›

Khóa luận Tổng hợp hợp chất 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira

pdf 64 trang thiennha21 15/04/2022 4670
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Tổng hợp hợp chất 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_tong_hop_hop_chat_2_chloro_3_4_nitrophenylethynylq.pdf

Nội dung text: Khóa luận Tổng hợp hợp chất 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira

  1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM NỮ ANH HOA TỔNG HỢP HỢP CHẤT 2-CHLORO-3-[(4- NITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE BẰNG PHẢN ỨNG SONOGASHIRA LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC TP. HỒ CHÍ MINH, 05-2012
  2. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM NỮ ANH HOA TỔNG HỢP HỢP CHẤT 2-CHLORO-3-[(4- NITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE BẰNG PHẢN ỨNG SONOGASHIRA LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành: HÓA HỮU CƠ HƯỚNG DẪN KHOA HỌC TS. ĐẶNG CHÍ HIỀN TP. HỒ CHÍ MINH, 05-2012
  3. LỜI CẢM ƠN Tôi xin chân thành cảm ơn, TS. Đặng Chí Hiền - Thầy đã dành nhiều thời gian, công sức tận tình truyền đạt những kiến thức, kinh nghiệm quý báu đồng thời luôn động viên, giúp đỡ trong suốt thời gian tôi học tập và thực hiện đề tài. Thầy Nguyễn Thành Danh- Thầy đã hướng dẫn, chỉ bảo, giúp đỡ tôi rất nhiều về các kiến thức phòng thí nghiệm, cũng như các hướng để thực hiện đề tài. Các thầy, cô Khoa Hóa-Trường Đại Học Sư Phạm Tp. Hồ chí minh đã tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình đào tạo. Xin cám ơn các thầy cô tham gia giảng dạy đã tận tâm truyền đạt những kiến thức hữu ích cho tôi trong suốt thời gian học tập và thực hiện luận văn. Các anh, chị của Viện Công nghệ Hóa học - Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã giúp đỡ, hướng dẫn và đóng góp cho tôi nhiều ý kiến thiết thực. Sau cùng, tôi xin gửi lời cám ơn đến bạn bè đã quan tâm, động viên, vô cùng cám ơn người thân trong gia đình tôi đã luôn bên cạnh hỗ trợ tôi cả về vật chất lẫn tinh thần trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Xin chân thành cảm ơn Phạm Nữ Anh Hoa
  4. MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN 3 MỤC LỤC 4 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT 6 DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ 7 MỞ ĐẦU 1 Chương I: TỔNG QUAN 2 1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA 2 1.1.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira 2 1.1.2 Điều kiện phản ứng 3 1.1.3 Một số công trình nghiên cứu ứng dụng trên phản ứng Sonogashira 4 1.2. GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT VÀ CHẤT NỀN 7 1.2.1. Giới thiệu về 2,3-dichoroquinoxaline 7 1.2.2. Giới thiệu về Ethynyltrimethylsilane 8 1.2.3. Giới thiêu về 1-Bromo-4-nitrobenzene 8 1.3. GIỚI THIỆU VỀ SIÊU ÂM 9 1.3.1. Định nghĩa 9 1.3.2. Vai trò của siêu âm trong tổng hợp 10 1.3.3. Thiết bị siêu âm 11 Chương II NGHIÊN CỨU 13 2.1 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1.1 Nội dung nghiên cứu 13 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 14 2.1.3. Quy trình tổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene 15 2.1.4. Quy trình tổng hợp 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline 17 2.1.5. Thực hiện khảo sát các điều kiện tiến hành phản ứng 19 - Thay đổi thời gian của phản ứng. 20 2.2. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 21 2.2.1. Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng máy khuấy từ 21 2.2.2. Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phương pháp siêu âm. 24 2.2.3. Xác định cấu trúc 27 Chương III THỰC NGHIỆM 34
  5. 3.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ, HÓA CHẤT VÀ NGUYÊN LIỆU 34 3.1.1. Dụng cụ 34 3.1.2. Thiết bị 34 3.1.3. Pha chế hóa chất 35 3.2. TỔNG HỢP2-CHLORO-3-[(4-ITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE 36 3.2.1. Quy trình thực hiện phản ứng 36 3.2.2. Xử lý và cô lâp sản phẩm 37 3.2.3. Xác định cấu trúc sản phẩm 37 Chương IV KẾT LUẬN 39 KIẾN NGHỊ 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO 41 PHỤ LỤC 44
  6. DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT DNAPQ.H 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline ENB 1-Ethynyl-4-nitrobenzene PE Petroleum ether DMF Dimethylformamide EA Ethyl acetate TMS Trimethyl silyl IR Infrared TLC Thin layer chromatography DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer R f Retention factor NMR Nuclear Magnetic Resonance J Scalar coupling constant 1H-NMR Proton Nuclear Magnetic Resonance 13C-NMR Carbon - 13 Nuclear Magnetic Resonance ppm Parts per million m Multiplet (NMR) d Doublet (NMR)
  7. DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1 Phản ứng sonogashira dạng tổng quát 2 Sơ đồ 2 Chu trình xúc tác của phản ứng Snogashira 2 Sơ đồ 3 Tổng hợp 2-(4-ethynyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine từ Ethynyltrimethylsilane 5 Sơ đồ 4 Tổng hợp dẫn xuất của 3-Iodopyridine 6 Sơ đồ 5 Cơ chế tạo gốc tự do của Enediyne 6 Sơ đồ 6 Tổng hợp dẫn xuất của Enediyne từ Phenylacetylene 7 Sơ đồ 7 Phản ứng tổng hợp 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline từ 1- Bromo-4-nitrobenzene 13 Sơ đồ 8 Tổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene 16 Sơ đồ 9 Tổng hợp 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline 17
  8. DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1 Tần số sóng âm 9 Hình 2 Quá trình hình thành và phát triển bọt khí 10 Hình 3 Bồn siêu âm 11 Hình 4 Thanh siêu âm 11 Hình 5 Hợp chất ENB và TLC của ENB 17 Hình 6 TLC của 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline 27 Hinh 7 Tương quan HMBC của 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline 33 Hình 8 Ảnh và cột sắc ký của 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline 38
  9. MỞ ĐẦU Cùng với sự phát triển của khoa học và xã hội, những năm gần đây ngành tổng hợp hữu cơ dường như đã có nhiều thành tựu đáng kể và vượt bậc. Hàng triệu chất hữu cơ đã được tổng hợp ra và tích cực ứng dụng trong thực tiến. Trong số đó, hợp chất có cấu trúc dạng eneyne đã thu hút được sự chú ý bởi hoạt tính kháng sinh và những hoạt động sinh hóa. Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline là một trong những eneyne trung gian quan trọng để tổng hợp ra các diyne mới phục vụ cho các bước tiếp theo của ngành tổng hợp hóa học. Bên cạnh đó, hiện nay với nhiều ứng dụng các kỹ thuật mới trong tổng hợp hữu cơ. Phương pháp sử dụng siêu âm và lò vi sóng đang rất được chú ý, giảm hẳn lượng thời gian và tiết kiệm hóa chất. Trước những cơ sở trên, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp và khảo sát các thông số tối ưu ảnh hưởng đến quá trình tổng hợp. Và đây cũng là cơ sở khoa học để chúng tôi hình thành đề tài: “Tổng hợp hợp chất 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira”. Mục tiêu đề tài Nghiên cứu tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira và khảo sát tìm ra thông số tối ưu. Nội dung của đề tài Điều chế 1-Ethynyl-4-nitrobenzene để tiến hành tổng hợp 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ hợp chất dị vòng 2,3-dichloroquinoxaline.
