›

Khóa luận Nghiên cứu nồng độ cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có tổn thương thận

pdf 71 trang thiennha21 18/04/2022 3800
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Nghiên cứu nồng độ cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có tổn thương thận", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_nghien_cuu_nong_do_cystatin_c_huyet_thanh_o_benh_n.pdf

Nội dung text: Khóa luận Nghiên cứu nồng độ cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 có tổn thương thận

  1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC ĐÀO THỊ MINH TÂM NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ CYSTATIN C HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 CĨ TỔN THƯƠNG THẬN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA HÀ NỘI – 2019
  2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC ĐÀO THỊ MINH TÂM NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ CYSTATIN C HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 CĨ TỔN THƯƠNG THẬN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA Khĩa: QH2013.Y Người hướng dẫn khoa học: TS.BS. BÙI TUẤN ANH ThS.BS. VŨ VÂN NGA HÀ NỘI – 2019
  3. LỜI CẢM ƠN Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hồn thành khĩa luận này, em đã nhận được nhiều sự giúp đỡ của thầy cơ và bạn bè. Với lịng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành gửi lời cảm ơn tới: Ban Chủ nhiệm Khoa Y Dược, các thầy cơ giáo đã truyền lửa, trang bị cho em kiến thức, kỹ năng trong suốt 6 năm học. Chủ nhiệm bộ mơn, thầy cơ giáo Bộ mơn Y Dược học cơ sở, Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội. Ban Giám đốc Bệnh viện, Phịng Kế hoạch Tổng hợp, khoa Hĩa sinh, khoa Nội tiết - Bệnh viện Bạch Mai, khoa Nội Tổng hợp – Bệnh viện E Trung ương Đã tạo điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình học tập và nghiên cứu. Em xin tỏ lịng kính trọng và biết ơn tới TS.BS. Bùi Tuấn Anh và ThS. Vũ Vân Nga, những người thầy cơ đã tận tâm dìu dắt, giúp đỡ, hướng dẫn em trong suốt quá trình học tập và hồn thành khĩa luận. Em xin cảm ơn đề tài “Quy trình kĩ thuật và bước đầu ứng dụng xét nghiệm cystatin C huyết thanh trên nhĩm bệnh nhân ĐTĐ type 2 cĩ tổn thương thận tại Hà Nội” – mã số CS 18.05 – khoa Y-Dược đã hỗ trợ nghiên cứu này. Cuối cùng em xin bày tỏ lịng biết ơn tới cha mẹ, anh chị em trong gia đình, bạn bè đã động viên, chia sẻ với em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Trong suốt quá trình làm khĩa luận và nghiên cứu tại Bộ mơn, em đã luơn cố gắng nỗ lực hết sức mình để hồn thành khĩa luận này. Tuy nhiên do kiến thức cịn hạn hẹp, thời gian cĩ hạn và nguồn tài liệu cịn hạn chế nên khĩa luận của em khơng tránh khỏi thiếu sĩt nên em rất mong nhận được sự gĩp ý của các thầy cơ để bản khĩa luận của em được hồn thiện hơn. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Sinh viên
  4. LỜI CAM ĐOAN Em xin cam đoan đề tài “Nghiên cứu nồng độ cystatin C ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 cĩ tổn thương thận” là đề tài do bản thân em thực hiện. Các số liệu trong đề tài là hồn tồn trung thực, chưa từng được cơng bố ở bất kì nghiên cứu nào khác. Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Sinh viên Đào Thị Minh Tâm
  5. CÁC TỪ VIẾT TẮT ACR Tỉ lệ albumin/creatinin nước tiểu (albumin – creatinin ratio) ADA Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kì (American Diabetes Association) AER Tốc độ bài xuất albumin (albumin excretion rate) CDC Trung tâm Kiểm sốt và phịng chống bệnh Hoa Kì (Centers for Disease Control and Prevention) ĐTĐ Đái tháo đường KDIGO Bệnh thận: Cải thiện kết quả tồn cầu (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) KDOQI Sáng kiến chất lượng kết quả bệnh thận (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) MLCT Mức lọc cầu thận MLCTCre Mức lọc cầu thận dựa vào creatinin MLCTCys Mức lọc cầu thận dựa vào cystatin C NKF Tổ chức bệnh thận quốc gia (National Kidney Foundation) PENIA Phương pháp miễn dịch đo độ đục (particle-enhanced nephelometric immunoassay) PETIA Phương pháp miễn dịch đo độ đục tán xạ (particle-enhanced turbidimetric immunoassay) WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)
  6. MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 2 1.1. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 VÀ TỔN THƯƠNG THẬN DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 2 1.1.1. Đái tháo đường type 2 2 1.1.2. Tổn thương thận do đái tháo đường type 2. 5 1.2. Nồng độ cystatin C huyết thanh để đánh giá tổn thương thận ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 13 1.2.1. Đại cương về cystatin C 13 1.2.2. Cystatin C trong vai trị là chất chỉ điểm tổn thương thận ĐTĐ 15 1.2.3. Một số nghiên cứu về cystatin C huyết thanh trong đánh giá tổn thương thận .17 CHƯƠNG 2 – ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 20 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 20 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 20 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 20 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 21 2.2.2. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu 21 2.2.3. Thời gian nghiên cứu 23 2.2.4. Địa điểm nghiên cứu 23 2.2.5. Xử lý số liệu 23 2.3. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC Y HỌC TRONG NGHIÊN CỨU 24 2.4. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU 25 CHƯƠNG 3 – KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 26 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. 26 3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới đối tượng nghiên cứu 26 3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu 28
  7. 3.2. Nồng độ Cystatin C huyết thanh ở đối tượng nghiên cứu. 31 3.2.1. Nồng độ cystatin C huyết thanh ở các nhĩm theo tổn thương thận 31 3.2.2. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo nhĩm tuổi 32 3.2.3. Nồng độ cystatin C theo giới tính 34 3.3. Mối liên quan giữa Cystatin C huyết thanh và một số yếu tố 35 3.3.1. Mối liên quan giữa cystatin C với creatinin và MLCTcre 35 3.3.2. Cystatin C huyết thanh và các giai đoạn bệnh thận mạn 40 3.3.3. Cystatin C và các nhĩm giá trị ACR 41 KẾT LUẬN 43 KIẾN NGHỊ 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1. BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU PHỤ LỤC 2. DANH SÁCH ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
  8. DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Phân độ bệnh thận mạn theo mức lọc cầu thận (KDIGO 2013) Bảng 1.2. Phân độ bệnh thận mạn theo albumin niệu Bảng 1.3. Tiên lượng bệnh thận mạn theo albumin và mức lọc cầu thận Bảng 1.4. Các phương trình tính mức lọc cầu thận bằng cystatin C Bảng 2.1: Định nghĩa và phân loại tăng huyết áp theo huyết áp đo tại phịng khám Bảng 3.1. So sánh tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu Bảng 3.2. So sánh tỉ lệ đối tượng nghiên cứu theo nhĩm tuổi Bảng 3.3. Một số bệnh lý kèm theo của đối tượng nghiên cứu Bảng 3.4. Một số đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu Bảng 3.5. Nồng độ cystatin C và thể bệnh. Bảng 3.6. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo nhĩm tuổi. Bảng 3.7. Nồng độ cystatin C huyết thanh (mg/L) theo giới tính Bảng 3.8. Tương quan giữa nồng độ Cystatin C và creatinin huyết thanh Bảng 3.9. Tương quan giữa mức lọc cầu thận ước tính bằng cystatin C huyết thanh và bằng creatinin huyết thanh Bảng 3.10: Tương quan giữa mức lọc cầu cystatin C huyết thanh và mức lọc cầu thận ước tính bằng creatinin huyết thanh Bảng 3.11. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo các giai đoạn bệnh thận mạn Bảng 3.12. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo phân nhĩm giá trị ACR
  9. DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH, BIỂU ĐỒ BIỂU ĐỒ Biểu đồ 1.1. Các yếu tố liên quan tới tăng đường máu trong ĐTĐ type 2 Biểu đồ 1.2. Cơ chế tổn thương thận ĐTĐ Biểu đồ 3.1. Số lượng đối tượng nghiên cứu theo từng nhĩm Biểu đồ 3.2. Tương quan giữa nồng độ cystatin C với creatinin huyết thanh Biểu đồ 3.3. Tương quan giữa mức lọc cầu thận ước tính bằng cystatin C huyết thanh với creatinin huyết thanh Biểu đồ 3.4. Tương quan giữa cystatin C huyết thanh với mức lọc cầu thận ước tính bằng creatinin huyết thanh HÌNH ẢNH Hình 1.1. Tiến triển của albumin niệu. Hình 1.2. Cấu trúc khơng gian của cystatin C.
  10. ĐẶT VẤN ĐỀ Đái tháo đường (ĐTĐ) là bệnh lý nội tiết - chuyển hĩa gây gánh nặng lớn cho tồn thế giới bởi tác động của bệnh đến sức khỏe và sự tăng nhanh tỉ lệ mắc bệnh. Trong đĩ, ĐTĐ type 2 chiếm tới khoảng 90% số bệnh nhân ĐTĐ, thường được chẩn đốn muộn khi đã cĩ nhiều biến chứng gây nên ảnh hưởng lớn đến bệnh nhân [91]. Biến chứng của ĐTĐ type 2 bao gồm biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ. Biến chứng thận ĐTĐ là biến chứng vi mạch cĩ tỉ lệ mắc cao, luơn ở mức 20-40%. Bệnh tiến triển lâu dài, để lại hậu quả nặng nề cho bệnh nhân và xã hội [24]. Bệnh thận do ĐTĐ cĩ sự tác động của nhiều cơ chế, chức năng thận suy giảm được xác định bằng mức lọc cầu thận nhỏ hơn 60 mL/phút/1,73m2. Mức lọc cầu thận thường được xác định bằng nồng độ creatinin huyết thanh nhưng đây là chỉ số chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố nhân trắc học như tuổi, thể trạng, chế độ dinh dưỡng, .[97] Chính vì vậy, hiện nay đã cĩ thêm các xét nghiệm khác để gĩp phần đánh giá sớm chức năng thận. Trong đĩ, cystatin C huyết thanh là chỉ số đã được Hội thận học Hoa Kỳ khuyến cáo sử dụng để đánh giá và phân loại bệnh thận mạn tính [70]. Cystatin C là protein trọng lượng phân tử thấp, được sản xuất với tốc độ hằng định ở các tế bào cĩ nhân, lọc tự do qua cầu thận, tái hấp thu và chuyển hĩa ở tế bào ống thận. Bởi vậy, nồng độ cystatin C huyết thanh hầu cĩ giá trị để đánh giá mức lọc cầu thận [98]. Trong ĐTĐ type 2, nồng độ cystatin C bị biến đổi do tổn thương ở cả cầu thận lẫn ống thận. Trên thế giới đã cĩ nhiều nghiên cứu về nồng độ cystatin C ở bệnh nhân cĩ biến chứng thận do ĐTĐ, cho thấy giá trị của cystatin C cĩ nhiều ưu điểm hơn so với creatinin huyết thanh [46]. Tuy nhiên ở Việt Nam chưa cĩ nhiều nghiên cứu về cystatin C huyết thanh, vì vậy chúng tơi tiến hành đề tài: “ Nghiên cứu nồng độ cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 cĩ tổn thương thận” với mục tiêu: 1. Khảo sát nồng độ cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân ĐTĐ type 2. 2. Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ cystatin C huyết thanh với creatinin huyết thanh, mức lọc cầu thận, giai đoạn bệnh và chỉ số albumin/creatinin niệu ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 cĩ tổn thương thận. 1
