›

Khóa luận Tổng hợp 2,3-Bis-[4- (methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-Iodo-4-methoxybenzene bằng phản ứng Sonogashira

pdf 82 trang thiennha21 15/04/2022 5990
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Tổng hợp 2,3-Bis-[4- (methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-Iodo-4-methoxybenzene bằng phản ứng Sonogashira", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_tong_hop_23_bis_4_methoxyphenylethynylquinoxaline.pdf

Nội dung text: Khóa luận Tổng hợp 2,3-Bis-[4- (methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-Iodo-4-methoxybenzene bằng phản ứng Sonogashira

  1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  ĐẶNG THÙY TRANG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP 2,3-BIS-[4- (METHOXYPHENYL)ETHYLNYL] QUINOXALINE TỪ 1-IODO-4-METHOXY BENZENE BẰNG PHẢN ỨNG SONOGASHIRA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ TP. HỒ CHÍ MINH 5 - 2012
  2. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  ĐẶNG THÙY TRANG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP 2,3-BIS-[4- (METHOXYPHENYL)ETHYLNYL] QUINOXALINE TỪ 1-IODO-4-METHOXY BENZENE BẰNG PHẢN ỨNG SONOGASHIRA KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS. ĐẶNG CHÍ HIỀN TP. HỒ CHÍ MINH 5 - 2012
  3. LỜI CẢM ƠN  Hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn Thầy Đặng Chí Hiền đã luôn tận tình chỉ bảo, hướng dẫn cũng như động viên, khuyến khích tôi trong suốt thời thực hiện đề tài. Thầy Nguyễn Thành Danh đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi, tận tình hướng dẫn giải đáp thắc mắc cho tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài. Các anh chị học viên Cao học K17 - Đại học Cần Thơ luôn động viên giúp đã tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài. Quý thầy cô Khoa Hoá Trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hồ Chí Minh đã dạy dỗ tôi trong suốt thời gian học tập tại trường. Gia đình là chỗ dựa tinh thần vững vàng nhất giúp tôi vượt qua mọi khó khăn trong cuộc sống. Bạn bè thân thiết đã luôn bên cạnh động viên, quan tâm giúp đỡ và cho những lời khuyên quý nhất trong suốt những năm học ở trường. Do thời gian nghiên cứu có hạn nên luận văn không thể tránh khỏi những sai sót, mong thầy cô và các bạn thông cảm. Vì vậy, tôi rất mong muốn nhận được sự góp ý chân thành từ thầy cô và các bạn cho nội dung của luận văn. Xin gửi những lời chúc tốt đẹp nhất đến tất cả mọi người. ĐẶNG THÙY TRANG
  4. DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU,CHỮ VIẾT TẮT  Viết tắt Viết đầy đủ PE Petroleum ether Et3N Triethylamine TMSA Ethynyltrimethylsilane DMF N,N-dimethylmethanamide EtOAc Ethylacetate EtOH Ethanol DAMPQ 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline EMB-0 Trimethyl[2-(4-methoxybenzene)ethylnyl]silane EMB-2 1-ethylnyl-4-methoxybenzene PPh3 Triphenylphosphine Pd3(dba)3 Tri(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) Ph Phenyl TMS Trimethylsilyl IR Infrared TLC Thin-layer chromatography Rf Retention factor MHz Megahertz
  5. NMR Nuclear Magnetic J Scalar coupling constant 1H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance 13C-NMR Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance ppm Parts per million Distortionless Enhancement by Polarization DEPT Transfer Hz Herzt m Multiplet (NMR)- mũi đa dd Doublet doublet (NMR)-mũi đôi
  6. DANH MỤC CÁC BẢNG  Bảng 1. Kết quả khảo sát tỷ lệ số mol và thời gian tối ưu của phản ứng khi thực hiện phản ứng trên bồn siêu âm 22 Bảng 2. Dữ liệu phổ 1H-NMR của trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane 23 Bảng 3. Dữ liệu phổ 13C-NMR của trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane . 23 Bảng 4. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane . 23 Bảng 5. Dữ liệu phổ 1H-NMR của 1-ethynyl-4-methoxybenzene 25 Bảng 6. Dữ liệu phổ 13C-NMR của 1-ethynyl-4-methoxybenzene 26 Bảng 7. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của 1-ethynyl-4-methoxybenzene . 26 Bảng 8. So sánh phương pháp tổng hợp 2,3-Bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline 27 Bảng 9. Kết quả ảnh hưởng theo tỷ lệ mol trên thanh siêu âm 28 Bảng 10. Kết quả ảnh hưởng theo thời gian trên siêu âm 29 Bảng 11. Khảo sát ảnh hưởng của biên độ siêu âm đến hiệu suất (H%) của phản ứng 30 Bảng 12. Dữ liệu phổ 1H-NMR của 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl]ethynyl]quinoxaline (DMAPQ) 32 Bảng 13. Dữ liệu phổ 13C-NMR của 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline (DAMPQ) 33 Bảng 14. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của 2,3-bis-[4- methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline (DAMPQ) 34 Bảng 15. Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT và HMBC của 2,3-bis- [4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline (DMAPQ) 34
  7. MỤC LỤC  MỞ ĐẦU 1 Chương I TỔNG QUAN 3 1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA 3 1.1.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira 3 1.1.2 Cơ chế phản ứng 3 1.1.3 Điều kiện phản ứng 5 1.2 MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHẢN ỨNG SONOGASHIRA 6 1.2.1 Phản ứng ankyl hóa 6 1.2.2 Sản phẩm tự nhiên 7 1.2.3 Enynes và enediynes 7 1.2.4 Dược phẩm 8 1.3 GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT,CHẤT NỀN 9 1.3.1 Giới thiệu về chất nền: 1-Iodo-4-methoxybenzene [16] 9 1.3.2 Giới thiệu về tác chất 9 1.4 GIỚI THIỆU VỀ THIẾT BỊ SIÊU ÂM [8] 11 1.4.1 Định nghĩa 11 1.4.2 Vai trò của siêu âm trong tổng hợp 12 1.4.3 Phân loại thiết bị siêu âm 12 1.4.4 Ưu điểm của siêu âm 14 1.4.5 Nhược điểm của bồn siêu âm 14 Chương II NGHIÊN CỨU 15
  8. 2.1 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1.1 Nội dung nghiên cứu 15 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 17 2.2 NGHIÊN CỨU VÀ TỔNG HỢP 2,3-BIS- [4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE 18 2.2.1 Quy trình tổng hợp 18 2.2.2 Nghiên cứu các phương pháp phản ứng 20 2.3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN: 21 2.3.1 Tổng hợp trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane 21 2.3.2 Tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene: 24 2.3.3 Khảo sát và tổng hợp 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline: 26 CHƯƠNG III THỰC NGHIỆM 37 3.1 DỤNG CỤ, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ 37 3.1.1 Dụng cụ 37 3.1.2 Thiết bị 37 3.1.3 Hóa chất 38 3.2 TỔNG HỢP 1-ETHYLNYL-4-METHOXYBENZEN 39 3.2.1 Tổng hợp và xác định cấu trúc trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane 39 3.2.2 Tồng hợp và xác định cấu trúc 1-ethylnyl-4-methoxybenzene 41 3.3 TỔNG HỢP 2,3-BIS-[4-(METHOXYPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE 41 3.3.1 Cách tiến hành 41 3.3.2 Xác định cấu trúc 42 KẾT LUẬN 43 KIẾN NGHỊ 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO 45 PHỤ LỤC 46
  9. MỞ ĐẦU  Cùng với sự phát triển của xã hội, tốc độ phát triển của ngành hóa học hữu cơ trong thời gian gần đây cũng hết sức nhanh chóng. Hàng triệu các hợp chất hữu cơ được tổng hợp. Các hợp chất hữu cơ với tính chất đa dạng và đặc biệt đã và đang được các nhà nghiên cứu tìm tòi thử nghiệm bằng những phương pháp mới nhằm tìm ra những điều kiện tối ưu nhất cho quá trình phản ứng, nâng cao chất lượng sản phẩm, giảm giá thành của hàng hóa, đáp ứng nhu cầu của con người và xã hội. Tổng hợp các hợp chất từ dẫn xuất acetylene từ lâu đã được ít người nghiên cứu vì sự hạn chế của các dẫn xuất của acetylene và sự khó khăn của phản ứng ái nhân của tác chất ái nhân vào liên kết ba, mặc dù các hợp chất dị vòng này có nhiều ứng dụng trong hóa dược, hóa nông, được dùng để tổng hợp pheromone làm thuốc bảo vệ thực vật. Dựa trên những ứng dụng này, chúng tôi đã nghiên cứu tổng hợp hợp chất dị vòng từ dẫn xuất acetylene bằng phản ứng Sonogashira, kết hợp với khảo sát để tìm ra những điều kiện tối ưu nhất cho quá trình. Trong quá trình nghiên cứu có áp dụng một phương pháp mới bên cạnh phương pháp truyền thống khuấy từ là sử dụng thanh siêu âm. Và trong quá trình tổng hợp, chúng tôi đã khảo sát các điều kiện số mol, thời gian khi dùng phương pháp siêu âm để tìm ra điều kiện tối ưu nhất có thể. Mặt khác,phản ứng Sonogashira trên dichloroquinoxaline với dẫn xuất của phenylacetylen chứa nhóm đẩy điện tử (-OCH3) chưa được nghiên cứu và khảo sát. Đây là những cơ sở khoa học để hình thành nên đề tài: “ Tổng hợp 2,3-bis-[4- (methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-Iodo-4-methoxybenzene bằng phản ứng Sonogashira”. Mục tiêu của đề tài Nghiên cứu tổng hợp 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-ethynyl- 4-methoxybenzene (được tạo thành từ 1-Iodo-4-methoxybenzene và Ethynyltrimethylsilane bằng phản ứng Sonogashira ) và 2,3-dichloroquinoxaline , và khảo sát tìm ra những điều kiện tối ưu cho phản ứng.
