Khóa luận Nghiên cứu xây dựng danh mục Tương tác thuốc tại Khoa Thận - Tiết niệu, Bệnh viện E

Nội dung text: Khóa luận Nghiên cứu xây dựng danh mục Tương tác thuốc tại Khoa Thận - Tiết niệu, Bệnh viện E

1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC NGUYỄN THỊ HOÀI NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG DANH MỤC TƢƠNG TÁC THUỐC TẠI KHOA THẬN - TIẾT NIỆU, BỆNH VIỆN E KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC HÀ NỘI - 2017
2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC NGUYỄN THỊ HOÀI NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG DANH MỤC TƢƠNG TÁC THUỐC TẠI KHOA THẬN - TIẾT NIỆU, BỆNH VIỆN E KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC KHÓA: QH.2012.Y Ngƣời hƣớng dẫn 1. ThS. Nguyễn Thị Thu Hà 2. PGS.TS. Dƣơng Thị Ly Hƣơng HÀ NỘI - 2017
3. LỜI CẢM ƠN Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới: ThS. Nguyễn Thị Thu Hà và PGS.TS. Dƣơng Thị Ly Hƣơng – Bộ môn Dược lí - Dược lâm sàng, Khoa Y dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, là những thầy cô đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện khóa luận này. Tôi xin cảm ơn Bệnh viện E, cụ thể là Phòng Kế hoạch – Tổng hợp, khoa Thận – Tiết niệu, khoa Dược và Phòng Lưu trữ bệnh án Bệnh viện E đã tạo điều kiện để tôi có thể thực hiện khóa luận này. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban chủ nhiệm, các Phòng ban Khoa Y dược, Đại học Quốc gia Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã cho tôi những kiến thức quý báu trong suốt 5 năm học tập, sinh hoạt và rèn luyện tại trường. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các bạn trong nhóm nghiên cứu đã cùng tôi thảo luận, nghiên cứu và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện khóa luận. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh, động viên tôi trong lúc khó khăn cũng như trong quá trình thực hiện khóa luận này. Hà Nội, ngày 28 tháng 5 năm 2017 Sinh viên Nguyễn Thị Hoài
4. DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT 1. ADR: phản ứng có hại của thuốc 2. BA: Bệnh án 3. BN: Bệnh nhân 4. CSDL: Cơ sở dữ liệu 5. NT: Nghiêm trọng 6. MM: Micromedex 7. STT: số thứ tự 8. TB: Trung bình 9. TTT: Tương tác thuốc
5. DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1 Một số cơ sở dữ liệu về tra cứu tương tác thuốc. 12 Bảng 1.2 Bảng phân loại mức độ nặng của tương tác trong MM. 15 Bảng 1.3 Bảng phân loại mức độ y văn ghi nhận trong MM. 15 Bảng 2.1 Phân loại chức năng thận theo Clcr 19 Bảng 3.1 Phân bố theo tuổi của đối tượng tham gia nghiên cứu. 21 Bảng 3.2 Phân bố theo giới của đối tượng tham gia nghiên cứu. 21 Bảng 3.3 Phân bố các bệnh theo ICD 10 trên quần thể bệnh nhân. 22 Bảng 3.4 Kết quả tra cứu tương tác thuốc trên 17 cặp trùng nhau 29 ở 2 CSDL. Bảng 3.5 Mối tương quan giữa số lượng bệnh mắc phải và sự 36 xuất hiện tương tác thuốc Bảng 3.6 Danh sách các TTT có ý nghĩa lâm sàng theo phần 37 mềm MM Bảng 3.7 Bảng so sánh kết quả với drug.com. 42
6. DANH MỤC CÁC HÌNH Tên hình Trang Hình 3.1 Phân bố số lượng bệnh và số lượng thủ thuật trên 23 quần thể bệnh nhân. Hình 3.2P Phân bố tình trạng rời khoa trong quần thể bệnh 24 nhân. Hình 3.3 Phân bố chức năng thận trên 566 bệnh nhân có chỉ số 25 Clcr Hình 3.4 Kết quả xét tương tác thuốc trên 2 cơ sở dữ liệu 26 Hình 3.5 Phân bố tương tác thuốc theo bệnh án. 27 Hình 3.6 Phân bố tương tác thuốc theo đơn 28 Hình 3.7 Mức độ tương tác thuốc khi tra cứu bằng (A) phần mềm Micromedex và (B) sách “Tương tác thuốc và 29 chú ý khi chỉ định
7. MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chƣơng 1. TỔNG QUAN 3 1.1. Khái niệm về tƣơng tác thuốc 3 1.2. Phân loại tƣơng tác thuốc 4 1.2.1. Tƣơng tác dƣợc động học 4 1.2.2. Tƣơng tác dƣợc lực học 5 1.3. Dịch tễ học tƣơng tác thuốc 5 1.4. Các yếu tố nguy cơ dẫn đến tƣơng tác thuốc 7 1.4.1. Yếu tố liên quan đến thuốc 7 1.4.2. Yếu tố liên quan đến bệnh nhân 8 1.4.3. Yếu tố khác 8 1.5. Hậu quả của tƣơng tác thuốc 8 1.6. Tƣơng tác thuốc có ý nghĩa trong lâm sàng 9 1.7. Quản lí tƣơng tác thuốc trên lâm sàng 10 1.7.1. Phƣơng pháp phát hiện tƣơng tác thuốc 10 1.7.2. Một số cơ sở dữ liệu thƣờng dùng tra cứu tƣơng tác thuốc hiện nay 12 1.7.3. Các biện pháp phòng ngừa tƣơng tác thuốc 16 Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu 18 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 18 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 18 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 18 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 18 2.2.2. Nội dung nghiên cứu 19 2.3. Xử lý số liệu 20 Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 21
8. 3.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 21 3.1.1. Tuổi và giới tính bệnh nhân 21 3.1.2. Đặc điểm bệnh lí và các phẫu thuật thủ thuật can thiệp trên nhóm bệnh nhân 22 3.1.3. Thời gian điều trị tại khoa và tình trạng bệnh nhân sau khi rời khoa 24 3.1.4. Chức năng thận ban đầu của nhóm bệnh nhân 24 3.2. Thực trạng tƣơng tác thuốc tại Khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện E 25 3.2.1. Số cặp tƣơng tác thuốc xuất hiện trong quần thể nghiên cứu 25 3.2.2. Phân bố tƣơng tác thuốc theo bệnh án 26 3.2.3. Phân bố tƣơng tác thuốc theo đơn 27 3.2.4. Mức độ tƣơng tác thuốc 28 3.2.5. Sự trùng hợp về kết quả tƣơng tác thuốc khi tra cứu bằng 2 cơ sở dữ liệu 29 3.2.6. Mối tƣơng quan giữa số lƣợng bệnh mắc phải và sự xuất hiện tƣơng tác thuốc 36 3.3. Danh mục TTT có ý nghĩa lâm sàng 36 BÀN LUẬN 39 KẾT LUẬN 44 1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 44 2. Đặc điểm tƣơng tác thuốc trên nhóm bệnh nhân 44 ĐỀ XUẤT 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
9. ĐẶT VẤN ĐỀ Tương tác thuốc là vấn đề đáng quan tâm trong thực hành lâm sàng. Đặc biệt trong các trạng thái đa triệu chứng, đa bệnh lí, nguy cơ xảy ra tương tác khi kết hợp nhiều thuốc càng cao. Tương tác thuốc có thể mang lại lợi ích nếu phối hợp đúng cách nhưng cũng có khi gây hại, làm giảm hiệu lực của thuốc, và là một trong những nguyên nhân gây ra phản ứng bất lợi của thuốc [1,36]. Nghiên cứu của Freistein J và cộng sự thực hiện năm 2015 tại các bệnh viện nhi ở Hoa Kỳ cho thấy các hậu quả có thể xảy ra do tương tác tiềm tàng được ghi nhận qua việc khảo sát đơn thuốc bao gồm độc tính gây ức chế hô hấp (chiếm 21% tổng số tương tác), tăng nguy cơ chảy máu (chiếm 5%), kéo dài khoảng QT (chiếm 4%), giảm hấp thu sắt (chiếm 4%), ức chế hệ thần kinh trung ương (chiếm 4%), tăng kali máu (chiếm 3%) và làm thay đổi hiệu lực của thuốc lợi tiểu (chiếm 3%) [21]. Thêm vào đó, tương tác thuốc có thể ảnh hưởng đến kinh tế do kéo dài thời gian nằm viện, tăng chi phí điều trị [30]. Phát hiện, đánh giá, xử trí và dự phòng tương tác thuốc đóng vai trò quan trọng trong việc sử dụng thuốc an toàn, hiệu quả. Ngày nay, sự phát triển của nhiều cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc đã hỗ trợ cán bộ y tế một cách đắc lực trong việc phát hiện và kiểm soát tương tác thuốc. Tuy nhiên, giữa các cơ sở dữ liệu này có sự khác biệt, không đồng nhất về việc phát hiện tương tác thuốc, mức độ nghiêm trọng và khuyến cáo xử trí, đồng thời cũng xảy ra việc liệt kê tương tác thuốc thiếu tính chọn lọc, không có ý nghĩa trong lâm sàng. Điều này dẫn đến những khó khăn nhất định trong việc lựa chọn nguồn thông tin phù hợp đối với các bác sĩ và dược sĩ lâm sàng [12,38]. Chính vì vậy việc xây dựng danh mục tra cứu nhanh tương tác thuốc thực sự cần thiết trong thực hành lâm sàng. Khoa Thận - Tiết niệu, Bệnh viện E Hà Nội là một trong những khoa có số lượng bệnh nhân điều trị lớn, với loại hình bệnh tật đa dạng. Do đó, tương tác thuốc là một vấn đề rất cần được quan tâm trong điều trị. Chính vì vậy, nhóm nghiên cứu thực hiện đề tài: “Nghiên cứu xây dựng danh mục Tƣơng tác thuốc tại Khoa Thận - Tiết niệu, Bệnh viện E” với những mục tiêu sau: 1