  11. CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 VÀ TỔN THƯƠNG THẬN DO ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 1.1.1. Đái tháo đường type 2 1.1.1.1. Tổng quan về đái tháo đường type 2 Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), ĐTĐ là bệnh lý mạn tính gây ra bởi thiếu hụt sản xuất insulin của tụy do di truyền hoặc mắc phải, hoặc bởi sự hoạt động thiếu hiệu quả của insulin được tạo ra. Sự thiếu hụt này dẫn tới tăng nồng độ glucose trong máu, gây ra phá hủy các hệ thống của cơ thể, đặc biệt là hệ mạch máu và thần kinh. Định nghĩa của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kì (ADA) “ĐTĐ là nhĩm các bệnh chuyển hĩa đặc trưng bởi tăng đường máu - là hậu quả của thiếu sĩt trong tiết insulin, hoạt động của insulin, hoặc cả 2. Tăng đường máu mạn tính trong ĐTĐ liên quan tới sự phá hủy dài kì, rối loạn chức năng và suy các cơ quan, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và hệ mạch máu” nhấn mạnh các cơ quan đích chịu tổn thương do ĐTĐ [54]. ĐTĐ được chia thành 4 type chính bao gồm type 1, type 2, ĐTĐ thai kì và ĐTĐ do các nguyên nhân khác, trong đĩ 2 type mà biểu hiện lâm sàng và tiến triển bệnh đáng được quan tâm nhất là type 1 và type 2 với cơ chế bệnh sinh, triệu chứng lâm sàng cũng như cách điều trị khác nhau. Trong khi ĐTĐ type 1 được định nghĩa là tình trạng thiếu hụt sản xuất insulin do tụy, liên quan chặt chẽ tới một số gen di truyền, thì ĐTĐ type 2, dù cũng mang tính chất gia đình, lại được định nghĩa là tình trạng giảm đáp ứng của insulin lúc ban đầu, dẫn tới thiếu hụt insulin về sau [88]. ĐTĐ type 2 là thể bệnh chiếm tỉ lệ lớn, cĩ biểu hiện kém rầm rộ, thường được chẩn đốn muộn, nhiều biến chứng mạn tính. Theo số liệu năm 2017 cơng bố bởi Trung tâm Kiểm sốt và phịng chống bệnh Hoa Kì (CDC- Centers for Disease Control and Prevention), ĐTĐ type 2 chiếm tới 90 đến 95 % số ca ĐTĐ nĩi chung [91]. Tính đến hết tháng 1 năm 2018, cĩ tới khoảng 425 triệu người trên tồn thế giới chịu ảnh hưởng bởi ĐTĐ. Chỉ tính riêng ở Mỹ, tỉ lệ mắc của ĐTĐ type 2 là 8,5%. Ở Việt Nam, theo nghiên cứu tổng quan của tác giả Nguyễn Thy Khuê vào năm 2012, cĩ khoảng 5,4% dân số mắc ĐTĐ, 13,7% trong tình trạng tiền ĐTĐ [8]. Báo cáo năm 2013 của Phạm Ngọc Minh trên 16282 đối tượng là người dân miền Bắc Việt Nam, từ 30 đến 69 tuổi cho kết quả 2 số liệu trên lần lượt là 6% và 13,5% [13]. Tính đến hết năm 2017, ở Việt Nam cĩ khoảng 3,54 triệu người 2
  12. mắc ĐTĐ, tương đương 5,5% dân số [58]. Như vậy cĩ thể thấy, xu hướng tăng tỉ lệ mắc mới của ĐTĐ là xu hướng chung của cả thế giới và của Việt Nam. Ở Việt Nam, nền kinh tế đang phát triển và chế độ ăn nhiều tinh bột gĩp phần giải thích cho thực trạng mắc ĐTĐ. Điều này đưa tới hàng loạt thách thức cho y tế và kinh tế của các nước, đặc biệt là các nước cĩ thu nhập thấp như Việt Nam.  Các yếu tố liên quan tới tăng đường máu trong ĐTĐ type 2 Tới hiện tại, cĩ 8 bất thường sinh lý bệnh riêng biệt được cho là cĩ liên quan tới hình thành ĐTĐ type 2. Các yếu tố này được trình bày ở biểu đồ 1.1. Ruột Tế bào Tế bào beta mỡ Tế bào Tăng đường Thận anpha máu Gan Cơ Não Biểu đồ 1.1. Các yếu tố liên quan tới tăng đường máu trong ĐTĐ type 2 [56] Cĩ bằng chứng rõ ràng cho thấy giảm hấp thu glucose ngoại vi (chủ yếu ở cơ) kết hợp với tăng sản xuất glucose là đặc trưng của kháng insulin. Tăng ly giải mỡ, tăng axit béo tự do cùng với tích lũy các chất chuyển hĩa lipid trung gian gĩp phần làm tăng thêm glucose máu, làm trầm trọng hơn tình trạng sử dụng glucose ở ngoại vi và suy giảm chức năng tế bào beta của tụy. Mức độ tiết insulin lúc đầu được bù bởi tăng hoạt động các tế bào beta tụy, nhưng đồng thời chức năng tiết này cũng suy giảm theo thời gian. Thêm vào đĩ, glucagon được giải phĩng một cách khơng phù hợp từ tế bào alpha của tụy, đặc biệt là giai đoạn sau bữa ăn. Hai điều này gĩp phần vào khiếm khuyết increatin – tình trạng giảm giải phĩng hoặc kém đáp ứng đối với hoocmon increatin đường ruột sau ăn. Hơn nữa, tình trạng kháng insulin vùng dưới đồi làm giảm khả năng lưu thơng của 3
  13. insulin để ức chế sản xuất glucose và tái thấp thu glucose ở ống thận [56]. Xem xét kĩ các cơ chế trên gĩp phần lựa chọn phương pháp điều trị hiệu quả cho bệnh nhân ĐTĐ type 2. 1.1.1.2. Các biến chứng của đái tháo đường type 2. Theo số liệu năm 2015, ĐTĐ chịu trách nhiệm cho gần 5 triệu cái chết trên tồn thế giới, mặc dù cũng trong năm này, ngân sách của y tế dành tới 12% để giải quyết các vấn đề của bệnh này cùng các biến chứng của bệnh [57]. Biến chứng của ĐTĐ type 2 về cơ bản cĩ thể chia ra làm 2 nhĩm: biến chứng cấp tính và biến chứng mạn tính. Hạ đường huyết và tăng áp lực thẩm thấu máu là hai biến chứng cấp tính cĩ thể gặp ở ĐTĐ type 2. Hai biến chứng này liên quan nhiều hơn đến quá trình điều trị của bệnh nhân. Hạ đường huyết xảy ra khi nồng độ glucose tụt xuống rất thấp, với biểu hiện lâm sàng thay đổi theo từng bệnh nhân, nhưng triệu chứng thường gặp bao gồm: nhịp tim nhanh, đổ mồ hơi, da nhợt, bồn chồn lo lắng, đau đầu và hơn mê khi glucose huyết tương quá thấp mà khơng được điều trị. Tình trạng này thường xảy ra ở các bệnh nhân điều trị bằng insulin hoặc các thuốc kích thích tiết insulin như nhĩm sulfunylurea, khi bệnh nhân dùng thuốc mà ăn ít hơn thường lệ hoặc hoạt động thể lực quá sức. Ngược lại, tăng áp lực thẩm thấu máu là tình trạng tăng rất cao nồng độ glucose, gây đến mất cân bằng áp lực máu, biểu hiện ra các triệu chứng của mất nước. Biến chứng này hiếm khi xảy ra, thường xuất hiện khi bệnh nhân kiểm sốt đường máu rất kém như đang cĩ các bệnh mắc kèm khác hoặc ở người già đơn thân, trình độ nhận thức thấp [82]. Biến chứng mạn tính của ĐTĐ type 2 cĩ thể được chia ra thành biến chứng mạch máu lớn và mạch máu nhỏ. Biến chứng mạch máu nhỏ bao gồm bệnh lý thần kinh, bệnh lý thận, bệnh lý võng mạc, cịn biến chứng mạch máu lớn được phân loại gồm các bệnh tim mạch, đột quỵ và bệnh động mạch ngoại biên. Biến chứng thần kinh ĐTĐ được định nghĩa là tình trạng loét bàn chân liên quan tới bệnh lý thần kinh, bệnh động mạch ngoại biên và nhiễm trùng [27]. Xét về tổng thể, tỉ lệ mắc của biến chứng mạch máu nhỏ lớn hơn so với mạch máu lớn, đây là một trong những nguyên nhân nghiên cứu của chúng tơi tập trung vào biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ [18]. 4
  14. 1.1.2. Tổn thương thận do đái tháo đường type 2. Bệnh thận ĐTĐ được định nghĩa là tình trạng cĩ protein liên tục trong nước tiểu (lớn hơn 500 mg protein hoặc hơn 300 mg albumin trong mẫu nước tiểu 24h) ở bệnh nhân khơng cĩ nhiễm trùng đường tiểu hoặc các bệnh khác gây ra protein niệu. Ở bệnh nhân ĐTĐ type 2, protein niệu cĩ thể xuất hiện ở thời điểm chẩn đốn. Tỉ lệ mắc mới của bệnh thận ĐTĐ type 2 thường thấp trong 10- 15 năm đầu, sau đĩ tăng nhanh vào khoảng năm thứ 18 rồi giảm dần. Tỉ lệ bắt gặp biến chứng thận khoảng 20-40% tùy vào nghiên cứu [20]. Đây là nguyên nhân hàng đầu đưa tới bệnh thận mạn giai đoạn cuối. Trong năm 2002, theo CDC, các bệnh thận liên quan tới ĐTĐ chiếm tới 44% các ca mới của bệnh thận mạn giai đoạn cuối, khoảng 153730 người trong số này đã được ghép thận hoặc được điều trị bằng lọc thận dài kì [91]. Ở Việt Nam, theo số liệu thống kê tại các bệnh viện, tỉ lệ bệnh thận ĐTĐ dao động từ 27,6 tới 39,6% trong quần thể bệnh nhân ĐTĐ [5, 7, 12]. Tỉ lệ mắc của bệnh thận ĐTĐ liên tục gia tăng theo tỉ lệ mắc mới của ĐTĐ trên tồn thế giới [36]. Bệnh nhân ĐTĐ type 2 cĩ biến chứng thận cũng tăng nguy cơ phát triển các biến chứng khác của ĐTĐ. Biến chứng thận – võng mạc nhiều năm nay đã được biết tới về khả năng xuất hiện cùng thời điểm. Bên cạnh đĩ, nhĩm này cũng tăng nguy cơ mắc các bệnh lý mạch vành và đột quỵ, các bệnh mạch máu lớn hơn khi so sánh với nhĩm khơng cĩ bệnh thận [18]. 1.1.2.1. Sinh lý bệnh của tổn thương thận do đái tháo đường Cơ chế tổn thương thận trong ĐTĐ type 2 là cơ chế đa yếu tố, bắt nguồn từ tăng đường máu là sự kiện đầu tiên dẫn tới thay đổi cấu trúc và chức năng các thành phần của bộ máy lọc trong thận, như là siêu lọc cầu thận, phì đại biểu mơ cầu thận và ống thận, microalbumin niệu, tiếp đến là dày màng lọc cầu thận, tích tụ chất nền mesangial rồi protein niệu và cuối cùng là xơ hĩa cầu thận và bệnh thận giai đoạn cuối [101]. Sinh lý bệnh tổn thương thận bao gồm cơ chế chuyển hĩa và cơ chế huyết động. Ngồi ra, tuy chưa được hiểu rõ, gần đây cơ chế di truyền cũng được chứng minh là cĩ liên quan [95]. Ba cơ chế này được trình bày tĩm lược trong biểu đồ 1.2. 5
  15. Biểu đồ 1.2: Cơ chế tổn thương thận ĐTĐ [61] PKC - protein kinase C, A II – Angiotensin II, P38-MAPK – P38-mitogen actived protein kinase, TGF- ß1 - Transforming growth factor ß1), MIP-1 – macrophage-inhibitor protein 1, VEGF - vascular endothelial growth factor. - Con đường chuyển hĩa Quá trình vận chuyển glucose của tế bào mesangial là một hoạt động quan trọng, phụ thuộc vào chất vận chuyển glucose-1 (glucose transporter-1 – GLUT1). GLUT1 là protein quan trọng trong quá trình điều hịa nhập glucose vào tế bào và glucose trong các con đường chuyển hĩa ảnh hưởng tới sự mở rộng mesangial, sản xuất chất nền tế bào mesangial, quá trình tự chết tế bào mesangial và sự thay đổi cấu trúc. Nếu cĩ sự biểu hiện quá mức của GLUT-1 cũng sẽ gây ra sự thay đổi tương tự ngay cả khi nồng độ glucose bình thường [20]. Quá trình glycosyl hĩa khơng enzym sản xuất chất chuyển hĩa tên gọi AGEs (advanced glycosylation end products), sự hoạt hĩa protein kinase C (PKC), sự tăng tốc của con đường polyol cùng với sự thay đổi huyết động dẫn tới hoạt hĩa các chất trung gian như yếu tố phát triển nội mạc mạch máu (vascular endothelial growth factor – VEGF), yếu tố phát triển chuyển dạng ß1 (TGF - transforming growth factor ß1), interleukin-1 (IL-1), IL-6, IL-18, yếu tố hoại tử u (TNF-α). Tất cả các hoạt động này hiệp đồng gây nên sự tăng thấm 6
  16. albumin qua màng lọc cầu thận và tích lũy chất nền ngoại bào, dẫn tới tăng protein niệu, xơ hĩa cầu thận và xơ hĩa ống thận [101]. Các nhà nghiên cứu cũng nhận thấy vai trị của áp lực oxi hĩa (oxidative tress) và các gốc oxi hĩa hoạt động (reactive oxygen species) tạo ra bởi sự tăng glucose máu. Các gốc oxi hĩa này tác động lên nhiều quá trình như sự peroxid của lipid màng tế bào, oxi hĩa protein, sự co mạch thận, phá hủy DNA hay các con đường như PKC, tạo thành AGE, TGF-beta hay ANG-II. Với vitamin D, dù đã cĩ những nghiên cứu lâm sàng cho thấy bổ sung vitamin D khơng cĩ hiệu quả kiểm sốt đường máu hay chống lại sự tiến tri ển của ĐTĐ , song vẫn thấy đư ợc ảnh hưởng của vitamin D tới hệ renin - angiotensin , quá trình viêm, bệnh lý khống xương , cĩ liên quan mật thiết với bệnh thận mạn [25]. - Yếu tố huyết động: Siêu lọc và tổn thương tăng tính thấm quan sát đư ợc ở bệnh thận ĐTĐ được cho là do tác dụng của các chất như prostanoid , nitric oxid, yếu tố ANF ( atrial natriuretic factor), hormon tăng trưởng GH (growth hormone), glucagon , insulin và angiotensin -II (ANG-II). Ngồi ra cịn cĩ sự tăng trở kháng ở cả động mạch đến và đi, tăng nhiều hơn ở động mạch đi gây tăng áp lực mao mạch c ầu thận làm tăng gradient áp lực thủy tĩnh. Tất cả đi ều trên làm tăng áp lực trong cầu thận, tăng sản xuất chất nền tế bào mesangial và sự dày lên của màng lọc cầu thận , biểu hiện ra là protein niệu , tiến triển từ microalbumin niệu tới macroalbumin niệu [64]. - Yếu tố di truyền: Chỉ cĩ khoảng 25 tới 40% bệnh nhân ĐTĐ type 2 biến chứng bệnh thận bất kể việc kiểm sốt đường máu. Thêm vào đĩ, bệnh thường liên quan giữa các anh chị em trong cùng gia đình hoặc rộng hơn là ở vài nhĩm chủng tộc. Tỉ lệ mắc bệnh cao hơn thường thấy ở những người cĩ bố mẹ mắc bệnh. Song xét về chủng tộc, bệnh thường gặp hơn ở các nhĩm như người Ấn Pima và nhiều hơn ở người da đen so với người da trắng. Sự khác biệt chủng tộc này cĩ thể được gây ra bởi sự phân nhĩm cụ thể của các locus khác nhau trên gen , gây ra sự nhạy cảm di truyền đối với căn bệnh này [95].  Cơ chế bệnh sinh protein niệu trong đái tháo đường type 2 7
