›

Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng giữa methyl 5-Halogenosalicylate với các phenacyl bromide

pdf 59 trang thiennha21 15/04/2022 5120
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng giữa methyl 5-Halogenosalicylate với các phenacyl bromide", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_tong_hop_mot_so_hop_chat_moi_tren_co_so_phan_ung_g.pdf

Nội dung text: Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng giữa methyl 5-Halogenosalicylate với các phenacyl bromide

  1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH KHOA HÓA HỌC  KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI TRÊN CƠ SỞ PHẢN ỨNG GIỮA METHYL 5-HALOGENOSALICYLATE VỚI CÁC PHENACYL BROMIDE Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS NGUYỄN TIẾN CÔNG Sinh viên thực hiện: HUỲNH THỊ XUÂN TRANG MSSV : K41.01.106.087 THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2019
  2. LỜI CẢM ƠN Được sự cho phép của khoa Hóa Học, Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh và sự đồng ý của giảng viên hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Tiến Công em đã thực hiện đề tài “Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng giữa methyl 5- halogenosalicylate với các phenacyl bromide”. Để có thể hoàn thành quá trình nghiên cứu và hoàn thiện bài luận văn này, lời đầu tiên em xin chân thành gửi lời cảm ơn đến thầy Nguyễn Tiến Công- người đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo em trong suốt khoảng thời gian thực hiện khóa luận. Cám ơn thầy vì dù rất bận rộn nhưng vẫn dành thời gian để giúp đỡ, truyền đạt kiến thức chuyên môn và kinh nghiệm nghiên cứu khoa học cho em cũng như đã tạo điều kiện tốt nhất để em có thể hoàn thành khóa luận này. Em cũng xin được gửi lời cảm ơn đến các Thầy, Cô tất cả các bộ môn trong Khoa những người đã truyền đạt kiến thức cho em trong suốt thời gian học tập vừa qua. Sau cùng, em xin cảm ơn những người thân, bạn bè đã luôn bên em, động viên em trong những lúc khó khăn để em có thể hoàn thành tốt bài luận văn này. Dù đã cố gắng rất nhiều để hoàn thành khóa luận một cách chỉn chu nhất. Song do thời gian thực hiện, điều kiện thí nghiệm cũng như kinh nghiệm bản thân trong công tác nghiên cứu khoa học vẫn còn nhiều hạn chế nên không tránh khỏi thiếu sót. Do đó, em rất mong nhận được sự góp ý chân thành của quý Thầy, Cô và các bạn để đề tài được hoàn thiện hơn. Một lần nữa, em xin chân thành cảm ơn. Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 05 năm 2019 Sinh viên thực hiện HUỲNH THỊ XUÂN TRANG
  3. MỤC LỤC DANH MỤC HÌNH VẼ 7 MỞ ĐẦU 1 1. Lý do chọn đề tài 1 2. Mục tiêu nghiên cứu 2 3. Phương pháp nghiên cứu 2 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN 3 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ SALICYLIC ACID VÀ DẪN XUẤT 3 1.1.1 Giới thiệu về lịch sử và cấu tạo của salicylic acid 3 1.1.2 Phương pháp điều chế salicylic acid 3 1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa của salicylic acid 5 1.1.3.1 Phản ứng của nhóm OH 5 1.1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH 5 1.1.3.3 Phản ứng trên vòng thơm 6 1.1.4 Ứng dụng của salicylic acid 6 1.2 GIỚI THIỆU VỀ PHENACYL BROMIDE VÀ DẪN XUẤT 7 1.2.1 Đặc điểm cấu trúc 7 1.2.2 Ứng dụng 8 1.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG BENZOFURAN TỪ CÁC METHYL 5-HALOGENOSALICYLATE VÀ DẪN XUẤT PHENANCYL BROMIDE 9 1.3.1 Đại cương về dị vòng benzofuran 9 1.3.2 Một số phương pháp tổng hợp dị vòng benzofuran và ứng dụng 10 1.3.3 Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran đi từ methyl 5- halogenosalicylate và các dẫn xuất của phenacyl bromide 11 CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM 15
  4. 2.1 SƠ ĐỒ TỔNG HỢP 15 2.2 THỰC NGHIỆM 15 2.2.1 Điều chế methyl 5-iodosalicylate (2a) 15 2.2.1.1 Phương trình phản ứng 15 2.2.1.2 Hóa chất 16 2.2.1.3 Cách tiến hành 16 2.2.1.4 Kết quả 16 2.2.2 Điều chế methyl 5-bromosalicylate (2b) 16 2.2.2.1 Phương trình phản ứng 16 2.2.2.2 Hóa chất 16 2.2.2.3 Cách tiến hành 16 2.2.2.4 Kết quả 17 2.2.3 Điều chế phenacyl bromide (và các dẫn xuất khác) 17 2.2.2.1 Phương trình phản ứng 17 2.2.2.2 Hóa chất 17 2.2.2.3 Cách tiến hành 17 2.2.2.4 Kết quả 17 2.2.4 Tổng hợp các hợp chất mới dựa vào phản ứng giữa dẫn xuất methyl 5- halogenosalicylate và các hợp chất phenacyl bromide 18 2.2.3.1 Phương trình phản ứng 18 2.2.3.2 Hóa chất 19 2.2.3.3 Cách tiến hành 19 2.2.3.4 Kết quả 19 2.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ 20 2.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy 20 2.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 20 2.3.3 Phổ cộng hưởng từ (1H-NMR, 13C-NMR) 20
  5. CHƯƠNG III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 21 3.1 Tổng hợp methyl 5-iodosalicylate (2a) 21 3.1.1 Cơ chế phản ứng 21 3.1.2 Phân tích cấu trúc 21 3.2 Tổng hợp methyl 5-bromosalicylate (2b) 24 3.2.1 Cơ chế phản ứng 24 3.2.2 Phân tích cấu trúc 24 3.3 Tổng hợp các hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran từ methyl 5- halogenosalicylate và dẫn xuất phenacyl bromide (3a-f) 26 3.3.1 Cơ chế phản ứng 26 3.3.2 Phân tích cấu trúc 27 CHƯƠNG IV. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 39 4.1 Kết luận 39 4.2 Đề xuất 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO 40 PHỤ LỤC 42 Phụ lục 1: Phổ IR của hợp chất (3a). 42 Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3a). 42 Phụ lục 3: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3a). 43 Phụ lục 4: Phổ IR của hợp chất (3b). 43 Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3b) 44 Phụ lục 6: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3b). 44 Phụ lục 7: Phổ IR của hợp chất (3c). 45 Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3c). 45 Phụ lục 9: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3c). 46 Phụ lục 10: Phổ IR của hợp chất (3d). 46 Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3d) 47
  6. Phụ lục 12: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3d). 47 Phụ lục 13: Phổ IR của hợp chất (3e). 48 Phụ lục 14: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3e). 48 Phụ lục 15: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3e). 49 Phụ lục 16: Phổ IR của hợp chất (3f). 49 Phụ lục 17: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3f). 50 Phụ lục 18: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3f). 50
  7. DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1-1. Cấu tạo của salicylic acid 3 Hình 1-2. Con đường tổng hợp sinh học salicylic acid 4 Hình 1-3. Tổng hợp hóa học salicylic acid bằng phản ứng Kolbe-Schmitt [3] 5 Hình 1-4. Cấu tạo của phenacyl bromide và dẫn xuất 7 Hình 1-5. Cấu tạo của dị vòng benzofuran 9 Hình 1-6. Sơ đồ tổng hợp benzofuran từ coumarin 10 Hình 1-7. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng benzofuran 11 Hình 1-8. Tổng hợp các 2-aroylbenzofuran-3-ol hỗ trợ bởi vi sóng 12 Hình 1-9. Tổng hợp các 2-aroylbenzofuran-3-ol, xt K2CO3/dung môi DMF 13 Hình 2-1. Phương trình điều chế methyl 5-iodosalicylate 15 Hình 2-2. Phương trình điều chế methyl 5-bromosalicylate 16 Hình 2-3. Phương trình điều chế các dẫn xuất phenacyl bromide 17 Hình 2-4. Phản ứng giữa methyl 5-halogenosalicylate và các phenacyl bromide. 18 Hình 3-1. Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (2a) 21 Hình 3-2. Phổ IR của hợp chất (2a) 22 Hình 3-3. Phổ 1H-NMR của hợp chất (2a) 23 Hình 3-4. Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (2b) 24 Hình 3-5. Phổ IR của hợp chất (2b) 25 Hình 3-6. Phổ 1H-NMR của methyl 5-bromosalicylate 25 Hình 3-7. Cơ chế phản ứng methyl 5-halogenosalicylate và các phencyl bromide 27 Hình 3-8. Phổ IR của hợp chất (3a) 28 Hình 3-9. Một phần phổ 1H-NMR (giãn rộng) của hợp chất (3a) 30 Hình 3-10. Một phần phổ 1H-NMR (giãn rộng) của hợp chất (3e) 34 Hình 3-11. Hình ảnh phân tử của hợp chất (3b) từ kết quả phổ nhiễu xạ tia X 37 Hình 3-12. Hình ảnh phân tử của hợp chất (3e) từ kết quả phổ nhiễu xạ tia X 37
