›

Khóa luận Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài

pdf 56 trang thiennha21 18/04/2022 7710
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_nghien_cuu_bao_che_vien_nen_dang_cot_rotundin_sulf.pdf

Nội dung text: Khóa luận Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phóng kéo dài

  1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC  ĐỖ THỊ HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN DẠNG CỐT ROTUNDIN SULFAT GIẢI PHĨNG KÉO DÀI KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2019
  2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC  ĐỖ THỊ HÀ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN DẠNG CỐT ROTUNDIN SULFAT GIẢI PHĨNG KÉO DÀI KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khĩa: QH.2014.Y Người hướng dẫn 1: TS. TRẦN THỊ VÂN ANH 2: PGS.TS. NGUYỄN THANH HẢI Hà N @ội - 2019School of Medicine and Pharmacy, VNU
  3. LỜI CẢM ƠN Để hồn thành khĩa luận, tơi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ quý báu cả về vật chất lẫn tinh thần, về những kinh nghiệm và kiến thức chuyên mơn của các thầy cơ, bạn bè và gia đình. Lời đầu tiên, tơi xin được bày tỏ sự kính trọng và lịng biết ơn sâu sắc tới TS. Trần Thị Vân Anh – Giảng viên trường Cao đẳng Dược Phú Thọ và PGS.TS Nguyễn Thanh Hải – Phĩ chủ nhiệm khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, những người đã luơn tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ tơi thực hiện đề tài khĩa luận này. Tơi xin cảm ơn ThS. Nguyễn Văn Khanh đã hướng dẫn và chỉ bảo tơi trong quá trình thực hành thí nghiệm. Tơi xin chân thành cảm ơn các thầy cơ giáo Bộ mơn Bào chế và cơng nghệ dược phẩm khoa Y Dược – Đại học Quốc Gia Hà Nội, các thầy cơ giáo bộ mơn Bào chế trường Đại học Dược Hà Nội đã hết lịng quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho tơi thực hiện nghiên cứu và hồn thành khĩa luận tốt nghiệp này. Tơi xin gửi lời cảm ơn tới Ban chủ nhiệm khoa, cùng tồn thể các thầy cơ giáo trong Khoa Y dược - Đại học Quốc gia Hà Nội đã cho tơi những kiến thức quý báu trong quá trình học tập tại trường. Cuối cùng, tơi xin được bày tỏ lịng biết ơn và sự yêu thương đến gia đình, người thân và bạn bè, những người đã luơn ở bên cổ vũ, động viên và tạo mọi điều kiện giúp đỡ tơi trong thời gian học tập và thực hiện đề tài khĩa luận này. Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2019 Sinh viên Đỗ Thị Hà @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  4. DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT BP Bristish Pharmacopoeia (Dược điển Anh) CMC Carboxy methyl cellulose DĐVN Dược điển Việt Nam FDA Food and Drug Administration GABA Gamma Aminobutyric Acid GPDC Giải phĩng dược chất GPKD Giải phĩng kéo dài HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose LD50 Lethal Dose 50% (Liều gây chết 50%) MCC Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline Cellulose) NaCMC Natricarboxy methyl cellulose NSAIDs Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug RS Rotundin sulfat TD Tá dược USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ) @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  5. DANH MỤC BẢNG BIỂU STT Tên bảng Trang Bảng 2.1 Nguyên liệu và hĩa chất trong nghiên cứu 16 Bảng 2.2 Cơng thức bào chế cơ bản 18 Bảng 3.1 Kết quả đo độ hịa tan bão hịa của RS trong các mơi trường 25 Bảng 3.2 Độ hấp thụ quang của RS theo nồng độ tại bước sĩng 283 nm 26 Bảng 3.3 Thành phần các cơng thức viên nghiên cứu với tá dược tạo 27 cốt khác nhau Bảng 3.4 Kết quả giải phĩng rotundin sulfat từ viên nghiên cứu với tá 27 dược tạo cốt khác nhau Bảng 3.5 Thành phần các cơng thức viên với tỷ lệ khác nhau của 28 Metholose 100.000 RS Bảng 3.6 Kết quả giải phĩng dược chất với các tỷ lệ khác nhau của 29 Metholose 100.000 RS Bảng 3.7 Thành phần các cơng thức viên nghiên cứu với tỷ lệ tá dược 30 độn khác nhau Bảng 3.8 Kết quả đánh giá tỉ trọng của bột (hạt) của các mẫu trong 30 CT4; CT8; CT9 Bảng 3.9 Tốc độ rotundin sulfat giải phĩng từ viên với tỷ lệ tá dược 31 độn khác nhau Bảng 3.10 Phương trình khớp mơ hình CT4 bằng phần mềm Splus 32 Bảng 3.11 Giá trị AIC của mơ hình CT4 32 Bảng 3.12 Phương trình khớp mơ hình CT8 bằng phần mềm Splus 33 Bảng 3.13 Giá trị AIC của mơ hình CT8 33 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  6. Bảng 3.14 Phương trình khớp mơ hình CT9 bằng phần mềm Splus 34 Bảng 3.15 Giá trị AIC của mơ hình CT9 34 Bảng 3.16 Kí hiệu và các mức của biến độc lập 35 Bảng 3.17 Kí hiệu và các mức của biến phụ thuộc 35 Bảng 3.18 Thiết kế thí nghiệm cho viên nén rotundin sulfat giải phĩng 36 kéo dài Bảng 3.19 Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phĩng theo thời gian từ viên 37 nén rotundin sulfat giải phĩng kéo dài Bảng 3.20 Ảnh hưởng của các biến độc lập và các biến phụ thuộc 38 Bảng 3.21 Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phĩng từ viên tối ưu 40 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  7. DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ STT Tên hình vẽ và đồ thị Trang Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo phân tử rotundin 2 Hình 1.2 Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc 4 Hình 1.3 Cơ chế giải phĩng dược chất từ hệ cốt ăn mịn và cốt 11 thân nước Hình 2.1 Sơ đồ tĩm tắt nội dung nghiên cứu 17 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính giữa độ hấp 25 thụ quang và nồng độ rotundin sulfat trong methanol Hình 3.2 Đường chuẩn của dung dịch RS trong mơi trường đệm 26 phosphat 7,2 Hình 3.3 Tốc độ giải phĩng rotundin sulfat từ viên nghiên cứu 28 với tá dược tạo cốt khác nhau Hình 3.4 Tốc độ rotundin sulfat giải phĩng từ viên với tỷ lệ khác 29 nhau của Metholose 100.000 RS Hình 3.5 Tốc độ rotundin sulfat giải phĩng từ viên với tỷ lệ tá 31 dược độn khác nhau Hình 3.6 Mặt đáp Y1 theo lactose và độ cứng 38 Hình 3.7 Mặt đáp Y3 theo độ cứng và Avicel PH101 38 Hình 3.8 Mặt đáp Y8 theo độ cứng và lactose 39 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  8. MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 1.1. Tổng quan về Rotundin 2 1.1.1. Cơng thức cấu tạo 2 1.1.2.Tính chất lý hố 2 1.1.3. Tác dụng dược lý 2 1.1.4. Chỉ định 3 1.1.5. Dược động học 3 1.1.6. Một số chế phẩm của rotundin trên thị trường 4 1.2. Tổng quan về thuốc giải phĩng kéo dài 4 1.2.1. Khái niệm 4 1.2.2. Phân loại thuốc giải phĩng kéo dài 5 1.2.3. Ưu, nhược điểm của thuốc giải phĩng kéo dài 5 1.2.4. Một số dạng thuốc giải phĩng kéo dài điển hình 6 1.3. Vài nét về dạng thuốc giải phĩng kéo dài tạo cốt khuếch tán thân nước 9 1.3.1. Một số tá dược hay dùng để tạo cốt thân nước 9 1.3.2. Cơ chế giải phĩng dược chất từ hệ cốt thân nước 11 1.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phĩng dược chất 12 1.4. Một số cơng trình nghiên cứu bào chế các dạng thuốc chứa rotundin sulfat 14 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị 16 2.1.1. Nguyên vật liệu 16 2.1.2. Thiết bị và dụng cụ 16 2.2. Nội dung nghiên cứu 17 2.3. Phương pháp thực nghiệm @ School of Medicine and 18 Pharmacy, VNU
  9. 2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén rotundin sulfat giải phĩng kéo dài 18 2.3.3. Phương pháp định lượng rotundin sulfat trong viên nén 19 2.3.4. Phương pháp đánh giá viên 20 2.3.5. Đánh giá động học của dạng thuốc giải phĩng kéo dài 21 2.3.6. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hĩa cơng thức 23 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25 3.1. Khoảng tuyến tính và đường chuẩn định lượng rotundin bằng phương pháp UV trong mơi trường methanol 25 3.2. Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược tạo cốt tới khả năng giải phĩng rotundin sulfat từ viên 27 3.3. Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược độn tới khả năng giải phĩng rotundin sulfat từ viên 30 3.4. Đánh giá động học giải phĩng viên nén rotundin sulfat giải phĩng kéo dài 32 3.4.1. Cơng thức 4 32 3.4.2. Cơng thức 8 33 3.4.3. Cơng thức 9 34 3.5. Tối ưu hĩa cơng thức bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phĩng kéo dài 35 3.5.1. Thiết kế thí nghiệm 35 3.5.2. Đánh giá tốc độ giải phĩng dược chất từ viên rotundin sulfat giải phĩng kéo dài 36 3.5.3. Đánh giá ảnh hưởng của tá dược và độ cứng viên đến tốc độ giải phĩng dược chất 37 3.5.4. Tối ưu hĩa cơng thức bào chế viên nén rotundin sulfat giải phĩng kéo dài 39 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  10. ĐẶT VẤN ĐỀ Rotundin là chất được chiết xuất từ củ bình vơi cĩ tên khoa học là Stephania rotunda [9]. Rotundin được sử dụng từ lâu để làm thuốc an thần và giảm đau dưới dạng thuốc bột, thuốc viên, thuốc tiêm và được ghi trong dược điển một số nước. Nhiều cơng trình nghiên cứu đã cho thấy, rotundin cĩ tác dụng an thần gây ngủ với liều thấp nhưng độ dung nạp thuốc lại rất cao, trong quá trình sử dụng khơng cĩ trường hợp nào bị tai biến và quen thuốc. Đánh giá về tác dụng giảm đau của rotundin yếu hơn pethidin nhưng mạnh hơn các thuốc chống viêm và hạ sốt (NSAIDs). Rotundin gây tác dụng giảm đau sau 10 phút dùng thuốc và duy trì tác dụng trong từ 2 đến 5 giờ. Thuốc phù hợp với các trường hợp đau dai dẳng và đau nội tạng, ít hiệu quả trên người bệnh đau cấp tính (như đau sau mổ, đau chấn thương), đau ung thư tiến triển. Các trường hợp đau dạ dày ruột và chủ yếu được sử dụng cho bệnh gan, mật. Cũng cĩ hiệu quả cho đau bụng kinh, mất ngủ, đặc biệt mất ngủ do đau, thuốc cho hiệu quả cao hơn. Cơ chế tác dụng của rotundin hiện nay chưa rõ ràng, tuy nhiên một số nghiên cứu cho rằng tác dụng an thần của rotundin thơng qua ức chế receptor dopamin. Ở liều điều trị thuốc khơng gây ức chế hơ hấp, cũng khơng gây co thắt cơ trơn dạ dày - ruột. Tác dụng giảm đau đi kèm với an thần và gây ngủ. Rotundin dạng uống thường được sử dụng 3 - 4 lần/ngày. Các sản phẩm cĩ chứa rotundin trên thị trường nước ta hiện nay như dạng thuốc tiêm, thuốc viên thơng thường, truyền tĩnh mạch, bột đơng khơ. Tuy nhiên, tác dụng gây buồn ngủ hoặc giảm đau của các chế phẩm này chỉ duy trì một thời gian ngắn (vài giờ), do đĩ cần dùng nhiều lần trong ngày và hiệu quả khơng cao dẫn tới hạn chế ứng dụng trong lâm sàng. Chính vì vậy, việc bào chế viên nén giải phĩng kéo dài chứa rotundin sẽ làm giảm số lần dùng thuốc, tăng hiệu quả điều trị, giúp duy trì nồng độ thuốc trong máu, kéo dài thời gian tác dụng. Viên nén rotundin sulfat giải phĩng kéo dài chắc chắn sẽ mang lại nhiều lợi ích xã hội và kinh tế. Xuất phát từ thực tiễn trên, đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phĩng kéo dài” được thực hiện với mục tiêu sau: 1. Khảo sát ảnh hưởng của loại và tỷ lệ của một số tá dược đến tốc độ giải phĩng rotundin sulfat từ viên. 2. Bào chế được viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phĩng kéo dài 8 giờ. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 1
