›

Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng pyrazole từ 4-Nitroaxetophenol

pdf 110 trang thiennha21 15/04/2022 3400
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng pyrazole từ 4-Nitroaxetophenol", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_tong_hop_mot_so_hop_chat_chua_di_vong_pyrazole_tu.pdf

Nội dung text: Khóa luận Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng pyrazole từ 4-Nitroaxetophenol

  1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH KHOA HOÁ HỌC    KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN HOÁ HỌC Chuyên ngành Hoá hữu cơ ĐỀ TÀI: Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Tiến Công Người thực hiện : Dương Minh Tú Niên khoá : 2008 - 2012 TP. Hồ Chí Minh – tháng 5 năm 2012
  2. LỜI CẢM ƠN Hoàn thành khoá luận tốt nghiệp này, tôi xin chân thành cảm ơn: Th y Nguy n Ti n Công luôn t n tình ch b o, ng d n ng viênầ ễ ế em r t nhi uậ trong quáỉ trìnhả hư thớ c hiẫ ncũng khoá như lu nđ ột t nghi vàp. giúp đỡ ấ ề ự ệ ậ ố Th yệ Nguy n Th y , th y Nguy n Trung Kiên và th c Phú ầ o m ễ i u kiụ nVũ thu nầ l i choễ em hoàn tài.ầy Trương Quố đã tạ yọ côi đ khoaề ệHoá h ậ ợ i h thành đề y d em Quýtrong th suầ t th i gian h cọ tc ptrư t ờng Đng.ạ ọc Sư phạm TP.HCM đã dạ ỗ Cảm ơn ốba mờẹ và gia ọđìnhậ đãạ nuôii trư ờnấng, dạy dỗ, là chỗ dựa tinh thần vững vàng nhất giúp tôi vượt qua mọi khó khăn và đã tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành đề tài khóa luận tốt nghiệp này. Cảm ơn anh Đỗ Hữu Đức, anh Lê Thiện Phước, chị Lê Thị Hồng Nhung, chị Nguyễn Thị Chi, chị Lê Thị Thuỳ Dung, chị Phạm Trần Kim Ngân, chị Nguyễn Thụy Minh Nguyên đã nhiệt tình giúp đỡ, truyền thụ những kinh nghiệm quý báu cho em từ những ngày đầu thực hiện đề tài. Cảm ơn bạn Phạm Xuân Phú, bạn Đặng Thuỳ Trinh, bạn Trần Thị Hạnh, bạn Nguyễn Văn Lốc, bạn Trương Chí Hiền, bạn Trần Thị Dưỡng, bạn Nguyễn Thị Hồng Thái – những người bạn thân yêu đã giúp đỡ, chia sẻ những buồn vui cùng mình trong quá trình thực hiện đề tài. Cảm ơn tất cả các bạn thực hiện khoá luận ở phòng hợp chất thiên nhiên, phòng phân tích hoá lý, phòng hoá lý, phòng nông nghiệp đã giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện khoá luận. Trong quá trình hoàn thành đề tài do chưa có kinh nghiệm và do thời gian có hạn nên không tránh khỏi những sai sót, mong thầy cô và các bạn thông cảm. Đồng thời em cũng mong muốn nhận được sự góp ý chân thành từ thầy cô và các bạn. Sau cùng, em xin được gửi những lời chúc tốt đẹp nhất đến tất cả mọi người. Thành ph H Chí Minh tháng 5 2012 ố ồ Tác gi năm ả Dương Minh Tú
  3. MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN 2 MỤC LỤC 3 LỜI MỞ ĐẦU 6 CHƯƠNG I:TỔNG QUAN 7 I. Đặc điểm cấu trúc của dị vòng Pyrazole và dẫn xuất 8 II. Các phương pháp tổng hợp 11 1. Phản ứng của hydrazin (hoặc dẫn xuất) với hợp chất 1,3-dicacbonyl 11 2. Phản ứng của hydrazin (hoặc dẫn xuất) với hợp chất cacbonyl , không no 휶 휷 18 3. Phản ứng của các diazo với axetilen hoặc olefin và dẫn xuất 23 4. Một số phương pháp tổng hợp khác 25 III. Một số ứng dụng của dị vòng Pyrazole và dẫn xuất 28 1. Dược tính và các ứng dụng trong y học 28 2. Trong ngành dệt, phẩm nhuộm 32 3. Trong nông nghiệp 33 4. Trong tổng hợp hữu cơ 33 CHƯƠNG II: THỰC NGHIỆM 36 I. Sơ đồ thực nghiệm 37 II. Tổng hợp các chất 37 1. Tổng hợp dietyl oxalat 37 2. Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) 38 3. Tổng hợp hydrazit chứa dị vòng pyrazole (2) 39 4. Tổng hợp các dẫn xuất hydrazit N-thế (3a-f) 39 5. Tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazolin từ các hợp chất hidrazit N-thế (4b-c): 41 III. Xác định tính chất và một số tính chất vật lý 42 1. Nhiệt độ nóng chảy 42
  4. 2. Phổ hồng ngoại (IR) 42 3. Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) 42 CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 44 I. Tổng hợp dietyl oxalat 45 1. Phương trình phản ứng 45 2. Cơ chế phản ứng 45 II. Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) 46 1. Phương trình phản ứng 46 2. Cơ chế phản ứng 46 3. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) 47 III. Tổng hợp hydrazit chứa dị vòng pyrazole (2) 48 1. Phương trình phản ứng 48 2. Cơ chế phản ứng 48 3. Phương pháp nâng cao hiệu suất phản ứng 51 4. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) 51 5. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) 52 IV. Tổng hợp các dẫn xuất hydrazit N-thế (3a-f) 54 1. Phương trình phản ứng 54 2. Cơ chế phản ứng 54 3. Phương pháp nâng cao hiệu suất 55 4. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) 55 3. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) 56 V. Tổng hợp các dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazolin từ các hợp chất hidrazit N-thế (4b-c) 60 1. Phương trình phản ứng 60 2. Cơ chế phản ứng 60 3. Phương pháp nâng cao hiệu suất 60 4. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) 61 5. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) 62
  5. CHƯƠNG IV:KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO 68 PHỤ LỤC 72
  6. LỜI MỞ ĐẦU Trong những năm gần đây, khoa học kĩ thuật ngày càng phát triển không ngừng, nhiều hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực hoá học đã được thực hiện. Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, các hợp chất dị vòng đã được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học, kĩ thuật, cũng như trong đời sống. Ngày nay, số các hợp chất dị vòng được tổng hợp và nghiên cứu đã vượt quá xa số các hợp chất không vòng và vòng cacbon. Thực tế hàng năm số công trình về các hợp chất dị vòng đã chiếm hơn nửa tổng số các công trình về hóa hữu cơ nói chung được công bố trong các tạp chí chính thức trên thế giới. Các hợp chất dị vòng thơm như pyrazole, oxazole, isoxazole có rất nhiều ứng dụng trong các ngành như: hóa dược, sản xuất phẩm nhuộm, hóa thực vật, hóa sinh và nghiên cứu các hợp chất có hoạt tính sinh học Trong số đó, dị vòng pyrazole và các dẫn xuất là những hợp chất đáng quan tâm bởi dược tính của chúng. Đó là những hợp chất có hoạt tính sinh hoạt cao, có ý nghĩa trong việc điều trị hen suyễn, viêm khớp, tăng hoạt tính của một số enzim. Một số dẫn xuất khác có chứa dị vòng pyrazole có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, ức chế hoạt động của các khối u Ý nghĩa và tầm quan trọng của việc nghiên cứu các hợp chất dị vòng pyrazole và dẫn xuất đã thúc đẩy sự quan tâm của chúng tôi thực hiện đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PYRAZOLE TỪ 4-NITROAXETOPHENOL” Chúng tôi thực hiện đề tài này với mục đích: Từ 4-nitroaxetophenon tổng hợp các dẫn xuất este etyl 4-(4-nitrophenyl)- 2,4-dioxobutanoat và etyl 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacboxylat. Tổng hợp 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazit, các dẫn xuất hydrazit N-thế và dẫn xuất chứa đồng thời 2 dị vòng pyrazole và 1,3,4-oxadiazolin. Nghiên cứu tính chất và cấu trúc các chất tổng hợp được thông qua nhiệt độ nóng chảy và các phổ IR, 1H-NMR.
  7. CCHHƯƯƠƠNNGG II:: TTỔỔNNGG QQUUAANN
  8. I. Đặc điểm cấu trúc của dị vòng Pyrazole và dẫn xuất Hợp chất dị vòng 5 cạnh chứa 2 dị tố nitơ đơn giản nhất là pyrazole đơn giản nhất là pyrazole (1,2-diazol). Pyrazole có công thức phân tử là C3H4N2, khối lượng phân tử M=68 đvC, có cấu tạo như sau [28]: H H 1 2 134,9 N N N N 113,1o 104,1o 133 1 135,9 , o 106,4 o 5 3 111,9 104 5o 137,3 , 141,6 4 Độ dài liên kết tính bằng pm (1 =100pm) Góc liên kết tính bằng độ ̇ Momen lưỡng cực phân tử: 2,21 D Theo thuyết obitan phân tử (MO), pyrazole có cấu tạo phẳng, các nguyên cacbon và hai dị tố đều ở trạng thái lai hóa sp2. Dị vòng pyrazole chứa hệ thống 6 electron (mỗi nguyên tử cacbon và dị tố nitơ ở vị trí số 2 đóng góp 1electron , còn nguyên tử nitơ còn lại đóng góp 2 electron , thỏa mãn quy tắc Huckel (4n + 2) nên pyrazole có tính thơm. Nhờ đó, pyrazole có những tính chất tương tự các hợp chất thơm khác như isothiazole, isoxazol, oxazole, pyridin. Ngoài ra, nguyên tử nitơ ở vị trí số 2 của vòng pyrazole còn một đôi electron tự do không tham gia vào sự ổn định hoá vòng thơm nhưng có khả năng thể hiện tính bazơ và tạo ra các liên kết mới [34]. Bằng phương pháp obitan phân tử (MO), người ta đã xác định được mật độ electron ở các nguyên tử trên vòng pyrazole và thấy rằng nguyên tử C4 giàu mật độ electron nhất và do đó, phản ứng thế với các tác nhân electrophin luôn xảy ra ở vị trí này [28].
  9. -0,107 +0,025 C C +0,051 C N -0,269 N +0,3 H Điều này hoàn toàn phù hợp với cấu trúc cộng hưởng của pyrazole: N N N N N N N N H H H H Pyrazole có thể tham gia vào liên kết hydro. Dựa trên xác định chỉ số khúc xạ phân tử gam, có thể chia các cấu trúc pyrazole liên kết hidro thành 2 nhóm: - Trime và cateme: pyrazole có các nhóm thế nhỏ gọn ở vị trí 3,5. - Dime và tetrame: những pyrazole có nhóm thế lớn, gây cản trở không gian (ở vị trí tương ứng). Đến tháng 5/2005, bằng nhiều phương pháp tính toán hiện đại, Infantes cùng các tác giả trên đã phân tích và thống kê có 5 dạng liên kết hidro có thể có của pyrazole được mô tả trong bảng 1 [32].
  10. BẢNG 1: CÁC DẠNG N-H PYRAZOLE LIÊN KẾT HIDRO N N H N N N H H N Monome Dime N H N N N N H N N H H H N N N H N N H N N Trime Tetrame H N N N H H N N N H N N N H H N H N N N N N H N H N N H N Hexame N Cateme Một lĩnh vực cũng thu hút được sự quan tâm của nhiều nhà hoá học khi nghiên cứu các pyrazole (cũng như các dị vòng khác nói chung) là khảo sát hiện tượng
  11. tautome hoá hay hiện tượng hỗ biến. Các dạng tautome này dễ dàng đồng phân hoá lẫn nhau một cách nhanh chóng do sự có mặt của liên kết hidro [35]. Thí dụ: 4 3 4 3 4 5 1 5 5 N 2 N 2 3 N H H3C H C H C N 3 N 3 N 1 1 2 H 5-metylpyrazole 3-metylpyrazole Như vậy các nguyên tử nitơ trong pyrazole thực tế có thể đóng vai trò như nhau và trong sự thế không đối xứng có khả năng tồn tại hai cấu trúc tautome hoá. Chính vì thế chúng là hỗn hợp 2 đồng phân sinh ra trong các phản ứng hoá học; đồng thời có thể coi 5-metylpyrazole và 3-metylpyrazole là một. Do đó, đối với các trường hợp như vậy, người ta phải dùng cách đánh số kép trong tên gọi của chúng. Vì thế hợp chất trên được gọi là 3(5)-metylpyrazole. II. Các phương pháp tổng hợp Có 3 phương pháp chung để tổng hợp dị vòng pyrazole như sau: 1. Phản ứng của hydrazin (hoặc dẫn xuất) với hợp chất 1,3-dicacbonyl Phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất là thực hiện phản ứng giữa hydrazin (hoặc dẫn xuất như ankyl/aryl hydrazin, semicacbazit, amioguanidin) với hợp chất 1,3-dicacbonyl. Sơ đồ chung của phương pháp này là: O N -2H O 2 N O NH2 HN Trong phản ứng này, những hợp chất 1,3-dicacbonyl đối xứng chỉ sinh ra một sản phẩm họ pyrazole duy nhất. Tuy nhiên, những hợp chất 1,3-dicacbonyl bất đối xứng chứa những nhóm thế khác nhau có khả năng hình thành hai sản phẩm pyrazole tương ứng [27].
  12. R R3 O O N R N N 2 R2 R NH NH2 + + R N R 1 R2 R1 R R 3 1 R3 (1) (2) Theo công trình [21], tác giả đã tiến hành một số dẫn xuất dẫn xuất chứa dị vòng pyrazole từ 1,3-dixeton và dẫn xuất hydrazin trong môi trường axit sunfuric. Hiệu suất của các phản ứng này thường cao hơn các phản ứng được thực hiện trong các dung môi hữu cơ. Đối với các 1,3-dixeton đối xứng thì chỉ thu được 1 sản phẩm, nhưng đối với hợp chất 1,3-dixeton bất đối xứng tạo thành 2 sản phẩm là đồng phân của nhau: R3 R3 N N R1 R2 R R H+ N 1 N 2 + R3 NH NH2 + O O R2 R1 (3a-3i) (4g-4i) STT R1 R2 R3 Sản phẩm Hiệu suất (%) 1 Me Me Ph 3a 86 2 Me Me p-MeC6H4 3b 86 3 Me Me H 3c 96 4 But But H 3d 92 5 But But Ph 3e 74 6 COOEt Me H 3f 90 7 Me COOEt Ph 3g + 4g (1:1) 91 8 Me Ph Ph 3h + 4h (1:13) 94 9 Me Ph H 3i + 4i (1:11) 96 Phản ứng của dixeton bất đối xứng với các hydrazin có thể tạo thành hỗn hợp đồng phân trong nhiều trường hợp người ta không thể tách riêng các đồng phân này.