  8. DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 1-1. Các hợp chất đã tổng hợp được bởi Zhong-Zhen Zhou và cộng sự 12 Bảng 1-2. Các hợp chất đã tổng hợp được bởi R.S. Kulkarni và cộng sự 13 Bảng 2-1. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất phenacyl bromide. 18 Bảng 2-2: Các hợp chất mới tổng hợp (3a-f) 18 Bảng 2-3: Tổng hợp một số tính chất vật lý của các hợp chất mới (3a-f) 19 Bảng 3-1. Tổng hợp kết quả phổ IR của các hợp chất (3a-f) 29 Bảng 3-2: Tổng hợp kết quả phổ 1H-NMR của các hợp chất (3a-d) 33 Bảng 3-3: Tổng hợp kết quả phổ 1H-NMR các hợp chất (3e) và (3f) 35
  9. MỞ ĐẦU 1. Lý do chọn đề tài Salicylic acid (SA) và dẫn xuất là thành phần của nhiều loại thuốc và cấu trúc của chúng được tìm thấy trong rất nhiều dược phẩm [1] [2] [3]. Dựa trên khả năng tham gia phản ứng hóa học ở nhóm COOH [4], nhóm OH [5] và các phản ứng trên vòng thơm trong phân tử [6], SA được sử dụng để chuyển hóa thành nhiều hợp chất cần thiết cho quá trình tổng hợp các hợp chất mới có ứng dụng trong thực tiễn. Bên cạnh đó SA còn thể hiện nhiều hoạt tính sinh học như kháng khuẩn [7], chống tác nhân oxi hóa [8], chống tăng sinh và gây độc tế bào, giảm đau [9] [10] . Phenacyl bromide và các dẫn xuất là một đơn vị cơ bản cho việc tổng hợp nhiều khung dị vòng và đóng vai trò là hợp chất trung gian quan trọng trong công nghiệp, tham gia vào quá trình tổng hợp rất nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học tương tự các hợp chất có sẵn trong tự nhiên [11] [12]. Trong những nghiên cứu gần đây phenacyl bromide các dẫn xuất được sử dụng để tổng hợp các dị vòng năm [13] [14], sáu cạnh cũng như các hợp chất dị vòng đa vòng [15] [16]. Trong các dị vòng có hoạt tính sinh học của tự nhiên, các dẫn xuất của benzofuran tạo thành một nhóm lớn. Benzofuran và các dẫn xuất của nó đã thu hút các nhà hóa học và dược học dựa trên phổ hoạt động dược lý rất rộng, các hoạt động sinh học rõ rệt đối với từng dẫn xuất [17]. Các đặc tính sinh học đã được biết đến của các dẫn xuất benzofuran bao gồm hạ đường huyết, giảm đau [18], chống ung thư, chất chống oxy hóa [19] Khám phá các hoạt động sinh học đa dạng, nghiên cứu các phương pháp khác nhau để tổng hợp và thay đổi cấu trúc của vòng benzofuran hiện giờ đã trở thành mục tiêu quan trọng của một số nhóm nghiên cứu [20] [21]. Sự phát triển vượt trội trong việc ứng dụng điều trị bệnh trong khoảng thời gian rất ngắn chứng tỏ tầm quan trọng của các dẫn xuất benzofuran trong nghiên cứu hóa dược, do đó việc nghiên cứu tổng hợp ra các dẫn xuất mới chứa dị vòng benzofuran là rất cần thiết. Dựa trên các cơ sở đã phân tích trên, với mong muốn tổng hợp những hợp chất có những đặc điểm và dược tính mới, có giá trị ứng dụng cao trong lĩnh vực hóa học lẫn y học sử dụng nguyên liệu tổng hợp ban đầu là cáchợp chất methyl 5-halogenosalicylate và các phenacyl bromide tôi quyết định chọn đề tài “Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng giữa methyl 5-halogenosalicylate với các phenacyl bromide”. 1
  10. 2. Mục tiêu nghiên cứu Trong nghiên cứu này có mục tiêu là dựa trên quy trình tham khảo tiến hành thực nghiệm tổng hợp được các hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran, có khả năng thể hiện hoạt tính sinh học đi từ nguyên liệu ban đầu là các methyl 5-halogenosalicylate và dẫn xuất phenacyl bromide. Xác định cấu trúc của các hợp chất mới này qua các phương pháp phổ (IR, 1H- NMR, 13C-NMR). 3. Phương pháp nghiên cứu - Tìm kiếm, tổng hợp tài liệu trong và ngoài nước có nội dung liên quan đến đề tài nghiên cứu. - Tổng hợp chất mới bằng các phương pháp đã biết phù hợp với điều kiện Phòng thí nghiệm tổng hợp Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh. - Xác định cấu trúc các chất bằng các phương pháp phổ, IR, 1H-NMR, 13C-NMR 2
  11. CHƯƠNG I. TỔNG QUAN 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ SALICYLIC ACID VÀ DẪN XUẤT 1.1.1 Giới thiệu về lịch sử và cấu tạo của salicylic acid Salicylic acid còn được gọi là 2-hydroxybenzoic acid hoặc orthohydrobenzoic acid. Kligman đã mô tả SA như một 훽-hydroxy acid, tuy nhiên Yu và Van Scott đã xếp nó vào nhóm hợp chất acid phenol [1]. SA được tìm thấy trong rất nhiều các sinh vật nhân sơ và nhân thực, bao gồm cả thực vật. Năm 1828, nhà khoa học người Đức Johann A. Buchner đã tinh chế được salicyl alcohol glucoside (một dẫn xuất của SA được gọi là salicin) từ vỏ cây liễu. Mười năm sau, nhà hóa học người Ý Raffaele Piria đã chuyển đổi salicin thành hợp chất acid chứa vòng thơm và ông đặt tên là salicylic acid [2]. Trong cấu trúc của phân tử SA có một nhóm nhóm hydroxyl (-OH) được gắn trực tiếp vào vòng benzene và một nhóm carboxyl (-COOH) ở vị trí ortho. Hình 1-1. Cấu tạo của salicylic acid 1.1.2 Phương pháp điều chế salicylic acid SA có thể được điều chế thông qua 2 con đường tổng hợp sinh học và tổng hợp hóa học. Cho đến nay, theo nghiên cứu đã có 2 con đường tổng hợp sinh học được tìm thấy trong thực vật, bao gồm con đường sử dụng xúc tác phenylalanine ammonia lyase (PAL) - tạo trung gian phenylalanine và con đường sử dụng xúc tác isochorismate synthase (ICS) - tạo trung gian isochorismate [2]. Sơ đồ tổng hợp sinh học SA được trình bày như sau: 3
  12. Hình 1-2. Con đường tổng hợp sinh học salicylic acid. Trong tổng hợp hóa học, SA đã được tổng hợp từ rất lâu bằng phản ứng Kolbe- Schmitt [3] - một quy trình tổng hợp công nghiệp sử dụng CO2 như một tác chất. Phản ứng này gồm 2 bước: Bước 1: Sản xuất và tinh chế phenoxide kim loại kiềm. Bước 2: Carboxyl hóa. Trong bước 1, phenoxide kim loại kiềm được chuẩn bị từ hydroxide kim loại kiềm và phenol. Một hỗn hợp gồm hydroxide kim loại kiềm, phenol và nước khử ion được làm bay hơi ở nhiệt độ 353 oK, chất rắn thu được được làm khô trong chân không ở nhiệt độ 453 oK [3]. Sơ đồ tổng hợp bằng phản ứng Kolbe-Schmitt được trình bày như sau: 4
