›

Khóa luận Tổng hợp một số dẫn xuất 7- Hydroxy-4-methylcoumarin

pdf 62 trang thiennha21 15/04/2022 4020
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Tổng hợp một số dẫn xuất 7- Hydroxy-4-methylcoumarin", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_tong_hop_mot_so_dan_xuat_7_hydroxy_4_methylcoumari.pdf

Nội dung text: Khóa luận Tổng hợp một số dẫn xuất 7- Hydroxy-4-methylcoumarin

  1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM  KHOA HĨA HỌC KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP CHUYÊN NGÀNH HĨA HỮU CƠ Tên đề tài Tp. Hồ Chí Minh, tháng 5 - 2012
  2. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM  KHOA HĨA HỌC KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP CHUYÊN NGÀNH HĨA HỮU CƠ Tên đề tài GVHD : ThS. LÊ THỊ THU HƯƠNG TS. NGUYỄN TIẾN CƠNG SVTH : NGUYỄN THỊ HỒNG THÁI KHĨA : 2008 – 2012 Tp. Hồ Chí Minh, tháng 5 - 2012
  3. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng MỤC LỤC MỤC LỤC 1 LỜI CẢM ƠN 3 LỜI MỞ ĐẦU 4 PHẦN 1: TỔNG QUAN 5 1.KHÁI QUÁT VỀ COUMARIN 5 2. PHÂN LOẠI COUMARIN 6 2.1 Coumarin đơn giản 6 2.2 Furanocoumarin (hay furocoumarin) 7 2.3 Pyranocoumarin 9 3. ĐẶC ĐIỂM VỀ CẤU TRÚC 12 4. TÍNH CHẤT HĨA HỌC CỦA 7-HIĐROXY-4-METYLCOUMARIN (A) VÀ CÁC DẪN XUẤT 13 4.1 Phản ứng brom hĩa 13 4.2 Phản ứng acyl hĩa và chuyển vị Fries 13 4.3 Phản ứng đĩng vịng nội phân tử 14 4.5 Tác dụng với các phenacyl bromua 15 4.6 Phản ứng sunfo hĩa 16 4.7 Phản ứng nitro hĩa 16 5. MỘT SỐ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP COUMARIN VÀ DẪN XUẤT 16 5.1 Phản ứng tổng hợp Pechmann 16 5.2 Phản ứng tổng hợp Knoevenagel 17 5.3 Phản ứng tổng hợp Perkin [15] 17 5.4 Phản ứng tổng hợp khác 18 6. TÁC DỤNG VÀ CƠNG DỤNG 18 PHẦN 2: THỰC NGHIỆM 20 1. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP 20 2. TỔNG HỢP CÁC CHẤT 21 2.1 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A) 21 2.2 Tổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B) 22 2.3 Tổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C) 22 2.4 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D) 23 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 1
  4. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng 2.5 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (E) 24 2.6 Tổng hợp 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F) 24 3. XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NĨNG CHẢY VÀ CẤU TRÚC CỦA CÁC CHẤT 26 3.1 Nhiệt độ nĩng chảy 26 3.2 Phổ hồng ngoại (IR) 26 3.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) 26 PHẦN 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 27 1. Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A) 27 1.1 Cơ chế phản ứng 27 1.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (A) 28 2. Tổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B) 29 2.1 Cơ chế phản ứng 29 2.2 Nhận xét về phổ IR và 1H-NMR của (B) 29 3. Tổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C) 31 3.1 Cơ chế phản ứng 31 3.2 Nhận xét phổ IR và phổ 1H-NMR của (C) 32 4. Hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D) 34 4.1 Cơ chế phản ứng 34 4.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (D) 34 5. Hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (E) 36 5.1 Cơ chế phản ứng 36 5.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (D) 36 6. Hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F) 37 6.1 Cơ chế phản ứng 37 6.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (F) 38 PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO 42 PHỤ LỤC 44 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 2
  5. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng LỜI CẢM ƠN Trong suốt quá trình học tập và hồn thành luận văn tốt nghiệp, tơi đã nhận được sự hướng dẫn, giúp đỡ quý báu của các thầy cơ, các anh chị, bạn bè và các em. Với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tơi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành đến tất cả mọi người đã tạo điều kiện giúp đỡ tơi trong thời gian qua. Trước tiên tơi xin chân thành cảm ơn đến ThS. Lê Thị Thu Hương, người cơ đã chỉ bảo và động viên để tơi hồn thành luận văn này. Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc đến TS. Nguyễn Tiến Cơng, người thầy đã hướng dẫn tận tình và đĩng gĩp nhiều ý kiến quý báu cho tơi trong suốt quá trình nghiên cứu và hồn thành luận văn tốt nghiệp. Xin chân thành cảm ơn đến Ban Giám Hiệu, Ban chủ nhiệm Khoa Hĩa, các phịng ban quản lý phịng thí nghiệm Hĩa học của Trường Đại học Sư phạm Tp.HCM. Ngồi ra xin chân thành cảm ơn đến các quý thầy cơ trong nhà trường, những người đã trang bị kiến thức, dạy dỗ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tơi trong suốt bốn năm học đại học. Cuối cùng là lời cảm ơn đến ba mẹ, các em, bạn bè đã luơn bên cạnh, động viên, giúp đỡ tơi trong những lúc khĩ khăn về học tập cũng như quá trình hồn thành luận văn tốt nghiệp. Tơi xin gửi tới tất cả mọi người lời chúc sức khỏe nhất! SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 3
  6. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng LỜI MỞ ĐẦU Cho đến nay rất nhiều dẫn xuất của coumarin đã được ứng dụng vào các ngành khác nhau như ngành dược phẩm, ngành mỹ phẩm, ngành thực phẩm [4]. Một trong những dẫn xuất quan trọng của coumarin là 7-hydroxy-4-methylcoumarin với hoạt tính sinh học cao và đã được ứng dụng để chống giun sán, an thần, kháng khuẩn, chống viêm, chống đơng máu [1,5] Ngồi ra, hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin và dẫn xuất của chúng cũng đã được sử dụng trong các ngành cơng nghiệp như hương liệu, mỹ phẩm, phụ gia thực phẩm, huỳnh quang [4] Nghiên cứu những dẫn xuất của chúng để mở ra nhiều hướng đi mới về tổng hợp dẫn xuất cĩ hoạt tính cao hơn, hay kết hợp với các hợp chất khác để làm tăng hay giảm hoạt tính tùy theo mức độ yêu cầu. Theo một số tài liệu [3] những dẫn xuất đã tổng hợp được từ hợp chất 7- hydroxy-4-methylcoumarin thường được thế trên nhĩm hydroxy ở vị trí số 7 ,tuy nhiên những dẫn xuất thế trên vịng thơm cịn chưa được nghiên cứu nhiều. Vì vậy, tơi đã thực hiện nghiên cứu đề tài “Tổng hợp một số dẫn xuất 7- hydroxy-4-methylcoumarin” với sự tổng hợp các hợp chất thế trực tiếp trên vịng thơm bởi các nhĩm brom, nitro [5,12] Đề tài gồm cĩ hai nhiệm vụ chính: 1. Tổng hợp một số dẫn xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin.  3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B)  3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C)  7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (D)  7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (E)  7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F) 2. Nghiên cứu cấu trúc của các chất tổng hợp được bằng phương pháp vật lý hiện đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân. SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 4
