Khóa luận Tổng hợp và chuyển hóa 4,6-Dimethylpyrimidine-2-thiol

109 trang thiennha21 15/04/2022 3150

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Tổng hợp và chuyển hóa 4,6-Dimethylpyrimidine-2-thiol", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

khoa_luan_tong_hop_va_chuyen_hoa_46_dimethylpyrimidine_2_thi.pdf

Nội dung text: Khóa luận Tổng hợp và chuyển hóa 4,6-Dimethylpyrimidine-2-thiol

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa hữu cơ Đề tài: TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA 4,6-DIMETHYLPYRIMIDINE -2- THIOL Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn TiếnCông Sinh viên thực hiện: Phạm Ngọc Nam THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH - 2013
LỜI CẢM ƠN Để có thể hoàn thành đề tài khóa luận tốt nghiệp này, ngoài sự nỗ lực của chính bản thân em còn có sự giúp đỡ tận tình của quý thầy cô và các bạn sinh viên khoa Hóa học, trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh. Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến: Thầy Nguyễn Tiến Công, người không những đã hướng dẫn mà còn dìu dắt, tận tình giúp đỡ em trong suốt thời gian thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp. Thầy Trương Quốc Phú, người đã hỗ trợ em tiến hành ghi phổ IR của các hợp chất và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất có thể để em có thể hoàn thành khóa luận. Thầy Đặng Vũ Lương, phòng NMR – Viện khoa học và công nghệ, viện Hóa học Việt Nam, đã hỗ trợ em tiến hành ghi phổ 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC của các hợp chất đã tổng hợp được. Quý thầy cô phòng phân tích trung tâm, trường Đại học Khoa học Tự nhiên đã hỗ trợ em tiến hành ghi phổ LC-MS của các hợp chất tổng hợp được. Cô Trần Thị Minh Định, phòng vi sinh, khoa Sinh học, trường Đại học Sư phạm thành phố Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện thuận lợi cho em thăm dò hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được. Quý thầy cô, gia đình, bạn bè và đặc biệt là các bạn sinh viên trong nhóm khóa luận đã luôn dành nhiều tình cảm, động viên và hỗ trợ cho em trong suốt thời gian theo học tập tại trường và trong thời gian thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp. Do kiến thức và kinh nghiệm còn hạn chế nên khóa luận không tránh khỏi những thiếu sót. Vì vậy em xin ghi nhận và biết ơn những ý kiến đóng góp quý báu từ Thầy, Cô và các bạn để đề tài được hoàn thiện và có ý nghĩa hơn. Kính chúc quý thầy cô, các bạn và những người thân của em lời chúc sức khỏe, lời cảm ơn chân thành nhất! Tp.HCM, ngày 10 tháng 05 năm 2013 Phạm Ngọc Nam
MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN 2 LỜI MỞ ĐẦU 5 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 7 I. Pyrimidine 7 I.1. Đặc điểm cấu tạo 7 I.2. Tính chất vật lý 8 I.3. Tầm quan trọng của pyrimidine 8 I.4. Tình hình tổng hợp pyrimidine-2-thiol 13 II. Hydrazide 17 II.1 Đặc điểm cấu tạo 17 II.2. Phương pháp tổng hợp hydrazide và một số hướng chuyển hóa 18 III. Giới thiệu về 1,2,4-triazolo[4,3]pyrimidine 25 IV. Giới thiệu về hợp chất amide 31 CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 35 I. SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM 35 II. TỔNG HỢP 36 II.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol (1) 36 II.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (2) 37 II.3. Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol (3) 38 II.4. Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3- yl)thio)-N-(4-nitrophenyl)acetamide (4a) 39
II.5. Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3- yl)thio)-N-(3-hydroxyphenyl)acetamide (4b) 40 II.6. Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3- yl)thio)-N-(p-tolyl)acetamide (4c) 41 III. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ: 41 III.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy: 41 III.2. Phổ hồng ngoại (IR): 42 III.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR: 42 III.4. Phổ khối lượng (HR-MS): 42 III.5. Thăm dò hoạt tính sinh học: 42 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 44 I. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione (1) 44 II. Tổng hợp (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohydrazide (2): 46 III. Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol (3): 50 IV. Tổng hợp dẫn xuất thế N-Aryl 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidin-3-yl)thio)acetamide: 57 V. Thăm dò hoạt tính sinh học 70 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 71 CHƯƠNG V: TÀI LIỆU THAM KHẢO 72 PHỤ LỤC 79
LỜI MỞ ĐẦU Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, hóa học các hợp chất dị vòng ngày càng phát triển và có nhiều ứng dụng rộng rãi trong các lĩnh vực của đời sống và kỹ thuật. Thực tế nghiên cứu cho thấy, hằng năm, số công trình nghiên cứu về hóa học dị vòng chiếm hơn nữa số công trình nghiên cứu về hóa học hữu cơ nói chung, điều đó cho thấy vị trí vô cùng quan trọng của hóa học dị vòng. Dị vòng pyrimidine được biết đến như một hợp chất đóng vai trò chuyển hóa sinh học, nó là bộ khung của các phân tử thymine, cytosine, uracil – Những hợp chất cấu trúc nên acid nucleic, ADN, ARN, Bên cạnh đó các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine là một đối tượng hấp dẫn để nghiên cứu về tính chất và ứng dụng của nó trong thực tiễn bởi lẽ các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine có những đặc tính sinh học quý báu như kháng khuẩn, kháng nấm, chống viêm, ngoài ra các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine còn được dùng làm thuốc chữa những bệnh thường gặp như thương hàn, sốt rét, ho, đến những bệnh thế kỷ như lao, cúm, giang mai, AIDS Nhìn lại lịch sử nghiên cứu, các dẫn xuất sulfanyl của dị vòng pyrimidine thường có những đặc tính sinh học kháng khuẩn, kháng nấm, chống vi sinh cao. Với ý nghĩa thực tiễn và tầm quan trọng của dị vòng pyrimidine cũng nhu các dẫn xuất sulfanyl của nó đã thúc đẩy chúng tôi quyết định thực hiện đề tài: Tổng hợp và chuyển hóa 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol Mục tiêu của đề tài:  Từ acetylacetone và thiourea tổng hợp được hợp chất 4,6- dimethylpyrimidine-2-thiol.  Tiếp tục chuyển hóa hợp chất 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol thành hợp chất ester, hydrazide và hợp chất 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidine-3-thiol. Sau đó tiếp tục chuyển hóa hợp chất này thành các dẫn xuất N-aryl 2-[(5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin- 3-yl)thio]acetamide.
 Nghiên cứu cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp phổ hiện đại IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC, HRMS.  Thăm dò hoạt tính sinh học của các dẫn xuất amide tổng hợp được.
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN I. Pyrimidine I.1. Đặc điểm cấu tạo Pyrimidine là một hợp chất hữu cơ ở dạng dị vòng thơm điển hình. Có cấu tạo gần giống benzene, pyrimidine có hai nguyên tử nitrogen ở vị trí 1 và 3. Đồng phân của pyrimidine là diazine (nguyên tử nitrogen ở vị trí 1 và 2) và pyridazine (nguyên tử nitrogen ở vị trí 1 và 4). Pyrimidine đơn giản nhất có công thức phân tử là C4H4N2, khối lượng phân tử là 80,088 gmol-1 và có công thức cấu tạo như sau: 1 N 6 2 5 N3 4 So với benzene, pyrimidine có nhiều sự thay đổi về tính đối xứng phân tử, độ dài, góc của các liên kết cũng như mật độ electron trên mỗi nguyên tử. Tuy nhiên, trong dị vòng pyrimidine vẫn có trục đối xứng qua hai nguyên tử carbon số 2 và số 5 (trục đối xứng 2,5). Liên kết giữa carbon-carbon trong phân tử pyrimidine có độ 0 dài khoảng 1,35 – 1,40 A , trong khi đó liên kết giữa nitrogen – carbon ngắn hơn, 0 khoảng 1,30 – 1,35 A . Theo tài liệu [11] độ dài và góc liên kết trong phân tử pyrimidine cụ thể như sau: 1,34 N 1,32 N 115 1,36 1,31 122 128 N 116 115 123 N 1,39 1,33 Độ dài liên kết Góc liên kết Trên phổ tử ngoại của dị vòng pyrimidine có hai cực đại hấp thụ tại các bước sóng 243 và 298 nm [8]. Trên phổ hồng ngoại, vân phổ đặc trưng cho dị vòng pyrimidine là các dao động 1570, 1467, 1402 cm-1. Trong khi đó, trên phổ cộng
hưởng từ hạt nhân giá trị độ chuyển dịch hóa học (δ, ppm) của các proton và carbon như sau [2]: N N 8.78 9.26 156.4 158.0 N 7.36 121.4 N 8.78 156.4 Độ chuyển dịch hóa học Độ chuyển dịch hóa học của các proton của các carbon Về mặt cấu trúc, pyrimidine giống pyridine nên có nhiều tính chất giống pyridine nhưng do sự hiện diện của hai dị tố âm điện nên phân tử có tính phân cực hơn pyridine. Cụ thể, pyrimidine có momen lưỡng cực là 2,42 D (momen lưỡng cực của pyridine là 2,2 D) và có cấu trúc cộng hưởng như sau: 6 6 5 1 N N N N 5 N 1 4 2 N N N N 4 N 2 3 3 Từ các công thức cộng hưởng trên, chúng ta thấy rằng pyrimidine có thể tham gia phản ứng thế electrophile và nucleophile. Tuy nhiên, sự thế electrophile sẽ ưu tiên xảy ra ở vị trí số 5 do vị trí số 5 ít bị mất hoạt hóa hơn cả. Đồng thời do ảnh hưởng qua lại giữa hai nguyên tử nitrogen trong vòng, phân tử pyrimidine có tính base yếu với hằng số phân li pKb1 là 7,1 và pKb2 là 12,7 [11]. I.2. Tính chất vật lý Pyrimidine là chất lỏng không màu dễ tan trong nước và ethanol, có khối lượng riêng là 1,016 gcm-3. Pyrimidine nóng chảy ở 20 – 22oC và sôi ở 123 – 124oC. Momen lưỡng cực (D) của pyrimidine vào khoảng 2,4 D. I.3. Tầm quan trọng của pyrimidine Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, hóa học dị vòng nói riêng, dị vòng pyrimidine ngày càng được các nhà khoa học quan tâm bởi những ứng dụng của nó trong các lĩnh vực của đời sống và xã hội, đặc biệt là y dược. Mặc
dù dị vòng pyrimidine không có những đặc tính sinh học đáng kể, song những dẫn xuất của dị vòng pyrimidine lại có những đặc tính sinh học vô cùng quý báu. Trong ngành hóa được, pyrimidine được biết đến như một hợp chất quan trọng giữ vai trò chuyển hóa sinh học. Nó là bộ khung của các phân tử thymine, cytosine, uracil – những hợp chất cấu trúc nên acid nucleic, ADN, ARN, H H O N O N O N HN HN HN CH3 O NH2 O Th mine C tosine Uracil y y Không những thế, pyrimidine còn được tìm thấy trong thành phần cấu trúc của vitamin, một trong những hợp chất rất cần thiết cho cơ thể như acid riboflavin (vitamin B2), thiamine (vitamin B1) và acid folic (vitamin M). CH3 HN N O H C N NH2 3 NH N H3C N N O S HOH C CH3 2 H H (C O )3 HOH2CH2C Riboflavin Thiamine H2N N N H N N N OH O HN COOH COOH Acid folic Bên cạnh đó, dị vòng pyrimidine còn có mặt trong acid barbituric và các dẫn xuất của nó, những hợp chất được sử dụng như thuốc ngủ, acid barbituric và
veranal. Ngoài ra, dị vòng pyrimidine cũng có mặt trong hợp chất alloxan, hợp chất được biết đến với hoạt tính chống lại tác nhân gây ra bệnh đái tháo đường ở một số loài động vật [16]. R1 H N N S O O O N O NH NH R2 O N O O N O H H R= H; CH3 R = H; o-CH ; -CH ; -Cl Veranal Alloxan 1 3 p 3 p Vi khuẩn là nguyên nhân chủ yếu của nhiều bệnh thông thường như viêm phổi, thương hàn, sốt rét, ho, cũng như một số bệnh vô cùng nghiêm trọng như lao, cúm, giang mai, AIDS, Với những phương pháp khác nhau, các nhà khoa học đã kiểm tra đặc tính kháng khuẩn của các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine và thu được nhiều kết quả đáng kể. Năm 1948, Hitchings [19] đã thực hiện một thí nghiệm trên một lượng lớn các hợp chất 2,4-diamino pyrimidine và các dẫn xuất 2-amino-4- hydroxypyrimidine. Kết quả cho thấy các hợp chất này thể hiện mạnh mẽ hoạt tính ức chế enzyme dihydrofolate (DHFR). Đặc biệt, một số dẫn xuất 2,4-diamino pyrimidine có hoạt tính ức chế hợp bào của trùng sốt rét như pyrimethamine và trimethoprim [12]. H3CO OCH3 C2H5 OCH3 N N H N Cl 2 H2N N N NH 2 NH2 P rimethamine Trimetho rim y p Ngoài ra, các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine cũng cho tác dụng kháng nấm. Một trong những dẫn xuất được biết đến nhiều nhất là flucytosine, hợp chất được sử dụng như một tác nhân chống nấm dùng cho việc điều trị nhiễm khuẩn toàn thân nghiêm trọng, kháng mạnh với hai chủng nấm Candida và Cryptococcus[36].
N O F HN NH2 Fluctosine Năm 2007, tác giả Naik và các cộng sự [31] đã tổng hợp được một số dẫn xuất 2-[{2 (Morpholino)-3-pyridinyl-5-thio}-2-oxoethyloxadiazolyl]-amino-4-(2,4- dichloro-5-fluorophenyl)-6-(aryl)pyrimidine, những hợp chất thể hiện tính kháng khuẩn mạnh với các chủng khuẩn E.coli, S. aureus, S. typhii và B. subtilis. R O Cl N O N S N N N O H N Cl N F R= 4-CH3C6H4; 4-ClC6H4; 2,4-(Cl)2C6H3; 4-FC H ; 3,4,5- OCH C H 6 4 ( 3)3 6 2 Trước đó 3 năm, vào năm 2004, nhóm tác giả Mishra [30] đã tổng hợp được các dẫn xuất khác nhau của dị vòng pyrimidine có tác dụng kháng mạnh với hai chủng nấm P. infestans và C. falcatum. R HN N R' N N CH3 NH O O R= C6H5; p-ClC6H4; m-O2NC6H4; p-OCH3C6H4 R'= m-O NC H ; p-OCH C H 2 6 4 3 6 4 Không chỉ dừng lại ở hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, khi xã hội loài người đối mặt với những căn bệnh thế kỷ như ung thư, viêm, đái tháo đường, hạ huyết áp, v.v Các nhà kha học đứng trên con đường phải đi tìm những hợp chất có tác dụng chống lại những căn bệnh ấy. Và dị vòng pyrimidine cũng là một trong những hợp chất đầu tiên được các nhà hóa sinh học để ý, quan tâm đến [38].