  11. CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về Rotundin 1.1.1. Cơng thức cấu tạo Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo phân tử rotundin Tên khoa học: 5,8,13,13a – tetrahydro – 2,3,9,10 – tetramethoxy – 6H – dibenzo[a,g]quinolizin. Tên khác: l - tetrahydropalmatin, gindarin, caseanin, hyndarin. Cơng thức phân tử: C21H25NO4; khối lượng phân tử: 355,4 g/mol 1.1.2. Tính chất lý hố 1.1.2.1. Tính chất lý học - Rotundin là một alkaloid ở thể rắn, cĩ màu trắng, khơng mùi, khơng vị. - Tính tan: Rotundin khơng tan trong nước, ít tan trong ethanol và ether, tan trong chloroform, dễ tan trong acid sulfuric lỗng. Khi tồn tại ở dạng muối, rotundin dễ tan trong nước. - Phổ hồng ngoại (IR) đặc trưng [8]. 1.1.2.2. Tính chất hố học - Rotundin mang đặc trưng hố tính của N bậc 3: phản ứng với thuốc thử chung của alkaloid, tạo muối với các acid vơ cơ. - Mạch kép: oxy hố rotundin (màu trắng) bằng iod sẽ tạo thành palmatin cĩ màu vàng [8]. 1.1.3. Tác dụng dược lý Rotundin cĩ tác dụng an thần, gây ngủ, hạ nhiệt, hạ huyết áp, kéo dài thời gian ngủ của các thuốc barbituric trên súc vậ t@ thí nghiSchoolệm. Vớ iof liều Medicine cao cĩ tác dụng and chống Pharmacy, VNU 2
  12. co giật do corasol, strychinin và sốc điện gây nên. Rotundin cĩ tác dụng giảm các triệu chứng trong quá trình cai nghiện cocain và heroin trên thực nghiệm ở chuột cống. Liều LD50 trên chuột là 1,208g/kg trọng lượng [7,28,29]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng ở mức độ phân tử, rotundin cĩ ái lực gắn cao với receptor α1A và α2A adrenergic, receptor D1, D2 và D3 của dopamin, receptor 5- HT1A, 5-HT1D, 5-HT4 và 5-HT7 của serotonin [27]. Tác dụng an thần của rotundin được cho rằng cĩ thể do hoạt động đối kháng của nĩ trên receptor D1, D2 và D3. Tác dụng giảm đau của rotundin được chứng minh cũng cĩ liên quan tới tác dụng ức chế receptor dopamin D2. Rotundin đối kháng tác dụng hoạt hĩa các receptor serotonin, noradrenalin và dopamin của cocain [12,29]. Trong nghiên cứu, Hong Xue và cộng sự đã phát hiện: rotundin ở các mức liều từ 0,1 mg/kg đến 2,5 mg/kg tính theo trọng lượng chuột thể hiện tác dụng giải lo âu rõ rệt. Tác dụng an thần xuất hiện ở mức liều cao (5 mg/kg), đồng thời cơ chế tác dụng cĩ thể liên quan đến khả năng rotundin là những chất chủ vận tại vị trí gắn benzodiazepin trên receptor GABA [27]. 1.1.4. Chỉ định - Điều trị chứng lo âu, mất ngủ. - Điều trị giảm đau như: đau nhức đầu, đau dây thần kinh, đau do loét hành tá tràng. - Hỗ trợ điều trị cai nghiện. 1.1.5. Dược động học Hiện nay trên thế giới, các tài liệu nghiên cứu về rotundin cịn ít. Do đĩ, những hiểu biết về đặc tính dược động học của dược chất này cịn nhiều hạn chế. Hong Z.H. và cộng sự (2005) đã tiến hành nghiên cứu dược động học đường uống của rotundin trên chĩ. Hỗn hợp racemic của rotundin (40mg/kg) được đưa vào dạ dày chĩ bằng ống luồn cùng với 5ml nước. Lấy mẫu máu sau khi uống thuốc tại các thời điểm 5; 15; 30 phút; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 12 và 24 giờ. Định lượng nồng độ thuốc trong máu thu được kết quả Tmax (thời gian đạt nồng độ đỉnh) của đồng phân đối quang rotundin là 1,5 giờ và t1/2 (thời gian bán thải) là khoảng 6,77 giờ [13]. Ở trên người, nhĩm nghiên cứu của Chao-Wu L. và cộng sự (2011) đã tiến hành nghiên cứu dược động học đường uống của rotundin trên 12 người tình nguyện khỏe mạnh, sử dụng viên phân tán (60mg rotundin). Kết quả cho thấy rotundin được hấp thu nhanh chĩng với @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 3
  13. Tmax là 1,25 giờ, phân bố nhanh trong cơ thể trong 1 giờ đầu tiên và thải trừ chậm sau khoảng 10 giờ uống thuốc [11]. 1.1.6. Một số chế phẩm của rotundin trên thị trường - Các chế phẩm của rotundin trên thị trường hiện nay chưa cĩ dạng thuốc giải phĩng kéo dài. - Dạng viên nén: Rotundin TW3 (Foripharm), Rotunda (Dopharma), Stilux 60 (Traphaco), Rotundin 30 (Saokimpharma), Rudexen (Cơng ty Mediplantex), Transda (BV Pharma). - Dạng thuốc tiêm: Ống tiêm rotundin sulfat 60mg/2ml (Phabaco). - Siro an thần 100ml (Cơng ty cổ phần dược phẩm và thiết bị y tế Thanh Hố). 1.2. Tổng quan về thuốc giải phĩng kéo dài 1.2.1. Khái niệm Thuốc giải phĩng kéo dài (GPKD) là những chế phẩm cĩ khả năng kéo dài quá trình giải phĩng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng khơng mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1,4]. Theo USP 26, thuốc GPKD phải giảm được ít nhất một nửa số lần dùng thuốc so với thuốc quy ước. (MTC: nờng độ tối thiểu gây độc, MEC: nờng độ tối thiểu cĩ tác dụng) Hình 1.2. Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc A: Dạng thuốc quy ước C: Dạng thuốc cĩ kiểm sốt B: Dạng thuốc nhắc lại D: Dạng thuốc giải phĩng kéo dài @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 4
  14. 1.2.2. Phân loại thuốc giải phĩng kéo dài Theo các tài liệu chính thống thuốc GPKD căn cứ vào cơ chế và mục đích giải phĩng cĩ thể phân loại như sau: - Thuốc giải phĩng kéo dài (sustained release, prolonged release, extended release, retard, delay release, ): chỉ chung các chế phẩm cĩ khả năng giải phĩng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị. Thời gian mong muốn đĩ cĩ thể là hàng ngày (với thuốc tiêm). - Thuốc giải phĩng cĩ kiểm sốt (controlled realease): cũng là thuốc GPKD nhưng ở mức cao hơn, “kiểm sốt” hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong vùng điều trị. - Thuốc giải phĩng theo chương trình (programmed release, time release): tương tự như thuốc giải phĩng cĩ kiểm sốt nhưng tốc độ giải phĩng dược chất được kiểm sốt chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn. - Thuốc giải phĩng nhắc lại (repeat – release): là những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phĩng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị, nhưng khơng hằng định (ví dụ dạng viên trong viên). - Thuốc giải phĩng tại đích (targeted release, side – specific release): là các chế phẩm GPKD giải phĩng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, tập trung nồng độ được chất cao tại đích, phát huy được tối đa hiệu quả điều trị [1]. 1.2.3. Ưu, nhược điểm của thuốc giải phĩng kéo dài 1.2.3.1. Ưu điểm - Duy trì ổn định được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu, giảm được tác dụng khơng mong muốn của thuốc. - Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy giữa đêm để uống thuốc, . Vì vậy, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh nhất là đối với những người bệnh mắc bệnh mạn tính cần phải điều trị dài ngày (như bệnh tăng huyết áp, đái tháo đường, ). - Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn hơn, triệt để hơn. Trong nhiều trường hợp cĩ thể tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi cần điều trị, phát huy được tối đa tác dụng c ủ@a thu Schoolốc. of Medicine and Pharmacy, VNU 5
  15. - Giảm được lượng thuốc dùng trong cả đợt điều trị, do đĩ tuy giá thành một liều cao hơn nhưng giá thành cho cả liệu trình điều trị lại giảm [1]. 1.3.2.2. Nhược điểm - Nếu cĩ hiện tượng ngộ độc, tác dụng khơng mong muốn hay khơng chịu thuốc thì khơng thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được. - Thuốc GPKD là những dạng thuốc địi hỏi kỹ thật bào chế cao. Khi uống, quá trình giải phĩng thuốc phụ thuộc vào nhiều yếu tố bao gồm cả yếu tố bào chế và yếu tố sinh học của người bệnh, thay đổi tuỳ theo đáp ứng của từng cá thể. - Khơng phải dược chất nào cũng cĩ thể bào chế được dưới dạng giải phĩng kéo dài [1]. - Khĩ khăn trong việc điều chỉnh liều phù hợp cho từng người bệnh vì liều đã cố định trong một đơn vị phân liều với mọi người bệnh [1,18]. 1.2.4. Một số dạng thuốc giải phĩng kéo dài điển hình Với các hệ giải phĩng kéo dài, sử dụng đường uống là đường thích hợp và được chú ý nhiều do cĩ nhiều ưu điểm như: người bệnh dễ dàng tự sử dụng, đường sử dụng tương đối an tồn so với các đường tiêm thuốc. Các sản phẩm được bào chế thành cơng dưới dạng thuốc giải phĩng kéo dài hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế sau: - Cơ chế khuếch tán - Cơ chế hồ tan - Cơ chế áp suất thẩm thấu - Cơ chế trao đổi ion [1,2] 1.2.4.1. Cơ chế khuếch tán - Hệ màng bao khuếch tán Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng polyme khơng tan trong dịch tiêu hĩa, đĩng vai trị là hàng rào khuếch tán kiểm sốt tốc độ giải phĩng dược chất. Nguyên liệu tạo màng là các polyme khơng tan trong nước như: ethyl cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit, Một số dược chất đã được chế dưới dạng màng khuếch tán như theophylin, indomethacin, nitroglycerin, papaverin hydroclor@ Schoolid, aspirin, of Medicine and Pharmacy, VNU 6
