›

Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-Acetyl-6- iodocoumarin

pdf 78 trang thiennha21 15/04/2022 5610
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-Acetyl-6- iodocoumarin", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_tong_hop_mot_so_hop_chat_chua_di_vong_thiazole_tu.pdf

Nội dung text: Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-Acetyl-6- iodocoumarin

  1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH    KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ ĐỀ TÀI: TRẦN THỊ DƯỠNG TP.Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2012
  2. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH    KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HÓA HỌC Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ ĐỀ TÀI: Giáo viên hướng dẫn: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG Sinh viên thực hiện: TRẦN THỊ DƯỠNG TP.Hồ Chí Minh, tháng 5 năm 2012
  3. Lời cảm ơn Để hoàn thành tốt đề tài nghiên cứu này em xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Tiến Công, người thầy đã tận tình hướng dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình hoàn thành đề tài. Bên cạnh đó em cũng xin được bày tỏ lòng biết ơn đối với các thầy cô đang công tác tại khoa Hóa, các thầy cô phụ trách phòng thí nghiệm khoa Hóa trường Đại học Sư phạm TP.HCM đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho em hoàn thành luận văn được thuận lợi. Cuối cùng xin được cảm ơn các bạn sinh viên phòng tổng hợp hữu cơ, các bạn lớp Hóa 4C đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thiện đề tài. Tôi xin trân trọng cảm ơn.
  4. MỤC LỤC CHƯƠNG I:MỞ ĐẦU 7 CHƯƠNG II:TỔNG QUAN 7 II.1. KHÁI NIỆM, CẤU TẠO 9 II.2. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG CUMARIN 10 II.2.1. Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin 10 II.2.2. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann 10 II.2.4. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig 11 II.4. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DỊ VÒNG THIAZOLE 14 II.4.1. Phương pháp 1: Tổng hợp Hantzsch 14 II.4.3. Phương pháp Cook-Heibron 15 II.4.2. Phương pháp 3 15 II.4.4. Phương pháp 4 15 II.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT THIAZOLE CÓ CHỨA KHUNG COUMARIN 16 CHƯƠNG III:THỰC NGHIỆM 20 III.1. SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG 20 III.2. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) 21 III.3. Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) 22 II.3. Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) 23 II.4. Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) 24 II.5. Tổng hợp 3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6- iodo-2H-chromen-2-one (D1) 25 II.6. Tổng hợp 3-{2-[2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-iodo-2H- chromen-2-one (D2) 27 II.7. Tổng hợp 3-{2-[2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-iodo-2H- chromen-2-one (D3) 28 II.8. Tổng hợp 3-{2-[2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6-iodo-2H- chromen-2-one (D4) 29 II.9. Tổng hợp các dẫn xuất của thiosemicarbazone 31 CHƯƠNG IV:KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 33 IV.1. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) 33 IV.1.1. Phương trình phản ứng: 33
  5. IV.1.2. Cơ chế phản ứng: 33 IV.1.3. Nghiên cứu cấu trúc 35 IV.1.3.1. Phổ hồng ngoại 35 IV.1.3.2. Phổ 1H-NMR 36 IV.2. Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) 37 IV.2.1. Phương trình phản ứng 37 IV.2.2. Cơ chế phản ứng: 37 IV.2.3. Nghiên cứu cấu trúc 38 IV.2.3.1 Phổ hồng ngoại 38 IV.2.3.2. Phổ 1H-NMR 39 III.3. Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) 40 IV.3.1. Phương trình phản ứng: 40 IV.3.2. Cơ chế phản ứng 40 IV.3.3. Nghiên cứu cấu trúc 42 IV.3.3.1. Phổ hồng ngoại 42 IV.3.3.2. Phổ 1H-NMR 43 IV.4. Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) 44 IV.4.1. Phương trình phản ứng: 44 IV.4.2. Cơ chế phản ứng: 44 IV.4.3. Nghiên cứu cấu trúc 45 IV.4.3.1. Phổ hồng ngoại 45 IV.4.3.2. Phổ 1H-NMR 46 IV.5. Tổng hợp các dẫn xuất của thiosemicarbazone 48 IV.5.1. Phương trình phản ứng 48 IV.5.2. Cơ chế phản ứng 48 IV.6. Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6-iodocumarin với các dẫn xuất của semicarbazone 48 IV.6.1. Phương trình phản ứng 48 IV.6.2. Cơ chế phản ứng: 48 IV.6.3. Nghiên cứu cấu trúc 49 IV.6.3.1. Phổ hồng ngoại 49 IV.6.3.2. Phổ 1H-NMR 51 CHƯƠNG V:KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 60
  6. TÀI LIỆU THAM KHẢO 61
  7. CHƯƠNG I: MỞ ĐẦU Trong những thập kỷ gần đây ngành hóa học, đặc biệt là hoá học hữu cơ đã có những bước phát triển kỳ diệu. Rất nhiều hợp chất phức tạp có cấu trúc tinh vi đã được tổng hợp và nghiên cứu. Trong các quá trình đó cũng đã phát minh ra nhiều phương pháp tổng hợp mới đem lại hiệu quả cao. Những hướng nghiên cứu này đã đạt được thành tựu to lớn về các ứng dụng rộng rãi trong cuộc sống. Trong những hướng phát triển mũi nhọn hiện nay là tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả năng chống lại các căn bệnh nguy hiểm đang ảnh hưởng trực tiếp đến tính mạng con người, cũng như phục vụ tốt hơn các nhu cầu thiết yếu trong cuộc sống. Các dị vòng cumarin, thiazole và các dẫn xuất của chúng đã được phát hiện và tổng hợp từ khá sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi, do chúng là các hợp chất khá hoạt động, thích nghi cho nhiều quá trình tổng hợp, tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay liên kết với các hợp chất khác. Hiện nay các hợp chất chứa dị vòng Thiazole, đặc biệt là dị vòng thiazole gắn với khung cumarin đã và đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu của nhiều tác giả bởi chúng mang những dược tính có khả năng ứng dụng trong ngành dược liệu như: hoạt tính kháng khuẩn, chống HIV, chống đông tụ và chống dị ứng. Ngoài ra một số dẫn xuất chứa dị vòng thiazole gắn với khung cumarin cũng được thấy có thuộc tính chữa bệnh như: thuốc chống vi trùng, chống tăng huyết áp, ngăn chặn sự chuyển đổi canxi, ngăn chặn sự đông tụ máu và ảnh hưởng tới động mạch vành [1- 3]; các dẫn xuất này cũng còn được thấy có những ứng dụng khác trong đời sống và sản xuất như dùng làm thuốc nhuộm, làm chất phụ gia làm bền chất dẻo [1]. Từ những ứng dụng quan trọng trên, với mong muốn góp phần vào việc nghiên cứu thêm về cấu tạo và hoạt tính của dị vòng thiazol chứa khung cumarin chúng tôi quyết định chọn đề tài “Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6- iodocoumarin”.
  8. Nhiệm vụ của đề tài là: Đi từ chất đầu là Salicyaldehyde tiến hành tổng hợp 2-hydroxy-5- iodobenzaldehyde. Tiếp tục vòng hóa tạo 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one và 3-(2- bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one. Sau đó tổng hợp nên các hợp chất chứa dị vòng thiazole qua phản ứng của 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one với thioure hoặc các thiosemicarbazone. Nghiên cứu cấu trúc và tính chất của các hợp chất tổng hợp được thông qua việc xác định nhiệt độ nóng chảy, ghi và phân tích phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton.
  9. CHƯƠNG II: TỔNG QUAN II.1. KHÁI NIỆM, CẤU TẠO Thiazole là tên gọi của dị vòng 5 cạnh trong phân tử có chứa 1 nguyên tử nitơ và 1 nguyên tử lưu huỳnh ở các vị trí 1,3 với nhau. Hợp chất thiazole có đồng phân isothiazole (các nguyên tử nitơ và lưu huỳnh ở các vị trí 1, 2 với nhau). N 3 2 N S 1 S 1 so azo e thiazole i thi l Theo tài liệu [4] dị vòng thiazole có cấu tạo phẳng chứa 6 electron π liên hợp, bao gồm 2 electron π của liên kết C=C, 2 electron π của liên kết C=N và cặp electron p của nguyên tử lưu huỳnh. Theo quan điểm của phương pháp cặp hóa trị, cấu trúc của dị vòng thiazole được xem như sự lai tạo cộng hưởng của một dãy các cấu trúc giới hạn như sau: N N N N N S S S S S Dưới đây đưa ra các dữ kiện về sự phân bố mật độ electron và độ dài liên kết trong phân tử thiazole [4]. 0.569 -0.103 -0.328 N N 0.756 0.697 -0.070 +0.023 +0.478 0.590 0.589 S S Độ dài liên kết Mật độ electron Từ sự mô tả cấu trúc ở trên ta thấy trên dị tố nitơ của vòng còn một cặp electron tự do không tham gia vào sự ổn định hóa vòng thơm. Chính cặp electron tự do này làm cho thiazole có tính bazơ và tạo ra các liên kết mới.
  10. Như đã trình bày ở phần mở đầu, trong khuôn khổ của đề tài này chúng tôi sẽ tiến hành tổng hợp các hợp chất của dị vòng thiazole có nhóm thế chứa khung cumarin ở vị trí số 4. II.2. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG CUMARIN II.2.1. Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin Cumarin có thể được tổng hợp bằng phản ứng giữa Salicyaldehyde và anhidrit axetic với xúc tác là natri axetat. Đây là phương pháp đơn giản và thuận tiện nhất để tổng hợp cumarin [5]. CHO CH3COONa CH CO O ( 3 )2 CH3COOH toC OH O O Phản ứng của anđehit salixylic với este malonat tạo thành dẫn xuất cumarin [5]. H CHO COOC2 5 COOC2H5 + piperidine axetat COOC H o OH 2 5 - C2H5OH, t C O O Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel giữa các dẫn xuất của anđehit salixylic và etylcacboxylat với xúc tác là piperiđin dưới tác dụng của sóng điện từ cũng tạo thành dẫn xuất cumarin [6]. CHO R3 R3 i eridine + p p R OH 1 R1 O O COOC2H5 R 2 R2 II.2.2. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann Phương pháp Pechmann tổng hợp cumarin đi từ phenol và axit cacboxylic hoặc este chứa nhóm β-cacbonyl, thông thường hay được sử dụng là etyl axetoaxetat dưới tác dụng của axit sunfuric [5].