Năm 2008, tác giả Palwinder Signh [35] và các cộng sự đã tiến hành phản ứng giữa 5-benzoyl/5-carbaldehyde-/5-(3-phenyl acryloyl o-6-hydroxy-1H- pyrimidine-2,4-dione với các amine để thu được các enamine tương ứng và nghiên cứu hoạt tính sinh học của các enamine này. Kết quả của công trình đó là những hợp chất tìm được có tác dụng khá tốt với hơn 59 loại khối u ung thư trên cơ thể con người như bệnh bạch cầu, khối u ác tính, ung thư phổi, ruột kết, não, buồng trứng, ung thư vú, ung thư thận CH3 O N O N NH H3C O R NH2 R= H; CH=CHPh, Ph Sự quan tâm về tính chất kháng viêm của dị vòng pyrimidine được các nhà khoa học quan tâm từ rất sớm. Năm 1992, nhóm tác giả Nargund [33] đã tổng hợp một số dẫn xuất 2-mercapto-3-(N-alkyl) pyrimido [5, 4-c]cinnolin- 4-(3H)- one có khả năng kháng viêm tốt. R N N O N R1 HN S R= H; CH3 R = H; o-CH ; -CH ; -Cl 1 3 p 3 p Nhóm tác giả Desenko[14] đã tổng hợp một số dẫn xuất azolopyrimidine có tác dụng giảm lượng glucose và lipid trong cơ thể con người. N N N
Ngoài ra, các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine còn có tác dụng hạ huyết áp, giảm đau, đặc biệt là ức chế sự tập hợp của các tiểu cầu. Điển hình như vào năm 1981, tác giả người Nhật, Fumiyoshi ishikawa và các cộng sự [18] đã tổng hợp được các dẫn xuất chứa dị vòng pyrimidine có tác dụng ức chế sự tập hợp các tiểu cầu. R1 H N N S O N R 2 Và còn nhiều nữa những hợp chất chứa dị vòng pyrimidine có những đặc tính sinh học quý báu được ứng dụng rộng rãi trong y học. I.4. Tình hình tổng hợp pyrimidine-2-thiol Trong số các dẫn xuất của pyrimidine, các dẫn xuất sulfanyl được nhiều tác giả quan tâm đến, do các dẫn xuất sulfanyl có khả năng tạo phức với kim loại và là chất trung gian để tổng hợp nhiều hợp chất phức tạp. Có khá nhiều phương pháp để tổng hợp các dẫn xuất này. Chẳng hạn như phương pháp đóng vòng từ acetylacetone với thiourea, đóng vòng từ 1,1,3,3-tetraethoxypropane và thiourea [15]: CH(OEt)2 NH2 + EtOH, HCl N S CH(OEt)2 SH H2N N Năm 1959, R.R. Hunt và cộng sự đã điều chế được các dẫn xuất pyrimidin- 2(1H)-thione và một số dẫn xuất của chúng [37]. Đến năm 1994, Mustafina đã tổng hợp và nghiên cứu ảnh hưởng của các nhóm thế -CH3 và -NH2 (tại vị trí 4 và 6) đến tính acid-base của pyrimidin-2(1H)- thione [6]. Một phương pháp mới để điều chế 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine bằng cách thực hiện phản ứng decarbonyl hóa từ dẫn xuất S-thế [22]. Trong phương pháp này, tác giả đã tiến hành phản ứng bằng cách trộn tert-butyl S-(4,6- dimethylpyrimidin-2-yl)thiocarbonate với xeri amino nitrate (Ce(NH4)2(NO3)6) và
acetonitrile (CH3CN) rồi đun nóng trong hệ silicagel thu được sản phẩm với hiệu suất 96%. Bằng cách này, tác giả đã tổng hợp được nhiều dẫn xuất khác nhau. Trong những năm gần đây, các tác giả tiến hành tổng hợp pyrimidine-2-thiol bằng một con đường chung. Chẳng hạn như năm 2007, nhóm tác giả T.A. Naik và K. H. Chikhalia đã tiến hành tổng hợp 4-(2,4-dichloro-5-fluoro phenyl)-6-(aryl)- pyrimidine-2-thiol từ 1-(2,4-dichloro-5-fluoro phenyl)-3-(aryl)-2-propene-1- one[31]: S Cl Cl Cl N R H2N NH2 F Cl SH CH3ONa/CH3OH N O F Đến năm 2010, có hai nhóm tác giả cũng tổng hợp theo con đường đó nhưng ở dãy chất khác. Nhóm tác giả Rita Bamnela và S.P. Shrivastava [41] đi từ một số dẫn xuất thế của chalcone. Còn nhóm tác giả Vijay Kumar Tirlapur, Narasimha Gandhi, Raga Basawaraj và Rajendra Prasad Y [52] thì tổng hợp từ 1-(5- bromobenzofuran-2-yl)-3-R-prop-2-en-1one. Cụ thể như sau: S R R1 2 R R1 2 H2N NH2 EtOK/EtOH O N NH S Br S Br R H2N NH2 O NaOH.aq R O O N N HS Sau đó hai năm, vào năm 2012, nhóm tác gia P.B.Mohite, R.B. Pandhare và S.G. Khanage đã tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất 4-phenyl-6-(5-phenyl-1H-
tetrazol-1-yl)pyrimidine-2-thiol từ các dẫn xuất thế 3-phenyl-1-(5-phenyl-1H- tetrazol-1-yl)prop-2-en-1-one[34]. N N N N N S N N N R H2N NH2 R N O NaOH.ap N HS Sự tautome hóa của các dẫn xuất này cũng là một đối tượng để nhiều tác giả quan tâm đến. Năm 1990, S. Stoyanov đã nghiên cứu quá trình tautome hóa của 2- sulfanylpyrimidine. Trong đó, tác giả đã nghiên cứu tính chất phổ của các dạng tautome. Đồng thời cũng nghiên cứu sự ảnh hưởng của dung môi (ethanol, nước và dioxane), nhiệt độ, quá trình cô cạn cũng như bức xạ của ánh sáng mặt trời tới cân bằng tautome [43]. Năm 2003, Raul Martos đã nghiên cứu quá trình tautome hóa của 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine nhờ lý thuyết lượng tử. Kết quả tính toán khá phù hợp với số liệu mà các tác giả trước đó đưa ra [40]. Cũng trong năm 2003, M. S. Masoud đã nghiên cứu phổ hấp thụ electron của muối 2-sulfanyl-4,6-dimethylpyrimidine chlohydrate trong dải pH từ 2 đến 11. Tác giả đã thấy hợp chất này hấp thụ ở những cực đại 216, 274 và 331nm với giá trị ε tương ứng là 3200-10400, 16700-20800 và 1600-5100. Đồng thời, tác giả cũng nghiên cứu ảnh hưởng của pH đến quá trình ion hóa của phân tử [27]: H 3C H3C H3C N N N pKa 3,5 pKa 8,1 H S SH + HCl S + H N HCl N N H C H 3 3C H3C Trong số các phương pháp điều chế dẫn xuất sulfanyl của pyrimidine, phương pháp tổng hợp đi từ thiourea với hợp phần 1,3-dicarbonyl có thuận lợi vì các nguyên liệu ban đầu dễ kiếm, tương đối bền vững. Tuy nhiên, theo tài liệu mà các tác giả đã nêu chúng tôi thấy về phương pháp có một số hạn chế đó là: thời gian phản ứng khá lâu (tài liệu [6] thực hiện phản ứng trong 16 ngày), khi chuyển từ
muối chlorohydrate sang dạng tự do nếu dùng KOH (hoặc NaOH) rắn sẽ làm biến chất sản phẩm do phản ứng tỏa nhiệt mạnh. Theo tài liệu [8], các tác giả Trần Quốc Sơn và Phạm Quốc Toản đã cải tiến bằng cách sử dụng xúc tác Al2O3 và dùng K2CO3 rắn để trung hòa HCl khi chuyển hóa từ dạng muối sang dạng tự do nhằm làm giảm thời gian phản ứng và tăng hiệu suất. Ester của acid carboxylic nói chung là nguyên liệu để tổng hợp các hydrazide bằng phản ứng giữa ester với hydrazine hydrate ở các nồng độ khác nhau. Tác giả Trần Quốc Sơn, Phạm Quốc Toản [8] đã tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của một số hydrazide N-thế là dẫn xuất của (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)aceto hydrazide và aldehyde thơm. Theo tài liệu [4], các hydrazide N-thế chứa dị vòng pyrimidine được tổng hợp từ acetylacetone và thiourea theo sơ đồ sau: SH SCH2 C NHNH2 O O + 1. ClCH COOC H O (NH2)2CS/H N N 2 2 5 N N H3C CH3 2. H2N NH2 H C CH 3 3 H3C CH3 (Hr)ArC(O)CH3 Ar = 3-H2NC6H4, 4-BrC6H4, 3-O2NC6H4, 4-O2NC6H4, C6H5. Hr = C5H4N SCH2CONHN C Ar(Hr) N N CH3 H H3C C 3 Từ hợp chất hydrazide trên, các tác giả Nguyễn Tiến Công, Lê Thị Thu Hương, Trần Thị Hạnh, Nguyễn Thị Thục Oanh, Phạm Ngọc Nam [5] đã tổng hợp thành dị vòng 4-amoni-1,2,4-triazole-2-thiol và tiếp tục chuyển hóa thành dẫn xuất amide thế và dị vòng thiadizepine:
SH SCH2CONHNH2 O O (NH2)CS N N 1. ClCH2COOC2H5 N N . H CH3 CH3 2 N2 4 H3C CH3 H C CH (1) 3 (2) 3 1.CS2.KOH 2. N2H4 3. CH3COOH N N N N X CHO N H S CH N S C 2 2 S CH2 N N SCH CONHAr SH N S N N 2 N N N Cl N N H2N H2N N N ClCH2CONHAr H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3 (4a-d) (3) (5a-b) Ar= 4a: -C6H5 X= 5a: -Cl 4b: 4-CH3C6H4 5b: -H X 4c: 4-O2NC6H4 4d: C7H4NS- (benzothiazol-2-yl) II. Hydrazide II.1 Đặc điểm cấu tạo Hydrazide thuộc vào nhóm dẫn xuất acid carboxylic, trong đó nhóm hydroxy (-OH) đã được thay thế bằng nhóm –NHNH2. Vì vậy, các hydrazide thường có công thức chung là RCONHNH2. Các hợp chất hydrazide đơn giản thường có khối lượng vào mức trung bình, mặt khác, còn có liên kết hidro liên phân tử nên các phân tử hydrazide thường ở dạng rắn, có nhiệt độ nóng chảy và nhiệt độ sôi khá cao. Trên phổ IR, các hợp chất hydrazide thường có các vân phổ hấp thụ ở 1650 cm-1 – 1720 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm carbonyl (C=O). Ngoài ra còn xuất hiện đám vân phổ tù rộng, trải dài từ 3200 cm-1 – 3450 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết –NH trong nhóm –NHNH2. Sở dĩ có hình dáng tù rộng và trải dài như vậy là do các hidro trong nhóm này linh động, thường tham gia liên kết hidro. Bên cạnh đó, nhóm –NH2 thường cho vân phổ mảnh và nhọn ở vùng tần số cao (thường ở gần 3300 cm-1). Còn trên phổ 1H-NMR, các proton trong nhóm hydrazide thường cho tín hiệu ở vùng trường rất yếu ~9-12 ppm vì các proton này linh động có sự tham gia liên
kết hidro với dung môi. Đôi khi, trên phổ đồ, tín hiệu này xuất hiện ở dạng tù rộng. Lý do của việc này là do có hiện tượng trao đổi proton với dung môi. Còn trên phổ 13C-NMR, tín hiệu của carbon trong nhóm carbonyl thường xuất hiện ở khoảng 160 – 170 ppm. II.2. Phương pháp tổng hợp hydrazide và một số hướng chuyển hóa II.2.1. Tổng hợp hydrazide Người ta thường tổng hợp hydrazide bằng phản ứng giữa methyl hay ethyl ester của acid carboxylic với hydrazine. Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng – tách: NH NH H2N NH2 2 - OR' R C OR' R C OR' R C NHNH2 -H O O O Cặp electron chưa liên kết trên nguyên tử nitrogen trong phân tử hydrazine là một tác nhân nucleophile mạnh đồng thời sản phẩm hydrazide thường có độ tan vừa phải trong dung môi nên hiệu suất phản ứng thường cao. II.2.2.Một số hướng chuyển hóa hợp chất hydrazide Hydrazide N-thế là sản phẩm tạo ra khi thay thế các nguyên tử hiđro của nhóm –NH2 trong phân tử hydrazide bằng các gốc hidrocarbon. Người ta tổng hợp hydrazide N-thế qua phản ứng ngưng tụ hydrazide với hợp chất carbonyl: R C NHNH2 O C R' R C NHN C R' H2O O R'' O R'' Hydrazide cũng là một trong những hợp chất trung gian quan trọng mà từ nó các nhà khoa học tổng hợp được nhiều hợp chất chứa các dị vòng với những đặc tính sinh học quý báu. Khi cho hydrazide tác dụng với acid carboxylic trong sự có mặt của phosphoryl trichloride (POCl3), các tác giả [53] đã tổng hợp được dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole. Trong phản ứng này, phosphoryl trichloride có lẽ vừa đóng vai trò chuyển hóa hợp chất acid thành chloride acid, vừa đóng vai trò chất hút nước để khép vòng. Quá trình xảy ra theo các giai đoạn sau:
O N O O N Ar NHNH NHNH2 Ar O N N N N ArCOOH N POCl N CH3 N CH3 3 N N CH3 POCl3 - H2O Cl Cl Cl Dị vòng 1,3,4-oxadiazole cũng có thể được tổng hợp từ hydrazide N-thế khi có mặt xúc tác iodobenzene diacetate (IBD). Áp dụng phương pháp này, các tác giả [23] đã tổng hợp thành công các hợp chất dạng 1,8-naphthyridinyl-1,3,4-oxadiazole có hoạt tính kháng, khuẩn kháng nấm tốt: O N N CH Ar Ar NHN IBD O N N CF3 N N CF 3 Đun hồi lưu hỗn hợp của hydrazide N-thế với acid formic, các tác giả [29] đã thu được các dẫn xuất của pyrazole. Việc cải tiến quy trình tổng hợp bằng cách sử dụng lò vi sóng đã cho kết quả rất khả quan (hiệu suất phản ứng luôn cao hơn phương pháp cổ điển trong khi thời gian phản ứng rút ngắn chỉ còn lại vài phút): O R O H H CHAr COO NH RH2C NHN MW Ar N H Trong khi đó, qua phản ứng ngưng tụ giữa hydrazide với acetylacetone, các tác giả [3] cũng thu được dẫn xuất chứa dị vòng pyrazole: O O N CH3 CH2CONHNH2 CH2CO N N N CH3COCH2COCH3 H3C + 2H2O Một số thimyloxyacetohydrazide N-thế khi tham gia phản ứng với acid thiomalic (HOOCCH(SH)CH2COOH) cho sản phẩm là những hợp chất dạng 2-