  10. Chương I: TỔNG QUAN 1.1 GIỚI THIỆU VỀ PHẢN ỨNG SONOGASHIRA 1.1.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira Phản ứng Sonogashira là một phản ứng ghép cặp của alkyne đầu mạch với vinyl hay aryl halide do Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara đề xuất vào năm 1975[13]. Phản ứng được xúc tác bởi phức Pd(0) và muối copper(I) halide trong môi trường base. Phản ứng Sonogashira là một trong những phản ứng ghép cặp quan trọng và hiệu quả nhất để hình thành liên kết carbon - carbon (sp2 - sp) trong tổng hợp hữu cơ.[17] Pd PPh l R1 X + HC C R2 ( 3)C 2 R1 C C R2 + HX CuI, Et2NH R1 = aryl, vinyl hay pyridyl X = halogen Sơ đồ 1: Phản ứng Sonogashira dạng tổng quát Chu trình xúc tác của phản ứng Sonogashira HX-amine Ph3P Cl II R`C Pd 4 CH Ph3P Cl Cl [PdII] R`C CCu CuC CR` Cl ii HX-amine RX cycle B Cycle B` i 7 ii CuX CuX R`C CH Ph P 3 II C CR` iii cycle A Pd [Pdo] II C CR` C CR` [Pd ] Ph3P R 5 6 8 R`C C C CR` iii o o o 3 - [Pd ]: Pd (PPh3)2 or [Pd (PPh )2X] RC CR` i: oxidative addition; ii: transmetalation; iii: reductive elimination Sơ đồ 2: Chu trình xúc tác của phản ứng Sonogashira
  11. Chú thích sơ đồ R = Aryl, vinyl, hetaryl ’ R = aryl, hetaryl, alkenyl, alkyl, SiR3 X = I, Br, Cl, OTf Ph = Et = C2H5 Chu trình xúc tác của phản ứng Sonogashira bao gồm 3 bước chính[12] . • Cộng hợp oxi hoá xúc tác Pd(0) vào dẫn xuất halogen tạo thành hợp chất trung gian R1−Pd(II)−X . • Tạo hợp chất trung gian R1−Pd(II)−C≡CR2 bằng phản ứng chuyển kim loại. Ngoài vai trò xúc tác của Pd, trong quá trình xảy ra phản ứng Sonogashira có thể có sự hình thành hợp chất copper(I) acetylide cùng tham gia trong giai đoạn chuyển kim loại (chu kỳ B). • Khử tách loại R1C≡CR2 và xúc tác Pd(0) từ hợp chất cơ kim R1−Pd(II)−C≡CR2. Amine đóng vai trò chất khử, khử Pd(II) về Pd(0). Điểm hạn chế của phản ứng Sonogashira là sự khó khăn trong việc giải phóng proton của alkyne đầu mạch. Vì alkyne đầu mạch không có khả năng giải phóng H+ như acid. Còn amine là những base yếu nên cần sử dụng thêm muối CuI để lấy đi H+. Nếu dùng base mạnh thì sẽ không cần dùng xúc tác CuI.[28] 1.1.2 Điều kiện phản ứng Với điều kiện phản ứng không quá khó, phản ứng dễ xảy ra trong điều kiện có mặt của các nhóm thế khác nhau ở cả hai tác chất, phản ứng Sonogashira đã thật sự tạo điều kiện tổng hợp nhiều dẫn xuất acetylene của arene và heteroarene.[6,23] Tiếp theo sau đó là nhiều nghiên cứu ứng dụng xúc tác Pd trong tổng hợp hữu cơ cũng không kém phần hiệu quả như phản ứng Stille với sự tham gia của các dẫn xuất cơ kim Sn của acetylene[9] hay phản ứng Suzuki.[20]
  12. Trong phản ứng Sonogashira, xúc tác thường được sử dụng là phức Pd(0) và muối copper(I) halide. Phức Pd(0) hoạt hóa các hợp chất halide bằng cách cộng oxi hóa vào liên kết giữa carbon và halogen.[28] − Phức Pd(PPh3)4 (tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)) được dùng cho phản ứng này, với đặc điểm rất giàu điện tử, khi tham gia phản ứng cộng hợp oxi hóa với chất nền halogenide thành phức Pd(II) trong chu trình phản ứng.[28] − Phức Pd(II) như (PPh3)2PdCl2 (bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride) cũng được dùng làm nguồn nguyên liệu cung cấp Pd(0) do bị khử bởi alkyne đầu mạch trong phản ứng trung gian. Trong khi đó sự hiện diện của copper(I) halide đóng vai trò chuyển kim loại, phản ứng với alkyne đầu mạch tạo thành copper(I) acetylide - hoạt động như một chất hoạt hóa của phản ứng ghép cặp.[28] Sản phẩm trung gian của phản ứng là các hydrogen halide, vì vậy các hợp chất alkylamine như triethylamine và diethylamine hay piperidine được sử dụng làm môi trường base cho phản ứng, bên cạnh đó còn có sự tham gia của dung môi DMF. K2CO3 hay CsCO3 còn có thể được dùng để thay thế cho các alkylamine. Ngoài ra, điều kiện quan trọng cần thiết cho phản ứng Sonogashira là phản ứng xảy ra trong hệ thống kín hạn chế không khí lọt vào vì phức Pd(0) không ổn định trong không khí và oxygen thúc đẩy sự hình thành của sản phẩm phụ dialkynylarene.[28] 1.1.3 Một số công trình nghiên cứu ứng dụng trên phản ứng Sonogashira Trong những năm gần đây, việc ứng dụng phương pháp Sonogashira cho phép tổng hợp dễ dàng với hiệu suất và tính chọn lọc cao các dẫn xuất alkyne ứng dụng trong điều chế các hợp chất dị vòng.[6,23] Ngoài ra, phương pháp Sonogashira còn cho phép tổng hợp các dẫn xuất của alkyne có hoạt tính sinh học như eniluracil (5-ethyniluracil), 5-alkynylarabino/deoxy-uridines - thể hoạt tính kháng HSV, tazarotene (tazorac/zorac trị bệnh viêm da, vẩy nến, ). [5]
  13. R O CO2Et NH O HO N N O HN OH O O N H OH S Eniluracil 5-Alkynylarabinouridines Tazarotene Các dẫn xuất của acetylene còn được sử dụng làm hợp chất trung gian trong nhiều lĩnh vực tổng hợp hữu cơ đáng chú ý khác như: thang đo phân tử của các thiết bị điện tử,[24] các hợp chất cyclophane, [11] kháng sinh enediyne thế hệ mới [10,16,28] và những hợp chất có tính kháng ung thư hay toxin thực vật. [26] 1.1.3.1 Alkyl hóa các hợp chất arene Phản ứng ghép cặp giữa một alkyne đầu mạch với một vòng thơm là một phản ứng quan trọng khi nói về ứng dụng của phản ứng Sonogashira có hoặc không có chất hoạt hóa CuX. Sản phẩm cuối cùng được tạo thành là aryl alkyne có nối ba đầu mạch và sản phẩm này có thể được dùng để ghép đôi tiếp tạo thành diaryl alkyne.[8] Một ứng dụng thường gặp trong trường hợp này là phản ứng giữa trifluoroacetylate iodophenethylamine (1) và ethynyltrimethylsilane dưới các điều kiện của phản ứng Sonogashira tạo thành sản phẩm có nhóm bảo vệ silyl (2). Sau đó sự khử tách nhóm silyl và thủy phân nhóm trifluoroacetamide tạo thành sản phẩm cuối cùng là 2-(4-ethynyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine (3) MeO CF3 N SiMe3 H O Pd(PPh3)2Cl2 (2mol%) I OMe CuI (4mol%), Et3N, THF (1) MeO CF3 MeO NH N 2 H 1. TBAB, THF O 2. NaOH, MeOH OMe OMe MeO (3) (2) Sơ đồ 3 Tổng hợp 2-(4-ethynyl-2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine từ ethynyltrimethylsilane
  14. 1.1.3.2 Alkyl hóa các hợp chất dị vòng Từ 3-iodopyridine thực hiện phản ứng ghép cặp với trimethylsilylated acetylenic thiazole (4) để tạo ra những hợp chất được ứng dụng làm thuốc điều trị bệnh nghiện ma túy (5). Đầu tiên là sự tách nhóm silyl của dẫn xuất oxazole, sau đó dưới sự hỗ trợ của xúc tác palladium - CuI phản ứng ghép cặp xảy ra dễ dàng.[19] Bromopyridine cũng được sử dụng tương tự trong phản ứng ghép đôi với trimethylsilylated acetylenic thiazole (4).[27] I O O N Me Me N N Pd(PPh3)4 (5mol%) CuI (9mol%), Bu NF SiMe 4 3 Et N, DMF, 85oC (4) 3 (5) N Sơ đồ 4 Tổng hợp dẫn xuất của 3-iodopyridine 1.1.3.3 Tổng hợp eneyne và enediyene Các hợp chất có cấu trúc dạng enediyne đã thu hút được sự chú ý bởi hoạt tính kháng sinh và hoạt động sinh hóa của chúng. Nhiều nghiên cứu cho thấy các hợp chất enediyne tự nhiên có hoạt tính kháng ung thư và kháng khuẩn mạnh như: calicheamicin,[18] esperamicin,[15] và uncialamycin,[14] Khả năng chống ung thư của những hợp chất này là do có sự hiện diện của 1,5-diyne-3-ene có độ bất bão hòa cao trong cấu trúc, trãi qua quá trình đóng vòng Bergman tạo ra các gốc tự do (ở vị trí 1,4- của vòng benzene) phá vở cấu trúc của ADN gây chết tế bào.[22] H C toC C H Sơ đồ 5 Cơ chế tạo gốc tự do của enediyne Phản ứng ghép cặp giữa phenylacetylene với ester chưa bão hòa (6) xảy ra dưới những điều kiện của phản ứng Sonogashira. Khi dùng 1 mol phenylacetylene phản ứng xảy ra đầu tiên ở vị trí iodine và cho sản phẩm là một β-chloroacrylate (7),
  15. với hiệu suất 78%. Nếu thêm tiếp 1 mol tác chất ở cùng điều kiện như trên thì phản ứng sẽ diễn ra trên nhóm chlorine còn lại tạo sản phẩm là một enediyne (8) với hiệu suất thấp hơn 55%. [4] CH3 CH3 Cl Cl Pd(PPh ) Cl (10mol%) I 3 2 2 CuI (15mol %), iso-Pr2EtNE,tOOC EtOOC dioxan 78% (6) (7) Pd(PPh3)2Cl2 (10mol%) CuI (15mol%), iso-Pr2EtN, CH 3 dioxan 55% EtOOC (8) Sơ đồ 6 Tổng hợp dẫn xuất enediyne từ phenylacetylene 1.2. GIỚI THIỆU VỀ TÁC CHẤT VÀ CHẤT NỀN 1.2.1. Giới thiệu về 2,3-dichoroquinoxaline - Công thức cấu tạo: N Cl N Cl - Công thức phân tử: C8H4N2Cl2 - Khối lượng phân tử: 199. 04g/mol - 2,3-dichloride quinoxaline là một dihalogen của quinoxaline, tinh thể màu vàng nhạt, có nhiệt độ nóng chảy là 1520C.