  13. Benzoylaxeton tạo cả 1,3-dimetyl-5-phenylpyrazole và 1,5-dimetyl-3- phenylpyrazole khi cho tác dụng với metylhydrazin, nhưng chỉ cho ra 3-metyl- 1,5-diphenyl khi phản ứng với phenylhydrazin. Điều này được giải thích là do nguyên tử của C6H5NHNH2 có tính bazơ mạnh hơn và sự axyl hoá luôn xảy 훽 ra ở đó; trong khi đó tính bazơ của nguyên tử của CH3NHNH2 chỉ hơn mạnh 훼 hơn một chút so với , nên sự axyl hoá tạo ra hỗn hợp sản phẩm [24] . 훽 Tác giả Ismail [10] và cộng sự đã tổng hợp các dẫn xuất của quinolin qua phản ứng của etyl 4-(1-etyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)-2,4- dioxobutyrat với hydrazin. Tuỳ thuộc vào lượng hydrazin là đủ hay dư mà sản phẩm tạo thành có thể là (5) hay (6). Cả hai hợp chất này đều được thấy có ảnh hưởng đến hoạt tính của cellobiase. OH O OH O O OC2H5 OC2H5 (COOC2H5)2/Na O N O N O C H 2 5 C2H5 N2H4 N2H4 (1:1) OH HN N OH HN N OC2H5 NHNH2 O O N O N O C2H5 C2H5 (5) (6) Phản ứng ngưng tụ giữa 1,3-dixeton và arylhydrazin ở nhiệt độ phòng trong dung môi N,N-dimetylaxetamit có sự chọn lọc cao tạo thành sản phẩm chính là hợp chất (7) với hiệu suất cao [7].
  14. Me Ar N N Ar Me Ar Me N N HCl 10N + R C6H4NHNH2 + DMAc, 24h O O R R (7) (8) (7): (8) = 93:7 Ar = Ph, R = SO2NH2, 77%; Br, 98%; H, 83% Ar = 4-MeOC6H4, R = SO2NH2 91%; Br, 91%; H, 87% Phản ứng của các hidrazit với các hợp chất 1,3-dixeton là phương pháp có hiệu quả để tổng hợp các N-axylpyrazole. Các tác giả Zhong-Xia Wang và Hua- Li Qin [21] đã tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng pyrazole theo phương pháp này: Me Me Me N R C-NHNH Me + 2 N O O O O R 9 ( ) R = CH3, C6H5 Các tác giả ở tài liệu [25], đã tổng hợp hợp chất (10) theo phương pháp tương tự: CH3 CH3 O CH N 3 + CH3COCH2COCH3 C N O O O OCH2CONHNH2 O OCH2 H3C (10) Xuất phát từ các hợp chất phenol, tác giả [26] đã tổng hợp được 7 hợp chất 1-(aryloxyaxetyl)-3,5-đimetylpyrazole. Kết quả thăm dò hoạt tính kháng khuẩn kháng nấm của các hợp chất cho thấy ở nồng độ 100µg/ml, hợp chất 1-
  15. (iodothymyloxiaxetyl)-3,5-dimetylpyrazole (12g) có hoạt tính kháng B. subtillis với mức độ mạnh. 1) ClCH2COOC2H5 ArOH ArOCH2 C NHNH2 2) N2H4 O (11) CH3COCH2COCH3 O ArOCH2 C N N H3C CH3 (12a-g) STT Ar Sản phẩm Hiệu suất (%) 1 p-bromophenyl 12a 74 2 p-clorophenyl 12b 64 3 o-tolyl 12c 51 4 m-tolyl 12d 76 5 p-tolyl 12e 80 6 Thymyl 12f 65 7 p-iodothymyl 12g 78 Theo công trình [14], các tác giả đã xuất phát từ dẫn xuất hydrazit của 7- hydroxy-4-metylcoumarin tác dụng với các 3-(arylazo)-2,4-pentandion đã tổng hợp thành công nhiều hợp chất chứa dị vòng 1,3-dimetylpyrazole có hoạt tính oxy hoá, dùng điều trị khối u ngoài cơ thể.
  16. CH3 O O O O N R N N N H C 3 (13) CH3 H3C O R N N O H3C O O O O H2N HN CH 3 Một cách tương tự, phản ứng của 1-phenylbutan-1,3-dion với axylhydrazin tạo ra dẫn xuất 4,5-dihydro-5-hydroxypyrazole [21]. R O + R C-NHNH2 H O O N N Ph H+ Ph O N N o Ph Me OH 120 C Me Me (14) (15) Phản ứng tổng hợp dẫn xuất của pyrazole có khả năng hình thành hỗn hợp sản phẩm có 2 đồng phân khi sử dụng hợp chất 1,3-dicacbonyl không đối xứng, vì thế đã có một số nghiên cứu nhằm tăng độ chọn lọc cho phản ứng. Một trong những biện pháp đó là bảo vệ 1 nhóm cacbonyl dưới dạng diaxetat. Nhóm cacbonyl này sẽ được giải phóng trở lại trong quá trình ngưng tụ đóng vòng với dẫn xuất của hyrazin. Phản ứng giữa 4,4-dimetoxybutan-1-on với metyl hydrazin và sau đó là giai đoạn đóng vòng có mặt HCl sẽ hình thành dẫn xuất của pyrazole chứa các nhóm thế tương ứng [28].
  17. Me OMe O OMe N-NHMe N + MeNHNH HCl 2 N - MeO MeO H2O 17 (16) ( ) Phương pháp tổng hợp dẫn xuất pyrazole, đã được cải tiến trong quá trình tổng hợp từ muối natri enolat của hợp chất 1,3-dixeton và dẫn xuất axyl hydrazin trong môi trường axit. Phản ứng hình thành sản phẩm (18) với hiệu suất cao, tuy nhiên có mặt khoảng 5% sản phẩm phụ là các hợp chất (19), (20). Khi thay đổi điều kiện phản ứng như dung môi, nồng độ, nhiệt độ, lượng axit sử dụng, phản ứng tổng hợp sản phẩm (18) có thể đạt hiệu suất 98% [28]. SO2NH2 ONa O + HCl, EtOH/H2O F3C 65oC NH-NH2.HCl SO2NH2 SO2NH2 SO2NH2 N CF3 N CF N N N 3 N OH F3C (18) (19) (20) Tương tự, quá trình tổng hợp dẫn xuất pyrazole dùng trong ngành sản xuất dược phẩm cũng được thực hiện giữa muối natri của dạng enolat từ hợp chất 1,3- dixeton với aryl hydrazin hydroclorat với sự có mặt của axit axetic:
  18. Cl ONa O EtO AcOH Cl NH-NH2.HCl + Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl N N N N 1) KOH Et 2) SOCl2 H N N 3) Amin O O (21) (22) 2. Phản ứng của hydrazin (hoặc dẫn xuất) với hợp chất cacbonyl , - không no 휶 휷  Từ hợp chất cacbonyl , -etilenic Phản ứng của các hợp chất cacbonyl휶 휷 , -etilenic với các hydrazit sẽ tạo hydrazon, sau đó xảy ra sự đóng vòng nội phâ훼 훽n tử để tạo ra pyrazolin hoặc hỗn hợp của nó với pyrazole. Tuy nhiên, trong một số trường hợp hiếm hơn, phản ứng có thể tạo ngay ra pyrazole. Khi một hợp chất cacbonyl , không no có 1 nhóm xuất tốt ở vị trí hay , phản ứng với một hydrazin훼 thư훽 ờng tạo thành pyrazole. Chẳng hạn phả훼n ứng 훽tạo thành 1,3-diphenyl-5-metylpyrazole (26) dưới đây đã được ghi nhận [24]:
  19. C2H5OOC C H C2H5OOC C H 6 5 6 C2 5OOC OH H5 H H H3C C6 5C C C CH3 NH N H N H3C N NH-NH-C6H5 C6H5 C6H5 (23) 24 ( ) (25) - C6H5NHNH2 OH C COOC H 6 2 5 H 5 C H CH C C CH 6 5 3 N H O 3C N C6H5 (26) Một dãy dẫn xuất 4-ankyl-1,3,5-triarylpyrazole đã được tổng hợp từ các arylhydrazin và diarylenon tạo thành dẫn xuất pyrazolin (27), (28). Tiếp tục oxi hoá sản phẩm đã tạo thành dẫn xuất pyrazole (29) [12]. Ar3 O N Ar NHNH N 3 2 1. LDA Ar Ar ar on 1 2 DMF, g 2. RI 61-74% Ar Ar2 1 36-97% (27) r Ar3 A 3 N N N N MnO2 66-88% Ar1 Ar2 Ar1 Ar2 R R 29 (28) ( ) Ar1 = 4-MeOC6H4; Ar2 = Ph, 4-OTBDPS Ar1 = Ph; Ar2 = 4-MeOC6H4 Ar3 = Ph, 4-MeOC6H4; R = Me, Et, n-Pr Theo cách tương tự, tác giả [6] đã tổng hợp được hợp chất (30):
  20. Ph N N Ph N N NC + Ph N N N Ph OC2H5 N NHNH2 NC CN (30) NH2 Trong công trình [2], khi tác giả thực hiện phản ứng giữa hydrazit với hợp chất cacbonyl , không no trước tiên tác giả thu được dẫn xuất pyrazolin (31). Sau khi oxi hoá훼 các훽 chất này, sản phẩm nhận được là các dị vòng pyrazole (32) với hoạt tính kháng viêm. HO HO CONHNH2 + NH-CO-CH=CH-Ar HO Ar HO HO CO N N NH HO (31) Br2/H2O Ar HO HO CO N N NH HO (32) Ar = C6H5; 4-MeOC6H4; 2-NO2C6H4; 3-NO2C6H4; 2-ClC6H4; 4-ClC6H4; 2-OHC6H4; 3-OHC6H4; 4-N(CH3)2C6H4; 3,4,6-(OCH3)3C6H2 Tác giả Katrizky đã tổng hợp dẫn xuất 1-metyl(aryl)-3-phenyl-5- ankyl(aryl)pyrazole qua phản ứng của -benzotriazolyl- , -xeton không no với metyl và phenylhydrazin [11]. 훼 훼 훽
  21. Bt Ph Ph Bt Ph NaOEt/EtOH RNHNH2 N O NaOEt/EtOH N R1 R1 R1 N N R R (33) (34) Bt = Benzotriazolyl R = Me, R1= Ph 90%; 4-MeC6H4 86%; i-Pr 50% R = Ph, R1= 4-MeC6H4 81%; 3-pyridyl 94%; i-Pr 60% Trong công trình [3], tác giả đã tổng hợp các dẫn xuất 3,5-diphenypyrazole từ các chalcone. Phản ứng xảy ra giữa hydrazin hydrat với chalcon-epoxit, sau đó là quá trình dehydrat hoá. O O R R R1 6 R1 6 - H2O2/OH O 0oC R2 R2 R5 R5 R R R R 3 4 3 (35) 4 N NH N NH R R R1 6 R1 6 NH2NH2 OH R2 R2 R5 R5 R R R R4 3 (36) 4 3 (37) R1 = H, -OCH3; R2 = H, -OCH3; R3 = H, -OCH3 R4 = H, -OCH3; R5 = H, -OCH3, -F, R6 = H, -OCH3  Từ hợp chất cacbony , -axetilenic Tổng hợp pyrazole từ các 휶hợ휷p chất cacbonyl , -axetilenic kém thông dụng hơn từ hợp chất cacbonyl , -etilenic vì chúng ít훼 có훽 sẵn và khó điều chế. 훼 훽
  22. C C N C O + - H2O N NH-NH2 Phản ứng của semicacbazit với andehit hay xeton axetilenic (trong một số ít trường hợp) đã được nghiên cứu. Andehit phenylpropiolic cho hỗn hợp semicacbazon không chuyển hoá thành pyrazole được. Còn từ andehit tetrolic (hoặc các axetal của nó), Moureu và Delange (1904) đã tổng hợp ra 5- metylpyrazole-1-cacboxamit (40) bằng cách lắc semicacbazon tương ứng với kiềm trong 2 ngày [24]. NH2CONHNH2 H H3C C C CHO H3C C C CH 3C N N NH-N-CONH (38) 2 CONH2 (39) H3C N CONH2 N (40) Baldwin và cộng sự [4] đã tổng hợp được hợp chất 3(5)-ankyl-5(3)- etoxycacbonylpyrazole (42) từ diaxetylenic xetoeste (41). Khi sử dụng phenylhydrazin thì sản phẩm của quá trình trên tạo thành hỗn hợp sản phẩm (42) (43) với tỉ lệ từ 2:1 đến 3:2.
  23. O R2 N Et R -NHNH N OEt H O 2 2 TMS R 1 EtOH O O (41) (42) R1 N R2 N OEt O R1 (43) R2 = H, R1 = Ph 49%; n-Pr 51%; n-Bu 52%; COOEt 35% R2 = Ph, R1 = Ph 48% ; n-Pr 60% ; n-Bu 60% 3. Phản ứng của các diazo với axetilen hoặc olefin và dẫn xuất Phương pháp này ít được sử dụng nhất. Thí dụ đơn giản nhất của phương pháp này là phản ứng của axetilen với diazometan tạo ra pyrazole. CH CH + CH N 2 2 N N H Đây là một phương pháp hữu ích trong tổng hợp các dị vòng cơ bản. Điều kiện phản ứng phụ thuộc nhiều vào bản chất nhóm thế của các dẫn xuất tham gia phản ứng. Sự cộng hợp vòng kiểu 1,3 lưỡng cực của các diazo ankan vào axetilen mà liên kết ba của nó được hoạt hoá bởi sự có mặt các nhóm rút electron bên cạnh cũng dẫn đến sự tạo thành các dẫn xuất pyrazole [35]. CHO CHO ete CH C-CHO + CH2N2 OoC N NH N H N 44 (45) ( ) Một số phản ứng tương tự cũng đã được khảo sát. Ví dụ [24]:
  24. C6H5 100oC C6H5 C C-CHO + N2CHCOOCH3 N H COOC N 3 H (46) COC6H5 C6H5OC C C-CHO + CH2N2 N N H 47 ( ) Metyldiazoaxetat phản ứng rất mãnh liệt với metyl axetilen dicacboxylat trong ete thậm chí ở 0oC; trong khi nhiệt độ cao hơn (khoảng 80-90oC) cần thiết cho phản ứng của metyl phenylpropiolat. Phản ứng có thể cho hỗn hợp sản phẩm (48) và (49). C6H5 COOCH3 + N CHCOOCH C H C - 2 3 6 5 C COOCH3 N H COOC N 3 H (48) + H3COOC C6H5 N H COOC N 3 H (49) Ngoài ra các hợp chất diazo còn tạo ra pyrazole khi tác dụng với các dẫn xuất olephin [29]. H C H CN 6 5 H C6H5 C6H5 C CHCN + CH2N2 N N -HCN N N H H (50) (51)
  25. H CH 3 C6H5 CH3 H NO2 C H 6 5 NO2 H+/OH- C6H5 C C + CH2N2 N N CH N N 3 H (52) (53) H H C6H5 CH3 H H C + - 3 NO2 H /OH C6H5 C C NO + (C6H5)2N2 N H 2 N C6H5 C H N N 6 5 H C6H5 (54) (55) 4. Một số phương pháp tổng hợp khác  Phương pháp của F. Xie, G. Cheng và Y. Hu, 2006 Phản ứng giữa các iodochromone và phenyl boronic dưới xúc tác Pd(PPh3)4 và K2CO3, sau đó thực hiện phản ứng ngưng tụ khép vòng pyrazole với hydrazin hydrat [22]. O N NH I 1) Pb(PPh3)4 2% K CO THF-H O R 2 3, 2 R + ArB(OH)2 2) NH2-NH2 Ar O (56) R = H: Ar = 4-MeOC6H4, 82%; 4-CF3C6H4, 73%; 3-MeOC6H4, 84%; 3-CF3C6H4, 80% Ar = Ph: R = 6-Me, 92%; 6-MeO, 95%; 6-Cl, 90%; 6-NO2, 48%
  26.  Phương pháp của H. L. Liu, H. F. Jiang, M. Zhang, 2008 Hợp chất 3,5-diaryl pyrazole (57) được tổng hợp từ các hợp chất aroyl clorua và các hợp chất ankin đầu mạch với hiệu suất khá cao. Tuy nhiên, nếu sử dụng hợp chất ankin mạch dài như oct-1-in thì hiệu suất chỉ đạt 15% [13]. R1 O 1) Pb(PPh3)4 2% K CO THF-H O + R 2 3, 2 N 2 R R1 Cl 2) NH2-NH2 2 N H 56 ( ) R1 = Ph; R2 = Ph, 76%; 4-MeC6H4, 63%; 2-naphtyl, 41%; n-hexyl, 15% R2 = Ph; R1 = 2-furyl, 73%; 4-MeC6H4, 68%; 4-NO2C6H4 52%; 2-thienyl 85%; cyclohexyl, 51%  Phương pháp của R. Martin, M. R. Rivero, S. L. Buchwald, 2006 Boc R R1 1 N I e HN Boc MeHN NHM NHBoc + o CuI, Cs2CO3, THF 80 C, 6-16h HN Boc R2 R2 R R 3 (58) 3 Boc H R N R N 1 oc 1 5-exo-dig NB TFA N CH2Cl2 R2 R2 R3 R3 59 60 ( ) ( ) R1 = R2 = H, R3 = n-pentyl, 92%; Ph, 93% R2 = H R1 = n-Pr, R3 = n-Pr, 83% R1 = n-Bu ; R3 = COOEt, 81% R1 = Bn ; R3 = CH2CH2OBn, 72% R1 = TIPSOCH2, R3 = n-pentyl, 78%
  27. Phức của đồng có tính linh động cao tác động đến sự hình thành liên kết C-N trong phản ứng tạo thành hidroamin, đây là phương pháp hiện hành đơn giản để tổng hợp pyrazole [15].  Phương pháp của M. S. Ahmed, K. Kobayashi và A. Mori, 2005 Các dẫn xuất của dị vòng pyrazole (61) có thể được tổng hợp từ phản ứng của hydrazin với các ankin đầu mạch, aryl iodua trong khí quyển của cacbon monoxit và có mặt xúc tác phức paladi [1]. R2 N R1 Pb(PPh3)4 N R1 + R2NHNH2 + CO + Ar-I 1 atm Ar 61 ( ) R1 = Ph, R2 = H, Ar = Ph, 59%; 4-MeOC6H4, 80% R2 = Me, Ar = Ph, 91%; 4-MeOC6H4 83%; 4-MeC6H4, 88%; 2-thienyl, 85% R1 = 4-MeC6H4, R2 = Me, Ar = Ph, 65% R1 = n-C6H13, R2 = Me, Ar = 4-MeOC6H4, 93%; 4-MeC6H4, 93%  Phương pháp của N. Nakamichi, Y. Kawashita, M.Hayashi, 2004 Ph Ph N Ar O 1atm Ar N N 2 ( ) C hoaï t tính N CH3COOH o - Ar' 120 C, 2 2,5h Ar' 62 ( ) Khi có mặt của than hoạt tính, 1,4-dihidropyridin và dẫn xuất pyrazolin với 3 nhóm thế ở vị trí 1, 3, 5 được thơm hoá dưới tác dụng của oxy tạo thành pyridin và pyrazole tương ứng với hiệu suất cao [16].