aryl-3-(2’-isopropyl-5’-methylphenoxyacetylamino)-5-carboxymethyl-4- thiazoliđinone có tác dụng kháng Salmonella, một số vi khuẩn Gram âm và Gram dương [42]: O CH2COOH HOOCCH(SH)CH2COOH OCH2CONH N OCH2CONHN CHAr Ar Một số hợp chất 4-nitrosothimyloxyacetohydrazide N-thế cũng đã được tổng hợp [51]. Khi cho các hydrazide thế này tham gia phản ứng với lần lượt với acid thioglycolic, acid thiomalic hay acid thiolactic, người ta thu được các dẫn xuất 4- thiazolidinone, còn khi cho phản ứng với chloroacetyl chloride thì thu được các dẫn xuất 2-azetidinone: X S XCH(SH)COOH ON O R ON N OCH2CONH OCH CONHN CHAr 2 X = H, CH3, HCOOCH2 Cl ON O R N ClCH2COCl OCH2CONH Cũng xuất phát từ hydrazide N-thế nhưng với tác nhân phản ứng là phenyl isoxianat, các tác giả [9] lại nhận được sản phẩm là dị vòng 1,3,4-oxadiazole thế: C6H5 O O R N R N r C6H5 N A C6H5 N N H O r C H A 6 5 N O H Cho hydrazide tác dụng với carbon disulfide trong môi trường kali hydroxide/ethanol ở điều kiện thường người ta đã thu được muối kali
dithiocarbazate. Cũng trong môi trường phản ứng như vậy nhưng khi tiến hành phản ứng ở nhiệt độ cao, sản phẩm nhận được lại là dị vòng 1,3,4-oxadiazole [21, 24]. Tuy nhiên, cả hai hai phẩm này khi được đun nóng với hydrazine đều tạo thành dị vòng 1,2,4-triazole: RCONHNHC SH N K H H H N H N O /C2 5O O 2 4 R RCONHNH2 N N 0 N SH t R H2N O SH Muối carbazate cũng được tạo thành trong phản ứng của hydrazide và phenyl isothioxyanat. Áp dụng phương pháp này, Vashi và cộng sự [50] đã chuyển hóa hợp chất 4-nitrosothimyloxyacetohydrazide thành muối carbazate, sau đó thực hiện phản ứng khép vòng trong những điều kiện khác nhau để tạo thành các dẫn xuất chứa dị vòng 1,2,4-triazole, 1,3,4-oxadiazole hay 1,3,4-thiadiazole: ON N NaOH/I2 N OCH2 O NHR ON ON NaOH N N OCH2CONHNHCONHR OCH2 N SH R R = C H 2-CH C H 3-CH C H 4-CH C H 6 5; 3 6 4; 3 6 4; 3 6 4; ON 2-CH3OC6H4; 3-CH3OC6H4; 4-CH3OC6H4; - - N 2,4 (CH3)2C6H3; 3,4 (CH3)2C6H3; H2SO4 N - - - - 3,5 (CH3)2C6H3; 5 Cl 2 CH3C6H3. OCH2 S NHR Khi cho hydrazide N-thế của acid terephtalic tác dụng với anhidride propionic, các tác giả [13] đã thu được sản phẩm 1,4-bis[3-N-propionyl-2-aryl- 1,3,4-oxadiazolin-5-yl]phenylen:
O O N N O NH N 1600C C2H5 N N C2H5 ArHC CHAr Ar Ar N HN O H O O H Ar = 4-ClC6H4; 2-ClC6H4; 2,4-Cl2C6H3; 4-CH3C6H4; 4-CH3OC6H4 -H H - H H - H - H 4 OC6 4; 4 N(C 3)2C6 4; 4 NO2C6 4; 3 NO2C6 4 Sử dụng tác nhân đóng vòng là bromine trong acid acetic băng, các tác giả [7] đã tổng hợp được các dẫn xuất 2,5-diaryl-1,3,4-oxadiazole từ các hydrazide N- thế. Sơ đồ phản ứng như sau: O N N Br /CH COOH O CHAr 2 3 O HN N - 2HBr O Ar O O Ar = C6H5; 3-O2NC6H4; 4-O2NC6H4 4-CH3OC6H4; 3-HO-4-CH3OC6H3; 4-N CH C H C H CH=CH. ( 3)2 6 4; 6 5 Cũng với mục đích này, các tác giả [17] đã chuyển hóa thành công hydrazide N-thế của các acid furyl carboxylic thành dị vòng 1,3,4-oxadiazole với các tác nhân đóng vòng khác nhau: chì tetraacetate hay Nickel (IV) oxide: H CHAr N N Pb(CH3COO)2 N N R O R O O Ar O Các dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole được tạo thành khi đun nóng nhẹ muối carbazate (được tạo thành trong phản ứng của hydrazide và phenyl isothioxyanat) với hydrazine [44]: OH O N H H OH N Ar N N NH N Ar N H N H 2 4 S NH2 NH 2 NH2 Ar = 4-CH3C6H4; 4-CH3OC6H4; 4-ClC6H4 4-BrC H 4-FC H 2 6- CH C H 6 4; 6 4; , ( 3)2 6 3 Khi cho muối muối kali dithiocarbazate tác dụng với các phenacyl bromide, Hatem A. Abdel-Aziz và cộng sự [20] đã thu được các dẫn xuất thiazole:
H C H3C 3 CONHNH C SK CONHNH2 N S N CS2/KOH S S N N ArCOCH2Br Ar Ar = C H 4-BrC H 6 5; 6 4 H3C CONHN S N S S N Bằng phản ứng giữa muối amoni dithiocarbazate với natri monochloroacetate, các tác giả [20] đã thu được dị vòng thiazolidine: O a ArCH C NHNH CSNH ClCH2COON ArCH C NHNH N 2 2 2 S O S O S Theo tác giả [10], khi cho 2-[2-amino-4-(4-chlorophenyl)-3-cyano-4H- chromen-7-yloxy]acetohydrazide tác dụng với các ankyl/ aryl isothiocyanate, tùy thuộc vào sự có hay không có mặt của triethylamine (TEA) mà có thể thu được các sản phẩm khác nhau. Carbothioamide tạo thành có thể tiếp tục được chuyển hóa thành dị vòng thiazolidine khi cho tác dụng với ethyl chloroaxetat:
NHNH2 O O ArOH2COCHNN R N S O Cl ArOCH2C NHNH CNHR RNCS ClCH2COOC2H5 O S H2N CN O RNCS/TEA N NH N N R1X ArOH2C ArOH2C N S N SR1 R R Cũng theo tác giả [10], 2-[2-amino-4-(4-chlorophenyl)-3-cyano-4H- chromen-7-yloxy]acetohydrazide tác dụng với các aryliden malonitrile đã tạo thành các hợp chất 5-imino-4,5-dihydro-1H-pyrazole thay vì tạo thành các hợp chất aminocyanopyrazole. Trên phổ 1H-NMR của sản phẩm thu được xuất hiện 2 pic đơn (cường độ tương đối bằng 1:2) ở 7,94-8,27 và 8,24-8,57ppm ứng với tín hiệu của proton arylidene. H2N CHAr1 N N NHNH2 r = NH A 1CH CH(CN)2 ArOH CC ArOH2CC 2 O O Trong công trình [39], tác giả đã điều chế được isonicotinoylthiosemicarbazide qua phản ứng giữa hydrazide với amino isothiocyanate(NH4NCS) trong môi trường acid. Isonicotinoylthiosemicarbazide sau đó tiếp tục được chuyển hóa thành 2-isonicotinoylhydrazido-1,3-thiazolidin-4- one và dẫn xuất:
S O NHNH 2 O NHNH NH2 O NHN C N O S H NH4NCS/HCl ClCH2COOH CH3COONa N N N RBr S O NHN N R O N Phản ứng giữa hydrazide với acid thiocarbonyl-bis-thioglycolic cũng tạo thành dị vòng thiazolidine [26]: O H NHNH C 2CO 2 CH2CONHN N N S (HOOCCH2S)2CS O O S S S ArCHO Ar = 4-N(CH3)2C6H4; 4-N(C2H5)C6H4; O 3-CH3O-4-HOC6H3; 4-C6H5C6H4 Ar CH2CONHN N S O S S III. Giới thiệu về 1,2,4-triazolo[4,3]pyrimidine Khi tiến hành ngưng tụ dị vòng 1,2,4-triazole và dị pyrimidine ta thu được một hợp chất đa vòng gọi là 1,2,4-triazolo[4,3]pyrimidine. Hợp chất đa vòng đó tồn tại ở 4 dạng đồng phân khác nhau lần lượt như sau [46]:
N N N N N N N N 1 2 4 triazolo 4 3-a rimi ine 1 2 4 triazolo 1 5-a rimidine [ , , ] [ , ]py d [ , , ] [ , ]py N N N N N N N N 1 2 4 triazolo 1 5-c rimidine 1 2 4 triazolo 4 3-c rimidine [ , , ] [ , ]py [ , , ] [ , ]py Trong số những đồng phân đó, đồng phân 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidine được các nhà khoa học nghiên cứu nhiều hơn cả vì tính bền của hợp chất đó. Mặt khác, hợp chất này là chất trung gian để chuyển này nhiều hợp chất phức tạp có những đặc tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng vi sinh, thậm chí là được sử dụng như thuốc có tác dụng ngăn chặn giãn mạch, hạ huyết áp, tim mạnh và ngăn chặn sự lo âu [47]. Nhóm tác giả M. Riyadh đã tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng 1,2,4- triazolo[4,3-a]pyrimidine từ 6-hydroxy-5-(phenyldiazenyl)-2-thioxo-2,3- dihydropyrimidin-4(1H)-one bằng ba tác nhân khác nhau. Cụ thể như sau: O X O N NHAr N PhN NH R N PhN N Et N/Dioxane HO N S 3 HO N N Ar H N R = C6H5; COOEt; COCH3; PhNHCO; C6H5CO R Ar = C H ; -CH C H ; -ClC H 6 5 p 3 6 4 p 6 4 O Cl O N Ar N ArN NHAr N P NH N N PhN N hN N Et N/Dioxane HO N S 3 HO N N H Ar Ar = C H ; -CH C H ; -ClC H 6 5 p 3 6 4 p 6 4
O X O R N NHPh N PhN NH R N PhN N N Et N/Dioxane HO N S 3 HO N N H Ph R = C H ; COOEt; PhNHCO; PhN 6 5 2 Năm 2011, nhóm tác giả Korany A. All, Eman A. Ragab, Thoray A. Farghaly và Mahomed M. Abdalla đã chuyển hóa dẫn xuất chứa dị vòng 1,2,4- triazolo[4,3-a]pyrimidine, cụ thể là 5-oxo-1,7-diphenyl-1,5-dihydro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-carbohydrazide [25] thành nhiều hợp chất khác nhau:
N NH2 N H N NH2 N S O O N N O S O N N NH2 N N N N Ph N N N Ph Ph N N Ph N N KOH/CS Pyridine Ph H Ph Ph 2 S N2H4 N O O H H2SO4 X O N N N O O NH O NH2 N N O N EtOK/EtOH N N O N Ph N Ph N N O O NH Ph N N Ph CH N Ph N 3 Acetylacetone O O OEt O N O PhNCS CH N 3 N X O N O O N S O H Ph N N O N NHPh N NH Ph NH3C N O H N N P Ph N hCOC O N H Br Ph P N N EtOH 2 N h /TEA Ph N Ph N N EtOH/KOH S H2SO4 Ph N N Ph Pyrimidine Ph Ph O N NHPh N H S N N N N N O O N N O N N S Ph NHPh N Ph N N N Ph N N Ph Ph N N Ph Mặc dù không đặc bởi khả năng tạo phức với kim loại nhưng cũng là một hướng được nhiều tác giả quan tâm. Năm 2005, nhóm tác giả Sawsan Salameh, Mohammad Abul-Haj, Miguel Quirós, Juan M. Salas đã tiến hành tạo phức giữa hợp chất 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidine và kim loại Ag [46]:
Năm 1935, một đồng phân của 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidine là dị vòng 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine được tìm thấy như một hợp chất rửa ảnh tuyệt vời. Từ đó hợp chất này cũng được các nhà hóa học quan tâm, đặc biệt là các nhà hóa học vô cơ [55]. Vì hợp chất này có khả năng tham gia tạo phức với nhiều kim loại. Từ đó tạo ra cho nền hóa học vô cơ những hợp chất hoàn toàn mới với cấu trúc đặc trưng thú vị ở dạng đơn nhân hoặc đa nhân. Mặc dù so với dị vòng 1,2,4- triazolo[4,3-a]pyrimidine, dị vòng 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine không bền về mặt nhiệt động bằng những vẫn được một số đáng kể các nhà hóa học dùng nó làm chất trung gian để chuyển hóa thành các hợp chất hữu cơ phức tạp. Năm 2009, nhóm tác giả Samira Boutaleb-Charki, Clotilde Marín, Carmen R. Maldonado, María J. Rosales,Jesus Urbano, Ramon Guitierrez-Sánchez3, Miguel Quirós, Juan M. Salas và Manuel Sánchez-Moreno1 đã tiến hành tạo phức giữa hai hợp chất 1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine và 5,7-dimethyl-1,2,4-triazolo[1,5- a]pyrimidine với kim loại đồng [45]:
Năm 2008, nhóm tác giả Zu-Minh Liu, Qiong Chen, Chao-Nan Chen, Hai- Yang Tu và Guang-Fu Yang đã tổng hợp và chuyển hóa hợp chất 2- thioacetohydrazide-5,7-dimethyl-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine [55]:
N Ph N SR CH3 N CH3 N N O N S N N SCH SCH 2 2 N N H3C N H3C N CH3 O N N NHNH2 SCH2 N H3C N N SR CH3 N N CH3 N S N N N NH N N Ar SCH2 2 N N N SCH2 H H3C N N H3C N Mặc dù dị vòng 1,2,4-triazolopyrimidine chỉ được các nhà khoa học nghiên cứu trong những năm gần đây nhưng nó đã thể hiện rõ hoạt tính sinh học cũng như khả năng ứng dụng rộng rãi của nó trong các lĩnh vực của đời sống và xã hội. IV. Giới thiệu về hợp chất amide Tổng hợp các hợp chất amide là một trong những hướng nghiên cứu đang được nhiều nhà khoa học quan tâm. Một số sản phẩm amide đã được sử dụng làm thuốc có tên thương mại như Paracetomol, Propacetamol và những chế phẩm từ nó Efferalgan, Donodol, Panadol 500mg, Pro-Dafalgan, Pamin, Decolgen, Codoliprane, Algeisedal, Di-Antalvic có tác dụng hạ sốt và giảm đau. Acetazolamide với tên thương mại Diamox, là một hợp chất được sử dụng để điều trị bệnh tăng nhãn áp, động kinh co giật, tăng huyết áp vô căn nội sọi, lợi tiểu. Lidocaine, Bupivacaine, Prilocaine là thuốc tê được sử dụng gây tê da, gây tê trong phẩu thuật cần giảm đau lâu.