  17. Microalbumin niệu và macroalbumin niệu khơng chỉ là dấu ấn của bệnh thận mà cịn là nguyên nhân của tiến triển bệnh. Huyết động học cầu thận và hệ renin – angiotensin đĩng vai trị lớn trong sự xuất hiện của protein niệu. Sự mất cân bằng giữa tiểu động mạch đến và đi xảy ra khi các cầu thận nguyên vẹn hoạt động bù cho các cầu thận xơ hĩa, bằng cách giãn các tiểu động mạch đến và co các tiểu động mạch đi, làm màng lọc bị tổn thương dẫn tới thốt albumin vào nước tiểu. Hệ renin – angiotensin bao gồm angiotensin II cĩ tác dụng cảm ứng sự biểu hiện của yếu tố chuyển dạng β ở tế bào mesangial. Như vậy, thuốc ức chế men chuyển Angiotensin và chẹn thụ thể Angiotensin cĩ thể làm chậm tiến triển xơ hĩa cầu thận mà khơng làm thay đổi áp lực cầu thận [44]. o Hàng rào nội mạc và màng đáy cầu thận: Đường kính albumin nhỏ hơn kích thước lỗ lọc trên hàng rào nội mạc, nhưng nhờ cấu trúc của lớp glycoprotein hoạt động như một rào chắn dạng gel nên lớp nội mạc này khơng hoạt động như một sàng lọc. Màng đáy cầu thận lại hoạt động như rào chắn cơ học và điện học. Mất điện tích âm của các proteoglycan liên quan tới thốt albumin. Dù trong đái tháo đường cĩ sự dày lên của màng đáy, song đi kèm nĩ lại là sự tăng thốt albumin vào nước tiểu. o Các tế bào cĩ chân: Các tế bào này giúp chống mất protein vào nước tiểu thơng qua hoạt động của khung xương tế bào trong các “chân” của chúng. Các tế bào cĩ chân trong bệnh thận dẹt và co rút lại, làm giảm quá trình siêu lọc và làm tăng áp lực trong lịng cầu thận, gây protein niệu. o Ống lượn gần: Ống lượn gần trải qua một số thay đổi cấu trúc và chức năng trong bệnh thận ĐTĐ. Ống này phì đại và màng đáy ống dày lên trước khi protein niệu xuất hiện. Sự lọc của ống suy giảm liên quan tới vài cơ chế: rối loạn chức năng lysosome, sự giảm các albumin vận chuyển, thay đổi diềm bàn chải 1.1.2.2. Chẩn đốn và các giai đoạn bệnh thận đái tháo đường Chẩn đốn và phân chia giai đoạn tổn thương thận trong ĐTĐ cũng giống như trong bệnh thận mạn nĩi chung. Định nghĩa và phân chia giai đoạn được sử dụng trong nghiên cứu này dựa theo hướng dẫn của KDIGO (Kidney disease improving global outcomes): Bệnh thận mạn được định nghĩa là bất thường về 8
  18. cấu trúc hoặc chức năng thận, tồn tại dài hơn 3 tháng, với các ảnh hưởng tới sức khỏe Tiêu chuẩn chẩn đốn bệnh thận mạn (mỗi tiêu chuẩn tồn tại dài hơn 3 tháng): [70] - Cĩ các dấu ấn của tổn thương thận (một hoặc nhiều hơn): Albumin niệu (AER ≥ 30 mg/24h; ACR ≥ 30 mg/g (≥ 3mg/mmol)) Cặn nước tiểu bất thường Điện giải hoặc bất thường khác do rối loạn của ống thận Bất thường xác định bởi mơ học Bất thường cấu trúc xác định bởi hình ảnh Cĩ tiền sử ghép thận - Giảm mức lọc cầu thận: mức lọc cầu thận < 60 mL/phút/1.73 m2 Bệnh thận mạn được khuyến cáo phân chia theo nguyên nhân, theo mức lọc cầu thận và theo mức albumin niệu như theo bảng dưới: Bảng 1.1 : Phân độ bệnh thận mạn theo mức lọc cầu thận (KDIGO 2012) Mức lọc cầu thận Mức độ Đánh giá (ml/phút/1.73 m2) G1 ≥ 90 Bình thường hoặc cao G2 60-89 Giảm nhẹ G3a 45-59 Giảm nhẹ tới trung bình G3b 30-44 Giảm trung bình tới nghiêm trọng G4 15-29 Giảm nghiêm trọng G5 <15 Suy thận Phân chia này được thực hiện dựa trên mức lọc cầu thận được tính bởi creatinin huyết thanh và/hoặc cystatin C huyết thanh [70]. Phân độ bệnh thận dựa vào mức lọc cầu thận cĩ nhiều hạn chế do phải hiệu chỉnh theo nhiều đặc điểm của bệnh nhân. Vì vậy ngồi ra cịn cĩ cách phân độ khác dựa theo albumin niệu. Microalbumin niệu đã được chứng minh giá trị trong chẩn đốn sớm bệnh thận ĐTĐ [41]. Theo albumin niệu, cĩ 3 mức độ tiến triển của bệnh thận mạn. 9
  19. Microalbumin niệu cĩ một số thay đổi tùy theo cách thức đo, song lấy mẫu 24h đơi khi gặp khĩ khăn trong thực hành lâm sàng nên cĩ thêm chỉ số được khuyến cáo sử dụng là tỉ lệ albumin/creatinin (albumin-to-creatinin ratio- ACR). Bảng 1.2: Phân độ bệnh thận mạn theo albumin niệu [70] Tỉ lệ albumin/creatinine Mức độ Tốc độ bài xuất albumin Đánh giá (ACR) (AER) (mg/24h) mg/mmol mg/g Bình thường A1 300 >30 >300 trọng KDIGO 2013 cũng đưa ra hướng dẫn tiên lượng cho bệnh thận mạn dựa trên GFR và albumin niệu. Cơng thức này giúp hạn chế nhược điểm của cả 2 cách phân loại [17]. Bảng 1.3: Tiên lượng bệnh thận mạn theo albumin và mức lọc cầu thận [70]. Màu xanh: nguy cơ thấp Màu vàng: tăng nguy cơ trung bình Màu cam: nguy cơ cao Màu đỏ: nguy cơ rất cao 10
  20. 1.1.2.3. Các phương pháp đánh giá tổn thương thận Từ chẩn đốn của bệnh thận mạn, trên thực hành lâm sàng, người ta sử dụng các phương pháp sau để đánh giá tổn thương thận: đánh giá các chỉ số hĩa sinh máu, xét nghiệm nước tiểu, đánh giá thay đổi trên chẩn đốn hình ảnh và trên mơ học thận.  Chẩn đốn hình ảnh: Kích thước thận teo nhỏ trên siêu âm là bằng chứng của tổn thương mạn của thận gây xơ hĩa dẫn đến teo hai thận. Tuy nhiên, trong bệnh thận mạn do ĐTĐ, kích thước hai thận cĩ thể bình thường [2].  Mơ học thận qua sinh thiết: Trên sinh thiết thận, tổn thương cuối cùng của bệnh thận mạn tính do ĐTĐ cũng như nhiều nguyên nhân khác nhau là tổn thương xơ hĩa cầu thận, xơ hĩa tổ chức kẽ và teo ống thận. Ở tiêu bản nhuộm miễn dịch huỳnh quang, cĩ sự lắng đọng IgG dọc theo thành mao mạch cầu thận, ngồi ra cịn cĩ IgM, C3, fibrinogen, albumin. Quan sát trên kính hiển vi điện tử, màng nền dày lên ở hầu hết các quai mao mạch cầu thận được coi là thay đổi sớm nhất ở bện nhân ĐTĐ cĩ tổn thương thận. Kèm theo đĩ là giãn rộng, tăng sinh chất mầm gian mạch tạo thành các hạch cùng với sự gia tăng số lượng tế bào gian mạch [15]. Tuy nhiên, chỉ định sinh thiết thận để tìm bằng chứng của bệnh thận mạn là rất hạn chế, đặc biệt ở bệnh nhân nghĩ đến bệnh thận mạn do ĐTĐ. Sinh thiết thận cĩ ý nghĩa đối với bệnh thận giai đoạn 1 đến 3, khi cĩ khả năng điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch. Khi suy thận mạn đã tiến triển nặng, thận bị xơ hĩa, teo, sinh thiết thận khơng được chỉ định vì khơng cĩ ý nghĩa lâm sàng [2]. Như vậy, sinh thiết thận ở bệnh nhân ĐTĐ ít cĩ ý nghĩa trong thực hành lâm sàng.  Đánh giá các chỉ số xét nghiệm nước tiểu: . Protein niệu: Protein niệu là thuật ngữ chung chỉ sự tăng lượng protein trong nước tiểu. Protein niệu phản ánh sự mất protein từ huyết thanh bởi a) tăng tính thấm màng lọc đối với các protein trọng lượng phân tử lớn như albumin hoặc protein khác, b) chức năng tái hấp thu khơng hồn tồn của ống thận, c) tăng nồng độ trong máu của các protein trọng lượng phân tử thấp như chuỗi nhẹ globulin miễn dịch. Protein niệu cũng cĩ thể phản ánh sự mất protein từ ống thận hoặc đường tiểu dưới. Nếu protein niệu cao ≥ 1g/24h thường là cĩ tổn thương cầu thận. Nếu protein niệu < 1g/24h, tốc độ giảm mức lọc cầu 11
  21. thận tương ứng khoảng 1,7 mL/phút/1,73 m2/năm, nhưng nếu giá trị này > 3g/24h, tốc độ giảm tương ứng vào khoảng 8,3 mL/phút/1,73 m2/năm [2]. . Albumin niệu: thường gặp trong bệnh thận mạn, tuy nhiên đây khơng phải là phát hiện khơng đổi ở mọi bệnh thận. Trong xơ hĩa cầu thận do ĐTĐ, đây được coi là dấu ấn sớm nhất khi mà chưa cĩ sự giảm mức lọc cầu thận. Với cơ chế xuất hiện albumin là do tổn thương cầu thận và ống thận, albumin niệu được tính tốn là thành phần chủ yếu của protein niệu, ngồi ra cịn cĩ các protein trọng lượng phân tử thấp khác như β2 microglobulin, amylase, protein Tamm-Horsfall [14]. Tốc độ mất qua nước tiểu của albumin được biểu hiện qua chỉ số AER với ngưỡng xác định bệnh thận mạn là ≥ 30 mg/24h. con số này tương đương với chỉ số ACR ở mẫu nước tiểu ngẫu nhiên ở giá trị ≥ 3mg/mmol [70]. Tiến triển của albumin niệu qua các phương pháp đánh giá được trình bày như trong hình 1.1. Hình 1.1. Tiến triển của albumin niệu [51] . Cặn nước tiểu bất thường: các cấu trúc như tế bào, trụ, vi sinh vật cĩ thể xuất hiện trong cặn nước tiểu ở nhiều rối loạn bệnh thận khác nhau, nhưng tế bào ống thận, hồng cầu, trụ bạch cầu và số lượng lớn các hồng cầu bất thường hình dáng là đặc trưng của tổn thương thận. . Điện giải và các bất thường bởi ống thận: do rối loạn tái hấp thu và bài tiết của ống thận. Các đặc điểm này cĩ thể khơng phổ biến, nhưng lại đặc trưng cho bệnh thận [70].  Đánh giá các chỉ số sinh hĩa máu: creatinin là chỉ số được sử dụng phổ biến nhất trong thực hành lâm sàng để ước lượng mức lọc cầu thận. Creatinin cĩ 12
  22. trọng lượng phân tử 108,1 kDa nên dễ dàng lọc qua cầu thận, khơng bị ống thận tái hấp thu, ống lượn xa bài tiết một lượng khơng đáng kể. Creatinin dễ định lượng, vì vậy độ thanh thải creatinin được dùng để đánh giá mức lọc cầu thận [9]. Hạn chế chính của các phương pháp dựa trên creatinine thường được sử dụng để ước tính chức năng thận là chúng thiếu khả năng áp dụng trên tồn bộ các giá trị mức lọc cầu thận và đánh giá thấp mức hơn các mức lọc cầu thận > 60 mL/phút/1,73m2. Lấy với cơng thức MDRD làm ví dụ, các nhà nghiên cứu cho thấy cơng thức này thường đánh giá mức lọc cầu thận thấp hơn ở đối tượng cĩ chức năng thận bình thường. Do được xây dựng trên đối tượng là các bệnh nhân bệnh thận mạn, MDRD được hiệu chỉnh tốt nhất cho bệnh thận ĐTĐ, ghép thận hoặc cho người Mỹ - Phi. Cơng thức này vẫn chưa được hiệu chỉnh cho các chủng tốc khác hoặc ở trẻ em hay người già hơn 70 tuổi [16]. Các phương pháp ước tính chính xác sự suy giảm bệnh lý sớm của mức lọc cầu thận đặc biệt cần thiết để cĩ các biện pháp can thiệp thích hợp đã được chứng minh là làm chậm tiến triển bệnh thận mạn giai đoạn cuối và giảm nguy cơ bệnh tim mạch ở những người mắc bệnh tiểu đường. Các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng ước tính mức lọc cầu thận dựa trên nồng độ cystatin C huyết thanh cĩ thể cung cấp một phương pháp đơn giản và chính xác để phát hiện và theo dõi sự suy giảm sớm chức năng thận [23]. 1.2. Nồng độ cystatin C huyết thanh để đánh giá tổn thương thận ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 1.2.1. Đại cương về cystatin C Năm 1985, lần đầu tiên nồng độ của cystatin C được Simonsen chỉ ra là cĩ mối liên hệ với mức lọc cầu thận [96]. Tên gọi Cystatin được sử dụng chính thức từ năm 1981, đặt bởi Barrett là nhà khoa học làm việc với các chất ức chế cystein proteinase. Tuy vậy, người tìm ra cystatin C trong dịch não tủy lại là Clausen khi ơng điện di và phát hiện ra một “vết gamma” lạ, vào năm 1961, cùng thời điểm với Flynn và Butler tìm thấy chất này trong nước tiểu [39, 48]. Cystatin C là một protein trọng lượng phân tử thấp, M= 13.359 kDa, bao gồm 120 acid amin [43]. Cystatin C cuộn xoắn dạng monomer, ở dạng khơng gian 3 chiều cũng cuộn dạng dimer, bao gồm 2 phân tử (hình) [76]. 13
  23. Hình 1.1 : Cấu trúc khơng gian của cystatin C. . (A). mơ hình cuộn xoắn dạng monomer của cystatin C. (B) Mơ hình cuộn xoắn 3D dimer [76] Chức năng sinh lý của cystatin C được cho là để điều hịa các proteinase nội sinh do lysosome của tế bào chết hoặc bị bệnh tiết ra [33]. Cystatin C dường như cũng cĩ vai trị trong phịng vệ chống lại sự xâm nhập của vi khuẩn, hay sự nhân lên của virus [86].  Tổng hợp và bài xuất cystatin C Cystatin C được mã hĩa bởi gene CST3. Gene CST3 gồm 3 exon, 2 intron với chiều dài khoảng 4,3Kb [76]. Gene này cĩ các đặc điểm giống như các gene “giữ nhà” (house keeping gene) như khơng cĩ hộp CAAT, cĩ vùng đa GGGCGG, cĩ đoạn giàu AT trong vùng điều hịa phiên mã [52]. Qua thí nghiệm nghiên cứu ở chuột sử dụng protein gắn iodine, người ta thấy độ thanh thải của cystatin C khoảng xấp xỉ 94%, mức giải phĩng thêm ở thận ít hơn 0,34 ml/phút, nghĩa là cystatin C gần như bị loại bỏ sau khi qua bộ lọc tiểu cầu thận [98]. Ngồi ra, cystatin C cũng được chuyển hĩa bởi papain protease hay elastase bạch cầu trung tính. Sau chuyển hĩa, cystatin C trở thành các đoạn peptid nhỏ hơn hoặc các acid amin thành phần [55]. Nếu khơng cĩ tổn thương của ống thận, cũng sẽ khơng cĩ sự rị rỉ của cystatin C từ mạch máu vào ống thận [43, 99]. Những đặc điểm trên khiến cystatin C cĩ ưu thế hơn creatinin trong việc đánh giá mức lọc cầu thận.  Dải nồng độ cystatin C Nồng độ cystatin C chịu ảnh hưởng rất ít bởi giới và tuổi, tùy từng nghiên cứu sử dụng các kĩ thuật định lượng khác nhau, dải nồng độ cystatin C cũng khác nhau, Song giữa các độ tuổi trong cùng nghiên cứu thì khơng cĩ sự khác 14