  28.  Phương pháp của S. T Heller, S. R. Natarajan, 2006 OLi O O O LiHMDS, toluen R + 0oC, 2 min R R 1 R3 Cl 1 3 R2 R2 63 R4 ( ) R1 N R4NHNH2 N AcOH/EtOH, THF, 5 phut R3 R2 64 ( ) R1 = aryl, heteroaryl R2 = H, n-propyl, Ph R1/R2 = CH2CH2OCH2, CH2CH2N(Boc)CH2, (CH2)4 R3 = Aryl, n-C5H11 R4 = H, Me, Ph Dẫn xuất chứa dị vòng pyrazole được tổng hợp từ 1,3-dixeton (được tạo thành từ phản ứng giữa hợp chất enolat và ankyl cacbonylclorua) và hydrazin hydrat. Phương pháp này cho phép tổng hợp một cách nhanh chóng và phổ biến các pyrazole dễ phân huỷ mà trước đây chưa tổng hợp được [8]. III. Một số ứng dụng của dị vòng Pyrazole và dẫn xuất Dị vòng pyrazole được điều chế bằng con đường tổng hợp có rất nhiều ứng dụng thực tế, đặc biệt trong các lĩnh vực y, dược, phẩm nhuộm, hoá chất phát xạ và huỳnh quang 1. Dược tính và các ứng dụng trong y học Trong số các dẫn xuất pyrazole có dược tính phải kể đến Antipyrin (2,3- dimetyl-1-phenylpyrazole-5-on), một chất có tác dụng hạ sốt mạnh, được điều chế từ 3-metyl-1-phenylpyrazole-5-on [35].
  29. CH3 CH3 CH3 CH3I NH N N O - HI N O N O N CH3 CH3 C6H5 C6H5 C6H5 65 66 ( ) ( ) Pyramidon (69) và Analgin (70) - các thuốc giảm sốt - cũng là các dẫn xuất của Antipyrin. ON H N CH3 CH3 2 CH3 HNO + 4H N 2 N - N O H2O - H2O O N O N N CH3 CH3 CH3 C6H5 C6H5 C6H5 (65) 67 68 ( ) ( ) CH3 H C N ( 3 )2 CH3 N CH3 NaO3SH2C 2CH3Cl N O N N O - 2HCl CH3 N CH3 C6H5 C6H5 (69) 70 ( ) Danh sách các thuốc mà trong thành phần phân tử có vòng pyrazole đã không ngừng tăng lên. Những nghiên cứu gần đây đã cho biết về tác dụng an thần của một vài dẫn xuất ankyl và aryl của pyrazole hay chất sunfamit “Orisul” (71) có tác dụng chống vi trùng lâu dài. H2N SO2NH N N (71) C6H5 Hợp chất 3-(1H-indol-3-yl)-3-oxo-2-[(5-phenyl-2H-pyrazole-3-yl) hydrazono]-propionitrin (72) qua các kết quả thử nghiệm đã chứng minh có khả năng kháng viêm và giảm đau [17].
  30. O CN H N N NH N N H (72) Hai hợp chất hydrazon: etyl 2-[(3,5-dimetylpyrazole-4-yl)hydrazono]-3- oxobutylrat (73) và metyl 2-[(3,5-dimetylpyrazole-4-yl)hydrazono]-4-metoxy-3- oxobutyrat (74) đã được nghiên cứu và khẳng định có khả năng chống vi rút M.tuberculosis (H37Rv) [19]. O O H C CH H C CH -OCH H3C N 3 H3C N 2 3 N C N C N C CH3 N C OC2H5 N CH N CH H 3 O H 3 O 73 ( ) (74) Trong công trình [20], các tác giả đã tổng hợp các hợp chất amit là dẫn xuất của [6-(3,5-dimetyl-4-clo-pyrazole-1-yl)-3(2H)-pyridazinon-2-yl]axetic và nghiên cứu hoạt tính kháng viêm và giảm đau trong các cơ thể sống. Kết quả cho thấy các hợp chất (75), (76) và (77) có hoạt tính kháng viêm và giảm đau tương tự aspirin và indometaxin. Các hợp chất này hứa hẹn sẽ được sử dụng rộng rãi trong ngành dược.
  31. O O F N N N N N H3C N (75) Cl CH3 O O CF3 N N N N N H3C N (76) Cl CH3 O O NH-(CH2)7CH3 N N N H3C N (77) Cl CH 3 Trong các nghiên cứu gần đây, các dẫn xuất pyrazole curcumin đã được tổng hợp để mở rộng và tăng những tiềm năng của cả curmin và pyrazole đồng thời khắc phục những nhược điểm của curcumin khi hấp thụ vào ruột. Các dẫn xuất pyrazole curcumin có khả năng ức chế hoạt động của Lipoxygence ngăn cản sự phân bào của các tế bào có hại và chống oxi hoá, trị sốt rét [34].
  32. 2. Trong ngành dệt, phẩm nhuộm Nhiều phẩm nhuộm dùng trong ngành dệt, thực phẩm chế biến và công nghệ phim ảnh là dẫn xuất của pyrazole. Chẳng hạn như: COONa NaO3S N N N HO N (78) a SO3N Tartrazin (78) là chất màu axit tổng hợp dạng bột màu vàng cam, tan trong nước sử dụng làm chất màu trong thực phẩm, mỹ phẩm và dược phẩm; làm thuốc nhuộm cho len, lụa có thể áp dụng cho các tơ sợi tự nhiên và tổng hợp; ngoài ra còn được sử dụng trong ngành sơn, mực in, nhựa, da. Một số dẫn xuất khác của pyrazole dùng làm phẩm nhuộm: COONa NaO3S N N N O N Cl Cl SO Na Xylen(79) 3
  33. OH CH3 NaO3S N N N O N Crom B(80) 3. Trong nông nghiệp Nhiều dẫn xuất của pyrazole còn được dùng làm chất diệt côn trùng như Isolan, Pyrolan, Pyrazoxon: O O (H3C)2N C O N (H3C)2N C O N N N Isolan (81) CH(CH3)2 Pyrolan (82) C6H5 CH3 O (C2H5O)2 P O N N H P razoxon 83 y ( ) 4. Trong tổng hợp hữu cơ Dẫn xuất hydrazit chứa dị vòng pyrazole được xem là sản phẩm trung gian trong quá trình tổng hợp các dị vòng chứa nitơ khác. Khi cho dẫn xuất hydrazit tác dụng với CS2 trong KOH, tác dụng với 1,2,3- trietoxypropan trong môi trường etilen glycol và khi tác dụng benzoylclorit, tác giả [10] đã thu được các dẫn xuất pyrazolotriazin tương ứng.
  34. SH OH N N N NH CS2/KOH O N O Et (84) OH N N N OH HN N NH CH(OEt)3 CONHNH2 etylen glicol O N O N O Et Et (85) Ph OH N N N NH PhCOCl Pyridin O N O Et (86) Còn tác giả Mohamed đã cho dẫn xuất hydrazit tác dụng với phenylisothioxianat cho các muối cacbazat (87), sau đó cho hợp chất này tác dụng với dung dịch kiềm rượu đun nóng cho dẫn xuất (88), còn khi tác dụng với axit polyphotphoric (PPA) cho dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-thiodiazol (89). Các dẫn xuất này có khả năng làm tăng hoạt tính của một số enzim [9].
  35. O Ph N N N CONHNH2 N N N DMF PhNCS Ph O Ph N N N CONHNHCSNH-Ph N N N (87) Ph PPA KOH to C o Ph t C Ph O N N O N N N N N N N NH N S N N N N NHPh N N Ph S Ph (88) Ph (89) Như vậy các dẫn xuất chứa dị vòng pyrazole có nhiều ứng dụng quan trọng đã được nghiên cứu rộng rãi bởi các nhà khoa học. Tuy nhiên, dẫn xuất hydrazit N-thế của dị vòng pyrazole chưa được nghiên cứu nhiều, vì vậy chúng tôi đã tiến hành tổng hợp một số dẫn xuất hydrazit N-thế và bước đầu tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazolin từ các dẫn xuất hydrazit N-thế của dị vòng này.
  36. CCHHƯƯƠƠNNGG IIII:: TTHHỰỰCC NNGGHHIIỆỆMM
  37. I. Sơ đồ thực nghiệm C2H5OH HOOC - COOH C2H5OOC - COOC2H5 O O O O + NH -NH Hr NH - NH2 + (COOC2H5)2 C2H5 2 2 CH3 C2H5ONa O O O2N O2N (1) (2) CHO N N COCH3 Hr NH - N CH + R Hr C C H + (CH3CO)2O O O R R' (3a-f) (4b-c) Hr = R HN N N NH 3a 5-Br, 2-OH 3b , 4b 4-OCH3 3c , 4c 4-N(CH3)2 4-Cl O2N và O2N 3d 3e 4-NO2 3f 4-CH3 II. Tổng hợp các chất 1. Tổng hợp dietyl oxalat  Phương trình phản ứng: + (COOH)2 2C2H5OH (COOC2H5)2+ 2H2O  Hoá chất: - 42g axit oxalic rắn - 82 ml etanol tuyệt đối - 90 ml benzen
  38.  Cách tiến hành: Chúng tôi tổng hợp dietyl oxalat từ axit oxalic theo phương pháp mà vào tài liệu [32] đã mô tả. Quy trình cụ thể như sau: Cho 42g (COOH)2 rắn vào bình cầu 500ml, thêm tiếp 82 ml C2H5OH và 90ml benzen. Lắp ống gạn và đun hồi lưu (dùng benzen làm chất lôi cuốn hơi nước). Thỉnh thoảng tháo bỏ lớp nước ở dưới bằng cách mở khóa ống gạn. Phần lớn nước được tách ra trong 3-4 giờ đầu. Đun hỗn hợp phản ứng đến khi không còn nước tách ra thì ngừng (thời gian phản ứng khoảng 14-15 giờ). Lắp sinh hàn xuôi cất loại benzen ở nhiệt độ 80oC, thu sản phẩm este ở nhiệt độ khoảng 184-186 oC.  Kết quả: Este thu được là chất lỏng không màu nhiệt độ sôi 184-186oC. Hiệu suất 86%. 2. Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1)  Phương trình phản ứng O O O O C2H5 CH3 C2H5ONa + C2H5OH + (COOC2H5)2 O N O N O2 2  Hóa chất - 8,26g p-nitroaxetophenon (0,05 mol) - 6,7ml dietyl oxalat - 1,15g Natri - 35ml etanol khan  Cách tiến hành Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 1,15g natri và 35ml etanol khan. Khuấy hỗn hợp trên máy khuấy từ đến khi hoà tan hết lượng natri. Lắp ống làm khan chứa canxi clorua khan. Sau đó cho từ từ 8,26g p-nitroaxetophenon vào bình phản ứng đến khi gần tan hết, thêm tiếp 6,7ml dietyloxalat. Khuấy hỗn hợp trên máy khuấy ở nhiệt độ thấp trong khoảng 1 giờ. Tiếp tục khuấy hỗn hợp trên máy khuấy từ trong 8 giờ, sau đó để yên hỗn hợp trong 24 giờ.