Theo tài liệu [48], tác giả đã tổng hợp được một số hợp chất amide từ chloroacetyl của một số aminothiazole với 7-hydroxy-4-methylcoumarin được đánh giá có khả năng chống lại sự tiết serotoin và hoạt chất 5-HTP của tế bào thần kinh – hai hợp chất gây ra hành vi co giật ở chuột: CHCl 3 RNHCOCH Cl RNH2 + ClCOCH2Cl 2 CH3 K2CO3 + Acetone HO O O CH3 RNHCOCH2 O O O S S S R= N N N Với phương pháp tổng hợp đơn giản, hàng loạt dẫn xuất của 2-aminothiazole được tác giả [32] tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm trên các vi sinh vật khác nhau. Tất cả các hợp chất thử nghiệm cho hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm chống lại Bacillus subtilus, E. coli, Albicans và Aspergillus niger nồng độ 50 và 100μg/ml bằng phương pháp đổ dĩa. Những kết quả sơ bộ cho thấy rằng một số hợp chất thể hiện hoạt tính cao.
S S K2CO3, Clorofom H NH + Cl C CH Cl 2 2 N C CH2Cl N N O O K CO , N N 2 3 NH HN R R= Acetone NH N NH H S O H H2 N NH HN N N C C R HN N O Theo tài liệu [28] một số amide của 2-ankylpyridine-4-carboxylic acid và 2- alkylsulfanylpyridine-4-carboxylic acid được tổng hợp theo sơ đồ sau: NH2 S X N COOH X N COCl N X N CONH S SOCl2 R2 1 1 R N R N R1 N N R2 NH2 R1= H, tert-butyl 2 R = H, 4-CH3, 5-CH3 R3 X N CONH 3 R = 2-Br, 3,5-Br-4-OH, 3-OCH3, 3,5-OCH3, 5-Br-2-OH, 3,4-Cl 1 R N R3 X= H, Cl Một số amide của 5-amino-1,2,4-triazole-3-carboxylic và 5-amino-1,2,4- triazole-3-ylacetic acid được tác giả [49] nghiên cứu và được thử nghiệm trong các lĩnh vực tổng hợp hóa chất làm thuốc, thuốc trừ sâu, thuốc diệt cỏ, thuốc nhuộm
HN N HN N 1. ROH/SOCl O O 2 H2N H2N n OR N n OH 2. NaOAc N n= 0, 1 R'R''NH HN N Et N R= CH3, C2H5 3 i O R'= Bn, Pr R' H2N n N R''= H N R'' Đặc biệt theo tài liệu [1] tác giả đã tổng hợp thành công một số hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole những amide này biểu hiện những hoạt tính sinh học quý báu: kháng khuẩn rất tốt đối với khuẩn S.aureus, kháng lao, chống HIV, chống ung thư. H Cl C C N Ar H O H2 O CH3 C N SH O H2 CH3 C N S C C NH Ar O N N H O N N O h: 2-OC H -C H - o: 4-OCH3-C6H4- R= a: C6H5- 2 5 6 4 : 2,4- Cl -C H - b: 2-Cl-C6H4- i: 4-OC2H5-C6H4- p ( )2 6 3 : 2 4- CH -C H - c: 3-Cl-C6H4- j: 4-Br-C6H4- q , ( 3)2 6 3 d: 4-Cl-C H - r: 2-NO -4-Cl-C H - 6 4 k: 3-CH3-C6H4- 2 6 3 e: 2-NO2-C6H4- s: 2-Cl-4-NO -C H - l: 4-CH3-C6H4- 2 6 3 f: 3-NO2-C6H4- m: 2-OCH3-C6H4- g: 4-NO2-C6H4- n: 3-OCH3-C6H4- Với những kết quả trên đã cho thấy dị vòng pyrimidine và dẫn xuất cũng như các dẫn xuất amide thế thường thể hiện những đặc tính sinh học quý báu. Vì vậy, với mong muốn kết hợp được những hoạt tính của hai loại hợp chất trên, chúng tôi đã quyết định chuyển hóa hợp chất 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol thành những dẫn xuất chứa nhóm chức amide đồng thời thăm dò hoạt tính sinh học của một số sản phẩm tổng hợp được.
CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM I. SƠ ĐỒ THỰC NGHIỆM Đi từ hai hợp chất đầu là thiourea và acetylacetone, chúng tôi tổng hợp được 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol. Tiếp tục chuyển hóa hợp chất này, chúng tôi thu được hydrazide (2) và hợp chất 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3- thiol (3). Thực hiện phản ứng thế nucleophile giữa (3) và các N-aryl chloroacetamide để tạo thành các dẫn xuất N-aryl 2-((5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)acetamide. Sơ đồ cụ thể như sau: S SH SCH2CONHNH2 NH NH2 o 1. H H 2 + 1. HCl/C2H5OH, t C ClC 2COOC2 5 N N N N O O 2. N H 2. K2CO3 2 4 H C CH H C CH H C CH 3 3 3 3 3 3 (1) (2) CS2/ C2H5OH, KOH N N N N SCH2CONHAr ClH2C C NHAr SH N N N N O H3C CH3 H3C CH3 (4a-c) (3) Ar = 4-O2NC6H4 (4a) 3-HOC6H4 (4b) 4-H3CC6H4 (4c)
II. TỔNG HỢP II.1. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidin-2-thiol (1) a) Phương trình phản ứng S S SH H2N NH2 + N N N N + HCl .HCl + 2H2O O O H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3 (1).HCl 2 1 .H l + K CO + + CO ( ) C 2 3 2(1) + 2KCl H2O 2 b) Hóa chất - 38g thiourea. - 61ml acetylacetone (d = 0,97g/ml). - 75ml acid chloride đặc. - Ethanol tuyệt đối. - Kali carbonate. - 1g Nhôm oxide. c) Cách tiến hành Hòa tan 38g thiourea (0,5 mole) vào 50ml ethanol trong một bình cầu dung tích 500ml, thêm 75ml acid chloride đặc và 1g nhôm oxide, khuấy và đun hồi lưu ở 100oC để thiourea tan hết. Sau đó giảm nhiệt độ về nhiệt độ phòng và cho thêm 61ml acetylacetone (0,6 mole), khuấy và đun hồi lưu ở 300oC trong 30 phút cho đến khi xuất hiện kết tủa màu vàng, tiếp tục khuấy và đun hồi lưu ở nhiệt độ trên trong 30 phút nữa để phản ứng xảy ra hoàn toàn. Để nguội, (nếu có điều kiện có thể giữ cốc dung dịch ở 2-4oC trong 12 giờ) lọc tinh thể tạo ra và rửa với ethanol lạnh. Sấy khô thu được chất rắn ở dạng tinh thể màu vàng (muối của (1) với acid chloride). Chuyển hóa (1).acid chloride sang dạng tự do (1). Hòa tan toàn bộ lượng chất rắn màu vàng trên vào 100ml nước nóng. Để nguội rồi cho dần dần từng lượng nhỏ kali carbonate bột, khuấy kĩ cho đến khi
không thấy bọt khí thoát ra nữa (pH ~ 7-8, lượng kali carbonate ~ 25g). Lọc kết tủa và kết tinh lại trong nước. d) Kết quả Thu được 47,6g (hiệu suất 68%) tinh thể hình kim, màu vàng sáng có nhiệt độ nóng chảy ở 213oC. II.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (2) Việc tổng hợp hợp chất (2) được thực hiện qua 2 giai đoạn: II.2.1. Tổng hợp ethyl [(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetate (2’) a) Phương trình phản ứng SH SCH2COOC2H5 N N cetone N N A KCl KHCO ClCH2COOC2H5 K2CO3 3 H H H3C CH3 3C C 3 (1) (2') b) Hóa chất - 14g (1). - 12,6ml ethyl chloroacetate (d = 1,15 g/ml). - 13,8g kali carbonate. - 160ml acetone. - 25ml diethyl ether. c) Cách tiến hành Cho 14g (0,1mole) (1) cùng với 12,6 g kali carbonate và 160ml acetone vào một bình cầu dung tích 500 ml. Thêm 12,6 ml ethyl monochloroacetate. Khuấy liên tục và đun hồi lưu trong 6 giờ với nhiệt độ máy khuấy 170oC. Để nguội, lọc bỏ phần không tan, cho toàn bộ hỗn hợp vào cốc nước muối bão hòa lạnh, chiết lấy lớp trên. Phần nước muối còn lại tiếp tục chiết với 25 ml diethyl ether rồi gộp phần hữu cơ vừa chiết ở trên. Mang toàn bộ lượng chất lỏng đi cô quay ở áp suất thấp để đuổi hết ethyl chloroacetate dư và dung môi acetone d) Kết quả Thu được 18,1g chất lỏng, màu vàng sánh (2’).
II.2.2. Tổng hợp 2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (2): a) Phương trình phản ứng SCH2COOC2H5 SCH2CONHNH2 N N o N N t C + + N2H4 C2H5OH H3C CH3 H C CH 2' 3 2 3 ( ) ( ) b) Hóa chất - 18,1g (2’). - 9,5g hydrazine 80% (d = 1,03 g/ml). - Ethanol tuyệt đối. c) Cách tiến hành Hòa tan 18,1g (0,08 mole) (2) vào 25 ml ethanol và thêm vào 9,5 ml hydrazine 80% (lượng hidrazine gấp 3 lần lượng ester ở trên) vào bình cầu dung tích 100ml. Đun sôi hồi lưu hỗn hợp trong 6 giờ. Lượng hydrazine được chia thành từng đợt cho vào hỗn hợp (3 lần). Cất đuổi bớt một nửa dung môi. Để nguội qua 24 giờ, sản phẩm kết tinh dạng bột màu trắng. Lọc lấy sản phẩm và rửa với ethanol lạnh. Sản phẩm để khô ở nhiệt độ phòng. Kết tinh lại với ethanol. d) Kết quả Thu được 10,7 hợp chất (2) (hiệu suất 63%), dạng bột màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 168-169oC. II.3. Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol (3) a) Phương trình phản ứng SCH2CONHNH2 N N SH N N to C N N + HSCH COOK + 2H O+ KHS + CS2 + 3KOH 2 2 H3C CH3 H C CH 2 3 3 3 ( ) ( ) b) Hóa chất - 4,26 g (2). - 6,72 g kali hydroxide. - 40 ml carbon disulfide.
- 40 ml ethanol tuyệt đối. - Acid chloride loãng. c) Cách tiến hành Cho 4,26g (2) vào bình cầu dung tích 250 ml đã chứa sẵn 40 ml ethanol tuyệt đối. Đun nhẹ cho (2) tan hoàn toàn. Thêm 6,72 g kali hydroxide vào bình cầu và tiến hành đun hồi lưu để kali hydroxide tan hoàn toàn thu được dung dịch màu đỏ. Sau đó thêm 40 ml carbon disulfide vào bình cầu, đun hồi lưu trong 8 giờ. Lượng carbon disulfide được chia ra thành 3 đợt (mỗi lần cho cần để dung dịch phản ứng nguội bớt). Cô đuổi một nữa dung môi rồi cho dung dịch phản ứng ra cốc được đặt trong chậu nước đá, tiến hành acid hóa dung dịch thu được bằng acid chloride loãng đến pH 3~4. Để nguội đến nhiệt độ phòng sau đó giữ ở nhiệt độ lạnh (dưới 10oC) trong 12 giờ. Lọc chất rắn và kết tinh lại trong nước. d) Kết quả Thu được 2,87 g hợp chất (3) (hiệu suất 79,72%), ở dạng tinh thể hình kim dài màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 265-266oC. II.4. Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)- N-(4-nitrophenyl)acetamide (4a) a) Phương trình phản ứng N N N N SH SCH2 C HN NO2 N N toC N N + O ClH2C C HN NO2 + HCl O H3C CH3 H3C CH3 (3) (4a) b) Hóa chất - 0,36 g (3) (0,002 mole). - 0,43 g 2-chloro-N-(4-nitrophenyl)acetamide (~0,002 mole). - 0,28 g kali carbonate(~0,002 mole). - Acetone.
c) Cách tiến hành Hòa tan 0,36 g (3)(0,002 mole) và 0,28 g kali carbonate bằng một lượng vừa đủ acetone trong bình cầu dung tích 50 ml. Thêm 0,43 g 2-chloro-N-(4- nitrophenyl)acetamide. Khuấy và đun hồi lưu trong 6 giờ. Để nguội, lọc lấy sản phẩm. Kết tinh lại trong dimethylformamide và rửa lại bằng ethanol tuyệt đối. d) Kết quả Thu được 0,57 g hợp chất (4a) (hiệu suất 79,61%), ở dạng bột màu nâu có nhiệt độ nóng chảy 168 – 169oC. II.5. Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)- N-(3-hydroxyphenyl)acetamide (4b) a) Phương trình phản ứng N N N N SH SCH2 C HN N N toC N N + ClH2C C HN O + HCl H C CH O OH 3 3 H3C CH3 (3) (4b) OH b) Hóa chất - 0,36 g (3) (0,002 mole). - 0,37 g 2-chloro-N-(3-hydroxyphenyl)acetamide (~0,002 mole). - 0,28 g kali carbonate (~0,002 mole). - Acetone. c) Cách tiến hành Hòa tan 0,36 g (3)(0,002 mole) và 0,28 g kali carbonate bằng một lượng vừa đủ acetone trong bình cầu dung tích 50 ml. Thêm 0,37 g 2-chloro-N-(3- hydroxyphenyl)acetamide. Khuấy và đun hồi lưu ở 150oC trong 6 giờ. Để nguội, lọc lấy sản phẩm. Kết tinh lại trong ethanol tuyệt đối. d) Kết quả Thu được 0,35 g hợp chất (4b) (hiệu suất 53,19%), ở dạng bột màu vàng có nhiệt độ nóng chảy 248 – 249oC.
II.6. Tổng hợp 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)- N-(p-tolyl)acetamide (4c) a) Phương trình phản ứng N N N N SH SCH2 C HN CH3 N N toC N N + O ClH2C C HN CH3 + HCl O H3C CH3 H3C CH3 (3) (4c) b) Hóa chất - 0,36 g (3) (0,002 mole). - 0,37 g 2-chloro-N-(p-tolyl)acetamide (~0,002 mole). - 0,28 g kali carbonate (~0,002 mole). - Acetone. c) Cách tiến hành: Hòa tan 0,36 g (3)(0,002 mole) và 0,28 g kali carbonate bằng một lượng vừa đủ acetone trong bình cầu dung tích 50 ml. Thêm 0,37 g 2-chloro-N-(p- tolyl)acetamide. Khuấy và đun hồi lưu ở 150oC trong 6 giờ. Để nguội, lọc lấy sản phẩm. Kết tinh lại trong dioxan. d) Kết quả: Thu được 0,42 g hợp chất (4c) (hiệu suất 64,22%) ở dạng bột màu trắng có nhiệt độ nóng chảy 154 – 155oC. III. XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ: III.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy: Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng ống đo dùng mao quản với dung môi truyền nhiệt là glixerol tại phòng thí nghiệm Hoá Hữu cơ và máy Gallenkam tại phòng thí nghiệm Hóa Đại cương - Khoa Hoá - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh.