  13. Hình 1-3. Tổng hợp hóa học salicylic acid bằng phản ứng Kolbe-Schmitt [3] 1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa của salicylic acid 1.1.3.1 Phản ứng của nhóm OH Nhóm OH của gắn trên vòng thơm có tính acid, do đó dễ tan trong dung dịch kiềm loãng, tham gia phản ứng tạo ether theo phương pháp Williamson, phản ứng với các tác nhân alkyl hóa với sự có mặt của K2CO3 hoặc phản ứng trực tiếp với diazomethane [4]. Ngoài ra, một phản ứng quan trọng khác của nhóm OH được ứng dụng trong thực tế để tổng hợp Aspirin đó là phản ứng ester hóa. Nếu ester hóa trực tiếp bằng các acid carboxylic thì cho hiệu suất rất thấp, nên trong thực tế người ta thường sử dụng acyl halide hay các anhydride acid trong môi trường kiềm hoặc khi có mặt pyridine [4]: 1.1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH Nhóm COOH của salicylic acid thể hiện đầy đủ tính chất hóa học của một acid như tác dụng với kim loại, oxide base, base và muối. Bên cạnh đó nhóm COOH còn tham gia phản ứng thế nucleophile khi tác dụng với amine, ancol, Một số phản ứng tiêu biểu được trình bày dưới đây [5]: 5
  14. 1.1.3.3 Phản ứng trên vòng thơm Nhân thơm của salicylic acid có thể tham gia phản ứng thế thân điện tử (SE) theo kiểu cộng – tách qua hai giai đoạn [6]: Giai đoạn 1: Là giai đoạn chậm, tác nhân electrophile Y+ tác kích vào vân đạo của nhân thơm tạo carbocation trung gian, được xem là một ion arenium mang điện tích dương (còn gọi là phức chất 휎). Trong giai đoạn này không có liên kết C–H nào bị cắt đứt. Giai đoạn 2: là giai đoạn nhanh, là giai đoạn nhanh, phức chất 휎 nhanh chóng loại bỏ một proton để cho ra sản phẩm thế. Một số phản ứng SE thường gặp trên nhân thơm là: nitro hóa, halogen hóa, phản ứng Friedel – Crafts Tuy nhiên trong cấu trúc của salicylic acid đã có sẵn 2 nhóm thế trên vòng thơm với nhóm OH là nhóm định hướng ortho, para còn nhóm COOH định hướng meta, do đó phản ứng chịu sự định hướng của nhóm OH. 1.1.4 Ứng dụng của salicylic acid SA được biết đến là một hợp chất thể hiện nhiều hoạt tính sinh học. Trong thực vật SA là một hormone thực vật nội sinh liên quan đến sự phát triển tăng trưởng thực vật và tín hiệu tế bào. Nhiều nghiên cứu đã đánh giá hoạt tính kháng nấm của nó chống lại một số tác nhân gây bệnh trong qua trình bảo quản sau thu hoạch, bao gồm Penicillium expansum, Botrytis cinerea và Rhizopus stolonifer [7]. Tuy nhiên, cho đến nay các cơ chế hoạt động của SA chống lại các tác nhân gây bệnh này vẫn chưa được làm rõ. 6
  15. Trong 1 thời gian dài SA còn được sử dụng như 1 loại thuốc giảm đau, chống viêm tuy nhiên sau đó được thay thế bởi dẫn xuất là aspirin (acetylsalicylic acid) vì nó có tác dụng giảm đau, chống viêm giống như SA nhưng không có tác dụng phụ là gây cảm giác cồn cào ruột gan [8][9]. Ngoài những ứng dụng trên, SA và dẫn xuất của chúng còn được sử dụng rộng rãi trong việc tổng hợp các hợp chất mới nhiều hoạt tính sinh học như các dẫn xuất hydrazide, dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline [10] Từ đó cho thấy các dẫn xuất của SA là những nguyên liệu có giá trị rất lớn trong lĩnh vực tổng hợp để tổng hợp ra những hợp chất mới có ứng dụng cao trong y học. 1.2 GIỚI THIỆU VỀ PHENACYL BROMIDE VÀ DẪN XUẤT 1.2.1 Đặc điểm cấu trúc Hình 1-4. Cấu tạo của phenacyl bromide và dẫn xuất Phenacyl bromide như là một 훼–halogenoketone chứa nhân thơm, có khả năng tham gia phản ứng với các tác nhân nucleophile hoặc base theo cơ chế phản ứng được mô tả theo 2 hướng như sau [11]: 7
  16. 1.2.2 Ứng dụng Phenacyl bromide là một hợp chất trung gian quan trọng được sử dụng để tổng hợp các hợp chất dị vòng năm và sáu cạnh cũng như các hợp chất dị vòng ngưng tụ thông qua phản ứng đa thành phần qua 1 giai đoạn . Một số phản ứng tổng dị vòng 5, 6 cạnh điển hình đã được tổng hợp trong tài liệu tham khảo [12]:  Tổng hợp các dẫn xuất 2-aminothiazole: Một dãy các 2-aminothiazole đã được tổng hợp thông qua phản ứng giữa các phenacyl bromide và ammonium thiocyanate có mặt N-methylimidazole làm xúc tác trong dung môi H2O-isopropyl alcohol ở nhiệt độ thường, được công bố bởi Meshram và cộng sự [13].  Tổng hợp các dẫn xuất oxazole: Bailey và Sudini [14] đã phát triển tổng hợp hiệu quả các dẫn xuất oxazole 2,4 từ phản ứng của phenacyl bromide và các amide khác nhau được xúc tác bởi triflate bạc (AgOTf) trong ethyl acetate ở khoảng nhiệt độ 50- 70°C.  Tổng hợp các dẫn xuất quinoxaline: Jeganathan và cộng sự [15] cũng đã tổng hợp một cách hiệu quả bằng phản ứng giữa các 1,2-diamine với các dẫn xuất phenacyl bromide sử dụng đất xét K10-montmorillonite làm xúc tác dị thể trong dung môi acetonitrile ở 50 0C. 8
  17.  Tổng hợp dẫn xuất 2-araylbenzofuran: Azevedo và cộng sự [16] đã thu được một dãy các chất 2-aroylbenzofuran từ phản ứng giữa các phenacyl bromide và salicyaldehyde có mặt K2CO3 trong dung môi acetone. Ngoài các phản ứng nêu trên vẫn còn rất nhiều phản ứng chưa kể đến trong việc tổng hợp các hợp chất mới chứa dị vòng 5, 6 cạnh. Điều đó cho thấy các dẫn xuất phenacyl bromide là một nguyên liệu có tiềm năng ứng dụng cao trong việc tổng hợp các hợp chất dị vòng mới nói chung và các dẫn xuất benzofuran nói riêng. 1.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG BENZOFURAN TỪ CÁC METHYL 5-HALOGENOSALICYLATE VÀ DẪN XUẤT PHENANCYL BROMIDE 1.3.1 Đại cương về dị vòng benzofuran Hình 1-5. Cấu tạo của dị vòng benzofuran Benzofuran là một hợp chất dị vòng bao gồm benzene ngưng tụ với vòng furan, được tìm thấy trong thành phần của than đá [17]. Các benzofuran thường tồn tại thành 9
  18. 2 cấu trúc đồng phân tùy thuộc vào vị trí dung hợp của vòng furan với vòng benzene thường được gọi là benzofuran (benzo[b]furan ) và isobenzofuran (benzo[c]furan) [17], cấu trúc của dị vòng benzofuran được biểu diễn dưới đây: Benzofuran được tổng hợp lần đầu tiên bởi Perkin đi từ coumarin. Hình 1-6. Sơ đồ tổng hợp benzofuran từ coumarin 1.3.2 Một số phương pháp tổng hợp dị vòng benzofuran và ứng dụng Cho đến nay, đã có rất nhiều phương pháp tổng hợp các benzofuran khác nhau được thực hiện đi từ những nguyên liệu ban đầu khác nhau. Dưới đây là một số phương pháp tổng hợp hiệu quả thu được nhiều dẫn xuất benzofuran đã được công bố trong các nghiên cứu của những năm gần đây [17] [18]: 10
  19. Hình 1-7. Một số phương pháp tổng hợp dị vòng benzofuran Benzofuran và các dẫn xuất được ứng dụng phổ biến trong y học. Các nghiên cứu gần đây đã cho thấy khả năng thể hiện hoạt tính sinh học rất đa dạng trong điều trị của chúng, bao gồm một số hoạt tính sinh học đặc trưng như chống ung thư, kháng khuẩn, kháng virus [18] . Một số ví dụ điển hình có thể kể đến như 3-benzofuran-5-aryl-1- pyrazolylcarbonyl-4-oxo-naphthyridine đã được tìm thấy là một tác nhân chống vi khuẩn rất mạnh chống lại chủng vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis, thậm chí còn tốt hơn cả các loại thuốc tiêu chuẩn, 2-phenylbenzofuran thể hiện hoạt tính chống tăng sinh độc tố chống lại Trypanosoma brucei rhodesiense và Plasmodium, và một số dẫn xuất pyridyl benzofuran đã được thử nghiệm như là các đầu dò tiềm năng để chụp ảnh các mảng amyloid trong não các bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer bằng cách sử dụng một photon chụp cắt lớp phát xạ [19] 1.3.3 Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran đi từ methyl 5- halogenosalicylate và các dẫn xuất của phenacyl bromide Vào năm 2010, Zhong-Zhen Zhou và cộng sự đã phát triển một cách hiệu quả việc tổng hợp qua 1 giai đoạn dãy các chất 2-aroylbenzofuran-3-ol trực tiếp từ phản ứng Dieckmann từ methyl salicylate và các 2-bromo-1-aroylethanone trong acetone dưới tác dụng của chiếu xạ vi sóng [20]. Phản ứng đạt hiệu suất cao, thời gian phản ứng ngắn (15 phút) và dễ dàng. Sơ đồ phản ứng được trình bày dưới đây: 11