  39. Làm lạnh và cho hỗn hợp vào 100ml dung dịch axit HCl 2M. Dùng đũa thuỷ tinh khuấy đều, đến khi xuất hiện chất rắn màu nâu đỏ. Lọc lấy chất rắn màu nâu đỏ tạo thành, kết tinh lại bằng etanol.  Kết quả: Sản phẩm thu được là chất rắn màu nâu đỏ, nóng chảy 115-116oC. Hiệu suất 48,2%. 3. Tổng hợp hydrazit chứa dị vòng pyrazole (2)  Phương trình phản ứng O O O NH - NH C H Hr 2 + C H OH + 2H O 2 5 + 2NH2-NH2 2 5 2 O O O2N Hr = HN N N NH O2N và O2N  Hoá chất - 5,3g etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) (0,02 mol) - 8,5ml hydrazin hidrat 80% - 25ml etanol khan  Cách tiến hành Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp 5,3g chất (1) thêm lượng vừa đủ etanol tuyệt đối để hòa tan hoàn toàn hỗn hợp trên, thêm 8,5ml hydrazin hydrat 80%. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 6 giờ rồi để nguội, lọc lấy chất rắn màu vàng tách ra, kết tinh lại bằng dioxan : nước (1:1).  Kết quả: Sản phẩm ở dạng tinh thể màu vàng, có nhiệt độ nóng chảy 170-172oC. Hiệu suất 57%. 4. Tổng hợp các dẫn xuất hydrazit N-thế (3a-f)  Phương trình phản ứng
  40. CHO Hr NH - NH2 Hr NH - N CH + R + H2O O O R Hr = HN N N NH O2N và O2N  Hoá chất - 1,24g 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazit (2) (0,005 mol) - 0,005 mol andehit thơm - 40ml dung dịch dioxan -50ml dung dịch hỗn hợp nước : DMF (1:2)  Cách tiến hành Cho 1,24 g hydrazit (2) (0,005 mol) vào bình cầu 100ml thêm lượng vừa đủ dioxan và 0,005 mol andehit thơm. Lắp sinh hàn ngược và đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trên trong 4 giờ. Để nguội dung dịch, lọc chất rắn màu vàng tách ra. Kết tinh lại chất rắn thu được bằng dung dịch hỗn hợp nước : DMF (1:2).  Kết quả: BẢNG 2: KẾT QUẢ TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT VẬT LÝ CỦA CÁC HỢP CHẤT HIDRAZIT N-THẾ (3a-f) o t nc Hiệu Chất -R CTCT Đặc điểm (oC) suất (%) Hr NH - N CH 5-Br OH O Dạng bột, 3a 203-205 65,5 2-OH Br màu trắng Hr NH - N CH Dạng bột, 3b 4-OCH3 O 184-186 60,5 màu vàng nhạt OCH3
  41. Hr NH - N CH Dạng bột, O 3c 4-N(CH3)2 206-208 61,5 màu đỏ da cam N(CH3)2 Hr NH - N CH Dạng bột, O 3d 4-Cl 200-202 59,4 màu vàng Cl Hr NH - N CH O Dạng bột, 3e 4-NO2 194-195 57,4 màu vàng NO2 Hr NH - N CH Dạng bột, 3f 4-CH3 O 199-200 60,3 màu vàng CH3 5. Tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazolin từ các hợp chất hidrazit N-thế (4b-c):  Phương trình phản ứng N N COCH3 Hr NH - N CH Hr + CH CO O C C H O ( 3 )2 + H O R O 2 R' Hr = HN N N NH O2N và O2N  Hoá chất - 0,01 mol (3b-c) - 8ml anhydrit axetic (d=1,08 g/ml) - 40ml Dioxan : etanol (1:1)
  42.  Cách tiến hành Cho 0,01 mol (3b-c) và 8 ml (CH3CO)2O vào bình cầu 100ml. Lắp sinh hàn ngược rồi đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 4 giờ. Sau khi để nguội đổ hỗn hợp phản ứng vào một cốc nước lạnh. Lọc lấy chất rắn rửa sạch chất rắn bằng nước lạnh, kết tinh lại chất rắn bằng dioxan : etanol (1:1).  Kết quả: BẢNG 3: KẾT QUẢ TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT VẬT LÝ CỦA CÁC DẪN XUẤT CHỨA DỊ VÒNG 1,3,4-OXADIAZOLIN (4b- c) o t nc Hiệu suất Chất -R CTCT Đặc điểm (oC) (%) N N COCH3 Hr C C H O Dạng bột, 4b 4-OCH3 206-208 45 màu trắng H OC 3 N N COCH3 Hr C C H O Dạng bột, 4c 4-N(CH3)2 212-214 52 màu vàng chanh N H (C 3)2 III. Xác định tính chất và một số tính chất vật lý 1. Nhiệt độ nóng chảy Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo trên máy FP62 Mettler Toledo tại phòng thí nghiệm Hoá hữu cơ – Khoa Hoá – Trường ĐH Sư Phạm TP Hồ Chí Minh. 2. Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy FTIR- 8400S SHIMADZU dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hóa – Trường ĐH Sư Phạm TP Hồ Chí Minh. 3. Phổ cộng hưởng từ proton ( 1H-NMR)
  43. Phổ 1H-NMR của các chất được ghi trên máy Bruker AC 500MHz trong dung môi DMSO được thực hiện tại Phòng cộng hưởng từ hạt nhân – Viện Hóa học – Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội.
  44. CCHHƯƯƠƠNNGG IIIIII:: KKẾẾTT QQUUẢẢ VVÀÀ TTHHẢẢOO LLUUẬẬNN
  45. I. Tổng hợp dietyl oxalat 1. Phương trình phản ứng (COOH)2 + 2C H OH COOC H + 2H O 2 5 ( 2 5)2 2 2. Cơ chế phản ứng C2H5 C2H5 HO O HO OH O H O + C2H5OH -H HO OH HO OH O O H O O O O O O C2H5 H O C2H5O OH C2 5O O + H - H2O H2O OH O O O OH O O C2H5O O C2H5O O C2H5O O +H + C2H5OH -H HO OH HO OH HO OH O H O C2H5 C2H5 C2H5O O C2H5O O C2H5O O +H - H2O -H HO OH2 O HO OC2H5 O OC2H5 C2H5 Axit oxalic là một axit mạnh có pK1=1,23; pK2=4,19 và có tính khử mạnh. Với phản ứng este hóa để tăng hiệu suất thường dùng xúc tác axit (phổ biến nhất là axit sunfuric đặc). Tuy nhiên nếu dùng xúc tác H2SO4 đặc trong trường hợp này thì xảy ra phản ứng H2SO4 đặc oxi hóa axit oxalic làm giảm hiệu suất rất nhiều. Vì thế với phản ứng este hóa axit oxalic, người ta dùng chính axit này làm xúc tác. Như vậy để tăng hiệu suất phản ứng chúng tôi tiến hành các biện pháp: • Tách nước ra khỏi hỗn hợp phản ứng để cân bằng chuyển dịch theo chiều tạo este bằng cách: lắp ống tách nước, dùng benzen làm dung môi để lôi cuốn hơi nước.
  46. • Đun hỗn hợp phản ứng cho đến khi nước không tách ra nữa (thời gian tối thiểu khoảng 15 giờ).  Sản phẩm Este thu được là dung dịch không màu nhiệt độ sôi là 184-186oC, phù hợp với số liệu mà tài liệu [27] đã mô tả. II. Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) 1. Phương trình phản ứng O O O O C2H5 CH3 C2H5ONa + C2H5OH + (COOC2H5)2 O N O N O2 2 2. Cơ chế phản ứng Phản ứng xảy ra theo cơ chế ngưng tụ Claisen giữa xeton và este trong môi trường kiềm. Phân tử p-NO2-C6H5COCH3 có CH3C=O, nguyên tử oxy có độ âm điện lớn hút electron về phía nó, làm giảm mật độ electron trên cacbon của nhóm metyl (-CH3), làm H linh động hơn nên dễ tách ra. Trong môi trường bazơ mạnh C2H5ONa, ion etylat sẽ tấn công và lấy đi H linh động (ở vị trí α đối với nhóm cacbonyl của xeton) ─ tạo thành cacbanion -COCH2 . Cacbanion được bền hóa do cộng hưởng và đóng vai trò là tác nhân nucleophin trong phản ứng. O O CH2 CH2 O2N O2N ─ Tác nhân nucleophin –COCH2 cộng vào nguyên tử cacbon mang điện dương ─ của nhóm cacbonyl của este (chậm) tạo andol; sau đó tách C2H5O tạo thành sản phẩm (nhanh).
  47. O O H O O + + C2H5O O O O2N O2N - C2H5OH O O O O O CH3 O CH3 O + C H O O O 2 5 O2N O2N  Sản phẩm: Chất (1) là chất rắn kết tinh dạng bột màu nâu đỏ, nóng chảy ở nhiệt độ 115- 116oC, phù hợp với số liệu mà tài liệu [27] đã công bố. 3. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) Trên phổ IR của chất (1) (xem phụ lục 2) chúng tôi thấy: - Xuất hiện vân hấp thụ ở 3124 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết đơn Csp2-H - Xuất hiện vân hấp thụ trong vùng 3000 – 2850 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết đơn –C-Hno. - Xuất hiện vân hấp thụ ở 1728, 1718 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết –C=O của este. - Xuất hiện vân hấp thụ ở 1578 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=Cthơm. - Xuất hiện vân hấp thụ ở 1522 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm –NO2 gắn trực tiếp vào vòng benzen. Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và phân tích phổ IR cho phép chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công hợp chất este etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4- dioxobutanoat (1).
  48. III. Tổng hợp hydrazit chứa dị vòng pyrazole (2) 1. Phương trình phản ứng O O O NH - NH C H Hr 2 + C H OH + 2H O 2 5 + 2NH2-NH2 2 5 2 O O O2N 2. Cơ chế phản ứng Phản ứng trên diễn ra theo cơ chế cộng nucleophin (AN) vào nhóm cacbonyl, tác nhân thân hạch là đôi điện tử tự do trên 2 nguyên tử nitơ của hợp chất hydrazin hidrat (NH2-NH2). Phản ứng trên xảy ra gồm 2 phản ứng:  Phản ứng 1: Khép vòng pyrazole Giai đoạn 1: đôi điện tử của nitơ trong nhóm –NH2 sẽ ưu tiên tấn công thân hạch vào nhóm cacbonyl dương điện hơn tạo oxim đồng thời tách 1 phân tử nước. Giai đoạn 2: đôi điện tử của nitơ trong nhóm >N-NH2 tấn công vào nhóm cacbonyl còn lại, đóng vòng đồng thời 1 phân tử nước được tách ra tạo thành hợp chất pyrazole. Phỏng theo cơ chế tạo vòng pyrazole từ hợp chất m-tolyloxyaxetohydrazit và axetylaxeton đã được mô tả trong tài liệu [29], theo chúng tôi trong trường hợp này phản ứng diễn ra như sau:
  49. O O O O O CH3 NH -NH H + 2 2 HN EtOOC O NH2 O2N O2N H2N O H O N O H -H2O COOEt N EtOOC NH2 O2N O2N H N O HN HO HN N COOEt COOEt O2N O2N HN N HN N O CH -H2O COOEt 3 O O2N O2N Hoặc: O O O O O CH3 O CH3 + NH2-NH2 NH H O O NH O2N 2 O2N NH2 OH O N O -H O CH3 2O O CH3 N H O O NH O2N 2 O2N H N HN N NH O OH O CH3 O CH3 O O O2N O2N N NH N NH O CH -H2O COOEt 3 O O2N O2N  Phản ứng 2: Hình thành hợp chất hydrazit
  50. Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile AN, tác nhân nucleophile là hydrazin NH2–NH2 với đôi điện tử tự do của nguyên tử nitơ. Phản ứng thuận nghịch, xảy ra qua hai giai đoạn: NH2 NH2 H2N NH2 δ+ Hr Hr OC2H5 C OC2H5 C O Oδ− NH2 NH2 NH NH Hr Hr - OC2H5 C C OC2H5 O H OH NH Hr 2 H C NH O Giai đoạn 1: cộng tác nhân nucleophile NH2–NH2 vào nguyên tử carbon – carbonyl, đây là giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng. Giai đoạn 2: giai đoạn tách nhóm –OC2H5. Phản ứng tạo hydrazit từ este xảy ra thuận lợi trong môi trường kiềm yếu. Vì trong môi trường acid thì hydrazin sẽ bị proton hoá làm giảm tính nucleophin và este cũng bị thuỷ phân một phần làm giảm hiệu suất phản ứng. Còn nếu phản ứng thực hiện trong môi trường kiềm mạnh thì este sẽ dễ dàng bị thuỷ phân làm mất một lượng lớn este, giảm hiệu suất phản ứng.  Sản phẩm: Sản phẩm thu được là chất rắn dạng bột màu vàng, nóng chảy ở nhiệt độ 170- 172oC, dung môi kết tinh là nước : dioxan (2:1).  Nhận xét: Phản ứng khép vòng pyrazole được thực hiện giữa hợp chất (1) – hợp chất 1,3- dicacbonyl bất đối xứng với hydrazin hidrat nên sản phẩm hình thành của quá trình trên có khả năng tạo thành một hỗn hợp đồng phân gồm 2 chất 5-(4- nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohidrazit và 3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5-cacbohidrazit. Do nhóm cacbonyl gần nhóm chức este dương điện hơn nên nhóm cacbonyl còn lại nên sản phẩm 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohidrazit là sản phẩm chính.
  51. Dựa vào một số tính chất vật lý của sản phẩm sau phản ứng như: nhiệt độ nóng chảy khác nhiều so với hợp chất trước, màu sắc, dạng tinh thể, dung môi kết tinh cho phép chúng tôi dự đoán hydrazit (2) đã được hình thành. Việc phân tích phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ proton nhằm khẳng định một cách chính xác hơn cấu trúc và sự hình đồng phân của hợp chất (2). 3. Phương pháp nâng cao hiệu suất phản ứng Các phản ứng trên xảy ra thuận lợi trong môi trường bazơ yếu, hydrazin hydrat tạo môi trường bazơ nên lượng hydrazin cho vào phản ứng phải cho từ từ (chia làm 2 hay 3 đợt) để tránh tạo môi trường bazơ mạnh phân huỷ este. Để tăng hiệu suất của phản ứng, cần dùng dư một lượng hydrazin để đảm bảo lượng hydrazin khép vòng pyrazole và tạo dẫn xuất hidrazit (cụ thể ở đây chúng tôi dùng với tỷ lệ 1:8). Dùng một lượng vừa đủ etanol để hoà tan chất phản ứng, thuận lợi cho phản ứng; tránh dùng quá dư sẽ làm cho phản ứng chuyển dịch theo chiều nghịch. 4. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) Phổ IR của chất (2) (xem phụ lục 3)cho biết đây là hợp chất hydrazit với các vân hấp thụ đặc trưng cho dao động của các liên kết trong phân tử như sau: - Vân hấp thụ ở 1690 cm-1 đặc trưng cho dao động của liên kết >C=O trong phân tử hydrazit. Tần số dao động hoá trị của liên kết C=O giảm so với liên kết C=O trong este là 1728 cm-1, do đôi điện tử trên nguyên tử Nitơ tham gia vào hệ liên hợp với nhóm C=O mạnh hơn so với đôi điện tử trên nguyên tử oxi. Vì thế vân hấp thụ của liên kết >C=O trong phân tử hydrazit chuyển về vùng có tần số thấp hơn. - Có sự xuất hiện vân hấp thụ mạnh ở tần số 3192 cm-1 và 3123 cm-1 đặc trưng cho dao động tự do của nhóm N-H. Qua đó chứng tỏ sự hình thành hợp chất hidrazit có chứa dị vòng pyrazole. - Xuất hiện vân hấp thụ ở 3080 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết đơn Csp2-H. - Xuất hiện vân hấp thụ ở 1645 cm-1 và 1601 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C=N và C=C của dị vòng pyrazole nhưng do cường độ biến đổi và thường lẫn với các vân phổ đặc trưng cho dao động khung của vòng thơm benzen (C=Cthơm) nên khó quy kết chính xác.