10. 1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân tại Khoa Thận - Tiết niệu, Bệnh viện E. 2. Khảo sát thực trạng tƣơng tác thuốc tại Khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện E. 3. Xây dựng danh mục tƣơng tác thuốc cần chú ý tại Khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện E. Từ nghiên cứu này, chúng tôi hy vọng có thể góp phần nâng cao tính an toàn, hợp lý trong sử dụng thuốc, giảm thiểu nguy cơ xuất hiện các biến cố bất lợi do tương tác thuốc trên các bệnh nhân điều trị tại Khoa Thận - Tiết niệu, Bệnh viện E. 2
11. Chƣơng 1. TỔNG QUAN 1.1. Khái niệm về tƣơng tác thuốc Tương tác thuốc là sự thay đổi tác dụng hoặc độc tính của thuốc khi sử dụng đồng thời với thuốc khác, dược liệu, thức ăn, đồ uống hoặc hóa chất khác [1,5,36]. Trong phạm vi nghiên cứu của đề tài này, khái niệm “tương tác thuốc” chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc, là hiện tượng xảy ra khi sử dụng đồng thời hai hay nhiều thuốc. Kết quả là làm tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của một trong các thuốc đó. Tương tác có thể gây hại, như warfarin làm chảy máu ồ ạt khi phối hợp với phenylbutazon [1]. Bệnh nhân dùng thuốc chống trầm cảm ức chế mono amino oxydase (MAOI) lên cơn tăng huyết áp cấp tính đe dọa tính mạng nếu chế độ ăn quá nhiều tyramin (chế phẩm từ sữa, phomat; hội chứng phomat (cheese syndrome) [1]. Liều thấp cimetidin cũng có thể làm tăng nồng độ theophylin trong huyết tương tới mức gây ngộ độc (co giật) [1]. Isoniazid (INH) làm tăng nồng độ phenytoin trong huyết tương tới ngưỡng gây độc [1]. Tương tác thuốc có khi làm giảm hiệu lực thuốc. Uống các tetracyclin hoặc fluoroquinolon cùng thuốc kháng acid hoặc chế phẩm của sữa sẽ tạo phức hợp và mất tác dụng kháng khuẩn [1]. Tương tác thuốc đôi lúc mang lại lợi ích đáng kể, như phối hợp thuốc hạ huyết áp với thuốc lợi tiểu để điều trị tăng huyết áp [1]. Tương tác thuốc có thể vừa lợi vừa hại (con dao 2 lưỡi), ví dụ kết hợp rifampicin với isoniazid để chống trực khuẩn lao (có lợi), nhưng dễ gây viêm gan (có hại) [1]. Nhìn chung, thầy thuốc chủ động phối hợp thuốc nhằm lợi dụng tương tác thuốc để tăng hiệu quả điều trị, giảm tác dụng phụ hoặc để giải độc thuốc. Tuy nhiên, trong thực tế điều trị có những tình huống thầy thuốc không lường trước được tương tác thuốc: cùng một thuốc, cùng một mức liều điều trị nhưng khi phối hợp với thuốc này lại giảm hoặc mất tác dụng; ngược lại khi phối hợp với thuốc kia, lại xảy ra ngộ độc. Kết quả là gây nguy hiểm cho bệnh nhân, giảm hiệu quả điều trị và có thể ảnh hưởng tới các kết quả xét 3
12. nghiệm khác [3,4,16]. Vì vậy, việc phát hiện, kiểm soát và xử trí tương tác thuốc có ý nghĩa rất quan trọng. 1.2. Phân loại tƣơng tác thuốc Tương tác thuốc được phân loại thành hai nhóm dựa trên cơ chế của tương tác, bao gồm tương tác dược dược động học và tương tác dược lực học [1,5]. 1.2.1. Tƣơng tác dƣợc động học Tương tác dược động học là tương tác làm thay đổi một hay nhiều thông số cơ bản của các quá trính hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ thuốc. Tương tác dược động học xảy ra trong suốt quá trình hoàn của thuốc trong cơ thể, khó đoán trước và không liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc [1,2,5]. *Tƣơng tác dƣợc động học trong quá trình hấp thu Tương tác thuốc làm thay đổi quá trình hấp thu thuốc theo một số cơ chế như thay đổi pH dạ dày, thay đổi nhu động tiêu hóa, tạo phức khó hấp thu giữa hai thuốc, do cản trở cơ học tạo lớp ngăn tiếp xúc với niêm mạc dạ dày [1,5]. *Tƣơng tác dƣợc động học trong quá trình phân bố Tương tác thuốc xảy ra khi một thuốc đẩy thuốc khác ra khỏi protein liên kết gây tăng nồng độ thuốc tự do, dẫn đến tăng tác dụng và tăng độc tính. Tương tác này đặc biệt có ý nghĩa với thuốc có tỉ lệ gắn vào protein huyết tương cao (trên 90%) và có phạm vi điều trị hẹp như: thuốc chống đông máu loại kháng vitamin K, sulfamid hạ đường huyết, thuốc chống ung thư, đặc biệt là methotrexat [2]. *Tƣơng tác dƣợc động học trong quá trình chuyển hóa Tương tác thuốc xảy ra khi phối hợp các thuốc chuyển hóa thuốc chủ yếu diễn ra ở gan với thành phần tham gia chuyển hóa là hệ enzym cytocrom P450 ở gan (CYP450). Hiện tượng cảm ứng hoặc ức chế enzym gan làm thay đổi chuyển hóa thuốc, dẫn đến làm tăng hoặc giảm tác dụng dược lý và độc tính của thuốc [1]. 4
13. Phụ nữ đang dùng thuốc tránh thai đường uống, nếu bị lao dùng thêm rifampicin, hoặc bị động kinh dùng thêm phenytoin, có thể sẽ bị “vỡ kế hoạch” do estrogen trong thuốc tránh thai bị giảm hiệu quả vì bị chuyển hóa nhanh, hàm lượng trở nên thấp [1]. *Tƣơng tác dƣợc động học trong quá trình thải trừ Các thuốc bị ảnh hưởng nhiều bởi tương tác này là những thuốc bài xuất chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính. Tương tác thuốc làm thay đổi quá trình thải trừ thuốc qua thận theo cơ chế như thay đổi pH nước tiểu, cạnh tranh chất mang với các thuốc thải trừ qua ống thận [1]. Dùng probenecid sẽ làm chậm thải trừ penicilin, thiazid làm giảm thải trừ acid uric nên có thể gây nên bệnh gut [2]. 1.2.2. Tƣơng tác dƣợc lực học Tương tác dược lực học là loại tương tác đặc hiệu, có thể biết trước dựa vào tác dụng dược lý và phản ứng có hại của thuốc. Các thuốc có cùng cơ chế tác dụng sẽ có cùng kiểu tương tác dược lực học. Tương tác dược lực học xảy ra khi tác động dược lực của một thuốc bị thay đổi khi có mặt của một thuốc khác ở nơi tác động, có thể qua thụ thể hoặc không qua thụ thể [5]. - Tương tác gây tác dụng đối kháng: + Tương tác xảy ra khi 2 thuốc có cùng đích tác động trên một receptor: ví dụ như naloxon trên thụ thể opioid để giải độc các thuốc thuộc nhóm opioid. + Tương tác do đối kháng về tác dụng dược lí: thuốc chống đông và vitamin K. - Tương tác gây tác dụng hiệp lực: Khi phối hợp một số thuốc có cùng tác dụng dược lí có thể đem lại tác dụng hiệp lực. Tương tác giữa acid 5 folinic và 5-fluorouracil giúp tăng cường tác dụng gây độc tế bào của 5- fluorouracil được ứng dụng trong điều trị ung thư đại trực tràng. 1.3. Dịch tễ học tƣơng tác thuốc Tương tác thuốc là một vấn đề thường xảy ra trên lâm sàng. Tần suất xảy ra tương tác và hậu quả của tương tác thuốc xảy ra rất khác nhau, phụ 5