  16. - Hệ cốt trơ khuếch tán Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, khơng tan trong đường tiêu hĩa, cốt này đĩng vai trị như một bộ khung mang thuốc. Sau khi uống, thuốc giải phĩng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hĩa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngồi. Nguyên liệu tạo cốt là các polyme khơng tan trong nước như polyme methyl methacrylat, polyvinyl clorid, Đồng thời người ta cịn sử dụng một số tá dược vơ cơ như dicalci phosphat, calci sulfat, Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng cốt khuếch tán như theophylin, diaphylin, amphetamin, sắt sulfat, procainamid, [1,2] 1.2.4.2. Cơ chế áp suất thẩm thấu Nguyên tắc cấu tạo: dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đĩ bao bên ngồi viên một màng bán thấm cĩ miệng giải phĩng dược chất. Sau khi uống, nước đi qua hịa tan dược chất tạo nên một áp suất thẩm thấu cao hơn áp suất ngồi màng, đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng ra mơi trường bên ngồi. Các dược chất đã được bào chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như acetazolamid, metroprolol, indomethacin, theophylin, kali clorid, nifedipin, [1,2]. 1.2.4.3. Cơ chế trao đổi ion Là một dạng của cốt khơng tan trong đĩ nhựa trao đổi ion đĩng vai trị chất mang thuốc. Khi bào chế, các dược chất ion hĩa được gắn với nhựa trao đổi. Sau khi uống, thuốc sẽ được giải phĩng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion cĩ trong dịch tiêu hĩa. Các dược chất đã được chế dưới dạng cốt trao đổi ion tác dụng kéo dài như: amphetamin, phenylpropranolamin, ephedrin, [1,2]. 1.2.3.4. Cơ chế hịa tan a) Màng bao hịa tan Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được bao bởi một màng hịa tan chậm hoặc ăn mịn dần trong đường tiêu hĩa, đĩng vai trị là các hàng rào làm chậm sự giải phĩng dược chất ra khỏi dạng thuốc. b) Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mịn @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 7
  17. Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất béo, đĩng vai trị như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hịa tan hoặc ăn mịn từ từ trong đường tiêu hĩa để kéo dài sự giải phĩng dược chất. Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các tá dược cĩ phân tử lượng lớn trương nở và hịa tan trong nước như: alginat, gơm adragant, gơm xanthan, CMC, HPMC, Sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel được biểu thị theo phương trình Noyes-Whitney: = A(Cs –C) 푡 ℎ Trong đĩ: D: hệ số khuếch tán của dược chất H: bề dày khuếch tán A: diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với mơi trường hịa tan Cs: nồng độ bão hịa dược chất C: nồng độ dược chất trong mơi trường hịa tan [1,2,18]. * Ưu điểm: - Với cốt trơ, sự thấm nước chủ yếu là do hệ vi mao quản nhưng với cốt thân nước sự hút nước là do bản chất polyme tạo cốt. Vì vậy, lực nén dường như ít ảnh hưởng tới tốc độ giải phĩng dược chất từ cốt thân nước. - Phương pháp bào chế đơn giản: thường theo phương pháp tạo hạt rồi đem dập viên. - Áp dụng được cho cả các dược chất cĩ phân tử lượng lớn [1,2,18]. * Nhược điểm: - Quá trình giải phĩng dược chất phụ thuộc nhiều vào pH và hệ enzym đường tiêu hĩa. - Khĩ đạt được sự giải phĩng hằng định theo động học bậc 0 như hệ màng bao khuếch tán [1,2,18]. -Với cốt sơ nước ăn mịn nguyên liệu tạo cốt là tá dược sơ nước, trong đĩ chủ yếu là các sáp và các tá dược béo (alcol béo, acid béo và các este của chúng, dầu hydrogen hĩa, ). Các polyme ăn mịn theo pH (Eudragit). Sau khi uống, cốt bị hệ @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 8
  18. enzym thủy phân và ăn mịn dần trong đường tiêu hĩa, chủ yếu ở ruột. Do vậy, sự giải phĩng dược chất phụ thuộc nhiều vào điều kiện ngoại mơi (pH, hệ enzym) [1,2]. 1.3. Vài nét về dạng thuốc giải phĩng kéo dài tạo cốt khuếch tán thân nước Với ưu điểm chính là dễ bào chế và ít bị bùng liều, bào chế viên nén dạng cốt giải phĩng kéo dài ngày càng được sử dụng rộng rãi để phát triển các dạng thuốc giải phĩng kéo dài, trong đĩ hệ cốt thân nước đang được sử dụng khá phổ biến. Các nghiên cứu của Alderman (1984) và Neurkar cùng cộng sự năm 2005 cho thấy suốt 2 thập kỉ, các polyme trương nở trong nước vẫn được sử dụng rộng rãi để giúp kiểm sốt giải phĩng dược chất từ viên nén. Rất nhiều loại polyme khác nhau đã được phát triển để sử dụng làm vai trị kiểm sốt sự giải phĩng dược chất từ viên [27]. 1.3.1. Một số tá dược hay dùng để tạo cốt thân nước Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là các TD cĩ phân tử lượng lớn, trương nở và hồ tan trong nước [23] bao gồm: - Các dẫn chất cellulose như: Methyl cellulose, hydroxy propyl methyl cellulose, hydroxy propyl cellulose, hydroxy ethyl cellulose, NaCMC. - Các loại gơm hoặc polysaccharid như: Natri alginat, gơm xanthan, chitosan, gơm guar, pectin, polyethylen oxyd. 1.3.1.1. Các ether cellulose Mặc dù cĩ rất nhiều loại polyme được sử dụng làm TD kiểm sốt GPDC từ hệ cốt thân nước, song các dẫn chất cellulose, đặc biệt các ether cellulose, được dùng phổ biến nhất do sẵn cĩ, an tồn và trương nở trong nước. Các ether cellulose cĩ tính chịu nén tốt nên được dùng trong phương pháp dập thẳng, thích hợp với đa số các dược chất, cĩ thể kết hợp với dược chất theo tỷ lệ lớn và khơng độc. Trong đĩ, HPMC là một TD thân nước điển hình tạo cốt kiểm sốt GPDC. Các loại HPMC được sử dụng để bào chế dạng thuốc GPKD là HPMC E50LV, K100LV, K4MCR, K15MCR, K100MCR, E4MCR và E10MCR. HPMC được dùng rộng rãi trong ngành dược vì nĩ khơng độc, tương đối rẻ, cĩ các độ nhớt khác nhau nên phù hợp cho nhiều mục đích. Độ nhớt thấp thường được dùng bao phim hay dung dịch, độ nhớt cao dùng làm TD dính của viên và làm TD kiểm sốt giải phĩng. Sapsongsoem C. và cộng sự đã chứng minh khi dùng các loại HPMC cĩ độ nhớt khác nhau thì % giải phĩng dược chất ra là khác nhau. Và HPMC cĩ độ nhớt càng cao thì cần thời gian dài hơn để hình thành lớp gel. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 9
  19. Các loại ether cellulose khơng ion hĩa được nghiên cứu trong việc tạo cốt kiểm sốt giải phĩng do cĩ độ nhớt cao như hydroxy propylcellulose và hydroxy ethylcellulose [23]. Các ether cellulose ion hĩa như NaCMC với độ nhớt thấp và trung bình cũng được phối hợp với các polyme khơng ion hĩa khác. Tuy nhiên, nếu chỉ sử dụng đơn thuần NaCMC, cốt khơng đủ khả năng hydrat hĩa để tạo nên cấu trúc gel khi tiếp xúc với mơi trường hịa tan ở pH thấp như pH 1,2. 1.3.1.2. Các polyethylen oxyd (PEO) PEO là một loại polyme tan trong nước khơng ion hĩa cĩ khối lượng phân tử vào khoảng 100.000 đến 7.000.000 Dalton. Các PEO cĩ khối lượng phân tử cao như WSR-250NF, WSR-1105NF, WSR N-12K NF, WSR N-60K NF, WSR-301 NF, WSR-303 NF và WSR Coagulant NF. Đĩ là các polyme cho tốc độ hydrat hĩa nhanh nhất trong các polyme thân nước và phù hợp để làm chậm quá trình GPDC [23]. Tốc độ GPDC từ hệ cốt PEO cho thấy cĩ phụ thuộc vào pH mơi trường hồ tan. 1.3.1.3. Chitosan Chitosan là polyme khơng độc, bị phân huỷ sinh học và được dùng rộng rãi trong ngành Dược. Mặc dù, chitosan được sử dụng nhiều để kiểm sốt GPDC nhưng khi dùng đơn độc cĩ thể bị rã ở pH trung tính [21]. Vì vậy, chitosan thường được phối hợp với các polyme anionic để tăng khả năng kiểm sốt GPDC và làm giảm sự phụ thuộc pH mơi trường [25]. 1.3.1.4. Gơm xanthan Tan tốt trong nước, bền vững trong khoảng nhiệt độ rộng và trong mơi trường acid – base, khơng bị phá huỷ bởi enzym đường tiêu hố. Gơm xanthan là một polyme acid với 10 chuỗi saccarid, 2 phân tử đường, 2 phân tử mannose và 1 acid glucuronic theo tỷ lệ 2,8:2,0:2,0. Trong hệ cốt, gơm xanthan được sử dụng làm TD dính và TD kiểm sốt giải phĩng. Trong một nghiên cứu, Jackson C. và cộng sự (2011) sử dụng gơm xanthan và ethylcellulose tạo hệ cốt giải phĩng tại tá tràng. Kết quả nghiên cứu cho thấy: Tốc độ GPDC giảm khi tăng nồng độ gơm xanthan trong viên và khi sử dụng với lượng lớn gơm xanthan cho khả năng duy trì GPDC tốt hơn khi phối hợp với ethylcellulose. Để bào chế thành cơng một hệ cốt thân nước, cần lựa chọn polyme trương nở tạo thành lớp màng gel nhanh chĩng đủ để ngăn sự tan rã của viên và bảo vệ phần bên trong viên khỏi sự hịa tan trong giai đoạn đầu thấm nước và pha hydrat hĩa. Để @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 10
  20. đạt được điều này, cĩ thể sử dụng đơn thuần hoặc phối hợp các loại polyme khác nhau để thu được thời gian GPDC như mong muốn. * Trong đề tài, chúng tơi sử dụng tá dược HPMC (Metholose 100.000 RS) làm tá dược tạo cốt kiểm sốt giải phĩng dược chất. - Tính chất: dạng bột màu trắng, tan trong nước tạo dung dịch keo nhớt, tan nhiều trong ethanol, glycol, 1.3.2. Cơ chế giải phĩng dược chất từ hệ cốt thân nước Trong cốt mịn dần, tốc độ GPDC phụ thuộc vào khả năng ăn mịn polyme trên bề mặt cốt, cịn đối với cốt thân nước, việc tạo thành lớp gel và thời gian tạo thành lớp gel quyết định lượng thuốc giải phĩng. Bề dày của lớp gel quyết định các kênh khuếch tán thuốc cũng như khoảng cách giữa lớp khuếch tán và lớp ăn mịn. Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phĩng qua các bước sau [1]: - Cốt thấm nước và hồ tan lớp dược chất ở bề mặt cốt. - Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hố kiểm sốt quá trình GPDC. - Mơi trường hồ tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hồ tan dược chất và cốt. - Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra mơi trường bên ngồi. Ăn mịn bề mặt Dược chất giải phĩng Dược chất phân tán trong cốt polyme Lớp ăn mịn Lớp gel Lớp khuếch tán Dược chất giải phĩng Dược chất phân tán trong cốt polyme Hình 1.3 . Cơ chế giải phĩng dược chất từ hệ cốt ăn mịn và cốt thân nước a. Cốt ăn mịn b. Cốt thân nước @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 11