III.2. Phổ hồng ngoại (IR): Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy đo Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hoá - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. III.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân NMR: Phổ 1H-NMR của các hợp chất được ghi trên máy Bruker Avance 500MHz trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ Hạt nhân – Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội. Phổ 13C-NMR, phổ HSQC, phổ HMBC của các hợp chất được ghi trên máy đo phổ 125MHz trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phòng Phổ cộng hưởng từ Hạt nhân – Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội. III.4. Phổ khối lượng (HR-MS): Phổ khối lượng của các hợp chất được đo Bruker micrOTOF-Q 10187 tại trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học quốc gia thành phố Hồ Chí Minh. III.5. Thăm dò hoạt tính sinh học: Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn của 3 hợp chất (4a-c) với hai loại khuẩn Escherichia coli và Bacillus subtilis được thực hiện tại phòng vi sinh, khoa Sinh học trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. Quy trình thực hiện như sau:  Nấu môi trường MPA với thành phần như sau: 5 g cao thịt, 5 g Peptone, 5 g NaCl khan, 20 g Agar, 1000 ml nước cất. Khuấy đều hỗn hợp đến khi hoà tan hoàn toàn, hấp vô trùng hỗn hợp trong nồi hấp áp suất. Đổ hỗn hợp lần lượt lên các đĩa petri trong tủ cấy vô trùng, để yên trong 24 giờ.  Cấy trải vi khuẩn Bacillus subtilis và Escherichia coli lên môi trường MPA trong đĩa petri. Dùng khoan nút chai khoan một lỗ giữa đĩa.  Hút 0,1 ml chất ở các nồng độ với nồng độ 0,1%, 0,3% cho vào lỗ khoan.
 Đặt mẫu trong tủ lạnh từ 4-8 giờ, ủ ở nhiệt độ phòng 24 giờ, sau đó đo đường kính vòng vô khuẩn D-d (mm). Trong đó: D là đường kính vòng vô khuẩn (mm), d là đường kính khối thạch (mm).
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN I. Tổng hợp 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione (1) I.1. Cơ chế phản ứng Trong môi trường acid, phản ứng giữa thiourea và acetyl acetone xảy ra dễ dàng tạo thành hợp chất 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol. Theo tài liệu [8] thì phản ứng đóng vòng xảy ra qua hai giai đoạn: Giai đoạn một xảy ra phản ứng cộng nucleophile, trong đó tác nhân nucleophile là phân tử thiourea với hai cặp electron tự do trên nguyên tử nitrogen tấn công vào carbon của nhóm carbonyl trong phân tử acetyl acetone; Giai đoạn hai xảy ra phản ứng tách nước. Quá trình phản ứng được biểu diễn như sau: NH 2 H C OH H C OH2 H3C H3C C S 3 3 NH NH O +2H OH NH 2 2 OH S OH S O OH NH2 NH2 H3C H3C H3C H3C - H2O H3C H3C H3C H3C N N N NH - H O - H S 2 S S S NH NH NH2 H2N H C H C H C H3C 3 OH 3 OH 3 OH - H 2 H3C H3C N N S SH N N H C H C 3 3 Hợp chất (1) có nhiệt độ nóng chảy là 213oC, phù hợp với dữ liệu được công bố trong tài liệu [2]. Sau khi kết tinh trong nước hợp chất (1) có dạng tinh thể hình kim, màu vàng sáng có một số đặc tính sau đây: Là chất rắn, ít tan trong nước lạnh, tan nhiều hơn trong nước nóng và dễ dàng tan trong ethanol.
I.2. Phân tích phổ: SH S N N N NH H3C CH3 H3C CH3 Hình III.1. Phổ IR của hợp chất (1). Quan sát trên phổ đồ, chúng tôi nhận thấy trên phổ không có sự xuất hiện các vân phổ hấp thụ của nhóm –NH2 và nhóm C=O trong hợp chất ban đầu mà thay vào đó là vân phổ hấp thụ tù rộng trải dài từ 2540 cm-1 – 3188 cm-1 đặc trưng cho hidro linh động tham gia vào liên kết hidro, có lẽ ở vùng gần 2540 cm-1 là của nhóm –SH và ở vùng gần 3188 cm-1 là đặc trưng cho dao động hóa trị của –NH. Ngoài ra còn xuất hiện vân phổ hấp thụ của C=N, C=C trong vòng thơm. Điều đó cho phép chúng tôi kết luận rằng phản ứng đã xảy ra và hợp chất (1) đã được tổng hợp thành công. Không những thế, dựa vào những kết quả phân tích ở trên và sự xuất hiện của vân phổ hấp thụ nhóm C=S ở 1188 cm-1, điều đó thể hiện rõ ràng hiện tượng tautome của hợp chất (1) như sau: SH S N N N NH H3C CH3 H3C CH3 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione
Ngoài những tín hiệu trên, phổ IR của hợp chất (1) còn xuất hiện những tín hiệu đặc trưng sau:  ν = 3034 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H thơm.  ν = 2914 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H no.  ν = 1624, 1570, 1362 cm-1 đặc trưng cho các dao động hóa trị của liên kết C=C, C=N, C-N. I.3. Một số biện pháp tăng hiệu suất phản ứng: - Thiourea tan chậm trong dung môi ethanol ở nhiệt độ thường, vì vậy có thể đun nhẹ để thiourea tan hết. - Lượng ethanol sử dụng cho việc hòa tan thiourea cần là lượng tối thiểu vì sản phẩm 4,6-dimethylpirimidine-2-thiol của phản ứng tan rất tốt trong ethanol. Cũng chính vì lý do đó, sau khi kết thúc phản ứng, cần để nguội, thậm chí giữ dung dịch phản ứng ở nhiệt độ lạnh 2 – 4oC để tách hoàn toàn chất sản phẩm ra khỏi dung môi ethanol. II. Tổng hợp (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)acetohydrazide (2): II.1. Tổng hợp ethyl 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)acetate (2’): II.1.1. Cơ chế phản ứng:
H3C H3C N N + K SH 2CO3 SK + KHCO3 N N H3C H3C H C CH3 3 H H N N - + - H OC H Chậm d d d 2 5 S S C Cl C C N N Cl OC2H5 CH H C O H O 3 3 Trạng thái chuyển tiếp Nhanh - Cl H C 3 O N H2 S C C N OC H H C 2 5 3 Phản ứng trên xảy ra theo cơ chế thế lưỡng phân tử (SN2) thông qua qua trạng thái chuyển tiếp. Trong cơ chế đó, tác nhân nucleophile là anion (4,6- dimethylpyrimidine-2-thiolate). Để tăng khả năng hoạt hóa của tác nhân nucleophile, chúng tôi tiến hành phản ứng trong môi trường kiềm. K2CO3 được chọn thay cho hóa chất thông dụng + + là Na2CO3 vì mặc dù cation Na và K có cùng điện tích nhưng bán kính ion của cation K+ lớn hơn cation Na+ nên mật độ điện tích trên cation K+ nhỏ hơn. Do đó liên kết giữa K+ và anion (4,6-dimethylpyrimidine-2-thiolate) kém bền hơn so với liên kết giữa Na+ và anion (4,6-dimethylpyrimidine-2-thiolate). Nhờ vậy, sự phân ly sẽ diễn ra dễ dàng hơn làm tăng nồng độ của tác nhân nucleophile. Chúng tôi chọn dung môi acetone cho phản ứng trên vì đây là một dung môi aprotic thuận lợi cho phản ứng thế lưỡng phân tử (SN2). Bên cạnh đó, đây còn là một hợp chất dễ bay hơi, có điểm sôi thấp (56oC) dễ dàng được loại bỏ khỏi sản phẩm (bởi lẽ sản phẩm thu được là chất lỏng, cần loại bỏ những tạp chất không cần thiết bằng phương pháp chưng cất ở áp suất thấp). Mặt khác, khi tan, K2CO3 cho môi trường kiềm khá mạnh, sẽ làm thủy phân ester tạo thành cũng như ester tham
gia phản ứng. Vì vây, chúng tôi chọn dung môi acetone thay vì một số dung môi aprotic khác vì acetone có độ phân cực trung bình (hằng số điện môi là 20,7) và còn vì độ thông dụng của nó. II.1.2. Một số biện pháp tăng hiệu suất phản ứng: - K2CO3 trước khi sử dụng cho phản ứng cần được làm khan và lượng K2CO3 chỉ nên dùng vừa đủ nhằm tránh sự thủy phân ester tạo thành cũng như ester tham gia phản ứng. - Vì K2CO3 ít tan trong acetone nên cần nghiền mịn và khuấy mạnh để làm tăng khả năng tiếp xúc của K2CO3. Vì sản phẩm tạo thành là chất lỏng chưa được tinh chế sạch nên chúng tôi không tiến hành khảo sát các loại phổ của chất này, chúng tôi dùng sản phẩm tạo thành để thực hiện cho phản ứng tiếp theo. Sau đó, xác định một số tính chất cũng như khảo sát phổ của hợp chất tiếp theo, cho phép chúng tôi kết luận về sự thành công của việc tổng hợp hợp chất ester này. II.2. Tổng hợp 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)acetohydrazide (2): II.2.1. Cơ chế phản ứng: H C H C NH NH 3 N 3 N 2 H2N NH2 SCH2 C OC2H5 SCH2 C OC2H5 N -H N H3C O H3C O - OC2H5 H3C N H SCH2 C N NH2 N H C O 3 Phản ứng trên xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile (AN). Trong đó tác nhân nucleophile là phân tử hydrazine với cặp electron chưa tham gia liên kết trên nguyên tử nitrogen sẽ đóng vai trò là tác nhân nucleophile, tấn công vào nguyên tử carbon của nhóm carbonyl mang một phần điện tích dương.
Trong phản ứng trên chất tham gia phản ứng là một hợp chất ester vì vậy lượng hydrazine cần cho vào từng đợt ít bởi hydrazine với một lượng vừa đủ sẽ tạo ra môi trường base làm phân hủy hợp chất ester. Mặc khác lượng hydrazine cho vào dung dịch phản ứng cần gấp 2-3 lần lượng ester để chuyển toàn bộ lượng ester thành hydrazide, làm tăng hiệu suất của phản ứng trên. II.2.2. Phân tích phổ: H C 3 N SCH2CONHNH2 N H3C Hình III.2. Phổ IR của hợp chất (2). So sánh với phổ IR của hợp chất (1), phổ IR của hợp chất (3) không còn xuất hiện vân phổ dao động hóa trị của liên kết –SH ở cường độ 2548 cm-1 mà thay đó, phổ xuất hiện thêm vân phổ 1690 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O trong nhóm hydrazide. Mặt khác các giá trị vân phổ thu được cũng trùng khớp với các giá trị vân phổ trong tài liệu tham khảo [8]. Ngoài ra trên phổ còn xuất hiện một số vân phổ đặc trưng sau, cho phép chúng tôi kết luận về sự chuyển hóa và cô lập thành công hợp chất hydrazide như mong muốn. Cụ thể như sau:  ν = 3161 cm-1 – 3277 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H trong nhóm –NH2 và nhóm –NH.  ν = 2999 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H thơm.
 ν = 2911, 2870 cm-1đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H no.  ν = 1586, 1537 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C và liên kết C=N trong nhân thơm. II.2.3. Một số biện pháp tăng hiệu suất phản ứng: - Lượng hydrazine gấp 2-3 lần lượng ester tham gia phản ứng. - Lượng hydrazine cần chia ra, cho vào dung dịch phản ứng từng lượng nhỏ để tránh trường hợp gây ra sự phân hủy ester. - Vì sản phẩm tạo ra tan rất tốt trong ethanol ở nhiệt độ cao, vì vậy sau khi cô đuổi dung môi, cần để nguội dung dịch phản ứng trong khoảng thời gian dài (12-16 giờ), có thể giữ dung dịch phản ứng ở nhiệt độ lạnh dưới 10oC. III. Tổng hợp 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol (3): III.1. Cơ chế phản ứng: Khi cho hydrazide tác dụng với carbon disulfide trong môi trường kiềm, thông thường sẽ thu được dị vòng 1,3,4-oxadiazole – điều này được mô tả trong các tài liệu [21,24]. Trong điều kiện phản ứng như trên, cặp electron chưa tham gia liên kết của nguyên tử nitrogen trong nhóm –NH2 của hợp chất hydrazide đóng vai trò là tác nhân nucleophile tấn công vào carbon mang một phần điện tích dương của phân tử carbon disunfur. Trong môi trường base, sản phẩm thu được là anion hydrazinecarbodithioate được tạo thành theo cơ chế như sau: S S RH NHNH RH2C CNHNH2 2C C 2C S RH2C CNHNHC SH O O S O S + KOH - H2O RH2C CNHNHC SK O S Lúc này, cặp electron trên nguyên tử nitrogen tham gia liên hợp với nhóm carbonyl. Sau đó electron tự do trên nguyên tử oxygen tham gia phản ứng cộng nucleophile để tạo thành dị vòng oxadiazole. Cơ chế cụ thể như sau:
HN NH HN NH N NH RH K RH C SK RH2C SK 2C S 2 O S O S OH S N N N NH N NH - KHS RH2C SH RH2C S RH2C SK O O O H S Sau khi cô lập sản phẩm và kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc ký bản mỏng, chúng tôi thu được một chất rắn tinh khiết ở dạng tinh thể hình kim dài màu trắng trong có nhiệt độ nóng chảy 265-266oC, khá cao so với hydrazide (2). Cấu trúc của sản phẩm được xác nhận qua các đặc trưng về phổ của nó. III.2. Phân tích phổ: N N SH N N H3C CH3 Hình III.3. Phổ IR của hợp chất (3). So với phổ IR của hợp chất (2), phổ IR của hợp chất (3) không còn xuất hiện -1 vân phổ đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm –NH2, –NH ở 3277 cm và 3161 cm-1 trong nhóm hydrazide. Đồng thời trên phổ cũng không còn sự xuất hiện của vân phổ đặc trưng cho nhóm C=O ở 1690 cm-1 mà thay vào đó là sự xuất hiện của
vân phổ 2758 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết –SH. Điều đó cho chúng tôi kết luận, đã xảy ra sự khép vòng trong quá trình phản ứng. Ngoài ra, trên phổ IR còn xuất hiện một số hấp thụ tiêu biểu sau:  ν = 3092, 3051 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H thơm.  ν = 2924 cm-1đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H no.  ν = 1639, 1562, 1533 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C và liên kết C=N tham gia liên hợp trong nhân thơm. Từ kết quả phổ thu được, chúng tôi còn kết luận được hợp chất (3) không có hiện tượng tautome hóa. Để khẳng định một cách chắc chắn hơn về cấu trúc của sản phẩm tổng hợp được, chúng tôi đã tiến hành ghi và phân tích phổ 1H-NMR, phổ MS. Kết quả cho thấy: 1 2 N N 3 10 9 4 SH N N 8 5 H3C CH3 7a 6 5a
Hình III.4. Phổ 1H-NMR của hợp chất (3). Về phổ 1H-NMR (xem phổ đồ ở hình III.4), có thể thấy trên phổ có 4 tín hiệu với cường độ tương đối lần lượt là 1 : 1 : 3 : 3. Rõ ràng kết quả này không phù hợp với công thức của dị vòng 1,3,4- oxadiazole như mong muốn mà điều rõ nhất là không thấy tín hiệu của nhóm - SCH2- (cường độ tương đối bằng 2), đồng thời 6 proton của hai nhóm methyl lại không tương đương nhau như ở công thức dự kiến. Điều này cho phép chúng tôi kết luận, có lẽ phản ứng đã không xảy ra như trên. Tìm hiểu tài liệu [54] chúng tôi thấy: Trong môi trường base, hợp chất 2-(2- benzo[d]thiazol-2-ylthio)acetohydrazide có thể bị ion hóa trở thành anion 2-(2- (benzo[d]thiazol-2-ylthio)acetyl)hydrazin-1-ide. Lúc này, trong nội bộ phân tử có sự chuyển vị tạo thành anion 2-(2-(benzo[d]thiazol-2-yl)hydrazinyl)-2- oxoethanethiolate. Sau đó có sự tách phân tử acid 2-mercaptoacetic tạo anion 2- (benzo[d]thiazol-7-ylium-2-yl)hydrazin-1-ide. Điện tích âm trên nguyên tử nitrogen trong anion 2-(benzo[d]thiazol-7-ylium-2-yl)hydrazin-1-ide đóng vai trò là tác nhân nucleophile tấn công vào carbon mang một phần điện tích dương của phân tử carbon disunfur. Sau đó có sự tách anion HS- để tạo thành hợp chất benzo[4,5]thiazolo[2,3-c][1,2,4]triazole-3-thiol. Cơ chế cụ thể như sau [55]:
H NH O N O O H2N HN H N NH S N O N NH S -H O S S 2 S S HO H NH S NH S N HN O SH S S S S N NH S SH N S HN + HO N -HS- N NH N N S SH S N S N Chúng tôi cho rằng, trong điều kiện phản ứng của mình cũng đã xảy ra phản ứng tương tự để tạo thành hợp chất 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3- thiol (3). Cơ chế cụ thể như sau:
H N O HN O H C HN H3C H3C H2N 3 O N N N H NH S O NH S S -H O N N 2 N CH CH3 CH3 3 HO H NH S NH S HN N CH3 O SH S S S N N N NH SH N N HN + HO N H H H3C CH3 3C C 3 CH3 -HS- N NH N N S SH N N N N H3C CH3 H3C CH3 Nếu chấp nhận cấu trúc này của sản phẩm thì có thể quy kết dễ dàng các tín hiệu trên phổ:  Tín hiệu tù rộng ở vùng trường yếu ∼14 ppm không có hiện tượng tách spin – spin ứng với proton của nhóm –SH.  Tín hiệu singlet ở 7,27 ppm với cường độ là 1 ứng với proton H6 của dị vòng pirimidine.  Hai tín hiệu singlet ở vùng trường mạnh (2,61 ppm và 2,52 ppm) đều có cường độ bằng 3 là tín hiệu của proton H5a và H7a. Trong đó proton H5a nằm gần nguyên tử N với hiệu ứng +R mạnh hơn H7a nên sẽ ở trường mạnh hơn. Vì vậy tín hiệu ở 2,52 ppm là của proton H5a và tín hiệu còn lại ở 2,61 ppm là của proton H7a. Điều này hoàn toàn phù hợp với sự tính toán sơ bộ độ chuyển dịch hóa học bằng phần mềm ChemBioOffice 2010.