14. thuộc rất lớn vào đối tượng nghiên cứu (bệnh nhân nội trú, bệnh nhân ngoại trú, bệnh nhân được chăm sóc tại gia đình, bệnh nhân trẻ tuổi hay bệnh nhân cao tuổi ), phụ thuộc vào phương pháp nghiên cứu (tiến cứu hay hồi cứu), loại tương tác được ghi nhận (bất kì tương tác nào hay chỉ tương tác gây ra ADR). Các nghiên cứu khác nhau, sử dụng các công cụ phát hiện tương tác thuốc khác nhau, trên các đối tượng khác nhau, cho kết quả đơn thuốc có tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” rất cao (dao động từ 35-60%) [28]. Các cặp tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” (Potential Adverse Drug Interaction): > 2500 cặp; tuy nhiên không phải lúc nào chúng cũng gây ra hậu quả hoặc được phát hiện trên thực tế lâm sàng [36]. Một nghiên cứu hồi cứu trên 520 bệnh nhân nhận thấy tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” lên đến 51% trong các đơn thuốc bệnh nhân đang dùng (đánh giá tại thời điểm nhập viện), 63% trong đơn thuốc ra viện; trong đó tương tác thuốc được phần mềm xếp vào loại “Major” – tương tác thuốc nghiêm trọng tương ứng là 13% và 18%. Tuy nhiên, trong số các trường hợp đơn thuốc nhập viện có tương tác thuốc “tiềm tàng”, chỉ có 2.4% bệnh nhân có lý do nhập viện liên quan đến tương tác thuốc [20]. Tương tác thuốc cũng là nguyên nhân liên quan đến các ADR. Người cao tuổi nhập viện do ADR liên quan tới tương tác thuốc với tỷ lệ đến 14.7% [18]. Tại Ý, một nghiên cứu trên 45315 ADR, 21.7% có thể được giải thích liên quan đến tương tác thuốc [29]. Phân tích dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại trung tâm cảnh giác dược Canada, trong 1193 báo cáo ADR trên bệnh nhi, có 1% liên quan đến tương tác thuốc [14]. Nghiên cứu thuần tập hồi cứu trên 433 BN >60 tuổi tại một trung tâm chăm sóc sức khỏe ban đầu (Brazil) trong thời gian từ 11/2010 đến 11/2011, kết quả: Tỷ lệ tương tác thuốc gây ADR: 6% (n=30). Trong đó các thuốc thường gặp TTT : warfarin (37 %), acetylsalicylic acid (17 %), digoxin (17 %), spironolacton (17 %). Một số ADR do tương tác thuốc được kể đến như xuất huyết tiêu hóa (37%), tăng kali máu (17%), bệnh lý cơ (13%) [33]. Tại Việt Nam, nhiều nghiên cứu xác định tỷ lệ xảy ra tương tác ở các khoa lâm sàng hoặc ở các bệnh viện khác nhau đã được thực hiện. Khảo sát 6
15. tương tác bất lợi trong đơn thuốc có dùng kháng sinh trên 322 bệnh nhân tại các khoa Tiết niệu, Chấn thương, Tiêu hóa, bệnh viện Hai Bà Trưng – Hà Nội cho thấy tỷ lệ đơn có tương tác chiếm trên 50%, trong đó tương tác giữa các kháng sinh với nhau chiếm 70.43% (các tương tác được duyệt bằng phần mềm Incompatex của Pháp) [13]. Năm 2012, Nguyễn Đức Phương đã xác định được 1 tương tác chống chỉ định và 44 tương tác nghiêm trọng/45 tương tác xây dựng trong danh mục. Tỷ lệ xuất hiện tương tác trong đơn thuốc ngoại trú là 4% và không có bệnh án điều trị nội trú xuất hiện tương tác trong danh mục đã xây dựng [11]. Năm 2014, nghiên cứu khảo sát tương tác thuốc trên bệnh nhân điều trị tại Khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện E Hà Nội cho thấy rằng : trên 301 đơn thuốc của 58 bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa hồi sức tích cực –bệnh viện E, tỉ lệ tương tác thuốc là 78.1%, tương ứng 93.1% số bệnh nhân có ít nhất 1 tương tác tiềm ẩn trong thời gian điều trị nội trú.Số đơn có tương tác từ mức độ nghiêm trọng trở nên chiếm 59.8% (180 đơn) [9]. 1.4. Các yếu tố nguy cơ dẫn đến tƣơng tác thuốc Thực tế trên lâm sàng, có rất nhiều yếu tố làm tăng tần số xuất hiện của tương tác thuốc. Người thầy thuốc phải đặc biệt cảnh giác khi phối hợp thuốc, cân nhắc các yếu tố nguy cơ và cần cung cấp thông tin cho người bệnh về các nguy cơ khi dùng thuốc, những thay đổi trong chế độ ăn uống khi điều trị. Một tương tác thuốc không phải lúc nào xảy ra và không phải lúc nào cũng nguy hiểm. Chính vì thế, đôi khi chỉ cần chú ý thận trọng đặc biệt cũng đủ làm giảm nguy cơ và hậu quả tương tác thuốc [1]. 1.4.1. Yếu tố liên quan đến thuốc - Số lượng thuốc bệnh nhân sử dụng càng tăng thì bệnh nhân càng có nguy cơ cao gặp phải tương tác thuốc bất lợi. Tỉ lệ gặp tương tác thuốc trong đơn có 3 đến dưới 6 thuốc gấp 3.39 lần so với ở những đơn có dưới 3 thuốc, tỉ lệ TTT trong đơn có từ 6 thuốc trở lên gấp 7.69 lần so với đơn có ít hơn 3 thuốc [10]. - Thuốc có khoảng điều trị hẹp cũng tăng nguy cơ xảy ra TTT [16,26]. Những thuốc có thể kể đến trong danh sách này là: kháng sinh aminoglycosid, 7
16. digoxin, những thuốc điều trị HIV, thuốc chống đông, thuốc điều trị loạn nhịp tim (quinidin, lidocain, procainamid), những thuốc điều trị động kinh (carbamazepin, phenytoin, acid valproic) và thuốc điều trị đái tháo đường (insulin, dẫn chất sulfonylure đường uống). - Liều dùng và tính chất dược động học của thuốc [16]. Nhiều tương tác thuốc xảy ra phụ thuộc nồng độ của thuốc trong máu, do đó, liều dùng và tính chất dược động học của thuốc quyết định đến việc xảy ra tương tác và hậu quả của tương tác đó. 1.4.2. Yếu tố liên quan đến bệnh nhân Ở những đối tượng bệnh nhân đặc biệt như: trẻ em, người cao tuổi, phụ nữ có thai và cho con bú, bệnh nhân suy giảm chức năng gan, thận, bệnh nhân mắc các bệnh chuyển hóa hoặc nội tiết, các thông số dược động học sẽ có những khác biệt tương đối so với người khỏe mạnh, dẫn đến nguy cơ gặp tương tác thuốc cao hơn. Ngoài ra yếu tố di truyền cũng là một yếu tố nguy cơ xảy ra tương tác thuốc. Những bệnh nhân có gen “chuyển hóa chậm” có tỷ lệ gặp phải tương tác thuốc thấp hơn so với những người mang gen “chuyển hóa nhanh” [19]. 1.4.3. Yếu tố khác Tương tác thuốc có thể xảy ra khi nhiều bác sĩ cùng kê đơn cho một bệnh nhân: do bệnh nhân mắc nhiều loại bệnh cùng lúc, hoặc khi nhiều dược sĩ cấp phát thuốc do mua thuốc tai những hiệu thuốc khác nhau. Đôi khi khối lượng công việc: số lượng bệnh nhân quá đông (ung bướu, nhi khoa), hay nguồn truy cập tương tác thuốc khác nhau sách vở, phần mềm hay trang web trực tuyến, cũng có thể ảnh hưởng đến kết quả duyệt tương tác thuốc [5]. 1.5. Hậu quả của tƣơng tác thuốc Tương tác thuốc có thể đem lại những ảnh hưởng khác nhau. Những tương tác làm tăng hiệu quả điều trị được người thầy thuốc vận dụng để đem lại lợi ích cho bệnh nhân nhưng bên cạnh đó, cũng có những tương tác gây ra hậu quả nghiêm trọng, đó là những tương tác thuốc bất lợi. 8
17. Tương tác thuốc bất lợi có thể dẫn đến làm giảm hiệu quả điều trị, gây phản ứng có hại trên bệnh nhân. Ví dụ việc phối hợp ciprofloxacin với antacid làm giảm hiệu quả điều trị của ciprofloxacin, phối hợp simvastatin và clarithromycin làm tăng nguy cơ xảy ra ADR của simvastatin đặc biệt là tiêu cơ vân [1,4]. Các ADR do tương tác thuốc: xuất huyết tiêu hóa (37%), tăng kali máu (17%), bệnh lý cơ (13%) [33]. Tương tác thuốc bất lợi làm tăng nguy cơ nhập viện, tăng chi phí điều trị, tăng biến cố bất lợi trong điều trị và kéo dài thời gian nằm viện. Ước tính khoảng 16.6% số bệnh nhân nhập viện do gặp các ADR liên quan đến tương tác thuốc [31]. Nghiên cứu của Moura và cộng sự ở Brazil trên 236 bệnh nhân tại khoa hồi sức tích cực cho thấy thời gian nằm viện của nhóm bệnh nhân không có TTT ngắn hơn nhóm bệnh nhân có TTT (5 ngày so với 12 ngày) [15]. Tại Mỹ, Halmiton đã đánh giá thiệt hại về kinh tế do tương tác thuốc gây ra lên tới 1.3 tỷ đô la mỗi năm [25]. Một nghiên cứu khác của Jankel trên 104 bệnh nhân điều trị bằng warfarin cho thấy thời gian nằm viện của nhóm bệnh nhân có tương tác thuốc tăng lên đáng kể so với nhóm bệnh nhân không có tương tác thuốc [22]. Tương tác thuốc bất lợi còn có thể làm tăng nguy cơ đe dọa tính mạng, có thể dẫn tới tử vong. Ví dụ như phối hợp levofloxacin và amiodaron có nguy cơ rối loạn nhịp tim nghiêm trọng, xoắn đỉnh, trụy tim mạch và tử vong [36]. Tương tác thuốc bất lợi không chỉ gây thiệt hại về sức khỏe và kinh tế cho bản thân bệnh nhân mà còn ảnh hưởng đến nhiều đối tượng khác như cán bộ y tế (phải chịu trách nhiệm pháp lý), bệnh viện hoặc cơ sở điều trị (gia tăng chi phí điều trị), công ty sản xuất hoặc kinh doanh dược phẩm (rút sản phẩm đăng kí khỏi thị trường) Chính vì thế, việc phát hiện và kiểm soát tương tác thuốc đóng vai trò rất quan trọng trong điều trị, mang lại lợi ích cho nhiều đối tượng không chỉ riêng bệnh nhân. 1.6. Tƣơng tác thuốc có ý nghĩa trong lâm sàng Tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng là các tương tác thuốc dẫn đến thay đổi tác dụng điều trị hoặc độc tính của thuốc so với khi sử dụng đơn độc, 9