  52. 5. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) Như đã nói ở trên phản ứng giữa hydrazine với 1,3-dixeton bất đối xứng có thể tạo thành hỗn hợp đồng phân 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohidrazit và 3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5-cacbohidrazit: 5 O O HN N 7 8 4 O NH - NH2 C H + NH2-NH2 1 2 5 6 O 3 O O2N O2N 2 5 N NH 7 8 4 NH - NH 1 2 6 3 O O2N 2 Phổ 1H-NMR của (2) xuất hiện đầy đủ các tín hiệu với cường độ như dự kiến. Tuy nhiên, các tín hiệu thường có dạng ghép của 2 bộ tín hiệu; đặc biệt, proton trong nhóm NH của dị vòng pyrazole cho 2 tín hiệu rõ rệt với tỷ lệ cường độ khoảng 7 : 3 (xem hình 1). Mặc dù có sự khác biệt về tỷ lệ cường độ giữa 2 bộ tín hiệu trên phổ 1H-NMR (ứng với tỷ lệ mol 2 đồng phân tạo thành) do sự khác nhau giữa các nhóm thế và điều kiện phản ứng so với các phản ứng khép vòng pyrazole mà các tài liệu [21, 23] đã mô tả, song sự tạo thành hỗn hợp hai đồng phân pyrazole cũng là điều thường gặp khi tổng hợp dị vòng này từ các hợp chất 1,3-dicacbonyl bất đối xứng như các tài liệu [5, 21, 23] đã mô tả.
  53. Hình 1: Một phần phổ 1H-NMR của hợp chất (2) Dựa vào độ dịch chuyển hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ các vân phổ có thể quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton của (2) (phụ lục 4, 5) như sau: - Hai tín hiệu ở 8,06 ppm; 8,01 ppm (2H, doublet, 3J=8,5Hz) và 8,31 ppm (2H, doublet, 3J=8,0Hz) được quy kết cho hai loại proton H3,4 và H1,2 trên vòng benzen. Do hiệu ứng liên hợp rút electron của oxi trong nhóm 1,2 nitro (-NO2) mạnh nên proton H sẽ dịch chuyển về phía trường yếu hơn so với proton H3,4. Cả hai tín hiệu này đều ở dạng doublet do có tương tác spin-spin. - Hai tín hiệu dạng tù rộng có độ dịch chuyển hoá học lần lượt là 9,49 ppm và 9,87 ppm với tổng cường độ tương đối là 1H được quy kết cho proton H5 trên dị vòng pyrazole. Do sự hình thành đồng thời 2 đồng phân nên tín hiệu này phân tách rõ rệt thành 2 tín hiệu với tỉ lệ khoảng 7:3 tương ứng với tỉ lệ mol của 2 đồng phân trong hỗn hợp. - Trên phổ còn lại 2 tín hiệu dạng singlet, nhìn vào công thức cấu tạo của (2) ta có thể dự đoán đó là các tín hiệu của proton 6, 7. Mật độ electron
  54. xung quanh hạt nhân đang xét phụ thuộc vào độ âm điện của nguyên tử hay nhóm nguyên tử bên cạnh. Nguyên tử (hay nhóm nguyên tử) có độ âm điện càng lớn sẽ càng làm giảm mật độ electron xung quanh hạt nhân đang xét và do đó làm cho tín hiệu hạt nhân này chuyển về phía trường yếu (δ lớn). Do độ âm điện của N > C nên H7 có δ=14,00 ppm; tín hiệu dạng singlet, cường độ 1H còn lại là của proton H6 có δ=7,36 ppm. - Tín hiệu có tù rộng tại 4,56 ppm và cường độ tương đối là 2H đặc trưng 8 cho tín hiệu của nhóm N-H được quy kết cho proton H của nhóm NH2.  Như vậy, qua việc xác định tính chất của sản phẩm và phân tích phổ IR và phổ 1H-NMR cho phép chúng tôi khẳng định đã tổng hợp được hợp chất hydrazit (2), đồng thời cũng cho thấy sự hình thành hỗn hợp hai đồng phân trong quá trình tổng hợp. IV. Tổng hợp các dẫn xuất hydrazit N-thế (3a-f) 1. Phương trình phản ứng CHO Hr NH - NH2 Hr NH - N CH + R + H2O O O R 2. Cơ chế phản ứng Phản ứng xảy ra theo 2 giai đoạn: • Giai đoạn đầu phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng nucleophile (AN): phân tử hidrazit với nhóm NH2 còn đôi điện tử tự do trên nguyên tử nitơ đóng vai trò là tác nhân nucleophile tấn công vào cacbon cacbonyl của dẫn xuất benzandehit. H H H H NH - NH δ+ N N C R Hr 2 + R C Hr O O H OH Oδ− H H H N N C R Hr O OH • Giai đoạn sau là phản ứng tách nước tạo hydrazide N-thế:
  55. H H H H H N N C R -H2O N N C R Hr Hr O OH O 3. Phương pháp nâng cao hiệu suất Trong phản ứng này ta cần hòa tan hoàn toàn hydrazit trong hỗn hợp nước:dioxan (2:1) để tạo thành dung dịch đồng nhất. Vì dung dịch thu được là trong suốt nên ta dễ dàng nhận biết phản ứng có xảy ra hay không nhờ lượng kết tủa dần được tạo thành trong quá trình đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng. Sau khi kết tinh sản phẩm bằng nước:DMF (1:2), khi lọc lấy chất rắn cần rửa lại bằng etanol để loại bỏ DMF bám trên sản phẩm. 4. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) Trên phổ hồng ngoại của các hydrazit N-thế (3a-f) (xem phụ lục 6; 9;12; 15; 18 và 21) đều có một số vân hấp thụ đặc trưng như sau: - Vân hấp thụ ở vùng 3110-3200 cm-1 là vân đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H. Tín hiệu của dao động hoá trị của nhóm Csp2-H có sự trùng chập với tín hiệu của nhóm –NH nên không xuất hiện trên các phổ IR. - Ở vùng 2850-2950 cm-1 có sự xuất hiện đám vân hấp thụ mạnh đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết Csp3-H - Ở vùng 1670-1700 cm-1 có xuất hiện vân hấp thụ mạnh đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết >C=O. - Vân hấp thụ ở khoảng 1600-1620 cm-1 và 1510-1520 cm-1 ứng với dao động hóa trị của liên kết C=C thơm, C=N. - Bên cạnh một số vân hấp thụ có đặc điểm chung như trên thì phổ IR của các hydrazit thế (3a-f) còn có một số vân hấp thụ riêng đặc trưng cho từng chất. Cụ thề: -1 o Phổ IR của (3a) có đám vân tù và rộng có đỉnh ở 3489 cm đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm OH tham gia liên kết hydro và vân hấp thụ ở 544 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C-Br.
  56. -1 o Phổ IR của (3d) có sự xuất hiện vân hấp thụ ở 593 cm đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết C-Cl. Kết quả quy kết phổ IR của các hydrazit N-thế được tóm tắt ở bảng 4 BẢNG 4: MỘT SỐ TÍN HIỆU HẤP THỤ TIÊU BIỂU TRÊN PHỔ IR CỦA CÁC HYDRAZIT N-THẾ HN N N NH NH - N CH NH - N CH O O O2N R O2N R và Tần số (cm-1) Hợp chất -R O-H N-H C-H no C=O C=C, C=N 3a 5-Br-2-OH 3489 3190 - 1692 1605 3169 2916 3b 4-OCH3 - 1667 1609 3119 2848 4-N(CH3)2 3c - 3160 2917 1663 1598 3140 3d 4-Cl - - 1682 1591 3111 3188 3e 4-NO2 - - 1670 1603 3163 3f 4-CH3 - 3185 - 1667 1604 3. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) Khi tổng hợp hợp chất (2) đã tạo thành hỗn hợp đồng phân. Khi ngưng tụ (2) với các benzandehit thơm khác nhau tạo nên các hợp chất (3a-f) cũng có sự xuất hiện đồng phân như hợp chất (2). Phổ 1H-NMR của các hợp chất này có sự trùng chập của 2 bộ phổ nên mất đi nhiều nét tinh tế của hình dạng vân phổ (xem hình các phụ lục 7; 8;10; 11; 13; 14; 16; 17; 19;20; 22 và 23) . Ở hợp chất (3a) thể hiện rõ nét nhất hiện tượng đồng phân với tỉ lệ mol 1:1, các hợp chất cũng thể hiện hiện tượng này tuy nhiên với các tỉ lệ mol khác nhau.
  57. 1 Hình 2: Một phần phổ H-NMR của hợp chất (3a) Với qui ước đúng số vị trí: 5 9 11 N5H N 9 11 5 9 11 NH N 8 13 N NH 4 7 13 8 13 4 NH - N C 4 7 NH - N C R NH - N C 1 H R 6 1 H 1 6 O 10 12 10 12 3 O O O2N 3 2 2 O2N và 2 Dựa vào độ dịch chuyển hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ các vân phổ có thể quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton của các hợp chất (3a-f) như sau: - Trong vùng trường yếu có độ dịch chuyển hoá học từ 11,30 – 12,30 ppm và 14,10 – 14,30 ppm có sự xuất hiện hai tín hiệu dạng singlet hoặc tù rộng cường độ tương đối là 1H, dựa vào công thức cấu tạo của các hợp chất chúng tôi dự đoán đây là các tín hiệu của H5 và H7. Khi xem xét mật độ electron của các hạt nhân thì mật độ electron của H5 lớn hơn mật độ electron của H7; mặc khác khi so sánh phổ với hợp chất (2) thì tín hiệu H5 dịch chuyển về trường mạnh hơn so với H7. Chúng tôi quy kết tín hiệu trong vùng 11,30 – 12,30 ppm được quy kết cho H5 của nhóm N-H trên dị vòng pyrazole, tín hiệu trong vùng 14,10 – 14,30 ppm được quy 7 5 7 kết cho H . Đối với hợp chất (3a) tín hiệu H và H xuất hiện dưới dạng
  58. tín hiệu singlet với tổng cường độ tương đối là 1H. Ở hợp chất (3c) hai tín hiệu này lại trao đổi với dung môi nên không xuất hiện trên phổ. - Tín hiệu proton H6 tương đối ổn định có dạng singlet, độ dịch chuyển trong khoảng 7,45 – 7,60 ppm cường độ tương đối 1H. - Tín hiệu proton H8 của nhóm imin N=CH xuất hiện dưới dạng singlet cường độ tương đối 1H trong khoảng 8,50 – 8,70 ppm. Đối với hợp chất 1,2 (3c) tín hiệu này trùng chập với tín hiệu của các proton H . - Tín hiệu H1,2 và H3,4 có độ dịch chuyển trong vùng từ 7,54 – 8,35 ppm dạng doublet, cường độ tương đối là 2H hằng số tách 3J = 8-8,5 ppm. Do 1,2 nhóm –NO2 là nhóm rút electron nên tín hiệu H dịch chuyển về trường 3,4 yếu hơn so với H . Nhưng đối với hợp chất (3a) và (3f) thì 2 tín hiệu này không xác được hình dạng do sự trùng chập 2 bộ phổ với nhau. 9,10 11,12 - Tín hiệu proton H và H ở hợp chất (3b) và (3c) có độ dịch chuyển trong vùng trường thơm từ 6,76 – 8,13 ppm, dạng doublet cường độ tương đối 2H. Đối với hợp chất còn lại 2 tín hiệu này tương đối không ổn định và hình dạng tín hiệu có sự thay đổi. - Bên cạnh những nét chung của các tín hiệu trên, thì phổ 1H-NMR của các hợp chất cũng có những nét riêng như sau: o Hợp chất (3a) có sự xuất hiện tín hiệu dạng singlet cường độ tương đối 1H ở 12,23 ppm được quy kết cho proton của nhóm -OH (H13). o Hợp chất (3b); (3c) và (3f) có sự xuất hiện tín hiệu dạng singlet cường độ tương đối lần lượt là 3H, 6H và 3H có độ dịch chuyển hoá học lần lượt là 3,82; 2,98 và 2,50 ppm được quy kết cho H13. Kết quả quy kết phổ 1H-NMR của các hydrazit N-thế được tóm tắt ở bảng 5.
  59. BẢNG 5: BẢNG QUY KẾT MỘT SỐ TÍN HIỆU TRÊN PHỔ 1H-NMR CỦA CÁC HYDRAZIT N-THẾ 5 9 11 NH N 5 7 8 13 9 11 4 7 N NH 8 NH - N C R 4 7 13 1 H NH - N C R 1 6 H 1 H 6 6 O 10 12 3 O O 10 12 O2N 3 2 2 O2N và 2 Tín hiệu (δ, ppm và J, Hz) Vị trí 3a 3b 3c 3d 3e 3f 1,2 8,34 (d) 8,33 (d) 8,34 (d) 8,34 (*) 8,34 (d) (2H) 8,35 (*) 3 3 3 3 J = 8,5 J = 8,5 J = 8,5 J = 8,0 3,4 8,09 (d) 8,09 (d) 7,54 (d) 7,28 (d) (2H) 8,11 (*) 3 3 3 8,34 (*) 3 J = 8,5 J = 8,5 J = 8,5 J = 8,0 5 11,30 (s) 11,75 (br) 11,89 (s) (1H) - 11,98 (br) 12,22 (br) 11,34 (s) 11,73 (s) 6 7,56 (s) 7,49 (s) (1H) 7,48 (s) 7,54 (s) 7,55 (s) 7,51 (s) 7,49 (s) 7 14,29 (s) 14,13 (br) (1H) - 14,13 (br) 14,22 (br) 14,15 (br) 14,19 (s) 8 8,70 (s) 8,42 (s) (1H) 8,33 8,49 (br) 8,62 (br) 8,50 (br) 8,62 (s) 9,10 7,85 (s) 7,68 (d) 7,55 (d) (2H) 3 3 7,76 (br) 8,13 (br) 8,13 (br) 7,73 (s) J = 8,5 J = 8,0 11,12 7,40 (*) 7,03 (d) 6,76 (d) (2H) 3 3 8,13 (*) 8,01 (*) 7,64 (*) 6,91 (*) J = 8,5 J = 8,0 3,82 (s) 13 12,23 (s) 2,98 (s) - - 2,50 (s) 1 Qua kết quả phân tích phổ IR và H-NMR của chất (3a-f) chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công các hợp chất hydrazit N-thế và có công thức đúng như dự kiến.
  60. V. Tổng hợp các dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazolin từ các hợp chất hidrazit N-thế (4b-c) 1. Phương trình phản ứng N N COCH3 Hr NH - N CH Hr C C H + CH CO O O ( 3 )2 O + H2O R R' 2. Cơ chế phản ứng Theo tài liệu [18] cơ chế của phản ứng tạo vòng oxadiazolin từ các hợp chất hydrazon và anhydrit axetic được đề nghị như sau: H Hr C N N CH Hr C N N CH O OH R R + (CH3CO)2O CH3 N N O C Hr C C R N N Hr O H C C R O H COCH3 COCH3 N N H Hr C C O R 3. Phương pháp nâng cao hiệu suất Trong phản ứng này ta cần hòa tan hydrazit N-thế với lượng (CH3CO)2O dư gấp 2-3 lần để đảm bảo phản ứng xảy ra hoàn toàn. Dùng 1 cốc nước đá thật lạnh để cho hỗn hợp sau phản ứng vào nhằm loại bỏ lượng (CH3CO)2O dư. Dùng đũa thuỷ tinh khuấy mạnh để sản phẩm sẽ kết tủa dưới đáy cốc.
  61. 4. Phân tích phổ hồng ngoại (IR) Các hợp chất (4b-c) được tổng hợp từ anhydrit axetic các hợp chất (3b-c) tương ứng. Trên phổ hồng ngoại của các hợp chất (4b-c) (xem phụ lục 24 và 27) đều có một số vân hấp thụ đặc trưng như sau: - Vân hấp thụ ở vùng khoảng 3125cm-1 là vân đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-H. - Ở vùng 2850-2950 cm-1 có sự xuất hiện đám vân hấp thụ mạnh đặc trưng cho dao động hoá trị của liên kết Csp3-H - Ở vùng khoảng 1750 cm-1 có xuất hiện vân hấp thụ mạnh đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết >C=O. - Vân hấp thụ ở khoảng 1600-1620 cm-1 và 1510-1520 cm-1 ứng với dao động hóa trị của liên kết C=C thơm, C=N. Kết quả quy kết phổ IR của các hợp chất (4b-c) được tóm tắt ở bảng 6. BẢNG 6: MỘT SỐ TÍN HIỆU HẤP THỤ TIÊU BIỂU TRÊN PHỔ IR CỦA CÁC HỢP CHẤT (4b-c) N N COCH3 Hr C C H O R' Tần số (cm-1) Chất -R C=C O-H N-H C -H C-Hno C=O sp2 C=N 1748 1693 T 4b -OCH3 - 3123 - - 1721 1604 1757 1689 4c -N(CH3)2 - 3125 - - 1720 1604 T Trên phổ IR của các hợp chất (4b-c) vân hấp thụ của nhóm >C=O có sự dịch chuyển về trường mạnh hơn so với các hợp chất trước, có lẽ do sự hình thành dị vòng 1,3,4-oxadiazolin nên vấn hấp thụ này có tần số cao hơn. Ngoài ra vẫn còn có sự xuất hiện của pic N-H ở khoảng 3125 cm-1 chứng tỏ phản ứng khép vòng
  62. 1,3,4-oxadiazolin không xảy ra phản ứng axyl hoá ở nguyên tử nitơ trong vòng pyrazole. Qua việc quy kết phổ IR của các hợp chất (4b-c) chúng tôi bước đầu khẳng định việc tạo thành 2 hợp chất trên đúng theo công thức cấu tạo dự kiến. 5. Phân tích phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) Các các hợp chất (4b-c) cũng xảy ra hiện tượng đồng phân như các hợp chất trước nên nhiều tín hiệu mất đi nét đặc trưng của hình dạng vân phổ. 7 7 COCH 5 COCH3 5 3 HN N N N 8 N NH N N 8 3 H 3 H 11 1 C C 9 11 1 C C 9 6 13 6 13 O O R 4 R O N 4 O N 2 2 2 2 10 12 10 12 và Dựa vào độ chuyển dịch hóa học, sự tách spin-spin giữa các tín hiệu và cường độ các vân phổ có thể quy kết các tín hiệu trong phổ cộng hưởng từ proton của chất (4b-c) như sau (xem phụ lục 25; 26 và 28; 29): - Khi so sánh phổ của hợp chất (4b-c) và hợp chất (3b-c) chúng tôi nhận thấy có lẽ do hình thành dị vòng 1,3,4-oxadiazolin nên tín hiệu của proton nhóm imin CH=N (singlet, 1H ở 8,30-8,40ppm) không còn nữa mà lại thấy tín hiệu H8 dạng singlet dịch chuyển về trường mạnh hơn so với các hợp chất (3) có độ dịch chuyển hoá học lần lượt là 8,09 ppm và 8,06 ppm. Ngoài ra còn có sự xuất hiện tín hiệu dạng singlet có cường độ tương đối là 3H ở gần 7 2,50 ppm ứng với các proton trong nhóm C(O)CH3 được quy kết cho H . - Tín hiệu singlet cường độ tương đối là 1H, có độ dịch chuyển hoá học là lượt là 8,03 ppm và 7,93ppm lần lượt ở các chất (4b-c) được quy kết cho proton H6 của vòng pyrazole. Tín hiệu dịch chuyển không đáng kể so với các hợp chất hydrazit N-thế trước. - Tín hiệu H5 của nhóm N-H trên dị vòng pyrazole rất linh động có khả năng trao đổi với dung môi nên tín hiệu này không xuất hiện trong phổ của hợp chất (4b-c). - Trên phổ cộng hưởng từ của (4b-c) đều có sự xuất hiện hai tín hiệu dạng doublet, 3J=8,5 Hz, có cường độ tương đối bằng 2, đều ở trong vùng trường yếu ở δ = 8,20-8,35 ppm tương ứng với hai loại proton H1,2 và H3,4 trên
  63. vòng benzen. Do hiệu ứng rút electron của oxi trong nhóm –NO2 mạnh nên proton H1,2 sẽ dịch chuyển về phía trường yếu hơn so với proton H3,4. - Ngoài những tín hiệu phổ chung giống nhau như ở trên, thì hợp chất (4b-c) còn có những nét đặc trưng riêng, cụ thể: o Ở hợp chất (4b) có 1 tín hiệu dạng multiplet ở vùng trường yếu có độ dịch chuyển hoá học là 6,92 ppm, cường độ 4H được quy kết cho 4 proton H9,10,11,12 có lẽ do có sự tồn tại đồng phân nên làm mất đi hình dạng tinh tế của vân phổ. Tín hiệu singlet có cường độ 3H, có độ dịch chuyển hoá học là 3,73 ppm đặc trưng cho nhóm –OCH3 được quy kết cho H13. o Sự xuất hiện đồng phân ở hợp chất (4c) cũng làm mất đi hình dạng của vân phổ. Ở vùng trường yếu có độ dịch chuyển từ 6,60-6,70 ppm có sự xuất hiện 2 tín hiệu doublet và multiplet có cường độ tương đối 2H được quy kết cho H9,10 và H11,12. Do hiệu ứng đẩy electron của nhóm – 9,10 N(CH3)2 nên tín hiệu của H sẽ dịch chuyển về trường yếu hơn so với H11,12. Nên tín hiệu H11,12 có dạng doublet độ dịch chuyển hoá học là 6,65 ppm; tín hiệu H9,10 có dạng multiplet với độ dịch chuyển hoá học là 6,79 ppm. Tín hiệu singlet còn lại có độ dịch chuyển hoá học là 2,87 ppm, cường độ tương đối 6H được quy kết cho H13 ứng với nhóm –N(CH3)2. 1 Kết quả quy kết phổ H-NMR của các hợp chất (4b-c) được tóm tắt ở bảng 7.
  64. BẢNG 7: BẢNG QUY KẾT MỘT SỐ TÍN HIỆU TRÊN PHỔ 1H-NMR CỦA CÁC HỢP CHẤT (4b-c) Vị trí Tín hiệu (δ, ppm và J,Hz) 4b 4c 8,31 (d) 8,31 (d) 1, 2 (2H) 3J=8,5 3J=8,5 8,23 (d) 8,21 (d) 3,4 (2H) 3J=8,5 3J=8,5 5 - - (1H) 6 8,03 (s) 7,93 (s) (1H) 7 2,50 (s) 2,50 (s) (3H) 8 8,09 (s) 8,06 (s) (1H) 9,10 6,93 (m) 6,79 (b) (2H) 6,65 (d) 11,12 6,93 (m) (2H) 3J=9 13 3,73 (s) 2,87 (s) 1 Qua kết quả phân tích phổ IR và H-NMR của chất (4b-c) chúng tôi khẳng định đã tổng hợp thành công 2 hợp chất trên và có công thức đúng như dự kiến.
  65. CCHHƯƯƠƠNNGG IIVV:: KKẾẾTT LLUUẬẬNN VVÀÀ ĐĐỀỀ XXUUẤẤTT
  66. Trong đề tài: “TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PYRAZOLE TỪ 4-NITROAXETOPHENON” Chúng tôi đã tiến hành tổng hợp thành công các hợp chất: 1) Etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) 2) Etyl hetarylcacbohydrazit (2) 3) N’-(5-brom-2-hidroxybenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3a) 4) N’-(4-metoxybenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3b) 5) N’-(4-dimetylaminobenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3c) 6) N’-(4-clobenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3d) 7) N’-(4-nitrobenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3e) 8) N’-(4-metylbenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3f) 9) 1-[2-(4-metoxyphenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon (4b) 10) 1-[2-(4-dimetylaminophenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon (4c) Các hợp chất chứa dị vòng pyrazole (bao gồm hydrazit, hydrazit N-thế và dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazolin) chưa được tìm thấy trong các tài liệu tham khảo. Kết quả nghiên cứu cho thấy các chất này đều tồn tại dưới hai dạng đồng phân là dẫn xuất của 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazit và 3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5- cacbohydrazit. Tất cả các chất đã tổng hợp đều được xác định các tính chất vật lý (nhiệt độ nóng chảy, trạng thái, màu sắc, tính tan, dung môi kết tinh, ) và phân tích cấu trúc phân tử bằng các phương pháp phổ IR và 1H-NMR. Từ đó cho phép khẳng định đã tổng hợp thành công các chất hoàn toàn phù hợp với công thức dự kiến. Vì thời gian có hạn nên đề tài của chúng chỉ dừng lại ở việc tổng hợp một vài dẫn xuất của hydrazit N-thế, bước đầu chuyển hoá hydrazide N-thế thành dị vòng 1,3,4-oxadiazolin. Theo chúng tôi, đề tài có thể phát triển theo các hướng sau: - Nghiên cứu khả năng tách riêng 2 đồng phân 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3- cacbohydrazit và 3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5-cacbohydrazit bằng phương pháp sắc ký. Sau đó tiếp tục nghiên tính chất phổ (13C-NMR, MS, ) của các chất đã tổng hợp.
  67. - Tiến hành thăm dò thêm hoạt tính kháng khuẩn với các loại vi khuẩn khác, khảo sát tính kháng nấm của các dẫn xuất hydrazit N-thế đã tổng hợp. - Tiếp tục thực hiện các chuyển hóa trên nhóm –NH–N=CH– để tạo thành các hợp chất dị vòng 1,3,4-oxadiazolin sau đó tiến hành thăm dò hoạt tính của các hợp chất tổng hợp được.
  68. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. M.S.M.Ahmed, K. Kobayashi and A. Mori (2005), “One-pot construction of pyrazole and isoxazole with palladium-catalyzed four-component coupling”, Org.Lett, Vol 7, pp. 4487. 2. S. Arunkumar, K. Ilango, R. S. Manikandan and N. Kamalakshimi (2009), “Synthesis and anti-inflammatory activity of some novel pyrazole derivatives of gallic acid”, E-Journal of Chemistry, Vol 6, pp. 123-128. 3. B.A.Bahat, S.C.Puri, M.A.Qurish, K.L.Dhar and G.N.Qari (2005), “Synthesis of 3,5-diphenyl-1H-pyrazole”, Synth.Commun,Vol 35, pp. 1135. 4. J.E.Balwin, T.Mabeck, M.K.Kindermann and M.Nieger (2001), “The reaction of diacetylenic ketones with nitro nucleophiles; facicle preparation of alkynyl substituted pyrimidines and pyrazoles”, J.Chem.Soc, Perkin Trans 1, pp. 2906. 5. Santos Fustero, Antoni Simo-Fuentes and Jusan F.Sanz-Lervera (2009), “Rencent advance in the synthesic of pyrazole”, Organic preparation and procedures international, Vol 41, pp. 253-290. 6. Ali Gharib, Manouchehr Jahangir, Mina Roshani (2008), Efficient catylic synthesis of pyrazolo [3,4-d]pyrimidine, pyrazolo[4,3-e][1,2,3]triazolo[1,5- c]pyridine, pyrazolo[3,4-d]pyridin-4-one derivatives using heterogeneous preyssler heteropoly acid H14[NaP5W30O110]/SiO2. 12th International Electronic conference on synthesis organic chemistry (ECSOC-12). 7. F.Gosselin, P.D.O’Shea, R.A.Webster, R.A.Reamer, R.D.Tillyer and E.J.J.Grabowski (2006), “Highly regioselective synthesis of 1-aryl-3,4,5- substituted pyrazoles”, Synlett, pp. 3267. 8. S.T.Heller, S.R.Natarajan (2006), “1,3-diketones from acid chlorides and ketones: a rapaid and general one-pot synthesis of pyrazole”, Org.Lett, Vol 8, pp. 2675-2678. 9. Mohamed Abdel Himd Abd, Gawaad Hawas (2008), “Synthesis and cyclization reaction with pyrazolopyrimidinyl keto-esters and their enzymic activity”, Acta.Chim.Slov, Vol 55, pp. 492-501.
  69. 10. M.M.Ismail, H.M.Mahamed (2005), “Synthesis and cyclization reactions with quinolinyl ketoesters II. Synthesis of novel 3-diazoly quinolinyl and their enzymic activity”, Chem.pap, pp.127-138. 11. A.R.Katrizky, M.Wang, S.Zhangahd, M.V.Voronkov (2001), “Regioselective synthesis of poly substituted pyrazole and isoxazole”, J.Org.Chem, Vol 66, pp.6787. 12. J.A.Katzenellenbogen, Y.R.Huang (2000), “Regioselective synthesis of 1,3,5-triaryl-4-alkylpyrazoles: novel ligands for the estrogen receptor”, Org. Lett, Vol 2, pp. 2833. 13. H.L.Liu, H.F.Jiang, M.Zhang, W.J.Yao, Q.H.Zhu and Z.Tang (2006), “One-pot, three-component synthesis of pyrazoles through a tandem coupling-cyclocondenstion sequence”, Tetrahedron Lett, Vol 49, pp. 3805. 14. Parames Manojkumar, Thengugel Kochupappy Ravi and Gopalakrishnan Subbuchettiar (2009), “Synthesis of coumarin heterocyclic derivates with antiodant activity and invitro cytotoxix activity against tumour cells”, Acta Pharm, Vol 59, pp. 159-170. 15. R.Martin, M.Rodriquez Rivero and S.L.Buchwald (2006), “Domino Cu- catalyzed C-N coupling hydroamindation: a highty efficient synthesis nitrogen heterocycles”, Angew.Chem.Int.Ed, Vol 45, pp. 7079-7082. 16. N.Nakamichi, Y.Kawashita and M.Hayashi (2004), “Activated carbon – promoted oxidative aromatization of hantzsh 1,4-dihydropyridines and 1,3,5-trisubstitutedpyrazolines using molecular oxygen”, Synthesis, pp. 1015-1020. 17. Balasubranami Nasasimha, Pradeep Kumar, Deepika Sharma (2010), “Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium”, Acta Pharmaceutica Sciencia, Vol 52, pp. 169-180. 18. Ravindra et al (2006), “Synthesis of 1,3,4-oxadiazoles”, Indian.J.Chem, pp. 2507-2511. 19. Sevim Rollas and S.Guiniz Kucukguzel (2007), “Biological activitives of hydrazone derivatives”, Moleculer, Vol 12, pp. 1910-1939. 20. Murat Sukuroglu, Burcu Caliskan Ergun, Serdar Unlu, M.Fethi Sahin, Esra Kupeli, Erden Yesilada and Erden Banoglu (2005), “Synthesis, analgasic
  70. and anti-inflammatory activitives of [6-(3,5-dimethyl-4-chloropyrazoles-1- yl)-3(2H)-pyridazion-2-yl]acetamide”, Arch Pharm Res, Vol 28, No. 5, pp. 509-517. 21. Zhong-Xia Wang, Hua-Li Qin (2004), “Solventless synthesis of pyrazole derivatives”, Green Chemistry, Vol 6, pp. 90-92. 22. F.Xie, G.Cheng and Y.Hu (2006), “Three-component, one-pot reaction for the combinatorial synthesis 1,3,4-substitutedpyrazoles”, J.Comb.Chem, Vol 8, pp. 286-288. 23. Wei Xiong, Jiu-Xi Chen, Miao-Chang Liu, Jin-Chang Ding, Hua-Yuc Wu and Wei-Ke Su (2009), “A general and efficient synthesis of pyrazole catalyzed by Sc(OTf) under solvent-free conditions”, J.Braz.Chem.Soc, Vol 20, No. 2, pp. 367-374. 24. Nguyễn Tiến Công (2010), Tổng hợp một số dị vòng chứa Nitơ. Báo cáo đề tài cấp cơ sở (Mã số CS-2009.19.52), Trường Đại học Sư phạm TP.HCM. 25. Nguyễn Tiến Công, Đỗ Hữu Đức (2010), “Tổng hợp một số dẫn xuất của 7- hydroxy-4-metylcoumarin chứa dị vòng năm cạnh”, Tạp chí khoa học trường Đại học Sư phạm TP.HCM, T.24, trang 31-35. 26. Nguyễn Tiến Công, Vũ Thị Hồng Nhung (2009), Tổng hợp và cấu trúc của một số hợp chất 1-(aryloxiaxetyl)-3,5-đimetylpyrazole, Kỷ yếu hội thảo khoa học nửa thế kỷ trường Đại học Vinh anh hùng, trang 11-15. 27. Huỳnh Cao Cường (2010), Tổng hợp một số hợp chất ethyl-5-arylisoxazole- 3-carboxylate, Khoá luận tốt nghiệp trường Đại học Sư phạm TP.HCM. 28. Phan Thanh Sơn Nam (2010), Hoá dị vòng, NXB ại học Quốc gia TP.HCM. 29. Vũ Thị Hồng Nhung (2008), Tổng hợp một số hợphất chứa dị vòng pyrazole, Khoá luận tốt nghiệp trường Đại học Sư phạm TP.HCM. 30. Nguyễn Kim Phi Phụng (2005), Phổ NMR sử dụng trong phân tích hữu cơ, NXB Đại học Quốc gia TP.HCM. 31. Trần Quốc Sơn (1979), Cơ sở lý thuyết hoá hữu cơ, NXB Giáo dục. 32. Trần Quốc Sơn (2010), Cơ sở hoá học dị vòng, NXB Đại học Sư phạm Hà Nội.