  11. CH3 OH COCH3 H2SO4 C2H5OH 100oC COOC H 2 5 O O Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc vào cấu tạo của phenol và loại xúc tác. Nhưng tốt hơn cả là thực hiện phản ứng với phenol có khả năng phản ứng lớn nhất là resoxinol [5]. CH3 COCH3 H2SO4 C2H5COOH 20oC, 24 h COOC H HO OH 2 5 HO O O 85% ( ) II.2.4. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig Hai tác giả Mali và Yadav đã tổng hợp các dẫn xuất của cumarin theo phương pháp Wittig sử dụng chất đầu là dẫn xuất của salicyaldehyde phản ứng với Ph3P=C(R1)(R2) [7]: CO R R3 CHO CO2R1 R3 2 1 Ph3P R2 OH R2 OH R3 R2 O O R1 = CH3, C2H5 R2 = CH3, H R = Cl, NO , H 3 2 Theo tài liệu tham khảo [8] các tác giả Rama Ganesh CK, Yadav D Bodke và Venkatesh KB đã tổng hợp một số dẫn xuất của cumarin theo sơ đồ sau:
  12. O CHO COOEt Piperidin, MeOH OEt COOEt OH O O 1 2 3 NH2NH2, MeOH refluxed for 4 hr R O O NH2 N R CHO N N H H O O EtOH O O 5a-e 4 SHCH2COOH ZnCl2 / DMF O O S N N R = H a , -OCH b , -Cl c , -OH d , -CH e H ( ) 3 ( ) ( ) ( ) 3 ( ) O O 6a-e R Bảng 1.1: Kết quả thử hoạt tính chống vi trùng của các hợp chất 6a-e Giới hạn ảnh hưởng (mm) Hợp chất Gram (+) Gram (-) S.aureus B.subtilis K.pneumoniaes E.coli 6a 16 20 13 14 6b 14 12 11 09 6c 12 13 16 11 6d 07 05 09 06 6e 11 09 17 12 16 mm: tác động mạnh.
  13. Rao VR tổng hợp thành công một số dẫn xuất chứa khung cumarin có hoạt tính diệt vi khuẩn diệt nấm mốc [9]. O CH2 Cl CH2Br CH2Br O O O O NO2 - - romo ro - -en- - - 3-(2-bromoacetyl)-8-nitro- 3 (3 b p p 1 2 yl) 2H-chromen-2-one 6-chloro-2H-chromen-2-one Jayashree BS, Sahu AR, Murthy SM và Venugopala KN đã tổng hợp, xác định tính chất và hệ số phân bố của một số triazolothiadiazinyl bromocoumarin và dẫn xuất của chúng có hoạt tính chống vi trùng cao [10]. S N N Br N N Ar O O r = - r - r - - A C6H5, 3 B C6H4, 4 B C6H4, 2 OH C6H4, 2 Cl C6H4 Hansch C tổng hợp thành công dẫn xuất chứa khung cumarin có hoạt tính trừ giun sán [11]. CH3 Cl OC2H5 S P O O OC2H5 O,O-diethyl (3-chloro-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7- met os onot oate yl) hylph ph hi Kumar VP và Rao VR đã tổng hợp thành công một số dẫn xuất chứa khung coumarin có hoạt tính kháng độc, chống ung thư, chống bệnh lao [9].
  14. S N S N N N N N R N N R2 R2 O O O O R1 R1 R = H, Cl, Br R1 = H, OCH3, Cl, NO2 R = -CH -SH, HS-CH-CH , -CH -CH -SH 2 2 3 2 2 II.4. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP DỊ VÒNG THIAZOLE II.4.1. Phương pháp 1: Tổng hợp Hantzsch Đây là phương pháp đơn giản, hữu ích và toàn diện để tổng hợp thiazole, trong phương pháp này phản ứng giữa một α-halogen cacbonyl với một thioamid. Phương pháp này đóng vai trò quan trọng trong các trường hợp điều chế các hợp chất chứa vòng thiazole có nhóm chức ở vị trí số 2 [4]. H3C O H NH N C6H6 H3C C C toC , -H O H C Cl 2 2 S CH CH3 3 S Khi dùng thioure thay cho thioamide (R= NH2) phản ứng đóng vòng xảy ra nhanh và thu được 2-aminothiazole có nhóm thế ở vị trí 4 và 5 với hiệu suất tốt cả trong môi trường acid là môi trường mà thioamid không bền vững. Theo tài liệu tham khảo [12] các tác giả đã điều chế được 2-aminothiazol với hiệu suất tốt mà không cần sử dụng α-halogen cacbonyl mà dùng thẳng hỗn hợp ceton và thioure với một chất oxi hóa bất kỳ để đưa halogen vào ( I2 hay SO2Cl2). R S S I2 H N C NH R COCH3 2 2 H N 2 N R= Ph, p-Cl-Ph, p-OCH -Ph 3
  15. II.4.3. Phương pháp Cook-Heibron Phản ứng xảy ra giữa α-aminonitril với carbon disulfide tạo thành 5-amino-2- mercaptothiazole [13]. NH R 2 S CS2 N R HS NH2 N II.4.2. Phương pháp 3 Phản ứng xảy ra giữa α-halogenoceton với thiocyanat kim loại (Na, K, Ba) tạo ra α-thiocyanatceton là sản phẩm trung gian. Phản ứng đóng vòng nội phân tử hợp chất trung gian này cho 2-aminothiazole trong điều kiện có NH4OAc và Al2O3 làm xúc tác trong benzen ở 80oC [13]. O O Br S N KSCN/ SiO2 R Benzen, 80oC R NH4OAc/ Al2O3 Benzen, 80oC S NH2 N R= 4-OCH3, 3-OCH3, 2-OCH3, 4-Cl R II.4.4. Phương pháp 4 Đóng vòng hóa các hợp chất 1,4-đicacbonyl mà giữa 2 nhóm đó là dị tố S. Về nguyên tắc phương pháp này tương tự tổng hợp các đơn dị vòng 5 cạnh 1 dị tố theo phương pháp Paal-Knorr [4]. N HN CH2 P2S5 o CHCl , t C H3C CH3 H C 3 S 3 CH3 O O
  16. II.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT THIAZOLE CÓ CHỨA KHUNG COUMARIN Theo tài liệu [2] hai tác giả Deepthi Kini và Man Junath Ghate đã tổng hợp thành công và thử hoạt tính sinh học của các hợp chất 3-[5’-methyl-2’-aryl-3’-(thiazol- 2’’-ylamino)thiazolidin-4’-one]coumarin cho thấy chúng có tác dụng giảm mỡ. Công trình nghiên cứu của hai tác giả trên được thực hiện theo sơ đồ sau: S O O R N C Br C N NH2 Br2 H H CH3 CH3COOH Ethanol O O O O R R HC N N S HN HN SH N OH N O H C CH S 3 S 3 O ZnCl2 / Dioxan O O O O R = 4-Cl , 4-OH , 4-F, 4-NO 2 Theo tài liệu tham khảo [14] ba tác giả người Ấn Độ là Nadeem Siddiqui, M.Faiz Arshad and Suroor A. Khan tiến hành tổng hợp một số hợp chất mới của vòng cumarin kết hợp với thiazolyl semicarbazones có hoạt tính chống co giật. Việc tổng hợp các chất trong công trình nghiên cứu này được thực hiện theo như sơ đồ sau:
  17. O CHO COCH3 er ne pip idi CH3 COOC2H5 ethanol OH O O 1 Br2 /CHCl3 NH2 S N O S Br H2N NH2 O O O O 3 2 NaCNO NHCONH2 NHCONHNH2 N N S S NH2-NH2 / H2O toC O O O O 4 5 aromatic / heteromatic aldehydes and ketones R1 NHCONHN R2 N S a : R1 = C6H5 , R2 = CH3 O O b : R1 = 4-Cl.C6H4 , R2 = CH3 c : R1 = 2,4-Cl.C6H3 , R2 = CH3 6 a-d d : R1 = 3,4-Cl.C6H3 , R2 = CH3
  18. Bảng 1.2: Kết quả thử hoạt tính chống co giật của các hợp chất 6a-d Hợp MES scPTZ Neurotoxicity %Mortality chất 0.5h 4h 0.5h 4h 0.5h 4h 6a 100 (-) 100 (-) 300 (-) 33 6b (-) (-) X X X X X 6c 100 300 300 (-) 100 300 66 6d 30 300 100 (-) (-) (-) 33 Rao VR tổng hợp thành công một số dẫn xuất của dị vòng thiazole có chứa khung cumarin. Các hợp chất này đã được thử hoạt tính sinh học và cho kết quả về khả năng diệt vi khuẩn và diệt nấm mốc cao [9]. S S CH N 3 CH N 3 O O O O NO2 3-(2-methylthiazol-4-yl)-8-nitro- 3-(2-methylthiazol-4-yl)-2H-chromen-2-one 2H-chromen-2-one S S Br CH CH N 3 N 3 O O O O CH3 Br 8-methyl-3-(2-methylthiazol-4-yl) 6,8-dibromo-3-(2-methylthiazol-4-yl) -2H-chromen-2-one -2H-chromen-2-one Venugopala KN và Jayashree BS tổng hợp thành công các bazơ Schiff dùng làm thuốc giảm đau, tác nhân chống cháy là dẫn xuất của aminothiazolyl bromocumarin [15].