18. tới mức cần thiết phải có các biện pháp can thiệp kịp thời như hiệu chỉnh liều hoặc theo dõi đặc biệt [19]. Hai yếu tố chính để nhận định một tương tác có ý nghĩa lâm sàng là hậu quả của tương tác gây ra và phạm vi điều trị của các thuốc tham gia phối hợp. Đối với thuốc có phạm vi điều trị hẹp như digoxin, chỉ cần một thay đổi nhỏ về liều điều trị có thể sẽ dẫn đến ADR, trong khi đó đối với những thuốc có phạm vi điều trị rộng, khi tăng nồng độ lên gấp đôi thậm chí gấp 3 lần có thể không có ảnh hưởng nghiêm trọng trên lâm sàng, như ceftriaxon. Trong một tương tác thuốc, thuốc có phạm vi điều trị hẹp cần sự giám sát đặc biệt hơn thuốc có phạm vi điều trị rộng vì nó có nguy cơ cao gây ra tương tác từ mức độ vừa đến nguy hiểm. Ngoài ra, cũng cần quan tâm đến thuốc làm ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị, thuốc có nguy cơ gia tăng độc tính khi phối hợp. Và cuối cùng đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân sẽ quyết định tương tác đó có ý nghĩa lâm sàng hay không vì trong thực tế điều trị không phải lúc nào một tương tác thuốc cũng xảy ra, hơn nữa khi xảy ra, không phải tương tác nào cũng nguy hiểm với tất cả bệnh nhân [35]. 1.7. Quản lí tƣơng tác thuốc trên lâm sàng 1.7.1. Phƣơng pháp phát hiện tƣơng tác thuốc Hiện nay, để kiểm tra tương tác thuốc, thầy thuốc có thể tham khảo rất nhiều nguồn thông tin khác nhau như: tờ rơi hướng dẫn sử dụng thuốc, Vidal, Dược thư quốc gia, thông tin từ dược sĩ lâm sàng hoặc sử dụng các phần mềm tra cứu, Nhờ những nguồn thông tin này, người thầy thuốc có thể kiểm soát và nâng cao hiệu quả, chất lượng của quá trình điều trị. Một cơ sở dữ liệu (CSDL) tra cứu thông tin tương tác thuốc cần đạt được những tiêu chí sau [34,37]: + Tính phạm vi thể hiện ở khả năng bao quát thông tin về tương tác thuốc của CSDL trên nhiều khía cạnh như cơ chế tương tác, hậu quả của tương tác, biện pháp can thiệp. Nhiều CSDL hiện nay chỉ nêu ra cặp tương tác mà không đưa ra các thông tin khác giúp thầy thuốc có kế hoạch xử trí khi gặp phải tương tác [34]. 10
19. + Tính chọn lọc thể hiện ở mức độ có ý nghĩa lâm sàng của các cặp tương tác được liệt kê trong CSDL. Thực tế đã cho thấy rất nhiều phần mềm tra cứu thường liệt kê rất nhiều cặp tương tác thuốc trong khi những cặp tương tác này không có ý nghĩa trên lâm sàng. Một thử nghiệm chỉ ra rằng khi một bác sĩ nhập một đơn thuốc của bệnh nhân, hệ thống tra cứu đã thông báo có tới 69 cặp tương tác trong đơn [34]. Hậu quả là các bác sĩ thường bỏ qua những cảnh báo về tương tác thuốc của các CSDL này. + Tính đầy đủ thể hiện khả năng cung cấp thông tin đầy đủ chính xác. Các CSDL không chỉ cần cung cấp đầy đủ các thông tin, mà những thông tin này còn phải chính xác. Ví dụ nhiều CSDL tra cứu thường bao gộp toàn bộ các thuốc nhóm statin đều ức chế CYP3A4 như nhau, trong khi thực tế chỉ có lovastatin, simvastatin là ức chế mạnh CYP3A4, atorvastatin ức chế ở mức độ thấp hơn, pravastatin và rosuvastatin không chuyển hóa cytocrom P450 [34]. + Tính dễ sử dụng thể hiện ở khả năng tìm kiếm thông tin nhanh chóng. Đối với CSDL trực tuyến, thông tin cần trình bày theo cách để người sử dụng dễ dàng thao tác, truy cập được thông tin. Một điều tra đã cho thấy các bác sĩ trẻ hiện nay có xu hướng thích sử dụng CSDL điện tử hơn vì tính tiện dụng của nó [37]. + Tính cập nhật của CSDL cũng rất quan trọng. Với số lượng thuốc khổng lồ đang được nghiên cứu và đưa ra thị trường, các CSDL cần phải cập nhật kịp thời để giúp thầy thuốc sử dụng thuốc hợp lý, hiệu quả, giảm thiểu nguy cơ tương tác thuốc cho bệnh nhân. Tính cập nhật là thế mạnh của các CSDL tra cứu trực tuyến so với các sách tham khảo [34]. Tuy nhiên, hiện nay do chưa thống nhất đồng bộ về phân loại TTT về mức độ nguy hại nên các CSDL khác nhau sẽ đưa ra những cảnh báo khác nhau. Năm 2007, trong nghiên cứu lựa chọn phần mềm duyệt TTT tại bệnh viện, tác giả Ngô Chí Dũng đã chỉ ra sự không đồng nhất giữa các phần mềm về khả năng quản lí TTT, độ chính xác, nội dung của từng chuyên luận [7]. Do đó đã dẫn đến những khó khăn cho người tra cứu trong việc đưa ra nhận định mức độ nghiêm trọng và thái độ xử trí TTT. Đôi khi, một số nguồn tài liệu lại đưa ra quá nhiều cảnh báo, thông tin không rõ ràng về hậu quả và cách 11
20. quản lí, đưa ra thông tin không có ý nghĩa lâm sàng cũng có thể dẫn đến những thái độ tiêu cực cho người tra cứu như bỏ qua các cảnh cáo có ý nghĩa thông tin lâm sàng. Đa số các tài liệu tra cứu đều viết bằng tiếng nước ngoài nên gây khó khăn cho một bộ phận người tra cứu trong quá trình tiếp cận, khả năng cập nhật thông tin của sách vở thường chậm. Do đó, cần xây dựng danh mục TTT có ý nghĩa lâm sàng, có sự kết hợp đánh giá thông tin từ các tài liệu để có thể điều trị tốt hơn, hiệu quả hơn. 1.7.2. Một số cơ sở dữ liệu thƣờng dùng tra cứu tƣơng tác thuốc hiện nay Một số CSDL thường dùng tra cứu TTT được trình bày ở bảng 1.1 Bảng 1.1 Một số cơ sở dữ liệu về tra cứu tƣơng tác thuốc Nhà xuất STT Tên CSDL Loại CSDL Ngôn ngữ bản Truven Phần mềm tra Drug interactions – Health 1 cứu trực Tiếng Anh Micromedex® Analytics/ tuyến Mỹ Hiệp hội Y British National khoa Anh và Sách/ phần Formulary (BNF)/ Hiệp hội 2 mềm tra cứu Tiếng Anh BNF Legacy Dược sĩ trực tuyến (Phụ lục 1) Hoàng gia Anh/ Anh Wolters Sách/phần 3 Drug Interaction Facts Tiếng Anh Kluwer mềm Health®/ Mỹ Hansten and Horn’s Wolters Drug Interactions 4 Tiếng Anh Kluwer Analysis and Health®/ Mỹ Management Stockley’s Drug Interactions và Sách/phần Pharmaceutica 5 Tiếng Anh Stockley’s mềm l Press/ Anh Interactions Sách/phần Pharmaceutica 6 Martindale Tiếng Anh mềm l Press/ Anh 7 Drug interaction Phần mềm Tiếng Anh Drugsite 12
21. checker tra cứu Trust/New ( Zealand ) Drug interaction checker Phần mềm Medscape 8 Tiếng Anh ( tra cứu LLC/ Mỹ .com) CMP Medica 9 Vidal Việt Nam 2010 Sách Tiếng Việt Pte Ltd/ Việt 10 Tương tác thuốc và Sách Tiếng Việt Nhà xuất bản chú ý khi chỉ định Y học/ Việt Nam 11 Phụ lục 1 Dược thư Sách Tiếng Việt Bộ y tế/ Việt quốc gia Việt Nam Nam *Tƣơng tác thuốc và chú ý khi chỉ định 2006 (TTCĐ) [1] Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định do GS.TS Lê Ngọc Trọng làm chủ biên. Đây là cuốn sách giúp bác sĩ thực hành kê đơn tốt, dược sĩ thực hành dược tốt và điều dưỡng thực hành dùng thuốc đúng cách, theo dõi và phát hiện biểu hiện bất thường của người bệnh khi dùng thuốc. Đặc biệt là trong những trường hợp bắt buộc cần kết hợp thuốc cho người bệnh thì bác sĩ có thể tiên đoán và chuẩn bị xử trí khi có tương tác bất lợi xảy ra. Sách có những nội dung sau: +Phần 1: -Tương tác thuốc - thuốc Tương tác dược động học Tương tác dược lực học -Tương tác thuốc - thức ăn Ảnh hưởng của thức ăn tới động học, tác dụng và độc tính của thuốc -Tương tác thuốc - trạng thái bệnh lý +Phần 2: -Nội dung tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định +Phần tra cứu -Mục lục tra cứu các nhóm thuốc 13
22. -Mục lục tra cứu tên thuốc và biệt dược +Tài liệu tham khảo “Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định” là cuốn sách tra cứu nhanh, thuận lợi trong thực hành. Tương tác thuốc trong cuốn sách này chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc, không đề cập đến tương tác thuốc - thức ăn hay các loại tương tác khác. *Drugs.com [39] Drugs.com là phần mềm tra cứu rất phổ biến hiện nay, toàn diện và cập nhật nguồn thông tin thuốc trực tuyến. Phần mềm cung cấp miễn phí, dữ liệu chính xác và độc lập xem xét trên hơn 24000 loại thuốc theo toa. Phần mềm này giải thích cơ chế của mỗi tương tác thuốc, mức độ quan trọng của sự tương tác (lớn, vừa hoặc nhỏ), và trong một số trường hợp, có thể cung cấp các khuyến để quản lý sự tương tác. Tra cứu tương tác thuốc tại đây cũng sẽ hiển thị bất kỳ sự tương tác giữa các thuốc cần tra cứu với thực phẩm. *Drug interactions – Micromedex® Solutions (MM) [40] Là CSDL tra cứu TTT trực tuyến được dùng phổ biến tại Hoa Kỳ cung cấp bởi Truven Health Analytics. Phần mềm này cung cấp đầy đủ các thông tin tương tác: tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thực phẩm chức năng, thuốc – thức ăn, thuốc – ethanol, thuốc – thuốc lá, thuốc – bệnh lý, thuốc – thời kỳ mang thai, thuốc – thời kỳ cho con bú, thuốc – xét nghiệm và thuốc – phản ứng dị ứng. Người sử dụng có thể được tra cứu thuốc theo tên hoạt chất và tên biệt dược. Kết quả tra cứu gồm: tên thuốc (hoặc nhóm thuốc) tương tác, cảnh báo (hậu quả của tương tác), kiểm soát, thời gian tiềm tàng, mức độ nghiêm trọng (chống chỉ định, nghiêm trọng, trung bình, nhẹ, không rõ), dữ liệu về tương tác (rất tốt, tốt, trung bình, không rõ), cơ chế, tóm tắt, mô tả tương tác trong y văn. 14