  16. 1.2.2. Giới thiệu về Ethynyltrimethylsilane - Công thức cấu tạo: CH3 HC C Si CH3 CH3 - Công thức phân tử : C5H10Si - Khối lượng phân tử: 98,22 g/mol - Khối lượng riêng: 0,69 g/mL - Nhiệt độ nóng chảy: 530C - Chất lỏng không màu - Tên gọi khác: trimethylsilylacetylene - Ethynyltrimethylsilane là một acetylene được bảo vệ bởi nhóm trimethylsilyl, thường được sử dụng trong phản ứng alkynyl hóa như phản ứng Sonogashira. Sau khi tách silyl thì nhóm ethynyl được tạo thành. Và nhóm silyl được dùng để ngăn các phản ứng ghép đôi khác không mong muốn trong quá trình thực hiện phản ứng. 1.2.3. Giới thiêu về 1-Bromo-4-nitrobenzene - Công thức cấu tạo: O Br N O - Công thức phân tử: C6H4BrNO2 - Khối lượng phân tử: 202,01 g/mol - Khối lượng riêng: 1,489 g/mL - Nhiệt độ nóng chảy: 1240C - Nhiệt độ sôi: 255 – 2560C - Chất kết tinh màu vàng nhạt, rất độc nếu nuốt hoặc hít vào, có thể dẫn đến chứng xanh tím, nguy cơ gây ngộ độc tích lũy.
  17. - Tên gọi khác: p-bromonitrobenzene, 4-bromonitrobenzene, p- nitrobromobenzene, 4-nitrobromobenzene, p-nitrophenylbromide, 4- nitrophenylbromide. 1.3. GIỚI THIỆU VỀ SIÊU ÂM 1.3.1. Định nghĩa Siêu âm là âm thanh có tần số nằm ngoài ngưỡng nghe của con người (16 Hz-18 kHz). Sóng siêu âm ứng dụng trong lĩnh vực hóa học cũng như trong công nghệ tẩy rửa hóa chất, thường là vùng có tần số khoảng (20 KHz-100 KHz).[25] Siêu âm cung cấp năng lượng thông qua hiện tượng tạo và vỡ bọt (là khoảng cách giữa các phân tử). Trong môi trường chất lỏng, bọt có thể hình thành trong nửa chu kỳ đầu và sẽ vỡ trong nửa chu kỳ sau, giải phóng một năng lượng rất lớn. Năng lượng này có thể sử dụng để tẩy rửa các chất bẩn ngay trong những vị trí không thể tẩy rửa bằng phương pháp thông thường, hoạt hóa nhiều phản ứng hóa học hay làm các chất hòa tan lẫn vào nhau. Các thiết bị siêu âm chủ yếu hiện nay là thanh siêu âm (20 KHz) và bồn siêu âm (40 KHz). Bồn siêu âm làm bằng inox, sát dưới đáy bồn có gắn bộ phận gia nhiệt nhưng không cho phép nhiệt độ tăng cao. Hình 1: Tần số sóng âm Công dụng của siêu âm trong dãy tần số cao được chia làm 2 vùng: [25] - Vùng thứ nhất (5-10 MHz): Sóng siêu âm có năng lượng thấp, tần số cao, siêu âm này được dùng trong y khoa, phân tích hóa học.
  18. - Vùng thứ hai (20-100 KHz): Sóng siêu âm có năng lượng cao, tần số thấp, siêu âm này được dùng trong việc rửa, hàn plastic và có ảnh hưởng đến phản ứng hóa học. Nếu trong môi trường có nước, dưới tác dụng của siêu âm nước sẽ bị phân giải thành các gốc tự do. H2O → H• + OH• OH• + OH• → H2O2 OH• + OH• → H2O + O• OH• + OH• → H2 + O2 H• + O2 → HO2• OH• + H2O → H2O2 + H• Các gốc tự do này sẽ oxid hóa hoặc hoàn nguyên các chất có trong môi trường và kết quả là phát quang với độ dài sóng thuộc vùng khả kiến. 1.3.2. Vai trò của siêu âm trong tổng hợp Nó cung cấp một hình thức năng lượng để thúc đẩy phản ứng hóa học khác với các hình thức trước đây như nhiệt, ánh sáng và áp suất. Siêu âm ảnh hưởng lên các phản ứng thông qua sự tạo bọt. Bọt khí được hình thành trong suốt chu kỳ sóng khi chất lỏng bị tách ra thành từng phần để hình thành những bọt nhỏ và bị vỡ trong chu kỳ nén kế tiếp. Sự vỡ bọt khí sẽ tạo ra áp suất khoảng hàng trăm atm và nhiệt độ khoảng hàng ngàn độ.[25]
  19. 50000C 2000 atm Bọt lớn dần Bọt vừa Đạt kích trong những chu Vỡ mạnh hình thành kỳ kế tiếp cỡ không ổn định Hình 2 Quá trình hình thành phát triển bọt khí 1.3.3. Thiết bị siêu âm Gồm 2 loại 1.3.3.1 Bồn siêu âm Cấu tạo gồm một bể chứa bằng thép không rỉ và một hay nhiều máy biến năng gắn bên ngoài, thường gắn ở dưới đáy bể. Hình 3 Bồn siêu âm Bồn siêu âm nhỏ có thể dùng một máy biến năng, nhưng đối với bồn siêu âm lớn, phải dùng nhiều máy biến năng kết hợp với nhau mới có thể cung cấp đủ năng lượng cho quá trình tạo bọt xảy ra. Do đó, tần số và năng lượng bồn siêu âm phụ thuộc vào số máy biến năng.
