Khóa luận Ổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-Benzothiazepine

118 trang thiennha21 15/04/2022 4530

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Ổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-Benzothiazepine", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

khoa_luan_ong_hop_mot_so_hop_chat_chua_di_vong_15_benzothiaz.pdf

Nội dung text: Khóa luận Ổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-Benzothiazepine

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC ooo KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,5-BENZOTHIAZEPINE Người hướng dẫn: PGS. TS. Nguyễn Tiến Công SV thực hiện: Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên MSSV: K38.201.016 TP. Hồ Chí Minh - 2017
LỜI CẢM ƠN Trong thời gian thực hiện Luận án tốt nghiệp, em đã nhận được nhiều sự giúp đỡ, động viên vô cùng quý báu từ phía các thầy cô, bạn bè, các vị ân nhân và gia đình. Trước hết, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS. TS. Nguyễn Tiến Công – thầy đã rất tận tình hướng dẫn và truyền đạt thêm nhiều kiến thức chuyên sâu trong quá trình em thực hiện nghiên cứu. Không những thế, thầy còn vô cùng kiên nhẫn trước những lần thất bại của em và mở hướng mới để em tiếp tục thực hiện đề tài. Em xin trân trọng cảm ơn các Thầy, Cô trong Khoa Hóa học - Trường Đại Học Sư Phạm TP. Hồ Chí Minh, đã động viên, chỉ bảo và giúp đỡ em trong thời gian thực hiện đề tài. Và qua việc nghiên cứu đã giúp em khắc sâu và hiểu rõ hơn những kiến thức mà các Thầy, Cô đã truyền đạt trong những năm qua. Em xin chân thành cảm ơn các vị Ân nhân, cách riêng Hội Từ thiện Việt Hope đã động viên và giúp đỡ em trong những năm học qua cũng như trong thời gian em thực hiện đề tài. Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết chân thành và sâu sắc đến gia đình, bạn bè - đã luôn bên cạnh động viên, giúp đỡ em trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành Luận án. Em xin chân thành cảm ơn. TP. Hồ Chí Minh, ngày 4 tháng 5 năm 2017 Sinh viên thực hiện Nguyễn Hoàng Mỹ Duyên
MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 I. Lí do chọn đề tài 1 II. Mục tiêu nghiên cứu 2 III. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu 2 IV. Nhiệm vụ đề tài 2 V. Phương pháp nghiên cứu 2 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 4 I.1. Giới thiệu 4 I.2. Phương pháp tổng hợp 5 I.2.1. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của chalcone 6 I.2.2. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine. 8 I.3. Những ứng dụng của 1,5-benzothiazepine trong Y học 16 I.3.1. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về tim mạch 17 I.3.2. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về gan 18 I.3.3. Hoạt tính kháng khuẩn và nấm 19 I.3.4. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị ung thư 22 I.3.5. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thận 22 I.3.6. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thần kinh 23 CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 25 II.1. Sơ đồ thực nghiệm 25 II.2. Phương pháp tổng hợp 26
II.2.1. Tổng hợp các chalcone (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) và (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) 26 II.2.2. Tổng hợp các chalcone (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N- (p-tolyl)acetamide (2a1), (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)acetamide (2a2) và (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1- en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2) 27 II.2.3. Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) và 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) 28 II.2.4. Tổng hợp 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)- N-(p-tolyl)acetamide (3a1). 29 II.3. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý 30 II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 30 II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 30 II.3.3. Phổ cộng hưởng từ haṭ nhân 30 III.3.4. Phổ khối lượng (MS) 30 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31 III.1. Tổng hợp (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) và (E)-3-(4- hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) 31 III.1.1. Cơ chế phản ứng 31 III.1.2. Phân tích phổ của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1- one (2a) 32 III.1.3 Phân tích phổ của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) 35 III.2. Tổng hợp (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p- tolyl)acetamide (2a1), (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-
yl)phenoxy)acetamide (2a2) và (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1- en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2) 37 III.2.1. Cơ chế phản ứng 37 III.2.2. Phân tích phổ của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1) 38 III.2.3. Phân tích phổ của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3- phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2) 40 III.2.4. Phân tích phổ của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3- phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2). 41 III.3. Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a), 4-(4- phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) và 2-(2-(4-phenyl-2,3- dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1) 42 III.3.1 Cơ chế phản ứng 42 III.3.2. phân tích phổ của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] thiazepin- 2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1) 42 III.3.3. Phân tích phổ của hợp chất 2-(4-phenyl-2,3dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenol (3a) 45 III.3.4. Phân tích phổ của hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenol (3b) 48 CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 51 TÀI LIỆU THAM KHẢO 53
DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Khung sườn của chalcone. 6 Hình 1.2. Cơ chế tổng hợp chalcone theo phương pháp thông thường. 6 Hình 1.3. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Choudhary 7 Hình 1.4. Những hướng tổng hợp các dẫn xuất Chalcone 7 Hình 1.5. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Xiaoming Zeng 8 Hình 1.6. quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine 8 Hình 1.7. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta 9 Hình 1.8. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Press 9 Hình 1.9. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Khan 10 Hình 1.10. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa 10 Hình 1.11. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masqueli 10 Hình 1.12. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Levai 11 Hình 1.14. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Michinori. 11 Hình 1.13. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Dandia. 11 Hình 1.15. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Vyawahare 12 Hình 1.16. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Chate 12 Hình 1.17. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gaikwad 13 Hình 1.18. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Jain 14 Hình 1.19. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Parthasarathy 14 Hình 1.20. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Carolyn 15 Hình 1.21. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Pan 15 Hình 1.22. Những ứng dụng của dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong Y học 16 Hình 2.1. Sơ đồ thực nghiệm tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine 25 Hình 3.1. Tương quan HMBC của hợp chất (3a1) 43
DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1: Kết quả của quá trình tổng hợp các chalcone (2a1, 2a2, 2b2) 28 Bảng 3.1. Kết quả quy kết phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (2a) 34 Bảng 3.2. Kết quả quy kết phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (2b) 36 1 13 Bảng 3.3. Dữ liệu phổ H-NMR, C-NMR, HMBC của hợp chất (3a1) (DMSO-d6) 43 Bảng 3.4. Một số hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất (3a, 3b) 45 Bảng 3.5. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (3a) 47
MỞ ĐẦU I. Lí do chọn đề tài 1,5-Benzothiazepine là một hợp chất dị vòng có chứa Nitơ và Lưu huỳnh trong vòng 7 cạnh. Đây là một hợp chất quan trọng và được các nhà khoa học đặc biệt quan tâm đến bởi chúng sở hữu những hoạt tính sinh học đa dạng . Dẫn xuất đầu tiên chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine được ứng dụng trong y học là Diltiazem, tiếp sau đó là Clentiazem, chúng có tác dụng đến hệ tim mạch như điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực và một số loại rối loạn nhịp tim một vài dẫn xuất khác như Thiazesim, Clothiapine và Quetiapine cũng được sử dụng trong y khoa để điều trị chứng rối loạn hệ thần kinh trung ương.[1] Hơn nữa, những dẫn xuất chứa dị vòng 1,5- benzothiazepine có vùng phổ hoạt tính sinh học rất rộng. Những báo cáo mới gần đây cho thấy đã phát hiện thêm nhiều dẫn xuất của benzothiazepine có tác dụng tích cực chống lại các tế bào ung thư[2-5], thuốc điều trị bệnh HIV[6,7], giúp hạ huyết áp[8], giãn động mạch vành[9], thuốc an thần[10], thuốc chống trầm cảm, thuốc chống co giật[11-13] Điều này đã thúc đẩy cho sự nghiên cứu tìm ra nhiều phương pháp để điều chế và chuyển hóa loại hợp chất này. Bên cạnh đó, hóa học dị vòng đang ngày càng phát triển mạnh mẽ. Việc nghiên cứu và tổng hợp thành công những hợp chất dị vòng mới chứa đựng những tính chất dược lý độc đáo, mới lạ đã thôi thúc các nhà khoa học không ngừng mở rộng phạm vi nghiên cứu cũng như tìm cách đưa chúng vào phục vụ đời sống. 1,5-Benzothiazepine và dẫn xuất của nó đã trở thành một lớp quan trọng trong hóa học dị vòng và những nghiên cứu về chúng đã góp phần thúc đẩy sự phát triển mạnh mẽ của lãnh vực hóa học này. Với những tính chất ưu việt cùng với khả năng ứng dụng cao trong đời sống và trong y học của loại hợp chất benzothiazepine này, đề tài “Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine” được đặt ra với mong muốn có thể mở rộng hướng nghiên cứu và làm đa dạng thêm cho dãy các hợp chất dị vòng chứa benzothiazepine. 1