23. Bảng 1.2 Bảng phân loại mức độ nặng của tƣơng tác trong MM Mức độ nặng Ý nghĩa của tƣơng tác Chống chỉ định Chống chỉ định dùng đồng thời các thuốc. Tương tác gây hậu quả đe dọa tính mạng hoặc cần Nặng can thiệp y khoa để hạn chế tối thiểu phản ứng có hại nghiêm trọng xảy ra. Tương tác dẫn đến hậu quả làm nặng thêm tình trạng Trung bình của bệnh nhân và/hoặc cần thay đổi thuốc điều trị. Tương tác ít có ý nghĩa trên lâm sàng. Tương tác có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nặng của phản Nhẹ ứng có hại nhưng thường không cần thay đổi thuốc điều trị. Không rõ Không rõ. Bảng 1.3 Bảng phân loại mức độ y văn ghi nhận trong MM. Mức độ y văn ghi Ý nghĩa nhận về TTT Các nghiên cứu có kiểm soát tốt đã chứng minh rõ Rất tốt ràng sự tồn tại của tương tác. Các tài liệu tin cậy cho thấy có tồn tại tương tác Tốt nhưng vẫn còn thiếu các nghiên cứu có kiểm soát tốt. Dữ liệu hiện có nghèo nàn, nhưng dựa vào đặc tính dược lý, các chuyên gia lâm sàng nghi ngờ Khá tương tác có thể tồn tại hoặc có bằng chứng tốt về dược lý đối với một loại thuốc tương tự cùng nhóm. Không rõ Không rõ *Stockley's drug interactions [36] “Stockley's drug interactions” là tài liệu tham khảo cung cấp những thông tin về tương tác thuốc ngắn gọn, chính xác. Cán bộ y tế có thể dễ dàng tiếp cận được với những thông tin dựa trên bằng chứng và có ý nghĩa lâm sàng về tương tác thuốc. Cuốn sách này bao gồm hơn 1500 chuyên luận về cả tương tác thuốc – thuốc và tương tác thuốc – dược liệu, không liệt kê tương 15
24. tác của nhóm thuốc gây mê, thuốc chống virus và thuốc điều trị ung thư. Mỗi chuyên luận bao gồm: tên thuốc (nhóm thuốc) tương tác, mức ý nghĩa của tương tác, tóm tắt các bằng chứng về tương tác và mô tả ngắn gọn cách kiểm soát tương tác. Tương tác thuốc được nhận định theo 4 mức độ với các ký hiệu là dấu gạch chéo, dấu chấm than, dấu tick và dấu hỏi chấm. *Drug interaction facts 2012 [15] “Drug interaction facts” là ấn phẩm của Wolters Kluwer Health, cung cấp những thông tin ngắn gọn súc tích về tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn, thuốc – dược liệu. Tài liệu này còn bao gồm thông tin về độ nghiêm trọng của tương tác, cũng như đề xuất các biện pháp xử trí. Tài liệu có cả dạng sách, phần mềm tra cứu và tra cứu trực tuyến. Dạng sách bao gồm trên 1800 chuyên luận tương tác thuốc – thuốc và tương tác thuốc – thức ăn về hơn 20000 thuốc. Mỗi chuyên luận bao gồm: tên thuốc (nhóm thuốc) tương tác, mức độ ý nghĩa, mức độ nghiêm trọng, dữ liệu về tương tác, thời gian tiềm tàng, hậu quả, cơ chế, kiểm soát, bàn luận và tài liệu tham khảo. CSDL này đánh giá tương tác theo cả mức độ nặng và mức độ đầy đủ của tài liệu được ghi nhận trong y văn. Các cặp tương tác được nhận định theo 5 mức độ. 1.7.3. Các biện pháp phòng ngừa tƣơng tác thuốc Ngoài việc phát hiện tương tác, trong thực hành lâm sàng, việc đưa ra các biện pháp xử trí và can thiệp kịp thời, ngắn gọn, hữu ích cũng đóng vai trò quan trọng và thiết thực. Các biện pháp xử trí có thể thu thập được từ các nguồn CSDL tương tự như khi phát hiện tương tác thuốc hoặc từ sự đồng thuận của nhóm chuyên gia [27]. Các biện pháp xử trí cơ bản bao gồm: - Thầy thuốc có thể lựa chọn thay thế thuốc có nguy cơ gây tương tác bằng 1 thuốc khác trong nhóm hoặc 1 nhóm thuốc khác không hoặc có ít nguy cơ gây tương tác. Trường hợp không có thuốc thay thế, khi sử dụng 1 cặp phối hợp có nguy cơ tương tác cần sử dụng thuốc có phạm vi điều trị hẹp ở liều thấp nhất có hiệu quả, hiệu chỉnh liều dựa trên việc theo dõi đáp ứng của bệnh nhân, các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng và nồng độ thuốc trong máu (nếu thực hiện được) [24,27,35]. 16
25. - Theo dõi chặt chẽ các ADR của bệnh nhân do tương tác thuốc bất lợi gây ra. Dừng phối hợp 2 thuốc ngay lập tức nếu xuất hiện các biểu hiện cho thấy sự gia tăng độc tính [35]. - Ngoài ra, có thể sử dụng các biện pháp hạn chế tương tác và hậu quả tương tác như điều chỉnh thời gian sử dụng thuốc, thay đổi dạng bào chế thích hợp [24,35]. Thầy thuốc cần ý thức giảm thiểu tối đa số lượng thuốc kê đơn cho mỗi bệnh nhân bởi vì khi tăng số lượng thuốc thì nguy cơ tương tác và rủi ro điều trị cũng tăng theo, chưa kể tới các chi phí điều trị và chăm sóc bệnh nhân [24]. Thầy thuốc cũng cần thường xuyên cập nhập các danh mục các “cảnh báo” bao gồm các thuốc cảm ứng hay ức chế enzym chuyển hóa thuốc, các thuốc có phạm vi điều trị hẹp. Đây là các thuốc có nguy cơ cao xảy ra tương tác khi phối hợp [35]. 17
26. Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn Tất cả các bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú tại Khoa Thận - Tiết niệu, Bệnh viện E trong giai đoạn 01/01/2015 đến 31/08/2015. Thuốc được đưa vào danh mục tra cứu tương tác phải là những thuốc đơn thành phần, có tên generic rõ ràng, có mã ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) theo hệ thống phân loại quốc tế. 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ Những bệnh án không được ghi mã ICD-10 (Bảng phân loại Quốc tế bệnh tật và những vấn đề liên quan đến sức khoẻ). Các bệnh án không đầy đủ số liệu, không đọc được tên thuốc, hàm lượng, liều dùng của thuốc, bệnh án có ít hơn 2 thuốc. Thuốc đa thành phần, thực phẩm chức năng, thuốc nguồn gốc dược liệu, vitamin và khoáng chất, thuốc sử dụng ngoài da, dịch truyền cũng bị loại trừ ra khỏi danh sách tra cứu TTT. 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu. Các số liệu, thông tin được thu thập từ các bệnh án thuộc đối tượng nghiên cứu, dựa theo mẫu Phiếu thu thập thông tin ở phụ lục 01 (Phiếu 1) và phụ lục 02 (phiếu 2). Nhập số lượng thuốc bệnh nhân được kê hàng ngày vào phiếu khảo sát. Tiến hành tra cứu tương tác trên 2 cơ sở dữ liệu là phần mềm Micromedex và sách “Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định” (gọi tắt là phần mềm và sách). Dựa trên 02 cơ sở dữ liệu này, chúng tôi khảo sát nguy cơ và mức độ TTT xảy ra (nếu có) trong tất cả các đối tượng bệnh án được lựa chọn đưa vào nghiên cứu, từ đó đưa ra được danh mục các TTT có ý nghĩa lâm sàng. 18