  19. R R1 S Br N C R H 2 N R3 O O R = R = R = R = H, Cl, NO , OCH , N CH 1 2 3 2 3 ( 3)2 Siddiqui N tổng hợp thành công hợp chất chứa khung cumarin gắn với thiazolyl semicarbazone có hoạt tính chống co giật [16]. O S N R2 N N H H N R1 O O R1 = C6H5, 4-Cl-C6H4 R = CH 2 3 Từ những tài liệu tổng hợp ở trên cho thấy các dẫn xuất của dị vòng thiazole ngày càng được tổng hợp nhiều và có ứng dụng rộng rãi đặc biệt là trong nghành dược phẩm. Với mong muốn tổng hợp những hợp chất mới chứa dị vòng thiazole và những nhóm thế khác nhau góp phần vào việc nghiên cứu cấu trúc cũng như hoạt tính của chúng, chúng tôi đã tổng hợp và nghiên cứu một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6-iodocoumarin.
  20. CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM III.1. SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG Các hợp chất của dị vòng thiazole có gắn khung chromen và dẫn xuất của nó được chúng tôi tiến hành tổng hợp theo sơ đồ phản ứng sau O CHO 1.KI, NaClO I CHO I 2.HCl Eth l acetoacetate y CH3 0-50C piperidine OH OH O O B (A) ( ) Br2 / Dioxan NH2 N S O I S Br I H2N NH2 O O O O (C) ( D) S X N C C N NH2 H H H C HN N X N S I O O D X = o-OH m-Br ( 1) , (D3) X = p-Cl D X = o-NO D X = -OCH ( 2) 2 ( 4) p 3
  21. III.2. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) Hợp chất (A) được tổng hợp dựa theo quy trình mô tả trong tài liệu [17]. Phương trình phản ứng: CHO I CHO + KI + NaClO + KOH + NaCl 0-50C OH OH 2-hydroxybenzaldehyde 2-h rox -5-io o enzal eh e yd y d b d yd Hóa chất sử dụng Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 1 Salicyladehyde 122 (d= 1.17 g/cm3) 14 ml 0.134 mol 2 KI 166 22.24 g 0.134 mol 3 NaClO 74.5 90ml 4 HCl 2N 36.5 400 ml 5 CH3OH tuyệt đối 32 365 ml 6 NaOH 5N 40 10 ml 7 Na2S2O3 10% 158 180 ml Cách tiến hành Cho 14ml salicylaldehyde vào cốc 500ml, thêm tiếp 365 ml CH3OH, sau đó cho 22.24g KI vào hỗn hợp trên, khuấy cho KI tan hoàn toàn. Đặt cốc chứa hỗn hợp phản ứng vào thau (đá + muối) và đặt trên máy khuấy từ khuấy khoảng 15 phút cho hỗn hợp xuống 0-5oC. Sau đó vừa khuấy vừa cho từng lượng nhỏ nước Javen vào đến khi không thấy có sự chuyển màu của dung dịch (từ màu nâu sang màu vàng rơm nếu cho tiếp nước Javel vào mà dd không mất màu vàng rơm thì dừng lại). Nếu lâu mất màu có thể cho thêm từng lượng nhỏ NaOH 5N vào. Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng thêm 1 giờ nữa. Trong suốt quá trình phản ứng luôn giữ nhiệt độ ở 0-5oC. Loại bỏ NaClO dư bằng Na2S2O3 10% (khoảng 180ml). Acid hóa hỗn hợp phản ứng bằng HCl 2N đến môi trường acid (khoảng 400ml), khuấy mạnh thu được chất rắn. Kết tinh lại trong hỗn o o hợp rượu: nước thu được 14.95g sản phẩm màu vàng nhạt có t nc= 98.2 C (Theo [18] o o t nc= 98-100 C). Hiệu suất 45%.
  22. Bảng tính chất vật lý của sản phẩm: Màu sắc Vàng nhạt Công thức phân tử C7H5IO2 Khối lượng phân tử 248 Nhiệt độ nóng chảy 98.2oC Khối lượng thực tế 14.95 g Khối lượng lý thuyết 33,23 g Hiệu suất 45% Dung môi kết tinh Rượu : nước III.3. Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) Quy trình tổng hợp chất (B) được phỏng theo tài liệu tổng hợp 3- acetylcoumarin được mô tả trong tài liệu [19]. Phương trình phản ứng O I CHO I COCH3 + piperidine CH3 + C2H5OH + H2O OH COOC2H5 O O 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one Hóa chất sử dụng Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 1 2-hydroxy-5-iodosalicyaldehyde 248 6.2 g 0.025 mol 2 Ethyl acetoacetate 130 (d= 1.02g/cm3) 3.19 ml 0.025 mol 3 Piperidine 85 (d= 0.862g/cm3) 2.47ml 0.025 mol Cách tiến hành Cân 6.2 gam chất (A) cho vào cốc 150ml, cho thêm 3,19ml dung dịch ethyl acetoacetate, lắc đều hỗn hợp. Sau đó cho tiếp khỏang 2.47ml piperidine lắc lên (hỗn hợp tỏa nhiệt), chất rắn ban đầu tan ra sau đó đặc lại và chuyển sang màu đỏ cam. Cho cốc vào lò vi sóng 450W công suất máy 50% trong vòng 90 giây.
  23. Kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan: nước thu được 6.2g sản phẩm màu vàng nâu o o có t nc= 203.2 C. Hiệu suất 78.98%. Bảng tính chất vật lý của sản phẩm: Màu sắc Vàng nâu Công thức phân tử C11H7IO3 Khối lượng phân tử 314 Nhiệt độ nóng chảy 203.2oC Khối lượng thực tế 6.2 g Khối lượng lý thuyết 7.85 g Hiệu suất 78.98% Dung môi kết tinh Dioxan : nước II.3. Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) Quy trình tổng hợp chất (C) được phỏng theo quy trình tổng hợp 3-(2- bromacetyl)coumarin được mô tả trong tài liệu [2]. Phương trình phản ứng: O O I I Br CH3 Br2 HBr O O O O - - romoace - - o o- -c romen- -one 3 (2 b tyl) 6 i d 2H h 2 Hóa chất sử dụng Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 1 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2- 314 3.14g 0.01mol one 2 Brom 160 1.6g 0.01mol 3 Dioxan 88 45 ml
  24. Cách tiến hành Cân 3.14g chất (B) cho vào bình cầu dung tích 250 ml, thêm 30ml dioxan đun hồi lưu đến khi chất trong bình được hòa tan hoàn toàn sau đó để nguội. Cho 10 ml dung dịch dioxan vào bình tam giác nhỏ, thêm vào đó 1.6 g brom vào lắc cho tan. Cho từ từ từng lượng nhỏ dung dịch brom vào bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên, vừa cho vừa lắc bình cầu đến khi dung dịch brom nhạt màu. Thực hiện như trên đến khi hết dung dịch brom trong bình tam giác tiếp tục lắc bình cầu trong vài phút. Đậy kĩ bình cầu để yên qua đêm. Kết tinh lại trong hỗn hợp dioxan: nước thu được 1.82g sản o o phẩm màu vàng rơm có t nc= 189.4 C. Hiệu suất 46.32%. Bảng tính chất vật lý của sản phẩm: Màu sắc Vàng rơm Công thức phân tử C11H6IO3Br Khối lượng phân tử 393 Nhiệt độ nóng chảy 189.4oC Khối lượng thực tế 1.82 g Khối lượng lý thuyết 3.93 g Hiệu suất 46,32% Dung môi kết tinh Dioxan : nước II.4. Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) Quy trình tổng hợp chất (D) được phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng thiazole được mô tả trong tài liệu [2]. Phương trình phản ứng: S O NH I 2 Br S I N H2O HBr H2N NH2 O O O O 3-(2-aminothiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one
  25. Hóa chất sử dụng Tên hóa chất Khối lượng phân tử Khối lượng Mol 1 3-(2-bromacetyl)-6-iodo- 393 0.393 g 0.001 mol 2H-chromen-2-one 2 Thioure 76 0.076g 0.001 mol 3 Natri acetate 82 0.082 g 0.001 mol 4 Dioxan 30 ml Cách tiến hành Cân 0.393g chất (C) cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri acetate và vài viên đá bọt. Cho vào hỗn hợp trên 20ml dung dịch dioxan rồi đun hồi lưu đến khi chất trong bình được hòa tan hoàn toàn (natri acetate không tan). Cân 0.076g Thioure cho vào cốc dung tích 50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun nhẹ cho thioure tan hoàn toàn. Sau đó cho từ từ từng lượng nhỏ dung dịch thioure vào bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên, thấy xuất hiện ngay kết tủa. Đun hồi lưu trong 1 giờ. Kết tinh lại trong hỗn hợp rượu: nước thu được 0.14g sản phẩm màu vàng rơm có o o t nc= 183.4 C. Hiệu suất 37.83%. Bảng tính chất vật lý của sản phẩm: Màu sắc Vàng rơm Công thức phân tử C12H7IN2O2S Khối lượng phân tử 370 Nhiệt độ nóng chảy 183.4oC Khối lượng thực tế 0.14 g Khối lượng lý thuyết 0.37 g Hiệu suất 37.83% Dung môi kết tinh Rượu : nước II.5. Tổng hợp 3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol- 4-yl}-6-iodo-2H-chromen-2-one (D1) Quy trình tổng hợp chất (D1) được phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng thiazole được mô tả trong tài liệu [2].