  7. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.KHÁI QUÁT VỀ COUMARIN Coumarin là những dẫn chất α–pyron cĩ cấu trúc C6-C3. Benzo α–pyron là chất coumarin đơn giản nhất tồn tại trong thực vật được biết từ năm 1820 trong hạt của cây Dipteryx odorata Willd, thuộc họ Đậu (hình 1). Cây này mọc ở Brazil, cĩ trồng ở Venezuela và cịn cĩ tên địa phương là “Coumarou”, do đĩ mà benzo α-pyron cịn cĩ tên là coumarin. 5 4 Benzo α–pyron cịn cĩ trong lá cây Asperula 6 3 2 odorata L. họ Cà phê, trong một số cây thuộc 7 O O 8 O O chi Melilotus họ Đậu. Chất này cĩ mùi thơm dễ α-pyron Benzo α-pyron chịu, được dùng làm hương liệu. Coumarin là những chất kết tinh khơng màu, một số lớn dễ thăng hoa cĩ mùi thơm. Ở dạng kết hợp glycosid thì cĩ thể tan trong nước, ở dạng aglycon thì dễ tan trong dung mơi kém phân cực. Các dẫn xuất coumarin cĩ huỳnh quang dưới ánh sáng tử ngoại. Ngồi ra hợp chất này cịn phổ biến trong các loại cây thuốc chữa bệnh như: Cỏ mực, Ba dĩt, Mần tưới, Bạch chỉ, Tiền Hồ, Sà sàng, Ammi visnaga, Sài đất, Mù u, Hồng kỳ, Cúc La Mã, Quế Chúng ta cĩ thể thu được dẫn xuất của coumarin bằng phương pháp chiết suất trực tiếp hay tổng hợp gián tiếp. [14] Hình 1: CâyDipteryx odorata Willd SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 5
  8. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng 2. PHÂN LOẠI COUMARIN Cho đến nay người ta đã biết hơn 200 chất coumarin khác nhau bằng phương pháp chiết suất từ hợp chất thiên nhiên và phương pháp tổng hợp. Chúng ta cĩ thể phân loại coumarin thành các nhĩm với các đại diện tiêu biểu sau theo tài liệu tham khảo. [14] R 2.1 Coumarin đơn giản R5 R4 R3 R6 3 R R7 O O R8 Chú thích: Glc: glucopyranoside 2.1.1 Nhĩm oxycoumarin Tên chất Điểm chảy (oC) Nhĩm thế Coumarin 70 Umbelliferon 223-224 R7 = OH Skimmin 219-221 Umbelliferon -7-O-glc Neohydrangin 204 Umbelliferon -7-O-glc-glc Aesculetin 268-272 R6 = R7 = OH Aesculin (aesculosid) 205 Aesculetin -6-O-glc Cichoriin 213-216 Aesculetin -6-O-glc 2.1.2 Nhĩm alkyl-oxycoumarin (gốc alkyl thường là một gốc terpenoid) Tên chất Điểm chảy (oC) Nhĩm thế 3-methyl-4-oxycoumarin 225 R3 = CH3; R4 = OH R7 = OH; R8 = CH2- Osthenol 124-125 CH=C(CH3)2 Vellein 187-189 Osthenol-8-O-glc R7 = OCH3;R8 = CH2- Osthol 83-84 CH=C(CH3)2 7-demetylsuberosin 133-134 R7 = OH; R6 = CH2- SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 6
  9. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng CH=C(CH3)2 R7 = OCH3; R6 = CH2- Suberosin 87-88 CH=C(CH3)2 R7 = OH; Ostruthin 117-119 R6 = CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2- CH=(CH3)2 R5 = R7 = OCH3; Aculeatin 113 R6 = CH2 CH C(CH3)2 O R7 = OCH3; Meransin (oxydosthol) 98 R8 = CH2 CH C(CH3)2 O 2.2 Furanocoumarin (hay furocoumarin) 2.2.1 Nhĩm 6,7 furanocoumarin (hay cịn gọi là nhĩm psoralen) R5 R4 R4' R3 R5' O O O R8 Tên chất Điểm chảy (oC) Nhĩm thế Psoralen 161-163 R3 R8 = H Bergaptol 276-282 R5 = OH Bergapten 188-191 R5 = OCH3 Xanthotoxol 252-253 R8 = OH Xanthotoxin 146-147 R8 = OCH3 Imperatorin 102-105 R8 = OCH2-CH=C(CH3)2 Isoimperatorin 112-114 R5 = OCH2-CH=C(CH3)2 R = OCH2 CH C(CH3)2 Prangenin 113-114 8 O Oxypeucedanin R = OCH2 CH C(CH3)2 141-143 5 (racemic) O SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 7
  10. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng 2.2.2 Nhĩm dihydro 6:7 furanocoumarin R5' O O O Tên chất Điểm chảy (oC) Nhĩm thế R5' = C(CH3)2 Nodakenetin 195-197 OH (vị trí β) R5' = C(CH3)2 Nodakenin 215-219 - c O gl Đồng phân đối quang của Marmesin 189 Nodakenetin Marmesinin Marmesin-β-glucosid 2.2.3 Nhĩm 7:8 furanocoumarin (hay cịn gọi là nhĩm angelicin) R5 R4 R6 R3 O O O R2' R3' Tên chất Điểm chảy (oC) Nhĩm thế Angelicin 138-140 Các nhĩm thế = H Isobergapten 218-222 R5 = OCH3 Sphondin 192-193 R6 = OCH3 Pimpenellin 117-119 R5 = R6 = OCH3 CH2 Oroselon 187-189 R2' = C CH3 CH3 Oroselol 154-156 R2' = C OH CH3 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 8
  11. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng 2.2.4 Nhĩm dihydro 7:8 furanocoumarin O O O H3C H3C R3' R Tên chất Điểm chảy (oC) Nhĩm thế R = R3’ = OCO-CH2- Athamantin 58-60 CH(CH3)2 CH3 Archangellicin 100-102 R = R3' = OCO C CH CH3 R = OCOCH3 CH Edultin 138-140 3 R3' = OCO C CH CH3 R = OCO-CH=C(CH3)2; Peucenidin 124-125 R3 = OCOCH3 2.3 Pyranocoumarin 2.3.1 Nhĩm 6:7 pyranocoumarin (nhĩm xanthyletin) R5 H3C O O O H C 3 R8 Tên chất Điểm chảy (oC) Nhĩm thế Xanthyletin 128-131 R5 = R8 = H Luvangetin 108-109 R5 = H; R8 = OCH3 Xanthoxyletin 132-133 R5 = OCH3; R8 = H SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 9
  12. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng 2.3.2 Nhĩm dihydro 6:7 pyranocoumarin Ví dụ chất decursin, xanthalin O OR ' H3C 4 C HC C O R5'O H3C H3C O O O H3C O O O H3C Decursin H3C Xanthalin O CH3 R4' = R5' = C C CH CH3 2.3.3 Nhĩm 7:8 pyranocoumarin Ví dụ chất seselin O O O H3C Seselin H3C 2.3.4 Nhĩm dihydro 7:8 pyranocoumarin Ví dụ chất xanthogalin, samidin O O O O O O H C H C 3 H 3 OCOCH3 H3C O O H3C O O Xanthogalin Samidin H C 3 H3C CH3 H CH 3 2.3.5 Nhĩm 5:6 pyranocoumarin Nhĩm này ít gặp trong cây. Chất alloxanthoxyletin và avicennin là ví dụ. SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 10
  13. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng H3C CH3 H3C CH3 O O H3CO O O H3CO O O Avicennin Alloxanthoxyletin Trên đây là những nhĩm chính, ngồi ra cịn một số nhĩm khác như: 3-phenylcoumarin, ví dụ chất scandenin cĩ trong Derris scandens. Coumestan, ví dụ wedelolacton cĩ trong cây Sài đất – Wedelia calendulacea 4-phenylcoumarin, ví dụ calophyllolid trong cây mù u – Calophyllum Chromonocoumarin, ví dụ frutinon A, B, C cĩ trong vỏ rễ của một lồi viễn chí – Polygala fruticosa Coumarinolignan, ví dụ jatrophin cĩ trong cây dầu mè – Jatropha curcas Catechin coumarin, ví dụ phyllocoumarin trong cây Phyllocladus trichomanoides Bis-coumarin cĩ cấu trúc do 2 phân tử coumarin nối với nhau theo dây nối C-C (5-8’, 3-7’, 6-8’, 3-8’) hoặc nối với nhau qua cầu oxy ở vị trí 3-7’, 7-8’) Triscoumarin cĩ cấu trúc do 3 phân tử coumarin nối với nhau. H CO O O O O O 3 OH O OH OH OH OH Scandenin Wedelolacton CO R2 H3CO O O O O Frutinon A R1=R2=H O Frutinon B R1=OMe, R2=H O O Frutinon C R1=H, R2=OH R1 Calophyloid SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 11