  24. biệt nồng độ cystatin C huyết thanh [84]. Nhìn chung, cystatin C huyết thanh ở người trưởng thành khỏe mạnh dao động trong khoảng 0,5-1,2 mg/L cho cả 2 giới nam và nữ, khơng cĩ sự khác biệt cĩ ý nghĩa giữa hai giới này [87]. 1.2.2. Cystatin C trong vai trị là chất chỉ điểm tổn thương thận ĐTĐ Cystatin C được sản xuất với tốc độ hằng định ở tất cả tế bào cĩ nhân và được lọc tự do qua cầu thận. Giống như các protein trọng lượng phân thử thấp khác, cystatin C được tái hấp thu và chuyển hĩa ở ống lượn gần. Các ống lượn khơng bài xuất thêm và chỉ cĩ một lượng cực kì nhỏ được bài tiết ngồi thận. Bởi vậy, nồng độ trong máu của cystatin C chỉ phụ thuộc vào mức lọc cầu thận và khơng bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như chế độ ăn, tình trạng dinh dưỡng, trạng thái viêm hoặc các bệnh lý ác tính khác. Sau nhiều nghiên cứu, các hạn chế của cystatin C trong vai trị là marker của mức lọc cầu thận cũng được chỉ ra, bao gồm: cường giáp khơng điều trị làm tăng nhẹ cystatin C, suy giáp làm giảm nhẹ nồng độ cystatin C. Vài nghiên cứu khác chỉ ra sử dụng glucocorticoid liều cao làm tăng nồng độ cystatin C sau ghép gan. Thêm vào đĩ, các nghiên cứu dịch tễ học lớn quan sát thấy mối quan hệ giữa tăng nồng độ cystatin C và tăng biến cố tim mạch về cả tỉ lệ mắc và tỉ lệ chết. Điều này gợi ý mối liên quan trực tiếp giữa sinh bệnh học của biến cố tim mạch và cystatin C, trong đĩ cystatin C là protein bảo vệ của thành mạch trong tình trạng xơ vữa mạch. Cystatin C cĩ lợi ích trong việc phát hiện bệnh thận mạn mới phát triển mà khơng cần hiệu chỉnh tuổi và các yếu tố nhân trắc học. Một số nhĩm nghiên cứu đã phát triển các phương trình tính mức lọc cầu thận ước tính từ cystatin C huyết thanh bằng cách sử dụng các phương pháp tương tự như đã dùng cho creatinin. Một số cơng thức tính MLCT dựa vào cystatin C huyết thanh trong các nghiên cứu được thể hiện trong bảng 1.4. 15
  25. Bảng 1.4: Các phương trình tính mức lọc cầu thận bằng cystatin C [62] Phương trình Kĩ thuật Tiêu chuẩn Quần thể Cystatin C (mg/L) đo vàng xác định nghiên cứu cystatin MLCT C MLCT= (78/cystatin C) + 4 PENIA 51Cr-EDTA Người được ghép thận (n=25) MLCT= (87,1/cystatin C) – 6,87 PETIA Iohexol Người lớn (n=40, 29 cĩ ĐTĐ) MLCT= (80,35/cystatin C) – 4,32 PENIA 125I- Bệnh thận mạn iothalamate (n=123) MLCT= 77,239×cystatin C -1,2623 PENIA Iohexol Người lớn (n=100) MLCT= 99,434×cystatin C -1,5837 PETIA Iohexol Người lớn (n=100) MLCT= 99,19×cystatin C -1,713 ×0,823 PETIA Iohexol Người lớn (nếu là nữ) (n=451) MLCT= (87,62×cystatin C)-1,693×0,94 PETIA Iohexol Người lớn (nếu là nữ) (n=451) MLCT= (86,7/cystatin C) - 4,2 PENIA 99-Tc-DTPA ĐTĐ (n=251) MLCT= 66,8 ×cystatin C -1.30 PENIA Iothalamate Bệnh thận mạn (n=357) MLCT = 76,6 × cystatin C -1,16 PENIA Iothalamate Người được ghép thận (n=103) MLCT= (162/cystatin C) - 30 PETIA Inulin Bệnh thận mạn (n=184) Log MLCT = 1,962 + [1,123 × PENIA 99-Tc-DTPA Bệnh thận mạn log(1/cystatin C)] (n=536) MLCT= 87,62 × cystatin C-1,693 PETIA Iohexol Trẻ em (n=85) ×1,376 (nếu nhỏ hơn 14 tuổi) × 0,94 (nếu là nữ) 16
  26. Khơng giống như phương trình MDRD được tính tốn từ dữ liệu của 1628 bệnh nhân từ nghiên cứu đa trung tâm, phương trình dựa trên cystatin C được tạo ra từ các cỡ mẫu nhỏ hơn trong các nghiên cứu đơn trung tâm sử dụng các định lượng tiêu chuẩn vàng khác nhau. Tương tự như phương trình MDRD, hầu hết phương trình cystatin C được tính tốn dựa trên mơ hình hồi quy tuyến tính giữa nghịch đảo của cystatin C hoặc biến đổi giá trị log cystatin C và mức lọc cầu thận theo tiêu chuẩn vàng. Các phương trình này đều cĩ thể được chấp nhận nhưng khơng đủ chắc chắn để bao quát hết các biến đổi. Hiện tại, các dữ liệu sẵn cĩ vẫn cịn quá sơ bộ để ủng hộ một phương trình hơn các phương trình khác. Các phương trình này đều cần phải được đánh giá lại trong các quần thể da dạng hơn ở các nghiên cứu đa trung tâm. Dù vậy, với các nghiên cứu hiện nay, cystatin C đã được chứng minh là một marker hữu ích cho việc phát hiện tổn thương thận sớm ở bệnh nhân ĐTĐ. Trong một nghiên cứu của Y.K.Jeon (2011) trên 322 bệnh nhân ĐTĐ type 2 (gồm 210 bệnh nhân cĩ albumin niệu bình thường, 83 bệnh nhân cĩ microalbumin niệu và 42 bệnh nhân cĩ albumin niệu đại thể), các nhà khoa học quan sát thấy sự tăng nồng độ cystatin C trong huyết thanh và nước tiểu đồng thời với mức độ tăng protein niệu. Đặc biệt, ở bệnh nhân cĩ albumin niệu bình thường, cystatin C huyết thanh được định nghĩa như một yếu tố độc lập cĩ liên quan tới mức lọc cầu thận ước tính < 60mL/phút/1,73m2 được tính bằng cơng thức MDRD. Trong nghiên cứu này, các tác giả rút ra kết luận cystatin huyết thanh cĩ thể là marker hữu ích trong suy chức năng thận ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 cĩ albumin niệu bình thường [21]. So sánh với creatinin huyết thanh, cystatin C được cho là tốt hơn trong phát hiện bệnh thận ĐTĐ ở mức độ nhẹ, tuy nhiên, ở mức độ nặng, creatinin huyết thanh cĩ giá trị ngang bằng với cystatin C [47]. Nghiên cứu phân tích tổng hợp Amanda V.C đăng năm 2019 trên tập san Nature kết luận các cơng thức tính mức lọc cầu thận dựa trên cystatin C cho kết quả tốt nhất ở bệnh nhân ĐTĐ, với sự dao động tương đối giữa các cơng thức được đề nghị [46]. Khuyến cáo của KDIGO về lựa chọn các marker đánh giá chức năng thận cũng đưa cystatin C vào để cân nhắc với creatinin [69]. 1.2.3. Một số nghiên cứu về cystatin C huyết thanh trong đánh giá tổn thương thận  Nghiên cứu về nồng độ cystatin C ở các nhĩm đối tượng 17
  27. Nghiên cứu tiến cứu của tác giả Nguyễn Hồng Hà (2012) thực hiện trên 130 bệnh nhân cĩ các bệnh lý cầu thận ở bệnh viện Chợ Rẫy từ tháng 12/2009 tới tháng 8/2010, kết quả cho thấy nồng độ cystatin C huyết thanh khơng cĩ sự khác biệt giữa giới nam và nữ. Nồng độ cystatin C đo được ở nhĩm bệnh nhân nam là 3,54 ± 1,54, ở nhĩm bệnh nhân nữ là 2,93 ± 1,71 mg/L (p>0,25). Cũng trong nghiên cứu này, nhĩm nghiên cứu quan sát thấy khi mức lọc cầu thận 0,95 mg/L). Tỉ lệ bệnh nhân mắc các biến chứng mạch bao gồm bệnh võng mạc, bệnh động mạch vành, đột quỵ đều tăng theo 4 nhĩm (p <0,001) [22].  Nghiên cứu về vai trị của cystatin C trong ước tính mức lọc cầu thận Nhằm so sánh mức lọc cầu thận được ước tính bởi các cơng thức khác nhau dựa cả trên creatinin và cystatin C huyết thanh, N.R. Robles đã tiến hành nghiên cứu trên 727 bệnh nhân ngoại trú. Tác giả sử dụng cơng thức MDRD cho ước lượng dựa trên creatinin, và 5 cơng thức ước lượng dựa vào cystatin C bao gồm các cơng thức: 18
  28. Tên cơng thức Cơng thức Hoek MLCT = −4.32 + (80.35 × 1/cystatin C Filler MLCT = e[1.962 + (1.123 × log(1/cystatin C))] Larsson MLCT = 77.239 + cystatin C−1.2623 Hojs MLCT = 90.63 × cystatin C−1.192 Cơng thức đơn giản MLCT = 100/cystatin C Kết quả cho thấy cơng thức đơn giản nhất cho ra mức lọc cầu thận lớn nhất và cơng thức Hoek cho kết quả thấp nhất với sự chênh lệch được tính giữa 2 cơng thức này là 25,1 ± 8,7 mL/phút (p 30% [65]. Kết quả này được ủng hộ bởi nghiên cứu của Levey (2017) với mức lọc cầu thận được ước tính bởi cơng thức kết hợp, cơng thức LMR creatinin và CAPA cystatin C [80]. Ở Việt Nam, trong nghiên cứu của Đặng Anh Đào và Trần Hữu Dàng (2017), MLCTcys cĩ tương quan thuận mức độ rất chặt với mức lọc cầu thận xạ hình thận (r=0,71, p<0,001). Tuy nhiên, Sự tương quan giữa MLCT tính bởi cơng thức kết hợp cịn chặt hơn với r = 0,746 (p<0,001). Ngồi ra, nghiên cứu cũng cho thấy cystatin C huyết thanh cĩ giá trị trong ước đốn giảm mức lọc cầu thận với độ nhạy 84,2%, độ đặc hiệu 98% [3]. 19
  29. CHƯƠNG 2 – ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Nghiên cứu được thực hiện trên các bệnh nhân ĐTĐ type 2 điều trị nội trú tại Bệnh viện Bạch Mai trong hai năm 2018 - 2019, đáp ứng các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ. 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn  Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nhĩm bệnh o Bệnh nhân được chẩn đốn ĐTĐ type 2 o Bao gồm cả nam và nữ o Xác định là tổn thương thận khi cĩ ít nhất một trong 3 yếu tố . Mức lọc cầu thận ước tính < 60mL/phút (ước lượng dựa vào creatinin) . Chỉ số ACR của xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu bất thường . Chỉ số protein niệu của xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu bất thường Phân loại trong nhĩm bệnh: - Bệnh nhân cĩ mức lọc cầu thận < 60mL/phút (ước lượng dựa vào creatinin) xếp vào nhĩm “suy thận mạn tính” - Bệnh nhân cĩ protein dương tính trong xét nghiệm tổng phân tích xếp vào nhĩm “protein niệu” - Bệnh nhân cĩ chỉ số ACR ≥ 17 và ≥ 33,9 xếp vào nhĩm “ACR”  Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nhĩm chứng o Bệnh nhân được chẩn đốn ĐTĐ type 2 o Bao gồm cả nam và nữ o Xác định là khơng cĩ tổn thương thận khi đáp ứng đủ các tiêu chuẩn: mức lọc cầu thận ≥ 60mL/phút (ước tính dựa vào creatinin), chỉ số A/C và protein của xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu bình thường 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ Loại trừ bệnh nhân đáp ứng ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau:  ĐTĐ type 1, ĐTĐ thai kì, ĐTĐ thứ phát  Bệnh nhân cĩ sỏi tiết niệu hoặc viêm thận bể thận mạn  Sử dụng corticoid trong vịng một tháng trước thời điểm nghiên cứu 20
  30.  Mắc các bệnh lý nội tiết kèm theo: bệnh tuyến giáp, u tủy thượng thận, bệnh tuyến yên 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Thiết kế nghiên cứu mơ tả cắt ngang, lấy mẫu thuận tiện 2.2.2. Các biến số, chỉ số trong nghiên cứu  Thơng tin của đối tượng nghiên cứu o Tuổi, giới tính, địa chỉ, lý do vào viện, tiền sử phát hiện bệnh ĐTĐ type 2 và điều trị, tiền sử các bệnh lý mắc kèm khác. o Các phát hiện khi thăm khám các cơ quan và tồn thân. o Các xét nghiệm: tổng phân tích nước tiểu, định lượng nồng độ glucose huyết thanh, ure huyết thanh, creatinin huyết thanh, HbA1c huyết thanh. o Các cơng thức, tiêu chuẩn và phân loại sử dụng trong nghiên cứu  Tiêu chuẩn chẩn đốn ĐTĐ (Hướng dẫn của Hiệp hội ĐTĐ Mỹ 2019) [32] Chẩn đốn ĐTĐ khi: o Nồng độ glucose tĩnh mạch khi đĩi ≥ 126 mg (7mmol/L). “Đĩi” được định nghĩa là khi khơng dung nạp calo trong vịng ít nhất 8 giờ. Hoặc o Glucose tĩnh mạch 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp đường huyết ≥ 200mg/dL (11,1 mmol/L). Nghiệm pháp này nên được thực hiện theo hướng dẫn của WHO. Hoặc o Giá trị HbA1c ≥ 6,5% (48mml/mol). Xét nghiệm này nên được thực hiện ở phịng thí nghiệm sử dụng phương pháp được cơng nhận bởi NGSP (National Glycohemoglobin Standardization Program – Chương trình chuẩn hĩa glycohemoglobin quốc gia của Hoa Kì) và được chuẩn hĩa bởi DCCT (Diabetes Control and Conplications Trial – Thử nghiệm kiểm sốt và biến chứng ĐTĐ). Hoặc o Bệnh nhân cĩ các triệu chứng kinh điển của tăng đường máu hoặc cơn tăng đường máu, cĩ kết quả xét nghiệm glucose huyết tương ngẫu nhiên ≥ 200mg/dL (11,1 mmol/L) 21
  31.  Tiêu chuẩn chẩn đốn biến chứng thận (Hướng dẫn của Hội đồng Thận học quốc gia Mỹ 2013): như trình bày mục 1.1.2.2 trên  Chẩn đốn tăng huyết áp: dựa vào đo huyết áp chính xác tại phịng khám, khai thác tiền sử cá nhân và tiền sử gia đình, khám thực thể và xét nghiệm. Phân độ tăng huyết áp như bảng: Bảng 2.1: Định nghĩa và phân loại tăng huyết áp theo huyết áp đo tại phịng khám[10] Huyết áp tâm Huyết áp tâm thu trương Tối ưu 0,8 mg/L: 22
  32. -1,328 tuổi MLCTcys = 133 × (cystatin C/0,8) × 0,996 × 0,932 (nếu là nữ) Với cystatin C ≤ 0,8 mg/L: -0,499 tuổi MLCTcys = 133 × (cystatin C/0,8) × 0,996 × 0,932 (nếu là nữ)  Các kĩ thuật xét nghiệm o Định lượng Glucose: theo phương pháp hexokinase o Định lượng Creatinin trong mẫu máu của bệnh nhân theo phương pháp động học hai điểm.(AU 5800 và ARCHITECT i2000SR) o Định lượng triglycerid, HDL- C, LDL – C, cholesterol tồn phần theo phương pháp so màu enzym. o Định lượng HbA1c: miễn dịch đo độ đục o Định lượng cystatin C: miễn dịch đo độ đục (PETIA) bằng máy Architect C8000 o Các thơng số hố sinh nước tiểu được định tính bán định lượng bằng thanh giấy thử sử dụng kỹ thuật đo phản quang trên máy phân tích nước tiểu Cliniteck novus 2.2.3. Thời gian nghiên cứu Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 06 năm 2018 đến tháng 01 năm 2019. 2.2.4. Địa điểm nghiên cứu Khoa Hĩa sinh, khoa Nội tiết và ĐTĐ, Bệnh viện Bạch Mai. 2.2.5. Xử lý số liệu  Quản lý số liệu bằng phần mềm Microsoft Office Excel 2016.  Số liệu được xử lý theo thuật tốn thống kê, sử dụng phần mềm SPSS 20.0.  Các đồ thị được vẽ tự động bằng phần mềm SPSS và Excel.  Các thuật tốn thống kê sử dụng trong nghiên cứu. - Kiểm định phân phối chuẩn bằng kiểm định Kolmogorov-Smirnov (mẫu > 50). - Biến liên tục: xác định giá trị trung bình ( X ), độ lệch chuẩn (SD ) với độ tin cậy 95%. - So sánh 2 hay nhiều tỉ lệ bằng test χ2. 23
  33. - So sánh giá trị trung bình của 2 nhĩm phân phối chuẩn bằng test t khơng ghép cặp. - So sánh giá trị trung bình nhiều hơn 2 nhĩm phân phối chuẩn bằng test ANOVA. - So sánh giá trị trung bình 2 nhĩm phân phối khơng chuẩn bằng test Mann-Whitney U. - So sánh giá trị trung bình nhiều hơn 2 nhĩm phân phối khơng chuẩn bằng test Kruskal-Wallis. Tính hệ số tương quan . │r│ ≥ 0,7 tương quan rất chặt chẽ. . 0,7> │r│ ≥ 0,5 tương quan chặt chẽ. . 0,5 > │r│ ≥ 0,3 tương quan vừa . │r│ < 0,3 ít tương quan. . r (-) tương quan nghịch. . r (+) tương quan thuận. . p < 0,05: tương quan cĩ ý nghĩa . p ≥ 0,05: tương quan khơng ý nghĩa Xác định đường thẳng hồi quy bằng phép tính hồi quy tuyến tính. y = ax + b Trong đĩ y là biến số phụ thuộc, x là biến độc lập, a và b là hệ số. 2.3. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC Y HỌC TRONG NGHIÊN CỨU Các thơng tin thu nhận được đều được giữ bí mật. Các kết quả thu được chỉ nhằm phục vụ cho mục đích nghiên cứu. Trong quá trình nghiên cứu, bệnh nhân khơng bị gián đoạn điều trị. Xét nghiệm cystatin C huyết thanh do nhĩm nghiên cứu chi trả. 24
  34. 2.4. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU Lựa chọn bệnh nhân (phù hợp tiêu chuẩn lựa chọn) Hỏi bệnh Lấy mẫu xét nghiệm Khám lâm sàng hĩa sinh Thơng tin hành chính Mẫu máu Nước tiểu Triệ u chứng lâm sàng Glucose, creatinin, Tổng phân tích, HbA1c, cystatin C, lipid microalbumin Kết quả xét nghiệm Phân nhĩm đối tượng Nhĩm chứng Nhĩm bệnh 25
  35. CHƯƠNG 3 – KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu. 3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới đối tượng nghiên cứu Biểu đồ 3.1. Số lượng đối tượng nghiên cứu theo từng nhĩm Trong nghiên cứu của chúng tơi cĩ 45 bệnh nhân nam chiếm 57,0% và 34 bệnh nhân nữ chiếm 43%, tỉ lệ nam/nữ là 1,3/1. Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Hồng Thị Ng ọc Bích tại Bệnh viện Trung ương Huế năm 2016, nhưng khác với nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Minh năm 2011 trên nhĩm bệnh nhân cao tuổ i ở Thái Nguyên (tỉ lệ nam / nữ là 0,82 /1), sự khác biệt cĩ thể do độ tuổi và vùng địa lý của 2 nhĩm nghiên cứu [11]. Giới là yếu tố nguy cơ của ĐTĐ typ 2 và nhiều nghiên cứu cũng cho thấy đây là một yếu tố cĩ vai trị nhất định trong hình thành và tiến triển của bệnh thậ n ĐTĐ. Số liệu củ a USRDS và CDC năm 2016 cho thấy tỉ lệ bệnh th ận mạn giai đoạn cuố i ở bệnh nhân nam da trắng ĐTĐ cao hơn nữ. Ở cộng đồng ngư ời da đen thì số liệu lại ngược lại [85, 102]. Nghiên cứu của chúng tơi cho thấy tỉ l ệ đ ối tượng nam cao hơn nữ, trong đĩ tỉ lệ cĩ tổn thương thận khác nhau ở 2 giớ i, điều này ủng hộ quan đi ểm giới tính nam là yếu tố nguy cơ cho tiến triển tổn thương thận so với giới nữ [49]. 26
  36. Bảng 3.1. So sánh tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu Tuổi trung bình Nhĩm bệnh Nhĩm chứng (năm) ( ̅± SD) ( ̅± SD) Chung 64,30±14,12 55,41±14,12 Nam 62,58±14,86 52,05±14,12 Nữ 65,88±13,55 64,25±10,11 Các đối tượng mắc ĐTĐ type 2 trong nghiên cứu cĩ tuổi trung bình là 61,04 ± 14,69, trong đĩ tuổi trung bình của nhĩm cĩ tổn thương thận là 64,30 ± 14,12, của nhĩm chứng là 55,41 ±14,12. Như vậy, nhĩm bệnh cĩ tuổi trung bình cao hơn cĩ ý nghĩa so với nhĩm chứng với p = 0,010. Độ tuổi trung bình của các đối tượng trong nghiên cứu của chúng tơi tương đồng với các nghiên cứu của Nguyễn Anh Dũng (56,3 tuổi), Hồng Thị Bích Ngọc (67 tuổi) [4, 11]. Ở nữ giới, estrogen được chứng minh là cĩ nhiều tác dụng bảo vệ hệ mạch máu, do đĩ ngăn chặn được quá trình tổn thương mạch trong diễn biến của ĐTĐ. Tuy nhiên, tuổi trung bình của nữ giới trong nghiên cứu của chúng tơi khơng cĩ sự khác biệt (p = 0,336) so với nam giới, cĩ thể do các đối tượng nữ trong nghiên cứu đã ở lứa tuổi mãn kinh, cĩ sự sụt giảm sinh lý lượng estrogen. Hơn nữa, cĩ bằng chứng cho thấy trong điều kiện đường máu cao như ĐTĐ type 2, tác dụng bảo vệ của estrogen bị ảnh hưởng nhiều, kèm theo, ở nữ, chức năng thận bị giảm theo thời gian nhanh hơn so với nam [68, 102]. Bảng 3.2. So sánh tỉ lệ đối tượng nghiên cứu theo nhĩm tuổi Nhĩm bệnh (n=50) Nhĩm chứng (n=29) Tuổi (năm) n % n % 70 19 38 7 24,2 27
  37. Các bệnh nhân cĩ tổn thương thận chủ yếu > 60 tuổi (68%) trong khi nhĩm chứng cĩ 62% dưới 60 tuổi. Điều này phản ảnh xu hướng tăng khả năng mắc bệnh khi độ tuổi tăng lên. ĐTĐ type 2 nĩi chung hay bệnh thận ĐTĐ nĩi riêng đều cĩ tiến triển thầm lặng, kéo dài theo thời gian mắc bệnh. Bởi vậy, tuổi cao và thời gian mắc bệnh kéo dài là yếu tố nguy cơ cho phát triển bệnh thận mạn. Theo Cơng trình nghiên cứu dự đốn bệnh tiểu đường của nước Anh (UKPDS – 2006), mỗi năm cĩ khoảng 2-3 % bệnh nhân tiến triển từ albumin niệu bình thường sang microalbumin hoặc macroalbumin niệu [93]. Trung bình khoảng 15 năm sau chẩn đốn, 40% bệnh nhân sẽ xuất hiện microalbumin niệu, khoảng 30% tiến triển tới mức lọc cầu thận ước tính <60mL/phút hoặc tăng gấp đơi nồng độ creatinin huyết thanh [34]. Theo ADA, ở những nước đang phát triển, trong đĩ cĩ Việt Nam, phần lớn bệnh nhân ĐTĐ ở độ tuổi 45 -64, trong khi con số này ở các nước phát triển là lớn hơn 64 [74, 104]. Năm 2015, trong nghiên cứu về cystatin C ở 136 bệnh nhân ĐTĐ cĩ tổn thương thận ở Việt Nam, Phạm Quốc Toản cũng cho thấy kết quả tương tự, với nhĩm bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên chiếm 60,3% tổng số bệnh nhân [15]. Điều này phù hợp với các kết quả nghiên cứu cho thấy đa phần các bệnh nhân cĩ tổn thương thuộc nhĩm lớn hơn 60 tuổi với thời gian mắc ĐTĐ lâu năm [91, 20]. 3.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu Bảng 3.3. Một số bệnh lý kèm theo của đối tượng nghiên cứu Nhĩm bệnh Nhĩm chứng p Bệnh mắc kèm (n=50) (n=29) n % n % Tăng huyết áp 27 54 12 41,4 0,001 Rối loạn mỡ máu 32 64 19 65,6 0,53 Ở cả hai nhĩm cĩ tổn thương thận và nhĩm chứng, tăng huyết áp và rối loạn mỡ máu gặp với tỉ lệ cao, 54% và 64% ở nhĩm bệnh, 41,4% và 65,6% ở nhĩm chứng. 28
  38. Tình trạng tăng đường máu mạn tính cùng với sự rối loạn chuyển hĩa trong ĐTĐ là nguy cơ đưa tới hàng loạt các rối loạn cơ quan khác, đặc biệt là hệ tim m ạch trong đĩ cĩ tăng huyết áp. Mặt khác, tăng huyết áp cũng tham gia vịng xoắ n bệnh lý với các tổn thương thận, càng làm nặng hơn tình tạng suy giảm chức năng thận. Thời gian mắc ĐTĐ khơng làm tăng tỉ lệ mắc c ủa tăng huyết áp, trong khi suy giảm chức năng thận lại cĩ thể. Tỉ lệ mắc tăng huyết áp tăng từ 36% trong bệnh thận mạn giai đoạn 1 lên tới khoảng 84% ở bệnh thậ n mạn giai đoạn tiến triển 4 và 5 [50]. Tăng huyết áp dẫn tới tiến triển xa hơn của bệnh thận và gĩp phần làm tăng tỉ lệ mắc củ a bệnh động mạch ở quần thể này [31]. Trong một số nghiên c ứu được cơng bố giai đoạn 1990 - 1999, cĩ khoảng 58% bệnh nhân mới chẩn đốn ĐTĐ type 2 (khơng cĩ protein niệu) được chẩn đốn tăng huyết áp, cĩ nghiên cứu cịn ch ỉ ra tỉ lệ cao hơn ở m ức 70% [ 67, 73]. Sự xuất hiện đồ ng thời của tăng huyết áp ở b ệnh nhân ĐTĐ cĩ thể do 2 bệ nh cĩ chung các yếu tố nguy cơ như béo phì và rối loạn mỡ máu. Kết quả nghiên cứu chỉ ra tỉ lệ tăng huyế t áp cao hơn một cách cĩ ý nghĩa ở nhĩm cĩ tổn thương thận so với nhĩm khơng cĩ. Kết quả này được ủng h ộ bởi kết luận củ a nhiều nghiên cứu trước đĩ, ví dụ như trong nghiên cứ u của Raven Press , cho thấy tỉ lệ hiện mắc tăng huy ết áp của bệnh nhân cĩ bệnh thận ĐTĐ tăng dần theo mức đ ộ protein niệu, từ khơng cĩ tới microalbumin và macroalbumin niệu [67]. Như vậy, trong thực hành lâm sàng, 2 bệnh trên được đặt ra như là vấn đề được ưu tiên giải quyết trong kiểm sốt lâu dài ĐTĐ. Rối loạn mỡ máu là kết quả của mất điều hịa chuyển hĩa lipid trong b ệnh thận mạn. Ở bệnh nhân cĩ ĐTĐ, tăng đường máu và kháng insulin càng làm tr ầm trọng hơn tình trạng rối loạn mỡ máu. Một nghiên cứu tiến cứu sử dụng ghi chép của Cơ quan ghi nhận ĐTĐ Hồng Kơng (Hong Kong Diabetes Registry ) cho th ấy tăng macroalbumin niệu là yếu tố nguy cơ của tăng cholesterol và LDL-C (low- density lipoprotein cholesterol ) máu. Giảm mức lọc cầu thận ước tính, bắt đầu từ 110 ml/phút/1,73 m2 cĩ thể dự đốn mức giảm HDL -C ( high-density lipoprotein cholesterol) [77]. Ngược lại, rối loạn mỡ máu cũng được chứng minh là nguy cơ tiến triển bệnh thận mạn ở bệnh nhân ĐTĐ type 2. Điều này xảy ra do sự phá hủy cầu thận và tăng tính thấm màng bởi các sản phẩm chuyển hĩa trung gian của con đường TGF-β. Con đường này được kích hoạt do sự tăng các lipoprotein giàu 29
  39. triglycerid [17]. Nghiên cứu của chúng tơi cho thấy khơng cĩ sự khác biệt tỉ lệ bệnh nhân rối loạn mỡ máu giữa 2 nhĩm (p = 0,53). Điều này cĩ thể do cỡ mẫu nghiên cứu của chúng tơi cịn nhỏ và khơng cĩ đủ kết quả xét nghiệm mỡ máu của các bệnh nhân. Bảng 3.4. Một số đặc điểm cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu Nhĩm bệnh Nhĩm chứng p Glucose (mmol/L) 14,1 ± 7,77 12,4 ± 6,7 0,331 ( ̅± SD) HbA1c (%) 10,2 ± 3,4 11,2 ± 11,6 0,562 ( ̅± SD) Creatinin (µmol/L) 119,5 ± 101,2 72,2 ± 14,5 0,02 ( ̅± SD) Chỉ số glucose và HbA1C máu ở hai nhĩm nghiên cứu khơng cĩ sự khác biệt. Nồng độ creatinin máu ở nhĩm bệnh cao hơn cĩ ý nghĩa so với nhĩm chứng với p = 0,02. HbA1c là chỉ số cận lâm sàng đánh giá tình trạng tăng glucose máu mạn tính trong ĐTĐ. Đây khơng chỉ là thơng số dùng để ch ẩn đốn mà cịn để theo dõi điều trị bệ nh. Trong cơ chế các biến chứng cấp và mạn tính của ĐTĐ đều cĩ sự tham gia của tình trạng trạng tăng đường máu, bởi vậy biến động của nồng độ glucose huy ết thanh và HbA 1c đều cĩ ảnh hưởng nhất định tới kết cục bệnh. Theo kết quả của nhiều nghiên cứu, kiểm sốt chặt glucose máu cĩ hiệu quả ngăn ngừa tiến triển của bệnh thận. Các nghiên cứu chưa cho thấy tác động của biến động glucose huyết thanh trong ngày tới sự tiến triển bệnh thận ĐTĐ, trong khi đĩ sự kiểm sốt HbA1C lại được chỉ ra cĩ liên quan tới nguy cơ bệnh thận [23]. Trong nghiên cứu của chúng tơi, kết quả cho thấy cả glucose và HbA1c lúc nhập viện của bệnh nhân giữa 2 nhĩm cĩ và khơng cĩ tổn thương thận khơng cĩ sự khác bi ệt. Tình trạng bệnh lý về máu và thời gian lấy máu cĩ thể ảnh hưở ng đến 2 chỉ số này. Nghiên cứu đa trung tâm thực hiện năm 2013 đã chỉ ra rằng sự biến đổi c ủa chỉ số HbA1c qua nhiều thời 30
  40. điểm là yếu tố liên quan khơng độc lập với bệnh thận ĐTĐ, chứ khơng phải giá trị trung bình của HbA1c [29]. Dù vậy, theo khuyến cáo của NKF và KDOQI, mức HbA1c được đưa ra để làm mục tiêu trong kiểm sốt đường huyết trong ĐTĐ type 2 là 7,0% dành cho bệnh nhân chưa tiến triển tới bệnh thận mạn giai đoạn cuối [28]. Nồng độ creatinin máu tăng cao một cách cĩ ý nghĩa ở nhĩm bệnh so với nhĩm chứng (p = 0,02). Ở nhĩm cĩ tổn thương, sự gia tăng nồng độ creatinin như là một hậu quả tất yếu của suy giảm chức năng thận, dù nhĩm bệnh trong nghiên cứu này bao gồm cả những bệnh nhân cĩ chỉ số ACR bất thường và mức lọc cầu thận bình thường. Ngồi giá trị trung bình của creatinin cĩ thể phản ánh phân độ của bệnh thận mạn, biến thiên của creatinin huyết thanh cũng được nghiên cứu chỉ ra như một yếu tố dự báo trước sự xuất hiện của albumin niệu [83]. Đây cũng cĩ thể là một hướng nghiên cứu mới trong việc tìm kiếm yếu tố tiên lượng bệnh thận ĐTĐ. 3.2. Nồng độ Cystatin C huyết thanh ở đối tượng nghiên cứu. 3.2.1. Nồng độ cystatin C huyết thanh ở các nhĩm theo tổn thương thận Bảng 3.5. Nồng độ Cystatin C và thể bệnh. Nhĩm bệnh Các nhĩm Nhĩm chứng Suy thận mạn ACR Protein niệu bệnh nhân ( ̅± SD) tính ( ̅± SD) ( ̅± SD) ( ̅± SD) Cystatin C 0,96 ± 0,08 0,95 ± 0,28 2,01 ± 1,07 0,93 ± 0,21 (mg/L) 1,40 ± 0,89 Các đối tượng trong nhĩm bệnh được chia nhỏ hơn thành các phân nhĩm: suy thận mạn tính (MLCTcre < 60 mL/phút), protein niệu (khi protein trên xét nghiệm tổng phân tích ≥ 0,1 g/L), ACR (khi chỉ số ACR trên xét nghiệm tổng phân tích ≥ 17 mmol/mg). Nồng độ cystatin C ở các nhĩm đối tượng nghiên cứu khơng bằng nhau, trong đĩ, thấp nhất là ở nhĩm chứng với trung bình là 0,93 ± 0,21 mg/L, cao nhất ở nhĩm bệnh nhân suy thận mạn tính là 2,01 ± 1,07 mg/L. Tuy nhiên, giá trị ở 2 nhĩm 31
  41. cĩ ACR bất thường và cĩ protein niệu lại khơng cĩ sự khác biệt (p ACR – protein niệu =0,911). Trong diễn biến tự nhiên của ĐTĐ, màng lọc cầu thận chịu ảnh hưởng của tình trạng tăng đường huyết mạn tính đưa đến các rối loạn chuyển hĩa, thay đổi trong huyết động kết hợp với các yếu tố di truyền, gây đến kết quả xơ khoảng kẽ và xơ hĩa cầu thận. Với tổn thương như vậy, quá trình lọc các chất qua màng lọc cầu thận bị ảnh hưởng từ từ, biểu hiện là tăng các sản phẩm chuyển hĩa trong máu và xuất hiện các chất bất thường trong nước tiểu. Cystatin C là chất sẽ tăng tích lũy trong huyết thanh khi tình trạng tổn thương này xảy ra. Đây là cơ sở để nghiên cứu cystatin C như một chất chỉ điểm tổn thương thận [52]. Kết quả nghiên cứu cho thấy nồng độ cystatin C ở nhĩm bệnh nhân suy thận mạn tính cao hơn cĩ ý nghĩa so với cả 3 nhĩm cịn lại (p < 0,001), trong khi khơng cĩ sự khác biệt giữa nhĩm chứng với nhĩm ACR và protein niệu dương tính. Nghiên cứu năm 2011 của Jeon J.K và cộng sự thực hiện trên 335 bệnh nhân ĐTĐ type 2 cho thấy nồng độ cystatin C huyết thanh tăng cùng với mức độ của albumin niệu, ở bệnh nhân cĩ albumin niệu bình thường là 0,91 ± 0,26, cĩ microalbumin niệu là 1,05 ± 0,38, đạt mức cao nhất ở nhĩm cĩ macroalbumin niệu là 2,04 ± 1,19 [21]. So sánh từng cặp giữa các nhĩm trong nghiên cứu của Jeon, người ta nhận thấy sự khác biệt cĩ ý nghĩa thống kê với giá trị p lần lượt là < 0,01 và < 0,001. Kết quả này này khác so với phát hiện của chúng tơi. Điều này cĩ thể giải thích do các phân nhĩm khác nhau giữa 2 nghiên cứu: nhĩm albumin niệu bình thường của Jeon cĩ thể bao gồm cả bệnh nhân cĩ mức lọc cầu thận < 60mL/phút. Hơn nữa nghiên cứu của chúng tơi sử dụng chỉ số ACR thay vì giá trị microalbumin niệu như của Jeon. Dù vậy, cả 2 nghiên cứu đều cho thấy sự tăng cystatin C khi so với nhĩm đã cĩ suy thận mạn tính, hay nghĩa là cystatin C huyết thanh tăng theo mức độ giảm của mức lọc cầu thận. Kết quả nghiên cứu trên 101 bệnh nhân cĩ bệnh thận mạn ĐTĐ của Ogawa năm 2018 cũng cĩ kết luận tương tự như trên [26]. 3.2.2. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo nhĩm tuổi 32
  42. Bảng 3.6. Nồng độ Cystatin C huyết thanh (mg/L) theo nhĩm tuổi. Tuổi (năm) 70 p Nhĩm bệnh 0,81 ± 0,18 1,17 ± 0,47 1,31 ± 0,70 1,82 ± 1,12 0,002 ( ̅± SD) Nhĩm chứng 0,80 ± 0,15 0,90 ± 0,14 1,00 ± 0,20 1,09 ± 0,26 0,127 ( ̅± SD) Trong nghiên cứu của chúng tơi, nồng độ cystatin C được thấy tăng theo nhĩm tuổi ở cả 2 nhĩm nghiên cứu . Nồng độ cystatin C ở nhĩm bệnh là lớn hơn so với nhĩm chứng, khi so từ nhĩm tuổi 70, ở nhĩm bệnh tăng từ 0, 81 tớ i 1, 82 mg/L, tương đương tăng 125%, cịn ở nhĩm chứng chỉ tăng từ 0,80 tới 1,09 mg/L , ứng với tăng 36%. Khác với creatinin , cystatin C qua hàng loạt nghiên cứu được cho là ít ch ịu ảnh hưởng của các yếu tố nhân trắc học như tuổi, giới, khối lượng cơ hay chế độ ăn hơn [59]. Theo số liệu nghiên cứu cơng bố năm 2002 của J.Y Tiao trên 98688 bệnh nhân, nồng độ creatinin huyết thanh sẽ tăng dần theo tuổi, ở nữ giới bắt đầu từ năm 40 tuổi và ở nam là từ 60 tuổ i [100]. Nhiều nghiên cứu khác, tuy cĩ kết quả khác nhau về mức độ và độ tu ổi thay đổi, nhưng nhìn chung đều ủng hộ kết lu ận rằng nồng độ creatinin huyết thanh chịu ảnh hưởng nhất định của tuổi [90]. Kết quả nghiên cứu này cho thấy ở đối tượng chưa cĩ tổn thương thận, sự khác nhau theo nhĩm tuổi của nồng độ cystatin C là khơng đáng kể. Nghiên cứu của Knight (2004 ) về cystatin C trong mối liên quan với các yếu tố tuổi, giới, cân n ặng cũng cho kết quả tương tự [75 ]. Theo sinh lý tự nhiên , mức lọc cầu thận giảm dần theo tuổi, kể cả ở ngư ời khơng mắc bệnh thận. Sự giảm này cịn thể hi ện rõ hơn ở nh ững bệnh nhân cĩ yếu tố nguy cơ như ĐTĐ ho ặc khi đã cĩ tổn thương thận. Khi mức lọc cầu thận giảm, khả năng được lọc qua màng lọc c ầu thận của cystatin C cũng giảm tương ứng, gây 33
  43. ra tăng nồng độ cystatin C huyết thanh. Xem xét kết quả của cystatin C ở nhĩm bệnh, chúng tơi nhận thấy cĩ sự cao hơn cĩ ý nghĩa ở nhĩm bệnh nhân lớn tuổi hơn (bảng 3.7). So sánh riêng rẽ từng nhĩm tuổi, sự khác nhau này được thấy rõ nhất ở nhĩm > 70 tuổi và nhĩm < 49 tuổi (p=0,006), trong khi với nhĩm 50 - 59 và 60 - 69 tuổi, sự khác biệt khơng rõ rệt (p=0,07 và p=0,08). Lu Wei và cộng sự (2014) phân tích từ 800 bệnh nhân cũng cho thấy cĩ sự tăng nồng độ cystatin C huyết thanh, dù nghiên cứu này mới chỉ dừng lại ở việc chia đối tượng thành 2 nhĩm < 60 tuổi (0,98 mg/L) và ≥ 60 tuổi (1.34 mg/L) với p < 0,01 [103]. Từ kết quả nghiên cứu trên 654 bệnh nhân của mình, A. Ognibene (2006) đưa ra kết luận rằng cần cân nhắc kĩ lưỡng việc sử dụng khoảng giá trị cystatin C, bởi cĩ mối liên hệ rõ ràng của chất này với tuổi [87]. Trong nghiên cứu này, sự tăng cystatin C theo nhĩm tuổi một cách rõ ràng là kết quả của sự suy giảm nhanh chĩng của mức lọc cầu thận trong nhĩm bệnh nhân đã cĩ tổn thương thận, khác với việc giảm từ từ như ở nhĩm chứng. 3.2.3. Nồng độ cystatin C theo giới tính Bảng 3.7. Nồng độ cystatin C huyết thanh (mg/L) theo giới tính Nhĩm bệnh Nhĩm chứng Chung ( ̅ ± SD) ( ̅ ± SD) ( ̅ ± SD) Nam 1,29 ± 0,61 0,93 ± 0,22 1,12 ± 0,50 Nữ 1,51 ± 1,09 0,92 ± 0,16 1,37 ± 0,98 p Mann-Whitney U 0,381 0,941 0,179 Kết quả nghiên cứu cho thấy khơng cĩ sự khác biệt về nồng độ cystatin C giữa giới tính nam và nữ, trong cả nhĩm bệnh và nhĩm chứng ho ặc ở đối tư ợng bệnh nhân ĐTĐ type 2 nĩi chung. Các nghiên cứu trước đĩ hầu hết cũng đưa ra k ết quả tương tự, làm nền tảng ủng hộ các lợi thế của cystatin C so với creatinin [ 35, 30]. Nghiên cứu của Phạm Quốc Toản (2015) cũng so sánh cystatin C huyết thanh ở hai nhĩm cĩ và khơng cĩ tổn thương thận ở bệnh nhân ĐTĐ type 2, đưa ra kết luận rằng khơng cĩ sự khác biệt giữa hai giới [15]. Như vậy, cĩ thể nĩi, theo kết quả nghiên cứu, cystatin C độc lập với yếu tố giới ở đ ối tượng bệnh nhân ĐTĐ type 2. 34
  44. 3.3. Mối liên quan giữa Cystatin C huyết thanh và một số yếu tố 3.3.1. Mối liên quan giữa cystatin C với creatinin và MLCTcre Bảng 3.8. Tương quan giữa nồng độ Cystatin C và creatinin huyết thanh Phương trình r p Nhĩm bệnh y = 0,008x + 0,410 0,944 < 0,001 Nhĩm chứng y = 0,006x + 0,461 0,462 < 0,05 Cả 2 nhĩm y = 0,008x + 0,369 0,938 < 0,001 Biểu đồ 3.2. Đồ thị biểu diễn tương quan giữa nồng độ cystatin C với creatinin huyết thanh (A): Cả 2 nhĩm, (B): nhĩm bệnh. 35
  45. Creatinin và cystatin C cùng tăng nồng độ trong huyết thanh ở trường hợp cĩ tổn thương thận. Cystatin C được sử dụng với mong muốn khắc phục được các hạn chế của creatinin. Đánh giá mối tương quan với creatinin là việc làm cần thiết trước khi sử dụng cystatin C như một chất chỉ điểm thay thế. Phân tích mối liên hệ này trên tồn bộ bệnh nhân nghiên cứu, kết quả cho thấy giữa cystatin C và creatinin cĩ sự tương quan chặt chẽ (r = 0,938; bảng 3.9, biểu đồ 3.1). Mối liên quan này được thấylà chặt hơn ở nhĩm bệnh (r = 0,944) so với nhĩm chứng (r = 0,462). Cũng trên nghiên cứu cĩ đối tượng là bệnh nhân ĐTĐ, Buysschaert (2003) cho ra hệ số tương quan giữa nồng độ cystatin C và creatinin là 0,92 [40]. Nghiên cứu của Dsa (2017) trên đối tượng là 120 bệnh nhân cĩ bệnh thận mạn cho kết quả mối tương quan này với r = 0,875, p < 0,001 [19]. Khi nghiên cứu trên bệnh nhân trong khoa điều trị tích cực, M. Lipcsey (2011) cũng cho ra kết quả tương tự [81]. Dù cĩ sự khác nhau về đối tượng và phương pháp nghiên cứu, nhưng các kết quả đều cho thấy cĩ sự tương quan chặt giữa cystatin C và creatinin. Điều này cĩ thể dễ dàng giải thích bởi cả 2 chất đều cĩ cùng một cơ chế tăng nồng độ, sự khác biệt nằm ở các yếu tố ảnh hưởng của mỗi chất. Bảng 3.9. Tương quan giữa mức lọc cầu thận ước tính bằng cystatin C huyết thanh và bằng creatinin huyết thanh Phương trình r p Nhĩm bệnh y = 0,520x + 26,3 0,772 < 0,001 Nhĩm chứng y = 0,442x + 45,85 0,597 < 0,001 Cả 2 nhĩm y = 0,532x + 28,7 0,763 < 0,001 36
  46. Biểu đồ 3.3. Đồ thị biểu diễn tương quan giữa mức lọc cầu thận ước tính bằng cystatin C huyết thanh và bằng creatinin huyết thanh (A): Cả 2 nhĩm, (B): nhĩm bệnh. Đã cĩ nhiều nghiên cứu được thực hiện với mục tiêu xây dựng các cơng thức tốn học để ước lượng mức lọc cầu thận. Nghiên cứu của chúng tơi sử dụng cơng thức MDRD cho tính tốn dựa vào creatinin và CKD - EPI cho tính tốn sử dụng cystatin C. Cả 2 cơng thức đều được hiệu chỉnh theo tuổi và giới để cho kết quả gần đúng nhất. Phân tích mức lọc cầu thận giữa 2 cơng thức này cho thấy MLCTcre và MLCTcys cĩ tương quan thuận chặt (r = 0,763; bảng 3.9, biểu đồ 3.2). Kết quả này 37
  47. ủng hộ việc sử dụng cystatin C thay cho creatinin trong tính tốn mức lọc cầu thận ước tính. Trong nghiên cứu năm 2007 của L.B.Wan trên 320 bệnh nhân bệnh thận ĐTĐ type 2, tác giả đã so sánh MLCTcys với các mức lọc tính bằng cơng thức MDRD, C-G và độ thanh thải creatinin. Kết quả cho thấy cĩ tương quan chặt giữa mức lọc tính bằng các cơng thức này với r lần lượt là 0,589, 0,569 và 0,479 (p <0,001) [78]. Ngồi việc tính tốn trực tiếp tương quan giữa MLCTcre và MLCTcys, các nhà khoa học cịn so sánh giá trị chẩn đốn của mức lọc cầu thận dựa vào 2 chất thơng qua giá trị mức lọc cầu thận chính xác được tính theo một hợp chất ngoại sinh. Chất ngoại sinh này thường được đánh dấu phĩng xạ, cho phép đo được mức lọc cầu thận ở mức chính xác nhất. Nghiên cứu của F. J. Hoek (2003) trên tổng số 123 bệnh nhân sử dụng mức lọc cầu thận tính bởi 125I cho thấy giá trị này tương quan với nghịch đảo cystatin C (1/cystatin C) tương đương với độ thanh thải creatinin theo cơng thức Cockcroft – Gault. Phân tích Bland-Altman chỉ ra cơng thức tính mức lọc cầu thận đơn giản dựa trên cystatin C được rút ra từ nghiên cứu cho giá trị chặt hơn (p = 0,024) và chính xác hơn (p < 0,0001) so với cơng thức Cockcroft – Gault. Theo dõi trong vịng 2 năm ở bệnh nhân ĐTĐ trong nghiên cứu, giá trị cystatin C được thấy là cĩ tương quan chặt (r = 0,66) với những thay đổi ở mức lọc cầu thận của bệnh nhân [63]. Nghiên cứu năm 2014 của Kwang-Sook Woo năm 2014 trên 37 bệnh nhân bệnh thận mạn do ĐTĐ và 40 người khỏe mạnh cho thấy cĩ mối tương quan thuận giữa MLCTcre và MLCTcys với giá trị tương quan lần lượt là r = 0,79 (p <0,0001) và r = 0,36 (p = 0,01) [105]. Như vậy, cĩ thể thấy MLCTcys cĩ mối tương quan chặt với MLCTcre và cĩ độ chính xác cao hơn. Bảng 3.10. Tương quan giữa mức lọc cầu cystatin C huyết thanh và mức lọc cầu thận ước tính bằng creatinin huyết thanh Phương trình r p Nhĩm bệnh y = -0,01x + 2,229 -0,603 < 0,001 Nhĩm chứng y = -0,003x + 1,257 -0,51 < 0,005 Cả 2 nhĩm y = -0,01x + 2,088 -0,609 < 0,001 38
  48. Biểu đồ 3.4. Đồ thị biểu diễn tương quan giữa cystatin C huyết thanh với mức lọc cầu thận ước tính bằng creatinin huyết thanh (A): Cả 2 nhĩm, (B): nhĩm bệnh. Khi sử dụng cystatin C khơng qua các cơng thức ước lượng mức lọc cầu thận, chúng tơi vẫn thấy cĩ mối tương chặt giữa 2 giá trị này (r = -0,609). Đây là tương quan nghịch khi cystatin C huyết thanh tăng trong trường hợp bệnh nhân cĩ 39
  49. MLCTcre giảm. Cĩ thể thấy kết quả tương tự như trên trong nghiên cứu của Lee Sung Hyun trên 73 bệnh nhân ĐTĐ với hệ số tương quan r = 0,637 (p < 0,01) giữa 1/cystatin C với MLCTcre, trong khi giữa 1/creatinin và MLCTcre là r = 0,516 (p < 0,01) [79]. Khơng chỉ vậy, so sánh với mức lọc cầu thận được đo chính xác bằng 51Cr-EDTA, cystatin C vẫn thể hiện tương quan chặt hơn so với các chỉ số khác như creatinin và mức lọc cầu thận ước tính bằng cơng thức Cockcroft – Gault (0,84 so với 0,65 và 0,7) [84]. Như vậy, cystatin C cĩ tương quan chặt với các giá trị creatinin và MLCTcre ước tính bởi nhiều cơng thức là kết luận chung của nhiều nghiên cứu [53]. Tuy nhiên để đưa vào thực hành lâm sàng, nghiên cứu thêm về chất này trong hồn cảnh thực tế của cơ sở y tế và các đặc điểm của bệnh nhân là việc cần thiết. Nghiên cứu này gĩp phần ủng hộ sử dụng cystatin C thay thế creatinin trong các trường hợp creatinin tỏ ra kém chính xác khi ước lượng mức lọc cầu thận. 3.3.2. Cystatin C huyết thanh và các giai đoạn bệnh thận mạn Bảng 3.11. Nồng độ cystatin C huyết thanh theo các giai đoạn bệnh thận mạn So với So với khoảng Giai khoảng Creatinin Cystatin C cystatin C bình đoạn creatinin bệnh n (mg/dL) (mg/L) thường bình thường thận ( ̅ ± SD) ( ̅ ± SD) 0,5-1,2 50-120 mạn mg/L µmol/L [42] 1 11 55,45 ± 15,83 Bình thường 0,83 ± 0,15 Bình thường 2 18 80,44 ± 12,43 Bình thường 1,03 ± 0,32 Bình thường 3 14 124,86 ± 16,65 Tăng 1,44 ± 0,29 Tăng 4 5 219,60 ± 79,67 Tăng 2,55 ± 0,62 Tăng 5 2 534,67 ± 10,61 Tăng 4,66 ± 0,51 Tăng Tất cả 50 119,46 ± 101,1 Tăng 1,40 ± 0,80 Tăng 40
  50. Nồng độ cystatin C huyết thanh tăng dần theo các giai đoạn bệnh thận mạn. So với giá trị trung bình trong nhĩm bệnh, các giai đoạn 1, 2, 3 đều cĩ nồng độ cystatin C thấp hơn; nồng độ cao hơn trung bình được thấy ở giai đoạn 4 và 5. Sự khác biệt nồng độ cystatin C giữa các giai đoạn cĩ ý nghĩa thống kê (p 17.0 27 1,08 ± 0,42 0,008 ≥ 33,9 16 1,81 ± 1,14 Tất cả 77 1,23 ± 0,76 41
  51. Trong diễn biến bệnh thận mạn, albumin và protein xuất hiện trong nước tiểu do tổn thương màng lọc cầu thận. Một nghiên cứu diện rộng trên 107192 bệnh nhân ở Okinawa xác định protein niệu là yếu tố dự báo mạnh nhất của nguy cơ bệnh thận mạn giai đoạn cuối 10 năm ở quần thể chung [66]. Điều tương tự cũng xảy ra đối với bệnh nhân ĐTĐ. Kết quả của nghiên cứu UKPDS 74 (UK Prospective Diabetes Study 74) chỉ ra rằng tăng albumin niệu trong giới hạn bình thường liên quan độc lập với tiến triển microalbumin niệu hoặc suy yếu thận ở bệnh nhân ĐTĐ type 2. Chỉ số ACR được sử dụng với mục tiêu làm giảm các hạn chế của phương pháp đo albumin niệu trong mẫu nước tiểu 24 giờ như sai số do bảo quản mẫu, sai số do ảnh hưởng của thể tích nước tiểu, bởi đây là tỉ số của hai chất được định lượng [71]. Ở bệnh nhân cĩ bệnh thận ĐTĐ, chỉ số ACR là yếu tố dự báo độc lập của bệnh thận mạn giai đoạn cuối theo các nghiên cứu RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the AII Antagonist Losartan), IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) [38, 72]. Trong nghiên cứu của chúng tơi, nồng độ cystatin C huyết thanh khác nhau ở các mức độ kết quả ACR. Trong đĩ, ở mức giá trị ACR bình thường và > 17 mg/mmol, cystatin C cĩ trung bình như nhau (1,08 mg/L), cĩ sự khác biệt về nồng độ cystatin C huyết thanh ở nhĩm cĩ ACR nhỏ hơn và lớn hơn 33,9 mg/mmol. Điều này tương đồng với kết quả các nghiên cứu trước đĩ, đều cho thấy cystatin C huyết thanh và ACR cĩ mối tương quan thuận trong bệnh cảnh ĐTĐ [37, 89]. Một nghiên cứu năm 2012 trên đối tượng là 113 trẻ em và thiếu niên Mỹ mắc ĐTĐ nhằm đánh giá giá trị lâm sàng của ACR và cystatin C trong tiếp cận bệnh thận ĐTĐ so với microalbumin niệu cho thấy cystatin C huyết thanh tăng cao cĩ ý nghĩa ở nhĩm cĩ microalbumin niệu (0,69 ± 0,33 mg/L ) so với nhĩm khơng cĩ (0,52 ± 0,29 mg/L). Chỉ số ACR cũng cao cĩ ý nghĩa khi so sánh 2 nhĩm này (77,8 ± 34,4 mg/g so với 14,4 ± 12,9 mg/g) [45]. Trong nghiên cứu của chúng tơi khơng quan sát thấy sự khác biệt về nồng độ cystatin C giữa 2 nhĩm ACR bình thường và ACR ≥ 17. Sự khác biệt này cĩ thể do trong nghiên cứu chúng tơi sử dụng phương pháp định tính bán định lượng để tính tốn chỉ số ACR. 42
  52. KẾT LUẬN Nghiên cứu nồng độ cystatin C trong huyết thanh ở 50 bệnh nhân ĐTĐ type 2 cĩ tổn thương thận và 29 bệnh nhân ĐTĐ chưa cĩ tổn thương thận, chúng tơi đưa ra các kết luận sau: 1. Nồng độ cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân ĐTĐ type 2. - Nồng độ cystatin C huyết thanh trung bình ở nhĩm bệnh là 1,4 ± 0 ,89 mg/L , cao hơn cĩ ý nghĩa so với ở nhĩm ch ứng là 0,93 ± 0,21 mg / L. Nồng độ cystatin C ở các phân nhĩm ACR, protein niệ u đề u khơng cĩ sự khác biệt so với nhĩm chứng . Chỉ cĩ nồng đ ộ cystatin C ở nhĩm suy thận mạn tính cao hơn cĩ ý nghĩa so với nhĩm chứng (2,01 ± 1,07 so vớ i 0,93 ± 0,21). - Giá trị trung bình cystatin C huyết thanh tăng dần theo lứa tuổi. Sự khác biệ t rõ ở nhĩm bệnh (p = 0,002), ở nhĩm chứng khơng quan sát thấy sự khác biệt (p = 0,127). - Nồng độ cystatin C khơng cĩ sự khác biệt theo giới tính ở cả nhĩm chứng và nhĩm bệnh (1,12 ± 0,50 mg/L ở nam so với 1,37 ± 0,98 mg/L ở nữ, p = 0,179 ). 2. Mối liên quan cystatin C huyết thanh với creatinin huyết thanh, mức lọ c cầu thận, các giai đoạn bệnh thận mạn và chỉ số ACR ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 cĩ tổn thương thận. - Tương quan gi ữa cystatin C huyết thanh với creatinin huyết thanh là tương quan thuận mức rất chặt với phương trình y = 0,008x + 0,410 (r = 0,944). - Cystatin C huyết thanh và MLCTcre cĩ mối tương quan nghịch chặt với phương trình y = - 0,01x + 2,229 (r = - 0,603). - Nồng độ cystatin C tăng dần theo các giai đoạn bệnh th ận mạn. Sự khác biệt giữa các nhĩm cĩ ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Ở MLCT 30 - 60 mL/phút, nồng độ cystatin C huyết thanh cao hơn giá trị bình thường trong khi nồng độ creatinin khơng cĩ ý nghĩa thống kê (p = 0,295). - Nồng độ cystatin C huyết thanh tăng cao cĩ ý nghĩa ở nhĩm cĩ ACR ≥ 33,9 mg/ mmol (1,81 ± 1,14 mg/ L) so v ới 2 nhĩm cĩ ACR bình thường (1,08 ± 0,63 mg/L ) và ≥ 17 mg/mmol (1,08 ± 0,42 mg/L ), p = 0,008. 43
  53. KIẾN NGHỊ Qua kết quả nghiên cứu chúng tơi cĩ kiến nghị sau: Bên cạnh các chỉ số truyền thống và tùy thuộc vào trang thiết bị, kĩ thuật, cĩ thể sử dụng cystatin C huyết thanh để đánh giá giảm mức lọc cầu thận ở những bệnh nhân cĩ MLCTcre nằm trong khoảng 60 – 90 ml/phút để phát hiện sớm tổn thương thận. 44
  54. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bùi Tuấn Anh (2012), Ước tính mức lọc cầu thận theo nồng độ creatinin và cystatin C trong huyết tương, Hội nghị khoa học của Hội Hĩa sinh Y dược Hà Nội và các tỉnh phía Bắc lần thứ XVIII, 12-18. 2. PGS.TS. Ngơ Quý Châu (2012), Bệnh học Nội khoa, tập 1, Nhà xuất bản Y học, 404. 3. Đặng Anh Đào và Trần Hữu Dàng (2017), "Nghiên cứu chức năng thận ở bệnh nhân đái tháo đường thể 2 bằng cystatin C huyết thanh", Y Dược học - Trường Đại học Y Dược Huế 6(6), 44-50. 4. Nguyễn Hữu Dũng (2011), Nghiên cứu nồng độ HbA1c trong chẩn đốn đái tháo đường ở bệnh nhân đến khám tại bệnh viện trường Đại học Y Dược Huế, Luận văn Thạc sĩ Y học, Đại học Y dược Huế. 5. Bế Thu Hà (2009), Nghiên cứu thực trạng bệnh đái tháo đương điều trị tại bệnh viện đa khoa tỉnh Bắc Kạn, Luận văn Thạc sĩ Y học. 6. Nguyễn Hồng Hà (2012), "Sử dụng cystatin C huyết thanh trong đánh giá giảm độ lọc cầu thận sớm theo phương pháp Diazyme", Y học TP. Hồ Chí Minh, 16(Chuyên đề Nội Khoa I), 58-60. 7. Phạm Thị Hồng Hoa (2010), Nghiên cứu kết quả kiểm sốt một số chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng, biến chứng ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 được quản lý ngoại trú, Luận án Tiến sĩ Y học, Học viện Quân y. 8. Nguyen Thy Khue (2015), "Diabetes in Vietnam", Annals of Global Health, 81(6), 870-873. 9. Hà Hồng Kiệm (2014), Phân biệt độ lọc cầu thận và hệ số thanh thải của thận, truy cập ngày 04/04-2019, tại trang web than/phan-biet-do-loc-cau-than-va-he-so-thanh-thai-cua-than-198.html. 10. Hội Tim mạch học quốc gia Việt Nam (2018), Khuyến cáo về chẩn đốn và điều trị tăng huyết áp, 6-8. 11. Hồng Thị Bích Ngọc (2016), Nghiên cứu Glucose máu đĩi và HbA1c trên bệnh nhân đái tháo đường mới được chẩn đốn. 12. Phạm Ngọc Hoa và Nguyễn Huỳnh Nguyên (2016), Tỉ lệ và yếu tố nguy cơ của bệnh đái tháo đường cĩ biến chứng tại khoa Nội tổng hợp bệnh viện đa khoa An Giang, Hội nghị Khoa học Bệnh viện An Giang. 13. Ngoc Minh Pham, Karen Eggleston (2016), "Prevalence and determinants of diabetes and prediabetes among Vietnamese adults", Diabetes Research and Clinical Practice, 113, 116-124. 14. Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn chẩn đốn và điều trị một số bệnh về thận - tiết niệu, chủ biên, Hà Nội, 11. 15. Phạm Quốc Toản (2015), Nghiên cứu nồng độ cystatin C huyết thanh, nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 cĩ tổn thương thận, Luận án Tiến sĩ, Học viện Quân Y.
  55. 16. Badrick T., Turner P. (2013), "The Uncertainty of the eGFR", Indian journal of clinical biochemistry : IJCB, 28(3), 242-247. 17. Chen S.-c., Tseng C.-H. (2013), "Dyslipidemia, kidney disease, and cardiovascular disease in diabetic patients", The review of diabetic studies : RDS, 10(2-3), 88-100. 18. Deshpande A. D., Harris-Hayes M.,Schootman M. (2008), "Epidemiology of diabetes and diabetes-related complications", Physical therapy, 88(11), 1254- 1264. 19. Dsa J., Shetty S., Bhandary R. R., et al. (2017), "Association Between Serum Cystatin C and Creatinine in Chronic Kidney Disease Subjects Attending a Tertiary Health Care Centre", Journal of clinical and diagnostic research : JCDR, 11(4), BC09-BC12. 20. Gheith O., Farouk N., Nampoory N., et al. (2015), "Diabetic kidney disease: world wide difference of prevalence and risk factors", Journal of nephropharmacology, 5(1), 49-56. 21. Jeon Y. K., Kim M. R., Huh J. E., et al. (2011), "Cystatin C as an early biomarker of nephropathy in patients with type 2 diabetes", Journal of Korean medical science, 26(2), 258-263. 22. Kim H. J., Byun D. W., Suh K., et al. (2018), "Association between Serum Cystatin C and Vascular Complications in Type 2 Diabetes Mellitus without Nephropathy", Diabetes & metabolism journal, 42(6), 513-518. 23. MacIsaac R. J., Jerums G.,Ekinci E. I. (2017), "Effects of glycaemic management on diabetic kidney disease", World journal of diabetes, 8(5), 172- 186. 24. Martínez-Castelao A., Navarro-González J. F., Gĩrriz J. L., et al. (2015), "The Concept and the Epidemiology of Diabetic Nephropathy Have Changed in Recent Years", Journal of clinical medicine, 4(6), 1207-1216. 25. Nakashima A., Yokoyama K., Yokoo T., et al. (2016), "Role of vitamin D in diabetes mellitus and chronic kidney disease", World journal of diabetes, 7(5), 89-100. 26. Ogawa-Akiyama A., Sugiyama H., Kitagawa M., et al. (2018), "Serum cystatin C is an independent biomarker associated with the renal resistive index in patients with chronic kidney disease", PloS one, 13(3), e0193695-e0193695. 27. Papatheodorou K., Banach M., Bekiari E., et al. (2018), "Complications of Diabetes 2017", Journal of diabetes research, 2018, 3086167-3086167. 28. Park T. S. (2012), "How much glycemic control is needed to prevent progression of diabetic nephropathy?", Journal of diabetes investigation, 3(5), 411-412. 29. Penno G., Solini A., Bonora E., et al. (2013), "HbA1c variability as an independent correlate of nephropathy, but not retinopathy, in patients with type 2 diabetes: the Renal Insufficiency And Cardiovascular Events (RIACE) Italian multicenter study", Diabetes care, 36(8), 2301-2310.