27. Trong nghiên cứu này, chúng tôi chỉ dừng ở việc xét TTT xảy ra theo từng cặp (gọi là cặp TTT), không xét đến TTT xảy ra giữa nhiều (≥ 3) thuốc với nhau. 2.2.2. Nội dung nghiên cứu 2.2.2.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu Số bệnh nhân (BN) điều trị tại khoa (quy ước bằng số bệnh án khảo sát) Tỷ lệ phân bố về độ tuổi, tuổi trung bình Tỷ lệ phân bố về giới tính (nam, nữ) Thời gian điều trị tại khoa: thời gian điều trị trung bình, khoảng dao động Tỷ lệ phân bố về tình trạng BN sau khi rời khoa Tỷ lệ phân bố về phân loại chức năng thận ban đầu của nhóm BN nghiên cứu, thông qua hệ số thanh thải creatinin Clcr (ml/phút). Hệ số này được tính thông qua nồng độ creatinin trong máu theo công thức Cockcroft & Gault (đã chuyển đổi đơn vị) [5]. Nồng độ creatinin trong máu được chọn là chỉ số đo được trong xét nghiệm sinh hoá ngay trước khi BN bắt đầu dùng thuốc tại khoa. Trường hợp trước khi BN vào khoa chưa được làm xét nghiệm, sẽ dùng nồng độ creatinin máu trong xét nghiệm sinh hoá đầu tiên BN được thực hiện tại khoa. Bảng 2.1 Phân loại chức năng thận theo Clcr [5] Giá trị Clcr Phân loại chức năng thận Clcr ≥ 80 ml/phút Bình thường 50 ≤ Clcr < 80 ml/phút Suy thận nhẹ 15 ≤ Clcr < 50 ml/phút Suy thận trung bình Clcr < 15 ml/phút Suy thận nặng Đặc điểm bệnh lý trên nhóm BN nghiên cứu + Danh sách các bệnh lý gặp phải tại khoa: bệnh chính, bệnh mắc kèm + Tỷ lệ phân bố số lượng bệnh mắc phải trên mỗi BN 19
28. 2.2.2.2. Thực trạng tương tác thuốc tại Khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện E . - Tương tác thuốc (TTT) được khảo sát riêng biệt theo số lƣợng bệnh án và theo số lƣợng đơn thuốc được kê trong những bệnh án này. Số lượng đơn thuốc của một bệnh án được định nghĩa là số loại đơn khác nhau được kê trong bệnh án đó. Các thông số được khảo sát lặp lại trên cả hai loại cơ sở dữ liệu. - Khảo sát tương tác thuốc theo Bệnh án: số lượng bệnh án tìm thấy TTT, tổng số lượt TTT được tìm thấy (khi 1 TTT xuất hiện trong 2 bệnh án thì được tính là 2 lượt), số lượt TTT trung bình xuất hiện trong một bệnh án có chứa TTT (min, max), kèm theo đó là số lượng và danh sách các cặp TTT riêng biệt. - Khảo sát tương tác thuốc theo Đơn: số lượng đơn thuốc tìm thấy TTT, tổng số lượt TTT được tìm thấy (khi 1 TTT xuất hiện trong 2 đơn thì được tính là 2 lượt), số lượt TTT trung bình xuất hiện trong một đơn có chứa TTT (min, max). Số lượng và danh sách các cặp TTT riêng biệt tương tự như kết quả của Khảo sát TTT theo Bệnh án. 2.3. Xử lý số liệu Tần số và tỷ lệ gặp TTT được tính theo phương pháp thống kê mô tả, sử dụng phần mềm Microsoft Excel 2013 để tính tần suất, tỷ lệ phần trăm, giá trị trung bình, phần mềm nhập số liệu Epidata 20
29. Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu Được sự chấp thuận của bệnh viện E, chúng tôi đã tiến hành khảo sát toàn bộ số bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Thận – Tiết niệu trong thời gian từ 01/01/2015 đến 31/08/2015. Tổng số bệnh án thu được trong thời gian nghiên cứu là 898, bao gồm 866 bệnh án đáp ứng tiêu chuẩn nghiên cứu. Chúng tôi tiến hành khảo sát đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu cũng như đánh giá tương tác thuốc về sau trên 866 bệnh nhân này. 3.1.1. Tuổi và giới tính bệnh nhân Sau khi tiến hành khảo sát tuổi và giới tính của nhóm bệnh nhân nghiên cứu kết quả thu được như sau: Bảng 3.1 Phân bố theo tuổi của đối tƣợng tham gia nghiên cứu STT Độ tuổi Số lƣợng Tỷ lệ (%) 1 60 tuổi 249 28.75 Tuổi cao nhất 91 Tuổi thấp nhất 16 Trung vị (Median) 51 Mode 63 Kết quả cho thấy bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa chủ yếu từ 20 tuổi trở lên, trong đó tỷ lệ độ tuổi từ 41-60 là cao nhất (42.26%), độ tuổi <=20 hiếm gặp nhất (1.74%). Trong đó, bệnh nhân lớn tuổi nhất là 91 tuổi và nhỏ nhất là 16 tuổi. Tuổi thường gặp nhất là 63 tuổi. Bảng 3.2 Phân bố theo giới của đối tƣợng tham gia nghiên cứu STT Đặc điểm Số lƣợng Tỷ lệ (%) 1 Nam 521 60.16 2 Nữ 345 39.84 Tổng 866 100 Tỷ lệ nam/nữ ≈ 1.51 21
30. Từ bảng cho thấy trong quần thể bệnh nhân, giới nam cao hơn và tỷ lệ nam chiếm xấp xỉ 1.5 lần giới nữ. 3.1.2. Đặc điểm bệnh lí và các phẫu thuật thủ thuật can thiệp trên nhóm bệnh nhân Khảo sát bệnh lí của nhóm bệnh nhân nghiên cứu, chúng tôi thu được kết quả như sau: Bảng 3.3 Phân bố các bệnh theo ICD 10 trên quần thể bệnh nhân Mã ICD Tên bệnh chính Số bệnh nhân A16 Lao hô hấp không khẳng định vi sinh học và 1 mô học B74 Bệnh giun chỉ 6 I10 Tăng huyết áp vô căn 9 K58 Hội chứng ruột kích thích 1 K92 Bệnh khác của hệ tiêu hóa 1 N00 Hội chứng viêm cầu thận cấp 1 N01 Hội chứng viêm thận tiến triển nhanh 2 N03 Hội chứng viêm thận mạn 3 N04 Hội chứng thận hư 7 N10 Viêm kẽ ống thận cấp 10 N13 Bệnh tiết niệu trào ngược và tắc nghẽn 4 N17 Suy thận cấp 4 N18 Bệnh thận mạn tính 173 N20 Sỏi thận và niệu quản 464 N21 Sỏi đường tiết niệu dưới 7 N23 Cơn đau quặn thận không xác định 60 N28 Các biến đổi khác của thận và niệu quản 9 N30 Viêm bàng quang 33 N34 Viêm niệu đạo và hội chứng niệu đạo 1 22
31. Mã ICD Tên bệnh chính Số bệnh nhân N35 Hẹp niệu đạo 1 N39 Biến đổi khác của hệ tiết niệu 13 N40 Tăng sản tuyến tiền liệt 30 N45 Viêm tinh hoàn và viêm mào tinh hoàn 13 Q61 Các bệnh nang thận 7 R82 Các phát hiện bất thường khác về nước tiểu 5 Tổng=866 800 709 350 700 300 600 250 500 200 400 150 300 200 126 100 Số bệnh bệnh Số nhân Số bệnh bệnh Số nhân 100 29 2 50 0 0 1 2 3 4 1 2 3 4 5 6 Số lượng bệnh Số lượng thủ thuật Tổng số bệnh nhân điều trị: 866 Tổng số bệnh nhân dùng thủ thuật: Số bệnh trung bình /bệnh nhân : 402 1.22 0.5 Số thủ thuật trung bình /bệnh nhân: Min= 1; Max = 4; Mode = 1 1.4 ± 0.83 Min = 1; Max = 6; Mode = 1 Hình 3.1 Phân bố số lƣợng bệnh và số lƣợng thủ thuật trên quần thể bệnh nhân Kết quả ở bảng 3.3 và hình 3.1 cho thấy phần lớn bệnh mắc phải tại khoa là sỏi thận và niệu quản (chiếm 74.60%) và hầu hết bệnh nhân mắc một bệnh (chiếm 81.87%), số lượng bệnh nhân mắc 4 bệnh chỉ chiếm 0.23%. Số lượng bệnh bệnh nhân mắc phải trung bình là 1.22 ± 0.5 (min=1, max=4). 23
32. Từ hình 3.1 cho thấy số lượng bệnh nhân được sử dụng thủ thuật là 402 bệnh nhân (chiếm 46.42%), gần một nửa số bệnh nhân và phần lớn số bệnh nhân này được can thiệp 1 thủ thuật. 3.1.3. Thời gian điều trị tại khoa và tình trạng bệnh nhân sau khi rời khoa Kết quả nghiên cứu cho thấy, thời gian điều trị trung bình tại khoa của 866 bệnh nhân là 6.79 ± 5.62. Trong đó, bệnh nhân điều trị dài nhất là 91 ngày và thấp nhất là 1 ngày. Tiến hành khảo sát tình trạng bệnh nhân sau khi rời khoa, nhóm nghiên cứu thu được kết quả như sau: 900 800 700 600 500 400 300 200 Số bệnh bệnh Số nhân 100 0 Không đổi Khỏi Đỡ giảm Tình trạng rời khoa Hình 3.2 Phân bố tình trạng rời khoa trong quần thể bệnh nhân Từ kết quả trên hình 3.2, hầu hết bệnh nhân đều rời khoa trong tình trạng đỡ giảm 854 bệnh nhân (98.61%), bệnh nhân khỏi bệnh là 9 (chiếm 1.04%) và bệnh nhân không có tiến triển chỉ chiếm 0.35%. 3.1.4. Chức năng thận ban đầu của nhóm bệnh nhân Khảo sát chức năng thận trên quần thể bệnh nhân, nhóm nghiên cứu thu được kết quả: trong tổng số 866 bệnh nhân, có 300 bệnh nhân không có đủ số liệu để khảo sát chức năng thận. Phân bố chức năng thận của 566 bệnh nhân khảo sát được chức năng thận được trình bày như trong hình sau: 24
33. 250 200 150 100 50 Số bệnh bệnh Số nhân 0 1 2 3 4 Chức năng thận Hình 3.3 Phân bố chức năng thận trên 566 bệnh nhân có chỉ số Clcr Kết quả trên hình 3.3 cho thấy, số lượng bệnh nhân có chức năng thận độ 2 chiếm tỉ lệ cao nhất (41.87%). Số lượng bệnh nhân có chức năng thận độ 1, 3, 4 không có sự khác biệt đáng kể, tỷ lệ lần lượt là 17.67%; 23.14% và 17.32%. 3.2. Thực trạng tƣơng tác thuốc tại Khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện E 3.2.1. Số cặp tƣơng tác thuốc xuất hiện trong quần thể nghiên cứu Trong thời gian nghiên cứu, chúng tôi thu thập được 898 bệnh án nhưng số bệnh án đáp ứng tiêu chuẩn nghiên cứu chỉ là 866. Chúng tôi tiến hành đánh giá tương tác thuốc trên 866 bệnh án này. Trong số 866 bệnh án được xét tương tác, chúng tôi tổng hợp được 2352 đơn thuốc được kê, với 124 thuốc được sử dụng. Đối chiếu tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, chúng tôi thiết lập được danh sách 99 hoạt chất đưa vào danh mục duyệt tương tác bằng 2 cơ sở dữ liệu: phần mềm Micromedex và sách “Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định” 25