Bảng III.1. Bảng tóm tắt quy kết tín hiệu proton của hợp chất (3) (δ, ppm). Chất Proton (–SH) H6 H5a H7a 7,27 ppm 2,52 ppm 2,61 ppm (3) 14 ppm (1H, s) (3H, s) (3H, s) Để thuyết phục hơn về sự tạo thành của hợp chất 5,7-dimethyl- [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol, chúng tôi tiến hành ghi phổ HRMS của hợp chất trên (với công thức phân tử là C7H8N4S; M = 180 đơn vị carbon) và thu được kết quả như sau: Hình III.5. Phổ HRMS của hợp chất (3). Kết quả phổ MS trên cho các tín hiệu (M + H)+ như chúng tôi đã dự kiến, cụ thể như sau m/z: 181,054 (100%); 182,056 (9,95%); 183, 051 (4,67%); 184,053 (0,43%).
Những kết quả phổ trên cho phép chúng tôi kết luận sản phẩm mà chúng tôi thu được trong phản ứng giữa hydrazide với carbon disulfide trong môi trường kiềm là 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol mà không là 5-(4,6- dimethylpyrimidine-2-ylsulfanyl)-1,3,4-oxadiazol-2-thiol. III.3. Một số biện pháp tăng hiệu suất phản ứng: - Vì sản phẩm tạo thành có khả năng tan trong dung môi ethanol. Do đó, sau khi acid hóa dung dịch phản ứng, cần thời gian để sản phẩm tách ra hoàn toàn. - Mặt khác sản phẩm sau phản ứng có nhóm –SH và N trên các dị vòng còn cặp electron chưa liên kết dễ dàng tan trong dung dịch acid hoặc base. Vì vậy, sau khi lọc sản phẩm, phần nước lọc thu được cần acid hóa hoặc kiềm hóa để kiểm tra sản phẩm còn tách ra nữa hay không. IV. Tổng hợp dẫn xuất thế N-Aryl 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidin-3-yl)thio)acetamide: IV.1. Cơ chế của phản ứng: N N N N SH SK N N + N N K2CO3 + KHCO3 H3C CH3 H3C CH3 H N N -H H N N H N Ar d d+ d- S Chậm S Cl Cl N N N N Ar O N H H C CH H H3C CH3 3 3 O Trạng thái chuyển tiếp Nhanh - Cl N N S CH C NHAr N N 2 O H3C CH3
Cũng giống như phản ứng tạo ethyl 2-(4,6-dimethylpyrimidin-2- ylthio)acetate(2’), phản ứng tạo hợp chất (4a-c) cũng theo cơ chế thế lưỡng phân tử (SN2) thông qua trạng thái chuyển tiếp. Song khác với hợp chất (2’), trong phản ứng trên, tác nhân nucleophile là anion 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3- thiolate. Và cũng tương tự phản ứng tổng hợp hợp chất (2’), chúng tôi thực hiện phản ứng trên trong dung môi acetone và xúc tác là K2CO3. Phản ứng trên diễn ra thuận lợi và nhanh chóng kết tủa trong bình phản ứng. IV.2. Phân tích phổ: Hình III.6. Phổ IR của hợp chất (4a). So sánh với phổ IR của hợp chất (3), phổ IR của các hợp chất (4a-c) không còn xuất hiện vân phổ ở cường độ 2758 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm –SH. Mà thay vào đó trên phổ IR của các hợp chất (4a-c) xuất hiện vân phổ ở cường độ 1668 cm-1 – 1681 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O trong nhóm amide và vân phổ ở cường độ 3178 cm-1 – 3447 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của –NH– trong nhóm amide. Ngoài ra còn xuất hiện một số vân phổ đặc trưng sau:
 ν = 3012 cm-1 – 3105 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H của vòng thơm.  ν = 2924 cm-1 – 2994 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H no.  ν = 1508 cm-1 – 1634 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C và C=N của vòng thơm. Ngoài ra với hợp chất (4b) còn xuất hiện vân phổ trải rộng từ 3314 cm-1 – 3554 cm-1 đặc trưng cho liên kết –OH. Một số vân phổ đặc trưng cho các hợp chất (4a-c) được tóm tắt trong bẳng III.2. Bảng III.2. Bảng tóm tắt một số vân phổ IR đặc trưng của các hợp chất (4a-c) (ν, cm-1). (1) (2) N N (14) (15) X 10 11 12 9 (3) ( ) ( ) ( ) (8) ( ) S CH C NH (13) 2 16 N N(4) ( ) (7) (5) O (18) (17) H C CH 3 (6) 3 (5a) (7a) Chất –X N–H C–Hthơm C–Hno C=O C=C và C=N –OH 3049; 1633; 1574 4a 4-NO2 3447 2930 1682 - 3013 1524 1633; 1606 4b 3-OH 3314 3105 - 1678 3555 1577; 1525 3233; 2993; 1633; 1606 4c 4-CH3 - 1668 - 3178 2924 1553; 1523 Kết quả phổ IR bước đầu cho thấy sự tạo thành các amide (4a-c). Để xác nhận cấu tạo của các sản phẩm này, chúng tôi đã tiến hành ghi phổ 1H-NMR của chúng và nhận được kết quả sau (chúng tôi lấy hợp chất (4a) làm đại diện để phân tích phổ):
(1) (2) N N (14) (15) 10 11 12 9 (3) ( ) ( ) ( ) (8) ( ) S CH C NH (13) NO 2 16 2 N N(4) ( ) (7) (5) O (18) (17) H H 3C 6 C 3 ( ) 5a (7a) ( ) 1 Hình III.7. Phổ H-NMR của hợp chất (4a). 1 Quan sát phổ H-NMR của hợp chất (4a), ta thấy:  Ở vùng trường yếu xuất hiện một tín hiệu tù rộng không có hiện tượng tách spin – spin ở khoảng 10,77 ppm. Dựa vào hình dáng cũng như độ chuyển dịch của tín hiệu này, chúng tôi quy kết tín hiệu này cho proton H12 của nhóm –NH–. Vì proton này có liên kết hidro nên chuyển về trường rất yếu. Riêng đối với hợp chất (4b), còn xuất hiện một tín hiệu tù rộng ở khoảng 9,43 ppm với cường độ là 1. Đây là tín hiệu của nhóm –OH.  Ở vùng trường trung bình ta quan sát thấy có tín hiệu ở 4,16 ppm có cường độ là 2. Tín hiệu ở dạng singlet. Dựa vào hình dạng, độ chuyển dịch của tín hiệu này, chúng tôi quy kết cho proton H10 của nhóm –CH2.  Ngoài ra, ở vùng trường mạnh, cũng tương tự như hợp chất (3) xuất hiện tín hiệu có cường độ là 3 ở 2,49 ppm, chúng tôi quy kết cho proton H5a. Mặt khác cũng ở vùng trường mạnh đó, còn xuất hiện
thêm một tín hiệu có cường độ là 3 ở 2,92 ppm có hiện tượng tách spin – spin, có hình dạng doublet với J4 = 1,0 Hz, chúng tôi quy kết cho proton H7a. Và để giải thích cho hiện tượng tách tín hiệu tách doublet, chúng tôi cho rằng có tương tác spin – spin giữa proton H7a 6 và proton H . Riêng đối với hợp chất (4c) do xuất hiện thêm một nhóm thế –CH3 nên ở vùng trường mạnh xuất hiện thêm một tín hiệu có cường độ là 3. Trên dị vòng pyrimidine có 2 nguyên tử Nitogen nên carbon trên dị vòng pyrimidine có độ âm điện lớn hơn carbon trên vòng benzene nên mật độ electron trên hai nhóm –CH3 gắn với dị vòng pyrimidine sẽ thấp hơn so với nhóm –CH3 gắn với vòng benzene. Vì vậy, tín hiệu của nhóm –CH3 gắn trên vòng benzene sẽ chuyển về trường mạnh hơn so với hai tín hiệu còn lại, cụ thể là ở 2,22 ppm với hình dạng singlet.  Ở vùng thơm, ta quan sát thấy một tín hiệu ở 6,84 ppm có cường độ là 1. Tín hiệu này cũng có hiện tượng tách spin – spin, hình dạng doublet với J4 = 1,0 Hz. Chúng tôi quy kết tín hiệu này cho proton H6. Vì proton H6 tương tác spin – spin với 3 proton H7a, đáng lẽ sẽ có hình dáng quartet, song có lẽ do tín hiệu tách nhỏ, máy không ghi được. 12 10 7a 6 5a Bảng III.2. Bảng tóm tắt các tín hiệu proton H , H , H , H H (4a-c) (δ, ppm; J, Hz). (1) (2) N N (14) (15) X 10 11 12 9 (3) ( ) ( ) ( ) (8) ( ) S CH C NH (13) 2 16 N N(4) ( ) (7) (5) O (18) (17) H C CH 3 (6) 3 (5a) (7a) Chất –X H12 H6 H10 H7a H5a H16a –OH 2,92 10,77 6,84 (1H, 4,16 2,49 4a 4-NO2 (3H, d) (1H, s) d) J4 = 1,0 (1H, s) (3H, s) J4 = 1,0
10,10 6,83 – 6,85 4,05 2,93 2,49 4b 3-OH 9,4 (1H, s) (1H, s) (1H, s) (3H, s) (3H, s) 10,19 6,83 (1H, 4,06 2,91 2,48 2,22 4c 4-CH3 (1H, s) s) (1H, s) (3H, s) (3H, s) (3H, s)  Ở vùng thơm, ngoài tín hiệu của proton H6, còn xuất hiện thêm hai tín hiệu proton ở 7,75 ppm và 8,20 ppm. Cả hai tín hiệu này đều có cường độ là 2 và có hiện tượng tách spin – spin, hình dạng doublet với J3 = 9 Hz và 7,5 Hz. Điều này hoàn toàn phù hợp với hợp chất dự kiến. Proton H15 và H17 cũng như proton H14 và H18 tương đương nhau về độ dịch chuyển hóa học. Và để giải thích cho hiện tượng tách spin – spin đó, chúng tôi cho rằng, proton H15 sẽ tương tác spin – spin H14, proton H17tương tác spin – spin với H18. Mặt khác, proton H15 và 17 H ở vị trí ortho với nhóm –NO2 với hiệu ứng rút electron mạnh hơn nhóm amide nên sẽ cho tín hiệu chuyển về trường yếu hơn. Vì vậy tín hiệu ở 8,20 ppm là của proton H15 và H17; còn tín hiệu ở 7,75 ppm là của proton H14 và H18.  Đối với hợp chất (4b), có một tín hiệu ở 6,44 ppm có cường độ là 1, ở dạng doublet – doublet với J3 = 8 Hz và J4 = 1,5 Hz. Với hình dáng trên, tín hiệu này có thể là của proton H16 hoặc H18 nhưng proton H16 nằm ở vị trí ortho với nhóm –OH và para với nhóm amide bị đẩy 18 16 electron mạnh hơn proton H nên mật độ electron trên proton H sẽ cao hơn mật độ electron trên proton H18. Vì vậy proton H16 sẽ cho tín hiệu chuyển về trường mạnh hơn nghĩa là tín hiệu ở 6,44 ppm này là của proton H16. Ba proton còn lại, proton H18 nằm ở vị trí ortho với hợp chất amide và para với nhóm –OH, proton H14 nằm ở vị trí ortho với hai nhóm amide và para. Vì vậy sẽ bị ảnh hưởng hiệu ứng +R của hai nhóm này, từ đó có thể thấy mật độ electron trên proton H18 và proton H14 sẽ lớn hơn proton còn lại, nghĩa là proton H18 và proton H14 sẽ chuyển về trường mạnh hơn. Nhưng dựa vào hình dáng của tín
hiệu, chúng tôi quy kết proton H18 ở 6,85 ppm. Còn tín hiệu có cường độ bằng 2 ở 7,05 ppm là của hai proton H17 và H14. Hình dàng này có được là do sự chồng chập tín hiệu của hai proton đó.  Cũng tương tự như hợp chất (4a), hợp chất (4c) cũng có sự tương đương của hai proton H15 và H17, H14 và H18. Theo tài liệu [5], thì tín hiệu H15 và H17 ở trường mạnh hơn, nghĩa là ở 7,07 ppm; còn H14 và H18 ở 7,36 ppm. 14 15 16 17 18 16a Bảng III.3. Bảng tóm tắt các tín hiệu proton H , H , H , H , H , H (4a-c) (δ, ppm; J, Hz). (1) (2) N N (14) (15) X 10 11 12 9 (3) ( ) ( ) ( ) (8) ( ) S CH C NH (13) 2 16 N N(4) ( ) (7) (5) O (18) (17) H C CH 3 (6) 3 (5a) (7a) Chất –X H14 và H18 H15 và H17 H16 H16a 4a 7,75 (2H, d, 8,20 (2H, d, 4-NO2 J3 = 7,5) J3 = 9) 14 17 4b 7,05 (H , 7,05 (H 6,45 (1H, d- 1H, m) 1H, m) d, J3 = 8,0; 3-OH 6,83 – 6,85 J4 = 1,5) (H18 1H, m) 4c 7,36 (2H, d, 7,07 (2H, d, 2,22 (3H, s) 4-CH3 J3 = 8,5) J3 = 8,5) Cấu trúc của các sản phẩm một lần nữa được xác nhận qua phổ 13C-NMR của 13 chúng. Chúng tôi tiến hành ghi kết quả phổ C -HNMR của hai hợp chất (4a) và 13 (4b). Song để có thể quy kết kết quả phổ C-HNMR được dễ dàng, chúng tôi còn ghi thêm phổ HMBC và HSQC của hợp chất (4a), kết quả thu được như sau:
(1) (2) N N (14) (15) 10 11 12 9 (3) ( ) ( ) ( ) (8) ( ) S CH C NH (13) NO 2 16 2 N N(4) ( ) (7) (5) O (18) (17) H H 3C 6 C 3 ( ) 5a (7a) ( ) 13 Hình III.8. Phổ C -HNMR của hợp chất (4a). Hợp chất (4a) có tổng cộng mười ba loại carbon nhưng khi quan sát trên phổ đồ, chúng tôi chỉ thu nhận được mười hai tín hiệu. Chúng tôi dự đoán, có lẽ một tín hiệu carbon đã trùng vào tín hiệu của dung môi. Điều này hoàn toàn đúng với thực tế và được thể hiện qua phổ HSQC.