  14. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng H3CO OH O OH O O O O O O Jatrophin OH Phyllocoumarin OCH3 OCH3 Nếu đổi vị trí nhĩm carbonyl với dị tố oxy OH trong benzo-α-pyron thì ta cĩ isocoumarin, ví dụ O hydrangenol cĩ trong một số cây thuộc chi Hydrangea OH O Hydrangenol họ Thường sơn. 3. ĐẶC ĐIỂM VỀ CẤU TRÚC Qua hầu hết các chất thuộc các nhĩm coumarin nĩi trên, ta luơn luơn thấy cĩ nguyên tử oxy nối vào C-7 nên cĩ thể coi tất cả các dẫn chất coumarin đều xuất phát từ umbelliferon. Coumarin thuộc nhĩm các hợp chất phenol nhưng phần lớn các nhĩm OH phenol được ether hĩa bằng nhĩm CH3 hay bằng một mạch terpenoid cĩ từ 1-3 đơn vị isoprenoid. Trong tự nhiên, coumarin ít tồn tại dạng glycosid, nếu cĩ thì mạch đường thường đơn giản, hay gặp là glucose, đơi khi là glucose-glucose hoặc glucosec-xylose. Trong nhĩm dihydrofuranocoumarin và dihydropyranocoumarin người ta đã phân lập được nhiều dẫn chất acyl. Những dẫn chất acylcoumarin này trước đây thường bị bỏ qua trong quá trình chiết xuất vì rất dễ bị thủy phân, đặc biệt ở mơi trường kiềm. Các acid tham gia để tạo thành este hay gặp là acid acetic, angelic, tiglic, isovalerianic, 2-methylbutyric. [14] Người ta cho rằng các dẫn chất 6 hay 8 isoprenylcoumarin đĩng vịng với nhĩm OH ở vị trí C-7 sẽ tạo thành các dẫn chất pyranocoumarin. Nếu mạch isoprenyl bị epoxy hĩa thì sự đĩng vịng với nhĩm OH ở vị trí C-7 sẽ tạo thành các dẫn chất furanocoumarin. SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 12
  15. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng O 6 HO 7 O O HO O O pyranocoumarin furanocoumarin 7 HO 8 O O HO O O O 4. TÍNH CHẤT HĨA HỌC CỦA 7-HIĐROXY-4-METYLCOUMARIN (A) VÀ CÁC DẪN XUẤT 4.1 Phản ứng brom hĩa Theo tài liệu [12], việc thế brom vào vịng thơm được thực hiện như sau: Hỗn hợp của coumarin và acid acetic đun nĩng ở 60oC, sau đĩ thêm từ từ hỗn hợp brom trong acid acetic vào khuấy đều trong 3 giờ. Lúc này cĩ sự thế brom theo cơ chế cộng tách, cộng Br2 tách HBr. Giai đoạn 1: cộng tác nhân Br+ vào hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin. Giai đoạn 2: tách HBr. CH CH3 Br 3 H3C Br H Br -HBr 2 Br HO O HO O O HO O O O 4.2 Phản ứng acyl hĩa và chuyển vị Fries Theo tác giả [9], 7-hidroxy-4-methylcoumarin (A) được acyl hĩa bằng anhydride acetic để tạo hợp chất (1), hợp chất này dưới tác động của xúc tác AlCl3 ở nhiệt độ 130oC sẽ tạo thành hai hợp chất (2) và (3), là các sản phẩm của sự chuyển vị nhĩm acyl nối với O ở vị trí thứ 7 của hợp chất (1) sang vị trí thứ 6 và thứ 8 như sau: SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 13
  16. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng CH3 CH3 CH3 O CH3 (CH3CO)2O O AlCl3 o HO O O H3C O O O 130 C HO O O HO O O (1) (3) (A) O (2) Khi vị trí số 8 bị chiếm đĩng, nhĩm acyl sẽ chuyển sang vị trí số 6: CH3 O CH3 O AlCl3 H3C 150oC H3C O O O HO O O (4) C2H5 C2H5 (5) 4.3 Phản ứng đĩng vịng nội phân tử Phỏng theo TLTK [4]. Khi dùng dư xúc tác AlCl3, 7-cloroacetoxy-4-methylcoumarin (6) và các hợp chất furocoumarin cĩ cấu trúc tương tự cho phản ứng đĩng vịng nội phân tử để tạo ra các hợp chất cĩ cấu trúc tương tự như hợp chất (8): CH3 CH3 CH3 O AlCl3 AlCl3 Cl 150oC O O O HO O O O O O (6) Cl (7) (8) O O Nếu ở vị trí số 8 cĩ nhĩm chiếm đĩng thì sự đĩng vịng nội phân tử xảy ra đối với vị trí số 6 như sau: CH3 CH3 O O AlCl3 dư Cl o O O O 150 C O O O C2H5 (9) C2H5 (10) Sự đĩng vịng cũng xảy ra khi dùng base K2CO3 và CH3CN làm xúc tác cho phản ứng giữa các dẫn xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin và các α-haloceton, sản phẩm tạo thành cĩ cấu trúc như hợp chất (11). SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 14
  17. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng CH3 CH3 R2 R1 K2CO3 X HO O O CH3CN O O O (2) O O CH R1 CH 3 (11) 3 O R1= CH3, C6H5, p-CH3OC6H5,p-ClC6H5, OC2H5 R2= H, COOC2H5 X= Cl, Br Khi vị trí số 8 được thay thế bởi nhĩm khác, và nhĩm acyl ở vị trí số 6, sự đĩng vịng xảy ra như sau: O CH3 CH3 H R2 R R1 2 K2CO3 X R1 HO O O CH3CN O O O O (12) CH3 O (13) CH3 R1= CH3, C6H5, p-CH3OC6H5,p-ClC6H5, OC2H5 R2= CH3, C2H5 X= Cl, Br 4.5 Tác dụng với các phenacyl bromua Theo tài liệu [13], khi đun hồi lưu 7-hidroxy-4-methylcoumarin với các phenacyl bromua khi cĩ mặt K2CO3 trong dung mơi aceton trong 3 giờ sẽ cho các hợp chất 4-methyl-7-(21-oxophenacyloxy)coumarin. Nếu tiếp tục đun hồi lưu các hợp chất vừa thu được trong dung dịch NaOH 1M thêm 5 giờ nữa ta thu được các dẫn xuất 4- methylfurobenzopyron thế: CH3 CH3 Aceton/K2CO3 + R CO CH2Br 3 giờ HO O O R CO CH2 O O O (A) (17) NaOH 1M 5 giờ R CH3 O O O (18) SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 15
  18. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng 4.6 Phản ứng sunfo hĩa Theo các tác giả [6], khi thực hiện phản ứng sunfo hĩa 7-hidroxy-4- methylcoumarin với acid chlorosulfonic, phản ứng xảy ra theo cơ chế thế electrophil vào nhân thơm để tạo ra các sản phẩm tùy theo nhiệt độ phản ứng: Cl CH3 CH3 O S 50-80oC O (19) + HOSO3Cl HO O O HO O O (A) > 80oC Cl O CH3 S O (20) HO O O O S Cl O 4.7 Phản ứng nitro hĩa Theo tài liệu [5] thì cách tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin như sau: Hỗn hợp chứa acid nitric đặc và acid sulfuric đặc được cho từ từ vào hỗn hợp chứa 7-hydroxy-4-methylcoumarin, vừa khuấy ở nhiệt độ dưới 5oC. Sau đĩ đưa ra ngồi khơng khí ở 20oC. Hỗn hợp đã được đổ vào nước đá khuấy đều trong nước đá. Sản phẩm thu được kết tinh trong acid acetic, sau đĩ kết tinh tiếp trong methyl ethyl ketone. 5. MỘT SỐ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP COUMARIN VÀ DẪN XUẤT 5.1 Phản ứng tổng hợp Pechmann Với xúc tác axit mạnh, các phenol sẽ cho phản ứng ngưng tụ và đĩng vịng với các este β-keto: SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 16
  19. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng R2 R2 R1 R1 O H SO + 2 4 OH O O R OR O R H+ H+ _ H2O HO R2 HO R2 R R1 _ ROH 1 COOR OH O O R R (35) (34) Cơ chế của phản ứng này tương tự như phản ứng thế SEAr và nhĩm cacbonyl của este β-keto được xem là nhĩm nhận proton. Giai đoạn đầu của phản ứng tạo ra este (34). Tiếp theo là sự đĩng vịng lacton để cho hợp chất (35). Sau đĩ, nước được loại bỏ để tạo ra coumarin. [6,2] Khi sử dụng resorcinol và este ethyl acetoacetate trong acid sulfuric đặc sẽ cho sản phẩm là 7-hydroxy-4-methylcoumarin.[6] 5.2 Phản ứng tổng hợp Knoevenagel Sự ngưng tụ và đĩng vịng của các benzandehyde cĩ nhĩm OH ở vị trí ortho với những hợp chất cĩ nhĩm methylen hoạt động (như este malonic, este cianoacetic, malonitrin) xảy ra khi cĩ mặt pyridine (hoặc các base khác) trong hỗn hợp phản ứng: CHO X X X pyridine _ ROH + _ COOR H2O OR1 COOR OH O O (36) X= N R NH C , COO , CO 2 5.3 Phản ứng tổng hợp Perkin [15] Coumarin được tạo thành bằng con đường tổng hợp Perkin của salixylandehyde với anhydride acetic hoặc phản ứng đĩng vịng của salixylandehyde với 1,1-dimocpholinoethen: SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 17