  20. Loại bồn siêu âm này có ưu điểm là năng lượng được phân phối đồng đều, thuận tiện và dễ sử dụng nhưng lại có khuyết điểm là chỉ có một tần số cố định, không kiểm soát được nhiệt độ.[25] 1.3.3.2 Thanh siêu âm Hình 4 Thanh siêu âm Năng lượng siêu âm được cung cấp trực tiếp đến phản ứng thông qua thanh siêu âm được làm bằng hợp kim titan. Năng lượng siêu âm được phát ra từ thanh và được tạo ra bởi sự tạo rung của chóp thanh. Thông thường, thanh siêu âm chỉ có một tần số 20 kHz nhưng trong một vài thiết bị hiện đại đã cho phép việc lựa chọn tần số. Loại thanh này có sự tập trung năng lượng cao, gọn, có thể điều chỉnh những tần số khác nhau nhưng có thể làm nhiễm bẩn chất lỏng vì chóp thanh bị gỉ sau một thời gian sử dụng.[25] 1.3.3.3 Ưu điểm - Phản ứng được gia tốc và ít điều kiện bắt buộc. - Sử dụng các tác nhân thô hơn phương pháp thường. - Phản ứng thường được khơi mào bằng siêu âm mà không cần chất phụ gia. - Số bước phản ứng trong các phản ứng thông thường có thể giảm bớt. 1.3.3.4 Nhược điểm của bồn siêu âm Bồn siêu âm chỉ có một tần số cố định, đôi khi không kiểm soát được nhiệt độ (khi siêu âm trong thời gian dài), không thực hiện được ở nhiệt độ thấp. [25]
  21. Chương II NGHIÊN CỨU 2.1 NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu được trình bài trong toàn bộ khóa luận là tổng hợp hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ 2,3-dichloroquinoxaline bằng phản ứng Sonogashira sử dụng kỹ thuật mới trong tổng hợp hữu cơ là siêu âm. 2.1.1 Nội dung nghiên cứu Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline là dẫn xuất monohalogene của quinoxaline, một hợp chất dị vòng có nhiều ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ. Bằng việc sử dụng chất nền là 2,3-dichloroquinoxaline và tác chất trung gian 1-ethynyl-4-nitrobenzen, chúng tôi đã tiến hành tổng hợp và khảo sát các thông số ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng. Ngoài ra, chúng tôi tiến hành ứng dụng phương pháp mới trong tổng hợp là sử dụng kỹ thuật siêu âm nhằm khắc phục và cải thiện một số hạn chế không mong muôn từ phương pháp khuấy từ. 1. Pd2(dba)3, CuI, PPh3, Et3N Br NO2 HC C NO2 HC C Si(Me)3 2. KOH/MeOH 1-Bromo-4-nitrobenzene 1-Ethynyl-4-nitrobenzene N C C NO2 Pd2(dba)3, CuI, PPh3, Et3N, DMF N Cl N Cl . 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline N Cl 2,3-dichloroquinoxaline Sơ đồ 7: Phản ứng tổng hợp 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ 1-Bromo-4-nitrobenzene
  22. Đặc điểm của sơ đồ: - Thứ nhất: hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline được tổng hợp từ chất ban đầu là 1-Bromo-4-nitrobenzene qua hợp chất trung gian là 1-Ethynyl- 4-nitrobenzene. -Thứ hai: Sơ đồ trên sử dụng hai lần phản ứng Sonogashira để điều chế ra hợp chất trung gian 1-Ethynyl-4-nitrobenzene và 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline. Giải thích sơ đồ: Sơ đồ gồm 2 giai đoạn: - Giai đoạn 1: tiến hành tổng hợp hợp chất trung gian 1-Ethynyl-4-nitrobenzene bằng phản ứng Sonogashira. Giai đoạn này gồm 2 bước: Bước 1: Tiến hành gắn Ethynyltrimethylsilane vào hợp chất 1-Bromo-4- nitrobenzene bằng phản ứng Sonogashira. Bước 2: tách nhóm bảo vệ Trimethylsilane. - Giai đoạn 2: tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline từ hợp chất trung gian 1-Ethynyl-4-nitrobenzene và chất nền 2,3-dichloroquinoxaline bằng phản ứng Songashira. 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu Xác định cấu trúc sản phẩm bằng các phương pháp phân tích hiện đại như: - Phổ hồng ngoại IR. - Phổ 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT, HMBC, HSQC, MS. Kiểm tra hằng số vật lý như: đo nhiệt độ nóng chảy, khả năng hòa tan vào dung môi. 2.1.2.1 Theo dõi các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng Khảo sát trên thanh siêu âm, xác định nhiệt độ, tỉ lệ mol tối ưu mà phàn ứng có độ chuyển hóa tốt nhất. So sánh kết quả của phương pháp sử dụng thanh siêu âm và khuấy từ.
  23. 2.1.2.2 Quy ước và tính toán Hiệu suất cô lập của các chất tổng hợp, được tính theo công thức: Trong đó: - mtt: khối lượng sản phẩm cô lập được thực tế (gam) - mlt: khối lượng sản phẩm tính toán theo lý thuyết (gam) H (%): hiệu suất của sản phẩm tổng hợp được (%) 2.1.3. Quy trình tổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene Chúng tôi tiến hành tổng hợp lại hợp chất ENB dựa theo những điều kiện tối ưu về số mol, phương pháp đã được tổng hợp trước đó [2], cũng dựa trên phản ứng Sonogashira 1. Pd2(dba)3, CuI, PPh3, Et3N Br NO2 HC C NO2 CH C Si(Me)3 2. KOH/MeOH
  24. Sơ đồ 8 Tổng hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene * Quy trình tổng hợp Ethynyltrimethylsilane 1-bromo-4-nitrobenzene Pd2(dba)3, PPh3, CuI,(C2H5)3N, khí N2 Siêu âm 3h Hỗn hợp sản phẩm Bốc hơi chân không Hỗn hợp chất rắn Hòa tan bằng hexane Lọc cột silicagel Khuấy trong MeOH/KOH Sản phẩm Hiệu suất Lọc cột silicagel Sản phẩm (%)
  25. Cấu trúc sản phẩm: • Hợp chất 1-ethynyl-4-nitrobenzene là chất rắn màu vàng nhạt, không tan trong nước, tan trong petroleum ether, diethyl ether, ethylacetate, hexane. Hình 5 hợp chất ENB và TLC của ENB (PE: EA = 1: 0.05 • Sắc ký bản mỏng (TLC): giải ly bằng hệ petroleum ether:EA = 1:0,05 cho vết tròn có Rf = 0,51. • Điểm chảy 201-202oC. Kết quả thu được hoàn toàn phù hợp với tài liệu tham khảo [2] 2.1.4. Quy trình tổng hợp 2-Chloro-3-(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline NO2 C N Cl N C Pd2(dba)3, CuI, PPh3, Et3N, DMF N Cl N Cl HC C NO2 Sơ đồ 9 Tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline
  26. 2.1.4.1 Quy trình tổng hợp 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline 2,3-dichloroquinoxaline 1-ethynil-4-nitrorobenzen Pd2(dba)3, PPh3, CuI, N2, Et3N, DMF 1. Khuấy từ 2. Siêu âm Hỗn hợp sản phẩm Sầy khô, nghiền mịn Hỗn hợp chất rắn Lọc cột silicagel Sản phẩm Hiệu suất sản phẩm (%) 2.1.4.2 Giải thích quy trình Trong phản ứng Sonogashira, chất nền 2,3-dichloroquinoxaline được sử dụng vì là một hợp chất dị vòng có nhiều ứng dụng trong ngành tổng hợp hóa dược. Tác chất 1-ethynyl-4-nitrobenzene, một hợp chất trung gian cũng được tổng hợp bằng phản ứng Sonogashira đã được báo cáo trong khóa luận trước. Phản ứng được thực hiện trong môi trường khí trơ, dung môi DMF và kèm theo xúc tác base hữu cơ Triethylamine. Dung môi DMF và Triethylamine phải được xử lý trước khi làm phản ứng.