II. Mục tiêu nghiên cứu - Mục tiêu tổng quát: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine. - Mục tiêu cụ thể: Tổng hợp và xác định cấu trúc của các chalcone là sản phẩm trung gian của quá trình tổng hợp nên các hợp chất benzothiazepine. Từ các chalcone có được, tiếp tục tổng hợp và xác định cấu trúc của các hợp chất benzothiazepine thông qua việc khảo sát các tính chất vật lý và bằng phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử. III. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu - Đối tượng nghiên cứu bao gồm một số dẫn xuất của dị vòng 1,5-benzothiazepine là: (3a): 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b): 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a1): 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p- tolyl)acetamide - Phạm vi nghiên cứu: quy trình tổng hợp, tính chất và cấu trúc (được xác định thông qua phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC, MS) của các hợp chất (3a, 3b, 3a1) nói trên. IV. Nhiệm vụ đề tài - Tổng hợp ra các chalcone từ acetophenone và các dẫn xuất của benzaldehyde. Sau đó, cho các chalcone đóng vòng với 2-aminothiophenol để tạo ra các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine. - Khảo sát tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) của các chất tổng hợp được. - Khảo sát cấu trúc các dẫn xuất của benzothiazepine thông qua các phương pháp phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, HMBC, HSQC, MS. V. Phương pháp nghiên cứu - Từ việc tổng hợp và nghiên cứu các tài liệu tham khảo, bài báo quốc tế để đề ra phương pháp nghiên cứu cho hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine. - Tiến hành tổng hợp các chalcone: (2a): (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one 2
(2b): (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a1): (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a2): (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy) acetamide (2b2): (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy) acetamide Sau đó thực hiện phản ứng đóng vòng các chalcone này với 2-aminothiophenol để thu được các dẫn xuất benzothiazepine tương ứng. - Khảo sát tính chất vật lý thông qua việc đo nhiệt độ nóng chảy, xác định dung môi kết tinh, trạng thái và màu sắc của các hợp chất. - Khảo sát cấu trúc của các hợp chất thu được thông qua phổ hồng ngoại (FT-IR), phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR), phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR), các phổ 2D (HSQC,HMBC), phổ khối lượng (MS). 3
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN I.1. Giới thiệu Các hợp chất thiazepine là những hợp chất dị vòng 7 cạnh chứa đồng thời 2 dị tố là nitơ và lưu huỳnh. Có ba loại đồng phân của thiazepine[14]. 1,2-thiazepine 1,3-thiazepine 1,4-thiazepine Benzothiazepine được hình thành khi vòng benzene gắn trực tiếp với dị vòng 7 cạnh của thiazepine. Xét về mặt lý thuyết, ứng với ba đồng phân của thiazepine ở trên thì chúng ta có thể xây dựng được 10 loại hợp chất benzothiazepine khi gắn vòng benzene vào các vị trí như sau: Dị vòng 1,2-thiazepine có thể hình thành nên 4 dẫn xuất benzothiazepine (1,2-, 2,3-, 3,2- và 2,1-benzothiazepine). Trong đó, dẫn xuất 1,2- và 3,2-benzothiazepine đã được tổng hợp và mô tả cấu trúc thành công. Ngược lại, trong cả 3 dẫn xuất benzothiazepine của 1,3-thiazepine (1,3-, 2,4- và 3,1-benzothiazepine) thì chỉ có dẫn xuất 2,4-benzothiazepine được biết đến[14]. 4
Benzothiazepine Tất cả dẫn xuất benzothiazepine của dị vòng 1,4-thiazepine (1,4-, 4,1- và 1,5- benzothiazepine) đều đã được các nhà hóa học tổng hợp và xác định cấu trúc thành công[14]. Trong đó, 1,5-benzothiazepine là dẫn xuất được biết đến nhiều nhất bởi chúng sở hữu những hoạt tính sinh học đa dạng và có tính ứng dụng cao trong y học và đời sống. Benzothiazepine Sau khi tổng quan các tài liệu khoa học, chúng tôi nhận thấy việc tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine rất quan trọng trong việc đóng góp vào công trình nghiên cứu hóa học dị vòng. I.2. Phương pháp tổng hợp Hiện nay có rất nhiều phương pháp để tổng hợp nên các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine. Tuy nhiên, phương pháp được đa số các nhà nghiên cứu lựa chọn để tổng hợp dị vòng này là phản ứng giữa các dẫn xuất của 2-aminothiophenol với các dẫn xuất của chalcone. 5
I.2.1. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của chalcone Chalcone là một Flavonoid mạch hở gồm hai nhân thơm kết hợp với nhau qua ba carbon chưa bão hòa α, β liên hợp với nhóm carbonyl[15]. O Hình 1.1: Khung sườn của chalcone Các dẫn xuất của chalcone chứa đựng những tiềm năng dược lý độc đáo, rất nhiều những nghiên cứu cho thấy chúng có khả năng kháng khuẩn, kháng virus, kháng nấm, điều trị các tế bào ung thư, giãn động mạch, chống oxy hóa, [15] Trước những ích lợi to lớn ấy, rất nhiều nhà hóa học đã tìm cách tổng hợp nên các dẫn xuất mới của chalcone theo nhiều hướng khác nhau. Thông thường chalcone được tổng hợp từ các dẫn xuất của acetophenone với dẫn xuất của benzaldehyde dưới sự xúc tác của các base mạnh. Phản ứng xảy ra theo cơ chế sau: O R' O OH O O H B CH R 2 R R' CH2-H H R H - H2O O R R' Hình 1.2. Cơ chế tổng hợp chalcone theo phương pháp thông thường 6
Theo phương pháp này thì Choudhary và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất của chalcone thông qua phản ứng giữa các dẫn xuất của benzaldehyde và các dẫn xuất của acetophenone trong ethanol, với xúc tác là dung dịch NaOH loãng tại nhiệt độ phòng trong 4-5 giờ[15] . Hiệu quả của quá trình tổng hợp có thể đạt đến 88%. Đó cũng là cơ sở để tôi tiến hành tổng hợp các chalcone trong phạm vi đề tài này. Hình 1.3. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Choudhary Ngoài ra các dẫn xuất của chalcone còn có thể được tổng hợp theo nhiều hướng khác. Dưới đây là một số quy trình cụ thể đã được đăng tải trên các tạp chí khoa học. Base mạnh Dẫn xuất của chalcone Hình 1.4. Những hướng tổng hợp các dẫn xuất Chalcone 7
Đã có nhiều nghiên cứu cho thấy khi thay thế tác nhân phản ứng cũng như xúc tác sẽ làm thay đổi hiệu quả của quá trình tổng hợp, chẳng hạn như Xiaoming Zeng và cộng sự [20] đã thay hợp phần benzaldehyde bởi benzylamine với xúc tác là muối ammonium persulfate trong dung môi tert-amyl alcohol, hiệu suất của quá trình tổng hợp đạt đến 94 - 95%. Hình 1.5. Sơ đồ tổng hợp chalcone theo Xiaoming Zeng I.2.2. Phương pháp tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine. Quy trình phổ biến để tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine là cho 1,3-diarylprop-2-enone phản ứng với các dẫn xuất của 2-aminothiophenol. Xúc tác cho quá trình tổng hợp benzothiazepine là một số hợp chất vô cơ như alumina, silica gel, acid acetic, acid trifluoroacetic [21] ` Hình 1.6. quy trình chung tổng hợp 1,5-benzothiazepine Theo tài liệu [22], phản ứng xảy ra như sau: 8
Theo phương pháp này thì năm 1980, Gupta và cộng sự đã tổng hợp thành công các hợp chất 2-methyl-1,5-benzothiazepine-4(5H)-one từ ethyl acetoacetate và 2- aminothiophenol có gắn nhóm thế.[23] Hình 1.7. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gupta Cũng trong năm này, Press và cộng sự đã có một báo cáo về việc tổng hợp thành công hợp chất 2-carboxy-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine bằng phản ứng của 2- aminothiophenol có gắn nhóm thế với các ketone α,β không no, xúc tác của quá trình là đất sét montmorillonite.[24] Hình 1.8. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Press Cũng với phương pháp này thì vào năm 1987, Khan và cộng sự đã tổng hợp được 2,5-dihydro-4-methyl-2-phenyl-3-acetyl-1,5-benzothiazepine từ 2-aminothiophenol, [25] benzaldehyde và 2,4-pentanedione với sự có mặt của Al(NO3)3.9H2O. 9
Hình 1.9. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Khan Năm 1990, Junjappa và cộng sự đã tổng hợp thành công 1,5-benzothiazepine từ phản ứng của anpha-oxoketene-S,S-acetal với 2-aminothiophenol.[26] Hình 1.10. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Junjappa Masquelin và cộng sự vào năm 1997 đã báo cáo về các hợp chất 1,5- benzothiazepine được tổng hợp từ các acetylenic acetal và 2-aminothiophenol.[27] Hình 1.11. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Masquelin Levai và cộng sự cũng đã có một báo cáo mới về việc tổng hợp 4-aryl-2,3- dihydro-2-styryl-1,5-benzothaizepine thông qua phản ứng giữa các (E,E)- cinnamylideneacetophenone với 2-aminothiophenol.[28] 10
Hình 1.12. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Levai Năm 2007, Dandia và cộng sự đã tổng hợp 1,5-benzothiazepine từ 2- [29] aminothiophenol và chalcone với xúc tác là Ga(OTf)3. Hình 1.13. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Dandia Năm 2008, Michinori và cộng sự đã tổng hợp được 3-sulfonamido-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine từ 2-(bromomethyl)aziridine và 2-aminothiophenol trong [30] THF với sự có mặt của K2CO3. Hình 1.14. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Michinori 11
Năm 2010, Vyawahare và cộng sự đã tổng hợp 2,3-dihydro-2-substituted-4- (naphtalen-2-ol)-yl-1,5-benzothiazepine từ 1,3-disubstituted-prop-2-en-1-one.[31] Hình 1.15. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Vyawahare Năm 2011, Chate và cộng sự đã có bài báo cáo về việc tổng hợp thành công các hợp chất của 1,5-benzothiazepine từ các chalcone và 2-aminothiophenol với xúc tác Ceric Amonium Nitrat (CAN) dưới tác động của bức xạ siêu âm .[32] Hình 1.16. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Chate 12
Đặc biệt, trong năm 2013 và 2014 đã có rất nhiều công trình nghiên cứu và tổng hợp nên các dẫn xuất 1,5-benzothiazepine có cấu trúc phức tạp và ứng dụng trong y học. Dưới đây là một số kết quả nghiên cứu đã được công bố. Năm 2013, Gaikwad và cộng sự đã tổng hợp thành công một hợp chất mới 2,3- dihydro-4-(naphtho[2,1-b]furan-2yl)-2-substituted[1,5]benzothiazepine từ 1- (naphtho[2,1-b]furan-2yl)-3-penyl prop-2-en-1-one và 2-aminothiophenol.[33]. Kết quả nghiên cứu về hoạt tính sinh học cho thấy đây là một hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn cao.[34] Hình 1.17. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Gaikwad Cũng trong năm này, Jain và cộng sự đã tổng hợp thành công hợp chất 10-fluoro- 6a,7-dihydro-6H-7-(3-chlorophenyl)-6-(4-methoxyphenyl)[1]benzopyrano[3,4-c][1,5]- benzothiazepine từ 3-(3-chlorobenzylidine)flavanone và các dẫn xuất của 2- aminothiophenol trong toluene khan với xúc tác là acid trifluoroacetic.[35] 13