  20. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng CHO (CH3CO)2O, NaOAc O O OH + H2O H N N _ 2HN O O O O OH N N O _ O H2O N N O OH O 5.4 Phản ứng tổng hợp khác Với xúc tác Pd, phản ứng ngưng tụ và đĩng vịng của các alkinoate với các phenol dung hợp xảy ra và tạo thành các coumarin: R R H O Pd O + HCOOH, NaOAc O OH COOR O O O (37) 6. TÁC DỤNG VÀ CƠNG DỤNG Tác dụng đáng chú ý của các dẫn chất coumarin là chống co thắt, làm giãn nở động mạch vành mà cơ chế tác dụng tương tự như papaverin. Hàng loạt các chất coumarin tự nhiên cũng như tổng hợp đã được thí nghiệm. Người ta nhận thấy đối với coumarin nhĩm 1 nếu OH ở vị trí C-7 được acyl hĩa thì tác dụng chống co thắt tăng, gốc acyl cĩ hai đơn vị isopren (ví dụ geranyloxy) thì tác dụng tốt nhất. Đối với nhĩm psoralen, nếu nhĩm hidroxy, methoxy hay isopentenyloxy ở vị trí C-5 hay C-8 thì tăng tác dụng. Đối với nhĩm angelicin, nếu cĩ methoxy ở C-5 hay C-5 và C-6 cũng tăng tác dụng. Những dẫn chất acyldihydrofuranocoumarin và acyldihydropyranocoumarin thì SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 18
  21. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng tác dụng chống co thắt rất tốt. Nhĩm acyl ở đây tốt nhất là cĩ 5 cacbon, nếu kéo dài mạch cacbon thì tác dụng bị hạ thấp. Một số dược liệu được ứng dụng để khai thác tác dụng nêu trên như: rễ một loại Tiền hồ - Peucedanum morisonii Bess, hạt cà rốt – Daucus sativus, Ammivisnaga(L.) Lam. Tác dụng chống đơng máu của coumarin cũng được biết từ lâu. Nhưng chú ý rằng tính chất này chỉ cĩ đối với các chất cĩ nhĩm thế OH ở vị trí 4 và cĩ sự sắp xếp kép của phân tử, ví dụ chất dicoumarol lần đầu tiên được phát hiện khi chất này sinh ra trong khi ủ đống các cây thuộc chi Melilotus và khi súc vật ăn thì bị bệnh chảy máu do làm giảm sự tổng hợp prothrombin. Hiện nay dicoumarol được chế tạo bằng con đường tổng hợp. [14] Tác dụng như vitamin P (làm bền và bảo vệ thành mạch), ví dụ bergapten, aesculin, fraxin. Tác dụng chữa bệnh bạch biến hay bệnh lang trắng và bệnh vảy nến. Tính chất này chỉ cĩ ở những dẫn chất furanocoumarin như psoralen, angelicin, xanthotoxin, imperatorin. Tác dụng kháng khuẩn. Nhiều dẫn chất coumarin cĩ tác dụng kháng khuẩn, đặc biệt chất novobiocin là một chất kháng sinh cĩ phổ kháng khuẩn rộng cĩ trong nấm Streptomyces niveus.[5,7,8] Một số dẫn xuất của coumarin cĩ tác dụng chống viêm, ví dụ calophyllolid cĩ trong cây mù u – Calophyllum inophyllum cĩ tác dụng chống viêm bằng 1/3 oxyphenbutazon, cịn các chất calanolid là các dẫn chất coumarin cĩ trong cây mù u – Calophyllum lanigerum thì gần đây được phát hiện thấy cĩ tác dụng ức chế HIV.[3,1] Ta cũng cần chú ý rằng các chất aflatoxin là những coumarin độc cĩ trong mốc Aspergillus flavus cĩ thể gây ung thư.[14] OH CH CH2 COCH3 Một dẫn xuất của coumarin là warfarin đã (38) được sử dụng trong thực tế làm chất diệt các lồi O O warfarin gặm nhấm. Tĩm lại, sau khi tìm hiểu về coumarin chúng tồiw nhận thấy rằng một số dẫn xuất được tổng hợp trước đĩ đều là hợp chất thế trên nhĩm OH ở vị trí số 7, cịn sản phẩm trên vịng thơm thì chưa được nghiên cứu nhiều về tính chất, cấu trúc cũng như hoạt tính sinh học. SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 19
  22. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng PHẦN 2: THỰC NGHIỆM 1. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP Để thực hiện “tổng hợp một số dẫn xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin” thì chúng tơi tiến hành tổng hợp theo con đường sau: CH OH CH3 3 Br CH COCH COOC H Br 1:1 3 2 2 5 2 B o o H2SO4, 5-10 C Acid acetic, 60 C OH HO O O HO O O A CH3 HNO3, H2SO4 d Br Br 1:3 C < 5oC 5-10oC HO O O Br CH CH3 3 O2N HO O O HO O O D E NO2 CH3I K2CO3 Acetone, 90oC CH3 O2N F H3CO O O SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 20
  23. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng 2. TỔNG HỢP CÁC CHẤT 2.1 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A) 2.1.1 Phương trình phản ứng OH CH3 H SO 5-10oC O 2 4, + + C2H5OH + H2O OH O O HO O O 2.1.2 Hĩa chất 5,50g resorcinol (0,05mol) 6,50ml este ethyl acetoacetate (d = 1,021g/ml) 25ml acid sulfuric đặc Ethanol, nước 2.1.3 Cách tiến hành Dựa vào TLTK [6] Cho 5,50g resorcinol vào cốc 100ml, thêm tiếp 6,50ml este ethyl acetoacetate, khuấy hỗn hợp dung dịch trên máy khuấy từ (đun nhẹ trong khoảng 15-20 phút) cho đến khi resorsinol tan hết, dung dịch lúc đĩ cĩ màu nâu đỏ. Đặt cốc vào chậu nước đá. Lấy 25ml acid sulfuric đặc cho vào cốc 250ml rồi đặt trong chậu nước đá. (Nhiệt độ được giữ ở 5-10oC). Sau 15 phút, dùng cơng tử hút nhỏ từ từ từng giọt dung dịch màu nâu vào cốc đựng dung dịch acid sulfuric đặc, khuấy đều trong 30-40 phút. Đặt ra ngồi khơng khí khoảng 1 giờ. Chuẩn bị một cốc 1000ml chứa 200ml nước đá vụn. Đổ hỗn hợp sau phản ứng vào cốc lớn và khuấy. Chúng ta thấy cĩ chất rắn màu vàng tách ra. Lọc lấy chất rắn và đem kết tinh trong dung mơi nước: rượu tỉ lệ 3:2. o Sản phẩm thu được cĩ dạng tinh thể hình kim màu vàng nhạt, tn/c = 188-189 C. Khối lượng sản phẩm thu được sau khi để khơ là 6,60g. Hiệu suất phản ứng là 75,5%. SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 21
  24. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng 2.2 Tổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B) 2.2.1 Phương trình phản ứng CH3 CH3 Br Acid acetic + HBr + Br2 HO O O HO O O 2.2.2 Hĩa chất 4,40g 7-hydroxy-4-methylcoumarin (0,025mol) 4,32g brom 145ml acid acetic Rượu 2.2.3 Cách tiến hành Cách tiến hành theo mơ tả từ tài liệu [13]. Cho từ từ dung dịch bromide vào hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin đã được hịa tan trong dung dịch acid acetic (4,40g 7-hydroxy-4-methylcoumarin và 145ml acid acetic). Hỗn hợp được cho vào bình cầu 100ml và được thực hiện trên máy khuấy từ trong điều kiện nhiệt độ 60oC, đun trong 3 tiếng. Lúc đầu dung dịch cĩ màu nâu đỏ, sau 5 phút dung dịch cĩ chất rắn màu vàng tạo ra. Đem đổ hỗn hợp vào nước đá, sau đĩ lọc lấy kết tủa đem đi kết tinh trong rượu. Sản phẩm thu được 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin ở dạng bột rắn o hồng nhạt, tn/c = 213,2-214,1 C, khối lượng thu được là 2,94g, hiệu suất 46,0%. 2.3 Tổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C) 2.3.1 Phương trình phản ứng CH3 CH3 Br Br Acid acetic + 3HBr + 3Br2 HO O O HO O O Br SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 22