  26. Phương trình phản ứng: H OH C HN N N S O Br I Br OH I H2O HBr S O O Br O O N C C N NH2 H H 3-(2-(2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene) hydrazinyl)thiazol-4-yl)-6-iodo -2H-chromen-2-one Hóa chất sử dụng Khối lượng Khối Tên hóa chất Mol phân tử lượng 1 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one 393 0.393 g 0.001 mol 2 2-(5-bromo-2- 247 0.247g 0.001 mol hydroxybenzylidene)hydrazinecarbothioamide 3 Natri acetate 82 0.082 g 0.001 mol 4 Dioxan 88 30 ml Cách tiến hành Cân 0.393g chất (C) cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri acetate và vài viên đá bọt. Cho vào hỗn hợp trên 20ml dung dịch dioxan rồi đun hồi lưu đến khi chất trong bình được hòa tan hoàn toàn (natri acetate không tan). Cân 0.247g 2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinecarbothioamide cho vào cốc dung tích 50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun nhẹ cho tan hoàn toàn. Sau đó cho từ từ từng lượng nhỏ dung dịch trong cốc vào bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên thấy xuất hiện ngay kết tủa. Đun hồi lưu trong 1 giờ. Kết tinh lại trong hỗn hợp DMF: o o nước thu được 0.399g sản phẩm màu nâu có t nc= 306.7 C. Hiệu suất 70.25%. Bảng tính chất vật lý của sản phẩm: Màu sắc Nâu Công thức phân tử C19H11IBrN3O3S Khối lượng phân tử 568
  27. Nhiệt độ nóng chảy 306.7oC Khối lượng thực tế 0.399g Khối lượng lý thuyết 0.568 g Hiệu suất 70.25% Dung môi kết tinh DMF : nước II.6. Tổng hợp 3-{2-[2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6-iodo- 2H-chromen-2-one (D2) Quy trình tổng hợp chất (D2) được phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng thiazole được mô tả trong tài liệu [2]. Phương trình phản ứng: NO H H 2 N C N O N NO2 S I Br I H2O HBr S O O N C O O C N NH2 H H 3-(2-(2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinyl) thiazol-4- l - -io o- H-chromen- -one y ) 6 d 2 2 Hóa chất sử dụng Khối lượng Khối Tên hóa chất Mol phân tử lượng 1 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2- one 393 0.393g 0.001mol 2 2-(2- 224 0.224g 0.001mol nitrobenzylidene)hydrazinecarbothioamide 3 Natri acetate 82 0.082g 0.001mol 4 Dioxan 88 30 ml Cách tiến hành Cân 0.393g 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri acetate và vài viên đá bọt. Cho vào hỗn hợp trên 20ml dung dịch dioxan rồi đun hồi lưu đến khi chất trong bình được hòa tan hoàn toàn (natri acetate không tan). Cân 0.224g 2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinecarbothioamide cho vào cốc dung tích 50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun nhẹ cho tan hoàn
  28. toàn. Sau đó cho từ từ từng lượng nhỏ dung dịch trong cốc vào bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên thấy xuất hiện ngay kết tủa. Đun hồi lưu trong 1 giờ. Kết tinh lại trong o o hỗn hợp DMF: nước thu được 0.304g sản phẩm màu đỏ cam có t nc= 302.2 C. Hiệu suất 56.69%. Bảng tính chất vật lý của sản phẩm: Màu sắc Đỏ cam Công thức phân tử C19H11IN4O4S Khối lượng phân tử 518 Nhiệt độ nóng chảy 302.2oC Khối lượng thực tế 0.304g Khối lượng lý thuyết 0.518 g Hiệu suất 56.69% Dung môi kết tinh DMF : nước II.7. Tổng hợp 3-{2-[2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}- 6- iodo-2H-chromen-2-one (D3) Quy trình tổng hợp chất (D3) được phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng thiazole được mô tả trong tài liệu [2]. Phương trình phản ứng: H C HN N N Cl O Cl S I Br I H2O HBr O O O O HC N S 3- 2- 2- 4-chlorobenz lidene h drazin l HN ( ( ( y ) y y ) C thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one NH2
  29. Hóa chất sử dụng Khối lượng Khối Tên hóa chất Mol phân tử lượng 1 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one 393 0.393g 0.001mol 2 2-(4- 213,5 0.214g 0.001mol chlorobenzylidene)hydrazinecarbothioamide 3 Natri acetate 82 0.082g 0.001mol 4 Dioxan 88 30 ml Cách tiến hành Cân 0.393g chất (C) cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri acetate và vài viên đá bọt. Cho vào hỗn hợp trên 20ml dung dịch dioxan rồi đun hồi lưu đến khi chất trong bình được hòa tan hoàn toàn (natri acetate không tan). Cân 0.214g 2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinecarbothioamide cho vào cốc dung tích 50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun nhẹ cho tan hoàn toàn. Sau đó cho từ từ từng lượng nhỏ dung dịch trong cốc vào bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên thấy xuất hiện ngay kết tủa. Đun hồi lưu trong 1 giờ. Kết tinh lại trong hỗn hợp DMF: nước thu o o được 0.264g sản phẩm màu vàng nhạt có t nc= 283.1 C. Hiệu suất 51.97%. Bảng tính chất vật lý của sản phẩm: Màu sắc Vàng nhạt Công thức phân tử C19H11IClN3O2S Khối lượng phân tử 507.5 Nhiệt độ nóng chảy 283.1oC Khối lượng thực tế 0.264 g Khối lượng lý thuyết 0.508 g Hiệu suất 51.97 % Dung môi kết tinh DMF : nước II.8. Tổng hợp 3-{2-[2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl]thiazol-4-yl}-6- iodo-2H-chromen-2-one (D4) Quy trình tổng hợp chất (D4) được phỏng theo quy trình tổng hợp dị vòng thiazole được mô tả trong tài liệu [2].
  30. Phương trình phản ứng: H C HN N O OCH3 N OCH3 I Br I S H2O HBr O O O O S HC N N C 3-(2-(2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl) H NH2 thiazol-4- l - -iodo-2H-chromen-2-one y ) 6 Hóa chất sử dụng Khối lượng Khối Tên hóa chất Mol phân tử lượng 1 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one 393 0.393g 0.001mol 2 2-(4- 209 0.209g 0.001mol methoxybenzylidene)hydrazinecarbothioamide 3 Natri acetate 82 0.082g 0.001mol 4 Dioxan 88 30 ml Cách tiến hành Cân 0.393g chất (C) cho vào bình cầu dung tích 100 ml, thêm 0.082g natri acetate và vài viên đá bọt. Cho vào hỗn hợp trên 20ml dung dịch dioxan rồi đun hồi lưu đến khi chất trong bình được hòa tan hoàn toàn (natri acetate không tan). Cân 0.205g 2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinecarbothioamide cho vào cốc dung tích 50ml, thêm vào cốc khoảng 10ml dioxan, đun nhẹ cho tan hoàn toàn. Sau đó cho từ từ từng lượng nhỏ dung dịch trong cốc vào bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên thấy xuất hiện ngay kết tủa. Đun hồi lưu trong 1 giờ. Kết tinh lại trong hỗn hợp DMF: nước o o thu được 0.251g sản phẩm màu vàng nâu có t nc= 247 C. Hiệu suất 49.90%. Bảng tính chất vật lý của sản phẩm Màu sắc Vàng nâu Công thức phân tử C20H14IN3O3S Khối lượng phân tử 503 Nhiệt độ nóng chảy 247oC Khối lượng thực tế 0.251g
  31. Khối lượng lý thuyết 0.503 g Hiệu suất 49.90 % Dung môi kết tinh DMF : nước II.9. Quy trình tổng hợp chung các dẫn xuất của thiosemicarbazone Các dẫn xuất của thiosemicarbazone được tổng hợp dựa theo quy trình mô tả trong tài liệu [21]. Phương trình phản ứng: Dioxan S R NH NHCNH H2O 2 2 R N N NH CHO S H 2 (E) (F) (F1) R = o-OH, m-Br (F3) R = p-Cl F2 R = o-NO F R = p-OCH ( ) 2 ( 4) 3 Hóa chất sử dụng Khối lượng Khối Tên hóa chất Mol phân tử lượng 1 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde 201 2.01g 0.01mol 2 2-nitrobenzaldehyde 151 1.51g 0.01mol 3 4-chlorobenzaldehyde 140.5 1.405g 0.01mol 4 4-methoxybenzaldehyde 136 1.36g 0.01mol 5 thiosemicacbazide 91 3.64g 0.04mol 6 Etanol 46 Cách tiến hành Cho 0.01mol chất (E) vào bình cầu có chứa sẵn 20 ml etanol, lắc cho tan hoàn toàn. Cho 0.01mol thiosemicacbazide vào cốc 50ml, thêm vào cốc 15ml etanol rồi đun nóng nhẹ cho tan hoàn toàn. Sau đó cho từ từ từng lượng nhỏ dung dịch trong cốc vào bình cầu chứa chất đã chuẩn bị ở trên. Đun hồi lưu bình phản ứng khoảng 1h.