OCH3 O X SH N O xt + NH2 S O C6H4Cl Cl Hình 1.18. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Jain Một báo cáo mới của Parthasarathy và cộng sự trong năm 2013 cho thấy có thể tổng hợp dẫn xuất 1,5-benzothiazepine từ 2-aminothiophenol và các dẫn xuất của α- oxoketene dithioacetal trên chất mang silica gel, phản ứng xảy ra dưới sự chiếu xạ của sóng cực ngắn và hỗn hợp được làm ẩm ở 70 oC.[36] Hình 1.19. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Parthasarathy Một bài báo khác cũng cho hay Carolyn cùng cộng sự đã tổng hợp thành công các hợp chất của tetracyclic benzothiazepine từ 1,3-indandione. Đầu tiên, cho 1,3-indanione tác dụng với aldehyde, xúc tác cho quá trình là L-Proline trong MeOH. Sản phẩm sinh ra là 2-arylidene-1,3-indandione được đóng vòng bằng 2-aminothiophenol với xúc tác là [37] ZnCl2 khan trong THF. 14
Hình 1.20. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Carolyn Pan và cộng sự cũng cho thấy khi thực hiện phản ứng giữa 2-aminothiophenol với các hydroxyl chalcone dưới xúc tác của Ga(OTf)3 (10mol%) có thể cho hiệu xuất của phản ứng rất cao.[38] Hình 1.21. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine theo Pan 15
I.3. Những ứng dụng của 1,5-benzothiazepine trong Y học Các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine đã được nghiên cứu và đưa vào sử dụng trong Y học nhằm điều trị các bệnh về tim mạch, máu, não, thận, tiêu diệt nhiều loại tế bào ung thư và vi khuẩn có hại cho sức khỏe [1] Những hợp chất chứa dị vòng 1,5- benzothiazepine có vùng phổ hoạt tính sinh học rất rộng. Chính vì thế mà các nhà hóa học đã và đang không ngừng tìm cách tổng hợp ra nhiều loại hợp chất mới chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine và có thể ứng dụng trong điều chế dược phẩm. Hình 1.22. Những ứng dụng của dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong Y học 16
Dẫn xuất đầu tiên chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine được ứng dụng trong y học là Diltiazem (1) , tiếp sau đó là Clentiazem (2), chúng có tác dụng đến hệ tim mạch như điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực và một số loại rối loạn nhịp tim một vài dẫn xuất khác như Thiazesim (3), Clothiapine (4) và Quetiapine (5) cũng được sử dụng trong y khoa để điều trị chứng rối loạn hệ thần kinh trung ương.[1] 1 2 3 4 5 I.3.1. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về tim mạch Hợp chất 5-[N-[2-(3,4-dimethoxypheny)ethyl]-b-alanyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine (KT-363) (6) đã được nghiên cứu và cho thấy chúng có tác dụng trong việc điều trị chứng rối loạn nhịp tim và các chứng đau thắt ngực, tăng huyết áp thông qua hoạt động chẹn kênh canxi,[8] Một loạt các dẫn xuất của (R)-3-amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine-5-acetic acid được nghiên cứu trong sinh học thực nghiệm trên các tế bào hoặc vi khuẩn (in vitro) và trên cơ thể sinh vật sống (in vivo) cho thấy chúng có hoạt 17
tính ức chế enzyme cholinesterase (Anticholinesterase - ACE). Một ví dụ cụ thể để minh chứng cho điều này là kết quả nghiên cứu của Inada và cộng sự, tác giả đã tổng hợp thành công hợp chất (R)-3-[(S)-1-carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]amino-4-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid (7) và kết quả khảo sát hoạt tính sinh học cho thấy hợp chất này hoạt tính ức chế ACE kéo dài rất lâu.[39] S N O O N O H KT-363 6 Một nghiên cứu khác về các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine cho thấy hợp chất (-)-cis-3-acetoxy-5-(2-(dimethylamino)ethyl)-2,3-dihydro-8-methyl-2-(4-methylphenyl)- 1,5-benzothiazepine-4(5H)-one (8) có tác dụng giúp giãn động mạch và tăng khả năng lưu thông máu ở các chi.[9] I.3.2. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về gan Như chúng ta đã biết, gan là một cơ quan quan trọng cho sự sống, một khi gan bị tổn thương sẽ ảnh hưởng đến nhiều cơ quan còn lại trong cơ thể. Chứng bệnh xơ gan và gan nhiễm mỡ là những căn bệnh thường gặp và ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống. Các căn bệnh này có liên quan đến sự suy yếu của quá trình bài tiết mật và thường 18
tích tụ acid mật hoặc muối trong các tế bào gan (hepatocyte). Năm 2013, Gedulin và cộng sự đã tổng hợp được một dẫn xuất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine (9), qua nghiên cứu cho thấy dẫn xuất này có thể giúp phục hồi chức năng của mật. Đây là một sự đóng góp quan trọng trong lãnh vực Y học.[40] Hợp chất 7-bromo-3(S)-butyl-3-ethyl-8-hydroxy-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine-1,1-dioxide (GW-577) (10) cũng được nghiên cứu và cho thấy có tác dụng trong việc điều trị sự rối loạn lipoprotein và hạn chế sự vận chuyển acid mật.[8] Không dừng lại ở đó, Guo và cộng sự cũng đã tổng hợp thành công một dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine (11), dẫn xuất này có tác dụng tích cực trong việc điều trị căn bệnh viêm gan siêu vi B.[41] I.3.3. Hoạt tính kháng khuẩn và nấm Có rất nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy nhiều loại hợp chất chứa dị vòng 1,5- benzothiazepine có hoạt tính sinh học trên các chủng vi khuẩn khác nhau. Đặc biệt, trong thời gian gần đây nổi lên vấn đề về việc xuất hiện ngày càng nhiều những vi khuẩn kháng lại các thuốc kháng sinh họ β-Lactam, họ macrolide, họ quinolone và vancomycin.[42] Đây là một vấn đề về sức khỏe lớn trên thế giới và thu hút nhiều nhà nghiên cứu quan tâm. Những công trình nghiên cứu gần đây về các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine cho thấy đây là những hợp chất rất có tiềm năng trong việc kiểm soát và điều trị nhiễm khuẩn. Một vài ví dụ cụ thể là công trình nghiên cứu của Wang và các cộng sự trên dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine (12) và nhận thấy hợp chất (13) có hoạt tính kháng khuẩn lớn nhất.[43] 19
Năm 2008, Plan và cộng sự đã có một báo cáo mới về việc tổng hợp thành công các dẫn xuất của hợp chất 2-(2-chlorophenyl)-4-(4-chlorophenyl/2-thienyl)-2,5-dihydro- 8- substituted-1,5-benzothiazepines và thấy rằng các dẫn xuất này có hoạt tính kháng vi khuẩn và nấm rất tốt. Hợp chất (14) cho thấy có hoạt tính tương đối cao nhất đối với vi khuẩn Gram dương Staphylococcus aureus; Trong khi đó hợp chất (15) cho thấy có hoạt tính cao chống lại vi khuẩn Gram âm Pseudomonas aeruginosa. Riêng các hợp chất (16), (17), và (18) thì cho thấy hoạt tính cao đối với nấm Candida albicans.[44] 20
Năm 2011, Khan và cộng sự cũng đã tổng hợp thành công các dẫn xuất của hợp chất 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepine (19) và thử nghiệm đối với Gram dương (Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus), Gram âm (Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli), và nấm (Aspergillus niger, Aspergillus Flavus, Curvularia và Alternaria) thì thấy chúng có hoạt tính tốt chống lại vi khuẩn và nấm.[45] Việc khám phá ra hiệu quả giúp tăng cường hiệu lực chống HIV cao của hạt nhân pyridine trong 'Nevirapine' đã cung cấp ý tưởng cho Gupta và cộng sự tổng hợp nên hợp chất (20). Kết quả đánh giá hoạt tính sinh học cho thấy hợp chất này có hoạt tính chống lại HIV tốt.[6] Trên cơ sở này, Santo và cộng sự đã khảo sát một loạt các dẫn xuất của 2H- pyrrolo[3,4-b][1,5]-benzothiazepine và cho thấy chúng có hoạt tính chống lại sự phiên mã ngược. Phần lớn các dẫn xuất này đều có hoạt tính trên các tế bào MT-4 bị virus HIV- 1 tấn công. Trong những dẫn xuất này thì hợp chất 6-chloro-2-(3-methyl-2-butenyl)-2H- 21
pyrrolo[3,4-b][1,5]benzothiazepine-10(9H)-one-4,4-dioxide (21) là thuốc có hiệu quả nhất so với Nevirapine.[7] I.3.4. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị ung thư Trong nhiều năm trở lại đây xuất hiện thêm nhiều công trình nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng 1,5-benzothiazepine có hoạt tính chống lại nhiều loại tế bào ung thư ở người. Điển hình như các hợp chất (22)[2], (23)[3], (24)[4]và (25)[5]. I.3.5. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thận Sau khi tiến hành các thử nghiệm trên chuột, Kamble và cộng sự[46] thấy rằng hợp chất (26) có tác dụng lợi tiểu rất tốt. 22
I.3.6. Dẫn xuất 1,5-benzothiazepine trong điều trị bệnh về thần kinh Có rất nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine có tác dụng tích cực đến các bộ phận của não và điều trị nhiều căn bệnh có liên quan đến não bộ và hệ thần kinh. Trong dãy các hợp chất có tác dụng an thần có thể kể đến hợp chất 7-acetoxy-4- chloro-6-phenylpyrrolo[2,1-d][1,5]benzothiazepine (27) và 7-[(dimethylcarbamoyl)oxy]- 6-(p-methoxyphenyl)pyrrolo[2,1-d][1,5]benzothiazepine (28) do Fiorini và cộng sự[47] tổng hợp. Hay hợp chất NF-44 (29) và pyrrolo[2,1-d][1,5]benzothiazepine-5- carboxamide (30) do Nacci[48] tổng hợp cho thấy có hoạt tính rất mạnh tương tự như diazepam. O CH3 Cl S S O O CH3 CH3 N N N O O CH3 (27) (28) 23
Các kết quả nghiên cứu trên cho thấy các dẫn xuất chứa dị vòng 1,5- benzothiazepine chứa đựng những tiềm năng dược lý độc đáo và có tính ứng dụng cao trong Y học. Chı́nh vı̀ vây,̣ viêc̣ tổng hơp̣ các hơp̣ chất mớ i chứ a di ̣vòng benzothiazepine và khảo sát hoaṭ tı́nh sinh hoc̣ của chúng nhằm tı̀m kiếm nguồn nguyên liêụ mớ i cho hóa dươc̣ vâñ đang nhâṇ đươc̣ sư ̣ quan tâm của các nhà khoa hoc.̣ Đây cũng là cơ sở để chúng tôi thực hiện đề tài tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,5-Benzothiazepine. 24
CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM II.1. Sơ đồ thực nghiệm Quá trình tổng hợp và chuyển hóa các chất được thực hiện theo sơ đồ sau: Hình 2.1. Sơ đồ thực nghiệm tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine Quá trình chuyển hóa này được xây dựng phỏng theo các chuyển hóa được mô tả trong tài liệu[49]. 25
II.2. Phương pháp tổng hợp II.2.1. Tổng hợp các chalcone (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1- one (2a) và (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) a. Phương trình phản ứng b. Hóa chất - 2,64 g (0,022 mol) acetophenone . - 2,44 g (0,02 mol) các hydroxylbenzaldehyde (1a,b). - 3,36 g (0,06 mol) KOH. - 30-35 ml Ethanol. c. Cách tiến hành Cho (0,022 mol) acetophenone vào erlen chứa 10 ml ethanol. Thêm từng giọt dung dịch KOH (3,36 g trong 15 ml ethanol) và khuấy trong vòng 20-30 phút. Sau đó, thêm tiếp từng giọt dung dịch của hydroxylbenzaldehyde (0,02 mol) (1a,b) tương ứng và khuấy trong 3 giờ ở nhiệt độ phòng. Để yên hỗn hợp phản ứng qua đêm trong tủ mát. Đổ hỗn hợp phản ứng trên vào cốc nước lạnh và khuấy đều. Acid hóa hỗn hợp trên bằng dung dịch HCl (1:1) cho đến pH = 3-4. Lọc chất rắn tách ra và kết tinh lại trong ethanol:nước (4:1). d. Kết quả Thu được 3,07 g hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) (hiệu suất 68,53%) ở dạng tinh thể rắn màu vàng, nóng chảy ở nhiệt độ 170-172 oC. Và 1,89g hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) (hiệu suất 42,22 %) ở dạng tinh thể hình khối trụ màu vàng, nhiệt độ nóng chảy 198-200 0C. 26
II.2.2. Tổng hợp các chalcone (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1), (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3- phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2) và (E)-N-(4-bromophenyl)-2- (4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2) a. Phương trình phản ứng b. Hóa chất - 2,24g (0,01 mol) chalcone (2a, 2b). - 0,01 mol N-aryl chloroacetamide (N-(4-bromophenyl) chloroacetamide và N-(4-methylphenyl) chloroacetamide) - 4,14g (0,03 mol) K2CO3. - 20ml acetone khan. c. Cách tiến hành Hòa tan 0,01 mol (E)-3-(2/4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a, 2b) trong 10 ml acetone, thêm 0,03 mol K2CO3 và khuấy trong 30 phút. Tiếp tục nhỏ từng giọt dung dịch của N-aryl chloroacetamide tương ứng (0,01 mol trong 10 ml acetone) vào hỗn hợp trên. Đun hồi lưu và khuấy trong 6 giờ. Lọc bỏ chất rắn vô cơ ra khỏi hỗn hợp phản ứng. Rót từ từ dung dịch vào cốc nước lạnh và khuấy trong 20 phút. Lọc sản phẩm rắn tách ra và kết tinh lại trong ethanol (2a1,2b2) hay ethanol:dioxane (4:1) (2a2). 27
d. Kết quả Kết quả tổng hợp các chalcone (2a1, 2a2, 2b2) được tổng hợp trong bảng sau: Bảng 2.1: Kết quả của quá trình tổng hợp các chalcone (2a1, 2a2, 2b2) o Hợp Dung môi kết tnc ( C) Trạng thái-màu Khối lượng Hiệu suất chất tinh sắc (g) (%) 2a1 Ethanol 200-202 Tinh thể hình kim 2,15 57,95 màu trắng 2a2 Ethanol:Dioxane 196-198 Tinh thể hình kim 2,68 61,47 (4:1) màu vàng 2b2 Ethanol 195-196 Tinh thể hình kim 2,28 52,29 màu trắng II.2.3. Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) và 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) a. Phương trình phản ứng b. Hóa chất - 2,24 g (0,01 mol) mỗi chalcone (2a, 2b). - 1,25 g (0,01 mol) 2-aminothiophenol. - Acid acetic băng. - 20-25 ml ethanol. 28
c. Cách tiến hành Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) Hòa tan (0,01 mol) hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) vào 20 ml ethanol. Thêm tiếp (0,01 mol) 2-aminothiophenol và vài giọt acid acetic băng. Đun hồi lưu trong 8 giờ . Sản phẩm rắn tách ra được lọc và kết tinh lại trong ethanol. Tổng hợp 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) Hòa tan (0,01 mol) hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) vào 20 ml ethanol. Thêm tiếp (0,01 mol) 2-aminothiophenol và vài giọt acid acetic băng. Đun hồi lưu trong 21 giờ . Để hỗn hợp phản ứng qua đêm trong tủ mát. Rót từ từ hỗn hợp phản ứng vào cốc nước lạnh và khuấy đều, để yên trong 30 phút. Cô cạn hỗn hợp phản ứng thu được sản phẩm rắn, kết tinh sản phẩm rắn trong ethanol:nước thu được tinh thể rắn màu vàng. d. Kết quả Thu được: 2,13 g hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] thiazepin-2- yl)phenol (3a) ở dạng tinh thể hình kim, màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 184 oC, hiệu suất đạt 64,35 %; 0,65 g hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) ở dạng tinh thể rắn màu vàng nhạt, hiệu suất đạt 19,6 %. II.2.4. Tổng hợp 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1). a. Phương trình phản ứng 29
b. Hóa chất - 0,371g (1 mmol) hợp chất (2a1) - 0,125g (1 mmol) 2-aminothiophenol - Acid acetic băng - 20 ml ethanol c. Cách tiến hành Hòa tan (1 mmol) hợp chất (2a1) vào 20 ml ethanol. Thêm tiếp (1 mmol) 2- aminothiophenol và vài giọt acid acetic băng. Đun hồi lưu trong 18 giờ . Sản phẩm rắn tách ra được lọc và kết tinh lại trong ethanol. d. Kết quả Thu được 0,21g hợp chất (3a1) (hiệu suất 43,93%) ở dạng tinh thể hình kim, màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 174-176 oC. II.3. Xác định cấu trúc và một số tính chất vật lý II.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Gallenkamp tại Khoa Hóa – Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. II.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy Shimadzu FTIR 8400S dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hóa - Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. II.3.3. Phổ cộng hưởng từ haṭ nhân Phổ công̣ hưởng từ haṭ nhân của các hợp chất được ghi trên máy NMR Brucker Avance III trong dung môi DMSO (500MHz đối vớ i phổ 1H-NMR và 125 MHz đối vớ i các phổ 13C-NMR và HSQC, HMBC) được thực hiện tại trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội. III.3.4. Phổ khối lượng (MS) Phổ khối lượng được đo trên máy Brucker micrOTOF-Q 10187 tại trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh. 30
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN III.1. Tổng hợp (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) và (E)-3-(4- hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) III.1.1. Cơ chế phản ứng Các chalcone (2a,b) được tổng hợp từ acetophenone và các hydroxylbenzaldehyde (1a,b) dựa trên cơ sở của phản ứng ngưng tụ Claisen-Schmidt.[50-52] Dưới tác động của xúc tác base, nhóm methyl trong acetophenone bị hoạt hóa thành carbanion, lúc này acetophenone đóng vai trò như một nucleophile mạnh dễ dàng tác kích vào carbon trong nhóm carbonyl theo cơ chế cộng nucleophile (AN). Phản ứ ng đươc̣ tiếp diêñ vớ i giai đoạn tách loại nước tạo ra các chalcone (2a,b). Kết quả thực nghiệm cho thấy hiệu suất tổng hơp̣ chalcone (E)-3-(2- hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a) (H%=68,53%) cao hơn chalcone (E)-3-(4- hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) (H%=42,22%). Điều này có thể được lý giải là do dưới tác dụng của xúc tác base, phân tử của benzaldehyde chứa nhóm 4- hydroxyl đã bị chuyển hóa một phần tạo thành anion delocalized (1b’), làm giảm khả năng hoạt động của hợp phần benzaldehyde. 31
III.1.2. Phân tích phổ của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2- en-1-one (2a) a. Phân tích phổ IR Trên phổ IR (được đo dưới dạng viên nén KBr) của hợp chất (2a) xuất hiện những vân hấp thụ tiêu biểu sau: - Tín hiệu tù rộng ở vùng v =3000 - 3300 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết O-H. - v =3086 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết Csp2–H của alkene. - v =1643 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O liên hợp với C=C. - v =1600 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C trong vòng benzene. b. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR Phổ 1H-NMR của hợp chất (2a) cho thấy có tổng cộng 12 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 1:2:1:2:1:2:1:1:1. Dựa vào độ chuyển dịch hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ các peak hấp thụ chúng tôi quy kết các tín hiệu trên phổ cộng hưởng từ proton của hợp chất (2a) như sau: - Tín hiệu singlet có cường độ tương đối bằng 1 ở vùng trường yếu δ=10,29 ppm đặc trưng cho H15a của nhóm hydroxyl (-OH). - Vùng tín hiệu ở khoảng 8,10 ppm có thể tách thành 2 tín hiệu đặc trưng cho H1,5 (2H, doublet, 3J=7,0 Hz, ~8,10ppm) và H9 (1H, doublet, 3J=16,5 Hz, ~8,08ppm). Có thể thấy rằng proton ở các vị trí 1,5 đã chiụ ảnh hưởng rút electron của nhóm carbonyl nên cho tı́n hiêụ chuyển về vùng trường yếu. Riêng H9 với 3J=16,5 Hz đặc trưng cho sự tách spin-spin giữa các proton ở vị trí trans-anken chứng tỏ H9 đã bị H8 tách. Từ đây có thể tìm thấy tín hiệu của H8 ở vùng 7,86 ppm với cường độ tương đối bằng 1, dạng doublet và 3J=16,5 Hz. Cũng trong vùng 7,86 ppm này 32
chúng tôi gán tín hiệu còn lại với cường độ tương đối bằng 1, hình dạng doublet- doublet với 3J=7,5 Hz, 4J=1,5 Hz là của H11 (tương tác đồng thờ i vớ i H12 ở vi ̣trı́ ortho và H13 ở vi trı̣ ́ meta). - Tín hiệu có cường độ tương đối bằng 1, dạng doublet-doublet, 3J =7,5 Hz ở vùng 7,66 ppm là của H3 tương tác vớ i 2 proton H2,4 ở vi trı̣ ́ ortho vớ i nó. - Tín hiệu có cường độ tương đối bằng 2, dạng doublet-doublet, 3J =7,5 Hz ở vùng 7,57 ppm là của H2,4 tương tác đồng thờ i với 2 proton (H1,3 hoặc H3,5) cùng ở vi ̣trı́ ortho vớ i chúng. - Tín hiệu có cường độ tương đối bằng 1, dạng doublet-doublet-doublet, 3J=7,5 Hz; 4J=1,5 Hz ở vùng 7,29 ppm là của H13 do tương tác vơi 2 proton H12,14 ở vi ̣trı́ ortho và với proton H11 ở vi trı̣ ́ meta. - Tín hiệu ở vùng 6,96 ppm có cường độ tương đối bằng 1, dạng doublet, 3J=7,5 Hz tương ứng với H14 (bi Ḥ 13 tách). - Tín hiệu cuối cùng ở vùng trườ ng manḥ 6,89 ppm với cường độ tương đối bằng 1, dạng doublet-doublet, 3J =7,5 Hz tương ứng với H12 do H11, H13 đều ở vi ̣trı́ ortho tách. c. Phân tích phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR) 13 Phổ C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) của hợp chất (2a) cho thấy có đầy đủ tín hiệu của 13 carbon. Trong đó có một số tín hiệu đặc biệt ở vùng trường yếu là của C7 ở vùng 189,5 ppm và C15 ở vùng 157,3 ppm. Dựa theo dữ liệu phổ của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en- 1-one (2a)[53] chúng tôi gán các tín hiệu proton và carbon của hợp chất (2a) như trong bảng 3.1. 33
Bảng 3.1. Kết quả quy kết phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (2a) 13 1H-NMR C-NMR Công thức Vị trí δ (ppm), J (Hz) δ (ppm) 1,5 8,10 (2H, d, 3J=7,0) 128,8 2,4 7,57 (2H, d-d, 3J=7,5) 128,3 3 7,66 (1H, d-d, 3J=7,5) 132,9 6 - 137,9 7 - 189,5 8 7,86 (1H, d, 3J=16,5) 121,4 9 8,08 (1H, d, 3J=16,5) 139,6 10 - 121,0 7,86 (1H, d-d, 3J=7,5; 11 132,1 4J=1,5) 12 6,89 (1H, d-d, 3J=7,5) 119,4 7,29 (1H, d-d-d, 13 128,7 3J=7,5; 4J=1,5) 14 6,96 (1H, d, 3J=7,5) 116,2 15 - 157,3 15a 10,29 (1H, s) - 34
III.1.3 Phân tích phổ của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2- en-1-one (2b) a. Phân tích phổ IR Trên phổ IR (được đo dưới dạng viên nén KBr) của hợp chất (2b) cho thấy các tín hiệu đặc trưng sau: - Tín hiệu tù rộng ở vùng v =2500 - 3500 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết O-H. - v =3155 cm-1 và v =3016 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết Csp2–H của alkene và của vòng thơm. - v =1643 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O liên hơp̣ vớ i C=C. - v =1600 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=C trong vòng benzene. b. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR. Phổ 1H-NMR của hợp chất (2b) cho thấy có tổng cộng 12 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 1:2:4:1:2:2. Dựa vào độ chuyển dịch hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ các peak hấp thụ chúng tôi quy kết các tín hiệu trên phổ 1H-NMR như sau: - Tín hiệu có cường độ tương đối bằng 1, singlet, ở vùng trường yếu δ=10,12 ppm đặc trưng cho H13a trong nhóm hydroxyl (-OH). - Tín hiệu có cường đô ̣ tương đối bằng 2 ở vùng 8,13 ppm, dạng doublet với hằng số tách spin-spin 3J=8,0 Hz tương ứng với H1,5 do bị H2,4 tách mạnh. - Tín hiệu ở 7,7-7,8 ppm với cường độ tương đối bằng 4 trong đó gồm tín hiệu doublet (2H, J=8,0 Hz) ở 7,76 ppm chúng tôi quy kết cho H11,15 do tương tác với H12,14 ở vị trí ortho; 2 tín hiệu của H8 và H9 ở vị trí trans-alkene tương tác với nhau với hằng số tách 3J=16,5 Hz; trong đó ảnh hưởng rút electron của nhóm C=O làm cho tín hiệu của H9 xuất hiện ở trường yếu hơn (7,75 ppm) còn tín hiệu của H8 xuất hiện ở trường mạnh hơn (7,73 ppm). - Tín hiệu multiplet có cường độ tương đối bằng 1 ở gần 7,67 ppm có thể quy kết cho H3. 35
- Tín hiệu doublet-doublet với cường độ tương đối bằng 2 ở 7,57 ppm (3J=8,0 Hz) tương ứng với H2,4 do tương tác với H3 và H1/H5 ở vị trí ortho với chúng. - Tín hiệu doublet ở ~6,85ppm 3J=8,0 Hz có cường độ tương đối bằng 2 đặc trưng cho H12,14. Kết quả phân tích trên hoàn toàn phù hợp với dữ liệu phổ của hợp chất (E)-3-(4- hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b).[53] Bảng 3.2. Kết quả quy kết phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (2b) 13 1H-NMR C-NMR Công thức Vị trí δ (ppm), J (Hz) δ (ppm) 1,5 8,13 (2H, d, 3J= 8,0) 128,3 2,4 7,57 (2H, d-d, 3J= 8,0) 128,7 3 7,67 (1H, m) 132,8 6 - 138,0 7 - 189,0 8 7,73 (1H, d, 3J=16,5) 118,5 9 7,75 (1H, d, 3J=16,5) 144,6 10 - 125,8 11,15 7,76 (2H, d, 3J= 8,0) 131,1 12,14 6,85 (2H, d, 3J= 8,0) 115,8 13 - 160,2 13a 10,12 (1H, s) - 36
c. Phân tích phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR) 13 Phổ C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) của hợp chất (2b) cho thấy có đầy đủ tín hiệu của 11 carbon. Trong đó có một số tín hiệu đặc biệt ở vùng trường yếu là của C7 ở vùng 189,0 ppm và tín hiệu của C13 ở 160,2 ppm. Dựa theo dữ liệu phổ của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1- one (2b).[53] chúng tôi gán các tín hiệu proton và carbon của hợp chất (2b) như trong bảng 3.2. III.2. Tổng hợp (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p- tolyl)acetamide (2a1), (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)acetamide (2a2) và (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1- en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2) III.2.1. Cơ chế phản ứng Phản ứng tạo thành các dẫn xuất 2a1, 2a2, 2b2 từ các chalcone 2a và 2b thuộc loại phản ứng thế nucleophile, trong đó các chất 2a,b với nhóm chức phenol đóng vai trò của tác nhân nucleophile thế cho nguyên tử chloro trong phân tử 2-chloroacetamide thế. Các sản phẩm 2a1, 2a2, 2b2 chưa được thấy trong các tài liệu tham khảo. 37
III.2.2. Phân tích phổ của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1) Để thuận tiện cho việc quy kết các tín hiệu trên phổ đồ, chúng tôi đánh số thứ tự vị trí của proton và carbon đối với hợp chất (2a1) như sau: a. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) So sánh với phổ IR của hợp chất (2a) ta thấy mất đi tín hiệu tù rộng ở 3000-3300 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết O-H và thay vào đó là sự xuất hiện tín -1 hiệu của liên kết N-H ở 3410cm . Ngoài ra, trên phổ IR của hợp chất (2a1) còn cho thấy tín hiệu đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết Csp2–H thuộc vòng thơm ở 3063 cm-1, liên kết Csp3–H ở 2924 cm-1, liên kết C=O ở 1690 cm-1 và 1659 cm-1, liên kết C=C thơm ở gần 1597 cm-1. b. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) 1 Phổ H-NMR của hợp chất (2a1) cho thấy có tổng cộng 21 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 1:2:2:1:1:4:1:2:2:2:3. Dựa vào độ chuyển dịch hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ các peak hấp thụ chúng tôi quy kết các tín hiệu trên phổ như sau: - Tín hiệu singlet ở vùng trường yếu ~10,20 ppm với cường độ tương đối bằng 1 đặc trưng cho H18 do gắn với dị tố Nitơ. - Các tín hiệu trong vùng thơm từ 6,5-8,5 ppm được quy kết như sau: Tín hiệu singlet, cường độ bằng 2 ở 8,10 ppm chúng tôi quy kết cho H8,9 và xem như sự tách spin-spin giữa H8 và H9 là không đáng kể nên cho hình dạng tín hiệu singlet trên phổ đồ. 38
1,5 20,24 21,23 Nhìn vào cấu tạo của hợp chất (2a1) có thể dự đoán H , H và H sẽ cho các tín hiệu doublet với cường độ tương đối bằng 2, trong đó tín hiệu của H1,5 sẽ xuất hiện ở vùng trường yếu hơn cả do ảnh hưởng của hiệu ứng rút electron gây ra bởi nhóm (-C=O) ở vị trí số 7. Trên cở sở đó cùng với sự tính toán về độ chuyển dịch hóa học, chúng tôi quy kết tín hiệu ở 8,17 ppm (2H, d-d, 3J=8,0 Hz, 4J=1,0 Hz) của H1,5, tín hiệu ở 7,53 ppm (2H, d, 3J=8,0 Hz) của H20,24 và tín hiệu ở 7,15 ppm (2H, d, 3J=8,0 Hz) của H21,23. Tín hiệu với cường độ tương đối bằng 2 ở ~7.55 ppm dạng doublet-doublet với hằng số tách 3J= 7,5 Hz là của H2,4 do tương tác với H3 và H1/H5 ở vị trí ortho với chúng. Tín hiệu ở 7,98ppm (1H, d-d, 3J=7,5 Hz, 4J=1,5 Hz) được quy kết cho H11 và tín hiệu ở 7,05 ppm (1H, d, 3J=8,0 Hz) được gán cho H14 do H14 ở vị trí ortho so với nhóm thế (OR) nên bị chuyển về vùng trường mạnh hơn so với H11. 3 tín hiệu triplet còn lại với cường độ tương đối bằng 1 ở 7,67 ppm, 7,45 ppm và 7,08 ppm tương ứng với H3, H13 và H12. Do H3 ở vị trí para so với nhóm rút electron (C=O) nên chuyển về vùng trường yếu và H12 ở vị trí para so với nhóm đẩy electron (OR) nên bị chuyển về vùng trường mạnh hơn. - Trong vùng no xuất hiện tín hiệu rất đặc trưng của H16 (2H, s, 4,87ppm) và H22a (3H, s, 2,27ppm). c. Phân tích phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR) 13 Phổ C-NMR (500MHz, DMSO-d6) của hợp chất (2a1) cho thấy có đầy đủ tín hiệu của 20 carbon. Trong đó có một số tín hiệu đặc biệt đáng chú ý là tín hiệu của C7 (189,4ppm), C17 (165,9 ppm), C15 (157,2 ppm), C16 (67,6 ppm) và C22a (20,5 ppm). Qua phân tích phổ IR, phổ 1H-NMR và phổ 13C-NMR chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p- tolyl)acetamide (2a1). 39
III.2.3. Phân tích phổ của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3- phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2) Để thuận tiện cho việc quy kết các tín hiệu trên phổ đồ, chúng tôi đánh số thứ tự vị trí của proton và carbon đối với hợp chất (2a2) như sau: Trên phổ IR của hợp chất (2a2) cho thấy mất đi tín hiệu đặc trưng của nhóm OH -1 và xuất hiện các tín hiệu ở 3333 cm (N-H), 1690 ppm (C=O), 1597 ppm (C=CAr). Phổ 1H-NMR cho thấy có đầy đủ tín hiệu của 18 proton tương ứng với cấu tạo của hợp chất 18 3 (2a2), trong đó, tín hiệu ở δ= 10,45 ppm (1H, s, H ), δ= 8,17 ppm (2H, d-d, J= 8,0 Hz, 4J= 1,5 Hz, H1,5), δ= 8,10 ppm (2H, d, J= 1,5 Hz, H8,9), δ= 7,80 ppm (1H, d-d, 3J= 8,0 Hz, 4J= 1,5 Hz, H11), δ= 7,67 ppm (1H, t, 3J= 8,0 Hz, H3), δ= 7,63 ppm (2H, d, 3J= 8,0 Hz, H20,24), δ= 7,56 ppm (2H, d-d, 3J= 8,0 Hz, H2,4), δ= 7,54 ppm (2H, d, 3J= 8,0 Hz, H21,23), δ= 7,45 ppm (1H, d-d-d, 3J= 8,0 Hz, 4J= 1,5 Hz, H13), δ= 7,09 ppm (1H, d-d, 3J= 8,0 Hz, H12), δ= 7,05 ppm (1H, d, 3J= 8,0 Hz, H14), δ= 4,90 ppm (2H, s, H16). Phổ 13C- NMR cho thấy có đầy đủ tín hiệu của 19 carbon, trong đó có một số tín hiệu đặc biệt đáng chú ý là C7 (189,41 ppm), C17 (166,44 ppm), C15 (157,11 ppm), C16 (67,52 ppm). Qua phân tích phổ IR, phổ 1H-NMR và phổ 13C-NMR chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)acetamide (2a2). 40
III.2.4. Phân tích phổ của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3- phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2). Để thuận tiện cho việc quy kết các tín hiệu trên phổ đồ, chúng tôi đánh số thứ tự vị trí của proton và carbon đối với hợp chất (2b2) như sau: Trên phổ IR của hợp chất (2b2) cho thấy mất đi tín hiệu đặc trưng của nhóm OH và thay vào đó là sự xuất hiện các tín hiệu ở 3372 cm-1 (N-H), 1682 ppm (C=O), 1589 1 ppm (C=CAr). Phổ H-NMR cho thấy có đầy đủ tín hiệu của 18 proton tương ứng với cấu 18 tạo của hợp chất (2b2), trong đó, tín hiệu ở δ= 10,29 ppm (1H, s, H ), δ= 8,15 ppm (2H, d, 3J= 8,0 Hz, H1,5), δ= 7,90 ppm (2H, d, 3J= 8,0 Hz, H11,15), δ= 7,84 ppm (1H, d, 3J= 15,5 Hz, H9), δ= 7,74 ppm (1H, d, 3J= 15,5 Hz, H8), δ= 7,66 ppm (1H, t, 3J= 8,0 Hz, H3), δ= 7,64 ppm (2H, d, 3J= 8,0 Hz, H20,24), δ= 7,58 ppm (2H, d-d, 3J= 8,0 Hz, H2,4), δ= 7,53 ppm (2H,d, 3J= 8,0 Hz, H21,23), δ= 7,10 ppm (2H, d, 3J= 8,0 Hz, H12,14), δ= 4,81 ppm (2H, s, H16). Phổ 13C-NMR cho thấy có đầy đủ tín hiệu của 17 carbon, trong đó có một số tín hiệu đặc biệt đáng chú ý là C7 (189,0 ppm), C17 (166,4 ppm), C13 (159,8 ppm), C16 (67,1 ppm). Qua phân tích phổ IR, phổ 1H-NMR và phổ 13C-NMR chúng tôi kết luận đã tổng hợp thành công hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)acetamide (2b2). 41
III.3. Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a), 4- (4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) và 2-(2-(4-phenyl-2,3- dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1) III.3.1 Cơ chế phản ứng Các hợp chất benzothiazepine (3a, 3b, 3a1) được tổng hợp qua phản ứng giữa chalcone tương ứng với 2-aminothiophenol. Đây là phương pháp phổ biến để tổng hợp các hợp chất 1,5-benzothiazepine. Theo tài liệu [22] thì cơ chế của phản ứng này như sau: III.3.2. phân tích phổ của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1) a. Phân tích phổ IR Phổ IR của hợp chất (3a1) cho thấy các tín hiệu đặc trưng sau: 3256 ppm (N-H), -1 -1 -1 -1 3055 cm (CAr-H ), 2924 cm (Csp3-H), 1674 cm (C=O), 1605 cm (C=CAr). b. Phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR, HMBC) Trên phổ 1H-NMR cho thấy có đầy đủ tín hiệu của 26 proton và phổ 13C-NMR cho thấy có đầy đủ tín hiệu của 26 carbon tương ứng với cấu trúc của hợp chất (3a1). Dựa vào độ chuyển dịch hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ các peak hấp thụ, kết hợp với sự phân tích mối tương quan giữa proton và carbon trên phổ HSQC, HMBC chúng tôi quy kết các tín hiệu của hợp chất (3a1) như trong bảng 3.3. 42
Hình 3.1. Tương quan HMBC của hợp chất (3a1) 1 13 Bảng 3.3. Dữ liệu phổ H-NMR, C-NMR, HMBC của hợp chất (3a1) (DMSO-d6) HMBC 1H-NMR 13C-NMR Vị trí 1H– 13C ࢾ (ppm), J (Hz) ࢾ (ppm) H C 2J, 3J. 1, 5 8,22 (2H, d, 3J= 7,5) 127,39 C7, C1,5, C3 2, 4 7,47 (2H, d-d, 3J= 7,5) 128,78 C6, C2,4 3 ~7,50 (1H, m) 131,19 C1,5 6 - 136,99 - 7 - 168,83 - 43
7 9 10 6 8a 2,70 (1H, d-d, J1= J2= 1,5 ) C , C , C , C 8 35,74 7 8b 3,53 (1H, d-d, J1= 13,0; J2= 4,5) C 16 10 9 5,71 (1H, d-d, J1= 13,0; J2= 4,5) 53,62 C , C 10 - 132,24 - 11 7,58 (1H, d, 3J= 7,5) 126,72 C9, C15, C13 12 7,01 (1H, d-d, 3J=7,5) 112,02 C10, C14 13 7,28 (1H, d-d, 3J= 7,5) 128,72 C15, C11 14 6,99 (1H, d, 3J=7,5) 121,38 C10, C15, C12 15 - 153,40 - 16 - 122,45 - 17 7,71 (1H, d, 3J= 7,5) 134,90 C19, C21 18 7,21 (1H, d-d, 3J=7,5) 125,32 C20, C16 19 ~7,51 (1H, m) 129,86 C17, C21 20 7,27 (1H, d, 3J=7,5) 125,07 C18, C16 21 - 152,26 - 22 4,84 (2H, d, J=4,5) 67,73 C15, C23 23 - 166,15 - 24 10,11 (1H, s) - C23 25 - 135,94 - 26, 30 7,52 (2H, d, 3J= 7,5) 119,51 C26,30, C28 27, 29 7,14 (2H, d, 3J=7,5) 129,16 C25, C27,29, C28a 28 - 132,66 - 28a 2,27 (3H, s) 20,47 C27,29, C28 c. Phân tích phổ MS Phổ MS của hợp chất (3a1): C30H26N2O2S (M=478,1715) cho peak ion phân tử (M+H)+=479,1777. Kết quả này hoàn toàn phù hợp với cấu trúc dự kiến của hợp chất (3a1). 44
Các kết quả phân tích phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân và phổ MS của hợp chất (3a1) hoàn toàn phù hợp với kết quả phân tích các hợp chất có cấu trúc tương tự trong các tài liệu [54-57]. Chúng tôi kết luận đã nghiên cứu tổng hợp thành công hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1). III.3.3. Phân tích phổ của hợp chất 2-(4-phenyl- 2,3dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) Mặc dù việc tổng hợp các hợp chất (3a, 3b) đã được đề cập đến trong môṭ số tài liệu, tuy nhiên trong các tài liêụ mà chúng tôi tiếp câṇ đươc̣ [57, 58], các dữ liệu phổ của hai hợp chất này vẫn chưa được đề cập đầy đủ (hợp chất (3a) chỉ mới khảo sát trên phổ 13C-NMR [57], hợp chất (3b) chưa quy kết đầy đủ các tín hiệu proton và carbon trên phổ đồ[58]). Chính điều này đã thúc đẩy chúng tôi tổng hợp và khảo sát kỹ hơn về phổ của các hợp chất (3a, 3b). a. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) của hợp chất (3a, 3b) Bảng 3.4. Một số hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất (3a, 3b) Hợp Vị trí (ν, cm-1) chất nhóm (OH) O-H Csp2-H Csp3-H C=N, C=C C-S 3a 2-OH 3000-3400 3048 2903 1597 1574 741 3b 4-OH 3100-3650 3055, 3016 2901 1667 1605 741 So sánh với phổ IR của hợp chất (2a, 2b) ta thấy vùng tín hiệu của liên kết (C=O) ở gần 1650 cm-1 trên phổ IR của hợp chất (3a, 3b) đã mất đi và thay vào đó là sự xuất 45
hiện các tín hiệu tương ứng với dao động hóa trị của liên kết (C=N). Kết quả phân tích phổ IR của các hợp chất (3a, 3b) được tóm tắt trong bảng 3.4. b. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR Để thuận tiện cho việc quy kết các tín hiệu trên phổ đồ, chúng tôi đánh số thứ tự vị trí của proton và carbon đối với hợp chất (3a) như sau: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3a) cho thấy có tổng cộng 16 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 1:2:1:3:1:1:1:1:1:1:1:1:1. Trong đó, tín hiệu singlet có cường độ tương đối bằng 1 ở vùng trường yếu δ=9,94 ppm đặc trưng cho H15a trong nhóm (-OH). Các tín hiệu nằm trong vùng từ 2,70-5,50 ppm đặc trưng cho các proton trên vòng thiazepine là H8a, H8b và H9. Mặc dầu trên phổ 1H-NMR chỉ cho thấy có 2 tín hiệu với cường độ bằng 1 ở 2,77 ppm và 5,41ppm, nhưng theo các tài liệu [54-57] và dựa trên kết quả phân tích phổ của hợp chất (3a1) có cấu trúc tương tự, chúng tôi kết luận có 1 tín hiệu proton đã bị che lấp bởi tín hiệu của dung môi ở gần 3,34ppm. Các tín hiệu còn lại được chúng tôi quy kết như trong bảng 3.4. c. Phân tích phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR). 13 Phổ C-NMR (500MHz, DMSO-d6) của hợp chất (3a) cho thấy có đầy đủ tín hiệu của 19 carbon. Trong đó có một số tín hiệu đáng chú ý là tín hiệu ở vùng trường yếu với δ=169,0 ppm ứng với C7 (C=N), tín hiệu ở vùng 153,0 ppm ứng với C21 và tín hiệu ở 152,2 ppm được chúng tôi quy kết cho C15 do các carbon này gắn với dị tố nên bị chuyển về vùng trường yếu. Vùng từ 110-140ppm có 14 carbon thuộc vòng thơm. Hai tín hiệu còn lại ở vùng trường mạnh (53,7 ppm và 35,2 ppm) được chúng tôi quy kết cho 2 carbon trên vòng thiazepine ở vị trí 8 và 9. Dựa trên tài liệu [57] cùng với kết quả phân tích phổ 46
của hợp chất (3a1) có cấu trúc tương tự, chúng tôi quy kết các tín hiệu của carbon trên phổ 13C-NMR của hợp chất (3a) như trong bảng 3.5. Bảng 3.5. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR và 13C-NMR của hợp chất (3a) Hợp chất 3a1 3a 13 1H-NMR 1H-NMR C-NMR Vị trí ν (ppm) ν (ppm), J (Hz) ν (ppm) 1,5 8,22 8,16 (2H, d-d, 3J=7,5; 4J=1,5) 127,3 2,4 7,47 7,57 (2H, m) 128,9 3 ~7,50 7,58 (1H, m) 129,9 6 - - 137,1 7 - - 169,0 8a 2,70 2,77 (1H, d-d, 3J=13,0) 8 35,2 8b 3,53 3,34 (1H) 9 5,71 5,41 (1H, d-d, 3J=13,0; 3J= 4,5) 53,7 10 - - 131,3 11 7,58 7,27 (1H, d-d, 3J=7,5) 126,3 12 7,01 6,78 (1H, d-d, 3J=7,5) 119,2 13 7,28 7,10 (1H, d-d-d, 3J=7,5; 4J=1,5) 128,4 14 6,99 6,84 (1H, d, 3J=7,5) 115,1 15 - - 153,0 15a - 9,94 (1H, s) - 16 - - 122,7 47
17 7,71 7,63 (1H, d-d, 3J=7,5; 4J=1,5) 134,9 18 7,21 7,51 (1H, d-d-d, 3J=7,5; 4J=1,5) 125,3 19 ~7,51 7,18 (1H, d-d-d, 3J=7,5 ; 4J=1,5) 129,8 20 7,27 7,37 (1H, d-d, 3J=7,5; 4J=1,5) 125,0 21 - - 152,2 d. Phân tích phổ khối lượng (MS) Phổ MS của hợp chất (3a): C21H17NOS (M=331,1031) cho peak ion phân tử (M+H)+=332,1125, kết quả này hoàn toàn phù hợp với cấu trúc dự kiến. Qua kết quả phân tích của phổ IR, phổ 1H-NMR, phổ 13C-NMR, và phổ MS chúng tôi kết luận hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) đã được khảo sát và quy kết đầy đủ các tín hiệu trên phổ đồ. III.3.4. Phân tích phổ của hợp chất 4-(4-phenyl-2,3- dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) Để thuận tiện cho việc quy kết các tín hiệu trên phổ đồ, chúng tôi đánh số thứ tự vị trí của proton và carbon đối với hợp chất (3b) như sau: a. Phân tích phổ IR phổ IR của hợp chất (3b) đã được quy kết như trong bảng 3.4. 48
b. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR Phổ 1H-NMR của hợp chất (3b) cho thấy có tổng cộng 17 proton được tách thành các tín hiệu có cường độ tương đối 1:2:1:2:2:2:1:2:1:1:1:1. Dựa vào độ chuyển dịch hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ các peak hấp thụ chúng tôi quy kết một số tín hiệu đặc trưng như sau: - Tín hiệu singlet ở vùng trường yếu gần δ=9,31 ppm với cường độ tương đối bằng 1 đặc trưng cho H13a thuộc nhóm (-OH). - Các tín hiệu nằm trong vùng thơm được chúng tôi quy kết như sau: Do ảnh hưởng của hiệu ứng cộng hưởng (–R) gây ra bởi N nên làm giảm mật độ các electron ở vị trí 1,3,5 khiến các tín hiệu proton ở các vị trí này bị chuyển về vùng trường yếu, đồng thời tăng mật độ electron ở vị trí 2,4 khiến các tín hiệu proton ở các vị trí này xuất hiện ở vùng trường mạnh hơn. Kết hợp với hình dạng tín hiệu có được do tương tác spin-spin, chúng tôi quy kết tín hiệu ở 7,91 ppm (2H, d, 3J=7,5 Hz) cho H1,5, tín 3 3 3 3 hiệu ở 7,63 ppm (1H, t, J=7,5 Hz) cho H và tín hiệu ở 7,5 ppm (2H, d-d, J1= J2=7,5 Hz) cho H2,4. H11,15 và H12,14 đều cho tín hiệu cường độ tương đối bằng 2, hình dạng doublet với sự tách spin-spin lớn (3J=8,0 Hz). Tuy nhiên do sự đẩy electron của nhóm -OH nên các proton ở vị trí ortho với nhóm này (H12,14) sẽ cho tín hiệu ở trường mạnh hơn. Vì thế, tín hiệu ở 6,60 ppm được gán cho H12,14 còn tín hiệu ở 7,10 ppm là của H11,15. Trong 4 proton còn lại ở vị trí 17,18,19,20 thì H17,20 sẽ có tín hiệu dạng doublet do có tương tác ortho H17–H18 và H19–H20, trong khi đó H18,19 sẽ có tín hiệu dạng doublet-doublet do tương tác đồng thời với hai proton ở xung quanh (H18 tương tác với H17,19 và H19 tương tác với H18,20). Từ đó, chúng tôi gán 4 tín hiệu còn lại trên vùng thơm này như sau: H18 (1H, d-d, 7,05ppm), H17 (1H, d, 7,0 ppm), H20 (1H, d, 6,71 ppm) và H19 (1H, d-d, 6,41ppm). Theo các tài liệu [54-57] và dựa trên tính toán về độ chuyển dịch hóa học, chúng tôi gán các tín hiệu 1H, doublet-doublet đặc trưng cho vòng thiazepine như sau: tín hiệu ở 4,6 ppm là của H9, hai tín hiệu ở 3,75 ppm và 3,49 ppm là của H8a, 8b. 49
c. Phân tích phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR) 13 Phổ C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) của hợp chất (3b) cho thấy có đầy đủ tín hiệu của 17 carbon. Trong đó có một số tín hiệu xuất hiện ở vùng trường yếu là của các nguyên tử carbon gắn với dị tố: tín hiệu ở δ=198,1 ppm ứng với C7 (C=N), tín hiệu ở 156,8 ppm ứng với C13 và tín hiệu ở 150,9 ppm được chúng tôi quy kết cho C21. Vùng từ 110-140 ppm có 12 carbon thuộc vòng thơm. Hai tín hiệu còn lại ở 46,7 ppm và 44,0 ppm chúng tôi quy kết cho 2 carbon C8 và C9 trên vòng thiazepine. Kết quả phân tích phổ IR, phổ 1H-NMR và phổ 13C-NMR của hợp chất (3b) là phù hợp với các kết quả phân tích phổ của các hợp chất có cấu tạo tương tự trong tài liệu [54- 58] 50
CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận: các kết quả nghiên cứ u ở trên cho thấy đề tài đã hoàn thành các mục tiêu đề ra. 1. Đã nghiên cứu và tổng hợp thành công các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine. - Xuất phát từ acetophenone và các hydroxylbenzaldehyde (1a,b) chúng tôi đã tổng hợp nên các chalcone: (2a): (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b): (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one Từ các chalcone (2a), (2b) thực hiện phản ứng thế với N-(p-tolyl)-2- chloroacetamide hay N-(4-bromophenyl)-2-chloroacetamide trong acetone với sư ̣ có măṭ của K2CO3 thu được các chalcone: (2a1): (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a2): (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy) acetamide (2b2): E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy) acetamide - Từ các chalcone có được thực hiện phản ứng đóng vòng với 2-aminothiophenol để thu được các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine tương ứng là: (3a): 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b): 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a1): 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p- tolyl)acetamide 2. Đã khảo sát và quy kết một cách đầy đủ các tín hiệu trên phổ đồ của hợp chất (3a, b). 3. Đây cũng là lần đầu tiên các hợp chất (2a1), (2a2), (2b2) và (3a1) được tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc. 51
Đề xuất: Các dẫn xuất của chalcone và 1,5-benzothiazepine đóng góp vai trò quan trọng trong hóa học dị vòng và chứa đựng những tiềm năng hoạt tính sinh học đa dạng cần được nghiên cứu chuyên sâu hơn. Do thờ i gian thưc̣ hiêṇ đề tài có han,̣ chúng tôi đề nghị trong thời gian tới tiếp tục tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc của chalcone (2b1) và các hợp chất benzothiazepine tương ứng. Nghiên cứu thay đổi một số yếu tố của quá trình tổng hợp (xúc tác, nhiệt độ, dung môi ) để đạt hiệu quả tổng hợp cao hơn. Đồng thời tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất mới đã tổng hợp được. 52
TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Rajneesh Kaur, Kuldeep Singh, Raman Singh, “1,5-Benzothiazepine: Bioactivity and targets”, Chemical Biology Letters, 2016; 3(1): 18-19. [2] Ameta K. L., Rathore N. S., Kumar B., “Synthesis and in vitro anti breast cancer activity of some novel 1, 5-benzothiazepine derivatives”, Journal of the Serbian Chemical Society, 2012; 77, 725-731. [3] Yenupuri S., Venkata A., Hariharan L. N. S .H., Bugataand B. K., Nori D. L. S., “Microwave assisted synthesis.and biological evaluation of a series of.1,5- benzothiazepines as potential cytotoxic and antimicrobial agents”, European Journal of Chemistry, 2014; 5, 138-143. [4] Zhang P., Hub H. R., Bian S. H., Huang Z. H., Chu Y., Design D. Y.Ye., “Synthesis and biological evaluation of benzothiazepinones (BTZs) as novel non-ATP competitive inhibitors of glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β)”, European Journal of Medicinal Chemistry, 2013; 61, 95-103. [5] Donnell A F., Xiaochun H., Francis K. R., et al, “Substituted hetero-azepinones”; 2014, WO patent WO2014/023708A1. [6] Singh J., Chhikara B. S., “ Comparative global epidemiology of HIV infections and status of current progress in treatment”, Chemical Biology Letters, 2014; 1(1): 14-32. [7] Santo R. D., Roberta C., “2H-Pyrrolo[3,4-b][1,5]benzothiazepine derivatives as potential inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase”, Farmaco, 2005; 60: 385-392. [8] Bariwal J. B., Upadhyay K. D., Manvar A. T., Trivedi J. C., Singh J. S., Jain K. S., Shah A. K., “1,5-Benzothiazepine, a versatile pharmacophore: A review”, European Journal of Medicinal Chemistry, 2008; 43: 2279-2290. [9] Kaburaki M., Yabana H., Doi H., Nagata K., Murata S., “The Mechanism of the Increasing Action of TA-993, a New 1,5-benzothiazepine derivative, on Limb Blood Flow in Anesthetized Dogs: Selective Suppression of Sympathetic Nerve Activity”, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1999; 288: 1167-1173. 53
[10] Greco G., Novellino E., Fiorini I., et. Al., “A comparative molecular-field analysis model for 6-Arylpyrrolo2,1-d1,5benzothiazepines binding selectively to the mitochondrial benzodiazepine receptor”, Journal of Medicinal Chemistry, 1994; 37: 4100-4108. [11] Levai A., “Synthesis of benzodiazepines (review)”, Khimiya Geterotsiklicheskikh soedinenli, 1986; 2: 1443-1452. [12] Bariwal J. B., Upadhyay K. D., Manvar A. T. at al, “ 1,5-Benzothiazepine, a versatile pharmacophore: a review”, European Journal of Medicinal Chemistry, 2008; 43(11): 2279-2290. [13] Chate A. V., Joshi R. S., Badadhe P. V., Dabhade S. K., and Gill C. H., “Efficient ultrasound enhance novel series of 2-((E)-2,3-Dihydro-2-(4-(phenylthio)phenyl)- benzo[b][1,4]thiazepin-4-yl)phenol as an antimicrobial agent”, Bulletin of the Korean Chemical Society, 2011; 32(11): 3887-3892. [14] Levai A., “Synthesis of Benzothiazepines (review)”, Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1986; 22(11), 1161-1170. [15] Choudhary A. N., Vijay Juyal, “Synthesis of chalcone and their derivatives as antimicrobial agents”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2011; 3: 125-128 [16] (a) Müller T. J. J., Ansorge M. and Aktah D., “An Unexpected Coupling – Isomerization Sequence as an Entry to Novel Three-Component-Pyrazoline Syntheses”, Angewandte Chemie International Edition, 2000; 39, 1253–1256; (b) Braun R. U., Ansorge M. and Müller T. J. J., “Coupling–Isomerization Synthesis of Chalcones”, Chemistry – A European Journal, 2006; 12, 9081–9094. [17] C. Thebtaranonth and Y. Thebtaranonth, The Chemistry of Enones, (Eds.: S. Patai and Z. Rappoport), Wiley, New York, 1989; 60 (29): 199–280. [18] (a) X.F. Wu, H. Neumann and M. Beller, “Palladium-Catalyzed Coupling Reactions: Carbonylative Heck Reactions To Give Chalcones”, Angewandte Chemie Intenational Edition, 2010, 49, 5284-5288; (b) X.F. Wu, H. Neumann, A. Spannenberg, T. Schulz, H. Jiao and M. Beller, ”Development of a General Palladium-Catalyzed Carbonylative Heck 54
Reaction of Aryl Halides”, Journal of The American Chemical Society, 2010, 132, 14596-14602; (c) P. Hermange, T. M. Gøgsig, A. T. Lindhardt, R. H. Taaning and T. Skrydstrup, “Carbonylative Heck Reactions Using CO Generated ex Situ in a Two- Chamber System”, Organic Letter, 2011, 13(9), 2444-2447. [19] (a) Y. Shang, X. Jie, J. Zhou, P. Hu, S. Huang and W. Su, “Pd-Catalyzed C–H Olefination of (Hetero)Arenes by Using Saturated Ketones as an Olefin Source”, Angewandte Chemie Intenational Edition, 2013, 52, 1299–1303; (b) J. Zhou, G. Wu, M. Zhang, X. Jie, W. Su, “Pd-Catalyzed Cross-Coupling of Aryl Carboxylic Acids with Propiophenones through a Combination of Decarboxylation and Dehydrogenation”, Chemistry–A European Journal, 2012; 18, 8032–8036. [20] Yu Wei, Jinghua Tang, Xuefeng Cong and Xiaoming Zeng, “Practical Metal-Free Synthesis of Chalcone Derivatives via a Tandem Cross-Dehydrogenative- Coupling/Elimination Reaction”, Green Chemistry, 2013; 15, 3165-3169. [21] Nachiket S. Dighe, Suraj B. Vikhe, Prajakta R. Tambe, Amol S. Dighe, Santosh S. Dengale and Santosh B. Dighe, “Pharmacological and synthetic profile of benzothiazepine: A review”, International Journal of Pharmaceutical Chemistry, 2015; 05(02): 31. [22] Chate A. V., Joshi R. S., Badadhe P. V., Dabhade S. K., and Gill C. H., “ Efficent ultrasound enhance novel seriess of 2-((E)-2,3-dihydro-2-(4-(phenylthio)phenyl)- benzo[b][1,4]thiazepin-4-yl)phenol as an antimicrobial agent”, Bulletin of the Korean Chemical Society, 2011; 32(11): 3887-3892. [23] Gupta A. K., and Pant U. C., “Syntheses and spectral studies of some 2-(substituted phenyl)-4-phenyl-1,5-benzothiazepines”, Indian Journal of Chemistry, 1983; 22B (10): 1057-1059. [24] Press J. B., Euddy N. H., Safir S. R.; “Thiophene systems. 3. Synthesis of thieno[3,4-b][1,5]benzoxazepin-10-one and thieno[3,4-b][1,5]benzothiazepin-10-one”, The Journal of Organic Chemistry, 1980, 45, 497-501. [25] Khan Asghar Jafar, Mohammed Zamir Ahmed, Mohammad Abdul Baseer, “Aluminum Nitrate-catalyzed multi component, one-pot synthesis of 1,5- 55
benzothiazepines under mild conditions”, International Journal of Chemical Studies, 2013; 1: 2321-4902. [26] Junjappa H., Ila H. and Asokan C. V., “α-Oxoketene-S,S-, N,S- and N,N-acetals: Versatile intermediates in organic synthesis”, Tetrahedron, 1990; 46(16): 5423-5506. [27] Masquelin T., Obrecht D., “A novel access to 2,4-substituted quinolines from acetylenic ketones”, Tetrahedron, 1997; 53(2):641-646. [28] Levai A., “Oxazepines and Thiazepines. 41 [1]. Synthesis of 4-Aryl-2,3-dihydro- 2- styryl-1,5-benzothiazepines by the Reaction of (E,E)- Cinnamylideneacetophenones with 2-Aminothiophenol and Their Conversion into 2,2-Disubstituted 3-Acetyl-2,3- dihydrobezothiazoles”, Journal of Heterocyclic Chemistry, 2004; 41: 399-403. [29] Dandia A., Singh R., Khaturia S., “Efficient microwave enhanced solvent-free synthesis of potent antifungal agents: Fluorinated benzothiazepine fused b-lactam derivatives”, Journal of Flourine Chemistry, 2007; 128: 524-529. [30] Michinori K., Matthias D., Guido V. and Norbert D. K., “Regio- and stereo controlled synthesis of novel 3-sulphonamido-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepines from 2-(bromomethyl)- or 2-(sulphonyloxymethyl) aziridines”, Organic & Biomolecular Chemistry, 2008; 6, 1902-1904. [31] Vyawahare D., Ghodke M., Nikalje A. P., “Green synthesis and pharmacological screening of novel 1,5-benzothiazepines as CNS agents”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2010; 2: 27-29. [32] Asha V. Chate , Ratnadeep S. Joshi , Priyanka G. Mandhane , Charansingh H. Gill, “An Improved Procedure for the Synthesis of 1,5-Benzothiazepines Using Ceric Ammonium Nitrate (CAN)”, Journal of the Korean Chemical Society, 2011; 55(5): 776- 780. [33] Sanjeevan Gaikwad, Venkat Suryawanshi, Kishan Lohar, “Synthesis and antimicrobial study of novel 2, 3-diydro -4- (naphtho [2, 1-b] furan -2yl)-2-substitued [1, 5] benzothiazepines”, Journal of Chemcal, Biological and Physical Sciences, 2013; 3 (2): 936-940. [34] Gaikwad Sanjeevan, “Synthesis and antimicrobial study of novel 2,3-dihydro-4- 56