  27. Hỗn hợp sản phẩm sau khi thu được sau phản ứng được bốc hơi chân không để đuổi hết Triethylamine và dung môi DMF, nghiền mịn và trộn với silicagel cột sắc ký. Chạy cột sắc ký tách loại bỏ sản phẩm phụ và chất xúc tác. Sản phẩm chính thu được kèm dung môi, đem cô quay thu được chất rắn và tính hiệu suất sản phẩm. 2.1.5. Thực hiện khảo sát các điều kiện tiến hành phản ứng 2.1.5.1 Phương pháp khuấy từ 2.1.5.1.1 Khảo sát tỉ lệ số mol tối ưu giữa tác chất và chất nền Để tiến hành khảo sát số mol tác chất, cố định số mol chất nền 2,3- dichloroquinoxaline và cố định nhiệt độ phản ứng. Lần lượt thay đổi số mol của tác chất để tìm ra điều kiện tối ưu về số mol. Các thông số về số mol chất nền, nhiệt độ phản ứng và điều kiện phản ứng được chọn như sau: - Cố định số mol chất nền là 0.5 mmol. - Nhiệt độ phản ứng là nhiệt độ phòng. - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín. - Thay đổi số mol 1-Ethynyl-4-nitrobenzene. 2.1.5.1.2 Khảo sát nhiệt độ của phản ứng Sau khi tìm ra được số mol tối ưu của 1-ethynyl-4-nitrobenzene, tiếp tục khảo sát để tìm ra tiếp nhiệt độ tối ưu của phản ứng. Các thông số về chất nền, tác chất và điều kiện được chọn như sau: - Số mol chất nền là 0.5 mmol. - Số mol tác chất là 1 mmol (theo tỉ lệ 1: 2). - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín. - Thay đổi nhiệt độ thực hiện phản ứng. 2.5.1.1.3 Khảo sát thời gian của phản ứng Sau khi tiến hành khảo sát số mol của tác chất, nhiệt độ tối ưu của phản ứng. Chúng tôi tiến hành khảo sát thời gian của phản ứng nhằm tìm ra khoảng thời gian mà chất nền và tác chất chuyển hóa cao nhất. Các thông số về số mol, nhiệt độ của phản ứng được chọn như sau : - Tì lệ mol giữa chất nền và tác chất là 1 : 2 - Nhiệt độ của phản ứng là 50oC
  28. - Thay đổi thời gian của phản ứng - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín. 2.5.1.2 Phương pháp siêu âm Vì phản ứng Sonogashira cần phải được thực hiện trong hệ thống kín, tránh không khí ẩm lọt vào nên phương pháp siêu âm thực hiện ở đây là bồn siêu âm. Điều này cũng phù hợp với nhiệt độ tối ưu đã tìm được ở trên. 2.5.1.2.1 Khảo sát tỉ lệ số mol giữa tác chất và chất nền Để tiến hành khảo sát số mol tác chất, cố định số mol chất nền 2,3- dichloroquinoxaline. Lần lượt thay đổi số mol của tác chất để tìm ra điều kiện tối ưu về số mol. Các thông số về số mol chất nền, nhiệt độ phản ứng và điều kiện phản ứng được chọn như sau: - Cố định số mol chất nền là 0.5 mmol. - Nhiệt độ phản ứng là tại nhiệt độ phòng. - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín - Thay đổi số mol 1-Ethynyl-4-nitrobenzene. 2.5.1.2.2 Khảo sát nhiệt độ của phản ứng - Cố định tỉ lệ mol tối ưu của tác chất và chất nền - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín - Thay đổi nhiệt độ của phản ứng. 2.5.1.2.3 Khảo sát thời gian của phản ứng - Cố định tỉ lệ mol tối ưu của tác chất và chất nền - Nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50oC - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín. - Thay đổi thời gian của phản ứng.
  29. 2.2. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 2.2.1. Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng máy khuấy từ 2.2.1.1 Khảo sát tỉ lệ mol giữa chất nền và tác chất, nhiệt độ phản ứng giữ ở nhiệt độ phòng. Kết quả thu được theo bảng sau: Hiệu Số mol 2,3- Số mol 1-Ethynyl- Khối lượng suất sản TT dichloroquinoxaline 4-nitrobenzene sản phẩm phẩm (mmol) (mmol) (mg) (%) 1 0. 5 0.75 70.9 45.8 2 0. 5 1 78.8 50.9 3 0. 5 1.25 80.6 51.2 Từ kết quả bảng trên, chúng tôi nhận ra khi thay đổi số mol tác chất theo tỉ lệ tăng dần thì hiệu suất sản phẩm tăng. Sản phẩm thu được ở tỉ lệ mol 1: 2 và 1: 2.5 có tăng nhưng ở tỉ lệ 1: 2.5 không tăng đáng kể nên tỉ lệ mol tối ưu trong quá trình tổng hợp là 1: 2 nhằm tiết kiệm hóa chất. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc hiệu suất sản phẩm vào tỉ lệ mol Hiệu suất (%) 52 51 50 49 48 Hiệu suất (%) 47 46 45 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3 Số mol ENB (mmol)
  30. 2.2.1.2 Khảo sát nhiệt độ của phản ứng Sau khi khảo sát tìm được tỉ lệ mol tối ưu của phản ứng, tiếp tục khảo sát để tìm ra tiếp nhiệt độ tối ưu của phản ứng. Các thông số về chất nền, tác chất và điều kiện được chọn như sau: - Số mol chất nền là 0.5 mmol. - Số mol tác chất là 1 mmol (theo tỉ lệ 1 : 2). - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín. - Thay đổi nhiệt độ thực hiện phản ứng. Kết quả thu dược bảng sau: Nhiệt độ Khối Số mol 1- Hiệu Số mol 2,3- thực lượng Ethynyl-4- suất sản TT dichloroquinoxaline hiện sản nitrobenzene phẩm (mmol) phản phẩm (mmol) (%) ứng (oC) (mg) 1 0.5 1 30 78.8 50.9 2 0. 5 1 50 96.9 62.6 3 0. 5 1 70 92.4 59.7 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc hiệu suất vào nhiệt độ Hiệu suất (%) 65 60 55 50 hiệu suất (%) 45 40 20 30 40 50 60 70 80 nhiệt độ của PU (oC)
  31. Từ bảng kết quả và đồ thị trên, ta thấy nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50oC. 2.2.1.3 Khảo sát thời gian của phản ứng Tiến hành cố định các thông số số mol và nhiệt độ, thay đổi thời gian thực hiện phản ứng để tìm thời gian tối ưu để phản ứng chuyển hóa cao nhất. - Tỉ lệ số mol chất nền và tác chất là 1: 2 - Nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50oC - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín. - Thay đổi thời gian của phản ứng. Ta có bảng kết quả sau: Tì lệ mol Nhiệt độ của Thời gian Khối lượng giữa chất Hiệu suất của STT phản ứng thực hiện của sản phẩm nền và tác sản phẩm (%) (oC) phản ứng (h) (mg) chất 1 1:2 50 5 91.1 58.9 2 1:2 50 6 96.9 62.6 3 1:2 50 7 97.5 63 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc hiệu suất và thời gian thực hiện phản ứng Hiệu suất (%) 64 63 62 61 60 hiệu suất (%) 59 58 4 4.5 5 5.5 6 6.5 7 7.5 thời gian PU (h)