34. Kết quả xét TTT được thể hiện ở hình 3.4: Số bệnh án được xét: 866 Số đơn được xét: 2352 Số hoạt chất được xét: 99 Phần mềm Micromedex Sách “TTT và chú ý khi CĐ” 133 bệnh án có tương tác 147 bệnh án có tương tác 259 đơn có tương tác 334 đơn có tương tác 73 cặp tương tác 77 cặp tương tác Hình 3.4 Kết quả xét tƣơng tác thuốc trên 2 cơ sở dữ liệu 3.2.2. Phân bố tƣơng tác thuốc theo bệnh án Trong tổng số 898 bệnh án thu thập được, có 866 bệnh án được đưa vào nghiên cứu để xét TTT. Kết quả xét TTT trên 866 bệnh án này được trình bày trong hình sau: 26
35. 100 100 90 80 80 70 60 60 50 40 40 Số bệnh bệnh Số án số bệnh bệnh số án 30 20 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 10 Số cặp tương tác Số cặp tương tác Theo sách "TTT và chú ý khi Theo phần mềm Micromedex chỉ định" Tổng số BA được xét: 866 Tổng số BA được xét: 866 Số BA có tương tác: 133 (15.36%) Số BA có tương tác: 147 (16.97%) Số TTT: 277 lượt/ 133 BA Số TTT: 283 lượt/ 147 BA Số TTT trung bình /BA: 1.7 1.4 Số TTT trung bình /BA: 1.9 1.6 Min = 1; Max = 8; Mode = 1 Min = 1; Max = 10; Mode = 1 Số cặp TTT tương ứng: 73 cặp Số cặp TTT tương ứng: 77 cặp Hình 3.5 Phân bố TTT theo bệnh án Kết quả ở hình 3.5 cho thấy: trong số 866 bệnh án được xét tương tác thì số BA xuất hiện TTT ở phần mềm là 133 (chiếm 15.36%), thấp hơn so với số BA xuất hiện TTT khi tra cứu bằng sách. Số lượt TTT tìm thấy (khi xét theo BA) ở phần mềm cũng thấp hơn so với sách. Số cặp TTT tối đa gặp trong một BA là 8 (đối với phần mềm) và 10 (đối với sách). Số bệnh án tìm thấy 10 cặp TTT là 2 bệnh án, chiếm 1.36% tổng số bệnh án có TT (theo CSDL sách) còn theo phần mềm, số bệnh án tìm thấy 8 TTT là 1 bệnh án, chiếm 0.75% tổng bệnh án có TTT. Đa số các bệnh án chỉ gặp 01 cặp TTT (mode=1). Số lượng các cặp TTT riêng biệt tìm thấy (theo bệnh án hoặc theo đơn) theo sách (77 cặp) nhiều hơn so với theo phần mềm (73 cặp). 3.2.3. Phân bố tƣơng tác thuốc theo đơn Kết quả ở hình 3.6 cho thấy: trong số 2352 đơn được xét tương tác thì số đơn xuất hiện TTT ở phần mềm là 259 (chiếm 11.01%), thấp hơn so với số 27
36. đơn xuất hiện TTT khi tra cứu bằng sách 334 đơn (chiếm 14.20%) . Số lượt tương tác xảy ra theo 2 CSDL lần lượt là 377 lượt (phần mềm MM) và 516 lượt (CSDL sách). Số TTT gặp trong một đơn trải từ 1 đến 6 đối với phần mềm, trong đó đa số đơn chỉ có 01 cặp TTT. Khi tra cứu bằng sách, số TTT tối đa trong một đơn là 9 (có 1 đơn), trong đó phần lớn các đơn cũng chỉ gặp 01 cặp TTT (Mode=1). 250 250 200 200 n n ơ 150 150 ơ 100 100 Số đ Số Số đ Số 50 50 0 0 1 TTT 2 TTT 3 TTT 4 TTT 5 TTT 6 TTT 1 TTT 2 TTT 3 TTT 4 TTT 5 TTT 6 TTT 9 TTT Số lượng TTT trong đơn Số lượng TTT trong đơn Theo phần mềm Micromedex Theo sách "TTT và chú ý khi chỉ định" Tổng số đơn được xét: 2352 Tổng số đơn được xét: 2352 Tổng số đơn có tương tác: 259 Tổng số đơn có tương tác: 334 (11.01%) (14.20%) SốTTT xuất hiện: 377 lượt/ 259 đơn Số TTT xuất hiện: 516 lượt/ 334 đơn Số TTT/đơn: Min = 1; Max = 6; Số TTT/đơn: Min = 1; Max = 9; Mode = 1 Mode = 1 Hình 3.6 Phân bố tƣơng tác thuốc theo đơn 3.2.4. Mức độ tƣơng tác thuốc Phần mềm Micromedex chia mức độ tương tác thuốc thành 5 loại: chống chỉ định, nghiêm trọng, trung bình, nhẹ, không rõ; trong khi ở sách, TTT được chia thành 4 độ: độ 1 (tương tác cần theo dõi), độ 2 (tương tác cần thận trọng), độ 3 (cân nhắc lợi ích nguy cơ), và độ 4 (phối hợp nguy hiểm). Sự khác nhau về mức độ tương tác thuốc trên 2 cơ sở dữ liệu được trình bày ở hình 7. 28
37. 2.6 12.3 15.6 13.0 52.1 35.6 68.8 Nghiêm trọng Trung bình Nhẹ Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 (A) (B) Hình 3.7 Mức độ tƣơng tác thuốc khi tra cứu bằng (A) phần mềm Micromedex, và (B) sách “Tƣơng tác thuốc và chú ý khi chỉ định” Nhận xét: Kết quả ở hình 3.7 cho thấy phần lớn (52.1%) các cặp TTT được xem là tương tác nghiêm trọng khi tra cứu bằng phần mềm Micromedex, trong khi ở sách, TTT độ 4 (phối hợp nguy hiểm) chỉ là 2.6%, nếu xét cả độ 4 và độ 3 (cân nhắc lợi ích nguy cơ) thì tỷ lệ này cũng chỉ chưa đến 20%. 3.2.5. Sự trùng hợp về kết quả tƣơng tác thuốc khi tra cứu bằng 2 cơ sở dữ liệu Trong số 73 cặp TTT xuất hiện ở phần mềm Micromedex và 77 cặp TTT xuất hiện ở sách “TTT và lưu ý khi CĐ”, chỉ có 17 cặp xuất hiện trên cả 02 cơ sở dữ liệu. Chúng tôi tiến hành khảo sát và so sánh kết quả tra cứu của 2 cơ sở dữ liệu này trên 17 cặp trùng nhau, kết quả được thể hiện ở bảng 3.4. Bảng 3.4 Kết quả tra cứu tƣơng tác thuốc trên 17 cặp trùng nhau ở 2 CSDL Tên cặp tương Mức độ NT Stt Cơ chế và hậu quả Cách xử lý tác MM Sách Dùng đồng thời Thay đổi phối thuốc lợi tiểu giữ hợp do nguy cơ perindopril - 1 NT 3 kali và thuốc ức chế tăng kali máu. spironolacton enzym chuyển angiotensin có thể 29
38. dẫn tới tăng kali máu Dùng đồng thời Vì lý do làm tăng cefoperazon và nguy cơ chảy cefoperazon - heparin làm tăng máu. đề phòng 2 NT 3 heparin nguy cơ chảy máu khi dùng các liều cao của kháng sinh này. Furosemid có thể Nếu cần phối hợp làm tăng nồng độ thuốc, phải theo gentamicin trong dõi đều đặn thính furosemid - huyết tương, mô, lực. Đối với 3 NT 2 gentamycin tăng độc tính với người suy thận, thận và tai cần giảm liều một trong hai thuốc hoặc cả hai thuốc Dùng kết hợp Có thể cần phải digoxin và điều chỉnh liều spironolacton làm digoxin trong khi tăng độc tính phối hợp với digoxin spironolacton, giám sát người bệnh chặt chẽ. digoxin - 4 NT 2 Cũng cần phải spironolacton cảnh giác tăng giả tạo nồng độ digoxin có thể xảy ra do định lượng miễn dịch phóng xạ bị rối loạn Sử dụng đồng thời Theo dõi lâm theophylin và sàng và điều ciprofloxacin làm chỉnh liều dùng ciprofloxacin - tăng nồng độ của tùy theo nồng độ 5 NT 2 theophylin theophylin trong theophylin trong máu, tăng thời gian huyết thanh, trong bán thải của và sau khi ngừng theophylin và tăng điều trị quinolon. 30
39. độc tính do Cũng có thể tuỳ theophylin gây ra theo nguy cơ quá (buồn nôn, nôn, liều theophylin đánh trống ngực, co mà thay đổi chiến giật) lược điều trị kháng sinh. Dùng đồng thời Nếu cần phối hợp Meperidin (pethidin) thuốc, phải tính và thuốc an thần làm đến nguy cơ này diphenhydrmin tăng nguy cơ suy để xác định liều 6 NT 1 - pethidin giảm hoạt động thần lượng của hai kinh trung ương (suy thuốc. Cần nghĩ hô hấp, hôn mê sâu, tới giảm tỉnh táo bất tỉnh) ở người lái xe hay Dùng đồng thời đứng máy morphine và thuốc an thần làm tăng diazepam - 7 NT 1 nguy cơ suy hô hấp morphin và suy giảm hoạt động hệ thần kinh trung ương Phối hợp thuốc giảm đau opioid và diazepam - 8 NT 1 benzodiazepin làm pethidin tăng nguy cơ suy giảm hô hấp Phối hợp thuốc lợi Xác minh có sự tiểu quai và thuốc tiếp nước tốt cho NSAID có thể làm người bệnh, theo suy giảm chức năng dõi chức năng thận và có thể nhiễm thận (độ thanh lọc aspirin - độc thận creatinin), xác 9 NT 1 furosemid minh có sự ổn định huyết áp, đặc biệt ở thời kỳ đầu điều trị. Khuyên người bệnh theo dõi đều đặn huyết 31
40. áp động mạch Phối hợp thuốc ức Nếu đã điều trị lợi chế enzym chuyển niệu từ trước, angiotensin và thuốc ngừng thuốc lợi lợi tiểu quai có thể niệu trong khoảng gây ra hạ huyết áp 2 đến 3 ngày thế đứng ở liều đầu trước khi bắt đầu tiên điều trị bằng chất ức chế enzym chuyển, rồi tiếp đó dùng lại thuốc lợi niệu, nếu cần thiết. Luôn luôn bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế enzym chuyển với liều thấp, rồi tăng dần liều, nếu cần thiết. Những furosemid - điều thận trọng 10 TB 2 perindopril này có giá trị cả trong điều trị tăng huyết áp động mạch và trong điều trị suy tim. Theo dõi chức năng thận ngay trong những tuần đầu điều trị bằng thuốc ức chế enzym chuyển. Thận trọng đặc biệt khi dùng ở người bệnh cao tuổi. Cuối cùng, phải nhớ rằng trong một số biệt dược, có phối hợp thuốc lợi niệu thải 32