  20. Hình 1-8. Tổng hợp các 2-aroylbenzofuran-3-ol hỗ trợ bởi vi sóng R1 R2 R1 R2 H H 5-MeO Me H MeO 5-MeO Cl H Me 3-NO2 H H Cl 3-NO2 MeO 5-MeO H 3-NO2 Me 5-MeO MeO 3-NO2 Cl Bảng 1-1. Các hợp chất đã tổng hợp được bởi Zhong-Zhen Zhou và cộng sự Vào năm 2013 một phương pháp tổng hợp 2-aroylbenzofuran-3-ol khác đã được thực hiện bởi nhóm nghiên cứu của Rashmi S. Kulkarni và các cộng sự [21]. Trong nghiên cứu này một dãy các 2-aroylbenzofuran-3-ol đã được tổng hợp đi từ methyl salicylate chứa nhóm thế và các dẫn xuất phenacyl bromide. Thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thường, sử dụng chất xúc tác là K2CO3, phản ứng xảy ra trong dung môi DMF. Phương pháp này cho hiệu suất phản ứng cao (trên 80%) và điều kiện phản ứng được đơn giản hóa so với những phương pháp khác. Sơ đồ phản ứng và kết quả được trình bày dưới đây: 12
  21. Hình 1-9. Tổng hợp các 2-aroylbenzofuran-3-ol, xt K2CO3/dung môi DMF R1 R2 R3 R4 Cl H H Cl Br H H F Br H H H Br H H Br Cl H H H Cl H H F Br H H Cl Cl H H Br Br H H CN NO2 H H Cl H NO2 H F NO2 H H F H NO2 H Cl NO2 H H Br NO2 H H H H NO2 H H H NO2 NO2 H CH3 H H F CH3 H H H H CH3 H F H CH3 H H Bảng 1-2. Các hợp chất đã tổng hợp được bởi R.S. Kulkarni và cộng sự 13
  22. Có thể thấy cả 2 phương pháp đều mang lại hiệu suất tổng hợp cao, tổng hợp được nhiều dẫn xuất chứa dị vòng benzofuran đi từ nguyên liệu ban đầu là các dẫn xuất methyl salicylate chứa nhóm thế trên vòng thơm và các phenacyl bromide, ưu thế chung cả 2 phương pháp này mang lại không chỉ là cải thiện hiệu suất tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng benzofuran so với các phương pháp cổ điển mà còn đưa ra được quy trình tổng hợp đơn giản phù hợp với điều kiện phòng thí nghiệm. Bên cạnh việc thu được dãy các dấn xuất chứa dị vòng benzofuran mới có cấu trúc chung là 2-aroylbenzofuran-3-ol, các tác giả còn tiến hành khảo sát hoạt tính sinh học của các chất này. Kết quả nghiên cứu cho thấy các hợp chất này thể hiện khả năng kháng khuẩn, kháng nấm chống lại chủng vi khuẩn Bacillus flexus (vi khuẩn Gram dương) và chủng Scopulariopsis [21]. Điều này cho thấy giá trị ứng dụng của các hợp chất này trong y học. Tuy nhiên việc sử dụng các phương pháp này vẫn còn chưa được thực hiện nhiều, các nghiên cứu tổng hợp trong và ngoài nước hiện nay dựa trên 2 phương pháp này vẫn chưa được thực hiện rộng rãi do đó tiềm năng tổng hợp các hợp chất mới mang nhiều hoạt tính sinh học dựa trên các phương pháp này là rất lớn. Dựa trên những cơ sở lý luận trên cùng với điều kiện thí nghiệm hiện có, tôi quyết định thực hiện đề tài: “Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng giữa methyl 5-halogenosalicylate với các phenacyl bromide” đi từ nguyên liệu ban đầu là methyl 5-iodosalicylate, methyl 5-bromosalicylate và các dẫn xuất phenacyl bromide, thực hiện phản ứng ở nhiệt độ thường, sử dụng chất xúc tác là K2CO3, trong dung môi DMF. 14
  23. CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM 2.1 SƠ ĐỒ TỔNG HỢP Hình 2-1. Sơ đồ tổng hợp các hợp chất mới 2.2 THỰC NGHIỆM 2.2.1 Điều chế methyl 5-iodosalicylate (2a) 2.2.1.1 Phương trình phản ứng Hình 2-1. Phương trình điều chế methyl 5-iodosalicylate 15
  24. 2.2.1.2 Hóa chất Methyl salicylate (1): 9,16 g KI rắn: 9,96 g Nước Javen: khoảng 100 ml NaOH 2N Na2S2O3 10%: 90 ml HCl 2N Methanol: 182 ml 2.2.1.3 Cách tiến hành Cho 9,16 g (1) vào cốc 500 ml, thêm tiếp 182 ml methanol vào, khuấy vài phút trên máy khuấy từ cho đến khi (1) tan hết. Sau đó thêm từng lượng nhỏ 9,96 g KI vào hỗn hợp trên, khuấy cho đến khi KI tan hoàn toàn. Đặt cốc chứa hỗn hợp phản ứng trên vào thau đá và đặt trên máy khuấy từ, vừa khuấy vừa cho từng lượng nhỏ nước Javen cho đến khi dung dịch không còn xuất hiện sự chuyển màu thì dừng lại. Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng trên thêm 1 giờ nữa. Dùng Na2S2O3 10% (khoảng 90 ml) để loại bỏ NaClO dư. Acid hóa hỗn hợp phản ứng bằng HCl 2N (khoảng 100 ml) thu được chất rắn. Lọc và rửa sản phẩm bằng nước cất. Kết tinh lại bằng ethanol. 2.2.1.4 Kết quả Thu được 10,24 g chất rắn, tinh thể hình kim, màu vàng nhạt. Hiệu suất 61,39%. 2.2.2 Điều chế methyl 5-bromosalicylate (2b) 2.2.2.1 Phương trình phản ứng Hình 2-2. Phương trình điều chế methyl 5-bromosalicylate 2.2.2.2 Hóa chất Methyl salicylate (1): 152 g Chloroform: 800 ml Bromine: 172 g Natri bicarbonate 2.2.2.3 Cách tiến hành Vừa khuấy vừa nhỏ giọt dung dịch của 172 g bromine trong ml chloroform vào dung dịch của 152 g methyl salicylate trong 300 ml chloroform ở 100C (quá trình thực hiện trong khoảng 6 giờ). Sau khi thêm xong, hỗn hợp phản ứng được khuấy thêm 1 giờ ở cùng nhiệt độ. Sau đó, rửa hỗn hợp bằng nước rồi bằng dung dịch natri bicarbonate. 16
  25. Sau khi loại bỏ dung môi thu được sản phẩm thô, kết tinh lại trong ethanol cho 205 g methyl 5-bromosalicylate. 2.2.2.4 Kết quả Thu được 205 g methyl 5-bromosalicylate, tinh thể hình kim màu trắng. Hiệu suất 83%. 2.2.3 Điều chế phenacyl bromide (và các dẫn xuất khác) 2.2.2.1 Phương trình phản ứng Hình 2-3. Phương trình điều chế các dẫn xuất phenacyl bromide 2.2.2.2 Hóa chất Acetophenone: 1,4520 g Br2: 0,72 ml Acetic acid: 7 ml 2.2.2.3 Cách tiến hành Hòa tan 0,0121 mol acetophenone (1,4520 gam) trong 7 ml acetic acid trong bình tam giác có nắp đậy. Cho từ từ hỗn hợp 0,72 ml Br2 (tỉ lệ mol phản ứng 1:1) trong acetic acid vào hỗn hợp trên. Khuấy và giữ nhiệt độ phản ứng ở khoảng 5-100C. Sau khi cho hết lượng Br2 tiếp tục khuấy cho đến khi dung dịch chuyển sang màu vàng rơm. Để làm tăng tốc độ của phản ứng, sau khoảng thời gian 3 đến 4 giờ khuấy, có thể đặt hỗn hợp phản ứng trong nước nóng từ 3-5 phút cho đến khi dung dịch phản ứng có màu vàng rơm. Sau đó cho nước đá vào thu được sản phẩm thô, kết tinh lại trong ethanol. 2.2.2.4 Kết quả Thu được 1,6370 g chất rắn màu trắng. Hiệu suất 68 %. Có tất cả 4 dẫn xuất phenacyl bromide được tổng hợp theo quy trình tổng hợp trên (xuất phát từ acetophenone thế với số mol tương tự). 17
  26. Hợp chất Khối lượng Hiệu suất (%) thu được (g) 2-bromo-1-phenylethanone 1,7561 73 2-bromo-1-(3-nitrophenyl)ethanone 1,8927 64 2-bromo-1-(4-nitrophenyl)ethanone 1,9668 67 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone 2,7986 84 Bảng 2-1. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất phenacyl bromide. 2.2.4 Tổng hợp các hợp chất mới dựa vào phản ứng giữa dẫn xuất methyl 5- halogenosalicylate và các hợp chất phenacyl bromide 2.2.3.1 Phương trình phản ứng Khuấy 1 giờ Hình 2-4. Phản ứng giữa methyl 5-halogenosalicylate và các phenacyl bromide. Hợp chất X R2 R1 (3a) I H Cl (3b) I H Br (3c) I H H (3d) I NO2 H (3e) Br H Cl (3f) Br H NO2 Bảng 2-2: Các hợp chất mới tổng hợp (3a-f) 18