  32. Từ bảng kết quả và đồ thị trên, chúng tôi chọn 6h là thời gian tối ưu để thực hiện phản ứng. Vậy từ việc khảo sát các thông số tối ưu của phản ứng thực hiện trên máy khuấy từ, chúng tôi chọn các thông số tối ưu để thực hiện phản ứng lấn lượt như sau: -Tỉ lệ mol tối ưu của tác chất và chất nền để thực hiện phản ứng là 1: 2 - Nhiệt độ tối ưu để thực hiện phản ứng là 50oC. - Thời gian tối ưu để thực hiện phản ứng trên máy khuấy từ là 6h. 2.2.2. Tổng hợp và khảo sát 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phương pháp siêu âm. Tương tự như khảo sát trên khuấy từ, chúng tôi tiến hành thực hiện khảo sát phản ứng trên bồn siêu âm. 2.2.2.1 Khảo sát tỉ lệ mol giữa chất nền và tác chất Lần lượt thay đổi số mol của tác chất để tìm ra điều kiện tối ưu về số mol. Các thông số về số mol chất nền, nhiệt độ phản ứng và điều kiện phản ứng được chọn như sau: - Cố định số mol chất nền là 0.5 mmol. - Nhiệt độ phản ứng là 50oC - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín - Thay đổi số mol 1-ethynyl-4-nitrobenzene Bảng kết quả sau Số mol 1- Số mol 2,3- Khối lượng Hiệu suất Ethynyl-4- TT dichloroquinoxaline sản phẩm sản phẩm nitrobenzene (mmol) (mg) (%) (mmol) 1 0. 5 0.75 117.3 75.8 2 0. 5 1 117.6 76
  33. 3 0. 5 1 118.2 76.4 Đồ thị: Hiệu suất (%) 76.5 76.4 76.3 76.2 76.1 76 Hiệu suất (%) 75.9 75.8 75.7 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2 1.3 số mol ENB (mmol) Vậy từ bảng kết quả và đồ thị, chúng tôi nhận thấy hiệu suất tăng không đáng kể khi thay đổi số mol từ 1: 1.5, 1: 2 và 1: 2.5. Cho nên, để tiết kiệm hóa chất thì 1: 1.5 là tỉ lệ mol tối ưu chúng tôi cần tìm. 2.2.2.2 Khảo sát nhiệt độ tối ưu của phản ứng Sau khi tìm được tỉ lệ mol tối ưu, chúng tôi tiến hành khảo sát nhiệt độ tối ưu của phản ứng. -Cố định tỉ lệ mol của chất nền và tác chất là 1: 1.5 - Phản ứng được thực hiện trong hệ thống kín - Thay đổi nhiệt độ của phản ứng. Ta có, bảng kết quả sau: Tỉ lệ mol của chất Nhiệt độ của Khối lượng của Hiệu suất của STT nền và tác chất phản ứng (oC) sản phẩm (mg) sản phẩm (%) 1 1: 1.5 30 97.6 63.1 2 1: 1.5 50 117.3 75.8 3 1: 1.5 70 104.3 67.4
  34. Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc hiệu suất vào nhiệt độ của phản ứng 80 75 70 65 60 hiệu suất (%) 55 50 20 30 40nhiệt độ của50 PU (oC) 60 70 80 Vậy, nhiệt độ tối ưu của phản ứng khi thực hiện bằng máy siêu âm là 50oC. 2.2.2.3 Khảo sát khoảng thời gian tối ưu của phản ứng Cố định tỉ lệ mol tối ưu và nhiệt độ tối ưu của phản ứng đã khảo sát ở trên, chúng tôi tiến hành khảo sát khoảng thời gian để tiến hành phản ứng Bảng kết quả: Tỉ lệ mol giữa Nhiệt độ của Thời gian Khối lượng Hiệu suất STT chất nền và phản ứng của phản của sản của sản tác chất (oC) ứng (h) phẩm (mg) phẩm (%) 1 1: 1.5 50 2 112.3 72.6 2 1: 1.5 50 3 119.1 77 3 1: 1.5 50 4 119.6 77.3 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc hiệu suất vào thời gian phản ứng Hiệu suất (%) 78 77 76 75 74 HIệu suất (%) 73 72 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 Thời gian (h)
  35. Vậy hời gian tối ưu thực hiện phản ứng khi thực hiện bằng máy siêu âm là 3h. Từ việc khảo sát các điều kiện của phản ứng. Chúng tôi rút ra được các thông số tối ưu khi thực hiện máy siêu âm như sau: -Tỉ lệ mol tối ưu giữa chất nền và tác chất là 1: 1.5 - Nhiệt độ tối ưu của phản ứng là 50oC -Thời gian tối ưu của phản ứng là 3h. Kết luận: Từ việc khảo sát thông số tối ưu của phản ứng khi thực hiện bằng máy khuấy từ và siêu âm thì máy siêu âm đã làm phản ứng chuyển hóa nhanh hơn, tiết kiệm hóa chất, đồng thời cũng rút ngắn thời gian thực hiện phản ứng. 2.2.3. Xác định cấu trúc 2.2.3.1 Tính chất của 2-chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline • Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline là chất rắn màu vàng, không tan trong nước, kém tan trong petroleum ether, diethyl ether, tan tốt trong ethylacetate, dichlomethane. • Giải ly bản mỏng với hệ dung môi PE: EA tỉ lệ 10: 1, cho vết xuất hiện ở Rf = 0.5, hiện màu vàng nhạt trong dung dịch H2SO4 10% /C2H5OH. TLC của 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinox aline Hình 6 TLC của 2-Choloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline (PE: EA = 10: 1) • Điểm nóng chảy: 234~237oC
  36. 2.2.3.2 Phân tích phổ 2` 3` 4 5 1`` 2`` 1` 3 5a N C C NO2 6 4` 5` 6` 7 N 2 Cl 8 8a 1 • Phổ IR (KBr, ν cm-1 ): 2922.07 (=C-H thơm); 2217.53 (C≡C);1593.49– 1518.61 (C=C thơm); 1341.41; 1120; 1048.20; 823.18; 745.14; 720.44. 1 • Phổ H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): pic đôi xuất hiện ở độ chuyển dịch 8.31-8.29 (d, J= 9 Hz, 2H) và 7.88-7.86 (d, J= 8.5 Hz, 2H) được gán cho là các tín hiệu proton của H-2`, H-3`, H-5`, H-6`. Các mũi đa xuất hiện ở độ chuyển dịch 8.14-8.11; 8.06-8.03 và 7.85-7.82 được gán cho là tín hiệu proton của H-5, H-6, H-7, H-8. • Phổ khối lượng MS: cho mũi m/z = 310. 04, [M+H] tương ứng với công thức phân tử C16H8ClN3O2 (M=309.5 đvC).
  37. • Phổ 13C-NMR kết hợp phổ DEPT: có 8 tín hiệu carbon bậc 4 với độ chuyển dịch là 148.18 ppm, 147.85 ppm, 140.77 ppm, 140.74 ppm, 137.62 ppm, 127.91 ppm, 93.74 ppm, 89.36 ppm; 6 tín hiệu carbon bậc 2 với độ chuyển dịch là 133.23 ppm, 132.15 ppm, 131.02 ppm, 129.06 ppm, 128.40 ppm, 123. 81 ppm. • Dựa vào phổ HSQC và HMBC cùng với phổ 1H-NMR, ta suy ra độ chuyển dịch của proton và carbon còn lại lần lượt gán cho các vị trí sau: trên vòng cơ sở quinoxaline xác định 2 proton gán trên C-5 và C-8 ở độ chuyển dịch 8.14- 8.11 (m, 1H, H-8) và ở độ chuyển dịch 8.06-8.05 (m, 1H, H-5) tại vị trí số 5 và 8; 2 proton gán trên C-6 và C-7 cũng có tương tác spin như nhau ở độ chuyển dịch 7.85-7.82 (m, 2H, H-6, H-7), trên vòng phenyl xác định 2 proton gán trên C-2`, C-6` có độ chuyển dịch 7.88-7.86 (d, J= 8.5 Hz, 2H, H-2`,H-6`), 2 proton ở C-3`, C-5` có độ chuyển dịch 8.31-8.29 (d, J= 9 Hz, 2H, H-3`, H-5’). • Dựa vào dữ liệu phổ IR, MS, 1H-NMR, 13C-NMR, HSQC và HMBC, có thể xác định đây là cấu trúc của 2-Chloro-3(4-nitro-phenylethynyl)quinoxaline. 2.2.3.2.1 Dữ liệu phổ 1H-NMR của 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline TT Số H và liên kết δ (ppm) Mũi, J (Hz) 1 2H, H-3`, H-5` 8.31-8.29 d, J= 9 Hz 2 1H, H-8 8.14-8.11 m 3 1H, H-5 8.06-8.05 m 4 2H, H-2`, H-6` 7.88-7.86 d, J= 8.5 Hz 5 2H, H-6, H-7 7.85-7.82 m 2.2.3.2.2 Dữ liệu phổ 13C-NMR của 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline
  38. TT Vị trí của C δ (ppm) 1 C-1`` 89.36 2 C-2`` 93.74 3 C-3`, C-5` 123.81 4 C-1` 127.91 5 C-5 128.40 6 C-8 129.06 7 C-6 131.02 8 C-7 132.15 9 C-2`, C-6` 133.23 10 C-3 137.62 11 C-8a, C-5a 140.77- 140.74 12 C-4` 147.85 13 C-2 148.18 2.2.3.2.3 Dữ liệu phổ DEPT và 13C-NMR của 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline TT 13C-NMR (δ ppm) DEPT 90 DEPT 135 Kết luận Vị trí của C 1 89.36 Biến mất Biến mất −C≡ C-1`` 2 93.74 Biến mất Biến mất −C≡ C-2`` 3 123.81 Mũi dương Mũi dương −CH= C-3`, C-5`