(naphtho[2,1-b]furan-2yl)-2-substituted[1,5]benzothiazepine”, Journal of Chemical, Biological and Physical Sciences; 2013: 2249-1929. [35] Jain Prerna, Bairwa Ved Prakash, Sharma B. S., “Spectral studies and synthesis of 10-substituded 6A, 7-dihydro-6H-7-(3-chlorophenyl)-6-(4-methoxyphenyl)- [1]benzopyrano[3,4-c][1,5]-benzothiazepines”, International Journal of Advance Research, 2013; 1(11): 1-7. [36] Parthasarathy M., Sureshkumar C., Dhivya S., Narasimhan S., “Virtual screening and evaluation of heterocyclic 1, 5-benzothiazepines compounds against MAP kinase protein”, Journal of Pharmacy Reseach, 2013; 6: 84-87. [37] Dong C. K., Urgaonkar S., Cortese J.F., Gamo F.J., et.al., “Identification and Validation of Tetracyclic Benzothiazepines as Plasmodium falciparum Cytochrome bc1 Inhibitors”, Chemistry & Biology, 2011; (18): 1602-1610. [38] Pan X. Q., Zou J. P., Huang Z. H., and Zhang W., “Ga(OTf)3-promoted condensation reactions”, Tetrahedron Letters, 2008; 49(36): 5302-5308. [39] Inada Y., Tanabe M., Itoh K., Sugihara H. and Nishikawa K., “ Inhibition of angiotensin converting enzyme by (R)-3-[(S)-1-carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]amino-4- oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine-5-acetic acid (CV-5979), a non-sulfuhydryl compound”, The Japanese Journal of Pharmacology, 1988; 48: 323-330. [40] Gedulin B., Grey M., O’Donnell N., “Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease”, 2013, US Patent US2013/0108573A1. [41] Guo, Ju-Tao, Xu, Xiaodong, Timothy M. B., “Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against HBV infection” WO2013/006394A1, 2013. [42] Sharma D., Narasimhan B., Kurmar P. et. al, “Synthesis, antimicrobial and biological evaluation of substituded imidazole derivatives”, European Journal of Medicinal Chemistry, 2009; 44: 2347-2353. [43] Wang L., Zhang P., Zhang X., Zhang Y., Li Y., Wang Y., “ Synthesis and biologycal evaluation of a novel series of 1,5-benzothiazepine derivatives as potential antimicrobial agents”, European Journal of Medicinal Chemistry, 2009; 44: 2815-2821. 57
[44] Pant S., Sharma P., Pant U. C., “Syntheses of 1,5-benzothiazepines: Part XXXVI- Syntheses and antimicrobial evaluation of 2-(2-Chlorophenyl)-4-(4-chlorophenyl/2- thienyl)-2,5-dihydro-8-substituded-1,5-benzothiazepines”, Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 2008; 183: 2974-2983. [45] Khan A. J., Baseer M. A., Dhole J. M., Shah S., “Synthesis, experimental studies of the antimicrobial potential of some novel 1,5-benzothiazepine derivative”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2011; 2: 2619-2622. [46] Kamble R. R., Sudha B. S., “Synthesis and Pharmacological evaluation of 1,5- benzothiazepine Derivatives”, Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 2008; 183: 1691-1709. [47] Fiorini I., Nacci V., Ciani S. M., Garofalo A., Campiani G., Savini S., Novellino E., Greco G., Bernasconi P., Mennini T., “Novel ligands specific for mitochondrial benzodiazepine receptors-6-Arylpyrrolo[2,1-d][1,5]benzothiazepine derivatives- synthesis, structure-activity-relationships, and molecular modeling studies”, Journal of Medicinal Chemistry, 1994; 37: 1427-1438. [48] Nacci V., Fiorini I., Vomero S., Taddei I., Taddei E., “Compounds with psychotropic activity. VIII. Synthesis and sedative activity of various 9-substituted derivatives of 5-phenylpyrrolo[2,1-d][1,5]benzothiazepine and cis-4,5-dihydro-4- hydroxy-5-phenylpyrrolo[2,1-d][1,5]benzothiazepine”, Farmaco, 1984; 39: 289-304. [49] Pant S., Sharma P., and Pant U. C., “Syntheses of 1,5-benzothiazepines: part XXXVI-Syntheses and antimicrobial evaluation of 2-(2-chlorophenyl)-4-(4- chlorophenyl/2-thien-yl)-2,5-dihydro-8-substituted-1,5-benzothiazepines”, Phosphorus, Sulfur and Silicon and the Related Elements, 2008; 183(12): 2974-2983. [50] Fang Dong, Cheng Jian, Fei Zhenghao, Gong Kai, Liu Zuliang, “Synthesis of chalcones via Claisen–Schmidt condensation reaction catalyzed by acyclic acidic ionic liquids”, Catalysis Communications, 2008, 9, 1924–1927. [51] Hua Qian and Dabin Liu, “Synthesis of Chalcones via Claisen-Schmidt Reaction Catalyzed by Sulfonic Acid-Functional Ionic Liquids”, Industrial & Engineering Chemistry Research, 2011, 50, 1146–1149. 58
[52] Suvitha Syam, Siddig Ibrahim Abdelwahab, Mohammed Ali Al-Mamary and Syam Mohan. “Synthesis of Chalcones with Anticancer Activities”, Molecules, 2012, 17, 6179- 6195. [53] [54] Mhaske G. R., Bajod S. S., Ambhore D. M., Shelke S. N., “Synthesis and Evaluation of Novel 1,5-benzothiazepine Derivatives as Anti-Inflammatory Agents”, International Journal of Innovative Research in Science, Engineering and Technology, 2014; 3(6): 13208-13215. [55] Levai A., “Oxazepines and thiazepines. 41[1]. Synthesis of 4-aryl-2,3-dihydro-2- styryl-1,5-benzothiazepines by the reaction of (E,E)-cinnamylideneacetophenones with 2- aminothiophenol and their conversion into 2,2-disubstituted 3-acetyl-2,3- dihydrobezothiazoles”, Journal of Heterocyclic Chemistry, 2004; 41: 399-402. [56] Ameta K. L., Rathore N. S., Kumar B., “ Synthesis and Preliminary Evaluation of Novel 1,5-benzothiazepine Derivatives as Anti-lung Cancer Agents”, International Journal of Pharmacy, 2013; 3(2): 328-333. [57] Sevĕtlik J., Hanuš V., Bella J., “Novel Rigid Seven-Membered Heterocycles: Oxygen-Bridged 1,5-benzothiazepine and 1,5-benzodiazepine Derivatives”, Liebigs Annalen der Chemie, 1989; 91-93. [58] Manisha P, Ingle VN, “Synthesis of 2,4-diaryl-1,5-1,5-benzodiazepines and 2,4- diaryl -2,3-dihydro-1,5-benzothiazepines”, Journal of Indian Chemical Society, 1999; 76: 161-162. 59
PH Ụ L Ụ C Phụ lục 1. Phổ IR của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)
Phụ lục 2. Phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)
Phụ lục 3. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)
Phụ lục 4. Phổ 13C-NMR của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)
Phụ lục 5. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)
Phụ lục 6. Phổ IR của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)
Phụ lục 7. Phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)
Phụ lục 8. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)
Phụ lục 9. Phổ 13C-NMR của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)
Phụ lục 10. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)
Phụ lục 11. Phổ IR của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1)
Phụ lục 12. Phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1)
Phụ lục 13. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N- (p-tolyl)acetamide (2a1)
Phụ lục 14. Phổ 13C-NMR của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N- (p-tolyl)acetamide (2a1)
Phụ lục 15. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)-N- (p-tolyl)acetamide (2a1)
Phụ lục 16. Phổ IR của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2)
Phụ lục 17. Phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2)
Phụ lục 18. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)acetamide (2a2)
Phụ lục 19. Phổ 13C-NMR của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2)
Phụ lục 20. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)acetamide (2a2)
Phụ lục 21. Phổ IR của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2)
Phụ lục 22. Phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2)
Phụ lục 23. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)acetamide (2b2)
Phụ lục 24. Phổ 13C-NMR của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2)
Phụ lục 25. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1- yl)phenoxy)acetamide (2b2)
Phụ lục 40. Phổ IR của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)
Phụ lục 41. Phổ 1H-NMR của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p- tolyl)acetamide (3a1)
Phụ lục 42. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)
Phụ lục 43. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)
Phụ lục 44. Phổ 13C-NMR của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p- tolyl)acetamide (3a1)
Phụ lục 45. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)
Phụ lục 46. Phổ HSQC của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p- tolyl)acetamide (3a1)
Phụ lục 47. Một phần phổ HSQC giãn rộng của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)
Phụ lục 48. Phổ HMBC của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p- tolyl)acetamide (3a1)
Phụ lục 49. Một phần phổ HMBC giãn rộng của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)
Phụ lục 50. Một phần phổ HMBC giãn rộng của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)
C30H26N2O2S M= 478,1715 Phụ lục 51. Phổ MS của hợp chất 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1)
Phụ lục 26. Phổ IR của hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a)
Phụ lục 27. Phổ 1H-NMR của hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a)
Phụ lục 28. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a)
Phụ lục 29. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a)
Phụ lục 30. Phổ 13C-NMR của hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a)
Phụ lục 31. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a)
Phụ lục 32. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a)
C21H17NOS M=331,1031 Phụ lục 33. Phổ MS của hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a)
Phụ lục 34. Phổ IR của hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b)
Phụ lục 35. Phổ 1H-NMR của hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b)
Phụ lục 36. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b)
Phụ lục 37. Một phần phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b)
Phụ lục 38. Phổ 13C-NMR của hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b)
Phụ lục 39. Một phần phổ 13C-NMR giãn rộng của hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b)