  71. 33. Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (1992), Tổng hợp hoá học hữu cơ 1, NXB Khoa học kỹ thuật Hà Nội. 34. Đoàn Phạm Thanh Tâm (2010), Nghiên cứu tổng hợp dẫn xut pyrazole từ Bisdemethoxycurcumin, Khoá luận tốt nghiệp trường Đại học Sư phạm TP.HCM. 35. Nguyễn Minh Thảo (2001), Hoá học các hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục.
  72. PHỤ LỤC Phục lục 1: Bảng tóm tắt một số hằng số vật lý của các các chất tổng hợp được to Hiệu STT Kí hiệu CTCT nc Đặc điểm (oC) suất (%) O O O C2H5 Dạng bột, O 48,2 1 1 O N 115-116 2 màu nâu đỏ Hr NH - NH2 Dạng bột, 2 2 O 170-172 57 màu vàng Hr NH - N CH OH Dạng bột, 3 3 O 203-205 65,5 a màu trắng Br Hr NH - N CH O Dạng bột, 4 3b 184-186 60,5 màu vàng OCH3 nhạt Hr NH - N CH O Dạng bột, 5 3c 206-208 61,5 màu đỏ da N(CH3)2 cam
  73. HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C Hr NH - N CH Dạng bột, 6 3d O 200-202 59,4 màu vàng Cl Hr NH - N CH O Dạng bột, 7 3 194-195 57,4 e màu vàng NO2 Hr NH - N CH O Dạng bột, 8 3 199-200 60,3 f màu vàng CH3 N N COCH3 Hr C C H O Dạng bột, 9 4 206-208 45 b màu trắng OCH3 N N COCH3 Hr C C H O Dạng bột, 10 4c 212-214 52 màu vàng chanh N(CH3)2 SVTH: DƯƠNG MINH TÚ Trang 73
  74. ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 2: Phổ IR của etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) ỆP ỐT NGHI Ễ NGUY GVHD: TS. N TIẾC Trang 74
  75. ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 3: Phổ IR của hetarylcacbohydrazit (2) ỆP ỐT NGHI HN N HN N NH NH - NH2 NH - NH2 O Ễ NGUY GVHD: TS. O N 2 O O2N N NH NH - NH2 O O N O O2N N TIẾC Trang 2 75
  76. ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 4: Phổ 1H-NMR của hetarylcacbohydrazit (2) ỆP ỐT NGHI HN N NH - NH2 O O2N N NH NH - NH2 O Ễ NGUY GVHD: TS. O2N N TIẾC Trang 76
  77. ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 5: Phổ 1H-NMR dãn rộng của hetarylcacbohydrazit (2) ỆP ỐT NGHI HN N NH - NH2 O O2N N NH NH - NH2 O Ễ NGUY GVHD: TS. O2N N TIẾC Trang 77
  78. ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 6: Phổ IR của N’-(5-brom-2-hydroxybenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3a) ỆP ỐT NGHI Ễ NGUY GVHD: TS. HN N NH - N CH OH O O2N Br N NH NH - N CH N TIẾC Trang OH O O2N Br 78 Br
  79. ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG 1 Phụ lục 7: Phổ H-NMR của N’-(5-brom-2-hydroxybenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3a) ỆP ỐT NGHI HN N NH - N CH OH O O2N Br N NH NH - N CH Ễ NGUY GVHD: TS. OH O O2N Br N TIẾC Trang 79
  80. 1 ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 8: Phổ H-NMR dãn rộng của N’-(5-brom-2-hydroxybenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3a) ỆP ỐT NGHI HN N NH - N CH N NH OH NH - N CH O O2N OH r O Br O2N Br Ễ NGUY GVHD: TS. N TIẾC Trang 80
  81. ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 9: Phổ IR của N’-(4-metoxybenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3b) ỆP ỐT NGHI N NH NH - N CH Ễ NGUY GVHD: TS. O O2N OCH3 HN N NH - N CH O O N O O2N N TIẾC Trang 2 OCH3 81
  82. ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG 1 Phụ lục 10: Phổ H-NMR của N’-(4-metoxybenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3b) ỆP ỐT NGHI HN N NH - N CH O O2N OCH3 N NH NH - N CH Ễ NGUY GVHD: TS. O O2N OCH3 N TIẾC Trang 82
  83. 1 ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 11: Phổ H-NMR dãn rộng của N’-(4-metoxybenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3b) ỆP ỐT NGHI HN N N NH - NH - N CH NH - N CH O O O2N O 2 O2N OCH3 OCH3 Ễ NGUY GVHD: TS. N TIẾC Trang 83
  84. ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 12: Phổ IR của N’-(4-(dimetylaminobenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3c) ỆP ỐT NGHI N NH NH - N CH Ễ NGUY GVHD: TS. O O2N N(CH ) HN N ( 3)2 NH - N CH O O2N N TIẾC Trang N(CH3)2 84
  85. 1 ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 13: Phổ H-NMR của N’-(4-(dimetylaminobenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3c) ỆP ỐT NGHI N NH NH - N CH NH - N CH O O2N N(CH3)2 HN N NH - N CH O O2N Ễ NGUY GVHD: TS. N(CH3)2 N TIẾC Trang 85
  86. 1 ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 14: Phổ H-NMR dãn rộng của N’-(4-(dimetylaminobenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3c) ỆP ỐT NGHI N NH NH - N CH HN N NH - N CH O O2N 2 O O2N N(CH3)2 N(CH3)2 Ễ NGUY GVHD: TS. N TIẾC Trang 86
  87. ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 15: Phổ IR của N’-(4-(clobenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3d) ỆP ỐT NGHI N NH NH - N CH O O2N Ễ NGUY GVHD: TS. Cl HN N NH - N CH O O N N TIẾC Trang O2N Cl Cl 87
  88. 1 ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 16: Phổ H-NMR của N’-(4-(clobenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3d) ỆP ỐT NGHI HN N NH - N CH O O2N Cl N NH NH - N CH O Ễ NGUY GVHD: TS. O2N Cl N TIẾC Trang 88
  89. 1 ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 17: Phổ H-NMR dãn rộng của N’-(4-clobenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3d) ỆP ỐT NGHI HN N NH - N CH O O2N Cl N NH NH - N CH O Ễ NGUY GVHD: TS. O2N Cl N TIẾC Trang 89
  90. ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 18: Phổ IR của N’-(4-(nitrobenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3e) ỆP ỐT NGHI HN N NH - N CH O Ễ NGUY GVHD: TS. O2N NO2 N NH NH - N CH O O2N N TIẾC Trang NO2 90
  91. 1 Phụ lục 19: Phổ H-NMR của N’-(4-(nitrobenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3e) ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG ỆP ỐT NGHI HN N NH - N H C O O2N NO2 N NH NH - N CH O O N O O2N Ễ NGUY GVHD: TS. NO2 N TIẾC Trang 91
  92. Phụ lục 20: Phổ 1H-NMR dãn rộng của N’-(4-nitrobenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3 ) ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG e ỆP ỐT NGHI HN N NH - N CH NH - N CH O O2N NO2 N NH NH - N CH Ễ NGUY GVHD: TS. O O2N NO2 N TIẾC Trang 92
  93. ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 21: Phổ IR của N’-(4-(metylbenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3f) ỆP ỐT NGHI HN N NH - N CH O O2N Ễ NGUY GVHD: TS. CH3 N NH NH - N CH O O2N N TIẾC Trang CH3 93
  94. 1 ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG ` Phụ lục 22: Phổ H-NMR của N’-(4-(metylbenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3f) ỆP ỐT NGHI HN N NH - N CH CH O O2N CH3 N NH NH - N CH O Ễ NGUY GVHD: TS. O2N CH3 N TIẾC Trang 94
  95. 1 Phụ lục 23: Phổ H-NMR dãn rộng của N’-(4-metylbenzyliden)hetarylcacbohydrazit (3f) ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG ỆP ỐT NGHI HN N NH - N CH NH - N CH O O2N CH3 N NH NH - N CH Ễ NGUY GVHD: TS. O O2N CH3 N TIẾC Trang 95
  96. ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 24: Phổ IR của 1-[2-(4-metoxyphenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon (4b) ỆP ỐT NGHI N NHN N COCH3 C C H O O N O2N Ễ NGUY GVHD: TS. OCH3 HN N N N COCH3 C C H O O2N N TIẾC Trang OCH3 96
  97. 1 ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 25: Phổ H-NMR của 1-[2-(4-metoxyphenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon (4b) ỆP ỐT NGHI N NHN N COCH3 C C H O O2N 2 OCH3 HN N N N COCH3 C C H O O2N Ễ NGUY GVHD: TS. OCH3 N TIẾC Trang 97
  98. 1 ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 26: Phổ H-NMR dãn rộng của 1-[2-(4-metoxyphenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon (4b) N NHN N COCH3 ỆP ỐT NGHI C C H O O2N OCH3 HN N N N COCH3 C C H O O2N Ễ NGUY GVHD: TS. OCH3 N TIẾC Trang 98
  99. ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 27: Phổ IR của 1-[2-(4-dimetylaminophenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon (4c) ỆP ỐT NGHI N NHN N COCH3 C C H O O2N Ễ NGUY GVHD: TS. H N(CH3)2 HN N N N COCH3 C C H O O2N N TIẾC Trang N(CH3)2 99
  100. 1 ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 28: Phổ H-NMR của 1-[2-(4-dimetylaminophenyl)-5-hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon (4c) ỆP ỐT NGHI N NHN N COCH3 C C H O O2N H N(CH3)2 HN N N N COCH3 C C H O Ễ NGUY GVHD: TS. O2N N(CH3)2 Trang N TIẾC 100
  101. ẬN T HOÁLU SVTH: TÚ MINH DƯƠNG Phụ lục 29: Phổ 1H-NMR dãn rộng của 1-[2-(4-dimetylaminophenyl)hetaryl-1,3,4-oxadiazol-3-yl]etanon (4c) N NHN N COCH3 C C H ỆP ỐT NGHI O O2N H N(CH3)2 HN N N N COCH3 C C H O O2N N(CH3)2 Ễ NGUY GVHD: TS. Trang N TIẾC 101
  102. HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG PYRAZOLE TỪ 4-NITROAXETOPHENON NGUYỄN TIẾN CÔNG, DƯƠNG MINH TÚ Tóm tắt: Etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) được tạo thành trong phản ứng giữa 4-nitroaxetophenon và dietyl oxalat. Phản ứng giữa hợp chất (1) với lượng dư hydrazin tạo thành hỗn hợp 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazide và 3-(4- nitrophenyl)pyrazole-5-cacbohydrazide, những chất này tiếp tục được chuyển hóa thành các hidrazide N-thế (3a-f). Ngoài ra, hai dẫn xuất (4b-c) chứa đồng thời hai dị vòng pyrazole và 1,3,4-oxadiazoline cũng đã được tổng hợp qua phản ứng của các hidrazide N-thế tương ứng (3b-c) với anhydrit axetic. Các hợp chất chứa dị vòng pyrazole đều chưa được tìm thấy trong các tài liệu tham khảo; cấu trúc của chúng đã được xác nhận qua phổ IR và phổ 1H-NMR. Synthesized some derivatives containing pyrazole heterocycle from 4-nitroacetophenone Abstract: The reaction of 4-nitroacetophenone and diethyl oxalate in the presence of sodium ethylate afforded ethyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoate (1). The reation of (1) with a exceeding hydrazine yielded mixture of 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3- carbohydrazide and 3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5-carbohydrazide, which can be transformed to N-substituted hydrazides (3a-f). Beside that, two derivatives (4b-c) containing two heterocycles as pyrazole and 1,3,4-oxadiazoline were synthesized from respective N-substituted hydrazides (3b-c) and anhydride acetic. All of the derivatives containing pyrazole heterocycle haven’t been found in the references. Their structures were determined by IR and 1H-NMR spectral data. Từ khóa (key words): hidrazide, pyrazole, 1,3,4-oxadiazoline 1. MỞ ĐẦU Các hợp chất chứa dị vòng pyrazole đang nhận được sự quan tâm nghiên cứu của nhiều tác giả bởi hoạt tính sinh học phong phú của chúng. Một số dẫn xuất chứa dị vòng pyrazole có tác dụng điều trị hen suyễn, viêm khớp, tăng hoạt tính của một số enzim [3,4]. Một số dẫn xuất khác có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, ức chế hoạt động của khối u [1]. Bên cạnh đó, các hidrazide và dẫn xuất của chúng như SVTH: DƯƠNG MINH TÚ Trang 102