Hình III.9. Phổ HSQC của hợp chất (4a). Trên phổ đồ thể hiện một số tương tác HSQC, điều đó cho chúng tôi kết luận được những điều sau đây: 5a  Proton H tương tác HSQC với tín hiệu carbon ở 24,36 ppm. Proton H7a tương tác HSQC với tín hiệu carbon ở 18,89 ppm. Điều đó cho phép chúng tôi kết luận carbon C7a và carbon C5a lần lượt có tín hiệu ở 18,89 ppm và 24,36 ppm.
10  Proton H tương tác HSQC với tín hiệu của dung môi DMSO, điều đó so với dự đoán của chúng tôi là phù hợp. Chúng tôi kết luận carbon C10 có tín hiệu ở khoảng 39 ppm. 6  Proton H tương tác HSQC với tín hiệu carbon ở 111,61 ppm. Điều đó kết luận carbon C6 cho tín hiệu ở 111,61 ppm.  Proton H15 và proton H17 tương tác HSQC với carbon ở 125,04 ppm; Proton H14 và proton H18 tương tác HSQC với carbon ở 118,89 ppm. Điều đó cho phép chúng tôi quy kết tín hiệu của carbon C15, C17 và C14, C18.
Hình III.10. Phổ HMBC của hợp chất (4a). 5a 6  Proton H ngoài có tương tác HMBC với carbon C còn tương tác với carbon C5 ở 165,05 ppm. Proton H7a ngoài có tương tác HMBC với carbon C6 còn tương tác với carbon C7 ở 145,12 ppm. 10  Proton H có sự tương tác HMBC với hai carbon ở hai tín hiệu 166,93 ppm và 139,52 ppm tương ứng với carbon C11 và carbon C3.
Vì tín hiệu carbon C11 của nhóm carbonyl xuất hiện ở trường yếu hơn nên tín hiệu 166,93 ppm là của C11 và tín hiệu 139,52 ppm là của C3.  Còn lại ba tín hiệu carbon, trong đó có một tín hiệu carbon ở 155,33 ppm không có tương tác với proton nào. Vậy đây là tín hiệu của carbon C9. Hai tín hiệu còn lại là của carbon C13 và carbon C16. Điều đó hoàn toàn phù hợp với tương tác HMBC. Nhưng vì carbon 16 C nằm kề bên nhóm –NO2 nên sẽ bị hút electron mạnh và chuyển về trường yếu hơn. Vì vậy, carbon C16 xuất hiện ở 144,75 ppm và carbon C13 xuất hiện ở 142,46 ppm.  Đối với hợp chất (4b), các tín hiệu carbon ngoài carbon trên vòng benzene đều có tín hiệu tương tự như carbon của hợp chất (4a). Carbon C15 và carbon C13 nằm gần hai dị tố nitrogen và oxygen nên sẽ dịch về trường yếu hơn các carbon còn lại. Trong đó, oxygen có độ âm điện lớn hơn nitrogen. Vì vậy carbon C15 sẽ cho tín hiệu ở 157,57 ppm và carbon C13 sẽ có tín hiệu tại 139,63 ppm. Carbon C14 nằm ở vị trí ortho với hai nhóm –OH và nhóm amide, đây là hai nhóm đẩy electron làm mật độ electron của carbon C14 sẽ tăng mạnh, dịch chuyển về trường mạnh so với những carbon còn lại. Vậy tín hiệu ở 106,27 ppm là tín hiệu của carbon C14. Ngoài khả năng đẩy electron nhờ hiệu ứng +R, nhóm amide còn có khả năng hút electron bởi sự cộng hưởng từ vòng ra theo cơ chế bên dưới và vị trí bị ảnh hưởng mạnh nhất là carbon C17 nên carbon này sẽ chuyển về trường yếu hơn hai carbon còn lại, cụ thể ở 129,40 ppm. Carbon C18 nằm ở vị trí ortho với nhóm amide và para với nhóm –OH. Ngược lại, carbon C16 nằm ở vị trí ortho với nhóm –OH và para với nhóm amide. Vì nhóm amide có tính đẩy electron nhờ hiệu ứng +R mạnh hơn và rút electron nhờ hiệu ứng –I yếu hơn (vào vị trí ortho) nhóm –OH nên carbon C18 sẽ ở trường mạnh hơn carbon C16. Cụ thể, carbon C18 có tín hiệu ở 109,88 ppm và carbon C16 có tín hiệu ở 110,71 ppm.
Bảng III.4. Bảng tóm tắt tín hiệu carboncủa các hợp chất (4a-b) (δ, ppm). (1) (2) N N (14) (15) X 10 11 12 9 (3) ( ) ( ) ( ) (8) ( ) S CH C NH (13) 2 16 N N(4) ( ) (7) (5) O (18) (17) H C CH 3 (6) 3 (5a) (7a) Chất -X C3 C5 C5a C6 C7 C7a C9 C10 4a 4-O2N 139,52 165,05 24,36 111,61 145,12 18,89 155,33 39 4b 3-HO 139,61 164,86 24,33 111,55 157,57 18,90 155,32 39 Chất -X C11 C13 C14 và C18 C15 và C17 C16 C16a 4a 4-O2N 166,93 142,46 118,89 125,04 144,75 106,27 (C14) 157,57 (C15) 4b 3-HO 165,65 139,63 110,71 109,88 (C18) 129,40 (C17) Bên cạnh đó, chúng tôi còn tiến hành ghi phổ LC-MS của hai hợp chất (4a) và (4b). Hình III.11. Phổ LC-MS của hợp chất (4a).
Hình III.12. Phổ LC-MS của hợp chất (4b). Kết quả phổ MS trên cho các tín hiệu (M + H)+ và các tín hiệu ứng với pic ion đồng vị phù hợp với công thức dự kiến, cụ thể như sau m/z: (4a) 359,092 (100%); 360,095 (19,53%); 361,091 (6,95%); 362,092 (1,07%); 363,093 (0,14%); (4b)330,102 (100%); 331,105 (19,13%); 332,101 (6,67%); 333,102 (1,01%); 334,103 (0,12%). Những kết quả phổ trên cho phép chúng tôi kết luận về sự tồn tại của các hợp chất (4a-c). V. Thăm dò hoạt tính sinh học Tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất (4a-c) trên hai chủng Escherichia coli và Bacillus subtilis, chúng tôi thu được kết quả như sau: Bảng IV.1. Bảng tóm tắt kết qua thăm dò hoạt tính sinh học (D-d, mm). Chất 4a 4b 4c Nồng độ 0,1% 0,3% 0,1% 0,3% 0,1% 0,3% Escherichia 13 17 11 13 13 15 coli Bacillus 12 14 13 16 13 14 subtilis Từ kết quả thăm dò hoạt tính sinh học trên, chúng ta có thể thấy ba hợp chất amide (4a-c) ở nồng độ thấp (0,1% và 0,3%) có tính kháng trung bình với các chủng vi khuẩn thường gặp là Escheriachiac coli và Bacillus subtilis.
CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Qua đề tài: “TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA 4,6-DIMETHYLPYRIMIDINE-2-THIOL” 1. Chúng tôi đã tổng hợp được:  4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol (1).  2-[(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanyl]acetohydrazide (2).  5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol (3).  Ba dẫn xuất N-aryl 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3- yl)thio)acetamide (4a-c). Trong đó cả ba hợp chất N-aryl 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidin-3-yl)thio)acetamide (4a-c) đều chưa tìm thấy trong các tài liệu tham khảo. 2. Các hợp chất (3), (4a-c) đều đã được xác định một số tính chất vật lý cơ bản như dung môi kết tinh, trạng thái, màu sắc, nhiệt độ nóng chảy, và phân tích cấu trúc phân tử bằng các phương pháp phổ hiện đại IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC, HMBC, MS. Từ đó cho chúng tôi khẳng định đã tổng hợp các dẫn xuất amide thế thành công và phù hợp với công thức dự kiến. 3. Tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học của ba hợp chất amide thế và thu được kết quả là cả ba hợp chất trên đều có tính kháng khuẩn trung bình với hai chủng vi khuẩn Bacillus subtilis và Escherichia coli. Từ các kết quả trên đây cho thấy chúng tôi đã hoàn thành được nhiệm vụ mà đề tài đặt ra. Song chúng tôi vẫn hy vọng ba hợp chất amide thu được sẽ thể hiện tính kháng khuẩn với một số chủng vi khuẩn khác ngoài Bacillus subtilis và Escherichia coli. Mặt khác, dị vòng 1,3,4-oxadiazole cũng có những đặc tính sinh học quý báu. Vì vậy, hướng nghiên cứu tiếp của chúng tôi sẽ là tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole từ hợp chất hydrazide của chúng tôi và tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được trên đa dạng chủng vi khuẩn hơn.
CHƯƠNG V: TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Hồ Thị An Vân (2005), “Tổng hợp một số dẫn xuất 1,3,4-oxadiazol”, khóa luận tốt nghiệp, trường Đại học Sư phạm TP. Hồ Chí Minh, tr. 55-66. [2] Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), “Ứng dụng một số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử”, NXB Giáo dục, tr. 221-227. [3] Nguyễn Ngọc Vinh, Trương Thế Kỷ, Tô Thị Kim Quyên (2005), “Tổng hợp dẫn chất 3-(hydrazino-2-oxoethyl)-4(3H)-quinazolinon”, Tuyển tập các công trình Hội nghị Khoa học và Công nghệ Hóa hữu cơ lần thứ III, tr. 189-192, Hà Nội. [4] Nguyễn Tiến Công, Đỗ Văn Huê, Võ Thị Hồng Thơm, Đặng Hà Xuyên (2011), “Tổng hợp và cấu trúc của một số hidrazit N-thế của (4,5- dimetylpyrimidin-2-ylsunfanyl)axetohidrazit với các xeton thơm hoặc dị vòng thơm”, Tạp chí khoa học ĐH Sư phạm TP.Hồ Chí Minh, T.27(61), tr.94-99. [5] Nguyễn Tiến Công, Lê Thị Thu Hương, Trần Thị Hạnh, Nguyễn Thị Thục Oanh, Phạm Ngọc Nam, “Synthesis of some N-aryl/hetaryl 2-{4-amino-5- [(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthio)methyl]-4H-1,2,4-triazol-3-yl}acetamide”, Vietnam journal of chemistry, Vol. 50 (4A), pp. 20-23. [6] Phạm Quốc Toản (2004), “Luận văn thạc sĩ”, trường Đại học Sư phạm Hà Nội. [7] Phạm Văn Hoan, Phạm Thị Bích Đào, Đoàn Thị Lan Hương, Nguyễn Hữu Đĩnh (2005), “Tổng hợp, cấu trúc của một số hợp chất 2,5-diaryl-1,3,4- oxađiazol từ safrol”, Tạp chí Hoá học, T.43(2), tr. 198-202. [8] Trần Quốc Sơn, Phạm Quốc Toản (2005), “Tổng hợp và nghiên cứu một số N- aryliđen(4,6-đimetylpirimiđin-2-ylsunfanyl)axetohiđrazit”, Tạp chí hóa học, tr. 27-31. [9] M. Awadallah (2006), “Reaction of aryl- and heteroaryl benzoyl- and acetylhydrazones with phenylisocyanate synthesis of substituted-2,3-dihydro- 1,3,4-oxadiazoles”, The Islamic University Journal, Vol. 14(1), pp. 129-133.
[10] Aliaa M. Kamal, Manal M. Kandeel, Eman K. Abd El-all, Heba A. H. Elshamy (2011), “Design and synthesis of substituted chromenes as potential anticancer agents”, International Journal of Pharmaceutical research and development, Vol.4(03), pp. 310-322. [11] Anuradha Verma, Laxmikant Sahu, Neelam Chaudhary, Tanushree Dutta, Dhansay Dewangan and D.K. Tripathi (2012), “A review: Pyrimidine their chemistry and pharmacological potentials”, Asian journal of biochemical and pharmacological research, Vol. 2 (1). [12] Cheng CC and Roth B (1982), “In progess in medicinal chemistry”, Butterworths London, Vol. 19, pp. 267. [13] De Jiang L.I., He Qing F.U. (2006), “Synthesis of 1,4-Bis[3-N-propionyl-2- aryl-1,3,4-oxadiazoline-5-yl]phenylenes”, Chinese Chemical Letters, Vol. 17, No. 5, pp. 625-627. [14] Desenko SM, Lipsum VV, Gorbenko NI, Pipovarevich LP, Ryndia EN, Moroz VV, Varavin VP, “Synthesis and hypoglycemic activity of azolopyrimidine derivatives”, Journal of pharmacological chemistry, Vol. 29, pp.265. [15] Donald G. Crosby, Robert V. Berthold, and Herbert E. Johnson (1973), “2- Mercaptopyrimidine”, Organic Syntheses, vol. 5, pp.703-705. [16] Eussell, J. A. (1945), “Biological and medicinal of pyrimidines”, Annual Review Biochemistry, Vol. 14, pp. 309. [17] Eva Jedlovska and Edita Gavlakova (1994), “Synthesis of 2,5-đisubstituted 1,3,4-oxadiazoles and their precursors”, Collection of Czechoslovak Chemical Communications, Vol. 59, pp. 1892-1896. [18] Fumiyoshi Ishikawa, Akira Kosasayama, Hitoshi Yamaguchi, Yoshifumi Watanabe, Junji Saegusa, Seiichi Shibamura, Kyoko Sakuma, Shinichiro Ashida, Yasushi Abiko, “Cyclic guanidines. 14. Imidazo[1,2- a]thienopyrimidin-2-one derivatives as blood platelet aggregation inhibitors”, Journal of medicinal chemistry, Vol. 24, pp. 376.