  10. Nội dung nghiên cứu - Tổng hợp trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane từ 1-iodo- 4-methoxybenzene và ethynyltrimethylsilane. - Tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene từ trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane. - Khảo sát phản ứng tổng hợp 2,3-bis-[(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-ethynyl-4-methoxybenzene và 2,3-dichloroquinoxaline.
  11. Chương I TỔNG QUAN  1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA 1.1.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira Phương pháp tổng hợp các hơp chất dị vòng phổ biến nhất từ các dẫn xuất acetylen là dựa trên cơ sở của sự cộng hợp tác chất ái nhân vào liên kết ba С≡С. Phản ứng Sonogashira là một phản ứng ghép của alkyne đầu mạch với aryl hoặc halide vinyl. Phản ứng này là của Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara được công bố lần đầu năm 1975.[1] Phương trình tổng quát [2] Pd. cat, Cu +. cat R1 X + H R2 R1 R2 ase b R1: aryl, hetaryl, vinyl R2: aryl, hetaryl, alkenyl, alkyl, SiR3 X: I, Br, Cl, OTf Vào năm 1975, sử dụng xúc tác đồng thể là phức của kim loại chuyển tiếp Pd, Sonogashira đã đề ra phương pháp tối ưu với tính chọn lọc cao để tổng hợp các dẫn xuất acetylene. Sản phẩm của phản ứng là một dẫn xuất của alkynyl, ví dụ như phản ứng tổng hợp diphenylacetylene dưới đây. 5 mol.% PdCl2(PPh)3 Ph + PhI Ph Ph 10 mol.% CuI ∆ 3 Et2NH, , g 1.1.2 Cơ chế phản ứng Sơ đồ cơ chế[3]
  12. Chú thích: R = Aryl, vinyl, hetaryl ; Et = C2H5 ’ R = aryl, hetaryl, alkenyl, alkyl, SiR3 X = I, Br, Cl, OTf Ph = Giải thích cơ chế Cơ chế phản ứng được giải thích qua 2 chu kỳ [4] Chu kỳ palladium
  13. o Chất xúc tác hoạt động palladium là hợp chất điện tử 14 Pd L 2 (phức A), phản ứng với aryl hoặc vinyl halogen bằng phản ứng oxy hóa để xuất một Pd II trung gian (phức B). Bước này được cho là bước hạn chế tỷ lệ của phản ứng. - Phức B phản ứng với dẫn xuất đồng acetylene ( phức F), tạo ra trong chu kỳ đồng, để để tạo ra phức của cơ Pd, giải phóng đồng halogen ( phức G). - Cả hai phối tử hữu cơ sẽ được đồng phân hóa trans-cis để tạo phức D. 0 Trong bước cuối cùng, Pd trong phức D bị khử trở lại tạo xúc tác Pd L2 và dẫn xuất alkynyl. Chu kỳ đồng - Sự hiện diện của CuX ( phức E ) làm cho các proton trên trên alkyne đầu mạch có tính axit hơn, dẫn đến sự hình thành của đồng acetylene ( F ). - Hợp chất F tiếp tục phản ứng với palladium B trung gian, với sự tái sinh của các đồng halogen ( G ). 1.1.3 Điều kiện phản ứng - Với điều kiện phản ứng không quá khó, phản ứng dễ xảy ra trong điều kiện có mặt của các nhóm thế khác nhau ở cả hai tác chất, phản ứng Sonogashira đã thật sự tạo điều kiện tổng hợp nhiều dẫn xuất acetylene của arene [9,10]. Tiếp theo sau đó là nhiều nghiên cứu ứng dụng xúc tác Pd trong tổng hợp hữu cơ cũng không kém phần hiệu quả như phản ứng Stille với sự tham gia của các dẫn xuất cơ kim Sn của acetylene[5,6] hay phản ứng Suzuki[7,8]. - Xúc tác thường được sử dụng là phức Pd(0) và muối halide đồng I. Pd hoạt hóa các hợp chất halogene bằng cách cộng vào liên kết giữa carbon và halogene. Phức Pd (II) có thể cũng được dùng cho phản ứng vì bị khử một phần thành Pd (0) bởi alkyne đầu mạch. CuX phản ứng với alkyne đầu mạch tạo thành Cu(I) acetylene, đồng acetylene hoạt động như một chất hoạt hóa của phản ứng ghép. - Sản phẩm trung gian của phản ứng là các hidro halogene, vì vậy các hợp chất ankylamine như triethylamine và diethylamine được sử dụng làm dung môi, bên cạnh đó còn sử dụng các dung môi khác như DMF (N,N-dimethylmethanamide) hay ether. Người ta còn có thể thay thế các alkylamine bằng K2CO3, hay CsCO3.
  14. - Phản ứng xảy ra trong hệ thống kín hạn chế không khí lọt vào vì phức palladium (0) không ổn định trong không khí và oxygen thúc đẩy sự hình thành các acetylene đồng cặp. 1.2 MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHẢN ỨNG SONOGASHIRA 1.2.1 Phản ứng ankyl hóa Sự ghép của một alkynyl đầu-cuối mạch và vòng thơm là phản ứng quan trọng khi nói về các ứng dụng phản ứng Sonogashira. Phương pháp được sử dụng gần đây là cho các khớp nối của phenylalanine dẫn xuất iod với một alkyne đầu-cuối mạch được chuyển hóa từ d-biotin sử dụng như chất xúc tác Pd(0), sinh ra liên kết phenylalanine alkynyl cho các ứng dụng phân tích sinh học. (Sơ đồ 1) Sơ đồ 1 Sự alkynyl hóa các dị vòng được thực hiện bởi phản ứng chuyển đổi kim loại xúc tác có kèm theo sự oxi hóa được chi phối bởi nguyên tử carbon giàu hay nghèo ái lực điện tử. Điều này có nghĩa là halogen trong hợp chất dị vòng giàu điện tử sẽ phản ứng tốt hơn là những halogen ít điện tử trong phản ứng ghép Sonogashira.Thêm điều kiện oxi hóa để tạo điều kiện thuận lợi kết hợp với palladium (0) đến các nguyên tử khác loại để tạo phản [14] ứng dễ dàng tại vị trí C2 . Một ví dụ về việc áp dụng phương pháp Sonogashira để alkynyl hóa một vòng pyrazole dẫn xuất iod là sự alkynyl hóa đôi 2,6-bis(pyrazol-1-yl)pyridine với TMSA[13]. (Sơ đồ 2)
  15. SiMe N N N N 3 N N N N N N Pd(PPh3)2Cl2 (10 mol%) PPh3 (20 mol%), CuI (13 mol%) o I I Et3N, dioxane, 80 C Me3Si SiMe3 Sơ đồ 2 1.2.2 Sản phẩm tự nhiên Nhiều chất chuyển hóa được tìm thấy trong tự nhiên chứa nữa alkyne hoặc enyne, và do đó, phản ứng Sonogashira đã thường xuyên tìm thấy được những tiện ích trong tổng hợp chúng. Một số các ứng dụng gần đây và hứa hẹn nhất của phương pháp ghép này đối với sự tổng hợp của sản phẩm tự nhiên là sử dụng điển hình phản ứng đồng xúc tác. Có nhiều ví dụ khác gần đây của việc sử dụng của iodides aryl cho việc chuẩn bị các trung gian theo điều kiện Sonogashira, trong đó, sau khi tạo vòng, mang lại sản phẩm tự nhiên như benzylisoquinoline hoặc indole alkaloid . Một ví dụ là sự tổng hợp của benzylisoquinolinealkaloids (+) - (S) - laudanosine và (-) - (S)-xylopinine. Tổng hợp của các sản phẩm tự nhiên liên quan đến việc sử dụng phản ứng Sonogashira để xây dựng mạch carbon của mỗi phân tử.(Sơ đồ 2) Sơ đồ 3. .Sản phẩm tự nhiên (+) - (S)-laudanosine và (-) - (S)-xylopinine tổng hợp bằng cách sử dụng các phản ứng ghép cặp Sonogashira. 1.2.3 Enynes và enediynes Phân nữa 1,3-enyne là một đơn vị cấu trúc quan trọng đối với các hợp chất hoạt tính sinh học và tự nhiên. Nó có nguồn gốc từ các hệ thống vinylic và acetylene đầu cuối mạch bằng cách sử dụng một quy trình duy trì cấu hình lập thể phản ứng Sonogashira,
  16. được sử dụng thường xuyên nhất cho phản ứng ghép Sonogashira ở các điều kiện thường nhẹ hơn. Một số ví dụ bao gồm: - Sự tổng hợp Alk-2-ynylbuta-1,3-dienes từ việc ghép nối chéo một diiodide và phenylacetylene, như sơ đồ 4. Sơ đồ 4. Tổng hợp các Alk-2-ynylbuta-1,3,-dien thực hiện bằng cách Sonogashira khớp nối. - Sự ghép của 2-iodo-prop-2-enol với TMSA tạo enynyl alcohol[7] mà có thể bị oxi hóa tạo thành các R-alkynylated acrolein tương ứng. ( Sơ dồ 5 ) SiMe3 OH OH I Pd(PPh3)4 (1 mol%), CuI (3 mol%), Et N, THF 3 Me3Si Sơ đồ 5 1.2.4 Dược phẩm Sự linh hoạt các phản ứng Sonogashira là nguyên nhân giúp cho nó được sử dụng rộng rãi trong việc tổng hợp của một loạt các hợp chất. Một trong số ứng dụng dược phẩm là tổng hợp SIB-1508Y, thường được gọi là Altinicline . Altinicline là một acetylcholine thụ thể nicotinic có tác dụng trong việc điều trị bệnh Parkinson, bệnh Alzheimer, hội chứng Tourette của tâm thần phân liệt. Tính đến năm 2008, Altinicline đã trải qua giai đoạn II thử nghiệm lâm sàng. Sơ đồ 6. Sử dụng phản ứng ghép Sonogashira tổng hợp SIB-1508Y.