  32. Bảng tính chất vật lý của sản phẩm (F1) (F2) (F3) (F4) Màu sắc Chất rắn màu Tinh thể Dạng bột Tinh thể trắng xanh màu vàng màu trắng màu trắng Công thức phân tử C8H8OSN3Br C8H8O2SN4 C8H8SN3Cl C9H11OSN3 Khối lượng phân tử 274 224 213.5 209 Nhiệt độ nóng chảy 231.8 213.2 210.2 219.6 (oC) Khối lượng thực tế (g) 2.36 1.94 1.50 1.36 Khối lượng lý thuyết 2.74 2.24 2.13 2.09 (g) Hiệu suất (%) 86.13 86.61 70.42 65.07 Dung môi kết tinh Dioxan:nước Dioxan:nước Dioxan:nước Dioxan:nước o o o o o Theo [20] : t nc (F1) = 234-236 C, theo [21] : t nc (F2) = 214-215 C, t nc (F3) = 210- o o o 212 C, t nc (F4) = 217-220 C
  33. CHƯƠNG IV: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN IV.1. Tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) IV.1.1. Phương trình phản ứng: CHO I CHO + KI + NaClO + KOH + NaCl 0-50C OH OH 2-hydroxybenzaldehyde 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde IV.1.2. Cơ chế phản ứng: Phản ứng tổng hợp 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde là phản ứng thế electrophile vào nhân thơm (SEAr), trong đó iod (sinh ra ra từ phản ứng giữa KI và NaClO) đóng vai trò là tác nhân electrophile tấn công vào vị trí giàu điện tích âm của vòng thơm. Có thể thấy sự phân bố điện tích thông qua sơ đồ cộng hưởng sau: OH O O O CHO CHO CHO CHO O OH O CHO CHO CHO Cơ chế phản ứng xảy ra như sau: Đầu tiên KI tác dụng với NaClO tạo iod 2 KI + NaClO + H O I + NaCl + 2KOH 2 2 Sau đó iod đóng vai trò là tác nhân nucleophin tấn công vào vào vị trí giàu điện tích âm của vòng thơm
  34. O O O OH CHO CHO CHO CHO - H+ I H I H H I Nếu dùng I2 để iod hoá trực tiếp nhân benzene thì hiệu suất rất thấp, cân bằng dễ chuyển dịch về hỗn hợp đầu, do iod hoạt động kém. Để cân bằng chuyển dịch sang phải, thường phải loại HI bằng phản ứng trung hoà hoặc bởi chất oxy hoá (như HNO3, HIO3, ) hoặc tạo kết tủa AgI bởi AgClO4 hay Ag2SO4/H2SO4 [22]. Trong phản ứng này NaClO đóng vai trò là chất oxy hóa, đồng thời cung cấp I2 cho phản ứng 2 I + ClO + H2O Cl + I2 + 2OH Vì vậy trong quá trình điều chế nên cho từ từ NaClO vì NaClO dễ bị phân hủy tạo thành oxy nguyên tử NaClO NaCl O Phản ứng được duy trì ở 0oC để vừa tránh sự phân hủy của NaClO và vừa tránh sự tạo thành sản phẩm thế iod ở hai vị trí. Tuy nhiên, trong quá trình phản ứng khi cho NaClO vào nếu thấy dung dịch lâu mất màu thì ta có thể thêm từng giọt NaOH 5N vào nhằm 2 mục đích sau: 1) Trung hoà lượng HI sinh ra giúp cân bằng chuyển dịch sang phải. 2) Lấy H+ trong nhóm OH tạo O- làm hoạt hóa vòng thơm, tăng mật độ điện tích âm trên vòng thơm
  35. - OH O H O O CHO CHO CHO - H2O O O O CHO CHO CHO IV.1.3. Nghiên cứu cấu trúc IV.1.3.1. Phổ hồng ngoại I CHO OH Hình 1: Phổ IR của (A)
  36. Phổ IR của sản phẩm có đám vân hấp thụ trên một khoảng rộng ở 3100- 3350cm-1 đặc trưng của nhóm O-H; Trên phổ cũng có vân hấp thụ rất mạnh ở 1668cm-1 đặc trưng cho nhóm C=O, ngoài ra còn xuất hiện thêm vân hấp thụ ở 2874 cm-1 cường độ yếu đặc trưng cho liên kết C(O)-H của anđehit; vân hấp thụ ở 1604 cm-1 và 1466 cm-1 là của C=C thơm; C-I cho vân hấp thụ ở 557cm-1. IV.1.3.2. Phổ 1H-NMR 1 6 I CHO 5 4 2 OH 3 Hình 2: Phổ 1H-NMR của (A) Quan sát trên phổ 1H-NMR của sản phẩm có thể thấy ở vùng thơm có 2 tín hiệu doublet ở δ= 6.850ppm (1H, J=9Hz ) và δ=7.872ppm (1H, J=2.5Hz ) và một tín hiệu doublet-doublet ở δ=7.771ppm (1H, J1 =2.5Hz và J2 =9Hz ). Như vậy có 2 proton tương tác spin-spin với nhau điều đó cho thấy 2 proton này ở vị trí ortho với nhau. Vậy iod đã phải gắn vào vị trí para với nhóm OH. Có thể thấy tín hiệu tách doublet là của H3 và H6, do H3 tách với H4 thông qua 3 liên kết nên có thông số tách J sẽ lớn hơn so với H6 tách với H4 thông qua 4 liên kết. Ngoài ra do có nhóm hydroxyl trong vòng benzen đẩy electron làm cho các vị trí ortho và para so với nó giàu điện tích âm hơn các vị trí còn lại. Do đó proton ở H3 bị chắn nhiều hơn nên sẽ chuyển dịch về phía trường mạnh hơn so với proton H6, vậy tín hiệu ở δ=6.850ppm (J = 9Hz) được quy kết cho proton H3 và tín hiệu ở δ= 7.872ppm (J = 2.5Hz) là của H6. Proton H4 có
  37. sự tương tác spin-spin với proton H3 và H6, nên tín hiệu mà proton H4 cho trên phổ sẽ xuất hiện dưới dạng doublet-doublet. Vì vậy tín hiệu có δ=7.771 ppm được quy kết cho proton H4 . Tín hiệu ở δ=10.160ppm (s,1H) là của proton trong nhóm CHO và ở δ=10.926ppm (s,1H ) là của proton trong nhóm OH. IV.2. Tổng hợp 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) IV.2.1. Phương trình phản ứng O I CHO I COCH3 + piperidine CH3 + C2H5OH + H2O OH COOC2H5 O O 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one III.2.2. Cơ chế phản ứng Tổng hợp chất (B) được thực hiện theo phản ứng ngưng tụ Pechmann trong môi trường bazơ. Cơ chế xảy ra như sau [3]: Đầu tiên cặp electron trên nguyên tử oxi của nhóm –OH đóng vai trò là tác nhân nucleophin tấn công vào cacbon cacbonyl của ester đồng thời tách loại một phân tử C2H5OH. O O O O O H3C I I I O H H H CH3 CH3 - C2H5OH O O O O CH3 O O H O H O CH3 Sau đó piperidin lấy một hidro linh động của cacbon nằm giữa hai nhóm rút C=O tạo cacbanion. O O O O Piperidine H I H I CH 3 CH3 - O O N O O H H Tiếp theo xảy ra phản ứng đóng vòng nội phân tử do sự tấn công của cacbanion vào cacbon cacbonyl của nhóm –CHO mang một phần điện tích dương, sau đó tách loại môt phân tử nước tạo ra chất (B).
  38. O O O O H I I CH3 CH3 O O O O H+ O OH H O I CH3 I CH - H2O 3 O O O O (B) IV.2.3. Nghiên cứu cấu trúc IV.2.3.1 Phổ hồng ngoại O I CH3 O O Hình 3: Phổ IR của (B) Trên phổ hồng ngoại thấy mất đi tín hiệu đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm - OH; đồng thời thấy sự xuất hiện 2 đỉnh hấp thụ đặc trưng cho dao động hoá trị -1 -1 của nhóm CO với cường độ mạnh νCO lacton = 1728 cm ; νCOCH3= 1686cm tương tự như các tín hiệu tương ứng của hợp chất 3-axetylcumarin được đề cập đến trong tài -1 liệu tham khảo [3] , các pic hấp thụ tiêu biểu ở 3037 cm của Csp2 -H; vân hấp thụ với -1 cường độ yếu ở 2945cm là của Csp3-H; C=C trong vòng thơm cho tín hiệu ở 1601 và 1470cm-1, C-I cho tín hiệu ở 559cm-1.
  39. III.2.3.2. Phổ 1H-NMR O 2 1 I 5 CH3 3 O O 4 Hình 4: Phổ 1H-NMR của (B) Trên phổ cộng hưởng từ proton thấy xuất hiện các tín hiệu đặc trưng cho chuyển dịch hoá học của các proton trong công thức dự kiến, đặc biệt là trên phổ cộng hưởng từ proton không thấy xuất hiện tín hiệu của proton trong nhóm OH. Dữ kiện phổ 1HNMR được dẫn ra dưới đây: Tín hiệu singlet có cường độ bằng 3 và có độ dịch chuyển hóa học δ = 2,580 5 ppm ứng với 3 proton trong nhóm –CH3 (H ). Ngoài ra trên phổ còn xuất hiện một tín hiệu singlet với độ chuyển dịch δ = 8.583 ppm, đó là tín hiệu của proton H1. Do không có tương tác spin-spin với các proton khác và do có nhóm C=O tham gia cộng hưởng nên vị trí H1 nghèo điện tích âm hơn nên dịch chuyển về trường yếu hơn so với các proton khác trong vòng thơm.
  40. Ở vùng thơm còn xuất hiện tín hiệu của 3 proton H2, H3 và H4. Có thể thấy rằng giữa H3 và H4 có tương tác spin-spin mạnh hơn so với H3 và H2, trong khi giữa H4 và H2 xem như không có tương tác. Do đó H4 và H2 sẽ cho tín hiệu doublet nhưng tín hiệu của H2 sẽ có hệ số tách nhỏ hơn, trong khi tín hiệu của H3 là doublet-doublet. Vì vậy ta 4 có thể quy kết như sau: δ= 7.293ppm (J = 9Hz ) là của proton H ; δ=8.016ppm ( J1 = 3 2 2Hz, J2 = 8.5Hz ) là của proton H ; δ=8.354ppm (J = 2Hz ) là của proton H . III.3. Tổng hợp 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) III.3.1. Phương trình phản ứng: O O I I Br CH2 Br2 HBr O O O O - - romoace - - o o- -c romen- -one 3 (2 b tyl) 6 i d 2H h 2 III.3.2. Cơ chế phản ứng Do có nhóm C=O rút electron nên proton trong nhóm acetyl tương đối linh động, trong dung dịch chúng tồn tại cả 2 dạng ceto và enol. H2 R CH2 R C R CH2 R CH2 H O O O OH Dạng enol là dạng hoạt động nên chúng sẽ tham gia phản ứng với brom. Tính nucleophile thể hiện ở carbon mà không thể hiện ở oxi trong nhóm carbonyl do hiện tượng cộng hưởng vào nối đôi.