  21. Khi quá trình trương nở tiếp tục thì lớp gel dày lên và làm giảm tốc độ GPDC. Tuy nhiên, quá trình hydrat hĩa tiếp tục xảy ra, polyme thốt ra từ bề mặt cốt và tăng tốc độ hịa tan. Đối với các dược chất dễ tan cĩ thể giải phĩng theo cả cơ chế khuếch tán và ăn mịn nhưng cịn đối với các dược chất ít tan thì ăn mịn lại là cơ chế nổi bật [20]. Như vậy, để bào chế được hệ kiểm sốt GPDC thì quá trình hydrat hĩa polyme và tốc độ hình thành lớp gel trên bề mặt càng nhanh càng tốt để ngăn cản sự GPDC. 1.3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phĩng dược chất Cĩ nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ GPDC từ hệ cốt thân nước như: Khả năng hịa tan của dược chất, khả năng trương nở và ăn mịn polyme, đặc tính hịa tan hoặc khuếch tán hoặc phân bố của dược chất vào cốt polyme, tỷ lệ các thành phần và hình dạng của hệ [15]. Độ nhớt và tính đàn hồi của polyme cũng ảnh hưởng đến việc GPDC. 1.3.3.1. Ảnh hưởng của đặc tính dược chất Đối với các dược chất rất ít tan (ví dụ < 0,01 mg/ml), được hịa tan chậm và khuếch tán chậm qua lớp gel. Bên cạnh đĩ, cơ chế giải phĩng chính là sự ăn mịn qua bề mặt của cốt hydrat hĩa. Trong trường hợp này việc kiểm sốt ăn mịn cốt cĩ thể đạt được sự duy trì GPDC khi di chuyển qua đường tiêu hĩa là rất khĩ. Đối với các dược chất dễ tan sẽ được hịa tan trong lớp gel và khuếch tán ra ngồi mơi trường. Ngồi ra, quá trình giải phĩng cũng chịu ảnh hưởng của một số yếu tố cĩ liên quan như pH, mức độ và tốc độ tạo gel, khả năng thấm nước vào bên trong lớp gel và các đặc tính khác của gel. Đối với các dược chất tan trong nước, cĩ nhiều loại TD cĩ thể sử dụng bào chế cốt thân nước như các loại HPMC cĩ độ nhớt cao: HPMC K4M CR, K15M CR hoặc K100M CR. Cịn đối với các dược chất ít tan, các HPMC cĩ độ nhớt thấp K100 LV CR và E50 LV thường cho quá trình GPDC chủ yếu theo cơ chế ăn mịn. 1.3.3.2. Ảnh hưởng của tá dược trương nở Một số đặc tính của TD trương nở đã được chứng minh cĩ ảnh hưởng đến tốc độ GPDC như: Kích thước tiểu phân, khối lượng phân tử, độ nhớt, cấu trúc hố học và nồng độ sử dụng. Kích thước tiểu phân càng mịn, tốc độ hydrat hĩa polyme càng nhanh do đĩ việc kiểm sốt GPDC sẽ tốt hơn. Tốc độ GPDC giảm khi sử dụng các loại HPMC hoặc chitosan cĩ khối lượng phân tử cao hơn. Tuy nhiên, cũng cĩ một số nghiên cứu cho thấy khơng cĩ sự khác biệt về tốc độ GPDC khi sử dụng các loại HPMC cĩ khối lượng phân tử khác nhau. @ Cá cSchool cơng thức ofviên Medicine cốt chứa HPMC and cĩ đ ộPharmacy, VNU 12
  22. nhớt cao hoặc sử dụng với lượng lớn polyme (HPMC, gơm xanthan [19], chitosan) trong viên sẽ tạo gel tốt hơn kết quả làm chậm tốc độ khuếch tán và ăn mịn vì vậy làm chậm tốc độ GPDC. Tỷ lệ các nhĩm thế methoxyl và hydroxypropyl của HPMC cũng ảnh hưởng đến việc GPDC thơng thường theo thứ tự HPMC E (hypromellose 2910) > K (hypromellose 2208). 1.3.3.3. Ảnh hưởng của tá dược độn Đối với các TD độn khơng tan trong nước và cĩ khả năng trương nở kém như MCC đĩng vai trị chính trong cấu trúc gel và thường làm giảm tốc độ GPDC. Đối với các dược chất cĩ độ tan cao hoặc tan ít trong nước, dãy các thứ tự ảnh hưởng của TD độn đến tốc độ GPDC được xếp theo thứ tự giảm dần như sau: Lactose > MCC > tinh bột biến tính. 1.3.3.4. Ảnh hưởng của tá dược điều chỉnh pH và giúp ổn định thuốc Mức độ kiểm sốt của vi mơi trường pH phụ thuộc vào hằng số ion hĩa và khả năng hịa tan của TD điều chỉnh. Thơng thường, pKa của acid cao hơn thì vi mơi trường pH sẽ cao hơn. Thêm vào đĩ, để kiểm sốt vi mơi trường pH, polyme điều chỉnh pH cũng cĩ thể làm thay đổi lớp gel, tốc độ ăn mịn cốt và ảnh hưởng đến tốc độ GPDC [26]. Việc phối hợp cả hai dạng trên cũng cĩ thể ảnh hưởng đến quá trình giải phĩng khơng phụ thuộc vào pH. Tốc độ GPDC từ hệ thường phụ thuộc vào đặc tính và tỷ lệ của dược chất và TD điều chỉnh pH [26]. Trong hệ cốt, việc thêm vào một TD khối lượng phân tử nhỏ điều chỉnh pH (như acid tartric hoặc acid citric) cĩ thể hịa tan trong nước dẫn đến việc tạo thành lớp gel nhanh hơn và làm thay đổi pH trong lớp gel. Tá dược điều chỉnh pH cũng được sử dụng để tạo ra sự ổn định cho các thành phần trong hệ cốt. Ví dụ: Bupropion HCl là một thuốc cĩ tác dụng giảm đau và bị phân hủy trong mơi trường base, để bào chế dạng thuốc GPKD, việc sử dụng acid yếu hoặc muối của acid mạnh (acid tartric, citric, ascorbic, L-cystein HCl và glycin HCl) cĩ thể tạo ra sự ổn định cho dược chất vì cung cấp mơi trường acid xung quanh dược chất nên ngăn cản được sự phân hủy [24]. 1.3.3.5. Ảnh hưởng của muối và các chất điện phân Thơng thường, khi nồng độ của ion trong dung dịch polyme tăng, khả năng hịa tan và hydrat hĩa giảm. Các ion ảnh hưởng đến khả năng hydrat hĩa polyme ở nhiều mức độ khác nhau. Tính nhạy cảm @của cSchoolác cellulose ofether Medicine đối với ion ảnh and hưởng Pharmacy, VNU 13
  23. theo thứ tự hịa tan của các ion (clorid < tartarat < phosphat và kali < natri) [14]. Sự thay đổi trạng thái hydrat hĩa của polyme trong dung dịch được chứng minh là chịu ảnh hưởng bởi độ nhớt của mơi trường hịa tan. Ở mức ion thấp, sự hydrat hĩa polyme khơng bị ảnh hưởng nhưng ở mức ion hĩa cao làm ngăn cản việc tạo thành lớp gel. Mức độ ảnh hưởng phụ thuộc vào loại polyme và tính tan của các ion. Ảnh hưởng của chất điện phân hay muối chỉ quan trọng trong trường hợp sử dụng nồng độ lớn và phụ thuộc vào thành phần của mơi trường hịa tan. 1.3.3.6. Ảnh hưởng của quá trình bào chế Ảnh hưởng của lực nén đến quá trình GPDC từ hệ cốt thân nước hầu như khơng đáng kể khi các viên được bào chế với một mức tối ưu các polyme. Lực nén ảnh hưởng đến việc tạo thành các lỗ xốp trên bề mặt viên. Tuy nhiên, các lỗ xốp của cốt hydrat hĩa phụ thuộc vào độ xốp ban đầu thì lực nén cho thấy ít ảnh hưởng đến tốc độ GPDC. Tốc độ dập viên được báo cáo tỷ lệ nghịch với sức căng bề mặt của viên. 1.3.3.7. Ảnh hưởng của đặc tính dạng thuốc Mức độ thay đổi hình dạng và kích thước viên nén cĩ thể ảnh hưởng đến diện tích bề mặt và quá trình GPDC từ cốt HPMC. Các viên chứa HPMC cĩ kích thước và hình dạng khác nhau nhưng cĩ cùng một hằng số tỷ lệ diện tích bề mặt cốt/thể tích sẽ cho quá trình GPDC tương tự nhau [22]. 1.4. Một số cơng trình nghiên cứu bào chế các dạng thuốc chứa rotundin sulfat Ở Việt Nam các nghiên cứu mới chỉ tập trung nghiên cứu cải thiện độ tan của rotundin trong đường tiêu hĩa như bào chế hệ phân tán rắn chứa l-tetrahydropalmatin [7], nghiên cứu bào chế pellet chứa hệ tự vi nhũ hĩa rotundin [4], nghiên cứu hệ tự vi nhũ hĩa rotundin [5], nghiên cứu ảnh hưởng của polymer tới quá trình kết tinh và hịa tan của rotundin [8], nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng của viên rotundin sulfat thay thế viên rotundin base để nâng cao hiệu quả điều trị [6]. Nguyễn Minh Chính và cộng sự (2016) đã thực hiện nghiên cứu: Tối ưu hĩa bào chế cơng thức viên nén rotundin sulfat giải phĩng kéo dài [3]. Kết quả cơng thức bào chế cho viên nén RS GPKD tối ưu gồm: RS: 76,6 mg; lactose: 23,4 mg; HPMC K4M: 76,3 mg; NaCMC: 31,6 mg; magnesi stearat : talc (9:1):3% hạt khơ; cồn PVP 10%: vừa đủ; Avicel PH102: 92,1 mg; lực gây vỡ viên: 8 ± 0,5 KP. Sau 8 giờ, viên giải phĩng được khoảng 80,3% RS. Đồng thời cho giá trị f2 = 75,15; 2 đường cong @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 14
  24. hịa tan giữa thực nghiệm và phần mềm dự đốn tương đương nhau theo quy định của FDA. Từ việc tổng quan các tài liệu tham khảo và các nghiên cứu bào chế các dạng thuốc chứa RS, đề tài lựa chọn tá dược tạo cốt thân nước để bào chế viên RS giải phĩng kéo dài. Phương pháp xát hạt ướt với những ưu điểm như đảm bảo dược chất dễ phân phối vào từng viên do đĩ dễ đảm bảo sự đồng nhất về khối lượng và về hàm lượng dược chất [2], cải thiện được nhược điểm về mặt hĩa lý của rotundin, phù hợp với dược chất RS nên được lựa chọn làm phương pháp nghiên cứu. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 15
  25. CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị 2.1.1. Nguyên vật liệu Bảng 2.1. Nguyên liệu và hĩa chất trong nghiên cứu STT Nguyên liệu và hĩa chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn 1 Rotundin sulfat chuẩn 98,5% Việt Nam TCNSX 2 HPMC (Metholose 100.000 RS) Shin-Etsu USP 24 3 Gơm Xanthan Trung Quốc USP 4 HPMC (Metholose 4000 SR) Trung Quốc USP 24 5 Avicel PH 101 Đài Loan BP 2000 6 Lactose Trung Quốc TCNSX 7 Magnesi stearat Trung Quốc USP 29 8 Na2HPO4 Trung Quốc BP 98 9 NaH2PO4 Trung Quốc BP 98 10 Ethanol 96% Việt Nam DĐVN V 11 Nước tinh khiết Việt Nam DĐVN V 2.1.2. Thiết bị và dụng cụ 2.1.2.1. Thiết bị - Máy dập viên tâm sai (Đức) - Máy thử độ hồ tan DRS – 14 (Ấn Độ) - Máy đo quang phổ UV - Vis Cary (SHIMADZU UV 1061 - Nhật Bản) - Cân xác định độ ẩm Precisa XM60 (Thụy Sỹ) @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 16
  26. - Cân phân tích AUW 220 (Nhật Bản) - Máy siêu âm Elmasonic S100H (Đức) - Máy đo độ cứng Pharmatest PTB 511B (Đức) - Máy đo tỉ trọng biểu kiến ERWEKA SVM (Đức) - Máy đo pH AL20 pH-Aqualitic (Đức) - Tủ sấy Memmert (Đức) 2.1.2.2. Dụng cụ - Cốc thủy tinh, đũa thủy tinh, ống nghiệm, bình định mức, rây các cỡ 180, 250, 500 - Pipet, micro pipet - Giấy lọc 2.2. Nội dung nghiên cứu Các nội dung nghiên cứu trong đề tài được thể hiện trong sơ đồ sau: Nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phĩng kéo dài Đánh giá khả năng kiểm sốt GPDC của HPMC (Metholose 4000 SR; 100.000 RS) và gơm xanthan Bào chế và đánh giá các mẫu viên rotundin sulfat giải phĩng kéo dài với các tỷ lệ khác nhau của tá dược tạo cốt metholose 100.000 RS Đánh giá ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược độn tới khả năng giải phĩng rotundin sulfat từ viên Chứng minh quá trình GPDC theo Higuchi Ngoại suy ra cơng thức viên, đánh giá lại khả năng GPDC của viên dự đốn và tối ưu hĩa cơng thức dựa trên phần mềm thiết kế thơng minh. Đánh giá lại khả năng GPDC của viên tối ưu Hình 2.1. Sơ đồ tĩm tắt nội dung nghiên cứu @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 17