  17. 1.3 GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT,CHẤT NỀN 1.3.1 Giới thiệu về chất nền: 1-Iodo-4-methoxybenzene[16] Công thức cấu tạo Công thức không gian Công thức phân tử C 7 H 7 IO Trọng lượng phân tử: 234.0343 Tên IUPAC: 1-Iodo-4-methoxybenzene Điểm nóng chảy: 50-53 ° C Chiết suất: 1,591 Điểm sôi: 239°C ở 760 mmHg Áp suất hơi: 0,0635 mmHg ở 25°C Sử dụng 1-iodo 4 methoxybenzene được sử dụng trong tổng hợp hữu cơ.Nó được sử dụng làm nguyên liệu cho tổng hợp các monomer tinh thể lỏng. Sản xuất: 1-Iodo 4 methoxybenzene có thể được sản xuất bởi phản ứng của anisole với iod chloride. 1.3.2 Giới thiệu về tác chất • Tác chất Ethylnyltrimethylsilane[17] Công thức cấu tạo: CH3 HC C Si CH3 CH3 Công thức phân tử: C5H10Si Khối lượng phân tử: 98,22 g/mol
  18. Khối lượng riêng: 0,69 g/mL Nhiệt độ nóng chảy: 53oC Chất lỏng không màu Tên gọi khác: trimethylsilylacetylene Ethynyltrimethylsilane là một acetylene được bảo vệ bởi nhóm trimethylsilyl, thường được sử dụng trong phản ứng alkynyl hóa như phản ứng Sonogashira.Sau khi tách silyl thì nhóm ethynyl được tạo thành.Và nhóm silyl được dùng để ngăn các phản ứng ghép đôi khác không mong muốn trong quá trình thực hiện phản ứng. Quy trình tổng hợp ethynyltrimethylsilane: sau khi tách proton của acetylene bằng phản ứng Grignard, cho phản ứng tiếp với trimethylsilyl chloride[18]. Mg n Bu-Cl n Bu-MgCl THF H H n Bu-MgCl H MgCl Me3SiCl H MgCl H SiMe3 • Tác chất 2,3-dichloride quinoxaline -Công thức cấu tạo N Cll N Cll 2,3-dichloroquinoxaline -Khối lượng phân tử 199,04 g/mol -2,3-Dichloride quinoxaline là một dihalide của quinoxaline, chất này ở dạng bột mịn màu vàng nhạt, có nhiệt độ nóng chảy là 152oC (ghi trên nhãn lọ hóa chất).
  19. 1.4 GIỚI THIỆU VỀ THIẾT BỊ SIÊU ÂM[8] 1.4.1 Định nghĩa Siêu âm là sóng âm thanh có tần số cao hơn ngưỡng nghe của con người (nghĩa là > 16 kHz). Giới hạn trên không xác định rõ ràng, thường được sử dụng là 5 MHz đối với chất khí và 500 MHz đối với chất lỏng và rắn. Sóng siêu âm ứng dụng trong lĩnh vực hóa học cũng như trong công nghệ tẩy rửa hóa chất, thường là vùng có tần số khoảng (20 KHz-100 KHz). Siêu âm cung cấp năng lượng thông qua hiện tượng tạo và vỡ bọt (là khoảng cách giữa các phân tử). Trong môi trường chất lỏng, bọt có thể hình thành trong nửa chu kỳ đầu và sẽ vỡ trong nửa chu kỳ sau, giải phóng một năng lượng rất lớn. Năng lượng này có thể sử dụng để tẩy rửa các chất bẩn ngay trong những vị trí không thể tẩy rửa bằng phương pháp thông thường, hoạt hóa nhiều phản ứng hóa học hay làm các chất hòa tan lẫn vào nhau. Công dụng của siêu âm trong dãy tần số cao được chia làm hai vùng: - Vùng thứ nhất (2-10x103 KHz): sóng siêu âm có năng lượng thấp, tần số cao. Nó được sử dụng trong y khoa, phân tích hóa học và nghiên cứu hiện tượng thư giãn. - Vùng thứ hai (20-100 KHz): sóng siêu âm có năng lượng cao, tần số thấp. Nó được sử dụng trong việc rửa, hàn plastic và ảnh hưởng đến khả năng phản ứng hóa học. Nếu trong môi trường có nước, dưới tác dụng của siêu âm nước sẽ bị phân giải thành các gốc tự do. H2O → H• + OH• OH• + OH• → H2O2
  20. OH• + OH• → H2O + O• OH• + OH• → H2 + O2 H• + O2 → HO2• OH• + H2O → H2O2 + H• Các gốc tự do này sẽ oxid hóa hoặc hoàn nguyên các chất có trong môi trường và kết quả là phát quang với độ dài sóng thuộc vùng khả kiến. 1.4.2 Vai trò của siêu âm trong tổng hợp Nó cung cấp một hình thức năng lượng để thúc đẩy phản ứng hóa học khác với các hình thức trước đây như nhiệt, ánh sáng và áp suất. Siêu âm ảnh hưởng lên các phản ứng thông qua sự tạo bọt. Bọt khí được hình thành trong suốt chu kỳ sóng khi chất lỏng bị tách ra thành từng phần để hình thành những bọt nhỏ và bị vỡ trong chu kỳ nén kế tiếp. Sự vỡ bọt khí sẽ tạo ra áp suất khoảng hàng trăm atm và nhiệt độ khoảng hàng ngàn độ. 1.4.3 Phân loại thiết bị siêu âm Gồm 2 loại - Thanh siêu âm: Năng lượng siêu âm được cung cấp trực tiếp đến phản ứng thông qua thanh siêu âm được làm bằng hợp kim titan. Năng lượng siêu âm được cung cấp trực tiếp đến phản ứng thông qua thanh siêu âm được làm bằng hợp kim titan. Năng lượng siêu âm được phát ra từ thanh và được tạo ra bởi sự tạo rung của chóp thanh. Thông thường, thanh siêu âm chỉ có một tần số 20 kHz nhưng trong một vài thiết bị hiện đại đã cho phép việc lựa chọn tần số. Loại thanh này có sự tập trung năng lượng cao, gọn, có thể điều chỉnh những tần số khác nhau nhưng có thể làm nhiễm bẩn chất lỏng vì chóp thanh bị gỉ sau một thời gian sử dụng.
  21. Hình 1.Thanh siêu âm -Bồn siêu âm: Cấu tạo gồm một bể chứa bằng thép không rỉ và một hay nhiều máy biến năng gắn bên ngoài, thường gắn ở dưới đáy bể. Bồn siêu âm nhỏ có thể dùng một máy biến năng, nhưng đối với bồn siêu âm lớn, phải dùng nhiều máy biến năng kết hợp với nhau mới có thể cung cấp đủ năng lượng cho quá trình tạo bọt xảy ra. Do đó, tần số và năng lượng bồn siêu âm phụ thuộc vào số máy biến năng. Năng lượng được phân phối rộng khắp bồn thậm chí xuyên qua các lọ phản ứng, không đòi hỏi lọ phản ứng đặc thù.Bồn siêu âm làm bằng inox, sát dưới đáy bồn có gắn bộ phận gia nhiệt nhưng không cho phép nhiệt độ tăng cao. Hình 2 . Bồn siêu âm
  22. 1.4.4 Ưu điểm của siêu âm - Phản ứng được gia tốc và ít điều kiện bắt buộc. - Sử dụng các tác nhân thô hơn phương pháp thường. - Phản ứng thường được khơi mào bằng siêu âm mà không cần chất phụ gia. - Số bước phản ứng trong các phản ứng thông thường có thể giảm bớt. 1.4.5 Nhược điểm của bồn siêu âm Bồn siêu âm chỉ có một tần số cố định đôi khi không kiểm soát được nhiệt độ (khi siêu âm trong thời gian dài), không thực hiện được ở nhiệt độ cao (nhiệt độ cao nhất là 50oC).
  23. Chương II NGHIÊN CỨU  2.1NỘI DUNG NGHIÊN CỨU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu được trình bày trong toàn bộ nội dung khóa luận là tổng hợp hợp chất 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl)quinoxaline từ 1-ethynyl-4-methoxybenzene (được tạo thành từ 1-Iodo-4-methoxybenzene và Ethynyltrimethylsilane bằng phản ứng Sonogashira) và Dicloquinoxaline , và khảo sát tìm ra những điều kiện tối ưu cho phản ứng. 2.1.1 Nội dung nghiên cứu Để tổng hợp 2,3-bis-(4-(methoxyphenyl)ethynyl)quinoxalinechúng tôi chỉ cần thực hiện qua một giai đoạn là phản ứng ghép giữa 2,3-dichloquinoxaline với 1-ethynyl-4- methoxybenzene. Tuy nhiên, dẫn xuất 1-ethynyl-4-methoxybenzene không có sẵn trên thị trường, vì thế chúng tôi cần tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene từ 1-Iodo-4- methoxybenzene, bằng cách thực hiện qua 2 giai đoạn: -Tổng hợp trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane từ 1-Iodo-4- methoxybenzenevà ethynyltrimethylsilane bằng phản ứng Sonogashira. [11] -Tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene từ trimethyl[(4- methoxyphenyl)ethynyl]silane. Đồng thời ở đề tài này chúng tôi đã nghiên cứu khảo sát phản ứng Sonogashira bằng những điều kiện khác nhau và thực hiện phản ứng trên thiết bị là khuấy từ và siêu âm nhằm tìm ra điều kiện tối ưu để thực hiện phản ứng Sonogashira.