  41. H2 R CH2 R C Br Br Br Br OH OH H2 R C Br HBr O Phản ứng ban đầu xảy ra chậm, sau đó nhanh hơn là do HBr sinh ra làm xúc tác cho phản ứng H Br H H Br Br O O O Br H H R C R CH3 R C H H H H H O O O Br HBr Br R C R CH2Br R C H H H H I R = O O
  42. IV.3.3. Nghiên cứu cấu trúc IV.3.3.1. Phổ hồng ngoại Hình 5: Phổ IR của (C) So với phổ IR của chất (C) các liên kết trong cấu tạo của chất (B) cũng cho những tín hiệu tương tự. Tín hiệu trong vùng từ 3000-3100cm-1 là dao động hóa trị của -1 Csp2-H, vân hấp thụ với cường độ rất yếu ở 2950-2850 cm là tín hiệu của Csp3-H, C=O lacton cho tín hiệu với cường độ mạnh ở 1728cm-1 và tín hiệu ở 1676 cm-1 là của -1 -1 COCH2-, vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 1471 cm và 1600 cm là dao động hóa trị của C=C trong vòng thơm, vân hấp thụ ở 559cm-1 là tín hiệu của liên kết C-I và C-Br cho tín hiệu ở 684 cm-1.
  43. IV.3.3.2. Phổ 1H-NMR O 2 1 I 5 CH2Br 3 O O 4 Hình 6: Phổ 1H-NMR của (C) Quan sát trên phổ đồ ta thấy chất (C) có 5 proton, giảm 1 proton so với chất (B) và tín hiệu tách singlet, 2H ở δ= 4.878ppm là của 2 proton ở vị trí số 5 cho ta tin tưởng rằng chất (C) đã tổng hợp thành công. So với proton số 5 của chất (B) thì proton số 5 của chất (C) chuyển về trường yếu hơn, điều này có thể giải thích là do carbon số 5 của chất (C) có liên kết với brom độ âm điện lớn rút electron làm proton số 5 bị giảm chắn nên chuyển về trường yếu hơn so với proton H5 của chất (B). Các tín hiệu còn lại ta có thể quy kết tương tự như trên phổ của chất (B) : pic hấp thụ ở δ=8.744ppm, singlet, 1H là của proton H1, tín hiệu tách doublet-doublet, 1H 3 2 ở δ=8.039ppm (J1=2Hz, J2= 9Hz) là của proton H , proton H cho tín hiệu ở δ=8.374 ppm (J= 2Hz ) và tín hiệu ở δ=7.312ppm (J= 8.5Hz ) được quy kết cho proton H4.
  44. IV.4. Tổng hợp 3-(amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) IV.4.1. Phương trình phản ứng S O NH I 2 Br S I N H2O HBr H2N NH2 O O O O 3- 2-aminothiazol-4- l -6-iodo-2H-chromen-2-one ( y ) IV.4.2. Cơ chế phản ứng Tổng hợp chất (D) từ (C ) và thioure được thực hiện theo phản ứng ngưng tụ Hantzsch, dùng natri acetate làm xúc tác. Cơ chế thường xảy ra theo 2 giai đoạn: Giai đoạn 1: Tách HBr, tạo liên kết C-S O O O Br R C R CH2 R CH2 H2 S S S - HBr H2N H2N NH2 r B H2N NH2 NH Giai đoạn 2: Đóng vòng nội phân tử xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile vào hợp chất carbonyl, xảy ra theo hai bước: Bước 1: Cặp electron tự do trên N trong nhóm –NH2 đóng vai trò tác nhân nucleophile tấn công vào carbon carbonyl mang một phần điện tích dương, đây là giai đoạn chậm, quyết định tốc độ phản ứng. O R CH2 S O H N S 2 R NH N H2 NH
  45. Bước 2: Quá trình tách nước tạo thành dạng tautome hóa của vòng 2- aminothiazole. Quá trình tatome xảy ra ưu tiên chuyển dị vòng thu được về dạng dị vòng thơm. H S S S O HO - H2O R NH R NH R NH N N N H2 H H S I R = R NH2 O O N IV.4.3. Nghiên cứu cấu trúc IV.4.3.1. Phổ hồng ngoại NH2 N S I O O Hình 7: Phổ IR của (D) Trên phổ xuất hiện một vân đôi có cường độ trung bình hấp thụ ở 3300 – 3500 -1 -1 cm đặc trưng cho nhóm -NH2. Tín hiệu hấp thụ có cường độ yếu ở 3138 cm và
  46. -1 -1 3202cm là của Csp2-H. Vân hấp thụ với cường độ mạnh ở 1712cm đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O lacton. So sánh với phổ IR của chất (C) ta thấy đã -1 mất đi tín hiệu của COCH2- ở 1676cm . Dao động hóa trị của liên kết C=C thơm đặc trưng với tần số ở 1614 cm-1 và 1471 cm-1. IV.4.3.2. Phổ 1H-NMR 5 S 2 1 6 I NH N 2 3 O O 4 Hình 8 : Phổ 1H-NMR của (D) Quan sát trên phổ 1H-NMR cuả hợp chất (D) thấy có tổng cộng 7 proton phù hợp với số nguyên tử hidro trong phân tử chất (D) Pic hấp thụ ở δ=7.168ppm (s, 2H) là tín hiệu của 2 proton của nhóm NH2. Trên phổ xuất hiện một tín hiệu singlet với độ chuyển dịch δ = 8.418 ppm được quy kết cho proton H1. Do không có tương tác spin-spin với các proton khác và do có sự cộng hưởng với nhóm C=O nên proton H1 được giảm chắn mạnh nên dịch chuyển về trường yếu hơn so với các proton khác trong vòng thơm. Ở vùng thơm còn xuất hiện tín hiệu của 3 proton H2, H3, H4 và H5 . Giải thích tương tự như các tín hiệu trong phổ của chất (C) ta có thể quy kết như sau:
  47. Pic hấp thụ ở δ=7,245ppm (d, 1H, J=8.5Hz ) là của proton H4; ở δ=7,869ppm 3 (dd, 1H, J1= 2Hz, J2= 8.5Hz ) là tín hiệu của proton H ; ở δ=8.226ppm (d, J=1.5Hz, 1H) được quy kết cho proton H2; tín hiệu siglet, 1H hấp thụ ở δ=7.531ppm được quy kết cho proton H5. IV.5. Tổng hợp các dẫn xuất của thiosemicarbazone IV.5.1. Phương trình phản ứng Dioxan S R NH NHCNH H2O 2 2 R N N NH CHO S H 2 (E) (F) (F1) R = o-OH, m-Br (F3) R = p-Cl F2 R = o-NO F R = p-OCH ( ) 2 ( 4) 3 IV.5.2. Cơ chế phản ứng Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng nucleophin vào carbon carbonyl gồm 2 giai đoạn như sau: Giai đoạn 1: cặp electron tự do trên nguyên tử nitơ đóng vai trò là tác nhân nucleophin tấn công vào cacbon carbonyl mang điện tích dương. H S N NH2 R H R H2 H2N N N NH H 2 O S O S R H N N NH H 2 OH Giai đoạn 2: tách loại một phân tử nước tạo sản phẩm.