  27. 2.3. Phương pháp thực nghiệm 2.3.1. Phương pháp bào chế viên nén rotundin sulfat giải phĩng kéo dài Viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phĩng kéo dài được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt [2]. Cơng thức bào chế cơ bản được trình bày ở bảng 2.2. Bảng 2.2. Cơng thức bào chế cơ bản STT Nguyên liệu Số lượng 1 Rotundin sulfat 120 mg 2 Tá dược tạo cốt Thay đổi theo nghiên cứu (100 -160 mg) 3 Tá dược độn Thay đổi theo nghiên cứu ( 0 – 78,5 mg) 4 Ethanol 96% Vừa đủ 5 Magnesi stearat 0,5% Tổng khối lượng viên 300 mg • Nghiền mịn rotundin sulfat và tá dược, rây qua rây 250. • Cân và trộn rotundin sulfat, tá dược tạo cốt và tá dược độn thành hỗn hợp đồng nhất. • Thêm từ từ dung dịch ethanol 96% vừa đủ tạo khối bột ẩm. • Ủ ẩm trong vịng 30-40 phút. Xát hạt qua rây 500. • Sấy ở nhiệt độ từ 50 – 60 0C. • Sau khoảng thời gian 10-15 phút, lấy hạt ra sửa qua rây 500. Tiếp tục sấy ở nhiệt độ trên trong khoảng 30 phút đến khi hạt cịn độ ẩm 2-3%. • Cân và trộn tá dược trơn (đã rây qua rây 180) với cốm khơ. • Dập viên bằng máy dập viên tâm sai với bộ chày cối đường kính 10 mm, khối lượng viên 300 mg, độ cứng 8 ± 0,5 kP. 2.3.2. Phương pháp xác định khối lượng riêng của bột (hạt) - Nguyên tắc: @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 18
  28. Khối bột (hạt) cĩ khối lượng các định được cho vào ống đong chính xác, đọc thể tích khối bột. Khối lượng riêng thơ là tỷ lệ giữa khối lượng và thể tích của khối bột (hạt). Sau đĩ khối bột (hạt) được đặt lên máy và gõ với tần số xác định để cĩ thể đặc khít nhất. Khối lượng riêng biểu kiến là tỷ lệ giữa khối lượng và thể tích khối bột (hạt) sau khi lắc, gõ. - Tiến hành: Cân m (g) bột (hạt) cho vào ống đong 50 ml, đọc thể tích khối bột (Vt). Đặt ống đong lên máy đo khối lượng riêng biểu kiến ERWEKA SVM với các thơng số cài đặt: tần số gõ 100 lần/phút, thời gian gõ 500 giây. Đọc thể tích khối bột sau khi gõ (Vbk) - Kết quả: Khối lượng riêng (dt), khối lượng riêng biểu kiến (dbk) được tính theo cơng thức: dt= (g/ml) dbk= (g/ml) 푡 Từ kết quả trên xác định chỉ số Carr (C) theo cơng thức: − 푡 C = x 100 Chỉ số C biểu thị khả năng trơn chảy của bột (hạt). C càng lớn khả năng trơn chảy của bột (hạt) càng kém. - C ≤ 15: trơn chảy tốt. - C trong khoảng 16 – 20: trơn chảy tương đối tốt. - C trong khoảng 21 – 25: cĩ thể chảy được. - C ≥ 26: trơn chảy kém. Làm 3 lần lấy kết quả trung bình. 2.3.3. Phương pháp định lượng rotundin sulfat trong viên nén Cân khoảng 10 đến 20 viên, tính khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 0,1g rotundin sulfat, lắc với 70 ml nước trong 15 phút, thêm nước vừa đủ 100,0 ml và trộn đều. Lọc, loại bỏ 20 ml dịch lọc đầu. Pha lỗng 10,0 ml dịch lọc này thành 100,0 ml bằng nước, trộn đều. Tiếp tục pha lỗng 10,0 ml dung dịch thu được thành 100,0 ml bằng nước. Đo độ hấp thụ của dung dịch ở bước sĩng @ 283School nm, cố cof đo Medicinedày 1cm, mẫu trandắng là Pharmacy, VNU 19
  29. nước. Hàm lượng dược chất trong viên được tính theo cơng thức: 푡∗ %RS/viên = x 100% ∗ 푡 Trong đĩ: Dt: Mật độ quang của dung dịch thử (Abs) Dc: Mật độ quang của dung dịch chuẩn (Abs) mt: Khối lượng của bột viên cân để định lượng (g) mc: Khối lượng RS chuẩn cân để định lượng (g) 2.3.4. Phương pháp đánh giá viên 2.3.4.1. Đánh giá độ cứng của viên Độ cứng của viên thường được đánh giá bằng cách xác định lực bẻ vỡ viên. Nguyên tắc của phương pháp này là đặt viên dựng đứng, tác động một lực F vừa đủ để làm vỡ viên. Độ cứng của viên cĩ thể được biểu diễn nhờ đại lượng H: H = F/IIdh Trong đĩ: H là độ cứng của viên (N/cm2) F là lực bẻ vỡ viên (N) d là đường kính viên (cm) h là độ dày viên (cm) Làm 10 viên lấy kết quả trung bình. Yêu cầu: viên cĩ độ cứng H > 50 (N/cm2) là chấp nhận được. 2.3.4.2. Đánh giá khả năng giải phĩng RS từ viên nén dạng cốt GPKD Sử dụng máy thử độ hịa tan DRS – 14 để đánh giá tốc độ giải phĩng RS từ viên trong 8 giờ trong mơi trường pH = 7,2 với điều kiện và các bước tiến hành như sau: + Thiết bị cánh khuấy + Điều kiện thử: tốc độ quay: 100 vịng/phút, mơi trường thử: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH = 7,2; nhiệt độ mơi trường thử: 37 ± 0,5 0C. + Thời điểm lấy mẫu: 1,2,3,4,5,6,7,8 giờ. Hút 7ml mẫu, cĩ bù dịch sau mỗi giờ. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 20
  30. + Định lượng dược chất bằng phương pháp đo quang phổ tử ngoại tại bước sĩng 283 nm [1]. + Từ các kết quả đo độ hấp thụ, tính nồng độ rotundin sulfat trong dung dịch đệm phosphat pH = 7,2 bằng phương pháp điểm chuẩn. Từ đĩ, suy ra hàm lượng và tỷ lệ (%) rotundin sulfat được giải phĩng từ viên. Cơng thức tính: 푛 . . 0. ∑ ( 푛 푡 푛+ 푖=1 푖−1). % RS giải phĩng = .100% Trong đĩ: Ct: nồng độ dung dịch chuẩn (mg/ml) Ci-1: nồng độ dung dịch thử đã hiệu chỉnh tại thời điểm trước đĩ (mg/ml) Dc: mật độ quang dung dịch chuẩn (Abs) Dn: mật độ quang của dung dịch thử hút ở lần thứ n (Abs) fn: hệ số pha lỗng V: thể tích mơi trường thử hịa tan (V = 900 ml) V0: thể tích mẫu dung dịch thử lấy ra mỗi lần (V0= 7 ml) m: hàm lượng dược chất của mẫu viên nén (mg) Mỗi lần làm 3 lần lấy kết quả trung bình. So sánh đồ thị hịa tan dược chất: sử dụng chỉ số f2 theo quy định của FDA: −0,5 1 푛 2 f2 = 50.lg{[1 + . ∑ (푅 − ) ] . 100} 푛 푡=1 푡 푡 Trong đĩ: n: số điểm lấy mẫu Rt: tỷ lệ (%) dược chất hồ tan tại thời điểm t của mẫu dự đốn Tt: tỷ lệ (%) dược chất hồ tan tại thời điểm t của mẫu nghiên cứu. Đánh giá: + 50 ≤ f2 ≤ 100: hai đồ thị được coi là tương đương. + Nếu f2 = 100: hai đồ thị được coi là giống nhau hồn tồn. + Nếu f2 = 50: hai đồ thị cĩ sự sai khác trung bình tại mỗi thời điểm là 10%. + Nếu f2 < 50: hai đồ thị được coi là khơng tương đương. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 21
  31. 2.3.5. Đánh giá động học của dạng thuốc giải phĩng kéo dài Sử dụng phần mềm Splus để phân tích quá trình giải phĩng dược chất từ viên theo các mơ hình động học sau: bậc khơng, bậc một, Weibull, Higuchi, Hixson- Crowell, Korsmeyer-Peppas. 2 Căn cứ vào giá trị AIC và R HC định mơ hình giải phĩng phù hợp với dạng bào chế nhất. Cơng thức tính giá trị AIC: AIC = n x ln (σ2) + 2 x p Trong đĩ: n là cỡ mẫu, σ2 là phương sai và p là số tham số trong mơ hình Cơng thức tính: 2 푛−1 2 R HC = 1 - (1 − R ) 푛− Trong đĩ: n: số điểm lấy mẫu p: số tham số của mơ hình 2 So sánh giá trị AIC và R HC khi khớp với các mơ hình động học, giá trị AIC 2 nhỏ nhất và/hoặc R HC lớn nhất tương ứng với mơ hình phù hợp nhất. Các mơ hìnhộ đ ng học: • Động học bậc 0: Qt = Q0 + k0.t Trong đĩ: Qt: lượng dược chất giải phĩng ban đầu Q0: lượng dược chất giải phĩng ở thời điểm t k0: hằng số tốc độ giải phĩng bậc khơng t là thời gian (h) Mơ hình động học bậc 0 cĩ thể được sử dụng để mơ tả sự GPDC từ nhiều dạng bào chế giải phĩng cĩ kiểm sốt như hệ trị liệu qua da, viên nén dạng cốt chứa dược chất cĩ độ tan thấp, hệ màng bao, hệ thẩm thấu. -kt • Động học bậc 1: C = C0.(1 – e ) Trong đĩ: C: % dược chất giải phĩng ở thời điểm t C0: % dược chất giải phĩng ở thời điểm t∞ (100%) k: hằng số tốc độ giải phĩng bậc 1 Mơ hình động học bậc 1 được s ử@ dụ ngSchool để mơ tả sofự gi Medicineải phĩng dược chandất d ễPharmacy, VNU 22
  32. tan trong nước từ cốt xốp. −(푡− 𝑖) m = 1 - e^( ) • Mơ hình Weibull: Trong đĩ: m: tỷ lệ dược chất giải phĩng trong dung dịch tại thời điểm t a: tham số tỷ lệ xác định thang chia thời gian của quá trình giải phĩng Ti: tham số định vị biểu diễn thời gian tiềm ẩn trước khi quá trình giải phĩng bắt đầu. b: tham số hình dạng đặc trưng cho dạng đồ thị giải phĩng 1/2 • Mơ hình Higuchi: Qt = KH.t Trong đĩ: KH: hằng số giải phĩng theo động học Higuchi Qt: lượng dược chất giải phĩng ở thời điểm t Higuchi đã mơ tả quá trình giải phĩng dược chất như là một quá trình khuếch tán theo định luật Fick phụ thuộc vào căn bậc hai của thời gian. Mơ hình này cĩ thể áp dụng cho nhiều dạng bào chế giải phĩng cĩ điều chỉnh như một vài hệ trị liệu qua da, viên nén dạng cốt chứa dược chất dễ tan trong nước 3 • Mơ hình Hixson – Crowell: Q = Q0.(1- (1- Kst) ) Trong đĩ: Q: lượng dược chất giải phĩng tại thời điểm t Q0: lượng dược chất giải phĩng ban đầu Ks: hằng số liên quan đến bề mặt – diện tích n • Mơ hình Korsmeyer – Peppas: Qt/Q∞ = Kk.t Trong đĩ: n: hệ số giải phĩng Kk: hằng số giải phĩng theo động Korsmeyer Mơ hình Korsmeyer – Peppas được sử dụng để phân tích sự giải phĩng dược chất từ các cốt polyme khi cơ chế giải phĩng chưa được biết rõ hoặc cĩ nhiều cơ chế giải phĩng cùng thể hiện đồng thời. 2.3.6. Phương pháp thiết kế thí nghiệm và tối ưu hĩa cơng thức Phương pháp bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phĩng kéo dài cho cơng thức cĩ phần trăm giải phĩng dược chất tốt nhất sau mỗi giờ được lựa chọn làm phương pháp để tiến hành bào chế các @viên Schoolnén RS GPKD of Medicinetrong phần thiế tand kế thí Pharmacy, VNU 23
  33. nghiệm và tối ưu hĩa cơng thức như sau: Bố trí thí nghiệm bằng phần mềm Modde 8.0 (Umetrics Inc, USA): thiết kế thí nghiệm cổ điển một cách ngẫu nhiên dựa trên nguyên tắc hợp tử tại tâm. Xác định các yếu tố ảnh hưởng và tối ưu hĩa cơng thức: sử dụng phần mềm FormRules v2.0 (Intelligensys Ltd, UK) để phân tích ảnh hưởng của các biến đầu vào đến sự giải phĩng dược chất. Tối ưu hĩa cơng thức dựa trên mơ hình mạng reuron nhân tạo INForm v3.1. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 24
  34. CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Khoảng tuyến tính và đường chuẩn định lượng rotundin bằng phương pháp UV trong mơi trường methanol Tiến hành đo độ hấp thụ quang của dãy dung dịch chuẩn rotundin trong methanol cĩ nồng độ từ 5 -50 µg/ml. Xây dựng đồ thị thể hiện mối tương quan giữa nồng độ rotundin và độ hấp thụ quang. Kết quả được thể hiện ở hình 3.1. Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính giữa độ hấp thụ quang và nồng độ rotundin sulfat trong methanol Từ giá trị hệ số tương quan R2 = 0,9989 > 0,995 ta thấy, với nồng độ dung dịch rotundin sulfat trong dung mơi methanol từ khoảng 5 đến 50 µg/ml thì nồng độ và độ hấp thụ quang của dung dịch cĩ mối tương quan tuyến tính. Kết quả độ hịa tan bão hịa của RS trong các mơi trường pH = 1,2; pH = 4,5; pH = 6,8 được thể hiện ở bảng 3.1. Bảng 3.1. Kết quả đo độ hịa tan bão hịa của RS trong các mơi trường pH Abs C (µg/ml) 1,2 0,127 168,19 4,5 0,504 674,23 6,8 0,513 686,31 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 25