  25. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng 2.3.2 Hĩa chất Tương tự như mục 2.2.2.2 nhưng lượng brom là 12,96g phản ứng với tỉ lệ 1:3. 2.3.3 Cách tiến hành Tương tự như mục 2.2.2.3. Sản phẩm thu được sau khi phản ứng kết thúc đem đi kết tinh trong rượu. Thu được hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin ở dạng bột o rắn màu vàng nhạt, tn/c = 220,7-221,3 C, khối lượng thu được là 3,90g, hiệu suất 37,5%. 2.4 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D) 2.4.1 Phương trình phản ứng CH3 CH3 H SO 2 4 H O + HNO3 + 2 < 5oC HO O O HO O O NO2 2.4.2 Hĩa chất 4,40g 7-hydroxy-4-methylcoumarin (0,025mol) 1,60ml acid nitric đặc 11,34ml acid sulfuric đặc Acid acetic, nước 2.4.3 Cách tiến hành Phỏng theo tài liệu [6]. Chuẩn bị một chậu nước đá. Cho hai cốc sau vào chậu trong 15 phút: Cốc thứ nhất: lấy 4,40g 7-hydroxy-4-methylcoumarin hịa tan hết trong 1,65ml acid sulfuric đặc trong cốc được dung dịch màu nâu đỏ. Cốc thứ hai: hỗn hợp dung dịch gồm 1,60ml dung dịch acid nitric đặc và 9,69ml dung dịch acid sulfuric đặc. SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 23
  26. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Sau đĩ dùng ống hút cho từ từ hỗn hợp dung dịch acid sulfuric và acid nitric vào cốc thứ nhất. Hỗn hợp cĩ màu xanh đen. Tiếp theo cho hỗn hợp đã phản ứng vào cốc nước đá đã chuẩn bị sẵn. Chúng ta thấy cĩ kết tủa màu vàng tách ra. Lọc lấy kết tủa và đem đi kết tinh trong acid acetic: nước tỉ lệ 1:1. Thu được 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin cĩ dạng bột màu vàng, tn/c = 184,5-185,7oC, khối lượng thu được là 1,50g, hiệu suất 27,8%. 2.5 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (E) 2.5.1 Phương trình phản ứng CH3 CH3 N H SO O2 2 4 + H O + HNO3 2 5-10oC HO O O HO O O 2.5.2 Hĩa chất 2.5.3 Cách tiến hành Tương tự như mục 2.2.4.3. Sản phẩm sau phản ứng đem kết tinh trong rượu. Sản phẩm thu được 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin cĩ dạng bột màu o vàng, tn/c = 148,8-149,3 C, khối lượng thu được là 1,80g, hiệu suất 32,7%. 2.6 Tổng hợp 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F) 2.6.1 Phương trình phản ứng CH CH3 3 O N O2N 2 K2CO3 + HI + CH3I Acetone, 80oC HO O O H3CO O O 2.6.2 Hĩa chất 2,20g 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (0,005mol) 3,50ml methyl iodide (d = 2,276 - 2,286 g/ml) 2,00g kali carbonate SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 24
  27. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng 30ml acetone 15ml dioxane (d = 1,030 – 1,035 g/ml) Nước 2.6.3 Cách tiến hành Hịa tan hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin trong acetone (2,20g 7- hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin và 30ml acetone) trong bình cầu 250ml trên máy khuấy từ. Cho tiếp 2,00g kali carbonate. Sau đĩ cho thêm 3,50ml methyl iodide. Đun hỗn hợp trên trong nhiệt độ là 80oC, thời gian là 24 giờ. [11] Hỗn hợp sau phản ứng được làm lạnh và được đổ vào nước đá, kết tủa màu vàng nhạt được tạo ra. Kết tinh kết tủa trong dioxane: nước tỉ lệ 1:1. Sản phẩm sau khi kết tinh thu được ở dạng bột rắn màu vàng nhạt, tn/c = 277,8-278,9. Khối lượng sản phẩm sau khi để khơ là 0,8g. Hiệu suất là 34,0%. Bảng tĩm tắt kết quả Nhiệt độ Khối Hiệu Trạng thái, STT Tên hợp chất M nĩng chảy lượng sản suất màu sắc (oC) phẩm (g) (%) 7-hydroxy-4- Hình kim, 1 176 188-189 6,60 75,5 methylcoumarin vàng nhạt 3-bromo-7-hydroxy-4- Dạng bột, 2 255 213-214 2,94 46,3 methylcoumarin hồng nhạt 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4- Dạng bột, 3 413 220-221 3,90 37,5 methylcoumarin vàng nhạt 7-hydroxy-4methyl-8- Hình kim, 4 222 184-185 1,50 27,8 nitrocoumarin vàng 7-hydroxy-4-methyl-6- Hình kim, 5 222 148-149 1,80 32,7 nitrocoumarin vàng 7-methoxy-4-methyl-6- Dạng bột, 6 235 278-279 0,80 34,0 nitrocoumarin vàng nhạt SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 25
  28. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng 3. XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NĨNG CHẢY VÀ CẤU TRÚC CỦA CÁC CHẤT 3.1 Nhiệt độ nĩng chảy Các hợp chất tổng hợp đều là chất rắn và được đo trên máy đo nhiệt độ nĩng chảy của phịng Hĩa đại cương, khoa Hĩa, trường ĐHSP tp.HCM. 3.2 Phổ hồng ngoại (IR) Phổ hồng ngoại của các hợp chất được chụp trên máy Shimadzu FTIR 8400S theo phương pháp ép viên nén KBr, thực hiện tại phịng đo phổ khoa Hĩa, trường ĐHSP tp.HCM. 3.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) Phổ cộng hưởng từ proton của các hợp chất được xác định trên máy Brucker NMR Avance 500Hz trong dung mơi DMSO ( chất nội chuẩn TMS) tại Viện Hĩa học – Viện Khoa học và Cơng nghệ Việt Nam. SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 26
  29. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng PHẦN 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 1. Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A) 1.1 Cơ chế phản ứng Phản ứng tổng hợp hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin được phỏng theo phương pháp mà tài liệu [6] mơ tả. Theo tài liệu thì cơ chế phản ứng xảy ra như sau: H H HO OH HO OH H O O O O OH O O OH O OH O HO OH O HO O HO O SEAr CH CH H OH 2 H HO CH3 HO CH3 OH O HO HO O O O - C H OH CH CH2 2 5 2 H2O CH H2O CH3 3 HO O O HO O O -H3O CH2 H O CH 2 3 CH3 Ngồi ra chúng ta cĩ thể dùng thay H2SO4 bằng TFA, P2O5, AlCl3, ZnCl2, TiCl4, Bi(NO3)3.5H2O, LiBr [13] SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 27
  30. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng 1.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (A) CH3 HO O O Hình 2: Phổ IR của hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin Trên phổ hồng ngoại của chất (A), thấy cĩ sự hiện diện của nhĩm OH với đặc trưng là pick tù rộng tại 2400-3600 cm-1. Dao động hĩa trị đặc trưng của nhĩm C=O cũng được thấy trên phổ với pick hấp phụ với cường độ mạnh ở 1670 cm-1. Ngồi ra cịn cĩ pick hấp thụ ở 1606 cm-1 đặc trưng cho dao động hĩa trị của C=C thơm. Ở 1277 cm-1 là đặc trưng dao động hĩa trị của của liên kết C-O. Dao động biến dạng của C-H xuất hiện ở 1395 cm-1. So với phổ IR chuẩn của hợp chất (A) – 7-hydroxy-4-methylcoumarin mà tài liệu [6] đã mơ tả thì đều giống nhau. Theo tài liệu [6] thì phổ 1H-NMR đo được của hợp chất 7-hydroxy-4- methylcoumarin cĩ các dặc trưng sau: Phổ 1H-NMR cĩ các tín hiệu ở 10,51 ppm (1H, broad, OH), 7,57 ppm (1H, 5 6 doublet, J = 9Hz, H ), 6,79 ppm (1H, doublet, doublet, J1 = 2Hz, J2 = 8Hz, H ), 6,69 ppm (1H, doublet, J = 2Hz, H8), 6,11 ppm (1H, singlet, H3), 2,35 ppm (3H, singlet, H4a). SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 28