  48. H S S R N R - H2O N N NH2 N NH H H 2 OH Các hợp chất đã tổng hợp được đo nhiệt độ nóng chảy và chúng cho kết quả phù hợp với dữ liệu mà các tài liệu tham khảo [20] và [21] đã công bố. IV.6. Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 3-acetyl-6- iodocumarin với các dẫn xuất của semicarbazone (D1-D4) IV.6.1. Phương trình phản ứng H C X HN N N O S I Br X I H2O HBr O O O O HC N S (D1)X = o-OH, m-Br D X = -Cl HN C ( 3) p NH2 D X = o-NO2 D X = p-OCH ( 2) ( 4) 3 IV.6.2. Cơ chế phản ứng Được thực hiện theo phản ứng ngưng tụ Hantzsch cơ chế xảy ra tương tự như phản ứng điều chế chất (D) như sau:
  49. O O O Br R C R CH2 R CH2 H2 S S S - HBr H2N Br R1 R1 N NH2 N NH2 N H H R1 S S R1 R 1 - H O R N R N 2 N H N H I R = R = 1 X N C O O H D X = o-OH m-Br ( 1) , (D3) X = p-Cl D X = o-NO2 D X = p-OCH ( 2) ( 4) 3 IV.6.3. Nghiên cứu cấu trúc IV.6.3.1. Phổ hồng ngoại Do các hợp chất (D1, D2 ,D3, D4) được tổng hợp có công thức chung dạng H C HN N X N S I O O ( D2) X = o-NO2 ( D3) X = p-Cl ( D1) X = o-OH, m-Br D X = p-OCH ( 4) 3 Nên hầu như các tín hiệu xuất hiện trên phổ hồng ngoại của chúng không khác nhau nhiều và có các tín hiệu đặc trưng sau:
  50. So sánh với phổ hồng ngoại của chất (D) ta thấy vân đôi có cường độ trung bình -1 hấp thụ ở 3300 – 3400 cm đặc trưng cho nhóm NH2 đã biến mất thay vào đó là một vân đơn hấp thụ trong vùng 3400-3600 cm-1 đó là tín hiệu của –NH . Ở vùng từ 3100-3200 cm-1 xuất hiện các vân hấp thụ với cường độ rất yếu đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết của Csp2-H. Pic hấp thụ với cường độ mạnh từ 1700- 1770 cm-1 đặc trưng cho liên kết C=O lacton. Vân hấp thụ ở 1430 – 1515 cm-1 tương ứng với dao động hóa trị của liên kết đôi C=C thơm. Đối với phổ IR của chất (D1) ta chỉ thấy một vân hấp thụ dạng tù, rộng trong -1 vùng 3400 – 3600 cm tuy nhiên trong công thức cấu tạo của (D1) còn có nhóm –OH dao động cùng vùng trên và do hai nhóm –OH và –NH có tần số dao động xấp xỉ nhau nên cho tín hiệu chập lên nhau do đó mà trên phổ chỉ xuất hiện một tín hiệu đặc trưng cho cả hai nhóm. Vân hấp thụ ở 667 cm-1 đặc trưng cho liên kết C-Br. Dưới đây là bảng tóm tắt kết quả tổng hợp và một số tín hiệu trên phổ IR của các hợp chất chứa dị vòng thiazole có gắn khung chromen (D –D4) mà chúng tôi đã tổng hợp được. H C HN N X N S S I I NH2 N O O O O = o- m- r = - ( D1) X OH, B ( D3) X p Cl ( D) D X = o-NO D X = p-OCH ( 2) 2 ( 4) 3
  51. Bảng 1.3: Một số hấp thụ tiêu biểu trên phổ IR của các hợp chất D –D4 -1 Tần số (cm ) Hợp C=C X NH2 OH NH Csp2-H C=O chất C=N 1471 3300 3138 D - - - 1712 3400 3202 1614 o-OH 3400 3400 3000 1477 D1 - 1717 m-Br 3600 3600 3100 1618 3360 1573 D2 o-NO2 - - 3200 1730 3620 1478 3360 3100 1597 D3 p-Cl - - 1717 3600 3250 1489 3400 1605 D4 p-OCH3 - - 3160 1724 3600 1512 III.5.3.2. Phổ 1H-NMR Như đã trình bày trên phần phân tích phổ hồng ngoại, dãy hợp chất D1 đến D4 chỉ khác nhau về nhóm thế X do đó để thuận tiện cho việc phân tích phổ của các hợp chất này tôi đã chia công thức thành hai phần và đánh số như sau: 6 5 7 S H 2 1 N N CH I N 12 8 13 3 X O O 4 9 11 10 Hợp phần A Hợp phần B Có thể thấy rằng các nhóm thế X trong hợp phần B ở xa so với các proton trong hợp phần A nên xét về mức độ ảnh hưởng của nhóm thế X này lên chúng là không
  52. đáng kể hay có thể nói là các proton trong hợp phần A từ proton H1 đến proton H10 sẽ cho các tín hiệu trên phổ 1H-NMR giống nhau về cường độ, dạng xuất hiện, và hằng số tách (nếu có). Các proton còn lại trong hợp phần B thì phụ thuộc vào nhóm thế X và vị trí của nó mà chúng sẽ cho các tín hiệu trên phổ 1H-NMR khác nhau về độ chuyển dịch, cường độ tín hiệu cũng như dạng xuất hiện của nó. Vì vậy mà dưới đây tôi sẽ phân tích hợp phần A của chất (D1) để từ đó quy kết cho các chất D2, D3 và D4 .  Hợp phần A của D1 Trên phổ đồ xuất hiện một tín hiệu singlet với cường độ bằng 2 và độ chuyển dịch δ = 8.451 ppm được quy kết cho proton H1. Tương tự như (D), do không có tương tác spin-spin với các proton khác và do có sự cộng hưởng với nhóm C=O nên proton H1 được giảm chắn mạnh nên dịch chuyển về trường yếu hơn so với các proton khác trong vòng thơm. Tín hiệu tách doublet ở δ=8.255 ppm, 1H là của proton H2, do tương tác với proton H3 qua 4 liên kết nên có hệ số tách nhỏ J=2 Hz. Proton H4 cũng xuất hiện với dạng doublet trên phổ đồ nhưng có hệ số tách lớn J=9 Hz do tương tác spin-spin với proton H3 qua 3 liên kết và ở δ=7.269 ppm. Ở δ=7.895 ppm là tín hiệu được quy kết cho proton H3, do có tương tác spin- 2 4 spin với H và H nên cho dạng xuất hiện là doublet-doublet với J1=2Hz và J2=8.5Hz. So với phổ của (D) thì tín hiệu siglet ở δ=7.799 ppm được quy kết cho proton H5.
  53. 5 S 6 1 7 2 1 H I N N CH N OH 8 3 11 O O 4 O O 4 10 Br 10 9 1 Hình 9 : Một phần phổ H-NMR dãn rộng của (D1)  Hợp phần B của (D1) Tại vùng trường yếu xuất hiện hai tín hiệu singlet có cường độ tích phân bằng nhau 1 được quy kết cho proton của nhóm –NH- và –OH. So sánh phổ H-NMR của D1 với D2, D3 và D4 ta thấy proton của –NH- cho pic hấp thụ ở δ >12 ppm. Do đó ta có thể quy kết tín hiệu ở δ =12.283 ppm là proton của –NH- và tín hiệu ở δ = 10.390ppm ứng với proton của nhóm –OH.
  54. 5 S 6 1 7 2 1 H I N N CH N OH 8 3 11 O O 4 O O 4 10 Br 10 9 1 Hình 10 : Phổ H-NMR của (D1) Trong vùng thơm còn xuất hiện tín hiệu ở δ =7.357 ppm, 1H được quy kết cho proton H9, do có tương tác spin-spin với proton H8 và H10 nên cho dạng xuất hiện là doublet-doublet với hệ số tách lần lượt là J1= 2Hz và J2= 8.5Hz. Tín hiệu tách doublet ở δ =6.871 ppm được quy kết cho proton H10, do bị ảnh hưởng bởi hiệu ứng +R của nhóm –OH làm cho proton số 10 bị chắn mạnh nên chuyển về trường mạnh nhất so với các proton khác trong vùng thơm. Tín hiệu tách doublet ở δ =7.752 ppm là của proton H8 do tương tác spin-spin với proton H9 thông qua 4 liên kết nên sẽ có hệ số tách nhỏ J= 2.5 Hz. Còn lại tín hiệu ở δ =8.291 ppm, singlet, 1H được quy kết cho proton H7.  Hợp phần B của (D2) 1 Nhìn vào phổ H-NMR đầy đủ của (D2) tín hiệu xuất hiện dưới dạng singlet ở trường yếu nhất với δ=12.612ppm được quy kết cho proton trong nhóm –NH-. Dựa 1 vào công thức cấu tạo của (D2), phổ H-NMR giãn rộng và sự quy kết các tín hiệu trên phổ của chất trước. Ta có thể dự đoán proton H1, H5, H7 sẽ xuất hiện dưới dạng singlet như vậy tín hiệu xuất hiện ở δ=7.853ppm được quy kết cho proton H5, hai tín hiệu
  55. singlet bị chập vào nhau ở δ=8.479ppm và δ=8.477ppm được quy kết cho proton H1 và H7. 9 11 Do hiệu ứng -I,-R của nhóm -NO2 làm cho proton H và H được giảm chắn mạnh nên sẽ cho tín hiệu ở trường yếu hơn proton H8 và H10. Mặt khác do sự tương tác spin-spin giữa proton H9 với H8 và H10, giữa proton H10 với H9 và H11, nên hai proton H9 và H10 sẽ xuất hiện dưới dạng doublet-doublet. Vậy 2 tín hiệu xuất dưới dạng 9 doublet-doublet ở δ=7.797ppm, J1=J2=7.75Hz được quy kết cho proton H và ở 10 8 11 δ=7.625ppm, J1=J2=7.75Hz được quy kết cho proton H . Proton H và H sẽ cùng cho tín hiệu ở dạng doublet như vậy tín hiệu ở δ=8.045ppm với cường độ bằng 2 sẽ được quy kết cho 2 proton này. 7 NO2 6 H 2 C HN 11 HN N N 8 10 2 1 S 9 II 5 3 3 O O 4 1 Hình 11 : Một phần phổ H-NMR dãn rộng của (D2)  Hợp phần B của (D3) Tại vùng trường yếu xuất hiện tín hiệu singlet, 1H ở δ =12.076 ppm được quy kết cho proton của nhóm –NH-
  56. Do nhóm thế -Cl ở vị trí para của vòng benzene nên hai proton H9 và H11cũng như H8 và H12 tương đương nhau do đó chúng sẽ xuất hiện trên phổ từng cặp một. Trong vùng thơm xuất hiện hai tín hiệu doublet với độ chuyển dịch = 7.684 ppm, J= 9 11 8.5Hz được quy kết là tín hiệu của các cặp proton (H , H ) và =δ 7,497ppm là của 8 12 các cặp proton (H , H ). Tín hiệu singlet hấp thụ ở = 8.060 ppmδ được quy kết cho 7 proton H . δ 7 6 H 12 C HN 11 HN N N 8 Cl 2 1 S 9 II 5 3 3 O O 4 1 Hình 12 : Một phần phổ H-NMR dãn rộng của (D3)  Hợp phần B của (D4) Tương tự như hợp phần B của chất D3, D4 có nhóm thế -OCH3 ở vị trí para của vòng benzene nên hai proton H9 và H11cũng như H8 và H12 tương đương nhau do đó chúng sẽ xuất hiện trên phổ từng cặp một. Trên phổ đồ xuất hiên cụm tín đặc trưng