  35. Từ bảng 3.1 ta thấy độ tan của RS trong mơi trường pH 4,5 – 6,8 tốt hơn trong mơi trường pH 1,2. Dựng đường chuẩn: Tiến hành pha các mẫu thử cĩ nồng độ lần lượt là 0,00167; 0,0025; 0,0033; 0,005; 0,01 mg/ml, đo độ hấp thụ quang ở bước sĩng 283 nm. Kết quả thể hiện trong bảng 3.2 và hình 3.2. Bảng 3.2. Độ hấp thụ quang của RS theo nồng độ tại bước sĩng 283 nm Nồng độ (mg/ml) 0,00167 0,0025 0,0033 0,005 0,01 Độ hấp thụ quang 0,077 0,087 0,102 0,121 0,184 (Abs) Hình 3.2. Đường chuẩn của dung dịch RS trong mơi trường đệm phosphat 7,2 Trong khoảng nồng độ của RS từ 0,0167mg/ml – 0,01mg/ml cĩ sự tuyến tính của nồng độ RS và mật độ quang trong các mơi trường hịa tan ở bước sĩng tương ứng như trên với hệ số tương quan R2 xấp xỉ 1. Vì vậy, chúng tơi sử dụng phương pháp đo quang trong mơi trường pH = 7,2 để tiến hành khảo sát nồng độ RS giải phĩng ra mơi trường sau những khoảng thời gian 8 giờ. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 26
  36. 3.2. Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược tạo cốt tới khả năng giải phĩng rotundin sulfat từ viên Sử dụng Metholose 4000 SR; 100.000 RS và gơm xanthan với cùng một lượng để làm tá dược tạo cốt bào chế viên nén rotundin sulfat giải phĩng kéo dài theo phương pháp ở mục 2.3.1. Các cơng thức bào chế được trình bày trong bảng 3.3. Định lượng hàm lượng dược chất trong các mẫu viên bằng phương pháp đo quang, hàm lượng dược chất nằm trong khoảng 99 ± 5%. Bảng 3.3. Thành phần các cơng thức viên nghiên cứu với tá dược tạo cốt khác nhau Khối lượng trong các cơng thức (mg) Thành phần CT1 CT2 CT3 Rotundin sulfat 120 120 120 Metholose 100.000 RS 100 - - Metholose 4000 SR - 100 - Gơm xanthan - - 100 Magnesi stearat 1,5 1,5 1,5 Lactose 78,5 78,5 78,5 Ethanol 96% Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ Đánh giá khả năng giải phĩng dược chất từ các mẫu viên bào chế được theo phương pháp ở mục 2.3.4.2, kết quả được trình bày trong bảng 3.4 và hình 3.3. Bảng 3.4. Kết quả giải phĩng rotundin sulfat từ viên nghiên cứu với tá dược tạo cốt khác nhau Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phĩng theo thời gian Cơng thức 1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ CT1 62,08 72,41 72,84 78,92 84,25 86,13 93,88 100,02 CT2 73,78 81,20 82,59 84,50 90,97 95,97 98,60 102,26 CT3 83,76 93,70 97,42 103,32 103,32 104,32 104,32 104,32 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 27
  37. Hình 3.3. Tốc độ giải phĩng rotundin sulfat từ viên nghiên cứu với tá dược tạo cốt khác nhau Việc sử dụng Metholose 4000 SR; 100.000 RS và gơm xanthan để kiểm sốt giải phĩng và dung dịch ethanol 96% làm tá dược dính, nhận thấy hạt thu được cĩ khả năng chịu nén tốt và cho viên đạt độ cứng (8±0,5 kP). So sánh Metholose 4000 SR; 100.000 RS và gơm xanthan với cùng tỷ lệ cho thấy: Tỷ lệ rotundin sulfat giải phĩng theo thời gian tăng theo thứ tự Metholose 100.000 RS < Metholose 4000 SR < gơm xanthan. Lựa chọn viên CT1 cho các nghiên cứu tiếp theo. Bào chế các mẫu viên rotundin sulfat giải phĩng kéo dài với các tỷ lệ khác nhau của tá dược tạo cốt Metholose 100.000 RS theo phương pháp ở mục 2.3.1. Các cơng thức bào chế được trình bày trong bảng 3.5. Bảng 3.5. Thành phần các cơng thức viên với tỷ lệ khác nhau của Metholose 100.000 RS Thành phần Khối lượng trong các cơng thức (mg) CT1 CT4 CT5 CT6 CT7 Rotundin sulfat 120 120 120 120 120 Metholose 100.000 RS 100 120 140 150 160 Magnesi stearat 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 Lactose 78,5 58,5 38,5 28,5 18,5 Ethanol 96% Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 28
  38. Kết quả phần trăm giải phĩng dược chất với các tỷ lệ khác nhau của Metholose 100.000 RS được cho bởi bảng 3.6. Bảng 3.6. Kết quả giải phĩng dược chất với các tỷ lệ khác nhau của Metholose 100.000 RS Cơng Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phĩng theo thời gian thức 1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ CT1 62,08 72,41 72,84 78,92 84,25 86,13 93,88 100,00 CT4 36,88 49,16 59,44 68,62 76,90 83,24 91,44 100,07 CT5 18,06 35,58 51,93 62,39 65,62 74,89 79,54 83,63 CT6 15,99 32,12 41,05 49,16 58,62 63,44 66,44 73,24 CT7 13,88 26,74 36,30 42,26 53,21 55,02 58,54 60,15 Hình 3.4. Tốc độ rotundin sulfat giải phĩng từ viên với tỷ lệ khác nhau của Metholose 100.000 RS Kết quả ở bảng 3.6 và hình 3.4 cho thấy khi tăng lượng Metholose 100.000 RS trong viên (100 mg, 120 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg), tốc độ giải phĩng rotundin sulfat từ viên giảm dần. Viên CT4 cĩ thời gian giải phĩng dược chất kéo dài 8 giờ nên được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 29
  39. 3.3. Ảnh hưởng của loại và tỷ lệ tá dược độn tới khả năng giải phĩng rotundin sulfat từ viên Bào chế các mẫu viên rotundin sulfat giải phĩng kéo dài với tá dược độn lactose và Avicel PH101 với các tỷ lệ khác nhau theo phương pháp ở mục 2.3.1. Các cơng thức bào chế được trình bày trong bảng 3.7. Bảng 3.7. Thành phần các cơng thức viên nghiên cứu với tỷ lệ tá dược độn khác nhau Khối lượng trong các cơng thức (mg) Thành phần CT4 CT8 CT9 Rotundin sulfat 120 120 120 Metholose 100000 RS 120 120 120 Lactose - Avicel PH101(1:0) 58,5 - - Lactose - Avicel PH101(1:1) - 58,5 - Lactose - Avicel PH101(1:2) - - 58,5 Magnesi stearat 1,5 1,5 1,5 Ethanol 96% Vừa đủ Vừa đủ Vừa đủ Bảng 3.8. Kết quả đánh giáỉ t trọng của bột (hạt) của các mẫu trong CT4, CT8, CT9 Thơng số CT4 CT8 CT9 dt (hạt) 0,21 0,20 0,20 dbk (hạt) 0,24 0,23 0,23 C (hạt) 12,5 13,04 13,04 Từ bảng 3.8 nhận thấy chỉ số Carr @ củ aSchool các cơng th ofức đMedicineều ≤ 16, do đĩ đandộ trơn Pharmacy, VNU 30
  40. chảy của hạt khá tốt khi tỷ lệ các tá dược độn khác nhau. Bảng 3.9. Tốc độ rotundin sulfat giải phĩng từ viên với tỷ lệ tá dược độn khác nhau Lượng rotundin sulfat giải phĩng theo thời gian Thời gian (%±SD, n=3) (giờ) CT4 CT8 CT9 1 36,88 ± 1,3 26,06 ± 1,5 16,88 ± 0,6 2 49,16 ± 0,5 39,89 ± 1,9 35,58 ± 3,3 3 59,44 ± 2,1 52,63 ± 0,3 49,93 ± 2,3 4 68,62 ± 1,6 64,88 ± 1,4 58,77 ± 1,7 5 76,90 ± 1,4 75,36 ± 2,1 66,29 ± 1,5 6 83,24 ± 0,7 81,20 ± 2,3 74,22 ± 0,9 7 91,44 ± 2,6 88,24 ± 0,8 85,36 ± 1,6 8 100,07 ± 1,3 96,44 ± 1,1 97,20 ± 1,5 Hình 3.5. Tốc độ rotundin sulfat giải phĩng từ viên với tỷ lệ tá dược độn khác nhau Kết quả ở bảng 3.9 và hình 3.5 cho thấy loại và tỷ lệ tá dược độn cĩ ảnh hưởng đến tốc độ giải phĩng rotundin sulfat từ viên.@ School Khi thay đ ổofi tỷ lMedicineệ tá dược độn lactose and -Pharmacy, VNU 31
  41. Avicel PH101 (1:0, 1:1, 1:2) tốc độ giải phĩng rotundin sulfat trong 2 giờ đầu cĩ xu hướng giảm dần. Các viên CT4, CT8, CT9 đều cho quá trình giải phĩng dược chất kéo dài 8 giờ. 3.4. Đánh giá động học giải phĩng viên nén rotundin sulfat giải phĩng kéo dài Sử dụng phần mềm Splus phân tích động học giải phĩng RS từ các mẫu viên CT4, CT8 và CT9. 3.4.1. Cơng thức 4 Bảng 3.10. Phương trình khớp mơ hình CT4 bằng phần mềm Splus Mơ hình CT4 Phương trình sau khi khớp Bậc 0 Qt = 8.7311t+31.4289 0.5 Higuchi Qt = 34.0476xt Bậc 1 Qt = 100x(1-exp(-0.325727t)) 0.899598 Weibull Qt = 100x(1-exp(-0.371723xt )) 3 Hixson-Crowell Qt = 100x(1-(1-0.085782 xt) ) 0.495651 Korsmeyer-Peppas Qt = 34.899300xt Bảng 3.11. Giá trị AIC của mơ hình CT4 Thơng số Mơ hình động học AIC Phương sai n p Bậc 0 2,072 8 1 13,60 Higuchi 1,422 8 1 7,63 Bậc 1 5,182 8 1 28,30 Weibull 5,232 8 2 30,46 Hixson-Crowell 6,382 8 1 31,66 1,4792 8 2 10,15 Korsmeyer-Peppas @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 32
  42. 3.4.2. Cơng thức 8 Bảng 3.12. Phương trình khớp mơ hình CT8 bằng phần mềm Splus Mơ hình CT8 Phương trình sau khi khớp Bậc 0 Qt = 9.8881t+21.0911 0.5 Higuchi Qt = 38.8486 xt Bậc 1 Qt = 100x(1-exp(-0.277346t)) 1.102620 Weibull Qt = 100x(1-exp(-0.240473 xt )) 3 Hixson-Crowell Qt = 100x(1-(1- 0.0751368 xt) ) 0.618275 Korsmeyer-Peppas Qt = 26.869500xt Bảng 3.13. Giá trị AIC của mơ hình CT8 Thơng số AIC Mơ hình động học p Phương sai n 2 1 Bậc 0 3,85 8 23,57 2 1 Higuchi 1,27 8 5,76 2 1 Bậc 1 3,59 8 22,47 2 2 Weibull 3,40 8 23,57 2 1 Hixson-Crowell 2,51 8 16,70 2 2 Korsmeyer-Peppas 1,55 8 11,01 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 33
  43. 3.4.3. Cơng thức 9 Bảng 3.14. Phương trình khớp mơ hình CT9 bằng phần mềm Splus Mơ hình CT9 Phương trình sau khi khớp Bậc 0 Qt = 10.6135t+ 12.7682 0.5 Higuchi Qt = 41.5420xt Bậc 1 Qt = 100x(1-exp(-0.238352t)) 1.21130 Weibull Qt = 100x(1-exp(-0.17484xt )) 3 Hixson-Crowell Qt = 100x(1-(1- 0.0659201 xt) ) 0.734677 Korsmeyer-Peppas Qt = 20.682400xt Bảng 3.15. Giá trị AIC của mơ hình CT9 Thơng số Mơ hình động học AIC Phương sai n p Bậc 0 3,962 8 1 24,01 Higuchi 2,542 8 1 16,92 Bậc 1 5,482 8 1 29,23 Weibull 4,562 8 2 28,29 Hixson-Crowell 3,692 8 1 22,90 Korsmeyer-Peppas 2,752 8 2 20,20 Qua kết quả đánh giá chỉ số AIC của các mơ hình giải phĩng đối với khả năng giải phĩng dược chất của viên nén rotundin sulfat dạng cốt GPKD CT4, CT8, CT9 ta nhận thấy, mơ hình động học Higuchi cĩ chỉ số AIC bé nhất (CT4: 7,63, CT8: 5,76, CT9: 16,92). Như vậy, động học giải phĩng của cả 3 mẫu viên CT4, CT8, CT9 phù hợp nhất với mơ hình động học Higuchi. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 34
