một tín hiệu tại 7,12 ppm dạng singlet do các proton này tương đương. Bảng 15. Quy kết các mũi proton của chất C trong phổ 1H-NMR Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [1] 9,14 (s, 1H) 9,17 (s) N-H 7,67 (s, 1H) 7,71 (s) H4 5,11 (d, 1H, J=3,5Hz) 5,11 (s) H5b 3,98 (q, 2H, J=7 Hz) 3,95 (q) H5c 1,10 (t, 3H, J=7 Hz) 1,10 (t) H6a 2,25 (s, 3H) 2,25 (s) Ar-H 7,12 (s, 4H) 7,12 (m) H-thế 2,25 (s, 3H) 3,72 (s) 3.6.4 Chất D (Phụ lục 4) F 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 4 5c 5 3 H3C O 5a NH 6 1 H3C N 2 O 6a H Hình 21. Phổ 1H-NMR của chất D 33
  35. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Các tín hiệu tương tự như các tín hiệu của chất A, chỉ cĩ các proton trên nhĩm phenyl là cĩ sự thay đổi vì cĩ nhĩm thế fluoro ở vị trí para, tín hiệu tại 7,73 ppm và 9,20 ppm dạng singlet được quy kết cho proton NH, tín hiệu 1,09 ppm dạng triplet cĩ J=7 Hz được quy kết cho H5c, tín hiệu tại 3,98 ppm dạng multilet cĩ J=7 Hz được quy kết cho H5b, tín hiệu 2,25 dạng singlet được quy kết cho H6a và tại mũi 5,15 ppm dạng doublet cĩ J=3 Hz được quy kết cho H4. Cịn các tín hiệu ở vùng trên 7 ppm được quy kết cho các proton của nhĩm phenyl, do nguyên tử F cĩ độ âm điện lớn gây nên hiệu ứng cảm âm làm giảm mật độ điện tử tại các vị trí ortho và para đối với nĩ làm cho độ dịch chuyển hĩa học tại các vị trí này dịch chuyển về trường thấp nên các proton (H4c, H4e) tương đương được quy kết tại tín hiệu 7,22 ppm dạng doublet-doublet cĩ J=9 Hz, các proton (H4b, H4f) tương đương được quy kết tại tín hiệu 7,22 dạng triplet cĩ J=9 Hz. Bảng 16. Quy kết các mũi proton của chất D trong phổ 1H-NMR Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [16] 9,20 (s, 1H) 9,20 (s) N-H 7,73 (s, 1H) 7,73 (s) H4 5,15 (d, 1H, J=3 Hz) 5,14 (d) H5b 3,98 (m, 2H, J=7 Hz) 3,95-4,0 (m) H5c 1,09 (t, 3H, J=7 Hz) 1,09 (t) H6a 2,25 (s, 3H) 2,25 (s) 7,22 (t, 2H, J=9 Hz) Ar-H 7,10-7,3(m) 7,26 (d-d, 2H, J=9 Hz) 34
  36. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo 3.6.5 Chất E (Phụ lục 5) Br 4e 4c 4f 4b O 4a 5b 4 5c 5 3 H3C O 5a NH 6 1 H3C N 2 O 6a H Hình 22. Phổ 1H-NMR của chất E Các tín hiệu tương tự như các tín hiệu của chất A, chỉ cĩ các proton trên nhĩm phenyl là cĩ sự thay đổi vì cĩ nhĩm thế bromo ở vị trí para. Tín hiệu tại 7,75 ppm và 9,22 ppm dạng singlet được quy kết cho proton NH, tín hiệu 1,09 ppm dạng triplet cĩ J=7 Hz được quy kết cho H5c, tín hiệu tại 3,98 ppm dạng quartet cĩ J=7 Hz được quy kết cho H5b, tín hiệu 2,24 ppm dạng singlet được quy kết cho H6a và tại mũi 5,13 ppm dạng doublet cĩ J=3 Hz được quy kết cho H4. Cịn các tín hiệu ở vùng trên 7 ppm được quy kết cho các proton của nhĩm phenyl, do nguyên tử Br gây hiệu ứng cảm âm nên mật độ điện tử tại các vị trí ortho và para đối với nĩ giảm làm cho các proton ở các vị trí này cĩ độ dịch chuyển hĩa học về trường thấp hơn. Tín hiệu tại 7,19 ppm được quy kết cho H4b và H4f cĩ dạng doublet, J=8,5 Hz, tín hiệu tại 7,52 ppm được quy kết cho H4c và H4e cĩ dạng doublet- doublet-doublet, J=8,5 Hz. 35