  103. HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C hiđrazide N-thế, dị vòng oxadiazoline, cũng là những trung tâm mang nhiều hoạt tính [2,6]. Với mong muốn tìm kiếm những hợp chất mới chứa dị vòng pyrazole đồng thời chứa những nhóm chức có hoạt tính cao, chúng tôi tiến hành tổng hợp các dẫn xuất là este, hydrazide, hydrazide N-thế và dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline đi từ 4- nitroaxetophenon và dietyl oxalat. 2. THỰC NGHIỆM Este 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) được tạo thành qua phản ứng ngưng tụ Claisen giữa 4-nitroaxetophenon và dietyl oxalat khi có mặt natri etylat. Tiếp tục thực hiện phản ứng khép vòng pyrazol giữa (1) với hydrazin hydrat thu được 5-(4- nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazide (2). Khi cho hợp chất (2) tác dụng với các andehit thơm khác nhau tạo ra các dẫn xuất hidrazide N-thế (3a-f). Cuối cùng, thực hiện phản ứng ngưng tụ khép vòng 1,3,4-oxadiazoline giữa (3b-c) với anhyrit axetic để thu được các dẫn xuất chứa đồng thời 2 dị vòng pyrazole và 1,3,4-oxadiazoline (4b-c). Các chuyển hoá được thực hiện theo sơ đồ ở hình 1. Tổng hợp etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1): Cho hỗn hợp gồm 1,15g natri và 35 ml etanol khan vào bình cầu 100 ml. Sau khi natri đã tan hết, cho từ từ 8,26g p-nitroaxetophenon vào bình phản ứng rồi thêm tiếp 6,7 ml dietyl oxalat. Khuấy hỗn hợp trong 8 giờ, sau đó để hỗn hợp yên trong 24 giờ. Làm lạnh và cho hỗn hợp vào 100ml dung dịch axit HCl 2M. Lọc lấy chất rắn màu nâu đỏ, kết tinh lại bằng etanol. Sản phẩm tinh khiết là chất rắn màu nâu đỏ, nóng chảy 115-116oC. Hiệu suất 48,2%. Tổng hợp 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazide (2): Cho 5,3g (1) (0,02 mol) vào bình cầu 100ml và thêm etanol để hoà tan hết chất rắn, thêm 8,5ml hydrazin hydrat 80%. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 6 giờ rồi để nguội, lọc lấy chất rắn màu vàng tách ra, kết tinh lại bằng dioxan : nước (1:1). Sản phẩm tinh khiết ở dạng tinh thể màu vàng, có nhiệt độ nóng chảy 170-172oC. Hiệu suất 57%. SVTH: DƯƠNG MINH TÚ Trang 103
  104. HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C O HN N O O O + NH -NH NH - NH2 + (COOC2H5)2 C2H5 2 2 CH3 C2H5ONa O O O2N O2N O2N (1) (2) CHO HN N HN N N N COCH NH - N H 3 + R C + (CH3CO)2O C C H O O O2N R O2N R (3a-f) (4b-c) R= 5-Br-2-OH (3a); 4-OCH3(3b, 4b); 4-N(CH3)2(3c, 4c); 4-Cl (3d); 4-NO2(3e); 4-CH3(3f) Hình 1: Sơ đồ tổng hợp Tổng hợp các N’-aryliden-5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-carbohydrazide (3a-f): Cho 1,24 g (2) (0,005 mol) vào bình cầu 100ml, hoà tan bằng lượng vừa đủ dioxan rồi thêm tiếp 0,005 mol andehit thơm. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 4 giờ, sau đó để nguội, lọc lấy chất rắn tách ra. Kết tinh lại chất rắn thu được bằng dung dịch nước : DMF (1:2). Tổng hợp 1-(2-(4-(dimetylamino)phenyl)-5-(5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-yl)- 1,3,4-oxadiazol-3-yl)etanon và 1-(2-(4-metoxyphenyl)-5-(5-(4-nitrophenyl)pyrazole- 3-yl)-1,3,4-oxadiazol-3-yl)etanon (4b-c): Cho 0,01 mol (3b-c)và 8ml (CH3CO)2O vào bình cầu 100ml. Đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong 4 giờ. Sau khi để nguội, đổ hỗn hợp phản ứng vào một cốc nước lạnh, lọc lấy chất rắn tách ra, rửa bằng nước lạnh và kết tinh lại bằng dioxan : etanol (1:1). 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Etyl 4-(4-nitrophenyl)-2,4-dioxobutanoat (1) được tổng hợp qua phản ứng ngưng tụ Claisen giữa 4-nitroaxetophenon và dietyl oxalat khi có mặt bazơ mạnh (natri etylat) làm xúc tác. Trên phổ IR của (1) thấy xuất hiện các pic hấp thụ tiêu biểu: 3124 -1 -1 cm (Csp2-H), đám pic hấp thụ trong vùng 3000 – 2850 cm đặc trưng cho dao động -1 -1 hoá trị của liên kết đơn (Csp3-H), 1728cm (C=O), 1578 cm (C=Cthơm). SVTH: DƯƠNG MINH TÚ Trang 104
  105. HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C Hình 2: Một phần phổ 1H-NMR của hợp chất (2) Hợp chất 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohydrazide (2) được tổng hợp từ (1) và hidrazin hydrat. Trên phổ IR của (2), ngoài sự xuất hiện của các pic hấp thụ ở 3192 cm-1 và 3123 cm-1 đặc trưng cho dao động hoá trị của nhóm >NH, còn có các pic hấp -1 -1 -1 -1 thụ tiêu biểu: 3080 cm (Csp2-H), 1690 cm (C=O), 1645 cm và 1601 cm (C=N và 1 C=Cthơm). Phổ H-NMR của (2) xuất hiện đầy đủ các tín hiệu với cường độ như dự kiến. Tuy nhiên, các tín hiệu thường có dạng ghép của 2 bộ tín hiệu; đặc biệt, proton trong nhóm NH của dị vòng pyrazole cho 2 tín hiệu rõ rệt với tỷ lệ cường độ khoảng 7 : 3 (lần lượt ở 9,87ppm và 9,49ppm - xem hình 2). Chúng tôi cho rằng, trong phản ứng của hợp chất (1) – một hợp chất 1,3-dicacbonyl bất đối xứng – với hidrazin hydrat đã tạo thành hỗn hợp đồng phân 5-(4-nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohidrazide và 3-(4- nitrophenyl)pyrazole-5-cacbohidrazide: 5 5 O O H N N N N H 4 4 NH NH 7 8 7 8 COOC H 2 2 1 CONHNH + 1 CONHNH 2 5 6 2 6 2 3 3 O2N O2N O N 2 2 2 Sự khác biệt về tỷ lệ cường độ giữa 2 bộ tín hiệu trên phổ 1H-NMR (ứng với tỷ lệ mol giữa hai đồng phân tạo thành) do sự khác nhau giữa các nhóm thế và điều kiện phản SVTH: DƯƠNG MINH TÚ Trang 105
  106. HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C ứng so với các phản ứng khép vòng pyrazole mà các tài liệu [7,8] đã mô tả. Sự tạo thành hỗn hợp hai đồng phân pyrazole cũng là điều thường gặp khi tổng hợp dị vòng này từ các hợp chất 1,3-dicacbonyl bất đối xứng như đã mô tả trong các tài liệu [5,7,8]. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của hai đồng phân này là: δ 14,00ppm (1H, singlet, H7), δ 9,87ppm và 9,49ppm (1H, broad, H5), δ 8,31ppm (2H, doublet, J = 8,0Hz, H1,2), δ 8,06ppm và 8,01ppm (2H, doublet, J = 850Hz, H3,4), δ 7,34ppm và 7,32ppm (1H, singlet, H6), δ 4,56ppm (2H, broad, H8) Bảng 1: Kết quả tổng hợp và một số tín hiệu trên phổ IR của các hydrazide N-thế (Xem công thức ở bảng 2) Hợp Hiệu suất Tần số (cm-1) O chất R tnc ( C) (%) O-H N-H C-H no C=O C=C, C=N 3a 5-Br-2-OH 203-205 65,5 3489 3190 - 1692 1605 3b 4-OCH3 184-186 60,5 - 3169 2916 1667 1609 3119 2848 3c 4-N(CH3)2 206-208 61,5 - 3160 2917 1663 1598 3d 4-Cl 200-202 59,4 - 3140 - 1682 1591 3111 3e 4-NO2 194-195 57,4 - 3188 - 1670 1603 3163 3f 4-CH3 199-200 60,3 - 3185 - 1667 1604 Bảng 2: Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của các hydrazide N-thế 5 9 11 NH N 8 4 7 13 NH - N C R 1 H 6 10 12 3 O O2N 2 Vị trí Tín hiệu (δ, ppm và J, Hz) 3a 3b 3c 3d 3e 3f 1 8,35 (*) 8,34 (d) 8,33 (d) 8,34 (d) 8,34 (*) 8,34 (d) 3J = 8,5 3J = 8,5 3J = 8,5 3J = 8,0 SVTH: DƯƠNG MINH TÚ Trang 106
  107. HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C 3 8,11 (*) 8,09 (d) 8,09 (d) 7,54 (d) 8,34 (*) 7,28 (d) 3J = 8,5 3J = 8,5 3J = 8,5 3J = 8,0 5 11,30 (s) 11,75 (br) - 11,98 (br) 12,22 (br) 11,89 (s) 11,34 (s) 11,73 (s) 6 7,56 (s) 7,49 (s) 7,48 (s) 7,54 (s) 7,55 (s) 7,51 (s) 7,49 (s) 7 14,29 (s) 14,13 (br) - 14,13 (br) 14,22 (br) 14,15 (br) 14,19 (s) 8 8,70 (s) 8,42 (s) 8,33 (d) 8,49 (br) 8,62 (br) 8,50 (br) 8,62 (s) 9,10 7,85 (s) 7,68 (d) 7,55 (d) 7,76 (br) 8,13 (br) 8,13 (br) 7,73 (s) 3J = 8,5 3J = 8,0 11,12 7,40 (*) 7,03 (d) 6,76 (d) 8,13 (*) 8,01 (*) 7,64 (*) 6,91 (*) 3J = 8,5 3J = 8,0 13 12,23 (s) 3,82 (s) 2,98 (s) - - 2,50 (s) Ghi chú: dấu (*): tín hiệu bị chồng chất, không phân giải được Hai hợp chất (4b, 4c) được tổng hợp qua phản ứng giữa anhydrit axetic với các hợp chất (3b, 3c) tương ứng. Trên phổ IR của (4b,c) ngoài sự xuất hiện thêm các pic ứng với dao động hóa trị của liên kết C=O ở 1720cm-1 và 1750 cm-1 vẫn còn thấy sự xuất hiện của pic N-H ở khoảng 3125 cm-1 chứng tỏ chỉ xảy ra phản ứng tạo vòng oxadiazoline mà không xảy ra phản ứng axyl hóa ở nguyên tử nitơ trong vòng pyrazole 1 (điều này phù hợp với việc xuất hiện một tín hiệu của nhóm CH3 trên phổ H-NMR 1 của các chất này). Thay đổi rõ nhất trên phổ H-NMR của (4b,c) so với các hidrazide N-thế (3b, 3c) là sự xuất hiện tín hiệu singlet có cường độ tương đối bằng 3 ở gần 2,50ppm ứng với các proton trong nhóm C(O)CH3. Trong khi đó, tín hiệu của proton trong nhóm imin CH=N (singlet, 1H ở khoảng 8,30÷8,40ppm) không còn nữa mà lại thấy tín hiệu singlet có cường độ tương đối bằng 1 ở gần 8,00ppm đặc trưng cho tín hiệu của proton trên vòng pyrazole. Đặc điểm nổi bật về tổng hợp và phổ của các hợp chất (4b, 4c) như sau: o o -1 Hợp chất (4b): t nc = 209-210 C; hiệu suất H = 45%; IR: 3123cm (N-H), 1748cm-1 và 1721cm-1 (C=O), 1693cm-1 và 1604cm-1 (C=N và C=C thơm); 1H-NMR: δ 8,31ppm (2H, doublet, J = 8,5Hz, Ar-H), δ 8,23ppm (2H, doublet, J = 8,5Hz, Ar-H), SVTH: DƯƠNG MINH TÚ Trang 107
  108. HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C δ 6,93ppm (4H, multiplet, Ar-H), δ 8,09ppm (1H, singlet, vòng oxadiazoline), δ 8,03ppm (1H, singlet, vòng pyrazole), δ 3,73ppm (3H, singlet, CH3O), δ 2,50ppm (3H, singlet, C(O)CH3). o o -1 Hợp chất (4c): t nc = 212-213 C; hiệu suất H = 52%; IR: 3125cm (N-H), 1757cm-1 và 1720cm-1 (C=O), 1689cm-1 và 1604cm-1 (C=N và C=C thơm); 1H-NMR: δ 8,31ppm (2H, doublet, J = 8,5Hz, Ar-H), δ 8,21ppm (2H, doublet, J = 8,5Hz, Ar-H), δ 6,79ppm (2H, multiplet, Ar-H), δ 6,65ppm (2H, multiplet, Ar-H), δ 8,06ppm (1H, singlet, vòng oxadiazoline), δ 7,93ppm (1H, singlet, vòng pyrazole), δ 2,87ppm (6H, singlet, (CH3)2N), δ 2,50ppm (3H, singlet, C(O)CH3). Các các hợp chất (4b-c) cũng xảy ra hiện tượng đồng phân như các hợp chất (2) và (3a-f) ở trên nên nhiều tín hiệu mất đi nét đặc trưng của hình dạng vân phổ. Do hình thành dị vòng 1,3,4-oxadiazoline nên tín hiệu H8 (gắn với Csp3 ở vòng oxadiazoline) dịch chuyển về trường mạnh hơn so với khi còn ở các hợp chất (3b-c) tương ứng (gắn với Csp2 trong nhóm imin). H5 gắn với nguyên tử nitơ của dị vòng pyrazole linh động và có khả năng trao đổi với dung môi nên không cho tín hiệu trên phổ của các hợp chất (4b-c). 4. KẾT LUẬN Chín hợp chất chứa dị vòng pyrazole (bao gồm 01 hiđrazit, 06 hiđrazit N-thế và 02 dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline) đã được tổng hợp. Kết quả nghiên cứu cho thấy các chất này đều tồn tại dưới hai dạng đồng phân là dẫn xuất của 5-(4- nitrophenyl)pyrazole-3-cacbohidrazide và 3-(4-nitrophenyl)pyrazole-5- cacbohiđrazide. 5. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Abdel-Rahman Farghaly (2010) “Synthesis of some new indole derivatives containing pyrazoles with potential antitumor activity”. ARKIVOC (xi), pp. 177- 187. 2. Harish Rajak. Murli Dhar Kharya, Pradeep Mishra (2007) “Synthesis of some novel oxadiazole and oxadiazoline analogues for their antiinflammatory activity”, YAKUGAKU ZASSHI, Vol. 127, No. 10, pp. 1757-1764. SVTH: DƯƠNG MINH TÚ Trang 108
  109. HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C 3. M.M. Ismail and H.M. Mohamed (2005) “Synthesis and cyclization reactions with quinolinyl keto esters. II. Synthesis of novel 3-diazolylquinolinones and their enzymic activity”, Chem. Pap., Vol. 59, No. 2 pp. 127-138. 4. Mohamed Abdel Hamid Abd, Gawaad Awas (2008) “Synthesis and Cyclization Reactions with Pyrazolopyrimidinyl Keto-esters and their Enzymaic Activity”, Acta Chim. Slov., Vol. 55, pp. 492-501. 5. Santos Fustero, Antonio Sim´on-Fuentes, and Juan F. Sanz-Cervera. “Recent Advances in the Synthesis of Pyrazoles. A Review”, Organic Preparations and Procedures International, Vol. 41, pp. 253–290 (2009). 6. Sevim Rollas and Ş. Güniz Küçükgüzel (2007) “Biological Activitives of Hydrazone Derivatives”, Molecules, Vol. 17, pp. 1910-1939. 7. Wei Xiong, Jiu-Xi Chen, Miao-Chang Liu, Jin-Chang Ding, Hua-Yue Wu, Wei-Ke Su (2009) “A General and Efficient Synthesis of Pyrazoles Catalyzed by Sc(OTf) 3 under Solvent-Free Conditions”, J. Braz. Chem. Soc., Vol. 20, No. 2, pp. 367-374. 8. Zhong-Xia Wang, Hua-Li Qin (2004) “Solventless syntheses of pyrazole derivatives”, Green Chemistry, Vol. 6 , pp. 90-92. Địa chỉ liên hệ: TS Nguyễn Tiến Công, Khoa Hóa Trường Đại học Sư phạm Tp. Hồ Chí Minh. Tel: 0908121866 Email: congchemist@yahoo.com SVTH: DƯƠNG MINH TÚ Trang 109
  110. HOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN C SVTH: DƯƠNG MINH TÚ Trang 110