  56. 30. Piwowar A., Knapik-Kordecka M., Buczynska H., et al. (1999), "Plasma cystatin C concentration in non-insulin-dependent diabetes mellitus: relation with nephropathy", Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 47(5), 327-31. 31. Van Buren P. N.,Toto R. (2011), "Hypertension in diabetic nephropathy: epidemiology, mechanisms, and management", Advances in chronic kidney disease, 18(1), 28-41. 32. "2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes—2019 " (2019), Diabetes Care, 42(Supplement 1), S13-S28. 33. Abrahamson M., Ritonja A., A Brown M., et al. (1987), Identification the probable inhibitory reactive sites of the cysteine proteinase inhibitors human cystatin C and chicken cystatin, Vol. 262, 9688-94. 34. Adler A. I., Stevens R. J., Manley S. E., et al. (2003), "Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64)", Kidney international, 63(1), 225-232. 35. Al Musaimi O., Abu-Nawwas A. H., Al Shaer D., et al. (2019), "Influence of age, gender, smoking, diabetes, thyroid and cardiac dysfunctions on cystatin C biomarker", Medicina de Familia. SEMERGEN, 45(1), 44-51. 36. Alicic R. Z., Rooney M. T.,Tuttle K. R. (2017), "Diabetic Kidney Disease", Challenges, Progress, and Possibilities, 12(12), 2032-2045. 37. Ashok.M.L P. V. N. (2017), "A study of serum cystatin-c and its correlation with microalbuminuria as marker for diabetic nephropathy in a tertiary care hospital", International Journal of Basic Mediacal Science, 7(5). 38. Atkins R. C., Briganti E. M., Lewis J. B., et al. (2005), "Proteinuria reduction and progression to renal failure in patients with type 2 diabetes mellitus and overt nephropathy", American Journal of Kidney Diseases, 45(2), 281-287. 39. Barrett A. J., Davies M. E.,Grubb A. (1984), "The place of human γ-trace (cystatin C) amongst the cysteine proteinase inhibitors", Biochemical and Biophysical Research Communications, 120(2), 631-636. 40. Buysschaert M., Joudi I., Wallemacq P., et al. (2003), "Comparative performance of serum cystatin-c versus serum creatinine in diabetic subjects", Diabetes & Metabolism, 29(4), 377-383. 41. Camargo J. L., Gross J. L., Incerti J., et al. (2005), "Evaluation of tests for microalbuminuria screening in patients with diabetes", Nephrology Dialysis Transplantation, 20(11), 2402-2407. 42. Canada M. C. o. Clinical Laboratory Tests - Normal Values, truy cập ngày, tại trang web 43. Carone F. A., Peterson D. R., Oparil S., et al. (1979), "Renal tubular transport and catabolism of proteins and peptides", Kidney International, 16(3), 271-278. 44. Cernes R.,Zimlichman R. (2013), "Diabetes Mellitus Type 2 and Proteinuria", Type 2 Diabetes.
  57. 45. Chae H.-W., Shin J. I., Kwon A.-R., et al. (2012), Spot Urine Albumin to Creatinine Ratio and Serum Cystatin C are Effective for Detection of Diabetic Nephropathy in Childhood Diabetic Patients, 27, 784-7. 46. Cheuiche A. V., Queiroz M., Azeredo-da-Silva A. L. F., et al. (2019), "Performance of Cystatin C-Based Equations for Estimation of Glomerular Filtration Rate in Diabetes Patients: A Prisma-Compliant Systematic Review and Meta-Analysis", Scientific Reports, 9(1), 1418. 47. Christensson A. G., Grubb A. O., Nilsson J.-Å., et al. (2004), "Serum cystatin C advantageous compared with serum creatinine in the detection of mild but not severe diabetic nephropathy", Journal of Internal Medicine, 256(6), 510-518. 48. Clausen J. (1961), "Proteins in Normal Cerebrospinal Fluid Not Found in Serum", Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 107(1), 170-172. 49. Clotet S., Riera M., Pascual J., et al. (2016), "RAS and sex differences in diabetic nephropathy", American Journal of Physiology-Renal Physiology, 310(10), F945-F957. 50. Collins A. J., Foley R. N., Herzog C., et al. (2013), "US Renal Data System 2012 annual data report", American Journal of Kidney Diseases, 61(1), A7. 51. Committee D. C. C. P. G. E. (2018), "Diabetes Canada 2018 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada", Can J Diabetes, 42(1). 52. "Cystatin C" (2002), Annals of Clinical Biochemistry, 39(2), 89-104. 53. Dharnidharka V. R., Kwon C.,Stevens G. (2002), "Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: A meta-analysis", American Journal of Kidney Diseases, 40(2), 221-226. 54. "Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus" (2004), Diabetes Care, 27(suppl 1), s5-s10. 55. Ekiel I., Abrahamson M., Fulton D. B., et al. (1997), "NMR structural studies of human cystatin C dimers and monomers11Edited by P. E. Wright", Journal of Molecular Biology, 271(2), 266-277. 56. Eugenio Cersosimo M. D. P., Curtis Triplitt, PharmD, Carolina Solis-Herrera, MD, Lawrence J Mandarino, Ph.D., and Ralph A DeFronzo, M.D. (2018), Pathogenesis of Type 2 Diabetes Mellitus, Endotext. 57. Federation I. D. (2015), IDF Diabetes Atlas . 7th, chủ biên, Brussels, Belgium: International Diabetes Federation. 58. Federation I. D. (2018), 28 Members in 22 countries and territories, truy cập ngày 04/04-2019, tại trang web members/western-pacific/members/119-vietnam.html. 59. Filler G., Bưkenkamp A., Hofmann W., et al. (2005), "Cystatin C as a marker of GFR—history, indications, and future research", Clinical Biochemistry, 38(1), 1-8.
  58. 60. Giri P.,Kumaresan R., "Is cystatin c estimation a better marker in chronic kidney disease patients?", Int journal of pharma and biosciences. Vol2/issue 1/jan–mar 2011. 61. Harbord N. B., Winchester J. F., Charen E., et al. (2017), "Diabetic Nephropathy", trong Poretsky, L, chủ biên, Principles of Diabetes Mellitus, Springer International Publishing, Cham, 347-353. 62. Herget-Rosenthal S., Bưkenkamp A.,Hofmann W. (2007), "How to estimate GFR-serum creatinine, serum cystatin C or equations?", Clinical Biochemistry, 40(3), 153-161. 63. Hoek F. J., Kemperman F. A. W.,Krediet R. T. (2003), "A comparison between cystatin C, plasma creatinine and the Cockcroft and Gault formula for the estimation of glomerular filtration rate", Nephrology Dialysis Transplantation, 18(10), 2024-2031. 64. Hostetter T. H. (2003), "Hyperfiltration and glomerulosclerosis", Seminars in Nephrology, 23(2), 194-199. 65. Inker L. A., Schmid C. H., Tighiouart H., et al. (2012), "Estimating Glomerular Filtration Rate from Serum Creatinine and Cystatin C", New England Journal of Medicine, 367(1), 20-29. 66. Iseki K., Iseki C., Ikemiya Y., et al. (1996), "Risk of developing end-stage renal disease in a cohort of mass screening", Kidney international, 49(3), 800-805. 67. Ismail N., Becker B., Strzelczyk P., et al. (1999), "Renal disease and hypertension in non–insulin-dependent diabetes mellitus", Kidney international, 55(1), 1-28. 68. Kajiwara A., Kita A., Saruwatari J., et al. (2016), "Sex Differences in the Renal Function Decline of Patients with Type 2 Diabetes", Journal of Diabetes Research, 2016, 8. 69. Kar S., Paglialunga S.,Islam R. (2018), "Cystatin C Is a More Reliable Biomarker for Determining eGFR to Support Drug Development Studies", The Journal of Clinical Pharmacology, 58(10), 1239-1247. 70. KDIGO (2013), "Chapter 1: Definition and classification of CKD", Kidney International Supplements, 3(1), 19-62. 71. Keane W. F.,Eknoyan G. (1999), "Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination (PARADE): a position paper of the National Kidney Foundation", American Journal of Kidney Diseases, 33(5), 1004-1010. 72. Keane W. F., Zhang Z., Lyle P. A., et al. (2006), "Risk scores for predicting outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy: the RENAAL study", Clinical journal of the American Society of Nephrology, 1(4), 761-767. 73. Keller C., Bergis K., Fliser D., et al. (1996), "Renal findings in patients with short-term type 2 diabetes", Journal of the American Society of Nephrology, 7(12), 2627-2635.
  59. 74. King H., Aubert R. E.,Herman W. H. (1998), "Global burden of diabetes, 1995– 2025: prevalence, numerical estimates, and projections", Diabetes care, 21(9), 1414-1431. 75. Knight E. L., Verhave J. C., Spiegelman D., et al. (2004), "Factors influencing serum cystatin C levels other than renal function and the impact on renal function measurement", Kidney International, 65(4), 1416-1421. 76. Kolodziejczyk R., Michalska K., Hernandez-Santoyo A., et al. (2010), "Crystal structure of human cystatin C stabilized against amyloid formation", The FEBS Journal, 277(7), 1726-1737. 77. Kong A., Ko G., Chow C.-C., et al. (2008), "Effects of albuminuria and renal dysfunction on development of dyslipidaemia in type 2 diabetes—the Hong Kong Diabetes Registry", Nephrology Dialysis Transplantation, 23(9), 2834- 2840. 78. Lee B.-W., Ihm S.-H., Choi M.-G., et al. (2007), "The comparison of cystatin C and creatinine as an accurate serum marker in the prediction of type 2 diabetic nephropathy", Diabetes Research and Clinical Practice, 78(3), 428-434. 79. Lee S. H. (2005), "Usefulness of Serum Cystatin C for the Evaluation of Renal Function in Diabetic Patient", Korean J Lab Med, 25(3), 155-161. 80. Levey A. S., Tighiouart H., Simon A. L., et al. (2017), "Comparing Newer GFR Estimating Equations Using Creatinine and Cystatin C to the CKD-EPI Equations in Adults", American Journal of Kidney Diseases, 70(4), 587-589. 81. Lipcsey M., Furebring M., Rubertsson S., et al. (2010), Significant differences when using creatinine, modification of diet in renal disease, or cystatin C for estimating glomerular filtration rate in ICU patients, Vol. 116, 39-46. 82. Lisa M. Leontis RN A.-C. (2019), Type 2 Diabetes complicaitons, truy cập ngày 04/04-2019, tại trang web diabetes/type-2-diabetes-complications. 83. Low S., Zhang X., Ang K., et al. (2018), "Discovery and validation of serum creatinine variability as novel biomarker for predicting onset of albuminuria in Type 2 diabetes mellitus", Diabetes Research and Clinical Practice, 138, 8-15. 84. Mussap M., Vestra M. D., Fioretto P., et al. (2002), "Cystatin C is a more sensitive marker than creatinine for the estimation of GFR in type 2 diabetic patients", Kidney International, 61(4), 1453-1461. 85. National Institutes of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases T. N. I. o. H. (2006), "U.S. Renal Data System: USRDS 2006 Annual Data Report". 86. North M. J., Mottram J. C.,Coombs G. H. (1990), "Cysteine proteinases of parasitic protozoa", Parasitology Today, 6(8), 270-275. 87. Ognibene A., Mannucci E., Caldini A., et al. (2006), "Cystatin C reference values and aging", Clinical Biochemistry, 39(6), 658-661. 88. Organization W. H. (2019), "Diabetes mellitus", 138(Fact sheet). 89. Pavkov M. E., Knowler W. C., Hanson R. L., et al. (2013), "Comparison of Serum Cystatin C, Serum Creatinine, Measured GFR, and Estimated GFR to
  60. Assess the Risk of Kidney Failure in American Indians With Diabetic Nephropathy", American Journal of Kidney Diseases, 62(1), 33-41. 90. Pottel H., Vrydags N., Mahieu B., et al. (2008), "Establishing age/sex related serum creatinine reference intervals from hospital laboratory data based on different statistical methods", Clinica Chimica Acta, 396(1), 49-55. 91. Prevention C. f. D. C. a., "National Diabetes Statistics Report, 2017. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention, US Department of Health and Human Services; 2017.". 92. Program N. C. E. (2002), National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III) final report, Circulation. 93. Retnakaran R., Cull C. A., Thorne K. I., et al. (2006), "Risk factors for renal dysfunction in type 2 diabetes: UK Prospective Diabetes Study 74", Diabetes, 55(6), 1832-1839. 94. Robles N. R., Mena C.,Cidoncha J. (2012), "Estimated Glomerular Filtration Rate from Serum Cystatin C: Significant Differences among Several Equations Results", Renal Failure, 34(7), 871-875. 95. Schena F. P.,Gesualdo L. (2005), "Pathogenetic Mechanisms of Diabetic Nephropathy", Journal of the American Society of Nephrology, 16(3 suppl 1), S30-S33. 96. Simonsen O., Grubb A.,Thysell H. (1985), "The blood serum concentration of cystatin C (γ-trace) as a measure of the glomerular filtration rate", Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation, 45(2), 97-101. 97. Stevens L. A., Coresh J., Greene T., et al. (2006), "Assessing Kidney Function — Measured and Estimated Glomerular Filtration Rate", New England Journal of Medicine, 354(23), 2473-2483. 98. Tenstad O., Roald A. B., Grubb A., et al. (1996), "Renal handling of radiolabelled human cystatin C in the rat", Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation, 56(5), 409-414. 99. Thielemans N., Lauwerys R.,Bernard A. (1994), "Competition between Albumin and Low-Molecular-Weight Proteins for Renal Tubular Uptake in Experimental Nephropathies", Nephron, 66(4), 453-458. 100. Tiao J. Y.-H., Semmens J. B., Masarei J. R. L., et al. (2002), "The effect of age on serum creatinine levels in an aging population: relevance to vascular surgery", Cardiovascular Surgery, 10(5), 445-451. 101. Vinod P. B. (2012), "Pathophysiology of diabetic nephropathy", Clinical Queries: Nephrology, 1(2), 121-126. 102. Wannamethee S., Papacosta O., Lawlor D., et al. (2012), "Do women exhibit greater differences in established and novel risk factors between diabetes and
  61. non-diabetes than men? The British Regional Heart Study and British Women’s Heart Health Study", Diabetologia, 55(1), 80-87. 103. Wei L., Ye X., Pei X., et al. (2014), "Reference Intervals for Serum Cystatin C and Factors Influencing Cystatin C Levels Other than Renal Function in the Elderly", PLOS ONE, 9(1), e86066. 104. Wild S., Roglic G., Green A., et al. (2004), "Global Prevalence of Diabetes", Estimates for the year 2000 and projections for 2030, 27(5), 1047-1053. 105. Woo K.-S., Choi J.-L., Kim B.-R., et al. (2014), "Clinical Usefulness of Serum Cystatin C as a Marker of Renal Function", Diabetes Metab J, 38(4), 278-284.
  62. PHỤ LỤC 1. BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU KHOA Y- DƯỢC, ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SĨ Nghiên cứu nồng độ cystatin C huyết thanh ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 cĩ tổn thương thận 1. HÀNH CHÍNH - Mã nghiên cứu: - Mã bệnh án: - Họ tên: - Tuổi: - Giới: - Liên hệ: Địa chỉ: Sđt: Người thân: số điện thoại: - Ngày đến khám: - Ngày vào khoa: - Ngày hồn thành hồ sơ: 2. CHUYÊN MƠN 2.1. LÝ DO VÀO VIỆN - Tiểu ít □ - nơn, buồn nơn □ - Phù □ - Gầy sút: □ - Tăng cân □ - Tiểu máu: □ - Đau thắt lưng □ - Khĩ thở □ - Chướng bụng □ - Khác: 2.2. TIỀN SỬ: 2.2.1. Tiền sử bản thân
  63. - ĐTĐ: phát hiện trước đĩ □ Thời điểm phát hiện: Điều trị: Tên thuốc: Liều: Tên thuốc: Liều: Tên thuốc: Liều: Tên thuốc: Liều: Tên thuốc: Liều: Tên thuốc: Liều: Tên thuốc: Liều: Điều trị thường xuyên: □ Chi tiết: - Tiền sử điều trị corticoid: □ Tên thuốc : Liều: Tên thuốc : Liều: Tên thuốc : Liều: - Bệnh lý khác: Bệnh tuyến giáp: □ Tên bệnh: Điều trị: Tên bệnh: Điều trị: Tên bệnh: Điều trị: Tên bệnh: Điều trị: Tên bệnh: Điều trị: 2.2.2. Tiền sử gia đình Người mắc Tên bệnh Gia đình cĩ người mắc ĐTĐ □ Cĩ người mắc các bệnh chuyển hĩa khác □