  27. 2.2.3.2 Hóa chất Phenacyl bromide: 0,4179 g DMF: 10 ml Methyl 5-iodosalicylate: 0,5838 g HCl 1N K2CO3 khan: 0,8832 g 2.2.3.3 Cách tiến hành (tổng hợp 2-benzoyl-5-iodobenzofuran-3-ol (3c)) 0 Đun nóng 0,8832 g K2CO3 ở 100 C khoảng 1 giờ. Sau đó cho vào cốc 250ml chứa hỗn hợp 0,5838 g methyl 5-iodosalicylate và 0,4179 g phenacyl bromide đã được hòa tan trong 10 ml dung môi DMF. Khuấy liên tục hỗn hợp phản ứng trong 1 giờ ở nhiệt độ thường. Sau đó cho 50 g nước đá và 100 ml dung dịch HCl 1N vào dung dịch sau phản ứng. Lọc và thu chất rắn. Thực hiện quy trình tương tự trên để tổng hợp các hợp chất (3a), (3b) và (3d-f). 2.2.3.4 Kết quả Kết quả tổng hợp và một số tính chất vật lý của các hợp chất (3a-f) được tóm tắt trong bảng sau: Dung môi t0C Hợp chất Trạng thái- màu sắc Hiệu suất Kết tinh nóng chảy Tinh thể hình kim (3a) EtOH - H2O 160 - 161 84% Màu vàng Tinh thể hình kim (3b) Acetone - H2O 168 - 169 91% Màu vàng Chất rắn dạng bột (3c) Acetone - H2O 158 - 159 89% Màu vàng Chất rắn dạng bột (3d) EtOH - H2O 162 - 163 81% Màu vàng Tinh thể hình kim (3e) EtOH - H2O 163 - 164 93% Màu vàng Chất rắn dạng bột (3f) Acetone - H2O 165 - 166 83% Màu vàng Bảng 2-3: Tổng hợp một số tính chất vật lý của các hợp chất mới (3a-f) Hiệu suất tổng hợp các chất (3a-f) đều trên 80%, nhiệt độ nóng chảy đều trên 1500C, các chất đều có màu vàng và tồn tại ở trạng thái rắn dạng bột hoặc có tinh thể hình kim. 19
  28. 2.3 . XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ 2.3.1 Xác định nhiệt độ nóng chảy Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy Gallenkamp tại Phòng thí nghiệm Hóa Đại Cương – Khoa Hóa – Trường Đại học Sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh. 2.3.2 Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy FT/IR-6300 type A tại Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – ĐHQG Hà Nội. 2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (1H-NMR, 13C-NMR) Phổ 1H-NMR và 13C-NMR của các hợp chất được ghi trên máy Brucker Avance (500MHz, trong dung môi DMSO-d6 hoặc dung môi CDCl3) được thực hiện tại Khoa Hóa - Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – ĐHQG Hà Nội. 20
  29. CHƯƠNG III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 3.1 Tổng hợp methyl 5-iodosalicylate (2a) 3.1.1 Cơ chế phản ứng Hình 3-1. Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (2a) Iod đóng vai trò là tác nhân electrophile trong phản ứng thế electrophile vào nhân thơm để tổng hợp hợp chất (2a). Tuy nhiên nếu dung iod để iod hóa trực tiếp trên vòng benzene thì hiệu suất thấp, cân bằng dễ chuyển dịch về hỗn hợp đầu do iod hoạt động kém. Do đó thường phải loại HI để cân bằng chuyển dịch sang phải. Tuy nhiên nếu thực hiện phản ứng trong môi trường trung tính hoặc kiềm để loại HI thì hiệu suất không cao. Do đó, hiện nay để loại bỏ HI hiệu quả và tạo môi trường phản ứng thu được hợp chất (2a) hiệu suất cao hơn người ta đã lựa chọn thực hiện phản ứng với sự có mặt của tác nhân oxy hóa (HClO3, HIO3, HBrO3, CaOCl2, KMnO4, NaClO [4] ). Ester methyl salicylate tan tốt trong alcohol nên chọn môi trường phản ứng là methanol. Phản ứng được duy trì ở 0-5 0C để tránh sự phân hủy của NaClO và tránh sự tạo thành sản phẩm thế iod ở nhiều vị trí. I2 được tạo ra cung cấp cho phản ứng bằng cách oxy hóa dung dịch muối KI: Hỗn hợp sau khi phản ứng kết thúc được thêm vào Na2S2O3 10% để loại NaClO và tinh thể I2 dư. Acid hóa bằng HCl 2N, lọc và thu chất rắn màu trắng. Kết tinh lại trong ethanol. 3.1.2 Phân tích cấu trúc 21
  30.  Phân tích phổ hồng ngoại IR Hình 3-2. Phổ IR của hợp chất (2a) Trên phổ IR của sản phẩm (xem hình 3-2) ta thấy có các peak hấp thụ đặc trưng cho các dao động của các liên kết có trong phân tử như: . Vân phổ sắc nhọn có đỉnh hấp thụ ở 1676 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=O trong phân tử ester liên hợp với vòng thơm. . Vùng hấp thụ từ 1208–1290 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C-O trong phân tử ester. . Các vân hấp thụ ở 2855 – 2949 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–H no. . Trên phổ IR còn xuất hiện vân phổ ở 1605 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=C thơm. . Ở vùng gần 3080 cm-1 xuất hiện vân phổ có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–H thơm. . Vân phổ ở 527 cm-1 có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–I. . Dao động của liên kết O-H trong phân tử nằm trong vùng từ 3000-3300cm-1. Ngoài ra, các dữ liệu về phổ thu được trùng khớp với các giá trị vân phổ trong tài liệu tham khảo [10]. Điều đó cho phép chúng tôi có thể kết luận phản ứng đã xảy ra và chất (2a) đã được tổng hợp thành công. 22
  31.  Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR Hình 3-3. Phổ 1H-NMR của hợp chất (2a) Đầu tiên, xét về cường độ tín hiệu, phổ 1H-NMR của hợp chất (2a) cho thấy có tổng cộng 7 proton được tách thành cách tín hiệu có cường độ tương đối 1:1:1:1:3, các tín hiệu này phù hợp với công thức của hợp chất. Dựa vào độ chuyển dịch hóa học và sự tách spin-spin, các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton được quy kết như sau: Tín hiệu singlet ở vùng trường yếu có 훿=10,39 ppm ứng với proton của nhóm OH. Tín hiệu singlet ở vùng trường mạnh 훿= 3,79 ppm với cường độ bằng 3 ứng với 3 proton của nhóm CH3. Trong vùng thơm xuất hiện các tín hiệu proton của vòng benzene: Tín hiệu doublet (4J= 2,5 Hz) ở 훿=7,91 ppm với cường độ tương đối bằng 1 được gán cho proton H6, tương tác với proton H4 ở cách nó 4 liên kết. 23
  32. Tín hiệu doublet – doublet (3J=8,5 Hz, 4J=2,5 Hz) có độ chuyển dịch hóa học 훿= 7,69 ppm và có cường độ tương đối bằng 1 ứng với proton H4. H4 tham gia tương tác spin-spin đồng thời với cả 2 proton H3 và H6, trong đó H3 ở vị trí ortho so với H4 nên tương tác mạnh hơn (hằng số tách 3J=8,5 Hz), còn H6 ở vị trí meta nên tương tác yếu hơn (hằng số tách 4J= 2,5 Hz). Tín hiệu doublet (3J=8,5 Hz) ở 훿= 6,75 ppm với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho H3. Tín hiệu bị tách doublet ứng với hằng số tách lớn (3J=8,5 Hz) do H3 tương tác mạnh với proton H4 ở vị trí ortho so với nó. Các dữ kiện này cũng chứng tỏ chỉ có một nguyên tử iod gắn vào vòng benzene trong phản ứng thế iod vào vòng thơm, đồng thời iod nằm ở vị trí para chứ không ở vị trí ortho với nhóm OH. 3.2 Tổng hợp methyl 5-bromosalicylate (2b) 3.2.1 Cơ chế phản ứng Phản ứng giữa methyl salicylate với brom xảy ra theo cơ chế thế electrophile vào nhân thơm (SE) tương tự như phản ứng điều chế methyl 5-iodosalicylate, tác nhân electrophile ở đây là brom. Phản ứng xảy ra dễ dàng hơn do brom tác kích dễ dàng hơn so với iod. Cơ chế phản ứng được trình bày dưới đây: Hình 3-4. Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (2b) 3.2.2 Phân tích cấu trúc  Phân tích phổ hồng ngoại IR Tương tự như với methyl 5-iodosalicylate, trên phổ IR của methyl 5- bromoosalicylate có các hấp thụ sau: Vân phổ sắc nhọn có đỉnh hấp thụ ở 1680 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=O trong phân tử ester liên hợp với vòng thơm. Các vân hấp thụ ở trong vùng 2851 – 2957 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–H no. Vân phổ ở 1605 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=C trong 24
  33. vòng thơm. Vân hấp thụ ở 3059 cm-1 có cường độ yếu, đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C–H thơm. Dao động của liên kết O-H nằm trong vùng từ 3000-3300cm-1. Hình 3-5. Phổ IR của hợp chất (2b)  Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR Hình 3-6. Phổ 1H-NMR của methyl 5-bromosalicylate 25