[19] George H. Hitchings, Gertrude B. Elion, Henry Vander Werff and Elvira A. Falco (1948), “Pyrimidine derivatives as antagonists of pteroylglutamic acid” Journal of biological chemistry, Vol. 174, pp. 765. [20] Hatem A. Abdel-Aziz, Nehal A. Hamdy, Ahmad M. Farag and Issa M. I. Fakhr (2007), “Synthesis and reaction of 3-methylthiazolo[3,3- a]benzimidazole-2-carboxylic acid hydrazide: Synthesis of some new pyrazole, 1,3-thiazoline, 1,2,4-triazole and 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4- thiadiazine derivatives pendant to thiazolo[3,2-a]benzimidazole moiety”, Journal of the Chinese Chemical Society, Vol. 54, pp. 1573-1582. [21] Himatkumar V. Patel, P. S. Fernandes, Kavita A. Vyas (1990), “A novel synthesis of a few substituted s-triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazoles and evaluation of their antibacterial activity”, Indian Journal Chemistry, Vol. 29B, pp. 135-141. [22] Jih Ru Hwu, Moti L. Jain, Fu-Yuan Tsai, A. Balakumar, G. H. Hakimelahi and Shwu-Chen Tsay (2002), “Ceric ammonium nitrate impregnated on silicagel in the removal of the tert-butoxycarbonyl group”, Arkivoc, (ix), pp. 28-36. [23] K. Mogilaiah, P. Raghotham Reddy (2001), “Hypervalent iodine mediated solid state synthesis of 1,8-naphthyridinyl-1,3,4-oxadiazoles”, Indian Journal of Chemistry, Vol. 40B, pp. 619-621. [24] Kalluraya Balakrishna, Chimbalkar Ramesh, Gunaga Prashantha (1997) “Synthesis and biological activities of some 1,2,4-triazole and 1,3,4- oxadiazoles”, Indian Journal of Heterocyclic Chemistry., Vol. 6(2), pp. 103-106 (1996). C.A. Vol. 126, 157450q. [25] Korany A. Ali, Eman A. Ragab, Thoray A. Farghaly and Mohamed M. Abdalla (2011), “Synthesis of new functionalized 3-subsitituted [1,2,4]triazolo [4,3-a]pyrimidine derivatives: potential antihypertensive agents”, Acta poloniae pharmaceutica – drug research, Vol. 68 (2), pp. 237-247.
[26] Ludmyla Mosula, Borys Zimenkovsky, Dmytro Havrylyuk, Alexandru-Vasile Missir, Ileana Cornelia Chirita, Roman Lesyk, (2009), “Synthesis and antitumor activity of novel 2-thioxo-4-thiazolidinones with benzothiazole moieties”, Farmacia, Vol. 57 (3), pp. 321-330. [27] M. S. Masoud, M. Abd El Zaher Mostafa, R. H. Ahmed and N. H. Abd El Moneim (2003), “Structures and Chemical Equilibria of Some N-Heterocycles Containing Amide Linkages”, Molecules, Vol. 8, pp. 430-438. [28] Martin Dolezal, Lukas Palek, Jarmila Vinsova, Vladimir Buchta, Jasef Jampilek and Katarina Kralova (2006), “Substituted Pyrazinecarbixamides: Synthesis and Biological Evaluation”, Molecules 11, pp. 242-256. [29] Mazaahir Kidwai, Kumar Ranjan Bhushan, Preeti Misra (2000), “Microwave assisted synthesis of new fungicidal pyrazoles”, Indian Journal of Chemistry, Vol. 39B, pp. 458-461. [30] Mishra A and Singh DV (2004), Indian journal of heterocyclic chemistry, Vol. 14, pp. 43-46. [31] Naik TA and Chikhalia KH (2007); “Studies on synthesis of pyrimidine derivatives and their pharmacological evaluation”, England journal of chemistry, Vol. 4 (1), pp. 60-66. [32] Narendra Singh, Uma Shankar Sharma, Niranjan Sutar, Sushil Kumar and Umesh Kumar Sharma (2010), “Synthesis and antimicrobial activity of some novel 2-amino thiazole derivatives”, Journal of chemical and pharmaceutical Research., Vol. 2 (3), pp. 691-698. [33] Nargund LVG, Badiger VV and Yarnal SM (1992), “Synthesis and anti- inflammatory activity of fluorinated phenyl styryl ketones and N-phenyl-5- substituted aryl-3-p-(fluorophenyl) pyrazolins and pyrazoles”, Journal of pharmacological sciences, Vol. 81, pp. 365. [34] P. B. Mohite, R. B. Pandhare and S. G. Khanage (2012), “ Synthesis, characterization and antimicrobial activity of some new pyrimidines
containing tetrazole”, Open access journal Biointerface research in applied chemistry, Vol. 2 (1), pp. 258-263. [35] Palwingder Singh, Jantinder Kaur and Kamaldeep Paul (2008), “Reactions of 5-benzolyl-/5-carbaldehyde-/5-(3-phenylacryloyl)-6-hydroxy-1H-pyrimidine- 2,4-diones with amines- anticancer and metal chelating properties”, Indian journal of chemistry, Vol. 47B, pp. 291-296. [36] Polak A. and Scholer HJ (1975), “Mode of action of 5-fluorocytosine and mechanisms of resistance”, Journal of Antimicrobial chemotherapy, Vol. 21, pp. 113. [37] R. R. Hunt, J. F. W. McOmie and E. R. Sayer (1959), “Pyrimidines. Part X. Pyrimidine, 4,6-dimethylpyrimidine and their 1-oxides”, Journal Chemistry Society, pp. 525. [38] Ragav Mishra and Isha Tomar (2011), “Pyrimidine: the molecule of diverse biological and medicinal importance”, Indian journal of pharmacological sciences and research, Vol. 2 (4), pp. 758-771. [39] Ranjana Sharma, Devendra P. Nagda, and Ganpat L. Talesara (2006), “Synthesis of various isoniazidothiazolidinones and their imidoxy derivatives of potential biological interest”, Arkivoc, Vol. (i), pp. 1-12. [40] Raul Martos Calvente, Victor. A. de la Pena O’Shea, Fose M. Campos Martin and Jose L. G. Fierro (2003), “The Usefulness of Density Functional Theory To Describe theTautomeric Equilibrium of 4,6-Dimethyl-2-mercapto pyrimidine in Solution”, Journal of Physical Chemistry A, Vol. 107, pp. 7490-7495. [41] Rita bannela and S. P. Shrivastava (2010), “Synthesis and In vitro Antimicrobial, Anthelmintic and insecticidal activities study of 4(4’- Bromophenyl)-6-substituted-aryl-1-acetylpyrimidine-2-thiols”, English journal of chemistry, Vol. 7 (3), pp. 935-941. [42] Roda, K.P., Vansdadia, R.N., Parekh Hansa (1993), “4-Thiazolidinones. Part II: 2-Aryl-3-(2’-isopropyl-5’-methylphenoxyacetylamino)-5-carboxymethyl-4-
thiazoli dinones”, Journal of the Institution of Chemists, Vol. 64(3), pp. 109- 111 (1992). C.A. Vol. 119, pp. 160-167. [43] S. Stoyanov, I. Petkov, L. Antonov, T. S. Stoyanova, P. Karagiannidis and P. Aslanidis (1990), “Thione–thiol tautomerism and stability of 2- and 4- mercaptopyridines and 2-mercaptopyrimidines”, Canadian Journal of Chemistry, Vol. 68, pp. 1482-1489. [44] Sabir Hussain, Jyoti Sharma and Mohd Amir (2008), “Synthesis and antimicrobial activities of 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives of 5- amino-2-hydroxybenzoic acid”, E-Journal of Chemistry, Vol.5, No.4, pp. 963-968. [45] Samira Boutaleb-Charki, Clotilde Martín, Carmen R. Maldomado, María J. Rosales, Jesus Urabano, Ramon Guitierrez-Sánchez, Miguel Quirós, Juan M. Salas and Manuel Sánchez-Moreno (2009) , “Copper (II) complexes of [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives as potential anti-parasitic agents”, Drug metabolism letters, Vol. 3, pp. 35 – 44. [46] Sawsan Salameh, Mohammad Abul-Haj, Miguel Quirós, Juan M. Salas (2005), “1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrimidines: a new kind of ligands. Structure of the silver (I) dimer with the 7-oxo derivative”, Inorganica chimica acta, Vol. 358, pp. 824-827. [47] Sayed M. Riyadh (2005), “Novel regioselective synthesis and biological activity of 6-phenylazo and 3,6-bis(arylazo)-7-hydroxyl-1H-[1,2,4]triazol[4,3- a]pyrimidin-5(4H)-one”, Journal of Chinese chemistry society, Vol. 52, pp. 545-551. [48] Sushil Kumar, Prateek Pandey, Yogita Srivastava, Asheesh Kumar (2011), “Synthetis computational studies and pharmacological evaluation of some acetamides as serotoin antagonists”, Der Pharma Chemica, Vol. 3 (4), pp. 195-200. [49] V. M. Chernyshev, A. V. Chernysheva and V. A. Taranushich (2006), “Synthesis of esters and amides of 5-amino-1,2,4-triazole-3-carboxylic and 5-
amino-1,2,4-triazol-3-ylacetic acids”, Russian Journal of Applied Chemistry, Vol. 79 (5), pp. 783-786. [50] Vashi B.S., Mehta D.S., Shah V.H. (1996), “Synthesis of 2,5-disubstituted- 1,3,4-oxadiazole; 1,5-disubstituted 2-mercapto-1,3,4-triazole and 2,5- disubstituted 1,3,4-thiadiazole derivatives as potential antimicrobial agents”, Indian Journal of Chemistry, Vol. 35B, pp. 111-115. [51] Vashi B.S., Shah V.H. (1996), “Synthesis and biological screening of substituted thymolylthiazolidinones and thymolylazetidinones”, Indian Journal of Chemical Society, Vol. 73(9), pp. 491-492 (1996). C.A., Vol. 125, 301247c. [52] Vijay kumar Tirlapur, Narasimha Gandhi, Raga Basawaraj and Rajendra Prasad Y (2010), “Synthesis, characteriztion and biological activities of some new pyrimidines and isoxazoles bearing benzofuran moiety”, International journal of chemtech reasearch, Vol. 2 (3), pp. 1434-1440. [53] Xiao-Wen Sun, Xin-Ping Hui, Chang-Hu Chu, Zi-Yi Zhang (2001), “Synthesis of 1,3,4-thiadiazole, 1,2,4-triazole and 1,3,4-oxađiazole derivatives containing 1-(p-chlorophenyl)-5-methyl-1,2,3-triazol-4-yl moiety”, Indian Journal of Chemistry, Vol. 40B, pp. 15-19. [54] Yan Zhang, Ren Zhong Qiao, Chao Feng Dai, Peng Fei Xu, Zi Yi Zhang (2002), “The rearrangement of 2-benzothiazolylthioactyl Hydrazide in synthesis of s-triazolo[3,4-b]benzo thiazole-3-thiol”, Chinese chemical letters, Vol. 13 (4), pp. 287-289. [55] Zu-Ming Liu, Qiong Chen, Chao-Nan Chen, Hai-Yang Tu and Guang-Fu Yang (2008), “Syntheses of diheterocyclic compounds based on 2- thioacetohydrazide-5,7-dimethyl-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidine”, Molecules, Vol. 13, pp. 1353-1360.
PH Ụ L ỤC Phụ lục 1. Phổ IR của hợp chất 4,6-dimethylpyrimidine-2-thiol.
Phụ lục 2. Phổ IR của hợp chất 2-(4,6-dimethylpyrimidine-2-ylsulfanyl)acetohydrazide.
Phụ lục 3. Phổ IR của hợp chất 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol.
Phụ lục 4. Phổ 1H-NMR của hợp chất 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol.
Phụ lục 5. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidine-3-thiol.
Phụ lục 6. Phổ HRMS của hợp chất 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidine -3-thiol.
Phụ lục 7. Phổ HRMS của hợp chất 5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidine-3-thiol.
Phụ lục 8. Phổ IR của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(4-nitrophenyl)acetamide.
Phụ lục 9. Phổ 1H-NMR của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(4-nitrophenyl)acetamide.
Phụ lục 10. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(4- nitrophenyl)acetamide.
Phụ lục 11. Phổ 13C-NMR của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(4- nitrophenyl)acetamide.
Phụ lục 12. Phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(4- nitrophenyl)acetamide.
Phụ lục 13. Phổ HSQC của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(3-nitrophenyl)acetamide.
Phụ lục 14. Phổ HSQC của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(3-nitrophenyl)acetamide.
Phụ lục 15. Phổ HSQC của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(3-nitrophenyl)acetamide.
Phụ lục 16. Phổ HMBC của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(3-nitrophenyl)acetamide.
Phụ lục 17. Phổ HMBC của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(3-nitrophenyl)acetamide.
Phụ lục 18. Phổ HMBC của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(3-nitrophenyl)acetamide.
Phụ lục 19. Phổ HMBC của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(3-nitrophenyl)acetamide.
Phụ lục 20. Phổ HRMS của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(4-nitrophenyl)acetamide.
Phụ lục 21. Phổ HRMS của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidin -3-yl)thio)-N-(4-nitrophenyl)acetamide.
Phụ lục 22. Phổ IR của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(3- hydroxyphenyl)acetamide.
Phụ lục 23. Phổ 1H-NMR của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(3- hydroxyphenyl)acetamide.
Phụ lục 24. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(3- hydroxyphenyl)acetamide.
Phụ lục 25. Phổ 13C-NMR của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(3- hydroxyphenyl)acetamide.
Phụ lục 26. Phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(3- hydroxyphenyl)acetamide.
Phụ lục 27. Phổ HRMS của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(4-hydroxyphenyl)acetamide.
Phụ lục 28. Phổ HRMS của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3- a]pyrimidin-3 -yl)thio)-N-(4-hydroxyphenyl)acetamide.
Phụ lục 29. Phổ IR của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(p-tolyl)acetamide.
Phụ lục 30. Phổ 1H-NMR của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N-(p- tolyl)acetamide.
Phụ lục 31. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 2-((5,7-dimethyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrimidin-3-yl)thio)-N- (p-tolyl)acetamide.