  24. Sơ đồ tổng hợp Pd2(dba)3 CuI H CO I + HC C Si CH 3 ( 3)3 H3CO C C Si(CH3)3 P(Ph)3 Et3N 1 tr met -met ox en et n s ane 1-Iodo-4-methoxybenzene Ethynyltrimethylsilane ( ) i hyl[(4 h yph yl) hy yl] il (2) KOH/MeOH H3CO C CH 1-ethynyl-4-methoxybenzene H3CO (3) C N Cl C N N Cl C N C H3CO 2 - is- 4- met ox en et n u noxa ne ,3 b [ ( h yph yl) hy yl]q i li Sơ đồ 5. Tổng hợp 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira - Do điều kiện phản ứng 1 và 2 đã được nhiều bài báo nghiên cứu nên trong đề tài này tôi chỉ tập trung vào nghiên cứu tổng hợp và khảo sát về những điều kiện tối ưu của phản ứng (3). Các yếu tổ ảnh hưởng đến phản ứng ghép sonogashira sẽ được nghiên cứu như sau: - Tỷ lệ mol giữa chất nên 2,3-dichloquinoxaline và tác chất phenyl acetylene. - Thời gian phản ứng. - Điều kiện phản ứng trong khí trơ N2 không bị lọt ẩm. - Phản ứng ghép Sonogashira được thực hiện theo các phương pháp và điều kiện như sau: o Phương pháp khuấy từ ở nhiệt độ phòng. o Phương pháp tiến hành với siêu âm. o Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín đã thổi khí N2.
  25. 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu Xác định cấu trúc sản phẩm được thực hiện bằng các phương pháp phân tích hiện đại: - Phổ hồng ngoại IR. - Phổ 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, HMBC, HSQC, MS. Sản phẩm được kiểm tra các hằng số vật lý như điểm nóng chảy, khả năng hòa tan trong các dung môi. Theo dõi các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng o Khảo sát trên siêu âm, xác định thời gian và tỷ lệ mol phản ứng cho độ chuyển hóa tốt nhất. o So sánh kết quả của siêu âm với phương pháp khuấy từ. Qui ước và tính toán - Hiệu suất cô lập của các chất tổng hợp, được tính theo công thức mtt H% = x 100% m t l Trong đó: o mtt: khối lượng sản phẩm cô lập được thực tế (gam) o mlt: khối lượng sản phẩm tính toán theo lý thuyết (gam) o H (%): hiệu suất của sản phẩm tổng hợp được(%)
  26. 2.2 NGHIÊN CỨU VÀ TỔNG HỢP 2,3-BIS- [4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE 2.2.1 Quy trình tổng hợp Ta có thể chia làm 2 quy trình sau: Quy trình tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene: Ethynyltrimethylsilane 1-Iodo-4-methoxybenzene Pd2(dba)3, PPh3, CuI,(C2H5)3N, khí N2 1. Khuấy từ 2. Siêu âm Dung dịch Bốc hơi trông chân không Sản phẩm thô Hòa tan bằng petroleum ether Sắc ký Sản phẩm sạch - Khuấy trong MeOH/KOH - Bốc hơi chân không Chiết bằngether Sắc ký Sản phẩm sạch
  27. Giải thích quy trình Phản ứng được thực hiện theo phản ứng Sonogashira với chất nền là 1-Iodo-4- methoxybenzene và tác chất là ethynyltrimethylsilane, cả hai đều là những chất phổ biến được bán sẵn trên thị trường. Phản ứng được thực hiện trong dung môi triethylamine. Sản phẩm sau khi thực hiện xong được bốc hơi chân không để đuổi hết triethylamine, vì nếu còn triethylamine trong hỗn hợp và có hơi ẩm sẽ dễ thủy phân nhóm silyl tạo ankynylaren đồng thời việc tinh sạch sẽ trở nên khó khăn. Hỗn hợp sau khi được bốc hơi hòa tan bằng hexane, và cho sắc ký cột để loại bỏ những sản phẩm phụ và các chất xúc tác. Sản phẩm sạch được hòa tan và khuấy trong KOH/MeOH. Sau đó, dung dịch lại được đem đi cô quay để đuổi hết dung môi MeOH và tinh sạch thu được sản phẩm ankynyl. Quy trình tổng hợp 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline Dichloroquinoxaline 1-ethylnyl-4-methoxybenzen Pd2(dba)3, PPh3, CuI, DMF, (C2H5)3N, 1. Khuấy từ 2. Siêu âm Hỗn hợp sản phẩm 1. Hòa tan bằng NH4Cl 2. Chiết với dietyl ete Bã Rắn Dịch chiết 1. Rửa với nước cất, 3. Cô quay loại bỏ dung NaHCO , nước muối 3 môi 2. Làm khan bằng MgSO 4 Lọc cộtsilicagel Sản phẩm Hiệu suất
  28. Giải thích quy trình Phản ứng Sonogashira được thực hiện trên chất nền là 2,3-dichloroquinoxaline, và tác chất là 1-ethynyl-4-methoxybenzene. Phản ứng được thực hiện với xúc tácPd2(dba)3, PPh3, CuI, triethylamine.Sản phẩm sau phản ứng được chiết và rửa sạch, lọc cột silica gel, cô quay để đuổi dung môi, được cân và tính hiệu suất. Phản ứng được thực hiện trong môi trường khí trơ và sử dụng DMF làm dung môi để phản ứng và trietylamine làm xúc tác base hữu cơ trong phản ứng. Dung môi DMF và trietylamine phải được xử lý trước khi thực hiện phản ứng. Sau phản ứng, hòa tan hỗn hợp sản phẩm bằng NH4Cl để ngưng phản ứng, NH4Cl có tính acid yếu nên có khả năng hòa tan triethylamine và phân hủy xúc tác Pd2(dba)3 kéo sản phẩm vô cơ vào trong nước, sau đó chiết bằng diethyl ether vì sản phẩm tan tốt trong dung môi diethyl ether. Sau khi chiết chất bằng diethyl ether rửa lại dịch chiết bằng nước cất và dung dịch NaHCO3 bão hòa để trung hòa lớp hữu cơ, sau đó ngâm dung dịch trong MgSO4 khan để hút hết nước. Sau đó cô quay sản phẩm đuổi dung môi rồi lọc cột silica gel để loại bỏ hoàn toàn những sản phẩm phụ và cô lập sản phẩm chính. 2.2.2 Nghiên cứu các phương pháp phản ứng Chọn tỉ lệ mol phản ứng của chất nền so với tác chất EMB-2. Thực hiện phản ứng trên ba phương pháp: khuấy từ, bồn siêu âm và thanh siêu âm. Thời gian kết thúc phản ứng được tính đến khi chất nền 2,3-dichloroquinoxaline được chuyển hóa hoàn toàn theo TLC. 2.2.3 Nghiên cứu phản ứng bằng phương pháp siêu âm Vì phản ứng Sonogashira cần phải được thực hiện trong hệ thống kín, tránh không khí ẩm lọt vào nên phương pháp siêu âm thực hiện ở đây là thanh siêu âm. • Khảo sát tỷ lệ mol chất nền so với tác chất 1-ethynyl-4-methoxybenzene Tương tự quá trình khảo sát trên khuấy từ nhưng được thực hiện trên thanh siêu âm, thay đổi lần lượt tỷ lệ mol 1-ethynyl-4-methoxybenzene để tìm ra điều kiện số mol tối ưu cho phản ứng. Các thông số được lựa chọn như sau: - Cố định thời gian phản ứng lựa chọn là 2 giờ.