  34. Phổ 1H-NMR của hợp chất methyl 5-bromosalicylate cũng cho kết quả phù hợp với công thức của hợp chất, cụ thể như sau: trên phổ có tổng cộng 7 proton được tách thành cách tín hiệu có cường độ tương đối 1:1:1:1:3, các tín hiệu này phù hợp với công thức của hợp chất. Tín hiệu singlet ở vùng trường yếu có 훿=10,41 ppm ứng với proton của nhóm OH. Tín hiệu singlet ở vùng trường mạnh 훿= 3,79 ppm với cường độ bằng 3 ứng với 3 proton của nhóm CH3. Trong vùng thơm xuất hiện các tín hiệu proton của vòng benzene: Tín hiệu doublet ở 훿=7,75 ppm ( hằng số tách 4J= 3 Hz) với cường độ tương đối bằng 1 được gán cho proton H6. Tín hiệu doublet – doublet (3J=8,5 Hz, 4J=2,5 Hz) có độ chuyển dịch hóa học 훿= 7,57 ppm và có cường độ tương đối bằng 1 ứng với proton H4. Tín hiệu doublet (3J=8,5 Hz) ở 훿= 6,89 ppm với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho H3. Điều đó cho thấy chỉ có một nguyên tử brom gắn vào vòng benzene trong phản ứng thế brom vào vòng thơm, đồng thời brom nằm ở vị trí para chứ không ở vị trí ortho với nhóm OH. 3.3 Tổng hợp các hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran từ methyl 5- halogenosalicylate và dẫn xuất phenacyl bromide (3a-f) 3.3.1 Cơ chế phản ứng Cơ chế phản ứng được mô tả theo tài liệu [21] và được biểu diễn theo sơ đồ dưới đây (xem hình 3-7): 26
  35. Hình 3-7. Cơ chế phản ứng methyl 5-halogenosalicylate và các phencyl bromide Bước đầu tiên liên quan đến sự hình thành của benzoate methyl 2-(2-oxo-2- aroylethoxy) từ methyl 5-halogenosalicylate và các dẫn xuất phenacyl bromide thông qua phản ứng thế. Do độ phân cực và hằng số điện môi của DMF cao hơn so với các dung môi khác được sử dụng, nồng độ K2CO3 trong nó có thể cao hơn đáng kể so với các dung môi khác và đủ để tăng tốc phản ứng này. Bước thứ hai là quá trình đóng vòng tạo dị vòng benzofuran, giai đoạn này diễn ra nhanh tạo sản phẩm là các dạng hỗ biến của 2-aroylbenzofuran-3-ol. 3.3.2 Phân tích cấu trúc Cấu trúc của các hợp chất mới (3a-f) được xác định dựa trên phân tích dữ liệu phổ IR, 1H-NMR, và 13C-NMR. Nhìn chung, kết quả thu được phù hợp với công thức dự kiến và tương đồng với kết quả nghiên cứu đã được công bố trong các tài liệu liên quan đến đề tài nghiên cứu.  Phân tích phổ IR 27
  36. Hình 3-8. Phổ IR của hợp chất (3a) Phân tích kết quả thu được của hợp chất (3a) làm đại diện (xem hình 3-8): tại vùng có tần số 3231 cm-1 xuất hiện tín hiệu tù đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm OH, 3 vân hấp thụ lần lượt có tần số 1591 và 1567 và 1531 cm-1 đặc trưng cho liên kết hóa 2 trị của nhóm C=O và Csp -H của 2 vòng benzene có trong phân tử. Sự giảm mạnh giá trị tần số đặc trưng cho liên kết C=O được giải thích là do có sự hỗ biến giữa các cấu trúc cộng hưởng dẫn đến sự dịch chuyển liên kết đôi nên nối đôi trong C=O mang 1 phần đặc điểm của liên kết đơn. Một điểm đáng chú ý khác trên phổ IR của (3a) là không còn xuất hiện tín hiệu hấp thụ đặc trưng cho liên kết Csp3–H của nhóm CH3 trong phân tử ester ban đầu. Qua đó có thể thấy được phản ứng giữa ester methyl 5-brommosalicylate với dẫn xuất của phenacyl bromide đã xảy ra và sản phẩm thu được là sản phẩm đã đóng vòng phù hợp với công thức dự kiến. Dữ liệu phổ của các hợp chất (3b-f) cũng cho các kết quả tương tự, kết quả được tổng hợp trong bảng sau: 28
  37. Bảng 3-1. Tổng hợp kết quả phổ IR của các hợp chất (3a-f) IR HỢP CHẤT  (cm-1) OH C=O C=C (3a) 3231 1591 1567 1531 (3b) 3447 1584 1561 1521 (3c) 3450 1611 1574 1525 (3d) 3245 1614 1576 1526 (3e) 3253 1599 1566 1528 (3f) 3292 1624 1597 1547 Kết quả phổ IR bước đầu cho thấy sự tạo thành các hợp chất (3a-f). Để có kết luận chính xác và thuyết phục hơn về cấu tạo của các sản phẩm này, chúng tôi tiếp tục khảo sát phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR, 13C-NMR của chúng.  Phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR, 13C-NMR Trên phổ cộng hưởng từ 1H-NMR của các hợp chất (3a-f) đều xuất hiện đầy đủ các tín hiệu phù hợp với công thức dự kiến. Xét phổ của hợp chất 2-(4-chlorobenzoyl)-5-iodobenzofuran-3-ol (3a) làm đại diện (xem hình 3-9). Trong kết quả phổ thu được xuất hiện 7 proton với cường độ tương đối 1:2:1:2:1 khá phù hợp với số proton trong công thức phân tử của sản phẩm dự kiến. Đặc biệt tín hiệu proton của nhóm OH không xuất hiện riêng rẽ mà xuất hiện ở dạng vân rộng và tù trên dữ liệu phổ vì chịu ảnh hưởng của liên kết đôi làm cho liên kết O-H phân cực hơn, do đó proton trở nên linh động hơn tham gia vào quá trình trao đổi proton với dung môi. Trong vùng thơm xuất hiện các tín hiệu proton của 2 vòng benzene: Tín hiệu doublet ở 훿 = 8,29 ppm với cường độ tương đối bằng 1 ứng với proton H4. Tín hiệu doublet do tương tác yếu với proton H6 (hằng số tách 4J=1,5 Hz) ở vị trí meta so với H4, bên cạnh đó do chịu ảnh hưởng của các nhóm hút e nên mật độ electron xung quanh proton H4 tương đối thấp nên tín hiệu xuất hiện ở vùng trường yếu. Tín hiệu doublet-doublet có độ chuyển dịch hóa học 훿= 7,84 ppm (hằng số tách 4J=2,0 Hz, 3J=8,5 Hz) với cường độ tương đối bằng 1 được gán cho proton H6. Tín hiệu 29
  38. có dạng doublet-doublet do sự tương tác đồng thời giữa H6 với cả H4 và H7, trong đó H7 ở vị trí ortho nên tương tác mạnh hơn, còn H4 ở vị trí meta nên tương tác yếu hơn. Tín hiệu doublet ở vùng 훿=7,96 ppm (hằng số tách 4J=2,0 Hz, 3J=8,5 Hz) với cường độ tương đối bằng 2 ứng với 2 proton H12 và H16. Tín hiệu có cường độ bằng 2 do 2 proton này tương đương nhau cùng chịu tương tác spin-spin mạnh với 2 proton H13 và H15. Tín hiệu ở 훿=7,62 ppm (hằng số tách 4J=2,0 Hz, 3J=7,8 Hz) có cường độ bằng 2 lần lượt được gán cho 3 proton H13, H15. Do chịu ảnh hưởng của nhóm C=O là nhóm hút electron nên mật độ electron xung quanh 2 proton H12 và H16 thấp hơn so với H13 và H15 do đó cho tín hiệu tại vùng trường yếu hơn. Tín hiệu doublet ở 훿=7,48 ppm (hằng số tách 3J=9,0 Hz) với cường độ tương đối bằng 1 được gán cho proton H7. Tín hiệu dạng doublet do tương tác spin-spin mạnh với H6 ở vị trí ortho so với nó. Bên cạnh đó, do chịu ảnh hưởng của hiệu ứng cộng hưởng của nguyên tố oxi nên mật độ electron xung quanh proton H7 tăng, vì vậy tín hiệu xuất hiện ở vùng trường mạnh. Hình 3-9. Một phần phổ 1H-NMR (giãn rộng) của hợp chất (3a) 30
  39. . Hợp chất 2-(4-bromobenzoyl)-5-iodobenzofuran-3-ol (3b) Trong kết quả phổ thu được xuất hiện 7 proton với cường độ tương đối 1:3:2:1 phù hợp với số proton trong công thức phân tử của sản phẩm dự kiến. Tương tự như hợp chất (3a) proton của nhóm OH không xuất hiện riêng rẽ mà xuất hiện ở dạng vân rộng và tù trên phổ. Các tín hiệu có độ chuyển dịch hóa học 훿=8,31 ppm (d, 4J = 1,5 Hz), 훿 =7,87 ppm (dd, 4J = 2,0 Hz, 3J = 8,5 Hz), 훿 =7,50 ppm (d, 3J = 9,0 Hz) lần lượt được gán cho H4, H6 và H7. Do chịu ảnh hưởng của nhóm C=O là nhóm hút electron nên mật độ electron xung quanh 2 proton H12 và H16 thấp hơn so với H13 và H15 do đó cho tín hiệu tại vùng trường yếu hơn, vì thế tín hiệu doublet - doublet ở 훿=7,87 ppm (hằng số tách 4J=2,0 Hz, 3J=8,5 Hz) với cường độ tương đối bằng 2 ứng với 2 proton H12 và H16. Tín hiệu doublet - doublet do 2 proton H12 và H16 chịu tương tác spin-spin mạnh với 2 proton H13 và H15. Tín hiệu doublet ở 훿=7,78 ppm (hằng số tách 4J=2,0 Hz, 3J=8,5Hz) có cường độ bằng 2 lần lượt được gán cho 2 proton H13, H15. . Hợp chất 2-benzoyl-5-iodobenzofuran-3-ol (3c) Trong kết quả phổ thu được xuất hiện 8 proton với cường độ tương đối 1: 2:1:1: 2:1 phù hợp với số proton trong công thức phân tử của sản phẩm dự kiến. Tương tự như hợp chất (3a) và (3b) proton của nhóm OH không xuất hiện riêng rẽ mà xuất hiện ở dạng vân rộng và tù trên dữ liệu phổ. Các tín hiệu có độ chuyển dịch hóa học 훿=8,30 ppm (d, 4J = 1,5 Hz), 훿 =7,83 ppm (dd, 4J = 1,5 Hz, 3J = 9,0 Hz), 훿 =7,49 ppm (d, 3J = 9,0 Hz) lần lượt được gán cho H4, H6 và H7. Tín hiệu doublet ở 훿=7,96 ppm (hằng số tách 3J=8,5 Hz) với cường độ tương đối bằng 2 ứng với 2 proton H12 và H16. Tín hiệu multiplet ở 훿=7,53 ppm có cường độ bằng 31