  57. của các proton trong vòng thơm trong đó có hai tín hiệu xuất hiện với dạng doublet với cường độ tương đối bằng 2 chỉ có thể là tín hiệu của các cặp proton H9 và H11 , H8 12 và H . Do trong vòng benzene có nhóm thế -OCH3 là nhóm đẩy electron mạnh bằng hiệu ứng cộng hưởng dương (+R) nên mật độ electron tại các vị trí 9,11 cao hơn 8,12 9 11 nên các proton H và H bị chắn mạnh, tín hiệu trên phổ của cặp proton này sẽ dịch chuyển về trường mạnh hơn so với cặp proton H8 và H12. Vậy tín hiệu doublet có độ dịch chuyển = 7.007 ppm, J = 8,5Hz được quy kết là tín hiệu của cặp proton H9 và 11 8 H còn tín hiδệu tách doublet ở = 7,610 ppm, J= 9Hz được quy kết cho hai proton H 12 và H . δ 7 6 H 12 C HN 11 HN N 13 N 8 OCH3 2 1 S 9 I 5 3 3 O O 4 1 Hình 13 : Một phần phổ H-NMR dãn rộng của (D4) 1 Bảng 1.4: Bảng quy kết tín hiệu trên phổ H-NMR của các hợp chất (D – D4)
  58. 7 6 H 12 C 11 HN N X 13 5 8 S N 2 1 S 2 1 6 9 I I NH N 2 5 3 3 O O O O 4 4 = - ( D) ( D1) X = o-OH, m-Br ( D3) X p Cl ( D2) X = o-NO2 ( D4) X = p-OCH3 Các Tín hiệu [ (ppm), J (Hz)] proton δ D D1 D2 D3 D4 ở vị trí 8.418 8.451 8.477 8.449 8.452 1 (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) 8.226 8.255 8,288 8.252 8.256 2 (d,1H,J=1,5) (d,1H,J=2) (d,1H,J=1,5) (d,1H,J=2) (d,1H,J=2) 7,869 7.895 7.904 7.893 7.893 3 (dd, 1H, J1= 2, (dd, 1H, J1= (dd, 1H, J1= (dd, 1H, J1= (dd, 1H, J1= J2= 8.5 ) 2, J2= 8.5) 2, J2= 8.5) 2, J2= 8.5) 2, J2= 8.5) 7,273 7,245 7.269 7,277 7,267 4 (d, (d, 1H, J=8.5) (d, 1H,J=9) (d, 1H,J=9) (d, 1H,J=9) 1H,J=8.5) 7.531 7.799 7,853 7.807 7.779 5 (s,1H) (s,1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) 7.168 12.283 12.612 12.317 12.076 6 (s, 2H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H)
  59. 8.291 7.479 8.060 8.027 7 - (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) (s, 1H) 7.752 8.045 7.497 7,610 8 - (d,1H,J=2.5) (d,1H, J=8) (d,1H,J=8.5) (d,1H,J=9) 7.357 7.797 7,684 7,007 9 - (dd, 1H, J1= (dd, 1H, (d, 1H, (d, 1H, 2.5, J2= 8.5) J1=J2=7.75) J=8.5) J=8.5) 6.871 7.625 10 - (d,1H, J=9) (dd, 1H, - - J1=J2=7.75) 10.390 8.045 7,684 7,007 11 - (s, 1H) (d,1H, J=8) (d, 1H,J=8.5) (d,1H,J=8.5) 7.497 7,610 12 - - - (d,1H,J=8.5) (d,1H,J=9) 3.799 13 - - - - (s, 3H)
  60. CHƯƠNG V: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Đi từ chất đầu là Salicyaldehyde chúng tôi đã tiến hành tổng hợp môt dãy các chất sau: 1) 2-hydroxy-5-iodobenzaldehyde (A) 2) 3-acetyl-6-iodo-2H-chromen-2-one (B) 3) 3-(2-bromacetyl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (C) Từ (C) đem ngưng tụ với thioure cho sản phẩm (D) và ngưng tụ với các dẫn xuất của thiosemicarbazone cho các sản phẩm (D1), (D2), (D3), (D4)như sau: 1) 3-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D) 2) 3-(2-(2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl)thiazol-4-yl)-6-iodo-2H- chromen-2-one (D1) 3) 3-(2-(2-(2-nitrobenzylidene)hydrazinyl)thiazol-4-yl)- 6-iodo-2H-chromen-2-one (D2) 4) 3-(2-(2-(4-chlorobenzylidene)hydrazinyl)thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2-one (D3) 5) 3-(2-(2-(4-methoxybenzylidene)hydrazinyl)thiazol-4-yl)-6-iodo-2H-chromen-2- one (D4). Trong số 8 hợp chất đã tổng hợp, các hợp chất (B), (C), (D),(D1), (D2), (D3) và (D4) chưa thấy trong các tài liệu mà chúng tôi tham khảo. Hợp chất (A) có nhiệt độ nóng chảy, phổ hồng ngoại phù hợp với dữ liệu mà các tài liệu tham khảo đã công bố. Việc ngưng tụ tiếp tục (D) với các benzaldehyde thế khác hay cho phản ứng với các clorua acid để tạo ra các hợp chất azometin và các amid thế cũng như khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất mới tổng hợp đang được chúng tôi tiếp tục nghiên cứu.
  61. TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Jignesh P.Raval, Jignasu P.Desai, Chintan K.Desai and Kishor R.Desai; A comparative study of microwave assisted and convetional systhesis; General papers Arkivoc 2008, 233-244. [2] Deepthi Kini and Man Junath Ghate; Synthesis and Oral Hypoglycemic Activity of 3-[5’-methyl-2’-aryl-3’-(thiazol-2’’-ylamino)thiazolidin-4’-one]coumarinDerivatives; Coden Ecjhao 2011, 386-390. [3] Bùi Tất Thành, Nghiên cứu và chuyển hóa dẫn xuất 3-acetylcumarin và 3- acetylcromon đi từ o-hidroxiacetophenon, luận văn thạc sĩ khoa học, trường ĐHSP Thái Nguyên 2009. [4] Nguyễn Minh Thảo; Hoá học các hợp chất dị vòng; NXB Giáo Dục 2001,73-80. [5] Nguyễn Minh Thảo; Hoá học các hợp chất dị vòng; NXB Giáo Dục 2001, 203-203. [6] Darek Bogdal; Coumarins - Fast Synthesis by the Knoevenagel Condensation under Microwave Irradiation; J.Chem.Res.(S) 1998, 468-469. [7] Musiliyu Ayodele Musa; Applications of the baylis-hillman reaction in the synthesis of coumarin derivationtives; Rhodes University Grahamstown 2002; 25-27. [8] RamaGanesh CK, Yadav D Bodke, Venkatesh KB; Synthesisand biological evaluation of some innovative coumarin derivatives containing thiazolidin-4-one ring; Indian Journal of chemistry 2010, 1151 -1154. [9] Kumar VP, Rao VR; Synthesis and antitubercular, antiviral and anticancer activity of 3-(3-mercaptoalkyl-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]-thiazin-6-yl)chromen-2-one and its derivatives; Ind J Chem 2008, 11-106. [10] Jayashree BS, Sahu AR, Murthy SM, Venugopala KN; Synthesis, determination of partition co-efficient and antimicrobial activity of triazolo thiadiazinyl chlorocoumarin derivatives for their antimicrobial activity; Mat Sci Ind 2005, 187-190. [11] Hansch C; Coumarin as anthelmintic agents; Comprehensive medicinal chemistry, Pergamon Press, Inc., New York, USA1990.
  62. [12] Ming-Shien Yen, Chien-Wen Chen, The synthesis of vinyltriethoxysilane- modified heteroaryl thiazole dyes and silica hybrid materials; Dyes and Pigments 2010, 129-132 [13] Girish A.Kashid; Synthesis characterization and in-vitro anti-oxiant activity and inhabitation of plate aggregation of few novel thiazol; Bangalore-560 050 2010. [14] Nadeem Siddiqui, M.Faiz Arshad and Suroor A. Khan; Synthesis of some new coumarin incorporated thiazolyl semicarbazones as anticonvulsants; Acta Poloniac Pharm 2009, 161-167. [15] Venugopala KN, Jayashree BS; Microwave-induced synthesis of Schiff bases of aminothiazolyl bromocoumarin antibacterials, Indian JPharm Sci 2008, 88-91. [16] Siddiqui N, Arshad MF, Khan SA; Synthesis of some new coumarin incorporated thiazolyl semicarbazones as anticonvulsants; Acta Poloniac Pharm 2009, 161-167. [17] [18] [19] Nguyễn Tiến Công, Vũ Thị Hải Yến; Tổng hợp 3-axetylcoumarin bằng lò vi sóng gia dụng; Kỷ yếu Hội hóa Tp. Hồ Chí Minh trong thời kỳ hội nhập 2008. [20] Hasnah Osman, Afsheen Arshad, Chan Kit Lam, Mark C Bagley; Microwave- assisted synthesis and antioxidant properties of hydrazinyl thiazolyl coumarin derivatives; Chemistry Central Journal 2012. [21] N. Raghav, M. Singh, S. Jangra, A. Rohilla, R. Kaur and P. Malik; In-vitro studies of various carbonyl derivatives on liver alkaline phosphatase; J. Chem. Pharm. Res 2010; 801-807. [22] Từ Minh Thạnh; Giáo trình hóa học hữu cơ 1; Trường Đại học Sư phạm TP.HCM 2006; 177
  63. I CHO OH
  64. O I CH3 O O
  65. O I CH3 O O
  66. O I CH2Brr O O
  67. NH2 N S I O O
  68. S H II N N CH N OH O O Br
  69. S H II N N CH N OH O O Br
  70. NO2 H 2 C HN N N S I O O
  71. NO2 H 2 C HN N N S I O O
  72. H C HN N N Cl S I O O
  73. H C HN N N Cl S I O O
  74. H C HN N N OCH3 S 3 I O O
  75. H C HN N N OCH3 S 3 I O O