  29. - Cố định công suất siêu âm 40W, thay đổi biên độ theo hướng tăng dần - Thay đổi tỷ lệ mol 1-ethynyl-4-methoxybenzene theo hướng tăng dần. • Khảo sát thời gian thực hiện phản ứng Giữ cố định tỷ lệ mol EMB-2 thích hợp đã xác định được, tiếp tục khảo sát tối ưu hóa về thời gian phản ứng khi thực hiện với thanh siêu âm siêu âm. Sau đó so sánh kết quả với phản ứng đã thực hiện trên khuấy từ, các thông số phản ứng được lựa chọn như sau: - Cố định số mol chất nền: tác chất. - Thay đổi thời gian phản ứng tăng dần. - Phản ứng thực hiện trong hệ thống kín đã thổi khí N2 nhiều lần và thực hiện ở nhiệt độ phòng. - Giữ cố định công suất siêu âm. 2.3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN: 2.3.1 Tổng hợp trimethyl[(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane Điều kiện phản ứng cho hiệu suất tối ưu Dựa vào kết quả nghiên cứutrướcđây [11] nhận thấy phản ứng được thực hiện trên bồn siêu âm cho lượng chất thu được rất đáng kể cho hiệu suất cao. Kết quả khảo sát còn cho thấy phản ứng thực hiện trên bồn siêu âm với thời gian 60 phút ở nhiệt độ thường , phản ứng cho sự chuyển hóa cao nhất. Khi tăng thời gian phản ứng từ 60 phút lên 90 phút thì lượng chất thu được tăng không nhiều. Như vậy, sự chuyển hóa ở thời gian 60 phút là cao nhất trong dãy thời gian khảo sát. Bảng1.Kết quả khảo sát tỷ lệ số mol và thời gian tối ưu của phản ứng khi thực hiện phản ứng trên bồn siêu âm Tỷ lệ mol TMB: ETMS Thời gian phản ứng (giờ) Hiệu suất (%) 1: 1,5 60 84 Ghi chú • TMB : 1-Iodo-4-methoxybenzene
  30. • ETMS : Ethylnyltrimethylsilane Xác định cấu trúc o Hợp chất trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane là chất lỏng rắn màu vàng tươi, không tan trong nước, tan trong petroleum ether, diethyl ether, ethyl acetate, hexane, methanol. o Sắc ký bản mỏng (TLC): giải ly bằng hệ petroleum ether, cho vết tròn có Rf = 0,5 -1 -1 -1 o IR (KBr, ν cm ): 2155,71 cm (C ≡ C); 2837,68- 3039,06 cm (C–Hankan); -1 -1 -1 1507,27 và 1605,67 cm (C=Cthơm); 1249,02 và 1293,97 cm ; 866,52 cm (vòng benzene có hai nhóm thế ở vị trí 1, 4). 1 o H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): với tín hiệu proton xuất hiện ở độ chuyển dịch δH = 6,8 – 7,4 ppm được gán cho là của 4 proton trên vòng benzene; ở độ chuyển dịch δH = 6,80 – 6,83ppm là của H-3 và H-5 và ở độ chuyển dịch δH =7,29 – 7,42 ppmđược gán cho là của H-2 và H-6; nhóm OCH3 có độ chuyển dịch δH = 3,80 ppmnhóm TMS có độ chuyển dịch nằm trong khoảng δH = 0,23 - 0,25ppm. 13 o C-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 8 mũi tín hiệu,12 C; xuất hiện tín hiệu của C-2, C-6 ở δC = 133,46ppm, tín hiệu của C-3, C-5 ở δC = 113,81 ppm;tín hiệu của C≡C ở δC = 92,42-105,21 ppm; tín hiêu của C-O ở δC = 55,25 ppm;δC = 0,07 ppm là mũi chuẩn TMS. 13 o C-NMR kết hợp với phổ DEPT cho 4 tín hiệu của carbon tứ cấp, so sánh 1 tương quan với H-NMR cho thấy δC = 55ppm (C-O); δC = 133 ppm (C-2); δC = 114 ppm (C-3). Bảng 2. Dữ liệu phổ 1H-NMR của trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane TT Số H và liên kết δ ppm Mũi 1 9H, H-TMS 0,23 - 0,25 s 2 2H, H-2, H-6 7,29 – 7,42 m 3 2H, H-3, H-5 6,80 – 6,83 m Bảng 3. Dữ liệu phổ 13C-NMR của trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane
  31. TT Vị trí C δ (ppm) 1 C≡C 92,42-105,21 2 C-1 115,30 3 2C, C-2, 6 133,45 4 2C, C-3, 5 113,81 5 C-4 159,76 6 C-O 55 7 C-silane 0,07 Bảng 4. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của trimethyl[2-(4- methoxyphenyl)ethynyl]silane TT 13C (ppm) DEPT 90 DEPT 135 Kết luận Vị trí C 1 0,07 Biến mất Mũi dương CH3-Silane 2 55 Biến mất Mũi dương -CH3 3 93,42 Biến mất Biến mất ≡C- C-β 4 105,21 Biến mất Biến mất -C≡ C-α 5 113,81 Mũi dương Mũi dương -CH= C-3, C-5 6 115,30 Biến mất Biến mất >C= C-1 7 133,45 Mũi dương Mũi dương -CH= C-2, C-6
  32. 8 159,76 Biến mất Biến mất =C<O C-4 Từ kết quả phổ nghiệm trên, có thể xác định đây là cấu trúc của trimethyl[2-(4- methoxyphenyl)ethynyl]silane. 3 2 CH α 3 4 1 β H3CO C C Si CH3 CH 5 6 3 2.3.2 Tổng hợp 1-ethynyl-4-methoxybenzene: Ở giai đoạn tách nhóm bảo vệ silyl, chất thu được ở giai đoạn 1 được hòa tan bằng dung môi MeOH, sau đó được khuấy với KOH/MeOH ở nhiệt độ phòng trong 30 phút, hỗn hợp tạo dung dịch màu vàng từ đục thành trong. Sản phẩm sau khi khuấy đem chiết với ether, sau đó được lọc cột, cô quay đuổi dung môi thu được chất lỏng màu vàng tươi. Hiệu suất phản ứng 89%; điểm sôi: 194,8oC ở 760 mmHg. Xác định cấu trúc : o Hợp chất 1-ethynyl-4-methoxybenzene là chất lỏng màu vàng nhạt, không tan trong nước, tan trong petroleum ether, diethyl ether, ethylacetate, hexane. o Sắc ký bản mỏng (TLC): giải ly bằng hệ petroleum ether cho vết tròn có Rf = 0,7. -1 -1 -1 o IR (KBr, ν cm ): 3288,10 cm (≡C-H); 3106,06 cm (=C-Hthơm); 2105,66 -1 -1 -1 -1 cm (C≡C); 1506,79 ÷ 1606,26 cm (C=Cthơm); 1249,97-1291.09 cm (C-O); 833,43 cm (vòng benzene có hai nhóm thế ở vị trí 1, 4). 1 o H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): với tín hiệu proton xuất hiện ở độ chuyển dịch δH = 6,8-7,4 ppm được gán cho là của 4 proton trên vòng benzezne; tín hiệu proton của H-2, H-6 ở δH = 6,82-6,85ppm; tín hiệu proton của H-3, H-5 ở δH = 7,41- 1,44ppm;tín hiệu proton của –OCH3 ở δH = 3,80 ppm và tín hiệu proton xuất hiện ở δH = 2,99ppm được gán cho là proton H-β. 13 o C-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): xuất hiện tín hiệu của C-2, C-6 ở tín hiệu δC =133,59ppm; tín hiệu của C-3, C-5 ở δC =113,95 ppm;tín hiệu của C-α ở δC =75,74-83,67 ppm, tín hiệu của C-OCH3 ở δC = 55,28 ppm
  33. 13 o C-NMR kết hợp với phổ DEPT cho 2 tín hiệu của carbon bậc 4, so sánh 1 tương quan với H-NMR cho thấy δC = 114,22 ppm (C-1); δC = 159,97 ppm (C-4). Bảng 5. Dữ liệu phổ 1H-NMR của 1-ethynyl-4-methoxybenzene TT Số H và liên kết δ ppm Mũi 1 1H, H-β 2,99 s 2 3H, O-CH3 3,80 s 3 2H, H-2, H-6 6,82-6,85 m 4 2H, H-3, H-5 7,41-7,44 m Bảng 6. Dữ liệu phổ 13C-NMR của 1-ethynyl-4-methoxybenzene TT Vị trí C δ (ppm) 1 C≡C 75,74-83,67 2 C-1 114,22 3 2C, C-2, 6 133,59 4 2C, C-3, 5 113,96 5 C-4 159,97 Bảng 7. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của 1-ethynyl-4-methoxybenzene Vị trí TT 13C (δ ppm) DEPT 90 DEPT 135 Kết luận của C 1 55,28 Biến mất Mũi dương O-CH3 2 113,96 Mũi dương Mũi dương >CH- C-3, C-5
  34. 3 114,22 Biến mất Biến mất >C= C-1 4 133,96 Mũi dương Mũi dương >CH- C-2, C-6 5 159,97 Biến mất Biến mất >C= C-4 Từ kết quả phổ nghiệm trên, có thể xác định đây là cấu trúc của 1-ethynyl-4- methoxybenzene. 3 2 α 4 1 β H3CO C CH 5 6 2.3.3 Khảo sát và tổng hợp 2,3-bis- [4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline: 2.3.3.1 Khảo sát Trong phản ứng,hai nhóm chloro của 2,3-dicholoroquinoxaline đối xứng nhau nên khi phản ứng thực hiện với tỷ lệ mol 2,3-dicholoroquinoxaline: EMB-2 =1:1 sẽ cho sản phẩm thế mono-methoxyphenylethylnyl chiếm ưu thế.Trong khi đó,nếu tỷ lệ mol 2,3- dicholoroquinoxaline: EMB-2=1:2 cũng thu được một sản phẩm phụ mono- methoxyphenylethylnylcó Rf= 0,9 (petroleum ether:EtOAc=100:10) với hàm lượng cao hơn so với sản phẩm di-methoxyphenylethylnyl (Rf= 0,6 ). Phản ứng chuyển hóa gần như hoàn toàn thành di-methoxyphenylethylnyl (quan sát theo TLC) khi sử dụng 2,5 lần số mol EMB-2.[12] Phản ứng được thực hiện và so sánh trên 3 thiết bị khuấy từ,bồn siêu âm và thanh siêu âm.Tỷ lệ số mol 2,3-dicholoroquinoxaline: EMB-2 sử dụng cho phản ứng là 1:2,5. Thời gian kết thúc phản ứng được tính đến khi chất nền 2,3-dichloroquinoxaline được chuyển hóa hoàn toàn theo TLC.
  35. Bảng 8. So sánh phương pháp tổng hợp 2,3-Bis- [4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline TT Phương pháp Thời gian (h) Hiệu suất (%) 1 Khuấy từ 8h 39 2 Bồn siêu âm 4h 41,3 3 Thanh siêu âm 2h 43 Kết quả bảng trên cho thấy,phản ứng ghép cặp Sonogashira được thực hiện trên thanh siêu âm cho hiệu suất cao hơn hai phương pháp còn lại và thời gian phản ứng cũng giảm xuống . Phương pháp đánh thanh siêu âm:  Khảo sát số mol: Bảng 9. Kết quả ảnh hưởng theo tỷ lệ mol trên thanh siêu âm Tỷ lệ mol 2,3- Khối lượng Thời gian TT Dichloquinoxaline: sản phẩm Hiệu suất (%) (giờ) EMB-2 (mg) 1 1: 2 2 150,54 38,6 2 1: 2,5 2 170,43 43,7 3 1: 3 2 172,38 44,2 Kết quả Kết quả ở bảng 9 cho thấy khi khảo sát trên thanh siêu âm số mol của 1-ethynyl-4- methoxybenzene 2,5 mmol và 3 mmol cho kết quả hiệu suất thay đổi không nhiều nên số mol được chọn để thực hiện phản ứng là 2,5 mmol nhằm tiết kiệm hóa chất.
  36. Đồ thị 1.Biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu suất theo tỷ lệ mol  Khảo sát thời gian: Bảng 10. Kết quả ảnh hưởng theo thời gian trên siêu âm Tỉ lệ mol Khối lượng 2,3-Dichloquinoxaline: Thời gian TT sản phẩm Hiệu suất (%) EMB-2 (giờ) (mg) 1 1: 2,5 1,5 137,28 35,2 2 1: 2,5 2 170,43 43,7 3 1: 2,5 2,5 171,99 44,1 Kết quả bảng 11 cho thấy lượng chất thu được tăng dần khi tăng thời gian, ở thời gian 2 giờ và 2 giờ 30 phút lượng chất thu được có tăng nhưng không đáng kể, nên chọn thời gian thực hiện phản ứng là 2 giờ để tiết kiệm thời gian và năng lượng. So với kết quả thực hiện với khuấy từ thì hiệu suất phản ứng tốt hơn và thời gian phản ứng cũng ngắn hơn.