  40. 2 lần lượt được gán cho 2 proton H13, H15. Cuối cùng, tín hiệu doublet- doublet (hằng số tách 3J=9,0 Hz, 4J = 1,5 Hz) được quy kết cho proton H14. . Hợp chất 2-(3-nitrobenzoyl)-5-iodobenzofuran-3-ol (3d) Trong kết quả phổ thu được xuất hiện 7 proton với cường độ tương đối 1:1:1:1:1: 1:1 phù hợp với số proton trong công thức phân tử của sản phẩm dự kiến. Tín hiệu proton của nhóm OH cũng không xuất hiện riêng rẽ mà xuất hiện ở dạng vân rộng và tù. Trong vùng thơm xuất hiện các tín hiệu proton của 2 vòng benzene: Tín hiệu singlet ở 훿 = 8,08 ppm với cường độ tương đối bằng 1 ứng với proton H4. Do chịu ảnh hưởng của các nhóm hút e nên mật độ electron xung quanh proton H4 tương đối thấp nên tín hiệu xuất hiện ở vùng trường yếu. Tín hiệu doublet-doublet có độ chuyển dịch hóa học 훿 = 7,65 ppm (hằng số tách 4J= 1,5 Hz, 3J= 9,0 Hz) với cường độ tương đối bằng 1 được gán cho proton H6. Tín hiệu có dạng doublet-doublet do sự tương tác đồng thời giữa H6 với cả H4 và H7, trong đó H7 ở vị trí ortho còn H4 ở vị trí meta so với nó. Tín hiệu singlet ở 훿=8,59 ppm với cường độ tương đối bằng 1 ứng với proton H12. Tín hiệu doublet - doublet ở 훿=8,39 ppm (hằng số tách 4J= 1,0 Hz, 3J= 7,0 Hz) có cường độ bằng 1 được quy kết cho proton H14. Tín hiệu doublet-doublet ở 훿= 7,77 ppm (hằng 3 3 15 số tách J1= J2 = 8,0 Hz) với cường độ tương đối bằng 1 tương ứng với proton H , tín hiệu có dạng doublet-doublet do tương tác spin-spin mạnh với 2 proton H14 và H16 đều ở vị trí ortho so với nó. Tín hiệu doublet 훿= 8,26 ppm (hằng số tách 3J= 8,0 Hz) với cường độ tương đối bằng 1 được gán cho proton H16. Dữ liệu phổ 1H-NMR của 4 hợp chất (3a-d) được tổng hợp trong bảng 3–2. 32
  41. Bảng 3-2: Tổng hợp kết quả phổ 1H-NMR của các hợp chất (3a-d) Hợp 3a 3b 3c 3d chất (4-Cl) (4-Br) (H) (3-NO2) (Y) 8,29 (d, 4J = 1,5 8,31 (d, 4J = 1,5 8,30 (d, 4J = 1,5 H4 8,08 (s) Hz) Hz) Hz) 7,83 (dd, 4J = 7,65 (dd, 4J = 7,85 (dd, 4J = 2,0 7,87 (dd, 4J = 2,0 H6 1,5 Hz,3J = 9,0 1,5 Hz, 3J = 9,0 Hz, 3J = 8,5 Hz) Hz, 3J = 8,5 Hz) Hz) Hz) 7,48 (d, 3J = 9,0 7,50 (d, 3J = 9,0 7,49 (d, 3J=9,0 7,56 (d, 3J = 9,0 7 H Hz) Hz) Hz) Hz) 7,96 (dd, 4J = 2,0 7,87 (dd, 4J = 2,0 7,96 (d,3J = 7,0 12 8,59 (s) H Hz, 3J = 8 Hz) Hz, 3J = 8,5 Hz) Hz) 7,62 (dd, 4J = 3,0 7,78 (d, 4J = 8,5 H13 7,53 (m) _ Hz, 3J = 7,83 Hz) Hz) 7,65 (dd, 3J = 8,39 (dd, 3J = 7,0 H14 _ _ 9,0 Hz, 4J = 1,5 Hz, 4J = 1,0) Hz) 7,62 (dd, 4J = 3,0 7,78 (d, 4J = 8,5 7,77 (dd, 15 H 3 7,53 (m) 3 3 Hz, J = 8,0 Hz) Hz) J1= J2= 8,0 Hz) 7,96 (dd, 4J = 2,0 7,87 (dd, 4J = 2,0 7,96 (d,3J = 7,0 8,26 (d, 3J=8,0 16 H Hz, 3J = 8,0 Hz) Hz, 3J = 8,5 Hz) Hz) Hz) Với các hợp chất đi từ nguyên liệu ester ban đầu là methyl 5-bromosalicylate . Hợp chất 2-(4-chlorobenzoyl)-5-bromobenzofuran-3-ol (3e) Trên phổ 1H-NMR xuất hiện tín hiệu của 7 proton với cường độ tương đối 1:2:1:3 phù hợp với số proton trong công thức phân tử của sản phẩm dự kiến. Tín hiệu proton của nhóm OH cũng không xuất hiện riêng rẽ mà xuất hiện ở dạng vân rộng và tù trên dữ liệu phổ do ảnh hưởng của liên kết đôi làm cho liên kết O-H phân cực hơn, proton trở 33
  42. nên linh động hơn tham gia vào quá trình trao đổi proton với dung môi làm mất khả năng tách tín hiệu do tương tác spin-spin. Trong vùng thơm xuất hiện các tín hiệu proton của 2 vòng benzene: Tín hiệu singlet ở 훿 = 8,13 ppm với cường độ tương đối bằng 1 ứng với proton H4. Do chịu ảnh hưởng của các nhóm hút e nên mật độ electron xung quanh proton H4 tương đối thấp nên tín hiệu xuất hiện ở vùng trường yếu. Tín hiệu doublet-doublet có độ chuyển dịch hóa học 훿= 7,72 ppm (hằng số tách 3J=8,5 Hz, 4J=2,0 Hz) với cường độ tương đối bằng 1 được gán cho proton H6. Tín hiệu có dạng doublet-doublet do sự tương tác đồng thời giữa H6 với cả H4 và H7, trong đó H7 ở vị trí ortho nên tương tác mạnh hơn, còn H4 ở vị trí meta nên tương tác yếu hơn . Do chịu ảnh hưởng của nhóm C=O là nhóm hút electron nên mật độ electron xung quanh 2 proton H12 và H16 thấp hơn so với H13 và H15 do đó cho tín hiệu tại vùng trường yếu hơn, vì thế: Tín hiệu doublet ở 훿=7,98 ppm (hằng số tách 3J=8,5 Hz) với cường độ tương đối bằng 2 được quy kết cho 2 proton H12 và H16. Tín hiệu ở 훿=7,63 ppm (multiplet) có cường độ bằng 3 được quy kết cho 3 proton H7 , H13, H15. Hình 3-10. Một phần phổ 1H-NMR (giãn rộng) của hợp chất (3e) . Hợp chất 2-(4-nitrobenzoyl)-5-bromobenzofuran-3-ol (3f) 34
  43. Trong kết quả phổ thu được xuất hiện 7 proton với cường độ tương đối 2:1:2:1:1 phù hợp với số proton trong công thức phân tử của sản phẩm dự kiến. Tương tự như các hợp chất trên proton của nhóm OH không xuất hiện riêng rẽ mà xuất hiện ở dạng vân rộng và tù trên dữ liệu phổ. Các tín hiệu có độ chuyển dịch hóa học 훿=8,24 ppm (s), 훿 =7,74 ppm (dd, 4J = 2,0 Hz, 3J = 8,5 Hz), 훿 =7,63 ppm (d, 3J = 8,5 Hz) lần lượt được gán cho H4, H6 và H7. Tín hiệu doublet ở 훿=8,37 ppm (hằng số tách 3J=8,5 Hz) với cường độ tương đối bằng 2 ứng với 2 proton H12 và H16. Tín hiệu ở 훿=8,12 ppm (dd, 4J = 2,0 Hz, 3J = 8,5 Hz) có cường độ bằng 2 lần lượt được gán cho 2 proton H13, H15. Dữ liệu phổ 1H-NMR của 2 hợp chất (3e) và (3f) được tổng hợp trong bảng 3–3. Bảng 3-3: Tổng hợp kết quả phổ 1H-NMR các hợp chất (3e) và (3f) Hợp chất (3e) (3f) (Y) (4-Cl) (4-NO2) H4 8,13 (s) 8,24 (s) 7,72 (dd, 3J= 8,5 Hz, 4J= 2,0 7,74 (dd, 3J= 8,5 Hz, 4J= 2,0 H6 Hz) Hz) 3 H7 7,63 (m) 7,63 (d, J= 8,5 Hz) 3 3 H12 7,98 (d, J= 8,5 Hz) 8,37 (d, J= 8,5 Hz) 8,12 (dd, 3J= 8,5 Hz, 4J= 2,0 H13 7,63 (m) Hz) H14 _ _ 8,12 (dd, 3J= 8,5 Hz, 4J= 2,0 15 7,63 (m) H Hz) 3 3 H16 7,98 (d, J= 8,5 Hz) 8,37 (d, J= 8,5 Hz) 35
  44. Bên cạnh kết quả phân tích phổ hồng ngoại và phổ proton, kết quả phổ 13C-NMR các chất (3a-f) cũng được ghi và phân tích. Các tín hiệu phổ có sự tương thích với nhau và xuất hiện các peak ở những vùng đặc trưng phù hợp với kết quả đã công bố trong tài liệu tham khảo[20][21]. Tuy nhiên ở mỗi phổ đều có sự “thiếu hụt” của một vài tín hiệu carbon, nguyên nhân có thể do sự trùng lắp của một vài tín hiệu. Dữ liệu phổ các chất được tổng hợp lại như sau: o (3a): 휹 (ppm) = 115,3 - 115,6 - 123,7 - 124,5 - 128,9 - 131,3 - 132,9 - 136,4 - 137,8 - 148,4 - 152,5. o (3b): 휹 (ppm) = 87,3 - 115,5 - 124,4 - 126,8 - 130,6 - 131,4 - 131,8 - 135,9 - 136,8 - 138,4 - 148,1. o (3c): 휹 (ppm) = 87,3 - 115,6 - 124,4 - 128,8 - 129,4 - 130,4 - 132,9 - 136,1 - 137,7 - 138,3 - 148,0 - 152,5 - 183,2. o (3d): 휹 (ppm) = 115,4 - 115,6 - 123,7 - 124,1 - 124,8 - 127,1 - 130,5 - 133,2 - 135,7 - 136,3 - 148,0 - 152,9. o (3e): 휹 (ppm) = 115,3 - 115,6 - 123,7 - 124,5 - 128,9 - 131,3 - 132,9 - 136,4 - 137,8 - 148,4 - 152,5. o (3f): 휹 (ppm) = 115,4 - 115,6 - 123,8 - 125,0 - 130,6 - 133,3 - 136,3 - 143,5 - 149,7 - 152,9. Ngoài ra, một bằng chứng đáng tin cậy cho thấy việc tổng hợp các hợp chất mới đã thu được kết quả như dự kiến đó là kết quả chụp phổ nhiễu xạ tia X (X-ray) tinh thể phân tử của hợp chất sau khi tổng hợp. Hình ảnh dưới đây là ảnh chụp phân tử hợp chất (3b) và (3e), hình ảnh cho thấy cấu trúc của phân tử phù hợp với công thức dự kiến. 36