  44. 3.5. Tối ưu hĩa cơng thức bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phĩng kéo dài 3.5.1. Thiết kế thí nghiệm Từ kết quả nghiên cứu sơ bộ, lựa chọn cơng thức cơ bản của viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phĩng kéo dài gồm: Rotundin sulfat: 120 mg; Metholose 100000 RS: 120 mg; Avicel PH101 thay đổi; magnesi stearat 1,5 mg; ethanol 96% vừa đủ; lactose thay đổi; độ cứng viên thay đổi; tổng khối lượng viên 300 mg. Mức và khoảng biến thiên độc lập được xác định từ sàng lọc cơng thức thực nghiệm. Bảng 3.16. Kí hiệu và các mức của biến độc lập Mức trên Mức cơ bản Mức dưới Các biến độc lập Kí hiệu (+1) (0) (-1) Lactose (mg) X1 58,5 29,25 0 Avicel PH 101 (mg) X2 58,5 29,25 0 Độ cứng (kP) X3 10 8 6 Với mục tiêu bào chế được viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phĩng kéo dài, các biến phụ thuộc được chọn là tỷ lệ % rotundin sulfat giải phĩng từ viên theo gần giống với mơ hình động học Higuchi. Các biến phụ thuộc và yêu cầu về tỷ lệ giải phĩng rotundin sulfat được trình bày ở bảng 3.17. Bảng 3.17. Kí hiệu và các mức của biến phụ thuộc Biến phụ thuộc Kí hiệu Yêu cầu (%) % RS giải phĩng sau 1 giờ Y1 ≤ 30 % RS giải phĩng sau 3 giờ Y2 30 – 50 % RS giải phĩng sau 8 giờ Y3 ≥ 80 Sử dụng phần mềm Modde 8.0 để thiết kế thí nghiệm theo thiết kế hợp tử tại tâm, với 3 biến đầu vào cho 11 thí nghiệm và 4 thí nghiệm ở tâm được trình bày ở bảng 3.18. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 35
  45. Bảng 3.18. Thiết kế thí nghiệm cho viên nén rotundin sulfat giải phĩng kéo dài Metholose Cơng Rotundin Avicel Độ Magnesi Ethanol 100.000 Lactose thức sulfat PH101 cứng stearat 96% RS 1 120 120 0 58,50 6 1,5 Vừa đủ 2 120 120 58,50 0 6 1,5 Vừa đủ 3 120 120 29,25 29,25 6 1,5 Vừa đủ 4 120 120 0 58,50 8 1,5 Vừa đủ 5 120 120 58,50 0 8 1,5 Vừa đủ 6 120 120 29,25 29,25 8 1,5 Vừa đủ 7 120 120 0 58,50 10 1,5 Vừa đủ 8 120 120 58,50 0 10 1,5 Vừa đủ 9 120 120 29,25 29,25 8 1,5 Vừa đủ 10 120 120 29,25 29,25 8 1,5 Vừa đủ 11 120 120 29,25 29,25 8 1,5 Vừa đủ 3.5.2. Đánh giá tốc độ giải phĩng dược chất từ viên rotundin sulfat giải phĩng kéo dài Tiến hành bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phĩng kéo dài bằng phương pháp được đề cập ở mục 2.3.1 (mỗi mẫu 50 viên). Sau đĩ, để viên ổn định trong 1-2 ngày, bảo quản trong túi nilon để nơi thống mát, tránh ánh sáng. Tiến hành đo độ hịa tan của rotundin sulfat từ viên theo phương pháp đề cập ở mục 2.3.4.2 Kết quả đánh giá tỷ lệ % rotundin sulfat được giải phĩng từ viên được trình bày ở bảng 3.19. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 36
  46. Bảng 3.19. Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phĩng theo thời gian từ viên nén rotundin sulfat giải phĩng kéo dài Cơng Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phĩng theo thời gian thức 1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ 7 giờ 8 giờ 1 38,99 46,42 55,96 63,85 73,85 83,48 90,67 100,03 2 45,82 53,28 59,62 69,19 78,72 87,07 96,48 106,39 3 40,80 49,86 57,34 66,59 76,21 84,21 94,24 100,61 4 27,23 36,18 43,86 53,18 62,83 74,10 87,95 98,61 5 38,03 44,57 50,80 58,16 69,77 78,46 89,35 99,84 6 29,29 38,59 46,67 54,11 65,37 75,44 88,14 99,38 7 23,04 30,41 36,16 47,32 55,29 67,97 81,49 93,12 8 26,65 33,91 40,79 50,17 58,77 70,46 83,72 96,60 9 27,25 36,52 46,34 51,25 60,03 72,85 85,61 99,75 10 26,55 34,48 45,57 53,62 61,35 71,15 84,42 98,85 11 29,85 35,18 48,63 55,01 64,54 75,87 88,45 99,54 Kết quả ở bảng 3.19 cho thấy: Tất cả 11 cơng thức thực nghiệm đều cho quá trình giải phĩng dược chất từ viên rotundin sulfat giải phĩng kéo dài 8 giờ. 3.5.3. Đánh giá ảnh hưởng của tá dược và độ cứng viên đến tốc độ giải phĩng dược chất Ảnh hưởng của các biến độc lập đến các biến phụ thuộc sau khi được xử lý bằng phần mềm FormRules v2.0. Kết quả được trình bày ở bảng 3.20. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 37
  47. Bảng 3.20. Ảnh hưởng của các biến độc lập và các biến phụ thuộc Biến phụ thuộc Lactose Avicel PH 101 Độ cứng + - + Y1 - + + Y3 + - + Y8 (+: cĩ ảnh hưởng -: khơng ảnh hưởng ) Avicel PH101 ảnh hưởng đến khả năng giải phĩng dược chất sau 3 giờ. Lactose ảnh hưởng đến khả năng giải phĩng dược chất sau 1 giờ và 8 giờ. Độ cứng viên ảnh hưởng đến tốc độ giải phĩng rotundin sulfat từ viên tại 3 mốc thời gian: 1 giờ, 3 giờ và 8 giờ. Mặt đáp các biến phụ thuộc: Hình 3.6. Mặt đáp Y1 theo Hình 3.7. Mặt đáp Y3 theo độ lactose và độ cứng cứng và Avicel PH101 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 38
  48. Hình 3.8. Mặt đáp Y8 theo độ cứng và lactose Ảnh hưởng của lactose: ở mặt đáp Y1 và Y8 cho thấy, khi tăng lượng lactose trong viên đến 35,1 mg, tốc độ giải phĩng dược chất từ viên rotundin sulfat giảm. Khi lượng lactose tiếp tục tăng đến 58,5 mg, tốc độ giải phĩng dược chất lại cĩ xu hướng tăng. Ảnh hưởng của Avicel PH101: ở mặt đáp Y3, khi hàm lượng Avicel PH101 trong viên tăng, tốc độ giải phĩng dược chất từ viên rotundin sulfat giảm. Ảnh hưởng của độ cứng: ở mặt đáp Y1, Y3, Y8, khi độ cứng viên tăng từ 6kP đến 10 kP, tốc độ giải phĩng rotundin sulfat từ viên giảm dần. 3.5.4. Tối ưu hĩa cơng thức bào chế viên nén rotundin sulfat giải phĩng kéo dài Qua kết quả xử lý của phần mềm INForm 3.1 như sau: X1 = 34,5 mg; X2 = 24,0 mg; X3 = 8 kP. Giá trị dự đốn của các biến phụ thuộc: Y1 = 28,43%; Y3 = 47,89%; Y8 = 83,83 %. Như vậy, cơng thức bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phĩng kéo dài tối ưu: Rotundin sulfat 120 mg, Metholose 100.000 RS: 120 mg; Avicel PH101 24,0 mg; magnesi stearat 1,5 mg; ethanol 96% vừa đủ; lactose 34,5 mg; độ cứng viên 8 kP, tổng khối lượng viên 300 mg. Tiến hành bào chế theo cơng thức tối ưu và đánh giá độ hịa tan viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phĩng kéo dài, so sánh với giá trị tỷ lệ % dược chất giải phĩng dự đốn tại thời điểm 1 giờ, 3 giờ và 8 giờ. Kết quả trình bày trong bảng 3.21. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 39
  49. Bảng 3.21. Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phĩng từ viên tối ưu (n = 12) Cơng Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phĩng theo thời gian f2 thức 1 giờ 3 giờ 8 giờ Tối ưu 25,57±0,25 45,53±0,15 82,10±0,2 79,543 Dự đốn 28,43±0,2 47,89±0,25 83,83±0,3 Từ kết quả ở bảng 3.21 cho thấy: Tỷ lệ (%) rotundin sulfat giải phĩng tại các thời điểm củ viên tối ưu gần giống với dự đốn bằng phần mềm INForm 3.1 (f2 =79,543 > 50 ). @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 40
  50. CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN Thuốc giải phĩng kéo dài dạng cốt thân nước đã được biết đến từ lâu và cĩ nhiều ứng dụng trong cơng nghệ sản xuất dược phẩm vì dễ thiết kế cơng thức bào chế, dễ dàng nâng quy mơ và cĩ thể sử dụng được với nhiều loại polyme khác nhau. Việc quan trọng nhất trong thiết kế cơng thức thuốc dạng này là lựa chọn được tá dược kiểm sốt phù hợp để duy trì quá trình giải phĩng dược chất như mong muốn. Rotundin đã được sử dụng từ lâu với tác dụng an thần, gây ngủ, giảm đau dưới dạng viên nén. Tuy nhiên, rotundin cĩ độ tan trong nước và sinh khả dụng đường uống khá thấp điều này làm cản trở việc ứng dụng rotundin trong điều trị. Trong các phương pháp bào chế viên nén GPKD, phương pháp xát hạt ướt được sử dụng nhiều hơn cả, nhận thấy phương pháp xát hạt ướt dễ dàng thực hiện và cải thiện được nhược điểm về mặt hĩa lý của RS nên lựa chọn phương pháp này để bào chế viên nén RS GPKD. Trong nghiên cứu này, sử dụng phương pháp tạo hạt ướt, nhận thấy các đặc tính của hạt thu được tương đối tốt: tỷ trọng biểu kiến hạt cao chứng tỏ hạt chắc, chỉ số Carr ≤ 15 chứng tỏ hạt trơn chảy tốt. Hiện nay, cĩ rất nhiều tá dược thân nước tạo cốt kiểm sốt giải phĩng dược chất. Đề tài sử dụng Metholose 4000 SR, 100.000 RS và gơm xanthan với cùng tỷ lệ để đánh giá tốc độ giải phĩng rotundin sulfat từ viên, kết quả cho thấy: Tốc độ giải phĩng rotundin sulfat từ viên tăng dần theo thứ tự Metholose 100.000 RS < Metholose 4000 SR < gơm xanthan. Khả năng kiểm sốt tốc độ GPDC phụ thuộc loại HPMC và tỷ lệ HPMC trong cốt. Các loại HPMC khác nhau được đặc trưng bởi độ nhớt khác nhau. Độ nhớt HPMC liên quan đến tốc độ trương nở và ăn mịn cốt. HPMC cĩ độ nhớt càng cao thì tốc độ ăn mịn càng chậm nên tốc độ GPDC chậm hơn. Quá trình giải phĩng rotundin sulfat từ viên chủ yếu phụ thuộc vào tốc độ hydrat hĩa và bề dày của lớp gel. Metholose 4000 SR và 100.000 RS cĩ khả năng trương nở và tạo gel bền vững hơn gơm xanthan nên kiểm sốt giải phĩng dược chất tốt hơn. Trong đĩ, Metholose 100.000 RS cĩ độ nhớt cao hơn Metholose 4000 SR nên kiểm sốt tốt hơn quá trình giải phĩng rotundin sulfat từ viên [16]. Việc tăng tỷ lệ Metholose 100.000 RS trong cơng thức làm giảm tốc độ giải phĩng rotundin sulfat từ viên. Kết quả này cũng phù hợp với nghiên cứu của Nguyễn Minh Chính và cộng sự (2016) [3]. Loại và tỷ lệ tá dược độn cũng được chứng minh cĩ ảnh hưởng đến tốc độ giải phĩng của nhiều dược chất khác nhau. @ Trong School nghiên cofứu này,Medicine lactose và and Avicel Pharmacy, VNU 41