  39. C-1` 4 127.91 Biến mất Biến mất −CH= 5 128.40 Mũi dương Mũi dương −CH= C-5 6 129.06 Mũi dương Mũi dương −CH= C-8 C-6 7 131.02 Mũi dương Mũi dương −CH= 8 132.15 Mũi dương Mũi dương −CH= C-7 C-2`, C-6` 9 133.23 Mũi dương Mũi dương −CH= C-2 10 137.62 Biến mất Biến mất >C= 140.77-140.74 11 Biến mất Biến mất >C= C-8a, C-5a 12 147.85 Biến mất Biến mất >C= C-4` 13 148.18 Biến mất Biến mất >C= C-3 2.2.3.2.4 Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT và HMBC của 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline Vị 1 trí 13C (δ ppm) DEPT H-NMR (δ ppm, J Hz) HMBC (H→C) C 8a, 140.77- >C=
  40. 5a 140.74 2 137.62 >C= 3 148.18 >C= C-6, C-7 5 128.40 −CH= 8.14 - 8.11 (m) C-8a, C-5a C-5, C-5a, 6 131.02 −CH= 7.85 -7.82 (m) C-7, C-8 C-6, C-5, 7 132.15 −CH= 7.85 - 7.82 (m) C-8, C-8a C-6, C-7, 8 129.06 −CH= 8.06 - 8.05 (m) C-8a, C-5a 2`` 93.74 −C≡ 1`` 89.36 −C≡ 1` 127.91 >C= 4` 147.85 >C= C-6`, C-2``, C-3`, 2` C-4`, C-1` 133.23 −CH= 7.88 -7.86 (d, J= 8.5Hz) C-2`, C-2``, C-5`, 6` C-4`, C-1` C-2`, C-4`, C-5`, 3` 123.81 −CH= 8.31-8.29 (d, J= 9Hz) C-1`
  41. C-6`, C-1`, C-4`, 5` C-3` H 3` NO2 3` 2` H NO2 4` 2` 4` 2`` 5` 1` H 2`` 5` 5 4 1`` C 1` 6` 5 4 1`` C H H 5a N 3 C 6` 5a N 3 C 6 6 H 2 2 7 7 8a H 8a N Cl 8 N Cl 8 1 1 H Hình 7 Tương quan HMBC của 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline
  42. Chương III THỰC NGHIỆM 3.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ, HÓA CHẤT VÀ NGUYÊN LIỆU 3.1.1. Dụng cụ - Bình tam giác (erlen) loại 100 mL, 250 mL. - Bình tam giác có nút nhám loại 100 mL. - Bình cô quay 250 mL. - Cốc thủy tinh (Becher) loại 50 mL, 100 mL, 250 mL, đĩa pechi, phễu chiết, ống đong 50 mL. - Ống hút, pipet, đũa thủy tinh, cá từ, lọ thủy tinh, chai đựng mẫu, giá đỡ ống nghiệm, kẹp, giá thí nghiệm, ống nghiệm lớn. - Cột sắc ký. 3.1.2. Thiết bị Các thiết bị sử dụng trong quá trình tổng hợp gồm có: - Máy đo điểm tan chảy được đo trên máy ELECTROTHERMAL Model 9100, 9200 của Anh, dùng mao quản không hiệu chỉnh, đo tại Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam. - Các phổ 1H-NMR, 13C-NMR, DEPT được ghi trên máy đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR SPECTROMETER) Model DRX500 (tần số 500 MHz) BRUCKER AVANCE, do Mỹ sản xuất, đo tại Viện Cộng Hưởng Từ Hạt Nhân. Độ dịch chuyển hóa học được tính theo δ ppm, hằng số tương tác (J) tính bằng Hz. - Phổ MS. - Máy cô quay RE 300, Anh. - Máy khuấy từ hiệu ARE của hãng VELR Scientical. - Bồn siêu âm hiệu Power Sonic C405, Hàn Quốc. - Đèn UV – Vis hiệu Jenway 6405. - Cân điện tử hiệu METTLER TOLEDAB 204, SARTORIUS GP 1503P và G&G của hãng Electronic scale. - Tủ hút.
  43. - Máy bơm chân không. - Hệ thống chưng cất phân đoạn. - Tủ sấy. - Máy sấy. Hóa chất Hóa chất công nghiệp - Acetone Hóa chất của Trung Quốc - Petroleum ether 60~90 - Ethyacetate (CH3COOC2H5) - Diethyl ether (C2H5)2O - Triethylamine (Et3N) - Potassium hydroxide (KOH) có độ tinh khiết 99,5% - 1-Bromo-4-nitrobenzene - Ethynyltrimethylsilane - 2,3-dichloroquinoxaline - Dimethylformandehide (DMF) - Methanol Hóa chất của Merk - Đồng (I) iodide (CuI) - Triphenylphosphine (PPh3) - Tri(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (Pd3(dba)2) - Bản mỏng tráng sẵn silica gel dạng 60 F254 - Silica gel dạng 60 F254 3.1.3. Pha chế hóa chất Pha chế 100 mL dung dịch KOH/MeOH 1 M từ tinh thể KOH có độ tinh khiết 99,5% và methanol. Ta có: Với CM : nồng độ mol/L (M)
  44. n: số mol chất tan KOH (mol) V: thể tích dung dịch MeOH (L) M: phân tử lượng của chất tan KOH (đvC) mct : khối lượng của chất tan KOH (g) m : khối lượng của KOH 99,5% cần sử dụng (g) Như vậy: CM = 1 M, V = 0,1 (L) Số mol của KOH cần dùng là: n = CM.V = 1.0,1 = 0,1 (mol) Khối lượng của chất tan KOH là: mct = n.M = 0,1.56 = 5,6 (g) Khối lượng của KOH 99,5% cần sử dụng là: m 5,63 (g) Lấy 5,63 gam KOH 99,5% hòa tan vào 100 mL methanol, ta được 100 mL dung dịch KOH/MeOH 1 M. 3.2. TỔNG HỢP2-CHLORO-3-[(4-ITROPHENYL)ETHYNYL]QUINOXALINE 3.2.1. Quy trình thực hiện phản ứng - Cân 11.46 mg CuI (0.06 mmol), 27.45 mg Pd2(dba)3 (0.03 mmol), 15.72 mg PPh3 (0.06 mmol), 0.1g 2,3-dichloroquinoxaline và 0.1476 g ENB (1 mmol), cho tất cả vào ống bi khoảng 15 mL, sục khí N2 vào trong tạo môi trường trơ, đậy kín lại. - Tiếp theo, cho vào ống bi 2 mL dung môi Et3N, 2mL DMF. Sau đó đóng kín ống bi rồi cho khuấy từ hoặc siêu âm. - Khối lượng ENB tùy thuộc vào số mol cần khảo sát. Theo dõi độ chuyển hóa của phản ứng bằng cách lấy vài giọt dung dịch sản phẩm hòa tan với ethylacetat (EA), kiểm tra vết sản phẩm bằng bản mỏng silica gel với dung môi petroleum ether:ethylacetate (10:1), chạy sắc ký bản mỏng cùng với chất nền ban đầu. Vết chất thu được được hiện thị dưới đèn UV ở bước sóng 365 nm, có Rf = 0.5
  45. 3.2.2. Xử lý và cô lâp sản phẩm Sau khi phản ứng kết thúc, đổ hỗn hợp sản phẩm vào đĩa pechi. Đuổi hết Et3N và DMF, làm khô hỗn hợp sản phẩm, nghiền mịn, trộn với silicagel nhồi cột. Nhồi cột silica gel (25 g), pha động bằng dung môi petroleum ether:ethyl acetate tăng dần tỉ lệ dung môi ethyl acetate ( 0% , 1% , 2% , 3% ). • Ở phân đoạn 0% không thu được sản phẩm. • Ở cuối phân đoạn 1% thu được 1 sản phẩm phụ. • Ở phân đoạn 2% thu được sản phẩm chính có Rf = 0.5 và sản phẩm được xác định bằng phổ IR, NMR, DEPT, HSQC, HMBC. 3.2.3. Xác định cấu trúc sản phẩm • Hợp chất 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline là chất rắn màu vàng không tan trong nước, kém tan trong petroleum ether, diethyl ether, tan tốt trong ethylacetate, dichlomethan. Hình 8 ảnh chất và cột sắc ký của 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline • Điểm chảy: 234-237 oC • TLC: Rf = 0,5 (PE:EA = 10:1) • Phổ IR (KBr, ν cm-1 ): 3066.55; 2922.07 (=C-H thơm); 2217.53 (C≡C); 1593.49– 1518.61 (C=C thơm); 1341.41; 1120; 1048.20; 823.18; 745.14; 720.44. 1 • Phổ H-NMR (500 MHz, CDCl3, δ ppm): 8.31-8.29 (d, J= 9 Hz, 2H, H-3`, H-5`); 8.14-8.11 (m, 1H, H-5); 8.06-8.05 (m, 1H, H-8); 7.88-7.86 (d, J= 8.5
  46. Hz, 2H, H-2`, H-6`); 7.85-7.82 (m, 2H, H-6, H-7). 13 • Phổ C-NMR (125 MHz, CDCl3, δ ppm): 93.74 (C-2``); 89.367 (C-1``); 123.81 (C-3`, C-5`); 127.91 (C-1`); 128.40 (C-5); 129.06 (C-8); 131.02 (C-6); 132.15 (C-7); 133.23 (C-2`, C-6`); 137.62 (C-2); 140.77-140.74 (C-8a, C-5a); 147.85 (C-4`); 148.18 (C-3). • Phổ khối lượng MS (phụ lục 11): cho mũi m/z= 310.04 tương ứng với công thức phân tử (M=309.54 dvC).