  31. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Kết luận: Theo những tài liệu [6] thì hợp chất đã tổng hợp chính là 7-hydroxy- 4-methylcoumarin. 2. Tổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B) 2.1 Cơ chế phản ứng Lúc này cĩ sự thế brom theo cơ chế cộng tách, cộng Br2 tách HBr. Giai đoạn 1: cộng tác nhân Br+ vào hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin. Giai đoạn 2: tách HBr. CH CH3 Br 3 H3C r H B Br -HBr 2 Br HO O HO O O HO O O O 2.2 Nhận xét về phổ IR và 1H-NMR của (B) Hợp chất mới tổng hợp cĩ nhiệt độ nĩng chảy và ở dạng bột màu hồng nhạt khác với tính chất của hợp chất (A) nên chúng ta hi vọng đã tổng hợp được hợp chất mới. Hợp chất (B) được đo phổ IR cĩ: Nhĩm OH cĩ dao động hĩa trị tại vùng phổ rộng mà mũi nằm tại 3300 cm-1. Nhĩm C=O cĩ dao động hĩa trị là vân cĩ cường độ mạnh ở 1726 cm-1, cịn liên kết C-O đặc trưng ở 1092 cm-1. Vùng đặc trưng cho vịng thơm cũng xuất hiện ở 1592 cm-1. -1 Dao động biến dạng của nhĩm CH3 ở 1375 cm . Theo dữ liệu trên thì hợp chất tạo thành đều cĩ đủ các nhĩm chức giống như trong cơng thức 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin. Để xác định rõ cơng thức cấu tạo của hợp chất B, ta tiếp tục phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR (hình 4). Chúng ta nhận thấy tổng số các proton của phổ 1H-NMR là 7, như vậy hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin cĩ thế tại một vị trí. SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 29
  32. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng CH3 Br HO O O Hình 3: Phổ IR của hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin 5 4a H CH 6 3 4 H 3 Br 7a 7 2 HO O O 1 H 8 Hình 4: Phổ 1H-NMR của hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 30
  33. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Proton của nhĩm OH xuất hiện ở vùng trường yếu, cường độ là 1, cho tín hiệu tương ứng ở 10,68 ppm. Điều này cĩ thể được giải thích là do nguyên tử oxi cĩ độ âm điện lớn nên rút electron mạnh, đồng thời đơi electron của nguyên tử oxi tham gia liên hợp vào vịng benzen làm giảm làm giảm mật độ electron xung quanh hạt nhân H7a và làm cho tín hiệu hạt nhân bị đẩy về phía trường yếu. Mặt khác, nhĩm OH tham gia tạo liên kết hydro nên tín hiệu thu được cĩ dạng broad. H5 ở vị trí meta so với nhĩm OH nên mật độ electron thấp nên tín hiệu xuất hiện ở trường yếu hơn tín hiệu của H6 và H8, độ chuyển dịch là 7,71 ppm, cường độ tích phân là 1, hằng số tương tác spin–spin là J = 8,5Hz. Tín hiệu ở dạng doublet do proton H5 tương tác spin–spin với proton H6. Proton H6 vừa cĩ tương tác spin–spin với proton H5 và H8 nên tín hiệu thu được ở dạng doublet – doublet. Do đĩ tín hiệu của proton H6 phù hợp với độ chuyển dịch là 6,84 ppm trên phổ, hằng số tương tác spin–spin là J1 = 2,5Hz, J2 = 9,0Hz, cường độ là 1. Tín hiệu ở trường yếu là do nhĩm OH liên hợp vào vịng benzen , làm tăng mật độ electron trên nguyên tử carbon liên kết với H6. Tại độ chuyển dịch 6,74 ppm xuất hiện tín hiệu cĩ cường độ 1H, ở dạng doublet, hằng số tương tác spin–spin là J = 2,5Hz, ta nhận thấy đĩ là độ chuyển dịch tương ứng của proton H8, tín hiệu thuộc vùng trường mạnh. Proton của nhĩm CH3 gắn tại vị trí 4a, cường độ là 3, cĩ dạng singlet, độ chuyển dịch là 2,52 ppm. Ta thấy do H4a liên kết với carbon lai hĩa sp3 cĩ độ âm điện nhỏ nên mật độ electron xung quanh proton H4a cao hơn so với các proton khác nên H4a ở trường mạnh nhất. Kết luận: Qua việc nghiên cứu tính chất, phân tích phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân. Chúng tơi cĩ thể khẳng định đã tổng hợp được 3-bromo-7- hydroxy-4-methylcoumarin. 3. Tổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C) 3.1 Cơ chế phản ứng Theo dự đốn cơ chế của phản ứng monobrom hĩa tại vị trí số 6,8 là theo cơ chế SEAr: SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 31
  34. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng CH3COOH + Br-Br CH3COOH Br Br CH3 CH3 Br H + CH3COOH Br Br HO O O HO O O CH3 Br -H HO O O Cịn vị trí số 3 xảy ra cơ chế thế brom vào hydro α của nhĩm carbonyl như mục 2.1. 3.2 Nhận xét phổ IR và phổ 1H-NMR của (C) CH3 Br Br HO O O Br Hình 5: Phổ IR của hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin Theo hình 5 thì phổ hồng ngoại của hợp chất (C) xuất hiện đều xuất hiện dao động hĩa của các nhĩm OH, C=O, C=C, liên kết C-O, và dao động biến dạng của nhĩm CH3. Hợp chất thu được sau tổng hợp cũng cĩ nhiệt độ nĩng chảy và cĩ dạng khác so với hợp chất (A) nên thấy rằng chúng tơi đã tạo ra chất mới. SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 32
  35. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Trên phổ 1H-NMR, chúng ta nhận thấy tổng số các proton của phổ 1H-NMR là 4, sản phẩm tổng hợp được thế ở 4 vị trí, chúng ta sẽ đi tìm hiểu những vị trí đĩ thơng qua phổ dưới đây. 5 4a H CH3 4 Br 6 3 Br 2 7a 7 HO O O 8 1 Br Hình 6: Phổ 1H-NMR của hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin Tại độ chuyển dịch 8,07 ppm, cĩ xuất hiện tín hiệu ở dạng singlet, cường độ là 1, điều này cho thấy thế vào 3 vị trí trên vịng thơm. Theo dự đốn thì brom thế vào vị trí proton 3,6,8. Hydro tại vị trí thứ 3 của hợp chất A cĩ tính acid yếu do H3 là hydro α của nhĩm carbonyl nên dễ thế. Cịn H6, H8 cĩ vị trí ortho so với nhĩm OH, mật độ electron cao hơn, dễ tách ra hơn H5. 4a Proton H của nhĩm CH3 xuất hiện tín hiệu ở dạng singlet, cĩ độ chuyển dịch 2,50 ppm, cường độ là 3. Tín hiệu này xuất hiện ở vùng trường mạnh do H4a liên kết với carbon lai hĩa sp3 cĩ độ âm điện nhỏ nên mật độ electron xung quanh proton H4a cao hơn so với các proton khác. Kết luận: Qua việc nghiên cứu về tính chất, phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân, chúng ta cĩ thể khẳng định rằng chất đã tổng hợp được chính là 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin. SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 33
  36. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng 4. Hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D) 4.1 Cơ chế phản ứng HONO + 2 H2SO4 HSO4 + HONO2 H HONO + H SO 2 2 4 H3O + HSO4 + NO2 H + HNO3 + 2H2SO4 H3O HSO4 + NO2 CH3 CH3 CH3 slow fast + NO2 HO O O HO O O HO O O H NO2 NO2 4.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (D) CH3 HO O O NO2 Hình 7: Phổ IR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin Tại dao động hĩa trị cĩ giá trị 3223 cm-1, chúng ta nhận thấy đĩ là dao động của nhĩm OH, dạng phổ tù. Hợp chất mới tổng hợp cĩ dao động hĩa trị của liên kết C-N tại 1310 cm-1. SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 34
  37. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng -1 Và phổ hấp thụ của C-NO2 xuất hiện ở 1539 cm . Như vậy hợp chất sau phản ứng là hợp chất mới so với chất (A). 5 4a H CH3 6 3 H 4 H 2 7a 7 HO O O 8 1 NO2 Hình 8: Phổ 1H-NMR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin Trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân của (D) tổng số proton là 7 nên một vị trí đã được thay thế trên hợp chất (A). Tín hiệu ở vùng trường yếu, độ chuyển dịch là 12,13 ppm, cường độ 1H đĩ là của proton H7a nhĩm OH. Tín hiệu ở trường yếu, dạng doublet, độ chuyển dịch là 7,79 ppm, cường độ là 1H, hằng số tương tác J=9Hz, là tín hiệu đặc trưng cho proton H5. Tín hiệu ở vùng trường yếu cĩ độ chuyển dịch là 7,03 ppm, dạng doublet, cường độ tích phân là 1, đạc trưng cho proton H6, hằng số tương tác là J=9Hz. Trên phổ H3 xuất hiện ở vùng trường mạnh, ở dạng singlet, cường độ tích phân là 1, tại 6,30 ppm. SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 35
  38. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Cịn lại tín hiệu của H4a xuất hiện ở vùng trường mạnh, pick singlet, độ chuyển dịch là 2,41 ppm, cường độ là 3. Kết luận: Qua nghiên cứu tính chất, phổ IR, 1H-NMR, ta xác định hợp chất mới tổng hợp là 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin. 5. Hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (E) 5.1 Cơ chế phản ứng Như mục 4.1. 5.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (D) Khi nghiên cứu phổ IR của hợp chất (D) chúng ta nhận thấy rằng cĩ dao động -1 -1 hĩa trị của nhĩm OH ở 3470 cm cũng như của Csp3-H ở 2920 cm . Ngồi ra cĩ thêm dao động hĩa trị đặc trưng của liên kết C-N tại 1323 cm-1. CH3 O2N HO O O Hình 9: Phổ IR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin -1 Trong khoảng 1521-1500 cm là dao động hĩa trị của C-NO2. Thơng qua phổ cộng hưởng từ hạt nhân chúng ta cĩ thể xác định rõ hơn cơng thức cấu tạo của hợp chất (E). Chúng ta nhận thấy tổng số các proton là 6 khác với tổng số hydro của hợp chất ban đầu là 7-hydroxy-4-methylcoumarin. Proton của nhĩm OH cĩ tín hiệu tại 12,00 ppm. SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 36
  39. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Proton H4a cĩ độ chuyển dịch ở trường mạnh, độ chuyển dịch nằm tại 2,36 ppm, cường độ là 3. 5 4a H CH3 3 4 H O2N 6 2 7a 7 HO O O 1 H 8 Hình 10: Phổ 1H-NMR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin Do tín hiệu tại 6,32 ppm tách doublet, hằng số tương tác spin – spin là J=1Hz, cĩ tương tác yếu, như vậy chỉ cĩ proton ở vị trí số 3 là cĩ tương tác với proton ở vị trí 4a. Vậy tại độ chuyển dịch 6,32 ppm, cường độ tích phân 1H là tín hiệu của H3. 2 pick cịn lại ở dạng singlet, cường độ tích phân là 1H, khơng cĩ tương tác 5 với nhau, như vậy nhĩm NO2 đã thế vào vị trí số 6. Từ đĩ cho ta biết H cĩ độ chuyển dịch là 8,27 ppm. Và tín hiệu xuất ở 6,97 ppm là H8. Kết luận: Qua việc phân tích trên, phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt nhân chúng ta cĩ thể chứng minh được hợp chất đã tổng hợp là 7-hydroxy-4-methyl-6- nitrocoumarin. 6. Hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F) 6.1 Cơ chế phản ứng SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 37
  40. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng CH 3 CH3 O N 2 O2N +K2CO3 + KHCO3 HO O O KO O O CH3I SN2 CH3 O2N + KI H3CO O O 6.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (F) CH3 O2N H3CO O O Hình 11: Phổ IR của hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 38
  41. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng 5 4a H CH3 3 4 H O2N 6 7 2 7a H3CO O O 1 H 8 Hình 12: Phổ 1H-NMR của hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin Ngồi những liên kết đã xuất hiện trước đĩ như C=O ở 1740 cm-1, C-O tại 1294 cm-1 và liên kết C=C ở 1626 cm-1 thì phổ hồng ngoại của hợp chất mới tổng hợp khơng cĩ xuất hiện pick của nhĩm OH, như vậy là vị trí số 7 đã bị methyl hĩa như dự kiến. Tuy đã xét phổ hồng ngoại nhưng để cĩ thể chứng minh chính xác hợp chất 7- methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin chúng ta phải nghiên cứu thêm về phổ 1H-NMR của nĩ. Pick cịn lại xuất hiện ở trường yếu nhất cĩ độ chuyển dịch là 8,32 ppm, cường độ là 1, ở dạng singlet là của proton H5. Vùng trường yếu cĩ độ chuyển dịch là 7,39 ppm, cường độ là 1, ở dạng pick singlet, phù hợp với H8. Tín hiệu doublet ở đây cĩ cường độ tích phân là 1, độ chuyển dịch nằm tại vùng trường cao là 6,39 ppm. Chúng ta nhận thấy rằng tín hiệu này phù hợp với proton H3. SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 39
  42. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Trong khi đĩ thì tín hiệu của proton H7a cĩ độ chuyển dịch cao hơn do nhĩm CH3 ở đây được gắn với oxy cĩ độ âm điện lớn. Tín hiệu này là tín hiệu singlet, độ chuyển dịch là 4,01ppm, cường độ tích phân là 3. Tại độ chuyển dịch 2,43ppm với cường độ 3H, ở dạng singlet, chúng ta cĩ thể nhận biết được đĩ là tín hiệu của H4a. Kết luận: Cùng với những nghiên cứu về tính chất, phổ IR, 1H-NMR, chúng ta cĩ thể nĩi rằng hợp chất đã tổng hợp trên đúng với dự kiến tổng hợp là 7-methoxy-4- methyl-6-nitrocoumarin. SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 40
  43. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Quá trình tiến hành làm luận văn, tơi đã tích lũy được thêm nhiều kiến thức, kỹ năng thực hành cũng như ý thức trong khi làm thực nghiệm. Thầy Nguyễn Tiến Cơng đã hướng dẫn tơi một cách rất nhiệt tình và kết quả của quá trình này là tơi đã tổng hợp được 6 dẫn xuất từ hợp chất cĩ hoạt tính sinh học cao là 7-hydroxy-4-methylcoumarin. Bao gồm 6 hợp chất:  7-hydroxy-4-methylcoumarin (A)  3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B)  3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C)  7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (E)  7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (D)  7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F) Sau khi xác định được cấu trúc của những hợp chất trên thì tơi cịn đi tìm hiểu về tính chất vật lý như màu sắc, hình dạng, và nhiệt độ nĩng chảy của chúng. Vì thời gian cĩ hạn nên đề tài của em chỉ dừng lại ở việc tổng hợp một số dẫn xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin như trên. Vì thế những hướng mở của đề tài này là:  Tiến hành thăm dị hoạt tính sinh học của những dẫn xuất đã tổng hợp trên.  Đem tiến hành hydrazyde những dẫn xuất trên hoặc đi ngưng tụ với những hợp chất đã hydrazyde để làm tăng hoạt tính sinh học. SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 41
  44. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Arora Pankaj, Das Sanjib, Arora Namita, Gawai Ashish and Baghe l U.S, Synthesis and screening of some novel 7-Hydroxy 4-Methyl Coumarin derivatives for antipsychotic activity, Internaltional Journal of Pharmacy & Life Sciences, 2010, TJLS, 1(3), pp. 113-118. 2. Edmont V. Stoyanov and Jochen Mezger, Pechmann Reaction Promoted by Boron Trifluoride Dihydrate, Molecules, 2005, 10, pp. 762–766. 3. Gummudavelly Sandeep, Y Sri Ranganath, S Bhasker and N Rajkumar, Synthesis and Biological Screening of Some Novel Coumarin Derivatives, India, 2009. 4. Kifah S. M. Salih, Khadejeh H. A. Al-Zghoul, Mohammad S. Mubarak and Mikdad T. Ayoub, Synthesis of Coumarinsulfonamides with potential Pharmacological interest, J. Saudi Chem. Soc, 2005, Vol. 9, No. 3; pp. 623-630. 5. Keshav C. Patel and Himanshu D. Patel, Sythesis and Biological Evaluation of Coumarinyl Sydone Derivatives, Department of Chemistry Veer Narmad South Gujarat University, Surat-395 007, Gujarat, India, 2011, 8(1), pp.113-118 6. Michael S. Holden and R. David Crouch, The Pechmann Reaction, Dickinson College, Carlisle, PA, J. Chem. Ed, 1998, 75, 12. 7. Milan Mladenović, Nenad Vuković, Slobodan Sukdolak and Slavica Solujić, Design of Novel 4-Hydroxy-chromene-2-one Derivatives as Antimicrobial Agents, Molecules, 2010, 15, pp. 4294-4308. 8. Sushil Kumar, Manish Chandna, Mohit Gupta, Sythesis and Antimicrobial Activity of Schiff Bases and Azetidinones of 7-Hydroxy-4-Methyl-chromen-2- one, Drug Design & Medicinal Chemistry Research Laboratory, College of Pharmacy, IFTM, Moradabad-244001 (Uttar Pradesh), India, 2010, 3(12), pp. 3010-3012. 9. Valery F. Traven, New Synthetic Routes to Furocoumarins and Their Analogs: A Review, Molecules 2004, 9, pp. 50-66. 10. Ying Chen, Qian Zhang, Beina Zhang, Peng Xia, Yi Xia, Zheng-Yu Yang, Nicole Kilgore,Carl Wild, Susan L. Morris-Natschke and Kuo-Hsiung Lee, SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 42
  45. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Anti-AIDS agents. Part 56: Synthesis and anti-HIV activity of 7-thia-di- O –(–)- camphanoyl-(+)- cis-khellactone (7-thia-DCK) analogs, Bioorganic & Medicinal Chemistry 12, 2004, pp. 6383-6387. 11. Z. M. Nofal, M. I. El-Zahar and S. S. Abd El-Karim, Novel Coumarin Deriviatives with Expected Biological Activity, Molecules 2000, 5, pp. 99-113. 12. Alvim Junior, J.; Dias, R. L. A.; Castilho, M. S.; Oliva, G.; Correa, A. G. ,Preparation and Evaluation of a Coumarin Library towards the Inhibitory Activity, 2005, Journal of the Brazilian Chemical Society 16, pp. 765-771. 13. K.K Sriniasan, Y. Neelima, J. Alex, G. Sreejith, A.M. Ciraj and J. Venkata Rao, Synthesis of Novel Furobenzopyrones Derivatives and Evaluation of their Antimicrobial and Anti-inflammatory Activity, Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, pp. 326-331. 14. Ngơ Văn Thu, Bài giảng dược liệu – tập I, Trường đại học dược Hà Nội, 1998, tr. 324-354. 15. Nguyễn Minh Thảo, Hĩa học các hợp chất dị vịng, Nhà xuất bản hĩa học, 2001, tr. 202-203. SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 43
  46. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng PHỤ LỤC Thế vị trí 5,6,8 2.42 Br CH3 Br H 6.23 5.35 HO O O Br Thế vị trí 3,6,8 7.96 2.42 H CH3 Br Br 5.35 HO O O Br 2.42 Br CH3 Br Br 5.35 HO O O H 6.76 Thế vị trí 3,5,6 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 44
  47. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng 2.42 Br CH3 7.23 H Br 5.35 HO O O Br Thế vị trí 3,5,8 Phổ IR chuẩn của hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 45
  48. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Phổ 1H-NMR của hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin O 3 2 H C 3 a 4 H 4 1 C O 5 8 H C C H C 7 H 6 O 9 H SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 46
  49. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Phổ IR của hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin O 3 H C O O H SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 47
  50. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Phổ 1H-NMR của hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin r B O 3 H C O O H SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 48
  51. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin r B O 3 H C O O H SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 49
  52. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Phổ IR của hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4methylcoumarin r B O 3 H C O r B r O B H SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 50
  53. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Phổ 1H-NMR của hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin r B O 3 H C O r B r O B H SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 51
  54. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Phổ IR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin. O 3 H C O O H SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 52
  55. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Phổ 1H-NMR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin O 3 H C O 2 O N O H SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 53
  56. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Phổ giãn rộng 1H-NMR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin O 3 H C O 2 O N O H SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 54
  57. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Phổ IR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin O 3 H C O N O 2 H O SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 55
  58. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Phổ 1H-NMR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin O 3 H C O N O 2 H O SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 56
  59. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Phổ giãn rộng 1H-NMR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin O 3 H C O N O 2 H O SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 57
  60. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Phỗ IR của hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin O 3 H C O N O 2 C 3 O H SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 58
  61. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Phổ 1H-NMR của hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin O 3 H C O N O 2 C 3 O H SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 59
  62. Khĩa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Cơng Phổ giãn rộng 1H-NMR của hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin O 3 H C O N O 2 C 3 O H SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái Trang 60