  51. PH101 được lựa chọn với các tỷ lệ khác nhau để khảo sát ảnh hưởng đến tốc độ giải phĩng rotundin sulfat từ viên. Tuy nhiên sự ảnh hưởng này khơng nhiều như sự ảnh hưởng của Metholose. Lactose là tá dược độn dễ tan trong nước, ít hút ẩm, dễ tạo hạt, dễ sấy khơ, khả năng giải phĩng dược chất ít chịu ảnh hưởng bởi lực nén. Việc sử dụng lactose làm tăng tính thấm nước vào cốt, tăng kênh dẫn nước, do đĩ cho tốc độ giải phĩng nhanh hơn khi sử dụng đơn độc. Avicel PH101 với tỷ lệ phù hợp cĩ khả năng trương nở, làm viên chắc nên gĩp phần tạo ra sự bền vững cho hàng rào gel hĩa. Vì vậy, khi tăng tỷ lệ Avicel PH101, tốc độ giải phĩng rotundin sulfat từ viên cĩ xu hướng giảm trong 2 giờ đầu. Các cơng thức viên CT4, CT8, CT9 đều cho quá trình giải phĩng dược chất kéo dài 8 giờ ở các mức độ khác nhau. Khi thay đổi hàm lượng tá dược độn tan (lactose) và tá dược độn khơng tan (Avicel PH101) đều ảnh hưởng khơng đáng kể đến tốc độ giải phĩng rotundin sulfat từ viên. Dữ liệu hịa tan cho thấy việc duy trì giải phĩng dược chất tốt hơn khi sử dụng tá dược độn khơng tan trong nước Avicel PH101. Điều này cũng được chứng minh tương tự như trong các nghiên cứu khác bào chế hệ cốt giải phĩng kéo dài chứa HPMC [10, 15,16]. Avicel PH101 là tá dược độn, cĩ khả năng làm viên chắc, mặc dù cĩ khả năng trương nở nhưng do HPMC cĩ độ nhớt rất cao nên tác động của tá dược này đến giải phĩng dược chất khơng rõ rệt ở các thời điểm 1 giờ và 8 giờ. Ở cùng tỉ lệ HPMC/tá dược độn thì tốc độ giải phĩng dược chất nhanh hơn khi dùng tá dược độn tan trong nước (lactose) so với khi dùng tá dược độn khơng tan trong nước (Avicel PH 101). Lực nén ảnh hưởng đến việc tạo thành các lỗ xốp trên bề mặt viên. Lực nén liên quan đến độ cứng và độ xốp của cốt, đồng thời đảm bảo sự tồn vẹn của cốt trong suốt quá trình GPDC. Với lực nén viên lớn việc tạo thành các lỗ xốp trên bề mặt giảm, do đĩ giảm khả năng thấm nước từ mơi trường hịa tan, làm giảm tốc độ hịa tan đặc biệt ở các giờ đầu. Phương pháp bố trí thí nghiệm và tối ưu hĩa cơng thức sử dụng trong nghiên cứu cho phép thống kê các xu hướng ảnh hưởng, tiết kiệm số lượng thực nghiệm và dự đốn được cơng thức tối ưu sát với thực nghiệm. Kết quả phân tích động học giải phĩng dược chất cịn giúp dự đốn độ hịa tan liên quan tới lựa chọn tá dược phù hợp với độ tan của dược chất nhằm ứng dụng cho các nghiên cứu sâu hơn về mối tương quan sinh khả dụng sau này. Kết quả thử độ hịa tan của viên tối ưu được so sánh với dự đốn bằng hệ số tương đồng f2, từ đĩ lựa chọn được cơng thức viên cĩ đồ thị giải phĩng gần với dự đốn nhất với mơ hình. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 42
  52. Dữ liệu giải phĩng dược chất từ hệ cốt diễn ra phức tạp, cĩ thể tuân theo nhiều mơ hình động học khác nhau và quá trình khuếch tán cĩ thể xảy ra đồng thời với quá trình ăn mịn cốt. Cơ chế giải phĩng dược chất chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố trong đĩ chủ yếu là tá dược kiểm sốt và phương pháp bào chế. Phần mềm Splus được sử dụng để phân tích động học giải phĩng theo 7 mơ hình như: bậc khơng, bậc một, Weibull, Higuchi, Hixson-Crowell, Korsmeyer- Peppas. Việc sử dụng Metholse 100.000 RS để tạo cốt cho thấy phù hợp nhất với mơ hình động học Higuchi và tốc độ giải phĩng RS từ viên tỷ lệ với căn bậc hai của thời gian. Điều này cũng tương tự với nhiều nghiên cứu khác bào chế dạng cốt thân nước GPKD với tá dược tạo cốt là HPMC. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 43
  53. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Đề tài đã đạt được 2 mục tiêu đề ra: 1. Đã khảo sát được ảnh hưởng của loại và tỷ lệ một số tá dược đến tốc độ giải phĩng rotundin sulfat từ viên • Ảnh hưởng của Metholose 4000 SR; 100.000 RS và gơm xanthan đến quá trình giải phĩng dược chất. Tốc độ giải phĩng RS từ viên tăng theo thứ tự sau: Metholose 100.000 RS < Metholose 4000 SR < Gơm xanthan. • Khi thay đổi hàm lượng tá dược độn lactose và Avicel PH 101 đều ảnh hưởng khơng đáng kể đến tốc độ giải phĩng RS từ viên. Các dữ liệu hịa tan cho thấy việc duy trì GPDC tốt hơn khi dùng TD độn khơng tan trong nước Avicel PH 101. 2. Đã bào chế được viên nén rotundin sulfat giải phĩng kéo dài 8 giờ bằng cốt polyme thân nước Metholose 100.000 RS. • Bào chế viên với hàm lượng Metholose 100.000 RS = 120 mg cho thời gian giải phĩng dược chất kéo dài 8h • Đã tối ưu hĩa được cơng thức bào chế viên nén dạng cốt rotundin sulfat giải phĩng kéo dài. Viên lựa chọn gồm: Rotundin sulfat 120 mg Metholose 100.000 RS 120 mg Avicel PH101 24,0 mg Magnesi stearat 1,5 mg Ethanol 96% vừađủ Lactose 34,5 mg Độ cứng viên 8 Kp Tổng khối lượng viên 300 mg ĐỀ XUẤT Từ quá trình thực hiện đề tài và những kết quả ban đầu đã đạt được chúng tơi cĩ một vài đề xuất sau: 1. Tiếp tục tiến hành nghiên cứu, hồn thiện cơng thức bào chế viên nén RS GPKD ở quy mơ lớn hơn. 2. Nghiên cứu độ ổn định và đề xuất tiêu chuẩn chất lượng viên nén RS giải phĩng kéo dài. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 44
  54. TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt 1. Bộ mơn Bào chế (2005), Một số chuyên đề về bào chế hiện đại, Nhà xuất bản Y học, Trường Đại học Dược Hà Nội. tr. 132-157. 2. Bộ Y Tế (2006), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc , Nhà xuất bản Y học, Trường Đại học Dược Hà Nội. tập 2, tr.154 - 156. 3. Nguyễn Minh Chính, Nguyễn Thị Hồng Thắm, Nguyễn Văn Bạch (2016), Tối ưu hĩa cơng thức bào chế viên nén rotundin sulfat giải phĩng kéo dài, Tạp chí Y Dược học Quân sự. 4. Nguyễn Đình Đức (2015), Nghiên cứu bào chế pellet chứa hệ tự vi nhũ hĩa rotundin, Khĩa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội. 5. Bùi Thị Bích Hường (2015), Nghiên cứu bào chế hệ tự vi nhũ hĩa chứa rotundin, Khĩa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội. 6. Nguyễn Văn Minh (2001), Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng của viên RS thay thế viên rotundin base để nâng cao hiệu quả điều trị, Đề tài cấp Bộ Quốc phịng. 7. Bùi Đức Nhật (2017), Tiếp tục nghiên cứu bào chế và đánh giá hệ phân tán rắn vơ định hình chứa l-tetrahydropalmatin, Khĩa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội. 8. Trần Thị Quyên (2016), Nghiên cứu ảnh hưởng polyme tới quá trình kết tinh và hịa tan của rotundin, Khĩa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội. 9. Viện Dược liệu (2004), Cây thuốc và động vật làm thuốc ở Việt Nam, NXB Khoa học và Kỹ Thuật, Hà Nội. Tài liệu Tiếng Anh 10. Aruna N. & Babu K.M (2011), “Formulation and evaluation of sustained release matrix tablets containing metformin HCl and Syzygium cumini”, International Journal of Pharmaceutical and Biological Archive, 2(3), 900-905. 11. Chao-Wu L., Shuo Z., et al. (2011), “Determination of L-tetrahydropalmatine in human plasma by HPMC and pharmacokinetics of its disintegrating tablets in healthy Chinese”, European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 36(4), 257-262. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  55. 12. Hansen T., Holm P., Schultz K. (2004), "Process characteristics and compaction of spray-dried emulsions containing a drug dissolved in lipid", International Journal of Pharmaceutics, 287(1–2), 55-66. 13. Hong Z.Y., Fan G.R., et al. (2005), “Chiral liquid chromatography resolution and stereoselective pharmacokinetic study of tetrahydropalmatine enentiomers in dogs”, Journal of chromatography B, 826(1), 108-113. 14. Levina M., Rajabi-Siaboomi A.R. (2004), "The influence of excipients on drug release from hydroxypropyl methylcellulose matrices", Journal of Pharmaceutical Sciences, 93(11), 2746-2754. 15. Lee B.-J et al. (1999), “Formulation and release charecteristics of hydroxypropyl methylcellulose matrix tablet containing melatonin”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 25, 493-501. 16. Levina M. & Rajabi-Siaboomi A.R. (2004), “The influence of excipients on drug release from hydroxypropyl methylcellulose matrices”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 93(11), 2746-2754. 17. Liu X. et al (2012), “Respones of dopaminergic, serotonergic and noradrenergic networks to acute levo-tetrahydropalmatine administration in nạve rats detacted at 9.4 T”, Magnetic resonance imaging, 30(2), 261-270. 18. Mantsh J.R. et al. (2007), “Levo-tetrahydropalmatine attenuates cocaine self- administration and cocaine-induced reinstatement in rats”, Psychopharmacology, 192(4), 581-591. 19. Prajapati H.M., Prajapati S.T., Patel C.N. (2012), "A review on recent innovation in osmotically controlled drug delivery system", International Journal of Pharmaceutical Research and Bio-Science, 1(3), 158 – 194. 20. Rajabi-Siahboomi A.R., Nokhodchi A. (1999), "Compression properties of methylcellulose and hydroxypropyl methylcellulose polymers", JournalSeek entry for Pharmacy and Pharmacology Communications, 5, 67-71. 21. Rajat K., Mohapatra S., Bhanja S., et al. (2010), "Formulation and in vitro characterization of xanthan gum based sustained release matrix tablets of Isosorbide – 5 – Mononitrate", Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 9(1), 13-19. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  56. 22. Rao K.V.R., Devi K.P., Buri P. (1990), "Influence of molecular size and water solubility of solute on its release from swelling and erosion controlled polymeric matrices", Journal of Controlled Release, 12(2), 133-141. 23. Rasool B.K.A., Fahmy S.A., Galeel O.W.A. (2012), "Impact of chitosan as a disintegrant on the bio-availability of furosemide tablets: in vitro evaluation and in vivo simulation of novel formulations", Pakistan Journal of Pharmaceutical Sciences, 25(1), 815-22. 24. Reynolds T.D., Mitchelle S.A., Balwinski K.M. (2002), "Investigation of the effect of tablet surface area/volume on drug release from hydroxypropyl methylcellulose controlled release matrix tablets", Drug Development and Industrial Pharmacy, 28, 457-477. 25. Sarkar N. (1979), "Thermal gelation properties of methyl and hydroxypropyl methylcellulose", Journal of Applied Polymer Science, 24(4), 1073-1087. 26. Shokri J., Ahmadi P., Rashidi P., et al. (2008), "Swellable elementary osmotic pump (SEOP): An effective device for delivery of poorly water – soluble drugs", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 68(2), 289-297. 27. Xue H. (2004), Uses for l-tetrahydropalmatine, Patent Application Publication, Editor, United States, Pub. No. US 2002/0143067 A1, 1 - 6. 28. Yue K., et al (2012), "The dopamine receptor antagonist levo-tetrahydropalmatine attenuates heroin self-administration and heroin-induced reinstatement in rats", Pharmacol Biochem Behav, 102(1), 1-5. 29. Yue K., et al (2014), "L-Stepholidine, a naturally occurring dopamine D1 receptor agonist and D2 receptor antagonist, attenuates heroin self-administration and cue- induced reinstatement in rats", Neuroreport, 25(1), 7-11. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU