Khóa luận Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm gen BRAF V600E ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi

74 trang thiennha21 18/04/2022 3511

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm gen BRAF V600E ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

khoa_luan_nhan_xet_dac_diem_lam_sang_va_xet_nghiem_gen_braf.pdf

Nội dung text: Khóa luận Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm gen BRAF V600E ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN MINH NGUYỆT NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM GEN BRAF V600E Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ TUYẾN GIÁP DƯỚI 45 TUỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH HỌC Y ĐA KHOA HÀ NỘI - 2021
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN MINH NGUYỆT NHẬN XÉT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ XÉT NGHIỆM GEN BRAF V600E Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ TUYẾN GIÁP DƯỚI 45 TUỔI Khóa: QH.2015.Y Người hướng dẫn: 1. TS.BS NGUYỄN QUANG HÙNG 2. ThS.BS NGUYỄN ĐỨC LUÂN HÀ NỘI - 2021
LỜI CẢM ƠN Trước hết em xin trân trọng cảm ơn Đại học Y Dược – Đại học Quốc Gia Hà Nội, ban Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, bệnh viện Bạch Mai đã cho phép và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khóa luận. Em xin tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới Tiến sĩ – Bác sĩ Nguyễn Quang Hùng, Thạc sĩ - Bác sĩ Nguyễn Viết Luân là những người thầy đã tận tình giúp đỡ, động viên em trong suốt quá trình học tập, trực tiếp hướng dẫn em làm nghiên cứu, đóng góp những ý kiến quý báu và giúp em hoàn thành khóa luận này. Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới thầy cô, các bạn, những người đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ em thực hiện khóa luận, em xin cảm ơn Phó giáo sư – Tiến sĩ Phạm Cẩm Phương, Thạc sĩ - Bác sĩ Lê Viết Nam, Thạc sĩ - Bác sĩ Lê Quang Hiển, Võ Thị Thúy Quỳnh, cùng toàn thể các bác sỹ, điều dưỡng, kỹ thuật viên tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ em trong quá trình thu thập số liệu phục vụ cho nghiên cứu. Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các thầy cô giáo Đại học Y Dược – Đại học Quốc Gia Hà Nội là những người đã tận tình truyền đạt kiến thức và những kinh nghiệm quý báu đồng thời tạo mọi điều kiện giúp đỡ em trong suốt 6 năm qua. Cuối cùng em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến bố mẹ, gia đình và bạn bè đã động viên, giúp đỡ em trong quá trình thu thập số liệu phục vụ nghiên cứu. Tuy nhiên vì kiến thức chuyên môn còn hạn hẹp và bản thân còn thiếu sót về kinh nghiệm thực tiễn cũng như về kiến thức chuyên môn, nội dung khóa luận không tránh khỏi thiếu sót, em rất mong nhận được sự góp ý để khóa luận được hoàn thiện hơn. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng 5 năm 2021 Nguyễn Minh Nguyệt
LỜI CAM ĐOAN Tên tôi là Nguyễn Minh Nguyệt, sinh viện khóa QH.2015.Y, ngành Y đa khoa, Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc Gia Hà Nội, xin cam đoan: 1. Đây là khóa luận do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Tiến sĩ -Bác sĩ Nguyễn Quang Hùng, Thạc sĩ - Bác sĩ Nguyễn Đức Luân 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nôi nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nghiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 20 tháng 5 năm 2021 Sinh viên Nguyễn Minh Nguyệt
Danh mục hình Hình 1.1 Tỷ lệ mắc chuẩn hóa ung thư phổ biến ở Việt Nam Hình 1.2 Sơ đồ các bước khử biệt hóa của ung thư tuyến giáp nguồn gốc tế bào nang giáp Hình 1.3 Siêu âm ung thư biểu mô nhú tuyến giáp Hình 1.4 Hình ảnh nhân lạnh tuyến giáp xạ hình bằng Tc-99m ghi bằng máy SPECT Hình 1.5 Cắt lớp vi tính một trường hợp UTTG. Hình 1.6 PET/CT của bệnh nhân UTTG tái phát Hình 1.7 Con đường tín hiệu MAPK Hình 1.8 Con đường tín hiệu đột biến gen BRAF V600E trong ung thư tuyến giáp
Danh mục biểu đồ Biểu đồ 3.1 Lý do vào viện Biểu đồ 3.2 Đặc điểm mô bệnh học Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E
Danh mục bảng Bảng 3.1 Phân bố tuổi giới Bảng 3.2 Đặc điểm phương pháp và vị trí lấy mẫu bệnh phẩm Bảng 3.3 Đặc điểm tiến triển khối u Bảng 3.4 Vị trí di căn hạch, di căn xa Bảng 3.5 Đặc điểm lâm sàng theo độ tuổi Bảng 3.6 Đặc điểm về phương pháp và kết quả điều trị Bảng 3.7 Mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với đặc điểm nhân khẩu Bảng 3.8 Mối liên quan giữa đột biến gen với vị trí lấy mẫu Bảng 3.9 Mối liên quan giữa đột biến gen với mô bệnh học Bảng 3.10 Mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với tiến triển khối u tuyến giáp Bảng 3.11 Mối liên quan giữa đột biến gen BRAF với phương pháp điều trị Bảng 4.1 Một số nghiên cứu về đột biến BRAF V600E
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2 1.1 Tổng quan về ung thư tuyến giáp 2 1.1.1 Dịch tễ học 2 1.1.2. Nguyên nhân, yếu tố nguy cơ 3 1.1.3. Đặc điểm ung thư giáp theo giải phẫu bệnh 4 1.1.4 Chẩn đoán 7 1.1.5 Chẩn đoán giai đoạn 12 1.2.6 Điều trị 14 1.2.7 Tiên lượng bệnh 17 1.2 Tổng quan về đột biến gen BRAF V600E ở bệnh nhân ung thư giáp trạng 19 1.2.1 Đột biến BRAF V600E 19 1.2.2 Phương pháp phát hiện đột biến gen BRAF V600E 22 1.3 Một số nghiên cứu về mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với UTTG trong và ngoài nước 23 1.3.1 Trên thế giới: 23 1.3.2 Tại Việt Nam 24 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 27 CHƯƠNG 3, KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28 3.1 Đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân Ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi có xét nghiệm gen BRAF V600E 28 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng . 28 3.1.2 Đặc điểm mô bệnh học 29 3.1.3 Đặc điểm giai đoạn tiến triển khối u 30 3.1.4 Phương pháp và kết quả điều trị 32 3.2 Tình trạng đột biến gen BRAF V600E trên bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi 33 3.2.1 Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E 33
3.2.2 Mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E và một số đặc điểm lâm sàng 33 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 38 4.1 Đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân UTTG dưới 45 tuổi có xét nghiệm gen BRAF V600E 38 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 38 4.1.2 Đặc điểm mô bệnh học 39 4.1.3 Đặc điểm giai đoạn tiến triển của bệnh 39 4.1.4 Đặc điểm về phương pháp và kết quả điều trị 42 4.2 Nhận xét tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E và mối liên quan giữa đột biến với các đặc điểm lâm sàng. 43 4.2.1 Nhận xét tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E 43 4.2.2 Nhận xét mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với một số đặc điểm lâm sàng 44 CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tuyến giáp (UTTG) là bệnh ác tính hay gặp nhất của hệ nội tiết, đồng thời nó cũng là ung thư chiếm tỷ lệ cao nhất trong số ung thư vùng đầu mặt cổ, chiếm 3,6% trong số tất cả các loại ung thư trên thế giới [25]. Theo GLOBOCAN 2020, có 586.000 ca mắc mới được báo cáo, đứng thứ 9 về tỷ lệ mắc bệnh toàn cầu, đứng thứ 5 trong số các bệnh ung thư ở phụ nữ. Tại Việt Nam, cứ 100.000 dân thì có 4,8 người mắc UTTG [28]. UTTG là một bệnh ung thư có tiên lượng tốt, tỷ lệ sống sau 10 năm lên tới 98-99% ở người trẻ tuổi ( 70 tuổi), tỷ lệ tử vong đạt ngưỡng 20-25% [55]. Theo đó, Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ (AJCC) đã đưa ra độ tuổi như một yếu tố quyết định tiên lượng bệnh trong ung thư tuyến giáp. Cụ thể, AJCC đã phân loại bệnh nhân dưới 45 tuổi có yếu tố nguy cơ thấp, không phụ thuộc vào yếu tố khác [46]. Bên cạnh đó, việc tìm hiểu về nguyên nhân bệnh sinh cũng như các yếu tố ảnh hưởng diễn biến lâm sàng đã được thực hiện song song cùng với phát triển các phương pháp chẩn đoán điều trị bệnh. Đột biến BRAF V600E được phát hiện và đã được chứng minh vai trò của mình trong các vấn đề nêu trên. Đột biến này đã được phát hiện từ những năm 2000 và được tìm thấy trong 36-83% các khối u tuyến giáp đồng thời nó cũng là dấu ấn quan trọng trong tiên lượng và điều trị bệnh [50]. Đột biến BRAF V600E đã được chứng minh là nguyên nhân hình thành ung thư qua con đường tín hiệu MAPK. Trong các nghiên cứu gần đây, BRAF V600E đã được chứng minh có mối liên quan với các đặc điểm lâm sàng, quá trình diễn tiến bệnh, và là yếu tố tiên lượng kết quả điều trị Iod phóng xạ - một phương pháp điều trị bổ trợ cần thiết của bệnh nhân UTTG. Mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với lâm sàng hiện đang được nghiên cứu, tuy nhiên tại Việt Nam, có rất ít đề tài nghiên cứu về vấn đề này. Vì thế chúng tôi thực hiện đề tài “Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm gen BRAF V600E ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi” với hai mục tiêu: 1. Nhận xét đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi có chỉ định xét nghiệm gen BRAF V600E 2. Nhận xét tình trạng đột biến gen BRAF V600E và mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân trên. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan về ung thư tuyến giáp 1.1.1 Dịch tễ học Ung thư tuyến giáp là bệnh ác tính hay gặp nhất của hệ nội tiết, đồng thời, nó cũng là ung thư chiếm tỷ lệ cao nhất trong ung thư vùng đầu mặt cổ [25], nó chiếm 3,6% trong số tất cả các loại ung thư trên thế giới. Theo GLOBOCAN 2020, có 586 000 ca bệnh mới được báo cáo, đứng thứ 9 về tỷ lệ mắc bệnh toàn cầu năm 2020. Tỷ lệ mắc toàn cầu ở phụ nữ là 10,1/100.000 dân, cao gấp 3 lần so với nam giới, UTTG đứng thứ 5 trong các bệnh ung thư thường gặp ở nữ giới. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong thấp hơn nhiều với trung bình, 0,5/100.000 ở phụ nữ và 0,3/100.000 ở nam giới với ước tính khoảng 44.000 ca tử vong ở cả hai giới. Đối với bệnh nhân dưới 45 tuổi ở cả hai giới, tỷ lệ mắc toàn cầu là 3,4/100.000 dân. Tại Việt Nam, cứ 100.000 dân thì có 3,5 người mắc UTTG. Tỷ lệ mới mắc ở các nước phát triển cao hơn các nước đang phát triển, gấp 4 lần với nam giới và 5,5 lần với nữ giới, tuy vậy, tỷ lệ tử vong lại khá giống nhau [28]. Kể từ những năm 1980, UTTG đã và đang gia tăng rõ rệt ở những quốc gia phát triển như Pháp, Ý, Hoa Kỳ. Tỷ lệ này có thể lý giải do sự khác biệt do sự phát triển của các công nghệ chẩn đoán ung thư cận lâm sàng ở các ung thư không hoặc ít triệu chứng. Trong khi đó, tỷ lệ tử vong ở các quốc gia kém phát triển lại cao hơn nhiều, dưới 1/100.000 trường hợp tử vong ở cả hai giới. Tỷ lệ cao nhất là <2 ca tử vong trong 100.000 phụ nữ mắc bệnh ở Ecuador và Philipin [62]. Theo Fugazzola và cộng sự, ung thư tuyến giáp gặp nhiều ở nữ giới với tỷ lệ mắc bệnh cao gấp 3 lần nam giới [26]. UTTG có thể gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng tỷ lệ mắc cao ở nhóm tuổi từ 40-65 tuổi, 2/3 bệnh nhân UTTG có độ tuổi dưới 55. Bệnh hiếm gặp ở trẻ em dưới 15 tuổi, hằng năm, tại Mỹ chỉ ghi nhận thêm 2.2/1.000.000 bé gái và 0,9/1.000.000 bé trai mắc UTTG [25]. Tuy nhiên, UTTG khá phổ biến ở độ tuổi từ 15-19, cụ thể, chúng chiếm 11%, đứng thứ 2 trong tổng số các ca bệnh ung thư ở trẻ thanh thiếu niên. Về giới tính, xu hướng nam/ nữ ở trẻ khác với người lớn, tỷ lệ trẻ nam/ nữ chỉ khoảng 1,5/1 [49]. 2
Hình 1.4 Tỷ lệ mắc chuẩn hóa ung thư phổ biến ở Việt Nam [28] 1.1.2. Nguyên nhân, yếu tố nguy cơ Nguyên nhân bệnh sinh của UTTG chưa được chứng minh rõ ràng, tuy nhiên các nhà khoa học nhận thấy có một số yếu tố nguy cơ cao dẫn đến mắc bệnh. Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ đưa ra một số yếu tố nguy cơ hay gặp như sau [9,21,24,30,31]: - Tia phóng xạ: tiếp xúc với tia phóng xạ là một yếu tố nguy cơ đã được chứng minh. Các nguồn bức xạ bao gồm một số phương pháp chẩn đoán và điều trị y tế, bụi phóng xạ do các nhà máy điện, Trẻ em chịu ảnh hưởng của bức xạ nhiều hơn người lớn, vì thế, những trẻ có tiền sử tiếp xúc, phơi nhiễm với tia phóng xạ, có nguy cơ mắc ung thư tuyến giáp nhiều hơn. - Iod trong chế độ dinh dưỡng: iod là thành phần không thể thiếu để tổng hợp nên các hormon giáp, tuy nhiên, chế độ ăn thiếu hoặc thừa iod đều có thể gây nên ung thư giáp - Béo phì: Theo Cơ quan Nghiên cứu Ung thư thế giới (IARC), những người thừa cân hoặc béo phì có nguy cơ mắc UTTG cao hơn, nguy cơ mắc bệnh tăng lên khi chỉ số BMI tăng lên. - Estrogen: Từ thời điểm dậy thì, tỷ lệ mắc UTTG ở nữ giới tăng cao hơn nam giới và chỉ giảm trở lại sau thời kỳ mãn kinh. 3
- Tiền sử mắc các bệnh tuyến giáp: viêm tuyến giáp mạn tính Hashimoto, bệnh đa bướu nội tiết, hội chứng Cowden, - Yếu tố di truyền và gen: Tương tự như các loại ung thư khác, ung thư tuyến giáp cũng có thể được hình thành do đột biến một số trình tự nucleotide làm ức chế hoặc kích thích gen ung thư khiến khối u phát triển. Một số loại đột biến có thể kể đến như đột biến điểm (BRAF-V600E, RAS, PTEN, ) hay đột biến chuyển vị (RET/PTC, PAX8/ PPAR). 1.1.3. Đặc điểm ung thư giáp theo giải phẫu bệnh Theo Hướng dẫn của Bộ Y tế, UTTG được chia thành 7 loại dựa trên đặc điểm của giải phẫu bệnh [8]. Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi, tập trung chính vào một số thể bệnh hay gặp trên lâm sàng. Ung thư tuyến giáp bắt nguồn từ hai loại tế bào chính của tuyến giáp, đó là tế bào nang giáp (chiếm 95% trường hợp) và tế bào cận giáp - tế vào C (3-5%). Vì thế, ung thư tuyến giáp được chia thành nhiều loại tùy thuộc vào nguồn gốc tế bào, đặc điểm giải phẫu bệnh. Với nguồn gốc tế bào nang giáp, có thể phân thành các thể: (i) Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú (papillary thyroid carcinoma), đây là thể bệnh hay gặp nhất (75%) đặc trưng bởi diễn biến lâm sàng âm thầm, và tiên lượng tốt; (ii) Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nang (follicular thyroid carcinoma) – 15%, thường liên quan đến đặc điểm dịch tễ địa lý khu vực thiếu Iod; (iii) Ung thư biểu mô tuyến giáp thể không biệt hóa (anaplastic thyroid carcinoma), đây là thể ít gặp <1%, tiến triển nhanh với tiên lượng kém. Ung thư tuyến giáp có nguồn gốc từ tế bào cận giáp - Tế bào C hay còn lại là ung thư tuyến giáp thể tủy (Medullary thyroid cancer), là một khối u thần kinh nội tiết chủ yếu tiết ra lượng lớn calcitonin [50]. 4
Hình 1.5 Sơ đồ các bước khử biệt hóa của ung thư tuyến giáp nguồn gốc tế bào nang giáp[35] 1. Ung Thư tuyến giáp thể biệt hóa a. Ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú (Papillary Thyroid Carcinoma) Ung thư biểu mô tuyến giáp (UTBMTG) thể nhú là thể phổ biến nhất của ung thư tuyến giáp, chiếm 75% - 90% trường hợp ung thư tuyến giáp [29,30], ưu thế gặp ở nữ với tỷ lệ nữ/nam = 2/1, với độ tuổi trung bình từ 30-40, tỷ lệ cao ở những người có tiền sử phơi nhiễm xạ ở vùng cổ (85-90%) [8]. Đặc điểm mô bệnh học của UTBMTG thể nhú đa dạng về hình thái, gồm 15 biến thể khác nhau theo phân loại của WHO. Tuy nhiên, nó đặc trưng bởi các bất thường của nhân, bao gồm: thay đổi kích thước và hình dạng hạt nhân (to ra, kéo dài, xếp chồng); đặc điểm chất nhiễm sắc; màng nhân không đều (viền nhân không đều, rãnh nhân và nhân giả) [22]. Trên lâm sàng, khối u thường là một nhân cứng, chắc, không đau, có thể gây ra khó nuốt, khó thở, khàn tiếng. Trên siêu âm, cấu trúc khối u đặc và tách biệt với nhu mô giáp. Trong thể nhiều nhân, kích thước thay đổi, cứng, tách biệt với tổ chức còn lại. Xạ hình giáp biểu hiện bằng nhân lạnh [8]. UTMB thể nhú tiến triển chậm, tiên lượng tốt, tỷ lệ di căn từ 10-15%, chủ yếu là phổi, xương, thần kinh trung ương. 5
Một số đột biến gen được cho là có liên quan đến sự hình thành và phát triển của tế bào ung thư. Ở ung thư biểu mô thể nhú, một số đột biến gen đặc trưng để nhận dạng bao gồm: BRAF, RET/PTC, RAS, TRK, TERT, EIF1AX, [47] b. Ung thư biểu mô thể nang (Follicular thyroid cancer – FTC) Ung thư biểu mô thể nang là thể phổ biến thứ 2, sau UTBM thể nhú, chiếm 5-15% ung thư tuyến giáp, có xu hướng nhiều hơn ở những khu vực thiếu Iod trong chế độ ăn [49]. UTBM thể nang có thể xảy ra ở bất kỳ độ tuổi nào, tuy nhiên, độ tuổi trung bình khi chẩn đoán là 50 tuổi, nhiều hơn so với độ tuổi trung bình của UTBM thể nhú. Tỷ lệ bệnh nhân nữ nhiều hơn bệnh nhân nam từ 2,2-2,6 lần [8] [28]. Xạ hình tuyến giáp biểu hiện bằng nhân lạnh, dưới 5% bị nổi hạch 2 bên. Trên siêu âm có hình ảnh nốt giảm âm đặc, có bao xơ xung quanh. UTMB thể nang không di căn qua đường bạch huyết, nhưng di căn đến phổi, gan, xương, não qua mạch máu, trong đó 69% di căn xa tới phổi và xương (thường gặp trong ung thư biểu mô xâm lấn rộng) [40]. Một số đột biến gen đặc hiệu cho ung thư biểu mô dạng nang bao gồm: RAS, PAX8/ PPARG, IDH1, and the PTEN/PI3K/AKT [49] 2. Ung thư biểu mô giáp thể không biệt hóa (Anaplastic thyroid cancer – ATC) Ung thư biểu mô thể không biệt hóa là một thể bệnh hiếm gặp, theo thông kê, chúng chỉ chiếm 2-5 % số ca UTTG nhưng gây ra 40% số ca tử vong của UTTG [30]. Thiếu Iod có thể là một trong những yếu tố nguy cơ gây nên, bệnh thường hiếm gặp trước độ tuổi 50, độ tuổi trung bình phát hiện bệnh từ trên 70 tuổi. Trên lâm sàng, gợi ý bướu giáp lớn, phát triển trong thời gian ngắn, to nhanh, ở một hoặc 2 thùy với tính chất cứng như đá, có thể dính vào tổ chức xung quanh, không di động theo nhịp nuốt, cùng với các triệu chứng chèn ép (chèn ép thanh quản gây nói khàn, giọng đôi do chèn ép dây thần kinh quặt ngược, khó thở, ). Trên xạ hình giáp biểu hiện bằng nhân lạnh. Trên kết quả cận lâm sàng cho thấy tăng Thyroglobulin, Calcitonin, CEA bình thường. UTBM thể không biệt hóa có tiên lượng tử vong nhanh, tỷ lệ bệnh nhân sống sót sau 1 năm chỉ từ 10-20%. 30-40% có di căn xa (phổi, xương, não). Trong xét nghiệm phân tử - di truyền có thể phát hiện một số gen đột biến: TP53, BRAF, RAS, PIK3CA, PTEN, ALK, [2],[39]. 3. Ung thư tủy giáp trạng (Medullary thyroid cancer – MTC) 6
Ung thư tủy giáp trạng là một loại ung thư hiếm gặp, chiếm 2-4% UTTG, bắt nguồn từ tế bào C – tế bào cận nang giáp [6]. Thể tản phát (đơn lẻ) chiếm 70% số ca với độ tuổi trung bình phát hiện bệnh từ 40-60 tuổi, trong khi đó, thể gia đình gặp ở độ tuổi trẻ hơn (35 tuổi) [41]. Ung thư biểu mô tủy giáp trạng ít liên quan đến giới tính. Loại ung thư này thường kết hợp với ung thư biểu mô đường ống tiêu hóa, u tụy tạng, u tủy thượng thận, tuyến cận giáp, bệnh Recklinghausen. Ngoài tiết calcitonin, tế bào C còn tiết peptide liên quan đến calcitonin, CEA, serotonin, kinin, histamin, Prostaglandin E1 và F2 α. Khoảng 2-4 % người bệnh có hội chứng Cushing, sỏi thận xảy ra ở người bệnh cường cận giáp và tăng huyết áp thường gặp trong u tủy thượng thận. Ung thư tủy giáp trạng gia đình có thể biểu hiện các hội chứng riêng biệt MEN 2A, 2B, ung thư tủy giáp trạng không kèm bệnh nội tiết khác. MEN 2A bao gồm ung thư tủy giáp trạng, u tủy thượng thận, tăng sản tủy thượng thận và cường cận giáp. Tăng sản tế bào C có ở hầu hết các trường hợp và thường được phát hiện trước khi phát triển thành u tủy thượng thận. MEN2B bao gồm ung thư tủy giáp trạng, u tủy thượng thận hai bên, u hạch thần kinh ảnh hưởng bề mặt niêm mạc, người bệnh có khuôn mặt đặc trưng với môi và lưỡi dày, dạng Marphan, đầu xương ngắn, ngực lõm [8]. 1.1.4 Chẩn đoán 1.1.4.1 Lâm sàng Ung thư tuyến giáp thể biệt hóa thường tiến triển chậm, chủ yếu phát triển tại chỗ và di căn hạch cổ. Trong khi đó, u tuyến giáp thể không hoặc kém biệt hóa phát triển rất nhanh, trong vài tuần có thể phá bỏ vỏ giáp để xâm lấn ra tổ chức xung quanh. Trên lâm sàng, các triệu chứng thường nghèo nàn, ít có giá trị, bệnh nhân thường không biểu hiện bất kỳ dấu hiệu hay triệu chứng, do đó, UTTG thể biệt hóa thường được phát hiện một cách tình cờ khi khám sức khỏe. Với những bệnh nhân có tồn tại nhân giáp, các triệu chứng nghi ngờ bao gồm nhân giáp kém di động, nổi hạch đặc biệt ở cùng bên với nhân giáp, liệt dây thanh âm. Thăm khám lâm sàng không đáng tin cậy trong việc phát hiện hạch cổ, vì thế cần thêm các phương pháp cận lâm sàng như siêu âm để đánh giá đặc biệt vùng rốn hạch. Với những bệnh nhân có khối u giáp lớn thường có những triệu chứng khó thở hay khàn giọng, nhưng các triệu chứng này cũng ít biểu hiện trên lâm sàng, có tới ⅓ bệnh nhân hoàn toàn không có triệu chứng trên [49]. 7
Với ung thư tuyến giáp thể kém biệt hóa, tiến triển thường nhanh, thường hay gặp ở những bệnh nhân lớn tuổi. Diễn tiến lâm sàng và biểu hiện bệnh đi liền với sự phát triển của khối u, kích thước tăng nhanh kèm theo các triệu chứng chèn ép các cơ quan lân cận gây khó thở, khàn tiếng, khó nuốt. Bệnh diễn biến và nặng lên dẫn đến tử vong chỉ trong 6 tháng, tỷ lệ tử vong lên đến 90% [29]. 1.1.4.2 Cận lâm sàng a. Siêu âm tuyến giáp Siêu âm tuyến giáp là phương tiện chẩn đoán hình ảnh có giá trị cao để chẩn đoán bệnh lý tuyến giáp, là một phương pháp an toàn, không xâm lấn độc hại, kinh tế và hiệu quả để đánh giá cấu trúc tuyến giáp. Thời gian gần đây, siêu âm trở thành phương tiện hữu ích để tầm soát bệnh lý tuyến giáp. Ngoài ra siêu âm còn có thể đánh giá rất hiệu quả cấu trúc tuyến giáp và phát hiện ra các nhân giáp không sờ thấy trên lâm sàng. Siêu âm ngày càng được sử dụng nhiều, là kim chỉ nam trong thủ thuật chọc hút tuyến giáp bằng kim nhỏ (FNA) [8]. Hình 1.3 Siêu âm ung thư biểu mô nhú tuyến giáp. (a) nốt giảm âm với nốt canxi hóa (mũi tên); (b) chủ yếu là nang (đầu mũi tên) với các nốt vôi hóa (mũi tên) [60] Ngày nay, ngày càng có nhiều bệnh nhân phát hiện có nhân giáp trên siêu âm. Với tiến bộ của kỹ thuật, các bác sĩ có thể chẩn đoán các nhân giáp có kích thước chỉ vài mm. Một số đặc điểm nhân giáp gợi ý ung thư trên siêu âm bao gồm: nhân giảm âm, vi vôi hóa trong nhân, xâm lấn bao, mô xung quanh với đường viền mờ, không rõ hoặc có vách ngăn. Trên Doppler mạch máu có thể thấy tăng lưu lượng máu trong nhân [66]. 8
Phân độ TIRADS (Thyroid Imaging Reporting and Data System) là hệ thống phân loại UTTG hay được sử dụng trên siêu âm, được chia làm 6 loại từ TIRADS I – TIRADS VI [34]: + TIRADS I: tuyến giáp bình thường. + TIRADS II: tổn thương lành tính. + TIRADS III: có thể tổn thương lành tính. + TIRADS IV: tổn thương đáng ngờ (IVa, IVb, IVc với sự gia tăng nguy cơ ác tính). + TIRADS V: có thể tổn thương ác tính (nguy cơ hơn 80% bệnh ác tính). + TIRADS VI: bệnh ác tính đã được chứng minh làm sinh thiết. b. Xạ hình tuyến giáp với I 131 hoặc Tc-99m (SPECT). Xạ hình tuyến giáp ghi lại hình ảnh chức năng tuyến giáp qua đặc điểm hấp thu Iod của các nhân giáp. Cả I 131 hoặc Tc-99m đều có thể được sử dụng để đo độ tập trung tuyến giáp. Iod được hấp thụ bởi các tế bào nang giáp thông qua bơm Iod và được gắn với Tyrosine để hình thành hormon tuyến giáp. Bên cạnh đó, Tc-99m được tuyến giáp hấp thu nhưng không được chuyển hóa. Trên xạ hình tuyến giáp, các nhân lạnh có khả năng ác tính nhiều hơn các nhân nóng. Các nốt giảm chức năng cần làm thêm FNA để chẩn đoán bệnh lý các tính. Tỷ lệ nhân lạnh đơn độc có tới 10-20% là ung thư. Với trường hợp bướu giáp nhiều nhân đã thoái hóa, cần phối hợp với các phương pháp khác để chẩn đoán[8] [31]. Xạ hình phóng xạ còn giúp xác định mô giáp còn sót lại hoặc vị trí di căn sau cắt bỏ tuyến giáp và/hoặc nạo vét hạch. SPECT thường được thực hiện từ 5-7 ngày sau phẫu thuật để tăng độ nhạy của phương pháp [58]. 9
Hình 6.4 Hình ảnh nhân lạnh tuyến giáp xạ hình bằng Tc-99m ghi bằng máy SPECT. (a) Hình ảnh nhân lạnh ở 1/3 giữa thùy phải tuyến giáp; (b) Hình ảnh nhân lạnh ở chiếm gần toàn bộ thùy trái tuyến giáp[2] c. Cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ tuyến giáp Với sự gia tăng của các CT-scanner và MRI, nhân tuyến giáp có thể được phát hiện tình cờ trên phim chụp ngực, mặc dù phần lớn các nhân là lành tính, nhưng, theo thống kê của Ahmed, 5% trong số các nốt này là ác tính [11]. Cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ là phương tiện để đánh giá sự lan rộng của ung thư tuyến giáp vào các tổ chức lân cận và di căn hạch. CT - scanner Có cản quang cho thấy hiệu quả đánh giá tốt hơn với giá thành phải chăng hơn MRI. Tuy nhiên nó có hạn chế khi làm giảm khả năng hấp thu Iod trên SPECT và có thể gây độc trong trường hợp bệnh nhân có cường giáp tiềm ẩn [58]. Hình 1.7 Cắt lớp vi tính một trường hợp UTTG. CT – scanner lớp cắt dọc và ngang của bệnh nhân nam 39 tuổi được chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú di căn. Hình ảnh tuyến giáp không đồng nhất, xâm lấn tổ chức xung quanh [58]. 10
d. Cắt lớp phát xạ Positron (PET/CT) PET là một phương thức hình ảnh mới được chấp nhận rộng rãi trong ung thư học, với một số hạt nhân phóng xạ được áp dụng cho ung thư tuyến giáp như 18-FDG (18-Fluorodeoxyglucose) với khả năng định vị khối u, tổ chức di căn, lập kế hoạch xạ trị và đánh gía đáp ứng điều trị của bệnh nhân cũng như tiên lượng bệnh. Đặc biệt với ung thư tuyến giáp không biệt hóa và kém biệt hóa có độ nhạy kém trên SPECT. Tuy nhiên PET có hạn chế như: độ dày lớp cắt lớn, hay tỷ lệ dương tính giả trong trường hợp bệnh nhân bị nhiễm trùng kèm theo [30]. Hình 1.6 PET/CT của bệnh nhân UTTG tái phát. Bệnh nhân nữ, 34 tuổi, UTTG thể nhú đã phẫu thuật và điều trị I-131, hiện tại tái phát di căn hạch cổ [3]. e. Tế bào học Sinh thiết tế bào bằng kim nhỏ (FNAB: Fine Needle Aspiration Biopsy) là phương tiện chẩn đoán tế bào học rất có giá trị, cho kết quả nhanh, an toàn, giá trị cao trong chẩn đoán, độ chính xác vào khoảng 90-95%. Có thể làm tế bào học tại u hoặc tại hạch. Kết quả được đánh giá theo phân loại của Bethesda năm. FNA là phương pháp đầu tay được tiến hành khi có nghi ngờ ung thư tuyến giáp trên lâm sàng, siêu âm hoặc các phương tiện khác. Đây là phương pháp đơn giản, dễ thực hiện và đang được áp dụng rộng rãi. f. Mô bệnh học Mô bệnh học và tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định UTTG, được thực hiện tức thì khi mổ cho ra kết quả chẩn đoán và định hướng phương pháp điều trị bổ trợ sau này. Phương pháp này cho ra độ chính xác rất cao, đặc biệt với ung thư 11
tuyến giáp thể nang hoặc tế bào Hurthle, vì những loại ung thư này chẩn đoán dựa vào xâm lấn mạch máu hoặc vỏ bao mà không dựa vào đặc điểm tế bào học [4]. 1.1.5 Chẩn đoán giai đoạn Theo hiệp hội ung thư Mỹ (AJCC- American Joint Committee on Cancer) 2017 [48] T (tumor): Khối u nguyên phát Tx Không đánh giá được khối u nguyên phát T0 Không rõ u T1 Khối u có đường kính ≤ 2cm, nằm trong giới hạn của tuyến giáp T2 U có đường kính >2cm, 4cm, vẫn nằm trong giới hạn của tuyến giáp, hoặc u kích thước bất kỳ nhưng vi xâm nhập ra ngoài tuyến giáp T4a U kích thước lớn bất kỳ nhưng đã xâm lấn ra ngoài bao giáo đến mô mềm dưới da, thanh quản, thực quản, khí quản hoặc thần kinh quặt ngược thanh quản T4b Khối u xâm lấn dải cân trước cột sống hoặc xâm lấn vào mạch cảnh hoặc mạch máu trong trung thất. Riêng với thể không biệt hóa, tất cả khối u đều có thể coi như T4, trong đó T4a: U có mô bệnh học là thể không biệt hóa với khối u nằm trong giới hạn của tuyến giáp T4b: U có mô bệnh học là thể không biệt hóa với khối u kích thước lớn, đã lan rộng ra ngoài tuyến giáp. N (Node): Hạch lympho vùng, bao gồm hạch cổ, hạch trên trung thất Nx Không đánh giá được hạch vùng N0 Không có di căn hạch vùng N1 Có di căn hạch 12
M (Metastasis): Di căn xa Mx Không đánh giá được di căn M0 Không có di căn xa M1 Có di căn Với ung thư tuyến giáp, hệ thống phân loại này khác nhau với từng loại, mỗi phân loại giải phẫu bệnh khác nhau đều có cách phân chia giai đoạn khác nhau. Với ung thư tuyến giáp thể nhú hoặc thể nang: Giai đoạn Bệnh nhân <55 tuổi Bệnh nhân ≥55 tuổi I T bất kỳ, N bất kỳ, M0 T1,2NxM0 II T bất kỳ, N bất kỳ, M1 T1,2 N1M0 T3NxM0 III T4aNxM0 IV T4bNxM0 TxNxM1 Với ung thư tuyến giáp thể tủy: I T1N0M0 II T2,3N0M0 III T1,2,3N1aM0 IV T4aN0,1aM0 T1,2,3,4aN1bM0 T4bNbất kỳM0 Tbất kỳNbất kỳM1 Với ung thư tuyến giáp không biệt hóa 13
IVA T1,2,3aNbất kỳM0 IVB T1,2,3 N1M0 T3b,4 NxM0 IVC Tbất kỳNbất kỳM1 1.2.6 Điều trị Điều trị ung thư tuyến giáp cần sự phối hợp của nhiều chuyên khoa như bác sỹ ung thư học, điện quang học, nội tiết học, phẫu thuật viên, dược sỹ, Tùy vào thể bệnh và giai đoạn bệnh mà có những chỉ định điều trị bệnh phù hợp. Hiện nay, điều trị ung thư tuyến giáp bằng phương thức phối hợp: phẫu thuật cắt tuyến giáp toàn bộ, sử dụng I-131 để hủy mô giáp còn lại, tổ chức ung thư di căn, sau đó điều trị bằng liệu pháp hormone giáp đã đem lại kết quả tốt, giảm tỷ lệ tử vong, tỷ lệ tái phát [1] [2][5][34]. a.Phẫu thuật: Hiện tại là phương pháp cơ bản và hiệu quả để điều trị ung thư tuyến giáp. Phẫu thuật có thể cắt bỏ một phần hoặc toàn bộ tuyến giáp. + Cắt thùy giáp: Phẫu thuật cắt 1 thùy tuyến giáp chứa mô ung thư, có thể phẫu thuật cắt hoặc không cắt eo giáp. Phẫu thuật được thực hiện khi gây mê toàn thân, với một đường mổ nhỏ bên thùy giáp chứa ung thư. Chỉ định: - Ung thư tuyến giáp khu trú ở một thùy, giai đoạn T1,2 N0 M0 - Không có tiền sử xạ trị vùng cổ, không có các yếu tố nguy cơ khác. + Cắt toàn bộ tuyến giáp: Phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp được thực hiện khi gây mê toàn thân, với một đường mổ phía trước cổ. Nạo vét hạch cổ được thực hiện trong cùng một thì nếu có chỉ định. Chỉ định phẫu thuật: khi có một trong các yếu tố nguy cơ sau: - Khối u T3,4 - Có tổn thương ở cả hai thùy, tổn thương nhiều ổ - Diện cắt còn tế bào ung thư, xâm lấn mạch máu 14
- Mô bệnh học kém biệt hóa - Có di căn hạch cổ - Có di căn xa - Ung thư tuyến giáp tái phát - Có tiền sử tia xạ vùng cổ Chỉ định nạo vét hạch cổ: - Nạo vét hạch cổ điều trị : những trường hợp có di căn hạch, có hạch sờ thấy trên lâm sàng, có hạch nghi ngờ trên siêu âm và/hoặc trên CLVT, có hạch phát hiện trong khi mổ - Nạo vét hạch dự phòng. Một số biến chứng của phẫu thuật: Với bất kỳ phẫu thuật nào, đều có thể có những biến chứng cấp tính chung như nhiễm khuẩn, chảy máu sau mổ, đau vết mổ. Bên cạnh đó, có một số biến chứng lâu dài có thể xuất hiện sau phẫu thuật bao gồm: - Hạ Canxi máu: phẫu thuật làm tổn thương tuyến cận giáp - Tổn thương thần kinh thanh quản quặt ngược: gây nói khàn, nuốt nghẹn. - Suy giáp toàn bộ hoặc một phần b.Liệu pháp nội tiết: Sau khi phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp, điều trị nội khoa bằng hormone thay thế là biện pháp cần thiết. Điều trị bằng hormon thay thế phải thực hiện suốt cuộc đời sau khi phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp, với bệnh nhân cắt bỏ 1 thùy giáp, cứ 5 bệnh nhân thì 1 người cần sử dụng hormon thay thế. Levothyroxine là thuốc duy nhất được lựa chọn. Mục tiêu điều trị là đưa TSH (thyroid -stimulating hormone) về mức bình thường. Với những bệnh nhân có nguy cơ tái phát cao, cần giữ mức TSH ở dưới ngưỡng, nó giúp phòng ngừa tế bào ung thư phát triển hoặc tái phát. Levothyroxine dùng hằng ngày, mỗi ngày 1 viên. Liều tối ưu với các bệnh nhân khác nhau là khác nhau, vì thế cần dò liều, theo dõi các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng để điều trị tốt nhất cho bệnh nhân. Tác dụng phụ thường gặp với liều không tối ưu gồm có: lo lắng, vã mồ hôi, khó ngủ. Bên cạnh đó, nếu quá liều levothyroxine, bệnh nhân xuất hiện các triệu chứng: hồi hộp trống ngực, run tay, kích thích, 15
Với những trường hợp có nguy cơ tái phát cáo nên duy trì nồng độ TSH dưới 0,1mU/L. Còn đối với trường hợp nguy cơ thấp thì nên duy trì nồng độ TSH từ 0,1- giới hạn dưới của giá trị tham chiếu Bổ sung Calci và Vitamin D được khuyến cáo là cần thiết để giảm nguy cơ loãng xương. c. Liệu pháp Iod phóng xạ Sau phẫu thuật, dù phẫu thuật viên có kinh nghiệm, vẫn còn một tỷ lệ lớn trường hợp còn tồn tại nhu mô giáp sau mổ. Phần nhu mô này không đủ tiết hormone cho cơ thể, sẽ kích thích tuyến yên tiết TSH, một yếu tố kích thích ung thư giáp phát triển. Sử dụng Iod phóng xạ I-131 (RAI- radioactive iodine) với mục đích hủy mô giáp lành còn lại, đồng thời diệt ổ di căn nhỏ sau phẫu thuật, tổ chức ung thư tái phát, di căn xa; đồng thời làm tăng độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm theo dõi sau điều trị như thyroglobulin (Tg), anti - thyroglobulin (antiTg), Chỉ định: Phụ thuộc vào kích thước khối u, loại mô bệnh học, xâm lấn bạch huyết, di căn, tuổi, nguy cơ tái phát, - Chỉ định bắt buộc sau phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp toàn bộ và có một trong các đặc điểm sau: có tổn thương di căn xa hoặc nghi ngờ di căn xa, khối u >4cm, u xâm lấn ra khỏi tuyến giáp, Tg >5-10ng/mL sau mổ. - Cân nhắc điều trị sau phẫu thuật tuyến giáp toàn bộ khi có 1 trong các yếu tố sau: u kích thước 2-4cm, mô bệnh học thuộc nguy cơ cao, xâm lấn bạch huyết, có di căn hạch, tổn thương nhiều ổ, mỗi ổ >1cm. Sau mổ 6-12 tuần, nồng độ Tg ở trạng thái không kích thích tăng TSH <1-5ng/mL. Chống chỉ định: - Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú - Ung thư tuyến giáp di căn vào não nhiều ổ cần cân nhắc vì nguy cơ gây xung huyết, phù nề não khi lượng I-131 tập trung cao vào khối u - Khối u xâm nhiễm tổ chức xung quanh làm hẹp lòng khí quản, bệnh nhân có nguy cơ tắc thở vì tổ chức ung thư phù nề, xung huyết do tác dụng của tia bức xạ. Trong trường hợp này nên mở khí quản trước khi điều trị - Bệnh nhân bị suy chức năng gan, thận, thiếu máu nặng 16
d. Điều trị đích: Điều trị đích là sử dụng thuốc để tấn công đặc hiệu vào tế bào ung thư. Liệu pháp đích được chỉ định: - Không thể điều trị bằng phẫu thuật hoặc I-131 - UTTG tái phát sau điều trị - Di căn xa, xâm lấn rộng. Hiện tại một số thuốc đã được FDA được chấp thuận trong điều trị ung thư tuyến giáp như một số thuộc TKI tác động làm giảm sự phát triển của khối u, giảm tăng sinh mạch, và tăng sự chết theo chương trình của tế bào ung thư – vandetanib, cabozantinib, sorafenib, lenvanitib; có một số thuốc được FDA chấp thuận sử dụng trong UTTG có đột biến gen : trametinib (cho đột biến BRAF), larotretinib [54]. e. Xạ trị chiếu ngoài: Xạ trị chiếu ngoài sử dụng năng lượng cao để phá hủy mô ung thư. Xạ trị hiếm khi được chỉ định cho ung thư biệt hóa cao như thể nhú hoặc thể nang, mà được chỉ định thường xuyên với UTTG thể không biệt hóa. Xạ trị chiếu ngoài có thể được sử dụng với một số trường hợp ung thư không thể phẫu thuật hoặc không đáp ứng với I-131. Nó cũng là phương pháp hiệu quả để làm giảm các triệu chứng như nuốt nghẹn, nuốt đau, mất tiếng, đau, f. Hóa trị Hóa trị ít có tác dụng trong điều trị ung thư tuyến giáp, cùng với rất nhiều tác dụng phụ nên hiện ít được sử dụng trong thực tế lâm sàng. 1.2.7 Tiên lượng bệnh UTTG là một bệnh ung thư có tiên lượng tốt, tỷ lệ sống sau 10 năm lên tới 98-99% ở người trẻ tuổi ( 70 tuổi), tỷ lệ tử đạt ngưỡng 20-25% [60]. Bên cạnh độ tuổi, tiên lượng bệnh phụ thuộc vào rất nhiều các yếu tố khác phụ thuộc vào bệnh nhân và độ tiến triển của khối u. Giới tính: theo một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ ác tính trong ung thư tuyến giáp của nam thường cao hơn so với nữ giới. Điều này được cho rằng có mối liên quan với hormone sinh dục estrogen, chế độ sinh hoạt, ăn uống và tỷ lệ đột biến gen BRAF chênh lệch giữa hai giới [38]. 17
Tuổi: Tuổi phát hiện bệnh là một yếu tố tiên lượng quan trọng. Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ cũng đã đưa ra phân loại giai đoạn bệnh bao gồm tuổi như một yếu tố quyết định tiên lượng đối với ung thư tuyến giáp thể biệt hóa. AJCC đã phân loại bệnh nhân dưới 45 tuổi có nguy cơ thấp, không phụ thuộc vào các yếu tố khác như đặc điểm khối u nguyên phát (T), di căn hạch (N) [33]. Theo nghiên cứu của Zayfuddin và cộng sự năm 2008 dựa trên cơ sử dữ liệu SEER, cho thấy những bệnh nhân ung thư tuyến giáp biểu mô nhú di căn hạch trên 45 tuổi có tỷ lệ tử vong cao hơn 46% so với nhóm tuổi trẻ hơn [49]. Kích thước khối u: Kích thước khối u rất đa dạng, có thể chỉ vài mm hoặc chiếm toàn bộ thùy tuyến giáp. Theo tổ chức Y tế thế giới WHO, nếu khối u có kích thước <1cm có thể coi đó như là một vi ung thư. Kích thước khối u là một trong những yếu tố tiên lượng bệnh. Trong thang điểm tiên lượng bệnh MACIS của Ian Hay và đồng nghiệp đã chứng minh, nguy cơ tử vong tăng lên 1,4 lần khi kích thước khối u tăng 1cm [27]. Các đặc điểm khác của khối u như nhiều khối u, di căn mạch máu, xâm lấn tổ chức xung quanh, tế bào học là các yếu tố tiên lượng bệnh. Những khối u đa nhân thường có xu hướng lan rộng và di căn cao hơn so với những khối u đơn nhân[12]. Các khối u có các tế bào biệt hóa cao có độ ác tính ít hơn so với những khối u không hoặc kém biệt hóa. Với những khối u biệt hóa có những vùng kém biệt hóa, nếu tỷ lệ phần kém biệt hóa chiếm hơn 10% thể tích khối u thì tiên lượng bệnh sẽ giảm đi đáng kể [4]. Di căn: Trong thời gian vừa qua, tỷ lệ hạch di căn đã tăng lên đáng kể từ 20-90%, nguyên nhân chủ yếu do các phương pháp phát hiện hạch di căn ngày càng tiên tiến. Theo AJCC, sự xuất hiện của hạch di căn như là yếu tố dự báo tái phát và tử vong cao trên các bệnh nhân ung thư tuyến giáp [53]. Hiện tại, một số trung tâm ung thư lớn trên thế giới đã thiết lập những thang điểm tiên lượng với mục đích phân loại bệnh nhân nhằm sử dụng những phương pháp điều trị tích cực hơn với những bệnh nhân có nguy cơ cao. Một số thang điểm thông dụng nhất có thể kể tới như thang điểm AMES, AGES, MACIS. Những thang điểm này đều đề cập đến những vấn đề độ tuổi chẩn đoán và tình trạng di căn xa. Thêm vào đó, là các yếu tố khác bao gồm kích thước khối u, xâm lấn ngoại giáp, độ mô học, khả năng cắt bỏ hoàn toàn khối u. Những đặc điểm này đều chỉ được xác định khi đã thực hiện phẫu thuật cắt bỏ khối u, vì thế điều trị tích cực cho những bệnh nhân nguy cơ cao là những phương pháp bổ trợ sau phẫu thuật như 18
liệu pháp Iod phóng xạ. Vì vậy, hiện nay những yếu tố tiên lượng trước phẫu thuật đang được quan tâm và nghiên cứu, trong số đó ta có thể kể tới đột biến BRAF V600E [4][18]. 1.2 Tổng quan về đột biến gen BRAF V600E ở bệnh nhân ung thư giáp trạng 1.2.1 Đột biến BRAF V600E Trong quá trình nghiên cứu về sự hình thành và phát triển của ung thư, các nhà khoa học đã đồng ý rằng, sự sinh trưởng và phát triển của khối u là sự tác dụng cộng hưởng của nhiều yếu tố, nhiều gen. Trong đó BRAF hiện được coi như một trong những gen khởi phát và điều khiển quá trình này. Tầm quan trọng của đột biến BRAF được lần đầu công nhận vào năm 2002, cho đến thời điểm hiện tại, gần 40 loại đột biến đã được xác định[26][33]. Đột biến BRAF là nguyên nhân có 7% tổng số ung thư trên người, tùy loại ung thư mà đột biến BRAF xảy ra ở các vị trí khác nhau và mang những đặc trưng khác nhau. Tiêu biểu như đột biến BRAF V600E, V600K ở ung thư da melanoma (30-70%); BRAF V600E ở UTMBTG (36-83%), ung thư buồng trứng (39%), ung thư đại tràng (10%); BRAF V600E, G469A ở ung thư phổi không tế bào nhỏ (<5%)[49,50,65]. Gen BRAF nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 7 ở vị trí 34(7q34), gồm 18 exon với 190284 cặp basenitơ. Có 3 đồng phân Raf, bao gồm ARAF, BRAF, CRAF. Trong đó BRAF là thành phần hoạt động mạnh nhất và là đóng vai trò chính trong con được MAPK – một con đường dẫn truyền tín hiệu nội bào cần thiết để duy trì các hoạt động của tế bào như phát triển, tăng sinh, biệt hóa, chết, đáp ứng với thụ thể ngoài màng tế bào. Con đường này dẫn truyền tín hiệu ngoài bào từ các yếu tố tăng trưởng, hormone, cytokine đến nhân thông qua một loạt các phản ứng dẫn truyền (Hình 1.4). Hoạt hóa Raf là một quá trình phức tạp diễn ra tại màng tế bào, nơi Raf trải qua quá trình phosphoryl hóa cũng như tương tác với các protein khác trước khi hoạt hóa. Sau khi RAS gắn GTP sẽ chuyển sang trạng thái hoạt hóa, gắn với vùng RBD trên protein BRAF để đưa BRAF về trạng thái hoạt hóa, và thực hiện các vai trò hoạt hóa các protein khác như: MEK, Cyclin D1, D2 và D3 (thúc đẩy phân bào), VEGF (sinh mạch), c-myc (mất nhạy cảm với các tín hiệu chống tăng trưởng), b3-integrin (xâm lấn và di căn) và mdm2 (tránh quá trình chết tế bào, tiềm năng nhân lên vô hạn và sự sinh mạch) [15]. 19
Hình 1.8 Con đường tín hiệu MAPK. Ở tế bào bình thường, khi phối tử gắn với Receptor Tyrosine kinase trên màng tế bào dẫn đến đồng phân hóa receptor → phosphoryl hóa tự động tyrosine kinase bên trong màng tế bào → hoạt hóa liên kết GTP- RAS → Phosphoryl hóa một loạt các gen BRAF, MEK, ERK → dịch chuyển vào nhân → hoạt hóa các yếu tố phiên mã → biểu hiện gen → tăng trưởng, phân chia, biệt hóa tế bào. Hơn 40 đột biến gen BRAF được xác định trên các khối u trên người, với ung thư tuyến giáp, BRAF V600E là đột biến quan trọng nhất vì nó liên quan đến quá trình làm mất ổn định trong các quá trình tăng trưởng, biệt hóa, tồn tại, tăng sinh, tính cố định của tế bào. Các đột biến khác đã được mô tả trong các nghiên cứu gần đây, tuy nhiên vai trò của chúng vẫn là vấn đề còn tranh cãi. Đột biến BRAF V600E xảy ra do sự thay thế T bằng A tại exon15, nucleotide 1799 trong gen ung thư dẫn đến sự thay đổi Valin (V) thành Acid glutamic (E) ở vị trí codon 600 trong protein. Điều này dẫn đến tăng hoạt tính của BRAF, kích hoạt con đường MAPK mà không cần các kích thích ngoại bào [43]. 20
Hình 1.9 Con đường tín hiệu đột biến gen BRAF V600E trong ung thư tuyến giáp. Thông thường, protein RAF là chất hiệu ứng và cũng là chất điều hòa ngược âm tính của RAS (Trái). Tuy nhiên, trong ung thư tuyến giáp, đột biến BRAF V600E sẽ kích hoạt con đường MAPK mà không phụ thuộc vào kích thích ngoại bào. Vì vậy, không có điều hòa ngược âm tính nào ngăn cản, dẫn đến sự hoạt động mạnh mẽ của con đường này(Phải) [45] Trong bệnh cảnh ung thư tuyến giáp, BRAF V600E gặp trong 36-83% tổng số ca bệnh, phổ biến hơn ở UTTG thể nhú, không và kém biệt hóa so với các thể khác như thể tủy hay thể nang. BRAF không chỉ đóng vai trò quan trọng trong sinh sản UTTG mà còn có vai trò thúc đẩy cho xâm nhập và tiến triển của khối u. Các nghiên cứu trên thế giới đều cho thấy sự liên quan giữa đột biến và tiến triển bệnh trên lâm sàng [50]. Ở những bệnh nhân tái phát, di căn, việc điều trị chủ yếu sử dụng Iod phóng xạ (RAI). Tuy nhiên, đột biến BRAF có khả năng thay đổi nghiêm trọng quá trình hấp thụ và tích trữ Iod trong tế bào ung thư. Trong điều kiện sinh lý, Iod được vận chuyển vào tế bào tuyến giáp thông qua kênh đồng vận Na-I (NIS – Sodium Iodine Symporter), sau đó là vào nang giáp qua bơm Iod. Tại đây, Iod được tuyến giáp oxy hóa bằng TPO – Thyroid peoxydase và được kết hợp với Tg – thyroglobulin. Tuy nhiên với đột bến BRAF V600E, đột biến kiểm soát trực tiếp sự biểu hiện của gen NIS và một số gen khác liên quan đến quá trình chuyển hóa Iod, cụ thể là TPO, Tg, TSHR (thyroid stimulating receptor). Suy giảm chuyển hóa và hấp thu iod là nguyên nhân dẫn đến kháng trị Iod phóng xạ trên lâm sàng[4][50]. 21
Giá trị của BRAF V600E trong chẩn đoán: Ở người trưởng thành, bệnh lý nhân giáp rất phổ biến, có thể sờ thấy ở khoảng 5% dân số, trên 1/3 dân số có nhân giáp phát hiện trên siêu âm. Trong đó, có khoảng 5-8% nhân giáp có thể sờ thấy tiến triển thành ung thư hóa. Vì thế, mục tiêu hàng đầu trong đánh giá và theo dõi là loại trừ nhân ác tính. Hiện tại, sinh thiết tế bào bằng kim nhỏ để xác định tế bào học đang là xét nghiệm được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán để xác định nhân tuyến giáp là lành tính hay ác tính. Tuy nhiên, ít nhất 20% mẫu xét nghiệm không thể phân biệt một cách chắc chắn độ ác tính của nhân giáp. Bên cạnh đó, đột biến BRAF V600E thường không xuất hiện ở nhân giáp lành tính, nhưng lại trình diện thường xuyên ở ung thư tuyến giáp, đặc biệt với UTTG thể nhú, UTTG thể không biệt hóa hoặc kém biệt hóa tiến triển từ thể nhú [34].Theo Poller, đột biến BRAF V600E có độ đặc hiệu cho chẩn đoán lên tới 99% [37].Vì thế, một số trung tâm, bệnh viện trên thế giới sử dụng BRAF như một xét nghiệm thường quy để cải thiện chẩn đoán của FNAB trước phẫu thuật. Khuyến cáo của ATA năm 2009 đã đưa xét nghiệm gen BRAF khuyến cáo cho những trường hợp mô bệnh học chưa đưa ra được chẩn đoán chắc chắn [48] [7]. Giá trị của đột biến BRAF V600E trong tiên lượng bệnh: Đóng vai trò quan trọng trong sản sinh ung thư tuyến giáp, việc xác định được đột biến gen BRAF là một yếu tố quan trọng để phân tầng nguy cơ, dự kiến tiên lượng và đưa ra phương pháp điều trị, theo dõi hợp lý. Đột biến BRAF được cho rằng là một yếu tố tiên lượng xấu đối với UTTG thể nhú, nó ảnh hưởng tiêu cực đến xâm lấn tổ chức xung quanh, tái phát tại chỗ, di căn hạch và di căn xa. Với UTTG thể nang hiện chưa có bằng chứng chứng minh sự liên quan giữa các đặc điểm bệnh lý này. Qua xét nghiệm tìm đột biến gen, có thể giúp các bác sỹ đưa ra những lựa chọn điều trị tốt hơn. Ví dụ trong phẫu thuật cắt bỏ tuyến giáp, lựa chọn giữa cắt bỏ 1 thùy hay toàn bộ tuyến giáp, có hay không kèm theo nạo vét hạch cổ [38]. Đột biến gen BRAF V600E đã và đang được nghiên cứu và đánh giá trong thất bại điều trị bằng Iod phóng xạ, vì thế, với chẩn đoán gen BRAF V600E sẽ tiên lượng được khả năng và lựa chọn phương pháp điều trị cho phù hợp. Hiện tại điều trị đích đã được FDA cho phép chỉ định cho những bệnh nhân UTTG thể biệt hóa, tái phát, di căn, thất bại điều trị vào năm 2013 [1]. 1.2.2 Phương pháp phát hiện đột biến gen BRAF V600E Xác định đột biến BRAF ngày càng được thực hiện nhiều trên thực hành lâm sàng. Các phương pháp này đều dựa trên phát hiện DNA từ mô bệnh học, sau 22
khi được cố định trong Formalin – vùi parafin. Các phương pháp khác nhau có độ nhạy và độ đặc hiệu khác nhau. Hiện tại, tại bệnh viện Bạch Mai, sau khi mô bệnh được lấy nhờ phẫu thuật hoặc chọc hút tế bào bằng kim nhỏ, sẽ được cố định trong Fomalin – vùi Parafin sau đó được tách DNA, định lượng DNA. Sau đó được xét nghiệm phát hiện đột biến qua một trong hai phương pháp: PCR – lai đầu dò (Theo kit StripAssay ® ViennaLab) hoặc Real – time PCR (Theo kit cobas ® 4800 BRAF V600 Mutation Test - Roche) Phương pháp Real-time PCR – Khuếch đại phản ứng chuỗi polymerase theo thời gian thực: Ứng dụng công nghệ Real – time PCR cho phép định lượng sản phẩm khuếch đại của gen sau mỗi chu kỳ nhiệt của phản ứng. Kit Cobas ® 4800 BRAF V600 Mutation Test phát hiện đột biến gen BRAF ở codon 600, đột biến V600E và một số đột biến không phải V600E (V600D, V600E2 và V600K), đại diện cho khoảng 90% của tất cả các đột biến BRAF tìm thấy trong khối u ác tính. Phương pháp PCR – lai đầu dò: giai đoạn PCR sử dụng đoạn mồi đặc hiệu giúp khuếch tán chính xác trình tự gen quan tâm. Phân tử biotin gắn trên mồi được đưa vào sản phẩm khuếch đại. Sử dụng các đầu dò có sẵn đề kết hợp chính xác với sản phẩm khuếch đại, từ đó xác định được gen đột biến. kit StripAssay ® ViennaLab. 1.3 Một số nghiên cứu về mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với UTTG trong và ngoài nước 1.3.1 Trên thế giới: Với tỷ lệ mắc cao, ung thư tuyến giáp đã và đang là đề tài được nhiều tác giả nghiên cứu. Một nghiên cứu của Park và cộng sự (2014) tại Hàn Quốc, cho thấy 69,2% bệnh nhân có BRAF V600E. Các số liệu thống kê cho thấy mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với các đặc điểm tiên lượng xấu như: giới tính, số lượng u, xâm lấn ngoại giáp, mức độ tiến triển của khối u (T-stage) và di căn hạch với p<0,05 [36]. Huang và cộng sự (2018) nghiên cứu trên 2490 bệnh nhân UTTG, đã thống kê, có 81,3% bệnh nhân mang đột biến BRAF V600E. So sánh giữa hai nhóm có và không mang đột biến, có thể thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở các đặc điểm vị trí khối u (khu trú ở một thùy hay hai thùy), số lượng u, giải phẫu bệnh. Về di căn hạch cũng nhận thấy mối liên quan với p<0,001 [52]. 23
Celik và cộng sự (2020) nghiên cứu trên bệnh án của các bệnh nhân UTTG từ 2007-2017, lại cho kết quả không giống với các nghiên cứu trên. Tác giả chứng minh không có mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với giới tính, độ tuổi, số lượng u và di căn xa (p>0,05). Tuy nhiên vẫn có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa đột biến BRAF V600E với xâm lấn ngoại giáp, di căn hạch và di căn xa [23]. 1.3.2 Tại Việt Nam Hiện này, có một số ít nghiên cứu về đặc điểm đột biến gen BRAF V600E với các đặc điểm lâm sàng, điển hình như nghiên cứu của Mai Trọng Khoa và cộng sự (2018); Nghiên cứu của Ngô Thị Minh Hạnh và cộng sự (2020). Mai Trọng Khoa và cộng sự (2018), nghiên cứu trên 187 bệnh nhân tại bệnh viện Bạch Mai, cho thấy tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E là 78,2%. So sánh mối liên quan các đặc điểm lâm sàng và đột biến, không thấy mối liên quan giữa BRAF V600E với giới tính, độ tuổi, mô bệnh học, độ tiến triển khối u hay di căn hạch. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm có và không mang đột biến được ghi nhận khi so sánh yếu tố di căn xa [5]. Tác giả Ngô Thị Minh Hạnh (2020) thống kê có 70,2% bệnh nhân mang đột biến. Không có sự khác biệt về tuổi và giới, cũng như các đặc điểm di căn hạch, giai đoạn bệnh. Nhận thấy có mối liên quan giữa BRAF V600E với giai đoạn tiến triển khối u [7]. Cùng với sự hiểu biết về đột biến BRAF V600E, mối liên quan giữa đột biến và các đặc điểm lâm sàng trên UTTG đã được thế giới quan tâm và nghiên cứu trong hai thập kỷ vừa qua. Đã có nhiều tác giả thực hiện nghiên cứu trên bệnh nhân UTTG và mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với các đặc điểm lâm sàng, tuy nhiên đối tượng nghiên cứu thường là toàn bộ bệnh nhân mắc UTTG hoặc khu trú ở nhóm bệnh nhân có mô bệnh học là UTBMTG thể nhú, ít nghiên cứu đề cập đến mối liên quan này trên bệnh nhân trẻ (dưới 45 tuổi) – đối tượng được cho là có tiên lượng tốt hơn. Vì thế, để góp phần làm rõ những vấn đề chưa sáng tỏ, chúng tôi tiến hành đề tài này. 24
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Là bệnh nhân dưới 45 tuổi, được chẩn đoán ung thư tuyến giáp tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu- Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2020- 9/2020. 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân: - Tất cả các bệnh nhân UTTG dưới 45 tuổi - Bệnh nhân được thực hiện phẫu thuật cắt tuyến giáp - Bệnh nhân được chẩn đoán UTTG dựa vào kết quả mô bệnh học - Bệnh nhân được làm xét nghiệm sinh học phân tử đột biến gen BRAF V600E. - Bệnh nhân có đầy đủ hồ sơ bệnh án lưu trữ bao gồm thông tin hành chính, triệu chứng lâm sàng, giai đoạn bệnh, kết quả mô bệnh học, - Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu. 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ - UTTG thứ phát từ cơ quan khác. - Hồ sơ bệnh án không đủ thông tin phục vụ nghiên cứu 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Sử dụng phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang 2.2.2 Cỡ mẫu: Cỡ mẫu thuận tiện 2.2.3 Quy trình tiến hành: Lựa chọn bệnh nhân được chẩn đoán xác định là ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi, được tiến hành làm xét nghiệm đột biến gen BRAF tại Đơn vị Gen – Tế bào gốc, Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, bệnh viện Bạch Mai. Thu thập thông tin theo bệnh án nghiên cứu: thông tin hành chính, đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm gen. Nhập số liệu và xử lý số liệu bằng SPSS 25.0 2.2.4 Nội dung nghiên cứu. Thông tin hành chính: tuổi, giới tính Lâm sàng: Triệu chứng cơ năng, vị trí u, di căn hạch hay di căn xa. Cận lâm sàng: Mô bệnh học, đặc điểm khối u, kích thước, số lượng u, xâm lấn bao giáp, vị trí khối u, vị trí di căn hạch, vị trí, phương pháp lấy mẫu. Chẩn đoán giai đoạn: theo TNM, AJCC 7th (2010). 25
Phương pháp phẫu thuật, kết quả xạ hình giáp sau phẫu thuật, hóa trị, xạ trị, điều trị đích, điều trị hormon, điều trị Iod phóng xạ (liều, số lần) Khảo sát tình trạng đột biến gen BRAF V600E và một số yếu tố liên quan: tuổi, giới, thể, mô bệnh học, vị trí u – hạch, tình trạng di căn, 2.2.5 Thời gian nghiên cứu Từ tháng 1 năm 2020 đến tháng 9 năm 2020 2.2.6 Địa điểm nghiên cứu Đơn vị Gen- Tế bào gốc, Trung tâm Y học Hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai. 2.3 Phương pháp xử lý số liệu Số liệu được làm sạch trước khi được nhập trên phần mềm . Số liệu được mã hóa, chỉ thành viên trực tiếp nghiên cứu được quyền tiếp cận số liệu. Dữ liệu được phân tích trên phần mềm thống kê SPSS với các test thống kê y học. Mô tả số liệu: sử dụng thuật toán thống kê mô tả, các số liệu trình bày theo bảng biểu số liệu và các biểu đồ. Kiểm định χ2 để xác định sự khác nhau khi so sánh tỉ lệ giữa các biến số có từ 2 nhóm trở lên. Sự so sánh có ý nghĩa thống kê với p <0,05. Sử dụng kiểm định Fisher để xác định sự khác nhau khi so sánh các biến số có từ 2 nhóm trở lên không thỏa mãn kiểm định χ2. Sự so sánh có ý nghĩa thống kê với p <0,05. 2.4 Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu Đây là một nghiên cứu mô tả, chỉ sử dụng số liệu trên hồ sơ bệnh án, không can thiệp trực tiếp vào đối tượng vì vậy không ảnh hưởng đến sức khoẻ bệnh nhân, không vi phạm y đức. Các hoạt động tiến hành trong nghiên cứu này đều tuân thủ các qui định và nguyên tắc chuẩn mực về đạo đức nghiên cứu y sinh học của Việt Nam và quốc tế. Tất cả các thông tin về người bệnh đều được mã hoá và giữ bí mật và chỉ phục vụ cho mục đích nghiên cứu khoa học. Số liệu thu thập đầy đủ, khách quan, trung thực, kết quả đảm bảo tính khoa học, tin cậy và chính xác. 26
Nghiên cứu chỉ được thực hiện khi đã được sự đồng ý cho phép nghiên cứu của Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Phòng kế hoạch tổng hợp, ban Giám đốc Bệnh viện Bạch Mai. 2.5 Sơ đồ nghiên cứu Bệnh nhân UTTG dưới 45 tuổi Thu thập đặc điểm lâm sàng, Mục tiêu 1 xét nghiệm gen BRAF V600E BRAF V600E + BRAF V600E - Mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng Mục tiêu 2 với đột biến BRAF V600E 27
CHƯƠNG 3, KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân Ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi có xét nghiệm gen BRAF V600E 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng . Bảng 3.1 Phân bố tuổi giới Đặc Điểm Nam Nữ 17 64 Số lượng (21%) (79%) 36,73 ± 5,51 (23-44) Tuổi trung bình ± SD 34,00 ± 7,31 37,45 ± 4,74 (25-44) (23-44) Nhận xét : Tỷ lệ nữ chiếm 79%, nhiều hơn số bệnh nhân nam 3,7 lần. Trong số 81 ca bệnh được nghiên cứu, tuổi trung bình mắc bệnh là 36,73 ± 5,5. Tuổi nhỏ nhất mắc bệnh là 23. Biểu đồ 3.1 Lý do vào viện 60% 45 40 50% 35 40% 30 25 30% 20 20% 15 10 10% 5 0% 0 U ở Hạch Nuốt Khó Khàn Sụt Vô Đau cổ cổ vướng thở tiếng cân tình Số lượng 13 4 1 11 2 6 2 42 % 16% 5% 1% 14% 3% 7% 3% 52% Nhận xét: Ung thư tuyến giáp thường diễn biến mà không có các triệu chứng lâm sàng đặc hiệu, phần lớn bệnh nhân ung thư tuyến giáp đều vô tình phát hiện bệnh khi khám sức khỏe, tỷ lệ lên đến 51,9%. 28
3.1.2 Đặc điểm mô bệnh học Bảng 3.2 Đặc điểm vị trí lấy mẫu bệnh phẩm Số bệnh nhân Tỷ lệ (%) Vị trí lấy mẫu Tuyến giáp 74 91,4 Di căn hạch 7 8,6 Di căn xa 0 0 Tổng 81 100 Nhận xét: 74/81 bệnh nhân (91,4 %) lấy mẫu bệnh phẩm từ khối u tuyến giáp. Chỉ có 8,6% bệnh nhân lấy mẫu bệnh phẩm từ hạch di căn. Không có trường hợp nào lấy mẫu bệnh phẩm từ tổ chức di căn xa. Biểu đồ 3.2 Đặc điểm mô bệnh học Thể nhú nang Thể nang 2.5% 3.7% Thể nhú 93.8% Thể nhú Thể nhú nang Thể nang Nhận xét: Phần lớn bệnh nhân có mô bệnh học là ung thư tuyến giáp biểu mô nhú (chiếm 96,3%); 2,6% là thể nhú biến thể nang. Chỉ có 3 bệnh nhân (chiếm 3,7%) có mô bệnh học là ung thư biểu mô tuyến giáp thể nang. 29
3.1.3 Đặc điểm giai đoạn tiến triển khối u Bảng 3.3 Đặc điểm tiến triển khối u Số bệnh nhân Đặc điểm tiến triển Tỷ lệ (%) (n=81) Vị trí Một bên 70 86,4 Cả 2 thùy 11 13,6 Số lượng u 1 u 68 84 2 u 9 11,1 ≥ 3 u 4 4,9 0,9± 0,78 Kích thước khối u (cm) (1-40) 4 cm 2 2,5 Xâm lấn ngoài tuyến giáp Khu trú trong tuyến giáp 50 61,7 Xâm lấn ra ngoài 31 38,3 Di căn hạch cổ Không di căn hạch 50 61,7 Có di căn hạch cổ 31 38,3 30
Di căn xa Không di căn xa 79 97,5 Có di căn xa 2 2,5 Giai đoạn bệnh theo AJCC I 79 97,5 II 2 2,5 Nhận xét: Trong số 81 bệnh nhân nghiên cứu, có 35 bệnh nhân u thùy Phải tuyến giáp (chiếm 43,2%), 31 bệnh nhân có khối u ở thùy Trái tuyến giáp (chiếm 38,3%). 13,6% bệnh nhân có u ở cả 2 thùy tuyến giáp. U xuất hiện ở eo tuyến giáp với tỷ lệ thấp (4,9%). Khối u tuyến giáp có kích thước trung bình 9,1 mm. Trong đó, khối u có kích thước dưới 1cm khá cao, lên tới 65,4%, bên cạnh đó, chỉ có 6/81 trường hợp khối u có kích thước lớn hơn 2cm chiếm 7,4%. Về độ tiến triển của khối u, 31/81 bệnh nhân, chiếm 38,3% bệnh nhân có khối u xâm lấn ra tổ chức ngoài tuyến giáp. 38,3% bệnh nhân có di căn hạch, 2 bệnh nhân (chiếm 2,5%) có di căn xa. Trong số 81 bệnh nhân nghiên cứu, chỉ có 2 bệnh nhân ung thư tuyến giáp giai đoạn II, chiếm 2,5% tổng số bệnh nhân. Vị trí di căn được thể hiện trong bảng dưới đây. Bảng 3.4 Vị trí di căn hạch, di căn xa Vị trí di căn Số bệnh nhân Tỷ lệ (%) Di căn hạch 31 100 Di căn hạch cổ cùng bên 19 61,3 Di căn hạch cổ đối bên 2 6,5 Di căn hạch 2 bên 10 32,2 Di căn xa 2 100 Phổi 2 100 Nhận xét: Trong nghiên cứu của tôi, 31 bệnh nhân được ghi nhận có di căn hạch, trong đó chủ yếu là di căn hạch cùng bên (61,3%). Chỉ một lượng nhỏ bệnh 31
nhân (chiếm 6,5%) di căn hạch đối bên. Đối với những trường hợp có di căn xa, vị trí di căn ở cả 2 trường hợp đều tại phổi. Bảng 3.5 Đặc điểm lâm sàng theo độ tuổi Độ tuổi Nam T3/4 Di căn hạch Di căn xa BRAF n(%) n(%) n(%) n(%) V600E + 20-29 (n=11) 7 (63,6) 5 (45,4) 8 (71,7) 1 (9,1) 6 (54,4) 30-39 (n=42) 5 (11,9) 14 (33,3) 17 (40,5) 1 (2,4) 26 (61,9) 40-44 (n=28) 5 (21) 12 (42,9) 6 (21,4) 0 (0) 20 (71,4) Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân ở nhóm 20-29 tuổi có giới tính nam chiếm tỷ lệ khá lớn, lên tới 63,6%, đồng thời, tỷ lệ T3/4 ở nhóm này cũng lên tới 45,4%. Tỷ lệ di căn hạch cao nhất ở nhóm 20-29 và thấp nhất ở nhóm 40-44. Tỷ lệ đột biến cao nhất ở nhóm 40-44 tuổi (71,4%). 3.1.4 Phương pháp và kết quả điều trị Bảng 3.6 Đặc điểm về phương pháp và kết quả điều trị Phương pháp điều trị Số bệnh nhân Tỷ lệ (%) Phẫu thuật 81 100 Phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp 50 61.7 Phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp kèm nạo vét 31 38.3 hạch Phẫu thuật cắt bỏ một thùy giáp 0 0 Điều trị bằng I-131 Có 64 79 Không 17 21 Điều trị thay thế hormone 81 100 Kết quả xạ hình tuyến giáp sau phẫu thuật 60 32
Không còn tổ chức giáp 15 18,5 Còn tổ chức giáp tại giường tuyến giáp 45 55,6 Nhận xét: Phẫu thuật hiện là phương pháp đầu tay trong điều trị ung thư tuyến giáp, 100% bệnh nhân được thực hiện phẫu thuật, trong đó 50/81 bệnh nhân, chiếm 61,7% bệnh nhân phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp, 8,3% bệnh nhân phẫu thuật cắt toàn bộ giáp kết hợp nạo vét hạch cổ. Liệu pháp thay thế hormone được chỉ định điều trị ở 100% bệnh nhân ung thư tuyến giáp. Điều trị bằng I-131 được chỉ định điều trị ở 79% bệnh nhân sau phẫu thuật cắt tuyến giáp. 3.2 Tình trạng đột biến gen BRAF V600E trên bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi 3.2.1 Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E Không đột biến 36% Không đột biến Đột biến BRAF V600E Đột biến BRAF V600E 64% Nhận xét: trong số 81 bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi, có 52 bệnh nhân phát hiện đột biến gen BRAF V600E, chiếm 64% tổng số bệnh nhân. 3.2.2 Mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E và một số đặc điểm lâm sàng 3.2.2.1 Mối liên quan đột biến gen và BRAF V600E với đặc điểm nhân khẩu 33
Bảng 3.7 Mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E và đặc điểm nhân khẩu Đột biến gen BRAF V600E n(%) Đặc điểm p BRAF (-) BRAF (+) n=29 n=52 Tuổi 35,69 ± 5,59 37,31 ± 5,436 0,207 Giới tính Nam 5 (17,2) 12(23,1) 0,536 Nữ 24(82,8) 40(76,9) Nhận xét: Trong số bệnh nhân mắc đột biến gen BRAF V600E, đột tuổi trung bình phát hiện là 37,31 ± 5,436, giới tính nữ (40/52). Chưa phát hiện mối liên quan mang ý nghĩa thống kê giữa đột biến gen và yếu tố dịch tễ như tuổi, giới tính. 3.3.2.2 Mối liên quan giữa đột biến gen và vị trí lấy mẫu bệnh phẩm Bảng 3.8 Mối liên quan giữa đột biến gen và vị trí lấy mẫu Đột biến gen BRAF V600E p n(%) Vị trí lấy mẫu BRAF (-) BRAF (+) n=29 n=52 Tuyến giáp 25 (86,2) 49 (94,2) Hạch 4 (13,8) 3 (5,8) 0,218 Di căn xa 0 (0) 0 (0) Nhận xét: Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ đột biến BRAF V600E với vị trí lấy mẫu với p> 0,05. 3.3.2.3 Mối liên quan giữa đột biến gen và mô bệnh học 34
Bảng 3.9 Mối liên quan giữa đột biến gen và mô bệnh học Đột biến gen BRAF V600E n (%) Mô bệnh học p BRAF (-) BRAF (+) n=29 n=52 UTBMTG Thể nhú 25 (86,2) 51 (98,1) 0,053 UTBMTG Thể nhú nang 2 (6,9) 0(0) 0,125 UTBMTG Thể nang 2 (6,9) 1 (1,9) 0,290 Nhận xét: Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ đột biến BRAF V600E với kết quả mô bệnh học với p>0,05. 3.3.2.4 Mối liên quan giữa đột biến gen và đặc điểm lâm sàng Bảng 3.10 Mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với tiến triển khối u tuyến giáp Đột biến gen BRAF V600E p n(%) Đặc điểm BRAF (-) BRAF (+) n=29 n=52 Kích thước khối u (cm) 0,98 (0,1-4,0) 0,88 (0,1-4,0) 0,865 4cm 1 (3,4) 1 (1,9) Số lượng u Nhiều u 4 (13,8) 9 (17,3) 0,68 35
Một u 25(86,2) 43 (82,7) Vị trí khối u Một thùy 26 (89,7) 44(84,6) 0,526 Hai thùy 3(10,3) 8(15,4) Xâm lấn ngoài tuyến giáp Không xâm lấn 24 (82,8) 26 (50,0) 0,004 Xâm lấn 5 (17,2) 26 (50,0) Giai đoạn khối u (T) 1 19 (65,5) 22 (42,3) 2 5 (17,2) 4 (7,7) 0,013 3+4 5 (17,2) 26 (50) Di căn hạch (N) Không di căn hạch 18 (62,1) 32 (61,5) 0,962 Có di căn hạch 11 (37,9) 20 (38,5) Di căn xa (M) Không di căn xa 28 (96,6) 51 (98,1) 0,672 Có di căn xa 1 (3,4) 1 (1,9) Giai đoạn bệnh theo AJCC I 28 (96,6) 51 (98,1) 0,672 II 1 (3,4) 1 (1,9) Nhận xét: Dựa vào số liệu chưa thấy sự khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm bệnh nhân đột biến và không đột biến gen BRAF V600E một số đặc điểm giai đoạn bệnh, kích thước khối u, số lượng u, di căn hạch hay di căn xa. Tuy nhiên, nhận thấy có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tình trạng đột biến gen với 36
độ xâm lấn ra ngoài tuyến giáp với p=0,004. Bên cạnh đó, so sánh giai đoạn phát triển khối u giữa hai nhóm bệnh nhân nhận thấy sự khác biệt có ý nghĩa với p 0,05. 37
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân UTTG dưới 45 tuổi có xét nghiệm gen BRAF V600E 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng Ung thư tuyến giáp có thể gặp ở nhiều độ tuổi khác nhau, tuổi mắc bệnh được coi là một trong những yếu tố tiên lượng bệnh từ những năm 1960, bởi lão hóa là suy giảm sinh lý không thể tránh khỏi và là yếu tố nguy cơ chính gây ung thư [46]. Trong phân loại giai đoạn bệnh theo AJCC lần thứ 8, bệnh nhân dưới 55 tuổi được xem là yếu tố nguy cơ thấp, tiên lượng tốt. Tuy nhiên, trong giới hạn đề tài này, chúng tôi sử dụng mức 45 tuổi theo AJCC lần thứ 7 để phân loại bệnh nhân dưới 45 tuổi với mô bệnh học biệt hóa tốt phân loại thành 2 giai đoạn bệnh, giai đoạn I với ung thư chưa di căn xa và giai đoạn II với trường hợp có di căn xa [38]. Trong nghiên cứu này, với 81 bệnh nhân UTTG cho thấy độ tuổi trung bình phát hiện bệnh ở độ tuổi dưới 45 là 36,73 ± 5,51. Số liệu này cũng khá tương đồng với một số nghiên cứu trên thế giới, như nghiên cứu của Yi Lu và cộng sự (2020) trên 1896 bệnh nhân dưới 45 tuổi, độ tuổi trung bình khi phát hiện bệnh là 35,7± 6,5 tuổi [63]. Các số liệu này cũng phù hợp với một nghiên cứu khác của Adam và cộng sự (2015) thống kê dựa trên nguồn dữ liệu quốc gia Hoa Kỳ (NCDB, SEER database) cho thấy độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 34 ± 7 tuổi[57] hay nghiên cứu của Sung và cộng sự (2017) cho kết quả tương tự 36,2 ± 7,4 [42]. Theo kết quả nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân nữ chiếm 79% nhiều gấp 3,7 lần số bệnh nhân nam. Tỷ lệ cách biệt giới tính trong nghiên cứu này tương đồng với tỷ lệ bệnh nhân nữ gấp 3 lần bệnh nhân nam theo thống kê của Fugazzola và cộng sự ( dựa trên số liệu của Mạng lưới ung thư Châu Âu (ENCR), hay trên nghiên cứu của Zheng và cộng sự trên 512 bệnh nhân, cho thấy tỷ lệ giới tính là 3,03 [15][26]. Một nghiên cứu khác của Meiling Huang (2018) với 2490 bệnh nhân tại Trung Quốc cũng cho tỷ lệ 3,03 [52]. Tuy nhiên, theo một số nghiên cứu khác, tỷ lệ này lại cao hơn rất nhiều, nghiên cứu của Mohamed Adam (2015), hay một nghiên cứu trong nước của Mai Trọng Khoa và cộng sự (2018) ở cùng độ tuổi, đều cho thấy tỷ lệ bệnh nhân nữ gấp 6 lần bệnh nhân nam [2][45]. Về lý do phát hiện bệnh, hình 3.2 cho thấy phần lớn bệnh nhân UTTG phát hiện bệnh một cách vô tình, không có triệu chứng biểu hiện bệnh (51,9%). Một số khác phát hiện khi khối u đã lớn, có các biểu hiện chèn ép các cơ quan lân cận như thực quản, khí quản, thần kinh thanh quản quặt ngược gây ra các triệu chứng như 38
đau, khó thở, nuốt vướng, nói khàn, sau đó là các biểu hiện toàn thân. Điều này cho thấy vai trò quan trọng của khám sàng lọc tuyến giáp tại cộng đồng và khám định kỳ tuyến giáp cho những đối tượng có nguy cơ cao, nhằm phát hiện và điều trị bệnh ở giai đoạn sớm. 4.1.2 Đặc điểm mô bệnh học Về đặc điểm về vị trí lấy mẫu 100% các mẫu bệnh phẩm đều được thu thập sau khi phẫu thuật cắt bỏ toàn bộ hoặc một phần tuyến giáp, có hoặc không kèm theo nạo vét hạch. Ở giai đoạn sớm, chưa có di căn, khối u được lấy từ vị trí nguyên phát. Ở giai đoạn muộn, khi đã có di căn hạch, mẫu bệnh phẩm có thể lấy từ khối u nguyên phát tại tuyến giáp hoặc từ hạch di căn. Đối với xét nghiệm đột biến gen BRAF, giá trị của xét nghiệm là như nhau ở cả 2 loại mẫu bệnh phẩm tuyến giáp hoặc hạch di căn [7]. Về mô bệnh học Trong nghiên cứu của chúng tôi, với cỡ mẫu hạn chế nên chỉ gặp một số thể mô bệnh học thông thường. Tất cả 81 bệnh nhân trong nghiên cứu đều là ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa với tỷ lệ mô bệnh học thể nhú chiếm phần lớn, lên đến 96,3%. Kết quả này cũng tương đồng với một số nghiên cứu trong nước như nghiên cứu của Mai Trọng Khoa (2018) và nghiên cứu của Ngô Thị Minh Hạnh (2019) lần lượt là 93,7% và 96,1% [5,6] hay nghiên cứu nước ngoài như nghiên cứu của Iwadate M. và cộng sự (2020) với tỷ lệ UTBMTG thể nhú chiếm 98,6% [59] hay với nghiên cứu của Huang và cộng sự (2018), tỷ lệ UTTGBM thể nhú cũng chiếm một tỷ lệ lớn lên đến 98,8% [52]. 4.1.3 Đặc điểm giai đoạn tiến triển của bệnh Về vị trí khối u. Vị trí khối u là một trong những yếu tố để quyết định phẫu thuật cắt bỏ một phần hay toàn bộ tuyến giáp. Trong nghiên cứu của chúng tôi, cho thấy tỷ lệ ung thư tuyến giáp xuất hiện ở cả hai thùy chiếm tỷ lệ nhỏ, chỉ 13,6%. Tỷ lệ này cũng tương tự với báo cáo của Yi Lu (2020), trong 1896 bệnh nhân ông quan sát, cho thấy 15,3% số bệnh nhân có ung thư ở cả 2 thùy giáp [63] hay trong nghiên cứu của Sung và cộng sự (2017) thống kê cho thấy 17,1% bệnh nhân dưới 45 tuổi có khối u ở 2 bên thùy tuyến giáp [42]. Tuy nhiên với nghiên cứu khác của Huang và cộng sự (2018) với các bệnh nhân tại Đông Bắc Trung Quốc, cho thấy lượng bệnh nhân dưới 45 tuổi có khối u ở cả hai thùy tuyến giáp cao tới 40,3 % [52]. 39
Về kích thước khối u. Cũng như tất cả các loại ung thư khác, kích thước khối u tăng lên, tiên lượng bệnh cũng xấu hơn. Hầu hết các hệ thống tiên lượng bệnh đều đưa kích thước khối u là một trong những yếu tố tiêu chuẩn tiên lượng bệnh. Trong phân loại AMES, những khối u ≥ 5cm được coi là một trong những yếu tố làm tăng nguy cơ tử vong của bệnh. Trong nghiên cứu của chúng tôi, kích thước trung bình của khối u là 0,9±0,78 cm, có 53 bệnh nhân có khối u 4cm, chiếm 2,5%. Nghiên cứu của Sung và cộng sự (2017), kích thước khối u trung bình là 1,6±1,1cm hay trong nghiên cứu của Iwadate và cộng sự (2020) là 1,5± 0,89cm với 27,5% bệnh nhân có khối u ≤ 1cm; 2,2% khối u > 4cm [42,59]. Celik và cộng sự (2020) thống kê 56,3% bệnh nhân có vi ung thư, 1,6% bệnh nhân có khối u > 4cm [23]. Kích thước trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi nhỏ hơn so với kích thước trung bình của các nghiên cứu trên thế giới, tỷ lệ các bệnh nhân có khối u vi ung thư với kích thước <1cm nhiều hơn các nghiên cứu khác. Có thể giải thích bởi sự phát triển của chẩn đoán hình ảnh song song với đó, Việt Nam là một trong những quốc gia nằm trong vành đai dịch tễ bệnh lý tuyến giáp, kiểm tra tuyến giáp được đưa vào một trong những mục tiêu kiểm tra sức khỏe định kỳ. Số lượng khối u. Số lượng khối u là một trong những yếu tố tiên lượng xấu của bệnh, điều này đã được đưa vào trong một số hệ thống tiên lượng, tiêu biểu là Ohio State 1994, NTCTCS (National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study) 1998. Đồng thời đây cũng là một yếu tố quyết định điều trị bổ trợ I-131 cho bệnh nhân sau phẫu thuật, đặc biệt với những bệnh nhân trẻ, có nhiều khối vi ung thư [49]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, 16% bệnh nhân có trên 2 khối u. Theo Lu và cộng sự (2020) trong 1896 trường hợp, tỷ lệ bệnh nhân có nhiều khối u chỉ khoảng 7,9% [63]. Còn trong nghiên cứu của Celik và cộng sự (2020), tỷ lệ này lên tới 52,7% [23]. Xâm lấn ngoài tuyến giáp. Xâm lấn ra ngoài tuyến giáp được các nhà giải phẫu bệnh xác định khi các tế bào vượt qua bao giáp xâm lấn ra ngoài tổ chức xung quanh. Tầm quan trọng của xâm lấn ngoại giáp đã được chứng minh và là một trong những yếu tố làm tăng nguy cơ tử vong của bệnh. Bằng chứng là chúng được đưa vào hầu hết các hệ thống tiên lượng như AMES, AGES, MACIS, Theo thống kê của chúng tôi, trong số 81 bệnh nhân tham gia, có 31 trường hợp khôi u đã xâm lấn ra tổ chức bên ngoài tuyến giáp (chiếm 38,3%). Trong các nghiên cứu trên thế giới ở cùng độ tuổi, các số liệu thống kê ở các nghiên cứu rất đa dạng. Lim và cộng 40
sự (2013), nghiên cứu 1438 bệnh nhân dưới 45 tuổi, nhận thấy có 51,4% trường hợp có xâm lấn ra ngoài tuyến giáp. Theo Sung và cộng sự (2017), tỷ lệ khối u xâm lấn ngoại giáp lên tới 51%, còn trong một số nghiên cứu khác, tỷ lệ này thấp hơn nhiều. Nghiên cứu Do và cộng sự (2014), Lu và cộng sự (2020), tỷ lệ xâm lấn ngoại giáp lần lượt là 16,2% và 7,5% [13,42,63]. Điều này cũng có thể giải thích bằng sự tiến bộ và phát triển của các phương pháp chẩn đoán, cũng như sự ý thức về sức khỏe được nâng cao. Về giai đoạn tiến triển. Với độ tuổi dưới 45 và mô bệnh học UTTG thể biệt hóa, bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi phân loại giai đoạn theo AJCC dựa trên yếu tố di căn xa của khối u. Chỉ có 2 trong số 81 bệnh nhân, chiếm 2,5% số bệnh nhân có di căn xa, được phân loại thành giai đoạn II trong ung thư tuyến giáp, 79 /81 bệnh nhân còn lại được phân loại ở giai đoạn I của ung thư tuyến giáp. Phân loại giai đoạn bệnh sẽ giúp ích cho lựa chọn phương pháp điều trị hợp lý. Dựa trên số liệu của SEER, Liu và cộng sự (2019) đã thống kê trên dữ liệu năm 2010-2013, cho thấy tỷ lệ bệnh nhân dưới 45 tuổi chẩn đoán ở giai đoạn II là 0,589%. Trong cùng nghiên cứu, thống kê ở khoảng thời gian từ 2004-2013, cũng đưa ra một tỷ lệ bệnh nhân ở giai đoạn II tương tự (0,73%) theo AJCC lần thứ 7 và 0,74% bệnh nhân có giai đoạn II theo AJCC lần thứ 8 [61]. Về di căn hạch cổ. Di căn hạch cổ là một yếu tố phân loại ở những bệnh nhân trên 45 tuổi tuy nhiên với những bệnh nhân dưới 45 tuổi, yếu tố này vẫn còn nhiều tranh cãi. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tại thời điểm chẩn đoán, trong số 81 bệnh nhân có 38,3% bệnh nhân có di căn hạch cổ, trong đó, có thể di căn một hoặc nhiều nhóm hạch cổ cùng bên, đối bên. Di căn hạch cùng bên chiếm tỷ lệ cao nhất, 61,3%. Trong nghiên cứu của Adam và cộng sự, dựa trên số liệu của NCDB và SEER cho thấy, lượng bệnh nhân cùng độ tuổi có di căn hạch cổ lần lượt là 23,53% và 23,73% [20]. Trong một số nghiên cứu khác trên thế giới, tỷ lệ này cao hơn nhiều. Tác giả Huang và cộng sự (2018) đưa ra tỷ lệ 47,16% [52]. Trong một nghiên cứu khác của Iwadate và cộng sự (2020) thống kê cho thấy tỷ lệ di căn hạch cổ lên tới 78,99% [59]. Về di căn xa, trong nghiên cứu của chúng tôi, 2 trong tổng số 81 bệnh nhân có di căn xa, chiếm 2,5%. Cả hai trường hợp đều là di căn phổi. Lo và cộng sự (2016) cũng đưa ra một tỷ lệ di căn xa tương tự với 4,9%, di căn phổi là vị trí hay gặp nhất trong ung thư tuyến giáp thể nhú trong khi đó ung thư xương chiếm ưu 41
thế hơn với UTTG thể nang [56]. Hay trong nghiên cứu của Iwadate và cộng sự (2020) thống kê 2,2% bệnh nhân có di căn phổi [59]. 4.1.4 Đặc điểm về phương pháp và kết quả điều trị Về phương pháp phẫu thuật. Phẫu thuật là phương pháp hàng đầu trong UTTG, mục đích để loại bỏ khối u ra khỏi cơ thể, hạn chế thấp nhất nguy cơ tái phát bệnh, là tiền đề cho các phương pháp điều trị khác. Nạo vét hạch cổ là chỉ định được đặt ra trong vài thập kỷ gần đây với những bệnh nhân có di căn hạch hoặc có nguy cơ cao, bởi tỷ lệ bệnh nhân có di căn hạch cần được loại bỏ hoàn toàn tổ chức ung thư cả ở tại tuyến giáp và hạch. Một số nghiên cứu gần đây cho thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa di căn hạch và tỷ lệ bệnh tái phát và tỷ lệ tử vong cao. Theo thống kê của chúng tôi 100% bệnh nhân đều được thực hiện phẫu thuật, và cụ thể là phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp. Trong đó 61,7% chỉ phẫu thuật cắt toàn bộ tuyến giáp đơn thuần; 38,3% bệnh nhân có nạo vét hạch cổ kèm theo. Trong nghiên cứu của Huang và cộng sự (2018) thống kê, 85% bệnh nhân thực hiện phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn tuyến giáp, 15% cắt bỏ một phần tuyến giáp [52]. Phẫu thuật cắt toàn bộ mô giáp có hoặc không kèm theo nạo vét hạch nhằm loại bỏ tối đa mô ung thư trong cơ thể, tuy nhiên ngay cả với những phẫu thuật viên giàu kinh nghiệm thì vẫn có một tỷ lệ lớn trường hợp còn tồn tại tổ chức giáp sau mổ [4]. Khai thác được ở 60 bệnh nhân có xạ hình tuyến giáp sau phẫu thuật, có 45 bệnh nhân (75%) còn tổ chức tuyến giáp sau phẫu thuật. Tỷ lệ này đã thấp hơn nhiều so với nghiên cứu của Đỗ Đình Hà và cộng sự (2009) với 100% bệnh nhân còn mô tuyến giáp sau phẫu thuật [10]. Mô giáp còn lại sau phẫu thuật không đủ cung cấp hormone cho cơ thể, sẽ kích thích tuyến yên tiết TSH theo cơ chế điều hòa ngược âm tính, điều này sẽ kích thích khối u tuyến giáp phát triển, tái phát [5]. Vì thế, điều trị I-131 là phương pháp điều trị bổ trợ cần thiết sau phẫu thuật. Hủy mô giáp bằng Iod phóng xạ đã được đưa vào phác đồ từ năm 2009 và ngày càng được sử dụng rộng rãi. Trong nghiên cứu của chúng tôi, 79% bệnh nhân được chỉ định điều trị I-131. Tỷ lệ này cũng tương tự với một số nghiên cứu khác trên thế giới. Nghiên cứu của Sung và cộng sự (2017), tỷ lệ bệnh nhân điều trị I-131 lên tới 73,6% [42]. Thống kê của Wang và cộng sự (2018) cũng cho thấy tỷ lệ điều trị Iod phóng xạ cũng đạt 77,5% [66]. Theo Celik và cộng sự (2020), 59,8% bệnh nhân điều trị bằng Iod phóng xạ [23]. 42
4.2 Nhận xét tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E và mối liên quan giữa đột biến với các đặc điểm lâm sàng. 4.2.1 Nhận xét tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E Những nghiên cứu về đột biến BRAF đã được tiến hành từ những năm đầu thế kỷ 21, nó được coi là một trong những dấu hiệu sinh học quan trọng nhất của UTTG, đặc biệt với UTBMTG thể nhú. Một số nghiên cứu gần đây đã thống kê mức độ đột biến của gen BRAF V600E trong khoảng 36-83% [50]. Trong một số nghiên cứu, đã chứng minh BRAF V600E có mối liên quan lâm sàng đến các yếu tố như tiến triển khối u, xâm lấn ngoại giáp, giảm đáp ứng với điều trị bằng Iod phóng xạ và tỷ lệ tử vong. Bảng 4.1 Một số nghiên cứu về đột biến BRAF V600E Số BN Tỷ lệ Tác giả Địa điểm BRAF(+) BRAF (+) Mai Trọng Khoa và cộng sự Hà Nội, 187 78,2 (2018) [2] Việt Nam Ngô Thị Minh Hạnh và cộng sự Hà Nội, 73 70,2 (2019) [3] Việt Nam Tây An, Huang và cộng sự (2018) [52] 794 81,3 Trung Quốc Thiên Tân, Zheng và cộng sự (2012) [18] 263 51,4 Trung Quốc Seoul, Park và cộng sự (2014) [36] 476 69,2 Hàn Quốc Seoul, Lim và cộng sự (2013) [51] 1087 75,6 Hàn Quốc San Francisco, Gouveia và cộng sự (2013) [19] 314 73,2 Mỹ Celik và cộng sự (2020) [23] Thổ Nhĩ Kỳ 65 25,4 43
Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 52 trong số 81 bệnh nhân (chiếm 64%) có đột biến gen BRAF V600E. Kết quả này tương tự với một số nghiên cứu tại Việt Nam và trên thế giới. Như nghiên cứu của Mai Trọng Khoa và cộng sự (2018) tại cùng địa điểm cho thấy tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E là 78,2% [5]. Hay trong nghiên cứu của Ngô Minh Hạnh và cộng sự (2019) nghiên cứu, 70,2% số bệnh nhân có đột biến [6]. Theo Huang và cộng sự (2018), nghiên cứu ở 1408 bệnh nhân dưới 45 tuổi cho thấy tỷ lệ đột biến BRAF V600E lên tới 81,3% [52]. Park và cộng sự (2014), Lim và cộng sự (2013) nghiên cứu tại các bệnh viện khác nhau tại Seoul – Hàn Quốc, thống kê tỷ lệ đột biến lần lượt là 69,2% và 75,6% [36][54]. Bảng dưới đây liệt kê một số nghiên cứu của các tác giả thống kê tỷ lệ đột biến BRAF V600E (Bảng 4.1). 4.2.2 Nhận xét mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với một số đặc điểm lâm sàng 4.2.2.1 Nhận xét mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E và đặc điểm nhân khẩu Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ nữ /nam ở hai nhóm có và không có đột biến BRAF V600E đều mang tính đặc trưng của ung thư tuyến giáp với tỷ lệ nữ cao vượt trội so với bệnh nhân nam, tuy nhiên so sánh đặc điểm giới tính giữa hai nhóm, sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê (p=0,536). Kết quả này cũng tương đồng với một số nghiên cứu trên thế giới, như với nghiên cứu của Xing và cộng sự (2013) với tỷ lệ bệnh nhân nam là 27% (BRAF +) và 26% (BRAF -) với p=0,41; không có ý nghĩa thống kê [43]. Theo Gouveia và cộng sự (2013), tỷ lệ nam giới ở hai nhóm không và có đột biến gen BRAF lần lượt là 17,8% và 26,7% với p=0,13[19]. Một nghiên cứu khác gần đây của Celik và cộng sự (2020) cũng cho thấy không có mối liên quan giữa giới tính và đột biến BRAF V600E với p=0,238 [23]. 4.2.2.2 Nhận xét mối liên quan giữa đột biến gen và vị trí lấy mẫu bệnh phẩm Theo bảng 3.8 phân tích tỷ lệ đột biến gen theo vị trí lấy mẫu bệnh phẩm ở mô nguyên phát, hạch di căn và vị trí di căn xa, có thể nhận thấy không có sự khác biệt về đột biến giữa các vị trí lấy mẫu. Nghiên cứu của Mai Trọng Khoa và cộng sự (2018) cũng có kết luận tương tự với p= 0,059. Như vậy có thể kết luận, tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi lấy mẫu ở các vị trí u nguyên phát hay di căn. 44
4.2.2.3 Nhận xét về mối liên quan giữa BRAF V600E với mô bệnh học BRAF được xem là yếu tố khởi phát ung thư tuyến giáp và gặp nhiều ở UTBMTG thể nhú. Theo thống kê của chúng tôi, trong 52 bệnh nhân có đột biến gen BRAF V600E có 98,1% bệnh nhân có mô bệnh học thể nhú, chỉ có 1 bệnh nhân (chiếm 1,9%) có mô bệnh học thể nang, mối liên quan giữa BRAF V600E vớimô bệnh học không mang ý nghĩa thống kê (p>0,05). Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác trên thể giới lại chứng minh được mối liên quan giữa mô bệnh học với đột biến gen BRAF V600E. Theo Huang và cộng sự (2018), trong số 1145 bệnh nhân dương tính với BRAF V600E (trong số 1708 bệnh nhân) tại Trung Quốc có tới 99,17% trường hợp là UTBMTG thể nhú, p<0,001 [52]. Nghiên cứu của Gouveia và cộng sự (2013) cũng cho kết quả tương tự với p<0,001; 80% UTBMTG thể nhú có đột biến gen BRAF V600E và 19,7% trường hợp mô bệnh học thể nhú không mang đột biến [19]. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của Mai Trọng Khoa và cộng sự (2018) thống kê tại cùng địa điểm cho thấy không có ý nghĩa thống kê trong mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với mô bệnh học với p=0,126 [5]. Có thể giải thích bởi cỡ mẫu của nghiên cứu chưa đủ lớn và phân bố mô bệnh học tùy vào từng vùng địa lý, chủng tộc và các yếu tố nguy cơ khác. 4.2.2.4 Nhận xét mối liên quan giữa BRAF V600E với đặc điểm lâm sàng Về kích thước khối u. Trong nghiên cứu của chúng tôi, kích thước trung bình của khối u khi được phát hiện và phẫu thuật là 0,98 cm với BRAF V600E (+) và 0,88 cm với BRAF V600E (-), p=0,865. Trong nghiên cứu của Xing và cộng sự (2005) những bệnh nhân mang đột biến BRAF V600E có kích thước trung bình là 2cm, trong khi nhóm còn lại có kích thước 2,4cm với p=0,009 [44]. Trong một số nghiên cứu khác của Park và cộng sự (2014) và Liu và cộng sự (2018), đường kính trung bình của các khối u trong nhóm đột biến được thống kê lớn hơn có ý nghĩa thống kê với p lần lượt <0,0001 và 0,027 [32,36]. Về số lượng khối u. Một số nghiên cứu trên thế giới phân tích về số lượng u trong ung thư tuyến giáp, các kết quả đều cho thấy không có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa đột biến BRAF V600E và số lượng khối u tại tuyến giáp. Theo Park và cộng sự (2014) thống kê trường hợp có nhiều hơn một ổ ung thư ở nhóm mang đột biến là 32,6%; 28,8% ở nhóm còn lại, p=0,323 [36]. Celik và cộng sự (2020) cho kết quả tương tự với p=0,512 [23]. Nghiên cứu của chúng tôi cũng có kết quả tương tự, không cho thấy được mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với số lượng khối u của UTTG với p=0,68. 45
Về vị trí khối u. Theo thống kê của chúng tôi, tần suất khối u xuất hiện ở cả hai thùy tuyến giáp không có tính liên quan có ý nghĩa thống kê với đột biến gen (p=0,526), với tỷ lệ ở hai nhóm đột biến và không đột biến lần lượt là 15,4% và 10,3%. Tuy nhiên, một số nghiên cứu khác trên thế giới đều cho thấy tần suất phát hiện khối u ở cả hai thùy tuyến giáp ở nhóm bệnh nhân mang đột biến BRAF V600E lớn hơn và mang ý nghĩa thống kê [32,67]. Về tình trạng xâm lấn ngoại giáp. Thống kê trong số 52 bệnh nhân dương tính với BRAF V600E có 50% bệnh nhân có khối u xâm lấn ngoài tuyến giáp, trong khi đó tỷ lệ này chỉ có 17,2% ở bệnh nhân không mang đột biến, sự khác biệt này có mang ý nghĩa thống kê với p=0,004. Kết luận này cũng tương tự với một số nghiên cứu khác trước đó. Theo Chakraborty và cộng sự (2012), tỷ lệ xâm lấn ngoại giáp lên tới 80,5% ở nhóm đột biến so với 19,5% trong nhóm còn lại, p<0,005 [17]. Trong nghiên cứu của Zheng và cộng sự (2012), Celik và cộng sự (2020) cũng đều cho thấy số bệnh nhân mang đột biến BRAF V600E có tỷ lệ xâm lấn ngoại giáp vượt trội so với nhóm không mang gen, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê [18,23]. Về phân loại giai đoạn theo TNM. Liên quan giữa đột biến BRAF V600E và tình trạng tiến triển của khối u cũng được phân tích trong nhiều nghiên cứu. Nghiên cứu của chúng tôi về quá trình tiến triển của khối u, theo hệ thống phân loại TNM cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về giai đoạn phát triển của khối u, p=0,033. Theo tác giả Ngô Thị Minh Hạnh (2020), chỉ ra có mối liên quan giữa mức độ tiến triển của khối u giữa hai nhóm bệnh nhân có và không mang gen BRAF V600E; p=0,012 [7]. Tuy nhiên, nghiên cứu của Mai Trọng Khoa và cộng sự (2018) và nghiên cứu của Zoghlami và cộng sự (2014) cho thấy không cho thấy có mối liên quan giữa T và đột biến BRAF V600E [5,16]. Di căn hạch là một trong các yếu tố liên quan đến tiên lượng tử vong và tái phát của UTTG, nhưng liệu có mối tương tác giữa di căn hạch và đột biến BRAF V600E? Trong báo cáo của Ma và cộng sự (2020) tổng hợp các nghiên cứu trên thế giới từ nhiều quốc gia, lãnh thổ, chủng tộc khác nhau cho thấy, 34/78 nghiên cứu đồng ý rằng có mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với di căn hạch, trong khí đó, 43 nghiên cứu khác lại cho ra kết quả ngược lại [64]. Theo nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ di căn hạch trong hai nhóm bệnh nhân có và không đột biến là tương tự nhau lần lượt là 38,5% và 37,9%; p=0,962. 46
Xem xét mối liên quan giữa di căn xa với đột biến gen BRAF V600E, chúng tôi không nhận thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê; p=0,672. Kết quả này tương tự với một số nghiên cứu trên thế giới. Như theo Zheng và cộng sự (2012) cho thấy tỷ lệ di căn xa là 6,8% (BRAF +) và 4,8% (BRAF-); p=0,261. Hay trong hai nghiên cứu gần đây của Yan và cộng sự (2019), Celik và cộng sự (2020) cũng cho kết quả tương tự với p>0,05 [18,23,67]. 4.2.2.5 Nhận xét mối liên quan giữa BRAF V600E vớiphương pháp điều trị Đột biến BRAF V600E đã được chứng minh là một trong số các nguyên nhân gây ra kháng điều trị Iod phóng xạ ở một số ít bệnh nhân, tuy nhiên với mọi bệnh nhân có hay không mang đột biến, I-131 vẫn là phương pháp điều trị bổ trợ chủ yếu sau phẫu thuật loại bỏ tuyến giáp. Trong nghiên cứu của chúng tôi, đột biến gen BRAF V600E không có mối liên quan với chỉ định điều trị Iod phóng xạ (p=0,386) và liều điều trị I-131 (p=0,360). Kết quả này tương tự với một nghiên cứu khác của Xing và cộng sự (2005), tác giả cho thấy không có sự khác biệt giữa tỷ lệ bệnh nhân tiếp nhận điều trị Iod phóng xạ và tổng liều điều trị (p>0,05) [44]. 47
CHƯƠNG 5. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 81 bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi, có chỉ định xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E được điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi rút ra một số kết luận sau: 1. Đặc điểm của BN UTTG dưới 45 tuổi, có chỉ định xét nghiệm đột biến gen BRAF V600E Về tuổi và giới: Tỷ lệ bệnh nhân nữ chiếm 79%, nhiều hơn nam 3,7 lần. Trong số 81 ca bệnh được nghiên cứu, tuổi trung bình mắc bệnh là 36,73 ± 5,5. Tuổi nhỏ nhất mắc bệnh là 23. Về lý do phát hiện bệnh: Ung thư tuyến giáp thường diễn biến mà không có các triệu chứng lâm sàng đặc hiệu, phần lớn bệnh nhân ung thư tuyến giáp đều vô tình phát hiện bệnh khi khám sức khỏe, tỷ lệ lên đến 51,9%. Về đặc điểm mô bệnh học: Về giải phẫu bệnh, có 93,8% bệnh nhân có mô bệnh học UTTG thể nhú; 2,6% là thể nhú biến thể nang; 3,7% có mô bệnh học thể nang. Về đặc điểm tiến triển khối u: có 13,6% u ở hai thùy giáp; 4,9% gặp ở eo giáp; còn lại chỉ khu trú ở 1 thùy giáp. Kích thước trung bình khối u là 9,1mm; 65,4% là vi ung thư. 38,3% bệnh nhân có khối u xâm lấn ra tổ chức ngoài tuyến giáp. Tỷ lệ di căn hạch là 38,3%; 2,5% có di căn xa, chủ yếu là di căn phổi. 2. Tình trạng đột biến gen BRAF V600E và mối liên quan giữa đột biến gen BRAF V600E với đặc điểm lâm sàng ở những bệnh nhân trên Về tỷ lệ đột biến gen BRAF V600E: có 64% bệnh nhân có phát hiện đột biến Không có mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với đặc điểm nhân khẩu như độ tuổi, giới tính; đặc điểm mô bệnh học. Không có mối liên quan giữa đột biến BRAF V600E với các đặc điểm như giai đoạn bệnh theo AJCC, kích thước, số lượng u, di căn hạch hay di căn xa. Có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa tình trạng đột biến gen với độ xâm lấn ra ngoài tuyến giáp, mức độ tiến triển của khối u (T-stage). 48
TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bộ Y Tế (2020), "Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu", Nhà xuất bản Y học 2. Mai Trọng Khoa, "Vai trò của xạ hình SPECT trong ung thư tuyến giáp tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai", UR: nghien-cuu/vai-tro-cua-xa-hinh-spect-trong- ung-thu-tuyen-giap-tai-trung-tam-y-hoc-hat-nhan-va-ung-buou-%E2%80%93- benh-vien-bach-mai.html 3. Mai Trọng Khoa, Nguyễn Duy Anh, "Giá trị của PET/CT trong phát hiện tái phát di căn ung thư tuyến giáp thể biệt hóa sau điều trị I-131", UR: phat-di-can-ung-thu-tuyen-giap-the-biet-hoa-sau-dieu-tri-i-131.html 4. Mai Trọng Khoa, Phạm Cẩm Phương (2017), "Điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hóa bằng I131", Nhà xuất bản Y học 5. Mai Trọng Khoa và c.s. (2018), "Mối liên hệ giữa đặc điểm dịch tễ học lâm sàng và tình trạng đột biến gen BRAFV600E ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể biệt hóa tại bệnh viện Bạch Mai", Tạp chí Y học Việt Nam, Số 471, Tr.285–92 6. Ngô Thị Minh Hạnh, Hoàng Quốc Trường, Trịnh Tuấn Dũng (2019), "Đột biến gen BRAF V600E và mối liên quan với đặc điểm mô bệnh học trong ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hoá tái phát, di căn", Tạp chí Y Dược lâm sàng 108, Số 14(5) 7. Ngô Thị Minh Hạnh, Trịnh Tuấn Dũng, Hoàng Quốc Trường (2020), "Mô bệnh học, hóa mô miễn dịch, đột biến gen BRAF V600E trong ung thư biểu mô tuyến giáp biệt hóa, tái phát, di căn", Đại học Y Hà Nội 8. Nguyễn Thị Xuyên, Lương Ngọc Khuê, Thái Hồng Quang (2015), "Bệnh tuyến giáp", Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội tiết - chuyển hóa, Bộ Y tế tr 51–142 9. Nguyễn Thị Xuyên, Mai Trọng Khoa, Lương Ngọc Khuê (2014), "Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bằng Y học hạt nhân", , Tr.13–20 10. Trần Đình Hà, Mai Trọng Khoa (2009), "Bước đầu đánh giá hiệu quả hủy mô tuyến giáp còn lại sau phẫu thuật với I-131 liều 30 mCi trong điều trị ung thư tuyến giáp thể biệt hóa", Tạp chí Y học lâm sàng Bệnh viện Bạch Mai, Số 39, Tr.52–7 11. Ahmed S, Horton KM, Jeffrey RB, Sheth S, Fishman EK (2010), "Incidental thyroid nodules on chest CT: Review of the literature and management suggestions", AJR American journal of roentgenology, Số 195(5), Tr.1066–71
12. Joseph KR, Edirimanne S, Eslick GD (2018), "Multifocality as a prognostic factor in thyroid cancer: A meta-analysis", International Journal of Surgery (London, England), Số 50, Tr.121–5 13. Do BA và c.s. (2014), "Is age associated with risk of malignancy in thyroid cancer?", Otolaryngology Head and Neck Surgery: Official Journal of American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Số 151(5), Tr.746–50 14. Subash A, Sinha P, Singh A (2020), "BRAF mutation and age in differentiated thyroid cancer risk stratification: Two sides of the same coin", Oral Oncology, Số 106, Tr.104 15. Tang K-T, Lee C-H (2010), "BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma: pathogenic role and clinical implications", Journal of the Chinese Medical Association: JCMA, Số 73(3), Tr.113–28 16. Zoghlami A và c.s. (2014), "BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma: Predictive value for long-term prognosis and radioiodine sensitivity", European Annals of Otorhinolaryngology, Head and Neck Diseases, Số 131(1), Tr.7–13 17. Chakraborty A, Narkar A, Mukhopadhyaya R, Kane S, D’Cruz A, Rajan MGR (2012), "BRAFV600E Mutation in Papillary Thyroid Carcinoma: Significant Association with Node Metastases and Extra Thyroidal Invasion", Endocrine Pathology, Số 23(2), Tr.83–93 18. Zheng X và c.s. (2012), "BRAFV600E status and clinical characteristics in solitary and multiple papillary thyroid carcinoma: experience of 512 cases at a clinical center in China", World Journal of Surgical Oncology, Số 10(1), Tr.104 19. Gouveia C, Can NT, Bostrom A, Grenert JP, Zante A van, Orloff LA (2013), "Lack of Association of BRAF Mutation With Negative Prognostic Indicators in Papillary Thyroid Carcinoma: The University of California, San Francisco, Experience", JAMA Otolaryngology–Head & Neck Surgery, American Medical AssociationSố 139(11), Tr.1164–70 20. Adam MA và c.s. (2015), "Presence and Number of Lymph Node Metastases Are Associated With Compromised Survival for Patients Younger Than Age 45 Years With Papillary Thyroid Cancer", Journal of Clinical Oncology, American Society of Clinical Oncology 21. American Cancer Society, "Thyroid Cancer Risk Factors", UR: factors.html
22. Bin Xu (2020), "Papillary thyroid carcinoma", Diagnostic Pathology and Molecular Genetics of Thyroid, PathologyOutlines.com 23. Celik M và c.s. (2020), "The relation between BRAFV600E mutation and clinicopathological characteristics of papillary thyroid cancer", Medicinski Glasnik Ljekarske komore Zenicko-dobojskog kantona, (1) UR: 24. Derwahl M, Nicula D (2014), "Estrogen and its role in thyroid cancer", Endocrine-Related Cancer, Bioscientifica LtdSố 21(5), Tr.T273–83 25. Figge JJ (2006), "Epidemiology of Thyroid Cancer", Thyroid Cancer: A Comprehensive Guide to Clinical Management, Humana Press, Totowa, NJ, tr 9– 13 26. Fugazzola L và c.s. (2019), "2019 European Thyroid Association Guidelines for the Treatment and Follow-Up of Advanced Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer", European Thyroid Journal, Karger PublishersSố 8(5), Tr.227–45 27. Hay ID, Bergstralh EJ, Goellner JR (1993), "Predicting outcome in papillary thyroid carcinoma: development of a reliable prognostic scoring system in a cohort of 1779 patients surgically treated at one institution during 1940 through 1989.", Số 114, Tr.1050–7 28. International Agency for Research on Cancer (2020), "GLOBOCAN 2020: New Global Cancer Data | UICC", 2020 29. Kakudo K, Bychkov A, Bai Y, Li Y, Liu Z, Jung CK (2018), "The new 4th edition World Health Organization classification for thyroid tumors, Asian perspectives", Pathology International, Số 68(12), Tr.641–64 30. Katoh H, Yamashita K, Enomoto T, Watanabe M (2015), "Classification and General Considerations of Thyroid Cancer", , Tr.9 31. Liu Y, Su L, Xiao H (2017), "Review of Factors Related to the Thyroid Cancer Epidemic", International Journal of Endocrinology, Số 2017 32. Liu Z, Lv T, Xie C, Di Z (2018), "BRAF V600E Gene Mutation Is Associated With Bilateral Malignancy of Papillary Thyroid Cancer", The American Journal of the Medical Sciences, Số 356(2), Tr.130–4 33. Mazurat A, Torroni A, Hendrickson-Rebizant J, Benning H, Nason RW, Pathak KA (2013), "The age factor in survival of a population cohort of well- differentiated thyroid cancer", Endocrine Connections, Số 2(3), Tr.154–60
34. Mittendorf EA, Tamarkin SW, McHenry CR (2002), "The results of ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy for evaluation of nodular thyroid disease", Surgery, Số 132(4), Tr.648–54 35. Nikiforov YE, Nikiforova MN (2011), "Molecular genetics and diagnosis of thyroid cancer", Nature Reviews Endocrinology, Nature Publishing GroupSố 7(10), Tr.569–80 36. Park AY và c.s. (2014), "Associations of the BRAFV600E Mutation with Sonographic Features and Clinicopathologic Characteristics in a Large Population with Conventional Papillary Thyroid Carcinoma", PLoS ONE, Số 9(10) UR: 37. Poller DN, Glaysher S (2017), "Molecular pathology and thyroid FNA", Cytopathology, Số 28(6), Tr.475–81 38. Rahbari R, Zhang L, Kebebew E (2010), "Thyroid cancer gender disparity", Future Oncology, Future MedicineSố 6(11), Tr.1771–9 39. Shuanzeng Wei (2020), "Anaplastic carcinoma - Other Thyroid carcinoma", Diagnostic Pathology and Molecular Genetics of Thyroid, PathologyOutlines.com 40. Shuanzeng Wei (2020), "Follicular thyroid carcinome", Diagnostic Pathology and Molecular Genetics of Thyroid, PathologyOutlines.com 41. Shuanzeng Wei (2020), "Medullary carcinoma - Other Thyroid carcinoma", Diagnostic Pathology and Molecular Genetics of Thyroid, PathologyOutlines.com 42. Sung T-Y và c.s. (2017), "Dynamic Risk Stratification in Stage I Papillary Thyroid Cancer Patients Younger Than 45 Years of Age", Thyroid, Số 27(11), Tr.1400–7 43. Xing M (2005), "BRAF mutation in thyroid cancer", Endocrine-Related Cancer, BioScientificaSố 12(2), Tr.245–62 44. Xing M và c.s. (2005), "BRAF Mutation Predicts a Poorer Clinical Prognosis for Papillary Thyroid Cancer", The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Oxford AcademicSố 90(12), Tr.6373–9 45. Zaballos MA, Santisteban P (2017), "Key signaling pathways in thyroid cancer", Journal of Endocrinology, Bioscientifica LtdSố 235(2), Tr.R43–61 46. Edge SB, American Joint Committee on Cancer, b.t.v (2010), "AJCC cancer staging manual", Springer 47. Roman SA, Sosa JA, Solórzano CC, b.t.v (2017), "Management of Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer", Springer International Publishing, Cham,
48. "Thyroid Cancer Stages", UR: cancer/detection-diagnosis-staging/staging.html 49. Mancino AT, Kim LT, b.t.v (2017), Management of Differentiated Thyroid Cancer, Springer International Publishing, Cham, 50. Crispo F và c.s. (2019), "BRAF Inhibitors in Thyroid Cancer: Clinical Impact, Mechanisms of Resistance and Future Perspectives", Cancers, Số 11(9) 51. Lim JY và c.s. (2013), "Clinicopathologic Implications of the BRAFV600E Mutation in Papillary Thyroid Cancer: A Subgroup Analysis of 3130 Cases in a Single Center", Thyroid, Mary Ann Liebert, Inc., publishersSố 23(11), Tr.1423– 30 52. Huang M, Yan C, Wei H, Lv Y, Ling R (2018), "Clinicopathological characteristics and prognosis of thyroid cancer in northwest China: A population‐ based retrospective study of 2490 patients", Thoracic Cancer, Số 9(11), Tr.1453– 60 53. Wang LY, Ganly I (2016), "Nodal metastases in thyroid cancer: prognostic implications and management", Future Oncology, Số 12(7), Tr.981–94 54. Cabanillas ME, Ryder M, Jimenez C (2019), "Targeted Therapy for Advanced Thyroid Cancer: Kinase Inhibitors and Beyond", Endocrine Reviews, Số 40(6), Tr.1573–604 55. Shah JP (2015), "Thyroid Carcinoma: Epidemiology, Histology, and Diagnosis", Clinical advances in hematology & oncology : H&O, Số 13, Tr.3–6 56. Lo TEN, Uy AT, Maningat PDD (2016), "Well-Differentiated Thyroid Cancer: The Philippine General Hospital Experience", Endocrinology and Metabolism, Số 31(1), Tr.72–9 57. Abdelgadir Adam M và c.s. (2015), "Impact of Extent of Surgery on Survival for Papillary Thyroid Cancer Patients Younger Than 45 Years", The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Số 100(1), Tr.115–21 58. Bonjoc K-J, Young H, Warner S, Gernon T, Maghami E, Chaudhry A (2020), "Thyroid cancer diagnosis in the era of precision imaging", Journal of Thoracic Disease, Số 12(9), Tr.5128–39 59. Iwadate M và c.s. (2020), "The Clinicopathological Results of Thyroid Cancer With BRAFV600E Mutation in the Young Population of Fukushima", The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Số 105(12), Tr.4328–36 60. King AD (2008), "Imaging for staging and management of thyroid cancer", Cancer Imaging, Số 8(1), Tr.57–69
61. Liu Z, Shen X, Liu R, Zhu G, Huang T, Xing M (2019), "Stage II Differentiated Thyroid Cancer Is a High-Risk Disease in Patients <45/55 Years Old", The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Số 104(11), Tr.4941– 8 62. Lortet-Tieulent J, Franceschi S, Dal Maso L, Vaccarella S (2019), "Thyroid cancer “epidemic” also occurs in low- and middle-income countries", International Journal of Cancer, John Wiley & Sons, LtdSố 144(9), Tr.2082–7 63. Lu Y, Jiang L, Chen C, Chen H, Yao Q (2020), "Clinicopathologic characteristics and outcomes of papillary thyroid carcinoma in younger patients", Medicine, Số 99(15) 64. Ma H và c.s. (2020), "A meta-analysis evaluating the relationship between B- type Raf kinase mutation and cervical lymphatic metastasis in papillary thyroid cancer", Medicine, Số 99(5) 65. Prete A, Borges de Souza P, Censi S, Muzza M, Nucci N, Sponziello M (2020), "Update on Fundamental Mechanisms of Thyroid Cancer", Frontiers in Endocrinology, Số 11 66. Saito D, Nakajima R, Yasuda S (2020), "Examination of Malignant Findings of Thyroid Nodules Using Thyroid Ultrasonography", Journal of Clinical Medicine Research, Số 12(8), Tr.499–507 67. Yan C, Huang M, Li X, Wang T, Ling R (2019), "Relationship between BRAF V600E and clinical features in papillary thyroid carcinoma", Endocrine Connections, Số 8(7), Tr.988–96
PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Đề tài: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và đột biến gen BRAF V600E ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp dưới 45 tuổi Mã bệnh án: A/ Hành chính 1. Họ và tên bệnh nhân: 2. Giới tính: 1. Nam 2. Nữ 3. Tuổi: 4. Nghề Nghiệp: . 5. Địa chỉ: . . 6. Liên hệ: . 7. Ngày vào viện: . . 8. Ngày ra viện: B/ Chuyên môn 1.Thời gian phát hiện: 2. Triệu chứng lúc vào viện U ở cổ Hạch cổ Đau Nuốt vướng Khó thở Khàn tiếng Sụt cân Triệu chứng khác: 3. U tuyến giáp 3.1 Số lượng: . 3.2 Kích thước u: . . 3.3 Vị trí: Thùy trái Thùy Phải Eo Cả 2 thùy 4. Hạch cổ a. Không có hạch cổ b. Có hạch cổ - Vị trí hạch cổ: Cùng bên Đối bên Cả 2 bên 5. Di căn xa: a. Không di căn b. Có di căn Vị trí: 6. Cận lâm sàng: 6.1 Phương pháp lấy mẫu: Phẫu thuật Sinh thiết 6.2 Vị trí lấy mẫu: Tuyến giáp Di căn hạch Di căn xa 6.3 Loại mô bệnh học
Thể nhú Thể nang Thể Hurthle Thể tủy (tế bào C) Thể không biệt hóa Thể nhú nang 6.4 Xét nghiệm sinh học phân tử đột biến gen BRAF V600E: Không đột biến Đột biến 7. Chẩn đoán 7.1. Chẩn đoán xác định: . 7.2. Chẩn đoán giai đoạn: - Theo TMN T (Tumor): T1 T2 T3 T4 N (Node): N0 N1 Nx M (Metastasis): M1 M2 Mx - Theo AJCC Giai đoạn I Giai đoạn II Giai đoạn III Giai đoạn IV 8. Điều trị: 8.1. Phẫu Thuật: Không Có Cắt tuyến giáp toàn bộ đơn thuần Cắt tuyến giáp toàn bộ và nạo vét hạch Cắt thùy tuyến giáp Cắt eo giáp 8.2. Điều trị bằng I-131: Không Có - Số lần: . - Liều: Lần 1 Lần 2 Lần 3 8.3 Điều trị hormon thay thế: Không Có 8.4 Xạ trị: Không Có Liều xạ: . 8.5 Hóa chất: Không Có Phác đồ điều trị: Số đợt điều trị hóa chất: . 8.6 Điều trị đích: Không Có Thuốc: . 9. Xạ hình tuyến giáp sau mổ: PHỤ LỤC 2:
DANH SÁCH BỆNH NHÂN MÃ GIỚI STT HỌ VÀ TÊN TUỔI ĐỊA CHỈ BỆNH ÁN TÍNH 1 200000300 TRỊNH VIỆT H 37 Nữ Hà Nội 2 200000280 PHẠM TUẤN H 38 Nam Hải Phòng 3 190601105 ĐẶNG THỊ P 38 Nữ Hà Nội 4 200000328 TRẦN THỊ TUYẾT C 35 Nữ Hưng Yên 5 200000559 CHU THỊ H 29 Nữ Hà Nội 6 200000916 TRẦN NGỌC D 25 Nam Phú Thọ 7 200000502 VŨ HƯƠNG T 23 Nữ Hà Nội 8 200000224 ĐỖ THỊ X 36 Nữ Vĩnh Phúc 9 190601134 PHAN HẢI Y 34 Nữ Hà Nội 10 200000990 TRẦN THỊ NGỌC M 34 Nữ Vĩnh Phúc 11 200001131 HOÀNG THỊ THANH T 36 Nữ Hà Nội 12 200001361 NGUYỄN THỊ HẢI L 37 Nữ Phú Thọ 13 200001256 VI TUYẾT N 30 Nữ Hà Giang 14 200000950 NGUYỄN THÀNH X 28 Nam Phú Thọ 15 200001557 TRẦN THỊ D 35 Nữ Thanh Hóa 16 200000978 LÊ THỊ S 37 Nữ Hà Tĩnh 17 200001308 NGUYỄN THỊ KIM T 43 Nữ Hà Nội 18 190601127 LÊ THỊ T 34 Nữ Thanh Hóa 19 200002162 NGUYỄN THU H 43 Nữ Hải Dương 20 200002481 VŨ THỊ MỸ H 40 Nữ Hà Nội 21 200600031 NGUYỄN THỊ H 40 Nữ Thanh Hóa