  37. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Bảng 17. Quy kết các mũi proton của chất E trong phổ 1H-NMR Proton δ (ppm) δ (ppm) tham khảo [3] 9,322 (s, 1H) 9,20 (s) N-H 7,75 (s, 1H) 7,73 (s) H4 5,13 (d, 1H, ) 5,07 (d) H5b 3,98 (q, 2H, J=7 Hz) 3,93 (q) H5c 1,09 (t, 3H, J=7 Hz) 1,04 (t) H6a 2,24 (s, 3H) 2,20 (s) 7,52 (d, 2H, J=8,5 Hz) 7,48 (d) Ar-H 7,19 (d, 2H, J= 8,5 Hz) 7,14 (d) Bảng 18. Độ dịch chuyển hĩa học trong phổ 1H-NMR của một số dẫn xuất DHPM. R Proton H 4-NO2 (δ) 4-CH3 (δ) 4-F (δ) 4-Br (δ) (A) (B) (C) (D) (E) 7,71 9,33 9,14 9,20 9,322 N-H (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) 9,16 7,87 7,67 7,73 7,75 (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) H4 5,15 5,28 5,11 (d, 1H, 5,15 (d, 1H, 5,13 (d, 1H, (s, 1H) (s, 1H) J=3,5Hz) J=3 Hz) J=3 Hz) 4,00 (q, 2H, H5b 3,99 (q, 2H, 3,98 (q, 2H, 3,98 (m, 2H, 3,98 (q, 2H, J=7,5 Hz) J=7 Hz) J=7 Hz) J=7 Hz) J=7 Hz) 1,09 (t, 3H, H5c 1,09 (t, 3H, 1,10 (t, 3H, 1,09 (t, 3H, 1,09 (t, 3H, J=7,5 Hz) J=7 Hz) J=7 Hz) J=7 Hz) J=7 Hz) 6a H 2,25 (s, 3H) 2,27 (s, 3H) 2,25 (s, 3H) 2,25 (s, 3H) 2,24 (s, 3H) 7,24 (m, 3H, 7,51 (d, 2H, 7,22 (t, 2H, 7,52 (d, 2H, J=7,5 Hz) J=9,5 Hz) J=9 Hz) J=8,5 Hz) Ar-H 7,12 (s, 4H) 7,32 (t, 2H, 8,21 (d, 2H, 7,26 (q, 2H, 7,19 (d, 2H, J=7,5 Hz) J=9,5 Hz) J=9 Hz) J= 8,5 Hz) H của - - - - nhĩm thế 2,25 (s, 3H) 36
  38. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 37
  39. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo Kết luận Qua quá trình khảo sát phản ứng Biginelli tơi tìm ra các điều kiện tối ưu của phản ứng này: Thời gian: 120 phút Nhiệt độ : 100 oC Khối lượng xúc tác: 0,150 g 1:2:3 =1:1,25:1,25 (mmol) Khi dùng xúc tác PILC vào việc tổng hợp các dẫn xuất DHPM cho hiệu suất khơng cao. Sản phẩm và các dẫn xuất đều đã được xác định cấu trúc bằng cách đo nhiệt độ nĩng chảy và đo phổ 1H-NMR. Đề xuất Qua nghiên cứu này tơi cĩ một số đề nghị: Khảo sát với các dẫn xuất khác của EAA hay thay urea bằng thiourea. Nghiên cứu sâu hơn về xúc tác PILC để năng cao hiệu suất phản ứng và an tồn với mơi trường. Tiến hành thăm dị hoạt tính sinh học của những dẫn xuất đã tổng hợp trên. 38
  40. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Abdelmadjid Debache, Louisa Chouguiat, Raouf Boulcina and Bertrand Carboni, A one-pot multi-component synthesis of dihydropyrimidinone/thione and dihydropyridine derivatives via Biginelli and Hantzsch condensations using t- BuOK as a catalyst under solvent-free Ccnditions, The Open Organic Chemistry Journal, 6, 12-20, (2012). [2] A. Dưmling, I. Ugi, Multicomponent reactions with isocyanides, Angew, Chem. Int. Ed., 39, 3170-3172, (2000). [3] C. Oliver Kappe, A Reexamination of the Mechanism of the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis, Support for an N-Acyliminium Ion Intermediate, J Org. Chem., 62(21), 7201-7204, (1997). [4] Suresh, S. Jagir , Sandhu, Past, present and future of the Biginelli reaction: a critical perspective, Arkivoc,147, 66-133, (2012). [5] Mahdieh Mozaffari Majd, Kazem Saidi & Hojatollah Khabazzadeh, FeCl3.6H2O Catalyzed Conversion of Acylals to Dihydropyrimidinones Under Microwave Conditions: A New Procedure for the Biginelli Reaction, Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements, 185(2), 325-329, (2010). [6] Mridula Phukan, Monoj Kumar Kalita & Ruli Bora, A new protocol for Biginelli (or like) reaction under solvent-free grinding method using Fe(NO3)3.9H2O ascatalyst, Green Chemistry Letters and Reviews, 3(4), 329-334, (2010). [7] Harish Kumar, Anupama Parmar, Ultrasound promoted ZrCl4 catalyzed rapid synthesis of substituted 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-2-ones in solvent or dry media, Ultrasonics Sonochemistry, 15(2), 129-32, (2008). [8] C. Oliver Kappe, Recent Advances in the Biginelli Dihydropyrimidine Synthesis, New Tricks from an Old Dog, Chem. Res., 33 (12), 879–888, (2000). [9] Junwon Kim. Changmin Park, Taedong Ok, Wonyoung So, Mina Ji, Minjung Seo , Youngmi Kim, Jeong-Hun Sohn, Youngsam Park, Moon Kyeong Ju, Junghwan Kim, Sung-Jun Han, Tae-Hee Kim, Jonathan Cechetto, Jiyoun Namc, Peter Sommer, Zaesung No, Discovery of 3.4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones with 39
  41. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo inhibitory activity against HIV-1 replication, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22(5), 2119–2124, (2012). [10] Trịnh Hân, Ngụy Tuyết Nhung, Cơ sở hĩa học tinh thể, NXB Đại Học Quốc gia Hà Nội, 63-66, (2005). [11] F. Bergaya, B. K. G. Theng, G. Lagaly, Handbook of clay science, Developments in clay science, Elsevier, New York, 19-43, (2006). [12] Folkers, K. Johnson, T. B, American Chemical Society, 55, 3784, ( 1933). [13] Dr. Braja Gopal Mishra, Preparation, characterization and catalytic applications of pillared clay analogues and claypolymer composite materials, Doctor Of Philosophy, 769(8), 11-29, (2014). [14] C.B. Molina, A comparison of Al-Fe and Zr-Fe pillared clays for catalytic wet peroxide oxidation, Ass Chemical Engineering Journal, 118, 29–35, (2006). [15] Hitendra N, Karade, Manisha Sathe and M. P. Kaushik, Synthesis of 4-aryl substituted 3,4-dihydropyrimidinones using silica-chloride under solvent free conditions, Molecules, 12, 1341-1351, (2007). [16] Maryam Moghaddas, Abolghasem Davoodnia, Majid M. Heravi, Niloofar Tavakoli-Hoseini, Sulfonated Carbon Catalyzed Biginelli Reaction for One-Pot Synthesis of 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-ones and –thiones, Chinese Journal of Catalysis, 33(4), 706-710, (2012). 40
  42. Khĩa luận tốt nghiệp SVTH: Nguyễn Thị Ngọc Thảo PHỤ LỤC 41
  43. Phụ lục 1. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất A
  44. Phụ lục 2. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất B
  45. Phụ lục 3. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất C
  46. Phụ lục 4. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất D
  47. 1 Phụ lục 5. Phổ H-NMR giãn rộng của hợp chất E