  37. Đồ thị 2.Biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu suất theothời gian Như vậy thông qua kết quả khảo sát trên thiết bị đánh thanh siêu âm, điều kiện tối ưu của phản ứng tổng hợp DMAPQ từ 2,3-dichloquinoxaline với EMB-2. • Tỷ lệ mol tác chất là 1:2,5 • Thời gian thực hiện phản ứng là 2 giờ • Phản ứng thực hiện ở nhiệt độ phòng • Hiệu suất sản phẩm 43,7%.  Khảo sát biên độ Điều kiện phản ứng được lựa chọn như sau: - Cố định tỉ lệ mol giữa giữa chất nền và tác chất là 1: 2,5 - Thay đổi biên độ siêu âm: 30%, 50%, 70% - Thời gian phản ứng là 2h Khối lượng sản phẩm TT Biên độ (%) Hiệu suất (%) (mg) 1 30 143,13 36,7 2 50 170,43 43,7 3 70 172,38 44,2 Bảng 11. Khảo sát ảnh hưởng của biên độ siêu âm đến hiệu suất (H%) của phản ứng
  38. Đồ thị 3. Biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu suất theo biên độ siêu âm Dựa theo kết quả đồ thị 3 nhận thấy lượng chất thu được tăng dần khi tăng biên độ, ở biên độ 50% và 70% lượng chất thu được có tăng nhưng không đáng kể, nên chọn biên độ thực hiện phản ứng là 50% để tiết kiệm năng lượng. 2.3.3.2 Xác định cấu trúc • Tính chất của DMAPQ: Hình 3. Hợp chất DMAPQ Hình 4. Sắc ký bản mỏng (PE:EtOAC= 1,0,1) Hợp chất DMAPQ là một chất rắn, màu vàng đậm không tan trong nước, tan trong petroleum ether (PE), diethyl ether, hexan, methanol. Sắc ký bản mỏng (TLC) hiện màu bằng dung dịch H2SO4 10% trong ethanol hoặc đèn UV tại bước song 254 nm cho vết màu xanh. Giải ly bằng hệ petroleum ether : ethyl acetate = 1: 0,1, cho vết tròn màu vàng có Rf = 0.6 . Phân tích phổ:
  39. 3 2 4 OCH3 β 1 5 8 1 α C N 2 C 6 7 a e b 3 6 d N c C 2' 5 α' C 4 1' 3' β' 6' 4' OCH 5' 3 -1 -1 -1 o IR (KBr, ν cm ): 2921,90 cm (=C-H thơm); 2200,84 cm (C≡C); 1511,70-1602,36 cm-1(C=C thơm), 1250,16(C-O) cm-1,. 1 o H-NMR (500 MHz,CDCl3,δppm): với tín hiệu xuất hiện ở độ chuyển dịch 8,04-8,06 ppmđược gán cho 2 proton của H-5 và H-8; tín hiệu xuất hiện ở độ chuyển dịch 7,73-7,75ppm được gán cho 2 proton của H-6 , H-7; tín hiệu proton ở độ chuyển dịch 7,64-7,65 ppm được gán cho 4 proton ở 4 vị trí trên 2 nhóm phenyl: H-2,6; H-2’,6’; tín hiệu xuất hiện ở độ chuyển dịch 6,91 -6,93 ppm được gán cho 4 proton ở 4 vị trí trên 2 nhóm phenyl: H-3,5; H-3’,5’; tín hiệu proton ở độ chuyển dịch ở 3,86 ppm gán cho 6 proton của O-CH3. 13 o C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ ppm): tín hiệu xuất hiện ở δC = 86,15 ppm(C-α, α’), δC = 96,40 ppm (C-β, β’) kết hợp với phổ DEPT thấy có xuất hiện 4 vị trí của nhóm CH ởδC = 114,29;128,81;130,59;134,07 (ppm).Xuất hiện 6 vị trí của C bậc bốn ở δC = 160,87 ; 141,15 ; 140,3 ;113,72 ; 96,40; 86,15 ppm. δC = 55,39 ppm ( –CH3). 1 o Dựa vào tín hiệu phổ DEPT và phổ H-NMR suy ra độ chuyển dịch của proton và carbon còn lại lần lượt gán cho các vị trí sau: trên vòng cơ sở quinoxaline xác định 2 proton gán trên C-5 và C-8 ở độ chuyển dịch δH = 8,06 (dd,J=6,5, J = 3,5 Hz, 2H, H-5, H-8) vị trí số 5 và số 8 trên vòng quinoxaline có tương tác spin spin như nhau; 2 proton gán trên C-6 và C-7 cũng có tương tác spin như nhau ở độ chuyển dịch δH = 7,74 (dd,J= 6,25 Hz;J = 3,25 Hz, 2H, H-6, H-7), trên 2 vòng phenyl xác định 4 proton gán trên C-2, C-6 và C-2’, C-6’ có độ chuyển dịch δH = 7,65 (dd,J= 6,75 Hz,J=1,75 Hz, 4H, H-2,6; H-2’,6’) tương tác spin spin trên vòng phenyl ở vị trí 2 và 6 là tương đương nhau, 4 proton ở C-3, C-5 và C-3’, C-5’ có độ chuyển dịch δH = 6,92(dd,J=6,75 Hz,J=1,75 Hz, 4H, H-3,5; H-3’,5’), 6 proton của OCH3 có độ chuyển dịch δH = 3,86 ppm (s, 6H, -CH3).
  40. Bảng 12. Dữ liệu phổ 1H-NMR của 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl]ethynyl]quinoxaline (DMAPQ) TT Số H và liên kết δ (ppm) Mũi, J (Hz) 1 6H, H -(O-CH3) 3,86 s 2 4H, H-3,5; H-3’,5’ 6,92 dd,J=6,75 ; J=1,75 3 4H, H-2,6; H-2’,6’ 7,65 dd,J=6,75 ; J=1,75 4 2H, H-6, H-7 7,74 dd, J=6,25 ; J=3,25 5 2H, H-5, H-8 8,06 dd, J=6,5 ; J=3,5 Bảng 13. Dữ liệu phổ 13C-NMR của 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline (DMAPQ) TT Vị trí của C δ (ppm) 1 C-1e, C-4e 141,15 2 C-2, C-3 140,3 3 C-5, C-8 128,81 4 C-6, C-7 130,59 5 C-β, C-β’ 96,4 6 C-α, C-α’ 86,15 7 C-1 (Ph); C-1’(Ph’) 113,7 C-2,C-6 (Ph) 8 134,07 C-2’,C-6’ (Ph’) 9 C-3,C-5 (Ph); C-3’,C-5’ (Ph’) 114,29 10 C-4,C-4’ 160,87 11 C-(CH3) 55,39
  41. Bảng 14. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của 2,3-bis-[4- methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline (DAMPQ) 13 TT C (δ ppm) DEPT 90 DEPT 135 Kết luận Vị trí của C 1 55,39 Biến mất Mũi dương -CH3 O-CH3 2 86,15 Biến mất Biến mất -C≡ C-α, C-α’ 3 96,4 Biến mất Biến mất -C≡ C-β, C-β’ 4 113,7 Biến mất Biến mất >C= C-1 (Ph);C-1’ (Ph’) 5 114,29 Mũi dương Biến mất -CH= C-3,5 (Ph);C-3’,5’(Ph’) 6 128,81 Mũi dương Biến mất -CH= C-5,8 7 130,59 Mũi dương Biến mất -CH= C-6,7 8 134,07 Mũi dương Biến mất -CH= C-2,6 (Ph’);C-2’,6’ (Ph’) 9 140,3 Biến mất Biến mất >C= C-2, C-3 10 141,14 Biến mất Biến mất =C-N C-1e, C-4e 11 160,87 Biến mất Biến mất >C= C-4, C-4’ Bảng 15.Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT và HMBC của 2,3-bis- [4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline (DMAPQ) 13 1 C NMR H NMR HSQC HMBC Vị trí C DEPT (δ ppm) (δ ppm, J Hz) ( H → C) (H → C) 1 (Ph) 113,7 >C= 1’ (Ph’) 113,7 >C= 1e,4e 141,14 =C-N 2,3 140,3 >C= 7,65; J=6,75; C-β,C-1 (Ph) 2 (Ph) 134,07 -CH= C-2 (Ph) J=1,75 C-3,C-4 (Ph)
  42. 7,65; J=6,75; C-β,C-1 (Ph) 6 ( Ph) 134,07 -CH= C-6 (Ph) J=1,75 C-4,C-5 (Ph) 7,74 ;J=6,25 C-5, C-7 6 130,59 -CH= ; C-6 C-8, C-4e J=3,25 7,74 ;J=6,25 C-6, C-8 7 130,59 -CH= ; C-7 C-5, C-1e J=3,25 8,06, J=6,5 ; C-6, C-7 5 128,81 -CH= C-5 J=3,5 C-1e, C-4e 8,06, J=6,5 ; C-6, C-7 8 128,81 -CH= C-8 J=3,5 C-1e, C-4e C-1,C-2 6,92,J=6,75 ; 3 (Ph) 114,29 -CH= C-3 (Ph) (Ph), J=1,75 C-4, C-5(Ph) 6,92,J=6,75 ; C-1,C-6(Ph), 5 (Ph) 114,29 -CH= C-5 (Ph) J=1,75 C-4,C-3(Ph) 4(Ph), 4’(Ph’) 160,87 >C= β, β’ 96,4 -C≡ α, α’ 86,15 -C≡ 55,39 CH3 3,86 O-CH3 C-4, C-4’
  43. C-β’,C-1’ 7,65; J=6,75; (Ph’) 2’ (Ph’) 134,07 -CH= C-2’(Ph) J=1,75 C-3’,C-4’ (Ph’) C-β’,C-1’ 7,65; J=6,75; (Ph’) 6’ (Ph’) 134,07 -CH= C-6’ (Ph’) J=1,75 C-5’,C-4’ (Ph’) C-1’,C-2’ 8,06, J=6,5 ; (Ph’), 3’(Ph’) 114,29 -CH= C-3’(Ph) J=3,5 C-4’,C- 5’(Ph’) C-1’,C-6’ 8,06, J=6,5 ; (Ph’), 5’ (Ph’) 114,29 -CH= C-5’ (Ph) J=3,5 C-4’,C- 3’(Ph’)
  44. H 3 H 2 OCH3 4 H β 1 5 1 α 6 H 8 C H N 2 C 7 a H e b c α 3 H H 6 N β 5 4 C 2' C 1' H H 3' 6' 4' H 5' OCH3 H H 3 H 2 OCH3 4 H β 1 5 1 α 6 8 C H H N 2 C 7 a H e b c α 3 H 6 β H 5 N4 C 2' C 1' H H 3' 6' 4' H 5' OCH3 H Hình 5. Tương quan HMBC của DMAPQ
  45. CHƯƠNG III THỰC NGHIỆM  3.1 DỤNG CỤ, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ 3.1.1 Dụng cụ - Bình tam giác (erlen) loại 100 mL, 250 mL. - Bình tam giác có nút nhám loại 100 mL. - Bình cô quay 250 mL. - Cốc thủy tinh (Becher) loại 50 mL, 100 mL, 250 mL. - Ống hút, pipet, đũa thủy tinh, cá từ, lọ thủy tinh, chai đựng mẫu, giá đỡ ống nghiệm, kẹp, giá thí nghiệm, ống nghiệm lớn. - Cột sắc ký. 3.1.2 Thiết bị Các thiết bị sử dụng trong quá trình tổng hợp gồm có: - Máy đo điểm tan chảy được đo trên máy ELECTROTHERMAL Model 9100, 9200 của Anh, dùng mao quản không hiệu chỉnh, đo tại Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam. - Phổ IR được đo tại Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam. - Các phổ 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT được ghi trên máy đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR SPECTROMETER) Model DRX500 (tần số 500 MHz) BRUCKER AVANCE, do Mỹ sản xuất, đo tại Viện Cộng Hưởng Từ Hạt Nhân. Độ dịch chuyển hóa học được tính theoδ ppm, hằng số tương tác (J) tính bằng Hz. - Phổ MS được ghi trên máy đo phổ EIS tại Viện Cộng Hưởng Từ Hạt Nhân. - Phổ Raman được đo trên máy Olympus BX51, tại Viện các quá trình cơ bản hóa học, Cộng Hòa Czech. - Máy cô quay RE 300, Anh.
  46. - Máy khuấy từ hiệu ARE của hãng VELR Scientical. - Bồn siêu âm hiệu Power Sonic C405, Hàn Quốc. - Đèn UV – Vis hiệu Jenway 6405. - Cân điện tử hiệu METTLER TOLEDAB 204, SARTORIUS GP 1503P và G&G của hãng Electronic scale. - Tủ hút. - Máy bơm chân không. - Hệ thống chưng cất phân đoạn. - Tủ sấy. - Máy sấy. 3.1.3 Hóa chất Hóa chất công nghiệp Acetone Các hóa chất của Merck - Bản mỏng tráng sẵn silica gel dạng 60 F254 (20x20). - Silica gel dạng 60; 0,06-0,2mm; Scharlau. - Xúc tác Pd2(dba)3 (Tri(dibenzylideneaceton)dipalladium), PPh3, CuI Hóa chất của Labscan - n-Hexane 95% Hóa chất của Trung Quốc - 2,3-Dichloquinoxaline (96%) - Ethynyltrimethylsilane - Potassium hydroxide (KOH) có độ tinh khiết 99,5% - Petroleum ether 60-90 (PE) - Diethyl ether (C2H5)2O - Ethylacetate (EtOAc) - Triethyl amine
  47. - DMF (N,N-dimethylmethanamide) - Ethanol(C2H5OH) - Sunfuric acid (H2SO4) 98% - Magnesium sunfate (MgSO4.7H2O) 3.2 TỔNG HỢP 1-ETHYLNYL-4-METHOXYBENZEN 3.2.1 Tổng hợp và xác định cấu trúc trimethyl[2-(4- methoxyphenyl)ethynyl]silane - Cân 45,7 mg CuI (0,239 mmol), 109,5 g Pd2(dba)3 (0,119 mmol), 62,7 mg PPh3 (0,239 mmol), và khoảng 1g 1-Iodo-4-methoxybenzene, cho tất cả vào bình phản ứng nhỏ khoảng 15 ml, sục khí N2 vào trong 5 phút, đậy kín lại. - Cho vào bình phản ứng 6 mL dung môi Et3N, rồi lại sục khí N2 thêm một lần nữa, khoảng 2 phút rồi khuấy từ trong vòng 15 phút để xúc tác tan hết. - Nhỏ giọt ethylnyltrimethylsilane (khoảng 1,1ml) vào, đóng kín bình phản ứng rồi cho siêu âm. Hình 6. Thực hiện phản ứng bằng bồn siêu âm - Theo dõi độ chuyển hóa lấy vài giọt dung dịch sản phẩm hòa tan với hexane, kiểm tra vết sản phẩm bằng bản mỏng silica gel với dung môi petroleum ether chạy sắc ký bản mỏng cùng với chất nền ban đầu. Vết chất thu được được hiện thị dưới đèn UV ở bước sóng 254 nm, có Rf = 0,5. - Xử lý sản phẩm sau phản ứng, cho bốc hơi chân không dưới áp suất thấp. Sau đó chất được hòa tan bằng petroleum rồi cho vào cột được nhồi 10 g silica gel để lọc thu sản phẩm, dung môi lọc cột là petroleum ether.
  48. Hình 7. Sắc ký cột Sản phẩm thu được đem cô quay,nếu chất không khô có thể hòa thêm hexane vào rồi cô quay tiếp, thu được chất lỏng màu vàng tươi. Hình 8. Cô quay đuổi dung môi -1 o IR (KBr, ν cm ): 3039,06; 3003,00; 2959,03; 2837,68; 2155,71; 2837,68- 3039,06; 1605,67; 1507,27 và 1605,67 ; 1292,97; 1249,03; 1293,97; 866,52; 834,38; 757,72. 1 o H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 6,80 – 6,83 (dd, 2H, H-3 và H- 5); 7,29 – 7,42 (dd, 2H, H-2 và H-6); 3,80 (s, 3H, OCH3); 0,23 - 0,25(nhóm TMS) 13 o C-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 55,25 (C-O); 92,42, 105,21 (C≡C); 113,81 (C-3, C-5); 115,30 ; 133,46 (C-2, C-6); 159,76; 0 (mũi chuẩn TMS).
  49. 3.2.2 Tồng hợp và xác định cấu trúc 1-ethylnyl-4-methoxybenzene Hòa tan chất trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane bằng dung môi MeOH, cho vào bình tam giác có nút nhám. Nhỏ giọt dung dịch KOH/MeOH 1 M vào, sản phẩm sẽ tạo ra kết tủa tức thì. - Chất khuấy xong đem cô quay để đuổi hết methanol,đem chiết với ether (ít nhất 3 lần) rồi đem đi cô quay, sau đó cho vào cột nhồi 10 g silica gel, lọc thu sản phẩm, chạy bằng dung môi petroleum ether. - Sản phẩm thu được đem cô quay, nếu chất không khô có thể hòa thêm hexane vào rồi cô quay tiếp, thu được chất lỏng màu vàng nhạt. - Điểm sôi: 194,8OC -1 o IR (KBr, ν cm ): 3288,10; 3106,06; 2958 ;2931; 2838; 2105,66; 1606,26; 1506,79 ÷ 1606,26; 1249,97-1291.09; 833,43. 1 o H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 6,82-6,85 (dd, 2H, H-2, H-6) ; 7,41- 7,44 (dd, 2H, H-3, H-5); 3,80 (s, 3H, OCH3)và 2,99 (s, 1H, H-β). 13 o C-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 55,28 (C-OCH3); 75,74; 83,67 ppm (C-α); 113,95 (C-3, C-5); 114,72; 133,59 (C-2, C-6); 159,97. 3.3 TỔNG HỢP 2,3-BIS- [4-(METHOXYPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE 3.3.1 Cách tiến hành Cho 2,3-dichloquinoxaline (199mg; 1mmol) vào hỗn hợp CuI (19mg; 0,1mmol), Pd2(dba)3 (46mmg; 0,05), PPh3 (26mg; 0,1mmol), trong 2ml triethylamine và 5ml DMF. Khuấy trong 10ph, hỗn hợp được thêm vào 2,5mmol 1-ethylnyl-4-methoxybenzene khuấy từ hay siêu âm trong khí N2. Đem chiết bằng dung dịch diethyl ether. Dịch chiết được rửa lại với H2O, dung dịch NaHCO3, nước muối, làm khan bằng MgSO4, đuổi dung môi. Sản phẩm được làm sạch trên cột silica gel trong hệ dung môi. Nhồi cột silica gel (25 g), pha động bằng dung môi petroleum ether: ethyl acetate tăng dần tỷ lệ dung môi ethyl acetate (0% , 1% , 2% , 3%). Ở phân đoạn 0% không thu được sản phẩm. Ở cuối phân đoạn 1% thu được 1 sản phẩm phụ .
  50. Ở cuối phân đoạn 2% đến 3% thu được sản phẩm thế dialkyl. Đây chính là sản phẩm chính tôi cô lập được. Sản phẩm có Rf = 0,6 ( PE:EtOAc = 1:0,1)và được xác định bằng phổ NMR, IR, DEPT, 13C. 3.3.2 Xác định cấu trúc o TLC: Rf = 0,6 ( PE: EtOAc = 1: 0,01) -1 o IR (KBr, ν cm ): 3000,93; 2921,90;2851,76; 2200,84; 1602,36 1511,70; 1250,16; 869,96; 740,04. 1 o H-NMR (500 MHz,CDCl3,δppm): 3,86 (s, 3H, OCH3).8,06 ppm (dd, 2H; H-5 và H- 8); 7,74 (dd, 2H, H-6, H-7); 7,65 (dd, 4H, H-2,6; H-2’,6’); 6,92 (dd, 4H, H-3,5; H- 3’,5’). 13 o C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ ppm): 86,15 (C-α, α’); 96,40 (C-β, β’) 114,29 (C-3, C- 5(Ph)), C-3’, C-5’ (Ph’)); 128,81 (C-5,C-8); 130,59 (C-6, C-7); 134,07 (C-2, C-6 (Ph), C-2’, C-6’ (Ph’)); 160,87 (C-1, C-1’); 141,15 ( C-1e, 4e); 140,3 (C-2, C-3); 113,72 (C-4, C-4’); 96,40 (C- β); 86,15 (C- α);55,39 ( –CH3).
  51. KẾT LUẬN  Nhìn lại mục tiên đề tài “Tổng hợp 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl] quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira” các kết quả khóa luận đạt được có thể tóm tắt như sau: - Tổng hợp và xác định cấu trúc trimethyl[2-(4-methoxyphenyl)ethynyl]silane và 1- ethylnyl-4-methoxybenzene. - Tổng hợp được sản phẩm 2,3-bis-[4-(methoxy phenyl)ethynyl]quinoxaline với hiệu suất 43 %. - Hiệu suất của phản ứng Sonogashira khi thực hiện trên thanh siêu âm cao hơn so với trên khuấy từ và bồn siêu âm, và thời gian thực hiện phản ứng rút ngắn hơn. - Thời gian tối ưu để thực hiện phản ứng trên thanh siêu âm là 2 giờ. - Nồng độ mol tối ưu để thực hiện phản ứng là 1: 2,5 . - Việc khảo sát phản ứng Sonogashira sử dụng thanh siêu âm rút ngắn được thời gian phản ứng đồng thời thu được hiệu suất cao hơn. Sản phẩm khi thu được không bị lẫn nhiều các sản phẩm phụ và sản phẩm tinh khiết .
  52. KIẾN NGHỊ  Từ các kết quả đạt được cũng như mặt còn hạn chế trong quá trình thí nghiệm, tôi có một số kiến nghị cho hướng nghiên cứu tiếp theo của đề tài như sau: -Thử hoạt tính sinh học của sản phẩm 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl] quinoxaline. -Nghiên cứu tổng hợp sản phẩm 2,3-bis-[4-(methoxyphenyl)ethynyl]quinoxaline sử dụng vi sóng để rút ngắn thời gian. -Tổng hợp các dẫn xuất bromo và iodo của quinoxaline khác.
  53. TÀI LIỆU THAM KHẢO  [1] Sonogashira K., Tohda Y., Hagihara N. Tetrahedron Lett. 1975,16, 4467. [2] Kenkichi Sonogashira. Journal of Organometallic Chemistry 653 (2002) 46-49. [3] Chinchilla, R.: Najera, C. (2011), Recent advances in Sonogashira reactions, Chem. Soc. Rev.40: 5084–5121, doi:10.1039/c1cs15071e. [4] Chinchilla, R.; Najera, C. (2007), The Sonogashira Reaction: A Booming Methodology in Synthetic Organic Chemistry, Chem. Rev.107: 874–922. [5] Schroter, S.; Stock, C.; Bach, T. Tetrahedron 2005, 61, 2245. [6] Schnurch, M.; Flasik, R.; Khan, A. F.; Spina, M.; Mihovilovic, M. D.; Stanetty. P. Eur. J. Org. Chem. 2006, 3283. [7] Thongsornkleeb, C.; Danhaiser, R. L. J. Org. Chem. 2005, 70, 2364. [8] T.J.Manson, J.P.Lorimer, Sonochemistry: Theory, Applications and Uses of Ultrasound in Chemistry, Ellis Horwood, England, 1, 1988. [9] Rossi R., Carpita A., Belina F. // Org. Prep. Proc. Int. 1995, 27, 129-160. [10] Campbell I. B.// In: Organocopper Reagenrs, 1994, 217-235. [11] Christine Gottardo, Thosmas M. kraf, M. Selm Hossain, Peter V. Zawada, and Heidi M. Muchall (2008), Linear free- energy correlation analysic of the alectronic effects of the substituents in the Sonogashira, Can. J. Chem, 86, 411-413. [12] Nguyễn Thành Danh, Đặng Chí Hiền, Đặng Văn Sử, Tạp chí Hóa học, T-49 (6A), 43-47, 2011. [13] Zoppellaro, G.; Baumgarten, M. Eur. J. Org. Chem. 2005, 2888. [14] Schroter, S.; Stock, C.; Bach, T. Tetrahedron 2005, 61, 2245. [15] [16] [17] [18] orgsyn.org/orgsyn/orgsyn
  54. PHỤ LỤC
  55. PHỤ LỤC 1 CÁC PHỔ CỦATRIMETHYL[2-(4- METHOXYBENZENE)ETHYLNYL]SILANE ( EMB-0)
  56. D:\KETQUA11\P15\080811\TRANG.1 EMB-0 LIQUID EMB-0 D:\KETQUA11\P15\080811\TRANG.1 Transmittance [%] 40 50 60 70 80 90 100 PHỔ CỦ 3658.64 3500 ]SILANE )ETHYLNYL [2-(4METHOXYBENZENE ATRIMETHYL 3000 3039.06 3003.00 2959.03 2900.15 2837.68 2500 2540.32 Wavenumber cm-1 2466.25 2339.84 2261.28 2155.71 2000 2053.17 2002.47 1927.11 1887.16 1735.41 1500 1605.67 1570.22 1507.27 1463.73 1442.38 1409.55 1292.97 1249.03 1172.61 1127.57 1000 1106.59 1034.44 866.52 834.38 757.72 201 699.52 633.29
  57. PHỔ 1H-NMR CỦA TRIMETHYL[2-(4-METHOXYBENZENE)ETHYLNYL]SILANE
  58. PHỔ 1H-NMR DÃN RỘNG CỦA TRIMETHYL[2-(4-METHOXYBENZENE)ETHYLNYL]SILANE
  59. PHỔ 13C-NMR CỦA TRIMETHYL[2-(4-METHOXYBENZENE)ETHYLNYL]SILANE
  60. PHỔ 13C-NMR DÃN RỘNG CỦA TRIMETHYL[2-(4-METHOXYBENZENE)ETHYLNYL]SILANE
  61. PHỔ DEPTCỦA TRIMETHYL[2-(4-METHOXYBENZENE)ETHYLNYL]SILANE
  62. PHỤ LỤC 2 CÁC PHỔ CỦA 1-ETHYLNYL-4-METHOXYBENZENE ( EMB-2)
  63. D:\KETQUA11\P15\080811\TRANG.2 EMB-2 LIQUID EMB-2 D:\KETQUA11\P15\080811\TRANG.2 Transmittance [%] 40 50 60 70 80 90 100 3866.63 3500 PH 3288.10 Ổ IR C 3118.44 3000 3039.38 3005.05 Ủ 2958.21 A 1 2931.63 2838.57 - ETHYLNYL 2500 2582.27 Wavenumber cm-1 2539.93 2493.47 2416.95 - 2316.09 4 - 2280.12 METHOXYBENZENE 2193.69 2000 2105.66 2056.58 1979.49 1934.65 1891.83 1821.18 1767.41 1500 1606.26 1570.73 1506.79 1464.30 1442.34 1414.35 1374.42 1291.09 1249.97 1171.10 1000 1107.57 1031.40 938.94 833.43 811.81 685.20 201 660.37 641.18 609 21
  64. PHỔ 1H-NMR CỦA 1-ETHYLNYL-4-METHOXYBENZENE
  65. PHỔ 1H-NMR DÃN RỘNG CỦA 1-ETHYLNYL-4-METHOXYBENZENE
  66. PHỔ 1C-NMR CỦA 1-ETHYLNYL-4-METHOXYBENZENE
  67. PHỔ 1C-NMR DÃN RỘNG CỦA 1-ETHYLNYL-4-METHOXYBENZENE
  68. PHỔ DEPT CỦA 1-ETHYLNYL-4-METHOXYBENZENE
  69. PHỔ DEPT DÃN RỘNG CỦA 1-ETHYLNYL-4-METHOXYBENZENE
  70. PHỤ LỤC 3 CÁC PHỔ CỦA 2,3-BIS-[4- (METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE ( DMAPQ )
  71. PHỔ IR CỦA 2,3-BIS-[4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE
  72. PHỔ 1H-NMR CỦA 2,3-BIS-[4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE
  73. PHỔ 1H-NMR DÃN RỘNG CỦA 2,3-BIS-[4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE
  74. PHỔ 13C-NMR CỦA 2,3-BIS-[4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE
  75. PHỔ DEPT CỦA 2,3-BIS-[4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE
  76. PHỔ DEPT DÃN RỘNG CỦA 2,3-BIS-[4-(METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE
  77. PHỔ HSQC CỦA 2,3-BIS-[4- (METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE
  78. PHỔ HSQS DÃN RỘNG CỦA 2,3-BIS-[4- (METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE
  79. PHỔ HMBC CỦA 2,3-BIS-[4- (METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE
  80. PHỔ HMBC DÃN RỘNG CỦA 2,3-BIS-[4- (METHOXYPHENYL)ETHYLNYL]QUINOXALINE
  81. Ý KIẾN HỘI ĐỒNG  Chủ tịch hội đồng: Thư lý hội đồng Ủy viên hội đồng