  47. Chương IV KẾT LUẬN Nhìn lại mục tiêu ban đầu của đề tài: “Tổng hợp 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline bằng phản ứng Sonogashira”, các kết quả mới mà khóa luận đạt được có thể tóm tắt như sau: • Đã tổng hợp thành công hợp chất 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline trên máy khuấy từ với tỉ lệ mol tối ưu 1: 2, nhiệt độ tối ưu 50oC, thời gian tối ưu 6h với hiệu suất 62.6% • Đã ứng dụng kỹ thuật siêu âm để tổng hợp hợp chất 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline. Các thông số tối ưu thu được là tỉ lệ mol tối ưu 1: 1.5, nhiệt độ tối ưu 50oC, thời gian tối ưu 3h với hiệu suất 77%
  48. KIẾN NGHỊ Từ các kết quả đạt được cũng như mặt còn hạn chế trong quá trình thí nghiệm, chúng tôi có một số đề nghị cho hướng nghiên cứu tiếp theo của đề tài như sau: • Thử nghiệm đo hoạt tính sinh học của 2-Chloro-3-[(4- nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline. • Từ 2-Chloro-3-[(4-nitrophenyl)ethynyl]quinoxaline tiến hành tổng hợp các hợp chất enediyne chứa các nhóm chức khác nhau. • Ứng dụng xúc tác nano trong tổng hợp hợp chất trên và sử dụng kỹ thuật vi sóng trong tổng hợp.
  49. TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt : [1] Nguyễn Minh Thảo, Hóa học các hợp chất dị vòng, nhà XB Giáo Dục, 2001. [2] Võ Hoàng Trâm, luận văn tốt nghiệp, Tổng Hợp 1-Ethynyl-4-nitrobenzene từ 1- Bromo-4-nitrobenzene bằng phản ứng Sonogashira, 2011. [3] Nguyễn Kim Phi Phụng 2005, Phổ NMR sử dụng trong phân tích hữu cơ, NXB Đại học Quốc gia TP Hồ Chí Minh. Tài liệu Tiếng Anh: [4] A. C. Walter, I. W. Leonard, E. D. Clercq, G. Andrei, R. Snoeck, E. K. Edward, 5-alkynyl analogs of arabinouridine and 2′-deoxyuridine: cytostatic activity against herpes simplex virus and varicella - zoster thymicine kinase gene - transfected cells, J. Med. Chem., 2007, 50, 2851. [5] A. B. Lemay, K. S. Vulic, W. W. Ogilives, Single - Isomer Tetrasubstituted Olefins from Regioselective and Stereospecific Palladium - Catalyzed Coupling of β-Chloro-α-iodo-α,β-unsaturated Esters, J. Org. Chem., 2006, 71, 3615. [6] B. Campbell, The Sonogashira Cu - Pd - catalyzes alkyne coupling reaction, Organocopper Reagenrs Oxford: Oxfort University Press, 1994, 217-235. [7] Campbell I. B.// In: Organocopper Reagenrs, 1994, 217-235. [8] D. Traschsel, Helv. Chim. Acta., 2003, 86, 2754. [9] G. Martorell, A. G. Raso, J. M. Saa, Palladium catalyzed cross - coupling of phenol triflates with organostannanes. A versatile approach for the synthesis of substituted resorcinol dimethyl ethers, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 2357- 2360. [10] K. C. Nicolau, W. M. Dai, Chemistry and Biology of the Enediyne Anticancer Antibiotics, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1991, 30, 1387. [11] K. Collins, G. P. A. Yap, A. G. Fallis, Synthesis of Novel Acetylenic Cyclophanes with Helical Chirality: Potential New Structures for Liquid Crystals, Org. Lett., 2000, 2, 3189.
  50. [12] K. Sonogashira, Development of Pd - Cu catalyzed cross - coupling of terminal acetylenes with sp2 - carbon halides, Journal of Organometallic Chemistry, 2002, 653, 46-49. [13] K. Sonogashira, Y. Tohda, N. Hagihara, A convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes and bromopyridines, Tetrahedron Lett., 1975, 16, 4467. [14] J. E. Davies, H. Wang, T. Taylor, K. Warabi, X. H. Huang, R. Andersen, Uncialamycin, a new enediyne antibiotic, J. Org. Lett., 2005, 7, 5233-5236. [15] J. Golik, J. Clardy, G. Dubay, G. Groenewold, H. Kawaguchi, M. Konishi, B. Krishnan, H. Ohkuma, K. Saitoh, T. W. Doyle, Esperamicins, a Novel Class of Potent Antitumor Antibiotics, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 3461. [16] J. W. Grissom, G. U. Gunawardena, D. Klingberg, D. Huang, The chemistry of enediynes, enyne allenes and related compounds, Tetrahedron, 1996, 52, 6453. [17] M. B. Smith, J. March, March’s advanced organic chemistry reactions, mechanisms, and structure, inc. publication, 2007, 904-981. [18] M. D. Lee et al., Calichemicins, a novel family of antitumor antibiotics. 2. Chemistry and structure of calichemicin (gamma1I), J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 3466. [19] N. D. P. Cosford, J. Roppe, L. Tehrani, E. J. Schweiger, T. J. Seiders, A. Chaudary, S. Rao, M. A. Varney, Med. Chem. Lett., 2003, 13, 351. [20] N. Miyaura, A. Suzuki, Palladium - Catalyzed Cross - Coupling Reactions of Organoboron Compounds, Chem. Rev., 1995, 95, 2457-2483. [21] Rossi R., Carpita A., Belina F. // Org. Prep. Proc. Int. 1995, 27, 129-160. [22] R. Jones, R. G. Bergman, Para - Benzyne. Generation as an Intermediate in a Thermal Isomerization Reaction and Trapping Evidence for the 1,4-Benzenediyl Structure, J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 660-661. [23] R. Rossi, A. Carpita, F. Belina, Palladium- and/or copper- mediated cross - coupling reactions between 1-alkyne và vinyl, aryl, 1-alkynyl, 1,2-propadienyl, propargyl and allylic halides or related compounds, Org. Prep. Proc. Int., 1995, 27, 129-160.
  51. [24] R. Wu, J. S. Schumm, D. L. Pearson, J. M. Tour, Convergent Synthetic Routes to Orthogonally Fused Conjugated Oligomers Directed to toward Molecular Scale Electronic device Applications, J. Org. Chem., 1996, 61, 6906. [25] T. J. Manson, J. P. Lorimer, Sonochemistry: Theory, Applications and Uses of Ultrasound in Chemistry, Ellis Horwood, England, 1988, 1. [26] W. M. Miller, C. R. Johnson, J. Org. Chem., 1997, 62, 1582 [27] Y. Iso et al., Synthesis and structure - activity relationships of 3-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethynyl]pyridine analogues as potent, noncompetitive metabotropic glutamate receptor subtype 5 antagonists, J. Med. Trang web: [28]
  52. PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1 PHỔ IR CỦA DNAPQ.H
  53. PHỤ LỤC 2 PHỔ MS CỦA DNAPQ.H
  54. PHỤ LỤC 3 PHỔ 1H-NMR CỦA DNAPQ.H
  55. PHỤ LỤC 4 PHỔ 1H-NMR DÃN RỘNG CỦA DNAPQ.H
  56. PHỤ LỤC 5 PHỔ 13C-NMR CỦA DNAPQ.H
  57. PHỤ LỤC 6 PHỔ 13C-NMR DÃN RỘNG CỦA DNAPQ.H
  58. PHỤ LỤC 7 PHỔ DEPT CỦA DNAPQ.H
  59. PHỤ LỤC 8 PHỔ DEPT DÃN RỘNG CỦA DNAPQ.H
  60. PHỤ LỤC 9 PHỔ HMBC CỦA DNAPQ.H
  61. PHỤ LỤC 10 PHỔ HMBC DÃN RỘNG CỦA DNAPQ.H
  62. PHỤ LỤC 11 PHỔ HMBC DÃN RỘNG CỦA DNAPQ.H
  63. PHỤ LỤC 12 PHỔ HSQC CỦA DNAPQ.H
  64. PHỤ LỤC 13 PHỔ HSQC DÃN RỘNG CỦA DNAPQ.H