  45. Hình 3-11. Hình ảnh phân tử của hợp chất (3b) từ kết quả phổ nhiễu xạ tia X Hình 3-12. Hình ảnh phân tử của hợp chất (3e) từ kết quả phổ nhiễu xạ tia X 37
  46. Từ việc phân tích các dữ liệu phổ IR, 1H-NMR và phổ 13C-NMR và hình ảnh X- ray thu được của 2 hợp chất (3b) và (3e) kèm theo, tôi kết luận rằng phản ửng đóng vòng tạo ra các hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran đã xảy ra. Các hợp chất này đều được tổng hợp đi từ nguyên liệu ban đầu là methyl 5-iodosalicylate hoặc methyl 5- bromosalicylate và các dẫn xuất phenacyl bromide sử dụng xúc tác K2CO3 trong dung môi DMF ở nhiệt độ thường. Kết quả tra cứu từ phần mềm SciFinder ngày 16 tháng 2 năm 2019 cho thấy các hợp chất, (3a-f) chưa thấy trong các tài liệu tham khảo. 38
  47. CHƯƠNG IV. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 4.1 Kết luận Từ việc thực hiện đề tài: “Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng giữa methyl 5-halogenosalicylate với các phenacyl bromide”, tôi đã tổng hợp được các chất sau: . Methyl 5-iodosalicylate, Methyl 5-bromosalicylate . 2-bromo-1-phenylethanone . 2-bromo-1-(3-nitrophenyl)ethanone . 2-bromo-1-(4-nitrophenyl)ethanone . 2-bromo-1-(4-bromophenyl)ethanone . 2-(4-chlorobenzoyl)-5-iodobenzofuran-3-ol (3a) . 2-(4-bromobenzoyl)-5-iodobenzofuran-3-ol (3b) . 2-benzoyl-5-iodobenzofuran-3-ol (3c) . 2-(3-nitrobenzoyl)-5-iodobenzofuran-3-ol (3d) . 2-(4-chlorobenzoyl)-5-bromobenzofuran-3-ol (3e) . 2-(4-nitrobenzoyl)-5-bromobenzofuran-3-ol (3f) Trong đó 06 hợp chất (3a-f) là các chất mới, chưa được tìm thấy trong các tài liệu tham khảo. Tính chất vật lí (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy, màu sắc) và cấu trúc phân tử của các hợp chất đã được khảo sát và xác nhận qua các phương pháp phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR. Ngoài ra, có 02 chất còn được xác nhận cấu trúc qua phổ nhiễu xạ tia X. Dựa vào việc xác định cấu trúc của các chất mới tạo thành thông qua các phương pháp đo phổ hiện đại IR, 1H-NMR, và 13C-NMR có thể khẳng định sản phẩm tạo thành là sản phẩm đã đóng vòng tạo thành các dẫn xuất chứa dị vòng benzofuran như dự kiến ban đầu. 4.2 Đề xuất  Tổng hợp thêm các hợp chất mới dựa trên các hợp chất chứa nhóm thế của ester methylsalicylate và các dẫn xuất phenacyl bromide khác.  Thăm dò hoạt tính sinh học của các chất đã tổng hợp được.  Tối ưu hóa hiệu suất tổng hợp của phản ứng. 39
  48. TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Tasleem Arif, “Salicylic acid as a peeling agent: a comprehensive review”, Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology, 2015, 8, 455-461. [2] J. B. Jin, B. Cai, Jian-Min Zhou, “Salicylic acid”, Hormone Metabolism and Signaling in Plants, 2017, 273-289. [3] T. Iijima, T. Yamaguchi, “K2CO3-catalyzed direct synthesis of salicylic acid from phenol and supercritical CO2”, Applied catalysis A: General, 2008, 345, 12- 17. [4] N. T. T. Hien, “Tổng hợp một số hợp chất amide chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazole là dẫn xuất của aicd salicylic”, Khóa luận tốt nghiệp – ĐH Sư phạm TPHCM, 2016, 8. [5] D. N. Tai, N. T. Thuan, “Hoá học Hữu cơ”, Nhà Xuất Bản Giáo Dục Việt Nam, 2016, 2. [6] N. D. L. Hoa, “Cơ chế phản ứng hóa Hữu cơ”, Nhà Xuất Bản Đại Học Quốc Gia TPHCM, 2018. [7] C. R. Neto, M. Maraschin, R. M. D. Piero, “Antifugal activity of salicylic acid against Penicillium expansum and its possible mechanisms of action”, International Journal of Food Microbiology, 2015, 215, 64-70. [8] R. S. Borges, S. L. Castle, “The antioxidant properties of salicylate derivatives: A possible new mechanism of anti-inflammatory activity”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015. [9] M. El-Magbri, “The synthesis and Analysis of Aspirin”, Journal of Chemical Education, 2014. [10] N. T. Cong, N. Q. Trung, N. T. M Nguyen, “Synthesis of some derivatives of salicylic acid containing 1,3,4-oxadiazoline heterocycle”, Vietnam Journal of Chemistry, 2012, 50, 12-15. [11] A. W. Erian, S. M. Sherif, “The chemistry of 훼-haloketones and their utility in heterocylic synthesis”, Molecules, 2008, 8, 793-865. [12] R. H. Vekariya, K. D. Patel, N. P. Prajapati, “Phenacyl bromide: A versatile organic intermediate for the synthesis of heterocylic compounds”, Synthetic Communications, 2018, 48 (13), 1505-1533. [13] Meshram, H. Thakur, P. B. Babu, Tetrahedron Left, 2012, 53, 5625. 40
  49. [14] Bailey, J. L. Sudini, Tetrahedron Left, 2014, 55, 3674. [15] Jeganathan, M. Dhakshinamoorthy, Tetrahydron Left, 2014, 55, 1616. [16] Azevedo, M. S. Alves, G. B. Cardoso, Synthesis, 2004, 1262. [17] K. R. More, “Review on synthetic routes for synthesis of benzofuran-based compounds”, Journal of Chemical and Pharmaceutical research, 2017, 9 (5), 210-220. [18] A. A. Abu-Hashem, H. A. R. Hussein, “Synthesis of benzofuran derivatives via different methods”, Synthetic communications, 2014, 44, 2285-2312. [19] H. Khanam, Shamsuzzaman, “Bioactive benzofuran derivatives: A review”, European Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 97, 483-504. [20] Z. Z. Zhou, Y. H. Deng, “Microwave-Assisted Dieckmann reaction: Efficient one-step synthesis of 2-aroylbenzofuran-3-ols”, Advanced Synthesis & Catalysis, 2010, 352, 1909-1913. [21] S. K. Rashmi, S. Kumara, T. Hanumanthappa, “Efficient room-temperature synthesis and antimicrobial study of novel 2-aroylbenzofuran-3-ols from substituted methyl salicylates and phenancyl Bromides”, Synthetic Communications, 2014, 44 (3), 331-339. 41
  50. PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ IR của hợp chất (3a). Phụ lục 2: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3a). 42
  51. Phụ lục 3: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3a). Phụ lục 4: Phổ IR của hợp chất (3b). 43
  52. Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3b). Phụ lục 6: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3b). 44
  53. Phụ lục 7: Phổ IR của hợp chất (3c). Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3c). 45
  54. Phụ lục 9: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3c). Phụ lục 10: Phổ IR của hợp chất (3d). 46
  55. Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3d). Phụ lục 12: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3d). 47
  56. Phụ lục 13: Phổ IR của hợp chất (3e). Phụ lục 14: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3e). 48
  57. Phụ lục 15: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3e). Phụ lục 16: Phổ IR của hợp chất (3f). 49
  58. Phụ lục 17: Phổ 1H-NMR của hợp chất (3f). Phụ lục 18: Phổ 13C-NMR của hợp chất (3f). 50