Khóa luận Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2- en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2- en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1- one từ 8-hydroxyquinoline

109 trang thiennha21 15/04/2022 3760

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2- en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2- en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1- one từ 8-hydroxyquinoline", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

khoa_luan_tong_hop_1_34_dimethoxyphenyl_3_8_hydroxyquinoline.pdf

Nội dung text: Khóa luận Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2- en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2- en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1- one từ 8-hydroxyquinoline

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC CHUYÊN NGÀNH : HÓA HỮU CƠ TÊN ĐỀ TÀI : TỔNG HỢP 1-(3,4-DIMETHOXYPHENYL)-3- (8-HYDROXYQUINOLIN-5-YL)PROP-2-EN-1-ONE; 1-(4-HYDROXY-3-NITROPHENYL)-3-(8-HYDROXY QUINOLIN-5-YL)PROP-2-EN-1-ONE VÀ 1-(4-HYDROXY-3-METHOXYPHENYL)-3- (PYRIDINE-4-YL)PROP-2-EN-1-ONE TỪ 8-HYDROXYQUINOLINE VÀ PYRIDINE-4-CARBALDEHYDE Giáo viên hướng dẫn : Th.S Lê Văn Đăng Người thực hiện : Nguyễn Thị Minh Thư Thành phố Hồ Chí Minh Ngày 10 tháng 05 năm 2012
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG MỤC LỤC MỤC LỤC 1 LỜI CẢM ƠN 4 LỜI MỞ ĐẦU 5 PHẦN 1: TỔNG QUAN VỀ CƠ SỞ LÝ THUYẾT 7 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHILE Ở NHÂN THƠM 7 1.1 Khảo sát phản ứng thế electrophile vào nhân thơm [SE(Ar)] 7 1.1.1 Đặt vấn đề 7 1.1.2 Cơ chế chung 7 1.1.3 Tìm hiểu “cơ chế phức σ” 8 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophin trong vòng thơm 14 1.2.1 Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu 14 1.2.2 Ảnh hưởng của tác nhân electrophile 16 1.2.3 Ảnh hưởng của dung môi và xúc tác: 18 2. CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA NHÂN THƠM 20 2.1 Formyl hóa Gattermann – Koch 20 2.1.1 Cơ chế phản ứng 20 2.1.2 Phạm vi ứng dụng: 21 2.1.3 Hạn chế: 22 2.1.4 Những cải tiến của phương pháp: 22 2.1.5 Điều kiện tiến hành phản ứng 23 2.2 Phản ứng forlmyl hóa Gatterman 24 2.2.1 Cơ chế phản ứng 24 2.2.2 Phạm vi ứng dụng 25 2.2.3 Hạn chế 25 2.2.4 Điều kiện tiến hành phản ứng 26 2.3 Tổng hợp Vilmeier 26 2.3.1 Cơ chế phản ứng 27 2.3.2. Phạm vi ứng dụng 27 2.3.3 Hạn chế 29 2.3.4 Điều kiện phản ứng 29 2.4 Phản ứng Reimer – Tiemann 30 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 1
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG 2.4.1 Cơ chế phản ứng 30 2.4.2 Phạm vi ứng dụng 31 2.4.3 Hạn chế: 33 2.4.4 Điều kiện tiến hành phản ứng 34 2.5 Forlmyl hóa bằng tác nhân formyl fluoride 34 2.5.1 Cơ chế phản ứng 34 2.5.2 Điều kiện tiến hành 34 2.6 Các phương pháp formyl hóa khác 35 2.6.1 Formyl hóa bằng chlorometylen dibenzoat và dichlorometyl ankyl ether 35 2.6.2 Formyl hóa bằng etyloxalyl chloride 36 2.6.3 Formyl hóa bằng formyl chloride ocime 36 2.6.4 Formyl hóa bằng ankyl octoformiat 37 2.6.5 Từ dẫn xuất cơ magie 38 3. PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ANDOL – CROTON HÓA TẠO HỢP CHẤT CARBONYL α,β – KHÔNG NO 40 3.1. Đặc điểm của nhóm carbonyl 40 3.2. Tính acid của của nguyên tử hydro α của nhóm carbonyl 40 3.3. Phản ứng giữa Hα của nhóm carbonyl và nhóm carbonyl 41 3.4. Phản ứng aldol hóa 42 3.5. Phản ứng croton hóa 45 3.6. Phản ứng Claisen-Schmidt 46 3.7. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng aldol – croton hóa 47 3.9. Ảnh hưởng của nhóm thế nối với nhóm carbonyl đến khả năng phản ứng cộng aldol – croton hóa 48 PHẦN 2 : THỰC NGHIỆM – THẢO LUẬN KẾT QUẢ 50 1. Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline 51 2. Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2- en-1-one 54 3. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop- 2-en-1-one 59 4. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en- 1-one 63 5. Biện luận phổ của 5-formyl-8-hydroxyquinoline 66 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 2
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG 6. Biện luận phổ 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5- yl)prop-2-en-1-one 72 7. Biện luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin- 5-yl)prop-2-en-1-one 79 8. Biện luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4- yl)prop-2-en-1-one 86 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 92 PHỤ LỤC 94 TÀI LIỆU THAM KHẢO 107 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 3
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG LỜI CẢM ƠN Bốn năm đại học đã qua, khi hoàn thành cuốn luận văn này, em vô cùng vui mừng và hạnh phúc. Được sự giúp đỡ nhiệt tình của quý thầy cô và bạn bè, em đã hoàn thành khóa luận tốt nghiệp khá suôn sẽ. Đặc biệt, em muốn gửi lời cảm ơn chân thành đến Thầy Lê Văn Đăng – người hướng dẫn tận tình, người thầy luôn nhắc nhở và khích lệ em hoàn thành luận văn này. Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình đã tạo điều kiện cho em thực hiện đề tài này. Em xin cảm ơn những thầy cô trong Khoa, tổ bộ môn Hóa hữu cơ và phòng thí nghiệm đã hỗ trợ em mọi mặt. Cảm ơn những người bạn cùng làm với tôi đã giúp đỡ tôi. Thời gian thực hiện hạn hẹp và vốn kinh nghiệm ít ỏi, chính vì vậy sẽ có những thiếu xót nhất định trong luận văn này. Vì thế, em xin cảm ơn và ghi nhận những ý kiến đóng góp của quý thầy cô và các bạn. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 4
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG LỜI MỞ ĐẦU LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI Các hợp chất dị vòng ngày nay chiếm một vị trí quan trọng trong ngành dược phẩm, đặc biệt là dược phẩm phòng chống và điều trị các bệnh hiểm nghèo. Sự phát triển của khoa học làm cho xu hướng nghiên cứu, tổng hợp các hợp chất dị vòng cũng như các hợp chất có cấu trúc tương tự các hợp chất thiên nhiên ngày càng phát triển. Trong đó, hợp chất dị vòng của nitơ là chất có hoạt tính dược liệu quý báu. Vì vậy, trong ngành công nghiệp dược phẩm nhóm hợp chất dị vòng này góp phần vô cùng quan trọng và được quan tâm rất nhiều để nghiên cứu và tổng hợp. Điển hình là các dẫn xuất của quinolin đã được sử dụng làm thuốc chống sốt rét, kiết lị, lao phổi nhiều công trình nghiên cứu hoạt tính chống nấm, chống khuẩn của anđehit và xeton chứa nhân quinolin ra đời. Trong số các hợp chất dị vòng chứa nitơ thì 8-hydroxyquinoline và các dẫn xuất của nó có hoạt tính sinh học và dược liệu cao, đồng thời còn là thuốc thử hữu cơ quan trọng và phổ biến trong hóa học phân tích nhờ khả năng tạo phức với các ion kim loại (nội phức vòng), được ứng dụng rộng rãi trong thực tế để phân tích định lượng. Do đó, việc nghiên cứu và tổng hợp một số dẫn xuất carbonyl của 8- hydroxyquinolin bởi các lý do sau: - Có khả năng tạo phức với ion kim loại nên được ứng dụng rộng rãi trong hóa học phân tích. - Các dẫn xuất α, β-không no của chúng là mô hình tốt dùng để nghiên cứu sự ảnh hưởng qua lại của các nguyên tử trong phân tử. - Các dẫn xuất α, β-không no của chúng còn có đặc tính sinh lý như: chống lao, chống nấm, diệt khuẩn được sử sụng trong dược phẩm chữa bệnh. Bước đầu làm quen với nghiên cứu khoa học thực nghiệm nhằm nâng cao kĩ năng thực hành, làm tiền đề cho quá trình học tập sau này. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 5
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG TÊN ĐỀ TÀI “ Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2- en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2- en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1- one từ 8-hydroxyquinoline và pyridine-4-carbaldehyde”. MỤC ĐÍCH ĐỀ TÀI Tổng hợp 5-formyl-8-hidroxyquinoline từ 8-hidroxyquinoline với tác nhân formyl hóa là CHCl3, dùng KOH làm xúc tác theo phản ứng Reimer – Tiemann. Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop- 2-en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop- 2-en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1- one bằng phản ứng ngưng tụ aldol – croton hóa với xúc tác acid. Xác định các thông số vật lý của các chất tổng hợp được: nhiệt độ nóng chảy, dung môi hòa tan. Tiến hành đo phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ và phân tích phổ của các chất tổng hợp được. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đọc sách, tham khảo tài liệu nghiên cứu lý thuyết, quy trình thực nghiệm, cơ chế điều kiện tiến hành, hiệu suất . Tiến hành thực nghiệm tại phòng thí nghiệm: tổng hợp các chất nghiên cứu, quan sát nhận xét, so sánh lý thuyết, đánh giá thực tế Đo nhiệt độ nóng chảy, sắc kí bản mỏng để kiểm tra kết quả thực nghiệm thu được. Đo phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ hạt nhân, phân tích phổ và các kết quả thu được từ thí nghiệm và rút ra kết luận. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 6
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG PHẦN 1 TỔNG QUAN VỀ CƠ SỞ LÝ THUYẾT 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHILE Ở NHÂN THƠM 1.1 Khảo sát phản ứng thế electrophile vào nhân thơm [SE(Ar)] [1][2][3][15][16] 1.1.1 Đặt vấn đề Vòng thơm (benzene, napthalene, azulene, pyrrol, ) là vòng liên hợp kín rất bền vững và có năng lượng thơm hóa khá lớn (benzene 36 kcal/mol; napthalene 61 kcal/mol ). Vì vậy, đối với một hợp chất thơm, phản ứng thế dễ xảy ra hơn phản ứng cộng, vì phản ứng cộng phá vỡ hệ thơm. Các phản ứng thế ở nhân thơm có thể là: thế electrophile SE(Ar), thế nucleophile SN(Ar) hoặc thế gốc SR(Ar). Do vòng thơm có mật độ electron cao, dễ tương tác với tác nhân electrophile nên phản ứng thế đặc trưng và phổ biến hơn cả ở các hợp chất thơm là thế electrophile. 1.1.2 Cơ chế chung Xét về mặt lý thuyết, phản ứng giữa chất thơm ArH và tác nhân electrophile E+ tạo ra sản phẩn ArE và H+ có thể xảy ra theo 3 cơ chế:  Cơ chế 1: cơ chế 1 giai đoạn tương tự cơ chế SN2: E+ + Ar-H [Eδ+ Ar Hδ+] E-Ar + H+ Trạng thái chuyển tiếp  Cơ chế 2: cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử, tương tự cơ chế SN1: + + Ar-H - H Ar – E Ar-E  Cơ chế 3: cơ chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử (cơ chế phức σ) H + Ar-H + E+ c hậm Ar+ - H Ar-E E SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 7
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Các kết quả nghiên cứu bằng thực nghiệm cho thấy rằng hầu hết các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm đều xảy ra theo “cơ chế phức σ”. 1.1.3 Tìm hiểu “cơ chế phức σ”  Nguyên tắc: - Phản ứng đòi hỏi xúc tác thường là acid proton mạnh như H2SO4 hay acid Lewis dạng halogenua kim loại như AlCl3, FeBr3, ZnBr2 - Phản ứng diễn ra theo cùng một con đường - Phản ứng bắt đầu bởi chất xúc tác tương tác với tác nhân phản ứng tạo tác nhân electrophile thường là các cation E+. - Tác nhân electrophile (cation E+ hay đầu mang điện tích dương của liên kết phân cực mạnh) tấn công vào hệ thống electron π thơm, kết quả là tạo phức σ không thơm. Proton bị thế tách ra và tạo hợp chất thơm có mặt của nhóm mới tấn công vào: Tấn công của tác nhân Tái tạo + E + H electrophile hợp chất thơm H (1) (2) E E  Hai giai đoạn của phản ứng Ngoại trừ phản ứng sunfo hóa, các phản ứng theo cơ chế này thông thường qua 2 giai đoạn: - Giai đoạn 1: thường xảy ra chậm và tạo phức σ trung gian H E H E + E E hay phức π phức σ Phức σ được an định bởi cộng hưởng và điện tích dương phân bố trên ba của năm obitan p nhưng kém bền hơn aren vì đã mất tính thơm. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 8
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG H E H E H E H E hay phức σ phức σ - Giai đoạn 2: phức σ loại nhanh 1 proton H+ tạo sản phẩm. E H E nhanh + H Thực tế, hợp chất thơm và tiểu phân electrophile có khả năng tạo phức yếu hơn phức σ. Phức yếu này gọi là phức π. Trong phức π, hệ thống electron π tham gia như là chất cho electron còn tác nhân electrophin là chất nhận electron. Sự tạo thành và phân ly phức π rất nhanh, không ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như bản chất của chất tạo thành. thế năng H E phức σ E E E H + E tiến trình phản ứng phức π1 phức π2 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 9
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Ta sẽ tìm hiểu phức π1 và phức π2 ở phần sau (sự phân lập phức σ). Trong phản ứng SE(Ar), giai đoạn chậm quyết định tốc độ phản ứng là giai đoạn 1, tác nhân E+ thiếu electron tấn công vào hệ thống thơm giàu electron của nhân. Do đó, khi vòng benzene có nhóm đẩy electron làm tăng mật độ electron trong nhân thì tốc độ phản ứng SE(Ar) sẽ tăng và ngược lại nhóm rút electron làm tốc độ phản ứng giảm.  Xác nhận sự hình thành E+ Bằng nhiều phương pháp khác nhau, người ta đã chứng minh được sự có + + + + mặt của E như NO2 , Br , R + Ví dụ như sự hình thành NO2 trong phản ứng nitro hóa đã được chứng minh bằng phương pháp nghiệm lạnh, bằng phổ Raman, bằng động học và bằng cả cách tách riêng muối nitroni.  Sự hình thành phức σ Phức σ là sản phẩm trung gian không bền của phản ứng thế, là một cation vòng chưa no, trong đó 4 electron π phân bố ở 5 nguyên tử cacbon, còn nguyên tử cacbon thứ sáu thì ở trạng thái lai hóa sp3 có cấu tạo tứ diện: H E Ta có thể mô tả cấu tạo của phức σ bằng công thức sau: H E 1/3 + 1/3 + 1/3 + 2 3 Sự tạo thành phức có sự thay đổi trạng thái lai hóa từ Csp sang Csp nên đã phá hủy tính thơm của nhân benzene, do đó giai đoạn này thu nhiệt. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 10
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Theo tính toán của cơ lượng tử thì: - Năng lượng liên hợp của phức σ là 26 kcal/mol - Năng lượng liên hợp của nhân benzene là 36 kcal/mol => Suy ra: phản ứng thế cần năng lượng khoảng 10 kcal/mol Khi tạo thành phức σ, phức đó có thể bền vững theo hai hướng khác nhau: - Cộng anion Y- để tạo thành hệ thống cyclohexadiene (I) có năng lượng liên hợp khoảng 3,5 kcal/mol. - Tách proton để tạo hệ liên hợp thơm (II) có năng lượng liên hợp khoảng 36 kcal/mol. E H H Y H E + Y (I) + E E - H (II)  Xác nhận sự hình thành phức σ bằng cách nghiên cứu hiệu ứng đồng vị học: Biện luận về 3 cơ chế lý thuyết nêu trên, ta thấy: - Nếu proton bị tách ra trước khi tác nhân E+ tác kích vào vòng thơm (cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử). - Nếu cả 2 quá trình đó xảy ra (cơ chế 1 giai đoạn) thì phải có hiệu ứng đồng vị học nghĩa là hợp chất thơm đã được detori hóa hay triti hóa sẽ tham gia phản ứng có tốc độ nhỏ hơn so với hợp chất thơm không chứa hidro đồng vị vì bước phân cắt liên kết C–H quyết định tốc độ chung của phản ứng. - Nếu liên kết C–H không bị cắt đứt ở giai đoạn quyết định tốc độ chung (cơ chế phức σ) thì sẽ không thấy hiệu ứng đồng vị. - Thực nghiệm cho thấy, các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm không cho hiệu ứng đồng vị. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 11
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Ví dụ: nitro hóa C6H5NO2 và C6D5NO2 không thấy có sự khác nhau về tốc độ phản ứng. Như vậy: các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm xảy ra theo cơ chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử hay “cơ chế phức σ” hay “cơ chế SE(Ar)”.  Sự chuyển hóa của phức σ: Trong phức σ, electrophile liên kết ở vị trí xác định của nhân benzene, ở đó cacbon có mật độ electron lớn hơn và sự tạo thành phức σ có thể thuận nghịch. Sự chuyển hóa phức σ cũng có thể là thuận nghịch phụ thuộc vào sự dễ dàng tách electrophile hay tách proton. Phức σ cũng có thể cộng hợp với nucleophile để tạo thành sản phẩn cộng diene: E H E H E H Nu E Tọa độ phản ứng Giản đồ năng lượng chuyển hóa phức σ thành sản phẩm Đa số phản ứng xảy ra qua quá trình tách proton vì có sự thơm hóa nhân benzene, đòi hỏi năng lượng thấp hơn là cộng nucleophile, song cũng có phản ứng mà sản phẩm hình thành là sản phẩm công nucelophile khi tác nhân SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 12
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG nucleophile là tác nhân mạnh và hiệu ứng nhiệt của phản ứng tái thơm hóa không lớn. Chẳng hạn nitro hóa anthracene trong alcol: H NO2 + ROH + NO2 H OR Phản ứng xảy ra sự tạo thành sản phẩm cộng vì khuynh hướng tái tạo hệ thơm anthracene không lớn do nhiệt giải phóng ra nhỏ. Khi nghiên cứu hầu hết các phản ứng thế electrophile vào nhân thơm, cho thấy có tính tương quan giữa tốc độ thế và tính ổn định của phức, hay nói cách khác tính bền của phức σ quyết định tốc độ của phản ứng SE.  Sự phân lập phức σ trung gian Người ta đã phân lập được phức σ sinh ra trong quá trình thế electrophile. Đây là bằng chứng cho cơ chế. o Ví dụ: Cho fluoroethane tác dụng với mezithylene ở –80 C có mặt BF3 làm xúc tác người ta thu được phức (I). Phức (I) là một chất rắn, nóng chảy ở – 15oC, khi đun nó chuyển ngay thành sản phẩm (II): C2H5 H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3 o C2H5F , BF3 t C + HF +BF -80oC 3 BF4 CH3 CH3 CH3 phức (I) (II) o Trên đây ta mới chỉ đề cập tới sự hìnht thành phức σ. Thực ra trong phản ứng thế electrophile ở nhân thơm còn có hình thành phức π trước và sau khi tạo thành phức σ. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 13
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG E H E + E E H + H phức π1 phức σ phức π2 Trong nhiều trường hợp, để đơn giản hóa vấn đề người ta có thể bỏ qua không trình bày các bước tạo thành phức π nhất là phức π2. 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophin trong vòng thơm [4][6][17][18] 1.2.1 Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu Về khả năng phản ứng, mật độ electron nói chung trong nhân benzene càng lớn thì tác nhân E+ càng dễ tấn công. Do đó, các nhóm có hiệu ứng +I và +C làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thế –I và –C làm giảm khả năng phản ứng. Mặc khác vì phức có điện tích dương nên các nhóm thế làm ổn định phức σ (+I, +C) làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thế làm mất ổn định phức σ thì ngược lại. Các nhóm thế có hiệu ứng –I lớn hơn +C cũng làm giảm khả năng phản ứng (F, Cl, Br ) Để giải thích hiện tượng này, thường hay dùng quan niệm về cấu trúc cộng hưởng hay liên hợp. Các nhóm thế có thể hoạt hóa hay bị thụ động hóa chọn lọc trong nhân benzene phụ thuộc vào hiệu ứng electron của nhóm thế làm ổn định trạng thái chuyển phức σ. Các nhóm thế trên được chia thành 2 nhóm lớn chính:  Nhóm làm tăng hoạt nhân benzene: các nhóm thế này xúc tiến phản ứng nhanh hơn benzene và phức σ có năng lượng ổn định hơn phức σ của benzene. - Các nhóm ankyl: có hiệu ứng +I làm tăng mật độ electron của nhân làm ổn định phức σ ở o– và p– bằng hiệu ứng siêu liên hợp: SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 14
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG H H H H H H C H H C H H C H H C H H C H H E E H E H E H Ổn định của nhóm ankyl ở o- và p- ở m- không có ổn định này bằng liên hợp hay cộng hưởng - Các nhóm thế chức: cặp electron tự do hay liên kết π cũng làm ổn định trạng thái chuyển tiếp ở o– và p–. X X X X X H H E E E H E H E H Ổn định của nhóm thế X ở o- và p- bằng liên hợp cặp electron tự do của X  Các nhóm thế hút electron: làm khó cho phản ứng SE, khó nhất ở vị trí o– và p–. - Các nhóm chưa no thiết electron như C=O, C=N hoặc những nguyên tố âm điện mạnh không có cặp electron tự do: làm cho phản ứng chậm hơn benzene và phức σ có năng lượng cao hơn phức σ của benzene. X Z X Z X Z + + Y Y δ Y δ Y δ+ Y H H E E H H E E E H bị động hóa mạnh bị động hóa yếu bị động hóa mạnh bị động hóa yếu SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 15
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG - Các nhóm thế bị động như halogen: làm giảm khả năng phản ứng bẳng hiệu ứng –I, song khi tạo thành phức σ, các halogen lại xuất hiện hiệu ứng liên hợp của cặp electron trên obitan 3p với obitan của cacbon nhân thơm: Cl Cl Cl E H E H E H ổn định bằng liên hợp hay cộng hưởng không có tương tác liên hợp hay cộng hưởng với nguyên tử clo Tương tác này bù trừ cho hiệu ứng –I, nhưng vì hiệu ứng này không hiệu dụng như trường hợp của obitan 2p nên hiệu ứng –I vẫn quyết định hơn. - Các nhóm thế hút electron như –CH2Cl, –CHCl2, –CH2CHCl3 làm giảm khả năng phản ứng bằng hiệu ứng –I nhưng có hiệu ứng siêu liên hợp ở phức σ ở vị trí o– và p–. Kết luận: - Nhóm đầy electron an định phức σ hơn nhóm rút electron do đó phản ứng SEAr xảy ra dễ dàng hơn. - Nhóm đầy electron càng mạnh thì dễ xảy ra phản ứng SE hơn. 1.2.2 Ảnh hưởng của tác nhân electrophile Trong phản ứng SE, chất ban đầu đóng vai trò là một base, nghĩa là tính base hay khả năng cho electron của chất ban đầu quan trọng như đã nói trên nhưng tác nhân electrophile E+ còn quan trọng hơn. Tác nhân E+ là acid Lewis, nghĩa là thiếu electron, có ảnh hưởng tới tốc độ phản ứng cũng như tỷ lệ đồng phân.  Sự ảnh hưởng của tác nhân E+ tới tốc độ phản ứng: SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 16
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG - Nếu tác nhân E+ là axit yếu, nghĩa là thiếu hụt electron ở nguyên tử cacbon càng nhỏ thì sự khác nhau về tốc độ của tác nhân với benzene và dẫn xuất thế càng lớn. - Nếu tác nhân E+ là acid mạnh, nghĩa là sự thiếu electron định chỗ và mạnh thì sự khác nhau càng nhỏ. Tác nhân này bản thân đã có năng lượng cao cần thiết cho phản ứng không hay ít đòi hỏi sự chuyển electron từ nhóm thế tới trung tâm phản ứng. Khi có E+ mạnh thì ảnh hưởng của nhóm thế trong nhân benzene đến tốc độ phản ứng có giá trị nhỏ. Ví dụ: Bảng 1: tốc độ phản ứng của toluen và benzen bởi các tác nhân khác nhau: Phản ứng Tốc độ tương đối (ktoluen/kbenzen) Chlo hóa 350 Acetylnitrate nitro 30 Ankyl hóa (xt: AlCl3) 1.9  Tác nhân E+ ảnh hưởng tới sản phẩm thế ở vị trí khác nhau trong phân tử chất ban đầu: - Tác nhân E+ giàu năng lượng sẽ tạo thành lượng ortho và para lớn hơn khi có nhóm thế ưu tiên định hướng metha và lượng lớn metha khi có nhóm thế ưu tiên ortho – para. - Tác nhân E+ giàu năng lượng hơn thì tỷ lệ sản phẩm phụ thuộc vào bản chất của nhóm thế theo quy tác chung. Ngoài ra, tác nhân E+ cũng có khả năng phản ứng ở các vị trí khác nhau gọi là sự lựa chọn của tác nhân. Có thể hình thành quy tắc: khả năng phản ứng càng cao, tính chọn lựa của nó càng nhỏ và ngược lại. Chẳng hạn, tỷ lệ tốc độ phản ứng và tỷ lệ sản phẩm như bảng 2 dựa vào hai chỉ số: - Tính chọn lựa khi tấn công vào toluene so với benzene. - Tính chọn lựa giữ hai vị trí metha và para. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 17
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Bảng 2: Tốc độ tương đối và phân bố sản phẩm thế của toluene và benzene: Phản ứng Tốc độ tương đối Phân bố sản phẩm (ktoluene/kbenzene) % metha % para Brom hóa 605 0.3 66.8 Chlo hóa 350 0.5 39.7 Nitro hóa 23 2.8 33.9 Benzoyl hóa 110 1.5 89.3 Vị trí ortho có ảnh hưởng không gian nên mức độ chọn lọc của tác nhân được đánh giá bằng tỷ lệ vị trí ở para và metha. Kết luận: - Tác nhân E+ là acid yếu thì ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng của benzene và dẫn xuất thế càng lớn hơn tác nhân E+ là acid mạnh. - Tác nhân E+ có khả năng phản ứng càng cao thì tính chọn lọc vào các vị trí thế trên vòng benzene càng nhỏ. 1.2.3 Ảnh hưởng của dung môi và xúc tác: Dung môi ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như hàm lượng đồng phân. Ví dụ : khi chloro hóa toluene trong các dung môi được trình bày ở bảng 3. Ta thấy giảm tỷ lệ đồng phân ortho khi chuyển tới dung môi phân cực hơn, chứng tỏ dung môi đã tham gia vào quá trình làm cho trạng thái chuyển tiếp có khó khăn không gian lớn ở vị trí ortho hơn para nên hàm lượng đồng phân ortho giảm: Cl Cl Sol Cl Cl Sol R R H H Cl R + Sol Cl H SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 18
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Bảng 3: phản ứng thế SE của toluen trong một số dung môi khác nhau: Điều kiện ktoluene/kbenzene % ortho % metha % para o Cl2, CH3COOH, 25 C 344 59.8 0.5 30.7 o Cl2, CH3NO2, 25 C 2425 33.6 _ 66.4 ClOH, HClO4, H2O, 60 74.6 2.2 23.2 25oC Cl2, FeCl3, CH3NO2 14.5 67.8 2.3 29.9 Cl2, FeCl3, toluene dư 14.8 63.0 2.2 34.8 Cl2, AlCl3, CH3NO2 18.3 63.2 2.0 34.8 Kết quả cho thấy: sự thay đổi tốc độ thế chloride trong hai dung môi - Acid acetic: ε = 6.15 - Nitromethan: ε = 37.5 Làm giảm entropi từ –30.4 đến –50 đ.v.e và năng lượng giảm từ 13.5 đến 5.6 kcal/mol đều có liên quan tới độ phân cực của dung môi. Ảnh hưởng của dung môi biểu hiện mạnh trong những phản ứng có hiệu ứng đồng vị, tức giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng là phân hủy phức σ. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 19
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG 2. CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA NHÂN THƠM Để gắn –CHO vào nhân thơm với nhiều phương pháp khác nhau, tùy thuộc bản chất của nhân thơm, tác nhân formyl hóa cũng như xúc tác. [3][13] 2.1 Formyl hóa Gattermann – Koch Phản ứng Gattermann – Koch là phản ứng đưa trực tiếp nhóm – CHO vào nhân thơm mà tác nhân formyl hóa là formyl chloride. Phản ứng là sự tương tác của hỗn hợp khí cacbonmonooxide (CO) và khí hydrogen chloride (HCl) với hidro cacbon thơm khi có mặt nhôm clorua (AlCl3) và đồng (I) clorua (Cu2Cl2). CO + HCl Cl C H Cu2Cl2 O Cl C H + CHO + HCl AlCl O 3 2.1.1 Cơ chế phản ứng Dưới ảnh hưởng của xúc tác Cu2Cl2, CO và HCl sẽ hóa hợp tạo thành formyl chloride (HCOCl): CO + HCl Cl C H Cu2Cl2 O Formyl chloride khi có mặt AlCl3 sẽ có tác dụng với nhân thơm theo phản ứng Fieldel – Crafts: Cl C Cl C H + AlCl3 AlCl4 O O Cl C H + + HCl O CHO H AlCl4 + CHO + HCl + AlCl3 CHOH SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 20
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG 2.1.2 Phạm vi ứng dụng: Phương pháp Gattermann – Koch là một phương pháp thuận lợi để điều chế các andehyde đơn giản.  Với dẫn xuất một lần thế của benzene như: ankyl benzene, biphenyl, florobenzene, clorobenzene thì nhóm –CHO sẽ thế vào vị trí para (bromobenzene và iodobenzene không phản ứng). Ví dụ: ( CO + HCl ) CH3 OHC CH3 Cu2Cl2, AlCl3  Với dẫn xuất hai lần thế của benzene như o – cilene và p – cilene thì nhóm – CHO vào vị trí para còn p – cilene có sự đồng phân hóa. CH3 CH3 ( CO + HCl ) CH3 OHC CH3 Cu Cl , AlCl 2 2 3 ( CO + HCl ) H3C CH3 H3C CHO Cu2Cl2, AlCl3 CH3  Với dẫn xuất ba lần thế của benzene như: mesithylene diisopropyltoluene thì cho các andehyde tương ứng mà không có sự đồng phân hóa: CH3 CH3 ( CO + HCl ) H3C H3C CHO Cu2Cl2, AlCl3 CH3 CH3 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 21
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG  Napthalene bị formyl hóa khi dùng HF + BF3 làm xúc tác: CHO ( CO + HCl ) HF, BF 3 2.1.3 Hạn chế: Phương pháp này không dùng để formyl hóa: - Các phenol, các phenol ether ở áp suất thường: do Cu2Cl2 không tan trong hỗn hợp phản ứng. - Các hợp chất dị vòng: do bị polymer hóa. - Các diankylaminobenzene: do khi diankylbenzandehyde tạo thành tham gia phản ứng ngưng tụ. 2.1.4 Những cải tiến của phương pháp: Gresham và Taber đã thay thế AlCl3 và HCl bằng BF3 và HF khan. Trong nhiều trường hợp, phản ứng xảy ra nhanh hơn so với phản ứng Gattermann – Koch với tỷ lệ mol CO : HF : BF3 = 1 : 1 : 1. Woods và Dix đã thay thế xúc tác AlCl3 và Cu2Cl2 bằng axit trifluoracetic (CF3COOH) để formyl hóa các hợp chất dị vòng với tỷ lệ HCl : CO = 1 : 1. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 22
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Bảng 4: Một số andehyde tổng hợp bằng phương pháp Gattermann – Koch Chất phản ứng Sản phẩm Tác nhân Hiệu suất ( % ) Benzene Benzandehyde CO, HCl, Cu2Cl2, AlCl3 90 CO, HF, BF3 17 Toluene 4-CHO-toluene CO, HCl, Cu2Cl2, AlCl3 46-55 CO, HF, BF3 p-cylene 1-CHO-2,5-(CH3)2- CO, HCl, Cu2Cl2, AlCl3 45 benzene CO, HF, BF3 70 naphthalene 1-CHO-naphthalene CO, HF, BF3 73 2-CH2OH-5-OH- 3-CHO-2-CH2OH-5- CO, HF, CF3COOH 67 pyrrol OH-pyrrol 2-CH2OH-5- 3-CHO-2-CH2OH-5- CO, HF, CF3COOH 82 CH3O-pyrrol CH3O-pyrrol Cumarine 6-CHO-cumarine CO, HF, CF3COOH 94 Meuly đã kết hợp phản ứng akyl hóa và formyl hóa khi cho benzene phản ứng với iso propyl chloride (hay propene) và CO + HCl thu được p – isopropylbenzandehyde: ( CO + HCl + (CH3)2CHCl ) (H3C)2HC CHO CuCl2 , AlCl3 2.1.5 Điều kiện tiến hành phản ứng - Áp suất: phản ứng Gattermann – Koch tiến hành tại áp suất khí quyển hay áp suất khoảng 100 – 120 atm trong điều kiện nhiệt độ phòng. - Chất xúc tác: thường dùng là các acid Lewis như AlCl3, AlBr3, AlI3, FeCl3, SnCl4, TiCl4, SbCl5 trong khi đó khả năng xúc tác của, AlBr3 > AlI3 > SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 23
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG AlCl3 > FeCl3. Do AlCl3 dễ bị thủy phân nên không có hoạt tính xúc tác khi tồn tại trong không khí ẩm, vì vậy, phải làm thật khô chất đầu và dụng cụ trước khi tiến hành phản ứng. Chất xúc tác cho hiệu ứng cao là AlCl3 trộn lẫn với Titanchloride. - Dung môi: nếu chất thơm là chất lỏng thì sử dụng chính chất thơm làm dung môi. Trong các trường hợp khác thì dùng benzene hoặc nitrobenzene làm dung môi. [3] 2.2 Phản ứng forlmyl hóa Gatterman Phương pháp Gattermann dùng để điều chế các andehyde của phenol, phenol ether và các dị vòng thơm không thể điều chế được bằng phương pháp Gattermann – Koch. Phản ứng này dùng hydrogen cyanide (HCN) thay vì CO trong môi trường acid HCl với sự có mặt của AlCl3 hay ZnCl2 đóng vai trò là chất xúc tác. Trung gian phản ứng là iminium chloride. Chất này thủy phân thành andehyde nhờ acid vô cơ. H + HCN + HCl C NH2 Cl ZnCl 2 Iminium clorua H H H+ + - 2O/ C NH2 Cl CHO + -NH4 2.2.1 Cơ chế phản ứng Cơ chế của phản ứng này không rõ ràng lắm. Tách nhân electrophin có thể là một ion trung gian tương tự cation formyl. + - AlCl3 δ δ HC N + HCl HC NH HC NH AlCl3 Cl Cl SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 24
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG δ+ δ- CH=NH HC NH AlCl3 + Cl H - + CH=NH [ AlCl4 ] H2O/H CH=NH Cl CHO -AlCl 2 -NH Cl H 3 4 2.2.2 Phạm vi ứng dụng Tổng hợp các andehyde tương ứng từ các hidrocacbon thơm như: toluene, xylene mesytylene, benzene, anthracene, biphenyl, napthalene, axenanphylene. Trong phản ứng Gattermann, nhóm – CHO bao giờ cũng vào vị trí para đối với nhóm thế có tác dụng hoạt hóa, và chỉ vào vị trí ortho khi nào vị trí para đã chiếm. 1. ( HCN+HCl ), AlCl3 CHO + 2. H2O/H Điều chế các andehyde tương ứng từ phenol, polyphenol, polyphenol ete của benzene và napthalene và phenol ether. HO HO CHO 1. ( HCN+HCl ), AlCl3 HO HO + 2. H2O/H HO HO Formyl hóa các dị vòng thơm như: pyrrole, thiophene, indol, furan, azulen, benzofuran cũng như các dẫn xuất của chúng. 1. ( HCN+HCl ), AlCl3 + 2. +H2O/H CHO Z Z 2.2.3 Hạn chế Phương pháp này không thể áp dụng cho: - Các hợp chất thơm không bị thế. - Các nhân thơm có nhóm thế phản hoạt hóa. - Các amin thơm do sản phẩm tạo thành tham gia ngưng tụ. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 25
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG  Cải tiến của Adams Để tránh sử sụng trực tiếp HCN vì là một acid rất độc nên đã thay HCN bằng Zn(CN)2 và HCl để phát sinh HCN ngay trong bình phản ứng và ZnCl2 tạo thành đóng vai trò chất xúc tác cho phản ứng. Zn(CN)2 + HCl HCN + ZnCl2 Zn(CN)2 được điều chế: 2NaCN + ZnCl2 Zn(CN)2 + 2NaCl 2.2.4 Điều kiện tiến hành phản ứng - Xúc tác: sử dụng xúc tác AlCl3 khi tiến hành phản ứng với phenol hay các phenol ete, dùng ZnCl2 đối với diol và triol và hỗn hợp ZnCl2, AlCl3 đối với diethoxyglyxinchloride. - Nhiệt độ: đa số trường hợp formyl hóa các phenol và ether của chúng, nhiệt độ được duy trì ở 30–45oC, trong một số trường hợp khác ta phải làm lạnh hỗn hợp phản ứng. - Dung môi: phản ứng thường được tiến hành trong các dung môi như: benzene, chlorofom, tetrachloroetane, o–dichlorobenzene, ether và chlorobenzene. [6][7][13] 2.3 Tổng hợp Vilmeier Tác nhân được sử dụng là các amid như formalilic, formamid hay các tác nhân khác như: N-formylpyridine, N-formylindole. Trong đó hai tác nhân được sử dụng nhiều nhất là N,N-dimetylformamid, N-metylformanilid và chất xúc tác thường được dùng là photpho (V) oxytrichloride. CHO H POCl3 R2N H3C N R2N CH=O H2C N C H C6H5 6 5 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 26
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG 2.3.1 Cơ chế phản ứng Chất xúc tác POCl3 tạo phức với amid: O Cl Cl O O P O P O (+) (+) POCl3 N C N C Cl N C Cl Cl Cl H H H Phức trên là một electrophile tấn công vào nhân thơm: Cl O P O N (+) - HCl R N + N C Cl R N CH 2 Cl 2 H OPOCl2 N + H2O R2N CH R2N CHO + HN + HOPOCl2 OPOCl2 2.3.2. Phạm vi ứng dụng Phương pháp tổng hợp Vilsmeier có thể áp dụng cho các hợp chất thơm giàu electron:  Các phenol, phenol ether, các dẫn xuất của chúng và thiophenyl ether. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 27
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG H3C H3C (CH3)2N-CHO , POCl3 H3CO H3CO CHO - (CH3)2NH OCH 3 OCH3 (CH3)2N-CHO , POCl3 ( H = 90% ) - (CH3)2NH CHO (CH3)2N-CHO , POCl3 H3CS H3CS CHO - (CH3)2NH  Các hydrocacbon đa vòng ngưng tụ cũng như các dẫn xuất của chúng như: azulen, axenaphtylen, anthracene, piren. OHC (CH3)2N-CHO, POCl3 -(CH3)2NH aluzene 1-formylaluzene  Các dị vòng thơm chứa –N– (pyrrole, indol); chứa –O– (furan, benzofuran); chứa –S– (thiophen); chứa –Se– (selenophen) cũng như các dẫn xuất của chúng. (CH3)2N-CHO, POCl3 -(CH ) NH CHO Z 3 2 Z CHO (CH3)2N-CHO, POCl3 N -(CH3)2NH N H H (37.7%) SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 28
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG  Các amin thơm bậc 2 và 3 mà không thể tổng hợp theo phương pháp tổng hợp Gattermann, Gattermann – Koch, Gattermann – Adams. (CH3)3N-CHO, POCl3 (80%) (H3C)2N (H3C)2N CHO -(CH3)2NH  Phản ứng còn được mổ rộng để đưa các chất đồng đẳng vinyl của các amid vào nhân thơm để điều chế các andehyde (CH3)2N-CHO , POCl3 R2N R2N CHO - (CH3)2NH  Phản ứng còn dùng để gắn nhóm –CHO vào nhánh không nó của nhân thơm. CH=CH2 CH=CHCHO (CH3)2N-CHO, POCl3 (80%) -(CH ) NH 3 2  Phạm vi ứng dụng của phản ứng còn được mở rộng để đưa các chất đồng đẳng vinyl của các amid, của các acid vào nhân thơm để điều chế các andehyde không no. R'2N C C CHO H H , POCl3 R2N R2N CH=CHCHO – R’2NH 2.3.3 Hạn chế Phản ứng Vilsmeier không thành công để điều chế các andehyde từ benzene, các ankylbenzene, napthalene. Phản ứng cũng không thực hiện được và cho hiệu suất rất thấp đối với các phenol ether nếu vị trí para bị thế. 2.3.4 Điều kiện phản ứng - Xúc tác: được sử dụng phần lớn trong các phản ứng thực hiện theo phương pháp Vilsmeier là POCl3, COCl2, POBr3. sulfurous dichloride SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 29
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG (SOCl2), AlCl3 cũng được sử dụng nhưng trong trường hợp này có tạo phản ứng phụ với formamid. - Dung môi: nếu các chất phản ứng có thể hòa tan vào nhau được thì không cần dung môi. Ngược lại thì sử dụng benzene, chlorobenzene, o- dichlorobenzene hay dùng lượng dư N,N-dimetylformamid làm dung môi. - Nhiệt độ: đối với các hợp chất thơm hoạt động thì phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ cao hơn (80 – 90oC, vì có thể chuyển ra phản ứng hoán vị đối phân tử). [6][13][14] 2.4 Phản ứng Reimer – Tiemann Phản ứng Reimer – Tiemann là sự tương tác giữa phenol và clorofom và NaOH đặc hoặc KOH đặc dư sẽ tạo thành o và p – hidroxyandehyde thơm. CCl2 + NaCl + H O ArOH + CHCl3 + NaOH Ar 2 OH CCl2 CHO Ar + 2 NaOH Ar + 2 NaCl + OH OH OH OH OH OH CHO - CHCl3/OH CHO 2.4.1 Cơ chế phản ứng Thực chất là phản ứng thế electrophine vào nhân thơm với tác nhân electrophile là cacbene :CCl2. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 30
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG OH O- O O O OH- -H2O O O O OH OH H C Cl2 CHCl2 CHO - :CCl2 H2O H2O/OH CHCl2 - -OH -HCl O O O OH OH - :CCl2 H2O H2O/OH -OH- -HCl Cl2HC H C Cl2 CHCl2 CHO Nếu vị trí ortho và para đối với nhóm –OH có mang nhóm thế thì sự hỗ biến không thể xảy ra, do đó phản ứng thủy phân cũng không thể xảy ra. Ví dụ: OH OH H C CHO H3C 3 - CHCl3/OH CH CH3 3 CH CH3 3 2.4.2 Phạm vi ứng dụng Phản ứng xảy ra trong trường hợp không có nhóm thế ở vị trí ortho hoặc para so với nhóm –OH. Phương pháp này có thể dùng để formyl hóa các: phenol, poliphenol (pirocatechin, hidroquinone ) và naphtole. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 31
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG  Từ pirocatechinne sẽ tạo thành andehyde pirocatechuic: OH OH OH - OH CHCl3/OH CHO  Từ hidroquinone sẽ được andehyde gentizinic OH OH CHO - CHCl3/OH OH OH  Từ 2-naphtol thu được 2-hidroxinaphtoic-1: OH OH CHO - CHCl3/OH  Từ 2-hydroxybenzoic acid sẽ cho 2 andehyde với nhóm –CHO ở vị trí para và orhto so với nhóm –OH : COOH COOH COOH OH OH OH - CHCl3/OH + OHC CHO Phản ứng Reimer – Tiemann còn được dùng để formyl hóa các hợp chất dị vòng thơm :  Pyrrole tạo thành 3-cloropyridine hoặc 2-formylpyrrole hoặc cả hỗn hợp 2 sản phẩm đó tùy thuộc vào tác nhân và điều kiện sử dụng. Nhưng trong tất cả các trường hợp, pyrrol đều phản ứng với diclocacbene và tạo thành hợp chất 2 vòng trung gian: SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 32
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Cl Cl C Cl CCl2 N N - - CHCl3/OH +OH H N N -H O H H 2 CCl21. tautome/H+ 2. +H O/OH- CHO N 2 N H H -2HCl  Benzothiophene không tham gia phản ứng này.  Indole có thể cho các sản phẩm 3-formylindole hoặc 3-chloroquinoline: CHO Cl - CHCl3/OH + N N H H N  Forlmyl hóa thiophene bằng CHCl3/NaOH gắn nhóm –CHO ở vị trí α: - CHCl3/OH CHO S S  5-formyl-8-hidroxyquinoline được tổng hợp từ chất phản ứng là 8- hidrxyquinoline với tác nhân formyl hóa là chlorofom và KOH làm xúc tác. CHO - CHCl3/OH N N OH OH 2.4.3 Hạn chế: Phương pháp này cho hiệu suất không cao và không cố định do các nguyên nhân sau: - Các hidroxiandehit được tạo thành trong môi trường kiềm phần nào bị nhựa hóa. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 33
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG - Một phần phenol không tham gia vào phản ứng vì nó tác dụng với chlorofom tạo ester của acid octofomic HC(OC6H5)3, sau khi được acid hóa thì tách ra dưới dạng phenol đến 20%. 2.4.4 Điều kiện tiến hành phản ứng Dung môi: phản ứng này được tiến hành trong các dung môi như rượu, hỗn hợp dung môi etanol-nước. Nhiệt độ : phản ứng duy trì dưới 100oC tránh bay hơi chloroform và dung môi nhanh chóng [3] 2.5 Forlmyl hóa bằng tác nhân formyl fluoride Là phương pháp điều chế andehyde thơm bằng cách dùng tác nhân formyl hóa là forlmyl hóa với xúc tác BF3. BF3 + FCHO CHO + HF BF3 Br + FCHO OHC Br + HF 2.5.1 Cơ chế phản ứng Ở nhiệt độ thấp, formyl fluoride kết hợp với BF3 tạo phức HCOF.BF3. phức này tác dụng với hợp chất thơm tạo thành andehyde tương ứng. CH HCOF + BF3 HCOF.BF3 hay BF4 O CH BF4 BF4 H + O CHO -BF3, HF CHO BF4 2.5.2 Điều kiện tiến hành Có nhiều cách khác nhau để tiến hành phản ứng tùy thuộc vào khả năng hoạt hóa động và tính chất việt lý của chất thơm: SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 34
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG - Nếu hợp chất thơm hoạt động và có nhiệt độ động đặc thấp thì hòa tan HCOF vào chất phản ứngở điều kiện lạnh rồi bão hòa bằng BF3. - Nếu hợp chất thơm kém hoạt động thì tiến hành phản ứng ở nhiệt độ thấp (không cần dụng môi). Trong nhiều trường hợp, ta cho HCOF và BF3 đồng thời đi qua hợp chất thơm ở nhiệt độ phòng hay cao hơn. Dung môi thường dùng là cacbondisunfua và nitroankane. Ngoài BF3 còn có thể dùng BCl3 và BBr3 thì chúng có thể chuyển thành BF3 trong quá trình phản ứng: 3Ar-H + 3FCHO + BCl3 3ArCHO + BF3 + 3HCl AlCl3 và AlBr3 không có tác dụng xúc tác mà trái lại làm giảm hiệu suất của phản ứng do tham gia vào sự phân hủy formyl chloride. 3Ar-H + 3FCHO + AlCl3 3ArCHO + AlF3 + 3HCl [4][8][13] 2.6 Các phương pháp formyl hóa khác 2.6.1 Formyl hóa bằng chlorometylen dibenzoat và dichlorometyl ankyl ether Wenzẽl tiến hành cho hỗn hợp chloromethylene dibenzoat và AlCl3 tác dụng với mesithylene. Sản phẩm thu được đem thủy phân trong acid cho mesithylandehyde: CH(OCOC6H5)2 CHO H3C CH3 H3C CH3 H C CH + 3 3 AlCl3 H2O/H + C6H5COO)2CHCl - HCl -2C6H5COOH CH CH 3 3 CH3 Fischer, Rieche, Gross và Hoft sử dụng tác nhân formyl hóa là chloroankyl ether: để đưa nhóm –CHO vào hợp chất thơm cũng như các dị vòng thơm với xúc tác của phản ứng Fiedel – Crafts. Sản phẩm trung gian là các α-ankoxylbenzyl clorua không bền, bị phân hủy bởi nhiệt hoặc nước tạo thành andehyde: SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 35
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG H Cl C OR CHO toC Xt Friedel – Crafts –RCl + Cl2CH-O-R CHO –HCl H2O –ROH, –RCl R thường là: -CH3, n-C4H9-, -CH2Cl. Xúc tác thường dùng là AlCl3, TiCl4, SnCl4 và SnBr4, dung môi CH2Cl2 hay CS2, thời gian phản ứng từ 0 – 15 phút. Dichlorometyl ankyl ether được điều chế từ PCl5 với ester tương ứng của acid formic. Nói chung phương pháp này để formyl hóa các ankyl benzen, hợp chất đa vòng ngưng tụ, phenol và phenol ether. 2.6.2 Formyl hóa bằng etyloxalyl chloride Phương pháp này do Bouveault đưa ra năm 1896, ethyl oxalyl chloride tương tác với benzene (hay các dẫn xuất của nó) tạo ra ester phenylglioxalat, ester này bị thủy phân và decacboxyl hóa cho andehyde tương ứng. COOCOOC2H5 CHO + H2O/H AlCl3 + ClCOCOOC2H5 –CO2 –C2H5OH 70% Phương pháp này thuận lợi để điều chế các andyde từ ankylbenzene (toluene, các xylene, mesithylene) và các phenol ether (anisol, resoxinol dimetyl ether, picryl phenyl ether, hidroquinone dimetyl ether) nhưng các phenol thì không thực hiện được. 2.6.3 Formyl hóa bằng formyl chloride ocime SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 36
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Theo Nef, Scholl và Boeseken có thể đưa nhóm –CHO vào nhân thơm bằng cách dùng hỗn hợp thủy ngân cianat và HCl khi dùng hỗn hợp xúc tác AlCl3 + AlCl3.6H2O + Al(OH)3. CH=NOH CHO AlCl3 H2O 2 + Hg(ONC)2 + 2HCl 2 2 –HgCl –NH OH 2 2 Quá trình gồm 2 giai đoạn: tạo benzandocim và sau đó là thủy phân ocim. Tuy nhiên nếu dùng xúc tác có khả năng dehyrat hóa như AlCl3 khan thì sản phẩm chủ yếu là nitrine: Hg(OCN)2 + 4 HCl 2 ClCH=NOH + HgCl2 AlCl3 HC NOH ClCN + H2O Cl CN AlCl3 + ClCN + HCl Hay AlCl3 sẽ dehydrat hóa sản phẩm ocim: CH=NOH CN HC NOH Cl - H2O - HCl Vì vậy, phương pháp này không được ứng dụng rộng rãi để tổng hợp các andehyde thơm 2.6.4 Formyl hóa bằng ankyl octoformiat Gross và cáccộng sự đã tiến hành formyl hóa bằng tác nhân ankyl octoformiat trong điều kiện của phản ứng Friedel – Grafts. Phương pháp này cho hiệu suất khá cao khi tiến hành formyl hóa các phenol dùng AlCl3 làm xúc tác: SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 37
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG CH(C2H5)2 CHO AlCl3 H2O HO + HC(OC2H5)3 HO HO - C2H5OH - 2C H OH 2 5 Bảng 5: các andehyde tổng hợp bằng tác nhân ankyl octoformiat từ các phenol Chất phản ứng Sản phẩm Hiệu suất (%) m-crezol Formyl-m-crezol 66 2,5-dimethylphenol 4-hidroxi-2,5-dimethylbenzandehyde 41 3,5- dimethylphenol Formyl-3,5-dimethylphenol 51 3,4- dimethylphenol 2-hydroxy-4,5-dimethylbenzandehyde 44 α-naphthol Formyl-α-naphthol 97 β-naphthol Formyl-β-naphthol 41 pirocatechin 3,4-dihydroxybenzandehyde 45 resoxinol 2,4-dihydroxybenzandehyde 64 pirigalol 2,3,4-trihydroxybenzandehyde 92 2.6.5 Từ dẫn xuất cơ magie  Từ dẫn xuất cơ magie Muốn điều chế andehyde, người ta cho hợp chất cơ magie tác dụng với ankyl formiat hoặc ankyl octoformiat sau đó thủy phân sản phẩm tạo thành. O R R OMgBr + H2O RMgBr + H C OC2H5 C C O + C2H5OH + MgBr(OH) etyl formiat H OC2H5 H OC H 2 5 OC H H 2 5 - C2H5OMgBr + H2O RMgBr + H C OC2H5 R C R CHO + C2H5OH OC2H5 OC2H5 etyl octoformiat SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 38
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Ngoài ra có thể điều chế các andehyde dị vòng bằng các phản ứng của ester của acid formic với N-magieioduapirol và ở nhiệt độ cao cho α- formylpirol. O N CHO + CH3MgI + HCOC2H5 NH N MgI NH H2O CHO  Từ hợp chất cơ liti Cho hợp chất cơ liti cộng vào N,N-dimetylformiat, sau đó thủy phân trong môi trường acid. H Li OH C N(CH3)2 CHO + + H2O/H + H-CO-N(CH3)2 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 39
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG 3. PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ANDOL – CROTON HÓA TẠO HỢP CHẤT CARBONYL α,β – KHÔNG NO[1][7][8][14][16][18][20] 3.1. Đặc điểm của nhóm carbonyl Trong phân tử aldehyde và ketone, nguyên tử carbon của nhóm carbonyl ở trạng thái lai hóa sp2 với các góc hóa trị 120o. hai nguyên tử oxy và carbon nối với nhau bằng một liên kết σ và một liên kết π. Nguyên tử oxy hầu như ở trạng thái lai hóa sp2. Vì vậy, hai cặp electron chưa liên kết của nguyên tử oxy chiếm hai obitan sp2. 1.28 A π H π 120o C O C O σ H 120o π Liên kết C=O luôn phân cực về phía oxy vì oxy có độ âm điện lớn hơn carbon. Sự phân cực đó thể hiện ở giá trị moment lưỡng cực khá lớn của nhóm C=O (khoảng 2,7D). nếu đem so sánh với moment lưỡng cực của nhóm C-O trong ete (khoảng 1,2D), ta thấy sự phân cực của nhóm carbonyl phần lớn do liên kết π gây nên, ta có thể biểu diễn nhóm carbonyl như sau: C O δ+ δ- Sự có mặt của nhóm carbonyl trong phân tử aldehyde và ketone quyết định tính chất của hợp chất đó vì: nhóm carbonyl có tính chất không no và phân cực đã trở thành trung tâm tấn công đối với các tác nhân nucleophile. 3.2. Tính acid của của nguyên tử hydro α của nhóm carbonyl Do ảnh hưởng rút của nhóm carbonyl làm cho nguyên tử hydro ở Cα trở nên linh động hơn so với nguyên tử hydro ở carbon khác. Sự ion hóa một nguyên tử Hα đối với nhóm carbonyl tạo thành một carbanion được an định bởi công thức: SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 40
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG HC C O + B C C O C C O + HB (I) (II) Mặc dù công thức cộng hưởng (II) góp phần nhiều nhất trong các công thức cộng hưởng (do điện tích âm trên oxy có độ âm điện lớn) nhưng trong đa số các trường hợp thực thể trên tác dụng với hợp chất carbonyl như một carbanion. Đó là vì sự tạo thành nối C-C có lợi thế hơn về mặt năng lượng so với sự tạo thành nối C-O. 3.3. Phản ứng giữa Hα của nhóm carbonyl và nhóm carbonyl Phản ứng ngưng tụ bao gồm các phản ứng cộng hoặc thế trong đó hợp chất chứa nhóm carbonyl (thành phần carbonyl) tương tác với các chất có nhóm CH, CH2, CH3 (thành phần methylene) đã được hoạt hóa, tạo ra liên kết C-C mới. Phản ứng ngưng tụ có thể xảy ra theo ba sơ đồ khác nhau sau đây:  Một là: aldol hóa hay cộng aldol, tạo ra sản phẩm cộng vào C=O H C O CH2 C C OH  Hai là: croton hóa, tạo ra sản phẩm thế nguyên tử O(C=O) bằng một nguyên tử C H2O C O CH2 C C Thực tế, phản ứng trên gồm hai giai đoạn: cộng aldol và dehydrate sản phẩm cộng tạo thành nối đôi. dehydrate C O + H2C C CH C C - H2O HO SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 41
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG  Ba là: ngưng tụ ba phân tử, tạo sản phẩm thế nguyên tử O (C=O) bằng 2 nguyên tử C. Trong phản ứng này, một phân tử của hợp chất carbonyl tương tác với hai phân tử chứa nhóm methylene đã được hoạt hóa CH2 CH C O C H2O CH CH2 Phản ứng này còn được gọi là phản ứng Machael. Thực tế, phản ứng Machael gồm 3 giai đoạn chính: aldol hóa, croton hóa và cộng một hợp phần methylene vào sản phẩm croton hóa. H2C HC cộng aldol dehydrate C O + H2C C HC C C C - H2O HC HO Trong ba sơ đồ ngưng tụ, phổ biến là ngưng tụ aldol hóa và croton hóa; loại ngưng tụ ba phân tử tương đối ít gặp hơn. Phản ứng ngưng tụ của aldehyde và ketone tiến hành nhớ xúc tác acid hoặc xúc tác base. Phản ứng ngưng tụ rất đa dạng điều kiện tiến hành phản ứng rất khác nhau. Tùy theo các chất tham gia phản ứng, người ta có thể dùng xúc tác base mạnh như KOH, NaOH, hoặc các base yếu như sodium carbonat,sodium carboonat,amine,đôi khi có thể dùng sodium methylat hoặc ethylat trong alcol. Trong một số trường hợp người ta dùng các halogen kim loại ( như ZnCl2, AlCl3, CaCl2 ) có các đặc tính acid,hoặc tạo ra các phức acid, thí dụ như: – + ZnCl2 + H2O [ZnCl2OH] H3O 3.4. Phản ứng aldol hóa Khi có mặt một lượng nhỏ chất kiềm làm xúc tác,hai phân tử aldehyde acetic sẽ tác dụng với nhau tạo thành 3-hydroxybutannal,tức aldol : SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 42
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG H H H H H OH- CH C C C O CH3 C O CH3 C O 3 OH H Các aldehyde có nguyên tử hydro α đối với nhóm carbonyl,được nhóm carbonyl hoạt hóa, điều có khuynh hướng tham gia phản ứng ngưng tụ aldol hóa, propanal ngưng tụ aldol hóa tương tự như acetaldehyde: H H H H OH- CH C C C CH=O CH3 C CH=O H2C CH=O 3 H OH CH H CH3 3  Cơ chế phản ứng  Xúc tác base Giai đoạn chính của cơ chế ngưng tụ aldol hóa xúc tác base là phản ứng cộng electrophile. Trong giai đoạn thứ nhất, xúc tác base loại trừ proton từ cacbon α của thành phần methylene tạo thành một carbanion; anion này có hiệu ứng liên hợp, nên được ổn định, có năng lương thấp hơn OH- H - ( 1 ) OH = H C CH O H2O CH2 C O H H Sự tạo thành carbanion trung gian nói trên trong phản ứng ngưng tụ đã được chứng minh bằng cách dùng đồng vị deuteri. Khi tiến hành ngưng tụ có mặt của nước nặng D2O và ngưng phản ứng lại trước khi kết thúc, từ hỗn hợp phản ứng có thể tách ra được hợp chất carbonyl có chứ deuteri ở vị trí α tạo thành theo sơ đồ sau : Giai đoạn thứ hai của phản ứng ngưng tụ aldol hóa là sự tấn công nucleophil của carbanion vào nguyên tử cacbon của nhóm carbonyl trong thành phần carbonyl: SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 43
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG H H ( 2 ) H3C C O CH2 CHO H3C C C CH=O O H H Giai đoạn cuối cùng là sự thủy phân anion tạo thành, giải phóng xúc tác base: H H H H ROH H3C C C CH=O H3C C C CH=O O OH H H Khảo sát phản ứng aldol hóa acetaldehyde trong môi trường base ta thấy tốc độ phản ứng trong giai đoạn thuận (2) lớn hơn tốc độ giai đoạn nghịch (1), vì khi tiến hành phản ứng trong D2O không thấy deuteri đi vào trong nhóm methyl. Trong khi đó đối với phản ứng aldol hóa đối với acetone trong D2O ta lại thấy deuteri đi vào trong nhóm methyl vì hiệu ứng electron và hiệu ứng khộng gian gây ra bởi nhóm methyl làm cho nguyên tử C/C=O khó tương tác với carbanion.  Xúc tác acid : Vai trò của chất xúc tác acid là hoạt hóa nhóm carbonyl của aldehyde và ethanol hóa hợp phần methylene: Ví dụ : Xét phản ứng ngưng tụ giữa benzaldehyde và acetophenone H H H+ C H CH=O 6 5 CH3 C C6H5 C6H5 C C C C6H5 O OH H O Phản ứng trên gồm ba giai đoạn : SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 44
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG - Giai đoạn 1 : C H CH O H C H CH OH 6 5 6 5 H3C C C6H5 H C C C H H 3 6 5 H2C C C6H5 O OH OH - Giai đoạn 2 : C H CH OH C C H 6 5 H2C 6 5 C6H5 CH CH2 C C6H5 OH OH OH - Giai đoạn 3 : C H5 CH CH C C H 6 2 6 5 C6H5 CH CH2 C C6H5 -H OH OH OH O 3.5. Phản ứng croton hóa Các sản phẩm ngưng tụ aldol hóa thường chỉ bền vững ở nhiệt độ thấp. chúng dễ dàng bị loại trừ một phân tử nước từ nhóm OH ở vị trí β và nguyên tử H từ vị trí α đối với nhóm carbonyl, tạo thành một liên kết đôi C=C,cho sản phảm lalf hợp chất carbonyl α, β chưa no. phản ứng này được gọi là sự croton hóa, được tiến hành khi đun nóng các chất aldol hóa,hoặc khí có mặt xúc tác là acid vô cơ. H H H H H+ C CH=O H3C C C C CH=O H3C C CH H OH CH3 H CH3 Thí dụ : Alcol diacetonic có thể bị loại trừ phân tử nước khi đem chưng cất với tốc độ chậm có mặt của một ít iod làm xúc tác : SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 45
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG H H H H ToC H C C C C CH=O C CH=O 3 H3C C CH I2 H OH CH3 H CH3  Cơ chế phản ứng croton hóa Người ta chứng minh rằng,sự dehydrat hóa sản phẩm aldol hóa (croton hóa ) không phải là quá trình tách loại tiến hành theo cớ chế E2 một giai đoạn mà tiến hành theo cơ chế hai giai đoạn như sau : + OH- cham H C CH H C CH=O 3 2 H3C CH HC CH=O - H2O OH OH nhanh H C CH HC CH=O 3 - OH- H3C CH CH CH=O OH Do nguyên tử hydro α trong sản phẩm aldol nằm ở vị trí giữa hai nhóm rút electron là C=O và OH nên linh động hơn, có tính acid hơn so với trong thành phần methylene ban đầu, do đó giai đoạn thứ nhất của sự tách loại nước xảy ra với tốc dộ nhanh-giai đoạn quyết định tốc độ quá trình phản ứng 3.6. Phản ứng Claisen-Schmidt Quá trình aldol hóa rồi croton hóa diễn ra nhanh hơn, hầu như không thể dừng lại ở giai đoạn aldol hóa khi ta cho ngưng tụ giữa một aldehyde thơm,hoặc một aldehyde nào đó không có hydro α, với một aldehyde hoặc ketone mạch thẳng. Thí dụ : + OH- C H CH=O H C CH=O C H CH 6 5 3 6 5 CH C CH3 - H2O + OH- O C H CH C6H5 CH=O H3C C CH3 6 5 CH C CH3 - H2O O O SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 46
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Benzyliden aceton có thể tác dụng với phân tử benzaldehyde thứ hai tạo thành dibenzylidel acetone: + OH- C H CH H C H CH CH C CH=CH 6 5 C C CH3 C6H5 CH=O 6 5 C6H5 - H2O O O 3.7. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng aldol – croton hóa  Xúc tác  Xúc tác base Xúc tác base được sử dụng nhiều nhất là dung dịch methanol của dung dịch NaOH hoặc KOH (xét về khả năng hòa tan thì KOH tốt hơn), cũng như dung dịch ethanol của KOH. Trong một số trường hợp dùng dung dịch nước – alcol của NaOH hoặc KOH. Trong trường hợp aldehyde hoạt động mạnh, xúc tác thường được sử dụng là amine bậc 1, bậc 2 như pyrrolidine, pyperridine. Đôi khi sử dụng với các alcolate trong trường hợp các hợp chất ít nhạy cảm với phản ứng. Đôi khi xúc tác là các base mạnh như sodium hydride, sodium amide. Đáng chú ý nhất là các chất trao đổi ion loại base, với xúc tác này trong nhiều trường hợp cho hiệu suất rất cao.  Xúc tác acid Xúc tác acid cũng được sử dụng nhưng khi dùng acid làm xúc tác nhiều trường hợp cho sản phẩm phụ là chất nhầy do kết quả của quá trình polymer hóa, vì vậy, ít khi sử dụng xúc tác acid. Các xúc tác acid được sử dụng là HCl, dôi khi còn sử dụng H2SO4 đặc, CH3COOH, muối ammonium hay BF3.  Dung môi Dung môi thường được sử dụng là methanol, ethanol. Nhiều trường hợp dùng tetrahydrofuran, 1,2-dithoxyethane, dimethylformiate, dimethylsulfoxide. Trường hợp xúc tác là acid người ta dùng dung môi là ether, benzene thay cho alcol để tránh sự tạo acetal. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 47
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG  Nhiệt độ Phản ứng aldol – croton hóa thường được tiến hành ở nhiệt độ phòng nhưng đôi khi thực hiện ở nhiệt độ cao hơn (trên nhiệt độ ethanol và methanol).  Thời gian phản ứng Thông thường phản ứng được thực hiện từ 1 đến 5 giờ, đôi khi phải kéo dài thời gian tới 12 giờ có khi 20 giờ (đối với những phân tử có lực cản không gian lớn).  Tỷ lệ mol Trong trường hợp đơn giản, tỷ lệ mol giữa thành phần của H hoạt động và thành phần chứa C=O hoạt động là 1:1 nhưng nếu là phản ứng giữa 2 phân tử khác nhau chứa nhóm carbonyl thì luôn dùng lượng dư loại kém phản ứng hơn vì thế sẽ loại được khả năng tự ngưng tụ. Phản ứng trên thực hiện trong luồng khí N2 để tránh oxy hóa các enolate carbonyl α,β – chưa no. 3.8. Ảnh hưởng của nhóm thế nối với nhóm carbonyl đến khả năng phản ứng cộng aldol – croton hóa : [1], [3] Dựa vào cơ chế phản ứng có thể dự đoán ít nhất có 2 loại hiệu ứng do các nhóm thế nối với nhóm carbonyl tác động đến khả năng tham gia phản ứng cộng aldol. Đó là hiệu ứng electron và hiệu ứng không gian. Hiệu ứng electron Trong phản ứng cộng aldol, giai đoạn quan trọng là sự tấn công của tác nhân nucleophile, cho nên muốn phản ứng cộng xảy ra dễ dàng, phần điện tích dương δ+ ở nguyên tử C/C=O phải lớn. Muốn cho điện tích này lớn thì các nhóm thế R1, R2 của R1–CO–R2 không thể là nhóm đẩy electron như nhóm CH3-, C2H5 vì chúng làm giảm bớt điện tích dương. Trong dãy aldehyde béo, HCHO có khả năng phản ứng cao nhất. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 48
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Trái lại, nhóm rút electron (cho hiệu ứng –I, –C) như -NO2, -CCl3, -CF3 làm tăng điện tích δ+ ở nhóm C=O, do đó làm cho phản ứng cộng aldol trở nên dễ dàng Hiệu ứng không gian Các nhóm thế R1, R2 nối với nhóm C=O càng cồng kềnh thì tương tác giữa nhóm C=O và tác nhân nucleophile càng khó khăn và trạng thái chuyển tiếp càng kém thuận lợi, do đó khả năng phản ứng càng giàm. Các ketone vòng thường dễ tham gia phản ứng cộng aldol hơn ketone mạch hở tương ứng. Bởi vì các nhóm ankyl trong ketone mạch hở dễ dàng chuyển động tự do, kết quả là trạng thái chuyển tiếp bị án ngữ không gian lớn hơn ketone mạch vòng. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 49
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG PHẦN 2 THỰC NGHIỆM – THẢO LUẬN KẾT QUẢ[1][2][3][5][9][10][11][12]  Nội dung của quá trình bao gồm các vấn đề sau đây: Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline bằng phản ứng formyl hóa theo phản ứng Reimer-Tiemann. Sau đó lấy sản phẩm cho ngưng tụ với acetophenone để tổng hợp Xác định các thông số vật lý các chất đã tổng hợp : nhiệt độ nóng chảy,đo phổ hồng ngoại IR, đo phổ cộng hưởng từ H1-NMR.  Sơ đồ thực nghiệm : OCH3 OCH3 CH CH C OCH3 H3C C OCH3 O O HCl / C2H5OH CHO N OH CHCl3 KOH , C2H5OH NO2 N N OH OH NO2 CH CH C OH H3C C OH O O HCl / C2H5OH N OH OCH3 CHO OCH3 CH CH C OH H3C C OH O O HCl / C H OH N 2 5 N SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 50
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG 1. Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline CHO N OH 5-form l-8-h drox uinoline y y yq  Phản ứng tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline được tổng hợp từ chất đầu 8-hydroxyquinoline theo phương pháp Riemer-Tiemann. CH=O EtOH , 80oC + 3 KOH + H O CHCl3 3 KOH 2 N N OH OH 8-hydroxyquinoline 5-formyl-8-hydroxyquinoline  Cơ chế phản ứng : Tương tác giữa KOH với CHCl3 tạo ra dichlocarben là một tiểu phân trung gian hoạt động rất mạnh OH CHCl CCl 3 H2O 3 :CCl2 Cl CCl3 diclorocarbene SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 51
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Trong môi trường kiềm 8-hydroxyquinoline tồn tại dạng quinolat H OH 2O N N OH O N N N N O O O ( 1 ) O Dichlocarbene có 6 electron ngoài cùng là một tác nhân electrophile mạnh tấn công vào nguyên tử carbon mang điện âm của dạng cộng hưởng (I) (vị trí para) Cl H Cl Cl H HO Cl C C Cl2C H C Cl -Cl N N N N O O O O O HO H H H Cl OH C C C N N N OH O O SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 52
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG  Thực nghiệm  Hóa chất: 50 gam ( 0,4 mol ) 8-hydroxyquinoline 200 ml ethanol 100 gam KOH 100 ml CHCl3  Dụng cụ : 1 bình cầu ba cổ 2 ống sinh hàn hồi lưu 1 phễu nhỏ giọt 5 bình tam giác 5 cốc thủy tinh 1 máy khuấy 1 nồi đun cách thủy 1 máy soxhlet 1 máy đo nhiệt độ nóng chảy  Tiến hành : Cân 50 gam 8-hydroxyquinoline đã nghiền nhỏ cho vào bình cầu ba cổ, cho tiếp 200 ml alcol ethanol. Tiếp theo cân 100g KOH đem hòa tan với 120 ml nước cất và tiếp tục cho vào bình cầu ba cổ. bình cầu được làm lạnh bằng nước,mối cổ của bình cầu được nối với máy khuấy, ống sinh hàn hồi lưu,phễu nhỏ giọt đựng 100 ml CHCl3. Dùng máy khuấy, khuấy tan 8-hydroxyquinoline và KOH trong khoảng 1 giờ, sau đó cho phễu nhỏ giọt từng giọt chloroform, sao cho lượng chloroform được nhỏ trong thời gian là 2,5 giờ (nhiệt độ lúc này duy trì 40oC) sau đó đun sôi hỗn hợp phản ứng trên nồi cách thủy,vừa đun nóng vừa khuấy trong 12 giờ, nhiệt độ duy trì là 80oC. Trong quá trình phản ứng lượng ethanol SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 53
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG bị mất mát do bay hơi,do đó thỉnh thoảng cho vài ml alcol ethanol và chloroform cho đến khi lọc loại bỏ bã. Nước lọc được acid hóa từ từ bằng HCl loãng (nồng độ 18% thì khoảng 7 ml) dung dịch bắt đầu xuất hiện kết tủa,để kết tủa lắng xuống hoàn toàn (khoảng 24 giờ) thì đem lọc áp suất thấp,sau đó rửa kết tủa trên phễu lọc vài lần bằng nước cất. lấy chất rắn thu được đem làm khô,sau đó chiết liên tục bằng benzene trong máy soxhlet, cho đến khi trong phễu chiết không màu, ta được dung dịch chiết màu vàng. Đem dung dịch chiết cất đuổi benzene trên nồi cách thủy cho đến khi khô cạn, chất rắn được làm khô và kết tinh lại bằng alcol ethanol (kết tinh 3 lần), thu được sản phẩm là chất kết tinh màu vàng nhạt. làm khô chất kết tinh và đo nhiệt độ nóng chảy.  Kết quả : - Khối lượng thu được : 4,82 gam - Hiệu suất : 6,97 % - Nhiệt độ nóng chảy : 172oC – 173oC 2. Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop- 2-en-1-one  Điều kiện phản ứng 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one là sản phẩm của phản ứng ngưng tụ andol-croton hóa giữa 5-formyl-8- hydroxyquinoline và 3,4-dimethoxyacetophenone. Phản ứng có thể tiến hành trong điều kiện xúc tác acid hay base. Khi tiến hành trong môi trường base, chất phản ứng tồn tại dạng anion 8-hydroxyquinolat do đó làm giảm mật độ điện tích dương trên nguyên tử carbon của nhóm C=O làm giảm khả năng tấn công của tác nhân nucleophil SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 54
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG CHO CHO OH H2O N N OH O CHO CHO CH=O HC O N N N N O O O O Ngược lại khi dùng xúc tác acid dẫn đến sự proton hóa nguyên tử oxygen của nhóm CH=O làm cho nguyên tử carbon-carbonyl mang điện tích dương phần lớn hơn dễ dàng tiếp nhận tác nhân nucleophil vì thế phản ứng xảy ra nhanh hơn và sản phẩm hình thành ở dạng muối. do đó trong thực tế phản ứng được tiến hành trong môi trường acid mạnh, đồng thời để chuyển sản phẩm từ dạng muối sang dạng tự do thì cần kiềm hóa bằng dung dịch natri acetat bão hòa.  Phương trình phản ứng OCH3 CHO HC CH C OCH3 OCH3 O HCl H3C C OCH3 + H2O N O N OH OH  Cơ chế phản ứng : Trong môi trường acid nguyên tử O của nhóm carbonyl và nguyên tử N trong vòng quinoline bị proton hóa. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 55
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG CH=O CH OH H N N H H O OH Đồng thời tác nhân có chứa nhóm amino cũng bị proton hóa,và trong môi trường acid thì ketone sẽ chuyển hóa thành dạng enol. OCH OCH 3 OCH3 3 -H H OCH H C C OCH3 H3C C OCH3 H2C C 3 2 O H OH OH Chính dạng enol này đóng vai trò là tác nhân nucleophil tấn công vào cacbon trung tâm của nhóm carbonyl và tạo nên dạng muối. OCH3 H H CH OH HO C C C OCH3 OCH3 H OH H C C OCH 2 3 N N OH H H OH OH OCH H H 3 OCH 3 HO C C C OCH3 H HO CH=CH C OCH3 OH O N H -H N OH H OH SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 56
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Dehydrat hóa sản phẩm theo cơ chế carbocation OCH3 OCH3 OCH OH CH CH2 C 3 OCH H2O CH CH2 C 3 O O H N H N H OH OH -H O 2 OCH OCH3 3 H HC C C OCH CH=CH C OCH3 3 H O O - H N N H H OH OH Để thu được ketone α,β không no ở dạng tự do ta cho muối thu được tác dụng với dung dịch natri acetat bão hòa. OCH3 OCH3 CH=CH C OCH3 CH=CH C OCH3 O O CH3COONa -CH3COONa N N H OH OH  Thực nghiệm  Hóa chất 5-formyl-8-hydroxyquinoline: 0,5 gam 3,4-dimethoxyacetophenone: 0,52 gam SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 57
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Dung dịch HCl 36% : 10 ml Dung dịch CH3COONa bão hòa  Tiến hành phản ứng Cân 0,5 gam 5-formyl-8-hydroxyquinoline cho vào bình cầu 100 ml. tiếp theo cho thêm 3,4-dimethoxyacetophenone. Cho vào bình cầu 15ml alcol 99o làm dung môi,dung dịch có màu vàng rồi đặt bình cầu vào nồi cách thủy sau đó dùng máy khuấy từ hỗn hợp ( lúc này chưa gia nhiệt cho hỗn hợp phản ứng ) Cuối cùng dùng ống nhỏ giọt cho từng giọt 10 ml dung dich HCl 36% vào bình cầu,dung dich bắt đầu xuất hiện bột màu vàng. Khi đã cho hết dung dịch HCl thì mở nút gia nhiệt của máy khuấy từ ở nhiệt độ 60oC và duy trì nhiệt độ này trong khoảng 4 giờ Kết thúc 5 giờ khuấy, lắp sinh hàn xuôi cất đuổi dung môi alcol,làm nguội hỗn hợp phản ứng,sau đó kiềm hóa bằng dung dịch CH3COONa bão hòa cho đến dư,dùng đũa thủy tinh khuấy đều cho đến khi kết tủa nâu đỏ tách ra hoàn toàn. Tiến hành lọc áp suất thấp,thu được sản phẩm nâu đỏ trên phễu lọc,sau đó tiến hành rửa sản phẩm bằng ether ( 3 lần ) để loại bỏ 5-formyl-8- hydroxyquinoline và 3,4-dimethoxyacetophenone dư Cuối cùng lấy chất rắn đi kết tinh trong DMF : rượu sẽ được tinh thể màu nâu đỏ  Kết quả: - Khổi lượng thu được : 0,64 gam - Hiệu suất : 66,10 % - Nhiệt độ nóng chảy : 246oC -248oC SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 58
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG 3. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5- yl)prop-2-en-1-one  Điều kiện phản ứng 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1- one là sản phẩm của phản ứng ngưng tụ andol-croton hóa giữa 5-formyl-8- hydroxyquinoline và 4-hydroxy-3-nitroacetophenone. Phản ứng có thể tiến hành trong điều kiện xúc tác acid hay base. Khi tiến hành trong môi trường base, chất phản ứng tồn tại dạng anion 8-hydroxyquinolat do đó làm giảm mật độ điện tích dương trên nguyên tử carbon của nhóm C=O làm giảm khả năng tấn công của tác nhân nucleophil CHO CHO OH H2O N N OH O CHO CHO CH=O HC O N N N N O O O O Ngược lại khi dùng xúc tác acid dẫn đến sự proton hóa nguyên tử oxygen của nhóm CH=O làm cho nguyên tử carbon-carbonyl mang điện tích dương phần lớn hơn dễ dàng tiếp nhận tác nhân nucleophil vì thế phản ứng xảy ra nhanah hơn và sản phản hình thành ở dạng muối. do đó trong thực tế phản ứng được tiến hành trong môi trường acid mạnh, đồng thời để chuyển sản phẩm từ dạng muối sang dạng tự do thì cần kiềm hóa bằng dung dịch natri acetat bão hòa. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 59
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG  Phương trình phản ứng NO2 CHO HC CH C OH NO 2 O HCl H3C C OH + H2O N O N OH OH  Cơ chế phản ứng : Trong môi trường acid nguyên tử O của nhóm carbonyl và nguyên tử N trong vong quinoline bị proton hóa. CH=O CH OH H N N H H O OH Đồng thời tác nhân có chứa nhóm amino cũng bị proton hóa,và trong môi trường acid thì ketone sẽ chuyển hóa thành dạng enol. NO NO 2 NO2 2 -H H OH H C C OH H3C C OH H2C C 2 O H OH OH Chính dạng enol này đóng vai trò là tác nhân nucleophil tấn công vào cacbon trung tâm của nhóm carbonyl và tạo nên dạng muối. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 60
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG NO2 CH OH OH CH CH2 C OH NO2 OH OH H2C C N N OH H OH H OH NO 2 NO2 OH CH CH C OH 2 OH CH CH2 C OH OH O -H N N H H OH OH Dehydrat hóa sản phẩm theo cơ chế carbocation NO 2 NO2 OH CH CH C OH 2 H2O CH CH2 C OH O O H N N H H OH OH -H2O NO2 NO2 CH=CH C OH H HC C C OH O H O N H N H OH OH SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 61
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Để thu được ketone α,β không no ở dạng tự do ta cho muối thu được tác dụng với dung dịch natri acetat bão hòa. NO2 NO2 CH=CH C OH CH=CH C OH O O CH3COONa -CH COONa N 3 N H OH OH  Tiến hành :  Hóa chất : 5-formyl-8-hydroxyquinoline : 0,5 gam 4-hydroxy-3-nitroacetophenone : 0,52 gam Dung dịch HCl 36% : 10 ml Dung dịch CH3COONa bão hòa  Tiến hành phản ứng Dùng cốc 50 ml hòa tan 4-hydroxy-3-nitroacetophenone trong 15 ml rượ ethylic 99oC sau đó acid hóa bằng 10 ml dung dịch HCl 36% ( cốc được đặt trong nước lạnh nhằm làm lạnh hỗn hợp phản ứng ) Cân 0,5 gam 5-formyl-8-hydroxyquinoline cho vào bình cầu 250 ml, sau đó cho dung dịch trên đã được acid hóa vào bình cầu. sau đó dùng máy khuấy từ để khuấy hỗn hợp phản ứng đồng thời gia nhiệt cho hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ 60oC (đun cách thủy) và duy trì nhiệt độ đó trong 2 giờ. Kết thúc 2 giờ khuấy thì lắp sinh hàn xuôi cất đuổi hết dung môi rượu, để nguội hỗn hợp phản ứng. sau đó kiềm hóa bằng dung dịch CH3COONa bão hòa đến dư đến khi kết tủa màu vàng đậm tách ra hòa toàn Tiến hành lọc áp suất thấp,thu lấy sản phẩm màu vàng trên phễu lọc. cho sản phẩm vào bình tam giác 250 ml rồi lắc với ether ethylic 3 lần (mỗi lần dùng 30 ml ether) để loại bỏ 5-formyl-8-hydroxyquinoline và 4-hydroxy-3- SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 62
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG nitroacetophenone còn dư. Cuối cùng lấy chất rắn trong bình tam giác đi kết tinh lại bằng dung môi DMF : rượu (2 lần) sẽ thu được tinh thể màu vàng cam  Kết quả: - Khối lượng thu được: 0,53 gam - Hiệu suất : 56,60 % - Nhiệt độ nóng chảy : 278oC-280oC 4. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2- en-1-one  Điều kiện phản ứng 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one là sản phẩm của phản ứng ngưng tụ andol-croton hóa giữa pyridine-4- carbaldehyde và 3,4-dimethoxyacetophenone  Phương trình phản ứng OCH3 CHO CH= CH C OH OCH3 O HCl H3C C OH N O N  Cơ chế phản ứng : Trong môi trường acid nguyên tử O của nhóm carbonyl và nguyên tử N trong vòng pyridine bị proton hóa. CH=O CH OH H N N H Đồng thời tác nhân có chứa nhóm amino cũng bị proton hóa,và trong môi trường acid thì ketone sẽ chuyển hóa thành dạng enol. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 63
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG OCH OCH 3 OCH3 3 -H H OH H C C OH H3C C OH H2C C 2 O H OH OH Chính dạng enol này đóng vai trò là tác nhân nucleophil tấn công vào cacbon trung tâm của nhóm carbonyl và tạo nên dạng muối. OCH3 CH OH HO CH CH2 C OH OCH3 OH OH H2C C N N OH H H OCH3 OCH3 H HO CH CH2 C OH HO CH CH2 C O OH O N -H N H H Dehydrat hóa sản phẩm theo cơ chế carbocation OCH 3 OCH3 HO CH CH C OH 2 H2O CH CH2 C OH OH OH H N N H H -H2O OCH3 OCH3 H OH HC=HC C OH HC C C H O O N N H H SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 64
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Để thu được ketone α,β không no ở dạng tự do ta cho muối thu được tác dụng với dung dịch natri acetat bão hòa. OCH3 OCH3 HC=HC C OH HC=HC C OH O O CH3COONa -CH COONa N 3 H N  Tiến hành :  Hóa chất Pyridine-4-carbaldehyde: 0,5 gam 3,4-dimethoxyacetophenone: 0,52 gam Dung dịch HCl 36%: 10 ml Dung dịch CH3COONa bão hòa  Tiến hành phản ứng Cân 0,1 gam pyridine-4-carbaldehyde cho vào bình cầu 100 ml. tiếp theo cho them 3,4-dimethoxyacetophenone. Cho vào bình cầu 15ml alcol 99o làm dung môi, dung dịch có màu vàng rồi đặt bình cầu vào nồi cách thủy sau đó dùng máy khuấy từ để hỗn hợp phản ứng (lúc này chưa gia nhiệt cho hỗn hợp phản ứng) Cuối cùng dùng ống nhỏ giọt cho từng giọt 10 ml dung dich HCl 36% vào bình cầu,dung dich bắt đầu xuất hiện bột màu vàng. Khi đã cho hết dung dịch HCl thì mở nút gia nhiệt của máy khuấy từ ở nhiệt độ 60oC và duy trì nhiệt độ này trong khoảng 4 giờ Kết thúc 4 giờ khuấy, lắp sinh hàn xuôi cất đuổi dung môi alcol, làm nguội hỗn hợp phản ứng,sau đó kiềm hóa bằng dung dịch CH3COONa bão hòa cho đến dư, dùng đũa thủy tinh khuấy đều cho đến khi kết tủa màu vàng tách ra hoàn toàn. Tiến hành lọc áp suất thấp,thu được sản phẩm nâu đỏ trên phễu lọc,sau đó tiến hành rửa sản phẩm bằng ether (3 lần) để loại bỏ chất đầu SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 65
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Cuối cùng lấy chất rắn đi kết tinh trong DMF : rượu sẽ được tinh thể màu vàng nhạt  Kết quả: Khổi lượng thu được : 0,84 gam Hiệu suất : 79,36 % Nhiệt độ nóng chảy : 209oC -211oC 5. Biện luận phổ của 5-formyl-8-hydroxyquinoline  Phổ hồng ngoại N OH Hình 1. Phổ IR của 8-hydroxyquinoline SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 66
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG υOH υC-H (CHO) CHO υC=O N OH υC=C thơm Hình 2. Phổ IR của 5-formyl-8-hydroxyquinoline So sánh phổ hồng ngoại của 5-formyl-8-hydroxyquinoline với 8- hydroxyquinoline em thấy trên phổ hồng ngoại của 5-formyl-8- hydroxyquinoline xuất hiện một vân hấp thụ rất mạnh ở tần số 1685.84 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O,điều đó chứng tỏ phản ứng formyl hóa theo Reimer-Tiemman đã thành công - Dao động hóa trị của nhóm OH : Nhóm OH tự do có tần số dao động hóa trị 3590 – 3650 cm-1 và ở dạng liên kết hydrogen nội phân tử có tần số dao động hóa trị 2500 – 3200 cm-1 . kết quả đó phổ cho thấy nhóm OH hấp thụ trong khoảng rộng,vân hấp thụ bị tù và đạt cực đại hấp thụ ở 3111.28 cm-1 - Dao động hóa trị của nhóm C-H thơm : Do nhóm –OH hấp thụ trong khoảng tần số rộng, trong khi đó dao động hóa trị của nhóm C-H thơm 3010-3040 cm-1 hấp thụ yếu, nên các vạch hấp thụ của SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 67
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG nhóm C-H thơm đã bị che phủ bởi các vạch hấp thụ của nhóm –OH nên trên phổ hồng ngoại không nhận thấy các vạch hấp thụ của nhóm C-H thơm - Dao động hóa trị của nhóm C-H của nhóm CHO : Dao động hóa trị của C-H trong nhóm CHO hấp thụ tương đối yếu trong vùng tần số từ 2700 – 2900 cm-1 kết quả thường cho 2 vân. Trên đường cong hấp thụ của phổ hồng ngoại em thấy xuất hiện 2 vân 2752.51 cm-1 và 2850.88 cm- 1 đặc trưng cho dao động hóa trị của C-H trong CHO - Dao động hóa trị của nhóm C=O andehyde: Nhóm carbonyl trong hợp chất andehyde ở dạng tự do hâp thụ ở khoảng 1650- 1730 cm-1 . trên phổ hồng ngoại em thấy xuất hiện 1 vân hấp thụ rất mạnh ở 1685.84 cm-1 là vân hấp thụ của dao động hóa trị của nhóm C=O andehyde. - Dao động hóa trị của nhóm C=C và C=N của nhân quinoline: Các vân hấp thụ ở vùng 1383.01 – 1616.40 cm-1 đặc trung cho dao động hóa trị của nhóm C=C và C=N của nhân quinoline - Dao động biến dạng phẳng của nhóm C-H của nhân quinoline: Các dao động biến dạng phẳng của C-H của nhân thơm hấp thụ ở 950-1320 cm-1 nên các vân hấp thụ ở vùng 1024.24 - 1294.28 cm-1 là các vạch hấp thụ của dao động biến dạng phẳng của C-H của nhân quinoline. - Dao động biến dạng không phẳng của nhóm C-H của nhân quinoline: Các vân hấp thụ ở vùng 630.74 cm-1 thuộc dao động biến dạng không phẳng của C-H thơm BẢNG 1. TÓM TĂT TẦN SỐ PHỔ HỒNG NGOẠI Tần số Dao động của nhóm 3111.28 cm-1 OH 1685.84 cm-1 C=O (aldehyde ) 1383.01 – 1616.40 cm-1 C=C , C=N 2752.51 cm-1 và 2850.88 cm-1 CH ( CHO ) SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 68
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG  Phổ proton ( 1H-NMR ) 6 CHO 3 2 4 1 5 N OH 6 4 5 3 1 2 Hình 3. Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 5-fomyl-8-hydroxy- quinoline Ở vùng trường thơm nhận thấy tín hiệu đơn có độ dịch chuyển 10.134 ppm xuất hiện ở vùng trường yếu nhất với cường độ tương đối bằng 1,được quy kết cho proton H6 trong nhóm cacbonyl Tín hiệu ở 9.352 ppm xuất hiện ở vùng trường yếu hơn so với proton H6 với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H3. Do sự hút điện tử mạnh của nito(-R) và hiệu ứng (-I) nên proton này có sự giảm chắn mạnh nhất. nhận thấy tín hiệu ở dạng vân bốn là do proton H3 có sự ghép spin-spin với proton H2 và H1 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet với hằng số tách tương ứng 3J = 9 Hz, 4J = 1,5 Hz SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 69
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu thứ 3 có độ dịch chuyển 8.966 ppm có cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H1. Ta thấy tín hiệu ở dạng vân bốn là do proton H1 có có sự ghép spin-spin với proton H2 và H3 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet với hằng số tách tương ứng 3J = 4 Hz, 4J = 1.5 Hz Tín hiệu xuất hiện ở vân bốn là của proton H2 với độ dịch chuyển 7.776 ppm có cường độ tương đối bằng 1. Tín hiệu này ở dạng vân bốn là do proton H2 có có sự ghép spin-spin với proton H1 và H3 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet với hằng số tách tương ứng 3J = 8.5 Hz, 3J = 4 Hz Tín hiệu xuất hiện ở trường mạnh nhất trong vùng thơm ở độ dịch chuyển 7.253 ppm tương ứng proton H5 ở vị trí ortho so với nhóm thế -OH nên bị chắn mạnh. Do có sự tương tác spin-spin với H4 nên tín hiệu xuất hiện ở dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8 Hz Tín hiệu còn lại ở dạng vân đôi tương ứng cho H4. Tín hiệu này xuất hiện với độ dịch chuyển 8.160 ppm với dạng vân đôi do có sự tương tác spin- spin với proton H4 ( 3J = 8Hz ) SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 70
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Bảng 2. Độ dịch chuyển hóa học của các proton Proton Độ dịch chuyển Hình dạng tín Hằng số ghép hóa học ( ppm ) hiệu các proton ( Hz) H1 8.966 ppm doublet-doublet 3J = 4 Hz, 4J = 1.5Hz H2 7.776 ppm doublet-doublet 3J = 8.5 Hz, 3J = 4 Hz H3 9.352 ppm doublet-doublet 3J = 9 Hz, 4J = 1,5 Hz H4 8.160 ppm doublet 3J = 8 Hz H5 7.253 ppm doublet 3J = 8 Hz H6 10.134 ppm singlet Kết luận: Trên cơ sở nghiên cứu phổ hồng ngoại và phổ proton em xác định được cấu trúc của thể của 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ đó suy ra đã tổng hợp thành công 5-formyl-8-hydroxyquinoline SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 71
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG 6. Biện luận phổ 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5- yl)prop-2-en-1-one  Phổ hồng ngoại (IR) υOH OCH3 HC CH C OCH3 O N υC=O(-CO-) OH υC=C ankene Hình 4. Phổ IR của 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5- yl)prop-2-en-1-one Trên phổ hồng ngoại của sản phẩm ngưng tụ em nhận thấy dao động hóa trị đặc trưng cho nhóm CH của aldehyde không còn,chứng tỏ có xảy ra phản ứng ngưng tụ andol-croton hóa. Tần số dao động hóa trị của nhóm C=C, C=N của nhân benzene và nhân quinoline vẫn giữ nguyên - Dao động hóa trị của nhóm OH : Nhóm OH tự do có tần số dao động hóa trị 3441.12 cm-1 và ở dạng liên kết hydrogen nội phân tử có tần số dao động hóa trị 3215.44 cm-1 . SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 72
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG - Dao động hóa trị của nhóm carbonyl : Trên đường cong hấp thụ phổ hồng ngoại của hợp chất A6, tần số dao động hóa trị của nhóm C=O là 1649.19 cm-1 . ở đây có sự giảm tần số hấp thụ của nhóm carbonyl vì có sự liên hợp giữa nối đôi C=C đến C=O làm giảm sự hấp thụ của C=O - Dao động hóa trị của liên kết đôi C=C ( liên hợp với nhóm carbonyl ) Thông thường nhóm C=C không liên hợp hấp thụ ở 1680 – 1620 cm-1 tuy nhiên khi mắc vào hệ liên hợp với nhóm carbonyl ( C=O) thì tần số hấp thụ giảm xuống. do đó tần số hấp thụ ở 1566.22 cm-1 A6 là hợp chất thuộc dãy carbonyl không no nên có thể tồn tại dạng s-cis hoặc s-trans. Tuy nhiên dựa vào phổ hồng ngoại có thể phân biệt được đồng phân cấu dạng đó bằng cách tính tỷ số cường độ của dải C=O và C=C, đối với đồng phân s-cis thì tỉ số vào khoảng 0.7 – 2.5 còn đối với đồng phân s-trans vào khoảng 6 – 9. Căn cứ trên phổ hồng ngoại của A6 có thể chứng tỏ được rằng đoạn mạch –CH=CH-C=O chủ yếu tồn tại ở cấu dạng s-cis - Dao động biến dạng không phẳng của nhóm CH trong nhóm C=C liên hợp với nhóm carbonyl : Trên phổ hồng ngoại của A6 có vân hấp thụ ở 974.08 cm-1 đến 1020.38 cm-1 là dấu hiệu đặc trưng cho dao động biến dạng không phẳng của CH trong nhóm CH=CH ứng với cấu hình trans BẢNG 3.TÓM TẮT PHỔ HỒNG NGOẠI Tần số Dao động của nhóm 3215.44 cm-1 -OH 1649.19 cm-1 -C=O 1566.22 cm-1 -C=C ( alken ) 974.08 cm-1 đến 1020.38 cm-1 CH trong nhóm CH=CH ứng với cấu hình trans SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 73
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG  Phổ proton ( 1H-NMR ) OCH3 HC CH C OCH3 O N OH Hình 5. Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 1-(3,4-dimethoxyphenyl)- 3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one (phổ đầy đủ ) SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 74
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG OCH3 10 6 7 HC CH C OCH3 3 O 8 9 2 4 8 9 1 5 N OH 10 5 4 9 1 7 6 3 8 2 Hình 6. Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 1-(3,4-dimethoxyphenyl)- 3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-on (phổ dãn rộng) SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 75
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Trên phổ đồ,chúng ta nhận thấy rõ nhất 2 tín hiệu đơn có cường độ tương đối bằng 6 với độ dịch chuyển 3.880 ppm và 3.876 ppm là của 6 proton trong hai nhóm metyl Ở vùng trường thơm,nhận thấy trên phổ đồ xuất hiện rất nhiều tín hiệu ở dạng vân đôi. Trong đó có hai tín hiệu có cường độ tương đối bằng 1 xuất hiện ở độ dịch chuyển 8.434 ppm và 7.970 ppm được quy kết cho hai proton H7 và H6. Tín hiệu này xuất hiện ở trường yếu là do sự liên hợp của nhóm – C=O làm cho proton H7 giảm chắn. Đồng thời do sự ghép spin –spin với proton H6 nên tín hiệu này tách đôi với hằng số tách 3J = 15.5 Hz. Tín hiệu còn lại có cường độ tương đối bằng 1 ở độ dịch chuyển ppm tương úng cho proton H6. Tín hiệu này có sự giảm chắn ít hơn so với proton H7 nên tín hiệu này cũng bị tách đôi với hằng số tách 3J = 15.5 Hz Dựa vào giá trị hằng số ghép giữa proton H6 và H7 có thể kết luận được là hợp chất này có có cấu dạng trans – alken ( vì nếu cis alken thì hằng số ghép có giá trị vào khoảng 7 – 12 Hz ) Cũng ở vùng trường thơm nhận thấy tín ở 8.932 ppm xuất hiện ở vùng trường yếu nhất với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H1. Do sự hút điện tử mạnh của nito(-C) và hiệu ứng (-I) nên proton này có sự giảm chắn mạnh nhất. Nhận thấy tín hiệu ở dạng vân đôi là do proton H1 có sự ghép spin-spin với proton H2 với hằng số tách tương ứng 3J = 3.5 Hz Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu thứ 2 có độ dịch chuyển 8.762 ppm có cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H3. Do sự rút điện tử của nito mạnh (-R) nhưng không có hiệu ứng (-I) nên tín hiệu này chuyển về trường mạnh so với tín hiệu proton H1. Ta thấy tín hiệu ở dạng vân đôi là do proton H3 có có sự ghép spin-spin với proton H2 hằng số tách tương ứng 3J = 8.5Hz Tín hiệu xuất hiện ở vân bốn là của proton H2 với độ dịch chuyển 7.692 ppm có cường độ tương đối bằng 1. Tín hiệu này ở dạng vân bốn là do SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 76
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG proton H2 có có sự ghép spin-spin với proton H1 và H3 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet với hằng số tách tương ứng 3J = 4 Hz, 3J = 8.5 Hz Tín hiệu xuất hiện ở trường mạnh nhất trong vùng thơm ở độ dịch chuyển 7.120 ppm tương ứng proton H5 ở vị trí ortho so với nhóm thế -OH nên bị chắn mạnh. Do có sự tương tác spin-spin với H4 nên tín hiệu xuất hiện ở dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8 Hz Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu thứ 4 có độ dịch chuyển 8.347 ppm có cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho H4 có sự tương tác spin-spin với H5 xuất hiện ở dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8Hz Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu hơn H5 với độ dịch chuyển 7.209 ppm được quy kết cho proton H9 . Nhận thấy tín hiệu này có dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8Hz có sự tương tác spin-spin với H8. Tín hiệu của proton H9 yếu hơn H5 là do gầnnhóm –C=O rút electron nên mật độ điện tích ít hơn proton H5 Với độ dịch chuyển 7.654ppm với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H10. Tín hiệu xuất hiện ở dạng vân hơn không có tương tác spin-spin với proton nào Tín hiệu còn lại ở dạng vân đôi tương ứng cho H8. Tín hiệu này xuất hiện với độ dịch 7.936 ppm với dạng vân đôi do có sự tương tác spin-spin với proton H8 (3J= 8 Hz). Tín hiệu này yếu hơn H9 là do proton này ở vị trí gần nhóm rút electron –C=O SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 77
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Bảng 4. Độ dịch chuyển hóa học của các proton Proton Độ dịch chuyển Hình dạng tín Hằng số ghép hóa học ( ppm ) hiệu các proton ( Hz) H1 8.932 ppm doublet 3J = 3.5 Hz H2 7.692 ppm doublet-doublet 3J = 4 Hz, 3J = 8.5 Hz H3 8.762 ppm doublet 3J = 3.5 Hz H4 8.347 ppm doublet 3J = 8 Hz H5 7.120 ppm doublet 3J = 8 Hz H6 7.970 ppm doublet 3J = 15.5 Hz H7 8.434 ppm doublet 3J = 15.5 Hz H8 7.936 ppm doublet 3J = 8Hz H9 7.209 ppm doublet 3J = 8 Hz H10 7.654 ppm singlet 3 6 H (-OCH3 ) 3.878 ppm doublet J = 2 Hz Kết luận: Trên cơ sở nghiên cứu phổ hồng ngoại và phổ proton của chất A6 em xác định được cấu trúc cụ thể khi phân tích các số liệu thu được em có thể khẳng định rằng chất A6 có cấu hình trans và tồn tại chủ yếu ở dạng s-cis. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 78
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG 7. Biện luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8- hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one  Phổ hồng ngoại (IR) NO2 HC CH C OCH3 O N OH Hình 6. Phổ IR của 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5- yl)prop-2-en-1-one Trên phổ hồng ngoại của sản phẩm ngưng tụ em nhận thấy dao động hóa trị đặc trưng cho nhóm CH của aldehyde không còn,chứng tỏ có xảy ra phản ứng ngưng tụ andol-croton hóa. Tần số dao động hóa trị của nhóm C=C,C=N của nhân benzene và nhân quinoline vẫn giữ nguyên - Dao động hóa trị của nhóm OH : Nhóm OH tự do có tần số dao động hóa trị 3483.56 cm-1 và ở dạng liên kết hydrogen nội phân tử có tần số dao động hóa trị 3230.87 cm-1. - Dao động hóa trị của CH thơm : SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 79
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Các vân hấp thụ tương đối yếu ở các tần số 3040.82 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-H thơm - Dao động hóa trị của nhóm carbonyl : Trên đường cong hấp thụ phổ hồng ngoại của hợp chất A6, tần số dao động hóa trị của nhóm C=O là 1658.84 cm-1 . ở đây có sự giảm tần số hấp thụ của nhóm carbonyl vì có sự liên hợp giữa nối đôi C=C đến C=O làm giảm sự hấp thụ của C=O - Dao động hóa trị của liên kết đôi C=C ( liên hợp với nhóm carbonyl ) Thông thường nhóm C=C không liên hợp hấp thụ ở 1680 – 1620 cm-1 tuy nhiên khi mắc vào hệ liên hợp với nhóm carbonyl ( C=O) thì tần số hấp thụ giảm xuống. do đó tần số hấp thụ ở 1616.40 cm-1 A7 là hợp chất thuộc dãy carbonyl không no nên có thể tồn tại dạng s-cis hoặc s-trans. Tuy nhiên dựa vào phổ hồng ngoại có thể phân biệt được đồng phân cấu dạng đó bằng cách tính tỷ số cường độ của dải C=O và C=C, đối với đồng phân s-cis thì tỉ số vào khoảng 0.7 – 2.5 còn đối với đồng phân s-trans vào khoảng 6 – 9 . Căn cứ trên phổ hồng ngoại của A6 có thể chứng tỏ được rằng đoạn mạch –CH=CH-C=O chủ yêu tồn tại ở cấu dạng s-cis - Dao động biến dạng không phẳng của nhóm CH trong nhóm C=C liên hợp với nhóm carbonyl : Trên phổ hồng ngoại của A6 có vân hấp thụ ở 976.01cm-1 đến 1085.96cm- 1 là dấu hiệu đặc trưng cho dao động biến dạng không phẳng của CH trong nhóm CH=CH ứng với cấu hình trans SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 80
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG BẢNG 5. TÓM TẮT PHỔ HỒNG NGOẠI Tần số Dao động của nhóm 3215.44 cm-1 -OH 1649.19 cm-1 -C=O 1566.22 cm-1 -C=C ( alken ) 1379.15 cm-1 đến 1558.54 cm-1 C=C ,C=N (nhân quinoline ) 976.01cm-1 đến 1085.96cm-1 CH trong nhóm CH=CH ứng với cấu hình trans  Phổ proton ( 1H-NMR ) NO2 HC CH C OCH3 O N OH Hình 7. Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8- hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one (phổ đầy đủ) SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 81
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG NO2 8 6 7 HC CH C OH 3 O 9 10 2 4 9 10 1 5 N OH 8 5 4 1 6 10 3 7 9 2 Hình 8. Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 1-(4-hydroxy-3- nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one (phổ dãn rộng) SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 82
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Ở vùng trường thơm,nhận thấy trên phổ đồ xuất hiện rất nhiều tín hiệu ở dạng vân đôi. Trong đó có hai tín hiệu có cường độ tương đối bằng 1 xuất hiện ở độ dịch chuyển có tâm tại 8.479 ppm và 7.973 ppm được quy kết cho hai proton H7 và H6. Tín hiệu này xuất hiện ở trường yếu là do sự liên hợp của nhóm –C=O làm cho proton H7 giảm chắn. Đồng thời do sự ghép spin – spin với proton H6 nên tín hiệu này tách đôi với hằng số tách 3J = 15 Hz . tín hiệu còn lại có cường độ tương đối bằng 1 ở độ dịch chuyển ppm tương úng cho proton H6. Tín hiệu này có sự giảm chắn ít hơn so với proton H7 nên tín hiệu này cũng bị tách đôi với hằng số tách 3J = 15 Hz Dựa vào giá trị hằng số ghép giữa proton H6 và H7 có thể kết luận được là hợp chất này có có cấu dạng trans – alken ( vì nếu cis alken thì hằng số ghép có giá trị vào khoảng 7 – 12 Hz ) Cũng ở vùng trường thơm nhận thấy tín ở 8.931 ppm xuất hiện ở vùng trường yếu nhất với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H1. Do sự hút điện tử mạnh của nito (-C) và hiệu ứng (-I) nên proton này có sự giảm chắn mạnh nhất. Nhận thấy tín hiệu ở dạng vân đôi là do proton H1 có sự ghép spin-spin với proton H2 với hằng số tách tương ứng 3J = 4 Hz Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu thứ 2 có độ dịch chuyển 8.782ppm có cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H3. Do sự rút điện tử của nito mạnh (-C) nhưng không có hiệu ứng (-I) nên tín hiệu này chuyển về trường mạnh so với tín hiệu proton H1. Ta thấy tín hiệu ở dạng vân đôi là do proton H3 có có sự ghép spin-spin với proton H2 hằng số tách tương ứng 3J = 8.5Hz Tín hiệu xuất hiện ở vân bốn là của proton H2 với độ dịch chuyển 7.691 ppm có cường độ tương đối bằng 1. Tín hiệu này ở dạng vân bốn là do proton H2 có có sự ghép spin-spin với proton H1 và H3 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet với hằng số tách tương ứng 3J = 4 Hz, 3J = 9 Hz SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 83
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Tín hiệu xuất hiện ở trường mạnh nhất trong vùng thơm ở độ dịch chuyển 7.212 ppm tương ứng proton H5 ở vị trí ortho so với nhóm thế -OH nên bị chắn mạnh. Do có sự tương tác spin-spin với H4 nên tín hiệu xuất hiện ở dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8.5 Hz Tín hiệu xuất hiện có độ dịch chuyển 8.384 ppm có cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho H4 có sự tương tác spin-spin với H5 xuất hiện ở dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8Hz Tín hiệu xuất hiện ở vân bốn với hằng số tách tương ứng 4J = 2 Hz, 3J = 8.7 Hz là của proton H9 với độ dịch chuyển 8.330ppm có cường độ tương đối bằng 1. Tín hiệu này ở dạng vân bốn là do proton H9 có có sự ghép spin-spin với proton H8 và H10 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet Với độ dịch chuyển 7.246ppm với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H10. Hằng số tách 3J = 8.5 Hz Tín hiệu còn lại ở dạng vân đôi tương ứng cho H8. Tín hiệu này xuất hiện với độ dịch 8.702 ppm với dạng vân đôi do có sự tương tác spin-spin với proton H9 (4J = 2Hz). Tín hiệu này yếu hơn H10 là do proton này ở vị trí gần nhóm rút electron –NO2 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 84
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Bảng 6. Độ dịch chuyển hóa học của các proton Proton Độ dịch chuyển Hình dạng tín Hằng số ghép ( hóa học ( ppm ) hiệu các proton Hz) H1 8.931 ppm doublet 3J = 4 Hz H2 7.691 ppm doublet-doublet 3J = 4 Hz, 3J = 9 Hz H3 8.782 ppm doublet 3J =8.5 Hz H4 8.384 ppm doublet 3J = 8 Hz H5 7.212 ppm doublet 3J = 8.5 Hz H6 7.973 ppm doublet 3J = 15 Hz H7 8.479 ppm doublet 3J = 15 Hz H8 8.702 ppm doublet 4J = 2 Hz H9 8.330 ppm doublet-doublet 4J = 2 Hz, 3J = 8.7 Hz H10 7.246 ppm doublet 3J = 8.5 Hz Kết luận: Trên cơ sở nghiên cứu phổ hồng ngoại và phổ proton của chất A7 em xác định được cấu trúc cụ thể khi phân tích các số liệu thu được em có thể khẳng định rằng chất A7 có cấu hình trans và tồn tại chủ yếu ở dạng s-cis. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 85
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG 8. Biện luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4- yl)prop-2-en-1-one  Phổ hồng ngoại IR OCH3 HC CH C OH O N Hình 9. Phổ IR của 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4- yl)prop-2-en-1-one - Dao động hóa trị của nhóm –OH Trên phổ hồng ngoại xuất hiện pic hấp thụ tù và rộng ở vùng 3100-3600 cm -1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết O-H của nhóm hydroxyl –OH Dao động hóa trị của C-H alken và C-H thơm: Sự hấp thụ trong vùng 3000 – 3100 cm-1 của phổ hồng ngoại ,xuất hiện các vạch hấp thụ trung bình và yếu - Dao động hóa trị của nhóm carbonyl Trên phổ tín hiệu của liên kết –C=O của nhóm carbonyl sẽ xuất hiện với pic nhọn ở 1651.12 cm-1 do sự hấp thụ hồng ngoại rất mạnh của nhóm này Trong phân tử nếu có sự liên hợp thì sẽ làm giảm bậc của liên kết bội và tăng bacah của liên kết đơn giữa các liên kết bội : do đó khi các liên kết bội liên SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 86
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG hợp với nhau thì tần số chung đều giảm so vơi chúng khi chúng ở vị trí không liên hợp. nhóm β ,α- không no hạ thấp tần số của nhóm carbonyl từ 15 – 40 cm. - Dao động hóa trị của liên kết đôi C=C Nhóm C=C không liên hợp hâp thụ trong khoảng 1680-1620 cm-1. Tuy nhiên khi liên hợp với nhóm carbonyl thì tần số hấp thụ giảm xuống còn trong khoảng 1640 - 1590 cm-1. ngoài ra do liên kết đôi gắn trực tiếp vào vòng pyridine có nguyên tử N đóng vai trò như một nhóm thế hút e nên càng làm giảm tần số hấp thụ của liên kết đôi. Do đó nhóm C=C của hợp chất này có vân hấp thụ tần số 1606.97 cm-1 với cường độ mạnh - Dao động hóa trị của liên kết đôi C=C và C=N của nhân benzene và nhân pyridine Tần số dao động hóa trị của liên kết đôi C=C của vòng benzene không có nhóm thế trong vùng 1500-1600 cm-1 . Tần số dao động hóa trị của liên kết đôi C=C và C=N của nhân benzene và nhân pyridine xuất hiện trong vùng 1480 – 1660 cm-1. Khi trong vòng benzene và vòng pyridine có nhóm thế thì tần số hấp thụ của liên kết C=C và C=N chuyển về vùng có tần số thấp hơn - Dao động biến dạng không phẳng của nguyên tử H thơm và của liên kết C-H trong nhóm –CH=CH- Trong vùng 700 – 1000 cm-1 có nhiều pic hấp thụ từ trung bình đến mạnh,đó có thể là dao động biến dạng của nguyên tử H trong vòng benzene và vòng pyridine SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 87
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG BẢNG 7. TÓM TẮT PHỔ HỒNG NGOẠI Tần số Dao động của nhóm 3533.71 và 3483.56 cm-1 -OH 1651.12 cm-1 -C=O 1606.97 cm-1 -C=C ( alken ) 1480 – 1660 cm-1 C=C ,C=N (nhân quinoline ) 977.94 cm-1 đến 1062.81 cm -1 CH trong nhóm CH=CH ứng với cấu hình trans  Phổ proton ( 1H-NMR ) OCH3 HC CH C OH O N Hình 10. Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 1-(4-hydroxy-3- methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one (phổ đầy đủ) SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 88
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG OCH 7 3 5 6 HC CH C OH 3 O 1 8 9 2 4 N 2 , 4 1 , 3 ,8 6 5 , 7 9 Hình 11. Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR 1-(4-hydroxy-3- methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one (phổ dãn rộng) Trên phổ đồ,chúng ta nhận thấy rõ nhất 1 tín hiệu đơn có cường độ tương đối bằng 3 với độ dịch chuyển 3.874 ppm là của 3 proton trong nhóm methyl Ở vùng trường thơm,nhận thấy trên phổ đồ xuất hiện rất nhiều tín hiệu ở dạng vân đôi. Trong đó có hai tín hiệu có cường độ tương đối bằng 1 xuất hiện ở độ dịch chuyển 8.13ppm và 7.62 ppm được quy kết cho hai proton H6 và H5. Do sự ghép spin –spin với proton H6 nên tín hiệu này tách đôi với hằng số tách 3J = 15.5 Hz. Tín hiệu còn lại có cường độ tương đối bằng 1 ở độ dịch chuyển ppm tương úng cho proton H5. Tín hiệu này có sự giảm chắn ít hơn so với proton H6 nên tín hiệu này cũng bị tách đôi với hằng số tách 3J = 15.5 Hz SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 89
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Dựa vào giá trị hằng số ghép giữa proton H5 và H6 có thể kết luận được là hợp chất này có có cấu dạng trans – alken (vì nếu cis alken thì hằng số ghép có giá trị vào khoảng 7 – 12 Hz). Cũng ở vùng trường thơm nhận thấy tín ở 7.83 ppm xuất hiện với cường độ tương đối bằng 2 được quy kết cho proton H1, H3. Nhận thấy tín hiệu ở dạng vân đôi là do proton H1 có sự ghép spin-spin với proton H2 với hằng số tách tương ứng 3J = 4.5 Hz Tín hiệu xuất hiện với cường độ tương đối bằng 2 với độ dịch chuyển 8.65 ppm được quy kết cho proton H2 , H4 . Ta thấy tín hiệu ở dạng vân đôi là do proton H2 có có sự ghép spin-spin với proton H1 với hằng số tách tương ứng 3J = 4.5 Hz Tín hiệu xuất hiện ở vân đôi với độ dịch chuyển 7.62 ppm được quy kết cho proton H7 với hằng số tách tương ứng 4J = 2 Hz Tín hiệu với độ dịch chuyển 6.92ppm tương ứng proton H9 với hằng số tách 3J = 8 Hz Bởi vì H9 và H7 bị tách doublet nên H8 sẽ bị tách doublet-doublet nhưng pic này bị chập bởi H2,3 Vì H9 có hằng số tách là 8, H9 tách H8 ; H7 có hằng số tách là 2, H7 tách H8. Từ hai điều này ta có H8 cũng sẽ có hằng số tách tương tự H7, và H9 hay (H7, H9 tách H8 với hằng số tách là bao nhiêu thì H8 cũng sẽ tách H7 và H9 với hằng số tách bằng bấy nhiêu). 4 3 Vậy δ = 7.81 ppm, dd, 1H , J = 2, J = 8.=> H8 SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 90
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Bảng 8. Độ dịch chuyển hóa học của các proton Proton Độ dịch chuyển Hình dạng tín Hằng số ghép hóa học ( ppm ) hiệu các proton ( Hz) H1 7.83 ppm doublet 3J = 4.5 Hz H2 8.65 ppm doublet 3J = 4.5 Hz H3 7.83 ppm doublet 3J = 4.5 Hz H4 8.65 ppm doublet 3J = 4.5 Hz H5 7.62 ppm doublet 3J = 15.5 Hz H6 8.13 ppm doublet 3J = 15.5 Hz H7 7.62 ppm doublet 4J = 2 Hz H8 7.81 ppm doublet-doublet 4J = 2 Hz, 3J = 8 Hz H9 6.92 ppm doublet 3J = 8Hz 3 H ( -OCH3 ) 3.874 ppm singlet  Kết luận: Trên cơ sở nghiên cứu phổ hồng ngoại và phổ proton của chất A5 em xác định được cấu trúc cụ thể khi phân tích các số liệu thu được em có thể khẳng định rằng chất A5 có cấu hình trans và tồn tại chủ yếu ở dạng s-cis. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 91
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Bằng phương pháp formyl hóa theo Reimer-Tiemann em đã tổng hợp được 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline với tác nhân formyl hóa là CHCl3 dùng KOH làm xúc tác theo phản ứng Reimer- Tiemann,tuy nhiên hiệu suất còn khá thấp Theo phương pháp ngưng tụ andol-croton đã tổng hợp các dẫn xuất α β carbonyl không no của 8-hydroxyquinoline như 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3- (8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one ;1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8- hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3- (pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one từ pyridine-4-carbaldehyde Em đã xác định các thông số vật lý của các chất tổng hợp: nhiệt độ nóng chảy,dung môi hòa tan. Đã chứng minh được các phản ứng tổng hợp đã xảy ra và sản phẩm sau khi tinh chế đã tinh khiết. Đã tiến hành đo phổ hồng ngoại, đo phổ cộng hưởng từ 1H-NMR và tiến hành phân tích các phổ của các chất đã tổng hợp được. trên cơ sở phân tích các dữ liệu thu được, đồng thời kết hợp với các kiến thức đã học đã xác định được rằng công thức cấu tạo của ketone không no là trans và cấu dạng s- cis. Qua thực nghiệm em thấy rằng các dẫn xuất của acetonphenone mà tổn tại ở dạng chất rắn thì phản ứng nhanh hơn và cho hiệu suất phản ứng cao hơn khi tồn tại dạng lỏng. Khi tiến hành phản ứng ngưng tụ aldol-croton với xúc tác là acid em nhận thấy các dẫn xuất của acetonphenone với nhóm thế đẩy electron thì phản ứng xảy ta dễ dàng hơn ,thời gian ngắn hơn so với nhóm thế rút electron. Tiến hành thử các hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được vì như đã nói ở phần mở đầu, nhiều hợp chất dị vòng chứa nitrogen là chất có chứa dược tính quý báu và chính vì thế đối với ngành công nghiệp dược phẩm,nhóm hợp chất này được coi là những hợp chất quan trọng và được nhiều người quan tâm cả về nghiên cứu lẫn sản xuất. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 92
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG Nghiên cứu khảo sát các điều kiện nâng cao hiệu suất phản ứng. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 93
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG PHỤ LỤC hydroxyquinoline - O O H H IR 8 ổ Ph N N SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 94
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG hydroxyquinoline - 8 - formyl - 5 a ủ IR c O O ổ O H O H H C C H Ph N N SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 95
S ỆP TỐNGHI LUẬN VĂN Ễ VTH :NGUY N TH Ị MINHTHƯ OCH3 HC CH C OCH3 O O N ĐĂNG VĂN LÊ GVHD :Th.S OH TRANG 96 TRANG Phổ IR của 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one
S ỆP TỐNGHI LUẬN VĂN Ễ VTH :NGUY N TH Ị MINHTHƯ NO2 2 HC CH C OCH3 O O GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG VĂN LÊ GVHD :Th.S N OH TRANG 97 TRANG Phổ IR của 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one
S ỆP TỐNGHI LUẬN VĂN Ễ VTH :NGUY N TH Ị MINHTHƯ OCH3 HC CH C OH O O GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG VĂN LÊ GVHD :Th.S N TRANG 98 TRANG Phổ IR của 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG quinolin - hydroxy - 8 - fomyl - a 5 ủ NMR c - H 1 proton ng ở ng hư ộ c ổ Ph SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 99
S ỆP TỐNGHI LUẬN VĂN Ễ VTH :NGUY N TH Ị MINHTHƯ GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG VĂN LÊ GVHD :Th.S TRANG 100 TRANG Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 5-fomyl-8-hydroxy-quinolin ( phổ giản rộng )
S ỆP TỐNGHI LUẬN VĂN Ễ VTH :NGUY N TH Ị MINHTHƯ GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG VĂN LÊ GVHD :Th.S TRANG 101 TRANG Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-on (phổ đầy đủ)
S ỆP TỐNGHI LUẬN VĂN Ễ VTH :NGUY N TH Ị MINHTHƯ GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG VĂN LÊ GVHD :Th.S TRANG 102 TRANG Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-on ( phổ giản rộng )
S ỆP TỐNGHI LUẬN VĂN Ễ VTH :NGUY N TH Ị MINHTHƯ GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG VĂN LÊ GVHD :Th.S TRANG 103 TRANG Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one (phổ đầy đủ)
S ỆP TỐNGHI LUẬN VĂN Ễ VTH :NGUY N TH Ị MINHTHƯ GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG VĂN LÊ GVHD :Th.S TRANG 104 TRANG Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one ( phổ giản rộng )
S ỆP TỐNGHI LUẬN VĂN Ễ VTH :NGUY N TH Ị MINHTHƯ GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG VĂN LÊ GVHD :Th.S TRANG 105 TRANG Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one (phổ đầy đủ)
S ỆP TỐNGHI LUẬN VĂN Ễ VTH :NGUY N TH Ị MINHTHƯ GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG VĂN LÊ GVHD :Th.S TRANG 106 TRANG Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one ( phổ giản rộng )
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG TÀI LIỆU THAM KHẢO [1]. Trần Quốc Sơn (1979), “Cơ sở lý thuyết hóa hữu cơ”, NXBGD, Hà nội. [2]. Trần Thị Tử, Đình Văn Hùng (1977), “Giáo trình cơ sở hóa hữu cơ”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội. [3]. Lê Văn Thới, “Cơ chế phản ứng hóa học hữu cơ”. [4]. Thái Doãn Tĩnh (2001), “Cơ sở hóa học hữu cơ”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội. [5]. Phan Tống Sơn, Lê Đăng Doanh (1977), “Thực hành hóa hữu cơ”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội. [6]. Nguyễn Minh Thảo (2001), “Hóa học các hợp chất dị vòng”, NXBGD, Hà nội. [7]. Phan Tống Sơn, Trần Quốc Sơn, Đặng Như Tại (1980), “Cơ sở hóa học hữu cơ”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội. [8]. Phan Đình Châu (2003), “Các quá trình cơ bản tổng hợp hóa dược hữu cơ”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội. [9]. Nguyễn Hữu Tĩnh, Trần Thị Đà (1999), “Ứng dụng một số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử”, NXBGD, Hà Nội. [10]. Nguyễn Xuân Giang (1986), “Tổng hợp nghiên cứu tính chất của một số hợp chất cacbonyl chứa vòng quinolin”, Học viện quân y Hà Nội. [11]. Nguyễn Kim Phi Phụng (2005), “Phổ NMR sử dụng trong phân tích hữu cơ”, NXB Đại học quốc gia, TP. Hồ Chí Minh. [12]. Từ Văn Mạc (2003), “Phân tích hóa lí – phương pháp nghiên cứu cấu trúc phân tử”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội. [13]. Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (1982), “Tổng hợp hóa hữu cơ 1”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội. [14]. Trần Văn Thạnh (1994), “Hóa học hữu cơ”, trường Đại học Bách Khoa TP. Hồ Chí Minh. [15]. Reinhnard Bruckner (2002), “Advanced organic chemistry”, pp. 170- 190. [16]. Thomas H.Lowry (1987), “Mechanism and theory in organic chemistry”, pp. 623-640 [17]. Michael B.Smisth, Jerry March (2007), “March’s advanced organic chemistry”, pp. 657-669. SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 107