41. kali và thuốc ức chế enzym chuyển, với liều tối ưu. Morphin có thể giảm Theo dõi huyết áp hiệu quả điều trị của trong khi phối furosemid hợp. Tuỳ theo thuốc dùng, hạ huyết áp có thể nặng ít hay nhiều. Điều chỉnh liều của một hay hai thuốc, tuỳ theo trường hợp. Xây dựng kế hoạch dùng thuốc đều đặn. Khuyên người bệnh, nếu furosemid - 11 TB 2 bị chóng mặt lúc morphin đầu điều trị, nên gặp lại thầy thuốc để điều chỉnh liều của một hoặc hai thuốc, tuỳ trường hợp. Tăng cường theo dõi ở người bệnh cao tuổi (nguy cơ ngã) và khuyên họ khi ở tư thế nằm hoặc ngồi mà chuyển sang tư thế đứng phải từ từ Furosemid có thể Đo hàm lượng làm tăng độc tính của kali và digoxin - của digoxin magnesi trong 12 TB 2 furosemid huyết tương khi phối hợp digitalis với furosemid. Bổ 33
42. sung thêm kali và magie cho người bệnh. Phòng mất thêm bằng chế độ ăn hạn chế natri hoặc dùng thêm thuốc lợi niệu giữ kali. Aspirin làm giảm Lưu ý tương tác hiệu quả điều trị của này khi kê đơn, perindopril nhất là khi kê dùng indometacin và các salicylat liều cao. Đảm bảo việc tiếp nước đầy đủ cho người bệnh. Theo dõi aspirin 13 TB 1 chức năng thận perindopril (độ thanh lọc creatinin). Kiểm tra tính ổn định của huyết áp, đặc biệt khi bắt đầu điều trị. Khuyên người bệnh kiểm tra đều đặn huyết áp Phối hợp Aspirin và Cần bảo đảm tiếp spironolactone làm nước tốt cho giảm hiệu quả điều người bệnh; theo trị của thuốc lợi tiểu, dõi chức năng tăng kali máu và có thận (độ thanh lọc aspirin - 14 TB 1 thể gây nhiễm độc creatinin); kiểm spironolacton thận tra sự ổn định huyết áp động mạch, đặc biệt khi bắt đầu điều trị. Khuyên người 34
43. bệnh theo dõi đều đặn huyết áp Phối hợp omeprazol Tương tác chỉ có và diazepam làm thể xảy ra với các tăng hoạt tính và benzodiazepin thời gian tác dụng được chuyển hoá của diazepam qua cytochrom P450 (loại chlordiazepoxyd, diazepam, flurazepam, diazepam - triazolam ) bằng 15 nhẹ 2 omeprazol cách ức chế chuyển hoá của chúng, làm cho các tác dụng giải lo và an thần tăng lên. Cần giảm liều hoặc thay đổi chất ức chế bơm proton ở các người bệnh này Amoxicilin làm Không trộn lẫn amoxicillin - 16 nhẹ 2 giảm tác dụng của aminoglycosid gentamicin aminolycosid với các loại Amoxicilin làm penicilin tiêm vào giảm tác dụng của trong cùng một aminolycosid dung dịch. Giám amikacin - sát nồng độ 17 nhẹ 2 amoxicilin aminoglycosid và chức năng thận. Điều chỉnh liều khi cần. (Ghi chú: NT = nghiêm trọng, TB: trung bình, MM: Micromedex) Nhận xét: Mặc dù có 17 cặp TTT trùng nhau, song sự phân loại về mức độ TTT cũng rất khác nhau giữa giữa 2 cơ sở dữ liệu. Có 2 cặp TTT được sách xếp vào loại tương tác mức độ 3, cũng đồng thời được phần mềm xếp vào mức độ nghiêm trọng. Song, trong số 9 cặp TTT được sách xếp ở 35
44. mức độ 2, thì chỉ có 3 cặp được phần mềm xếp vào loại trung bình, còn lại 3 cặp được xếp vào mức nghiêm trọng, và 3 cặp xếp vào mức nhẹ. Đặc biệt có 4 cặp được sách xếp vào mức độ 1 (TT cần theo dõi) thì vẫn được phần mềm xếp vào loại nghiêm trọng. 3.2.6. Mối tƣơng quan giữa số lƣợng bệnh mắc phải và sự xuất hiện tƣơng tác thuốc Qua quá trình khảo sát ảnh hưởng của số lượng bệnh mắc phải đến sự xuất hiện tương tác thuốc, chúng tôi tìm được kết quả như sau: Bảng 3.5 Mối tƣơng quan giữa số lƣợng bệnh mắc phải và sự xuất hiện tƣơng tác thuốc Số BA không Số bệnh Số BA phát Odds Ratio (OR) phát hiện có mắc phải hiện có TTT [khoảng tin cậy 95%] TTT trên BN Sách MM Sách MM Sách MM 1 95 88 614 621 1 (Reference) 2 41 32 85 94 3.12 2.40 [2.03 – 4.80]* [1.52 – 3.80]* 3 10 12 19 17 3.40 4.98 [1.54 – 4.80]* [2.30 – 10.78]* 4 1 1 1 1 6.46 7.06 [0.40 – 104.21] [0.44 – 113.84] MM: Micromedex; *: kết quả có ý nghĩa thống kê Kết quả khảo sát trên hai CSDL cho thấy những bệnh nhân mắc từ 2 – 3 bệnh có khả năng xuất hiện tương tác thuốc gấp khoảng từ 2 - 5 lần so với những bệnh nhân chỉ mắc 1 bệnh. Khảo sát trên nhóm bệnh nhân mắc 4 bệnh, chúng tôi chỉ ghi nhận được duy nhất 1 trường hợp xuất hiện TTT và 1 trường hợp không có TTT và kết quả không có ý nghĩa thống kê. 3.3. Danh mục TTT có ý nghĩa lâm sàng Theo phần mềm MM, các TTT ở mức độ chống chỉ định và mức độ nghiêm trọng, là nhữngTTT được đánh giá là có ý nghĩa lâm sàng. Tiến hành khảo sát trong tổng số 73 cặp TTT tìm thấy trong phần mềm MM, chúng tôi nhận được danh sách các TTT có ý nghĩa lâm sàng như sau: 36
45. Bảng 3.6 Danh sách các TTT có ý nghĩa lâm sàng theo phần mềm MM STT Tần số/133 bệnh Tên cặp tương tác Tần số/259 đơn án 1. alfuzosin ciprofloxacin 9 11 2. alfuzosin domperidon 2 4 3. alfuzosin levofloxacin 23 34 4. alfuzosin metronidazol 2 6 5. amikacin' furosemid 2 2 6. amlodipin digoxin 2 3 7. amlodipin domperidon 3 4 8. arginin spironolacton 1 1 9. aspirin digoxin 1 1 10. aspirin furosemid 4 19 11. aspirin metformin 1 2 12. aspirin spironolacton 1 1 13. cefoperazon heparin 1 2 14. cinnarizin digoxin 1 1 15. ciprofloxacin glicazid 1 3 16. ciprofloxacin glimepirid 1 1 17. ciprofloxacin insulin 3 8 18. ciprofloxacin levofloxacin 5 8 19. ciprofloxacin metformin 2 4 20. ciprofloxacin metronidazol 1 1 21. ciprofloxacin sulpirid 1 4 22. ciprofloxacin theophylin 1 2 23. diazepam 5 5 meperidin 37
46. (pethidin) 24. diazepam morphin 1 1 25. digoxin spironolacton 4 4 26. meperidin diphenhydramin (pethidin) 3 3 27. domperidon levofloxacin 1 2 28. enoxaparin piracetam 1 1 29. furosemid gentamycin 1 2 30. furosemid meloxicam 7 10 31. insulin levofloxacin 1 1 32. levofloxacin metronidazol 1 1 33. levofloxacin piroxicam 24 28 34. meloxicam methylprednisolon 2 2 35. meloxicam spironolacton 1 1 36. methylprednisolon piroxicam 1 1 37. morphin sulpirid 1 1 38. perindopril spironolacton 4 4 38
47. BÀN LUẬN Lựa chọn cơ sở dữ liệu để tra cứu tƣơng tác thuốc Tương tác thuốc là một vấn đề thường gặp trên lâm sàng, và là mối quan tâm của nhiều bác sĩ, cũng như nhân viên y tế. Để tra cứu TTT, hiện có nhiều cơ sở dữ liệu (CSDL) như: Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định; Drug Interaction Facts; Vidal Việt Nam 2010; Dược thư quốc gia Việt Nam; Micromedex 2.0 DRUG-REAX® System; Bristish National Formulary 61 2011 (BNF) Mỗi CSDL lại có những ưu, nhược điểm riêng. Trong nghiên cứu này, chúng tôi chọn 2 CSDL một tài liệu Tiếng Anh (là phần mềm Micromedex) và một tài liệu tiếng việt sách “TTT và lưu ý khi CĐ” bởi trong thông tư số 31/2012/TT-BYT, hướng dẫn hoạt động dược lâm sàng trong bệnh viện, đây là những ưu tiên đầu tay để tra cứu TTT [6]. Hơn nữa các cơ sở dữ liệu này đảm bảo tính phổ biến, tính chọn lọc, tính đầy đủ, dễ sử dụng. “Drug interactions - Micromedex® Solutions” (MM) là một phần mềm tra cứu tương tác thuốc trực tuyến cung cấp bởi Truven Health Analytics và là một công cụ tra cứu được dùng phổ biến tại Hoa Kỳ. Hiện nay, phần mềm này cung cấp thông tin về tất cả các dạng tương tác: tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thực phẩm chức năng, thuốc – thức ăn, thuốc – ethanol, thuốc – thuốc lá, thuốc – bệnh lý, thuốc – thời kỳ mang thai, thuốc – thời kỳ cho con bú, thuốc – xét nghiệm và thuốc – phản ứng dị ứng. Mỗi kết quả tra cứu về một tương tác thuốc bao gồm các phần sau: tên thuốc (hoặc nhóm thuốc) tƣơng tác, cảnh báo (hậu quả của tƣơng tác), kiểm soát, thời gian tiềm tàng, mức độ nghiêm trọng (chống chỉ định, nghiêm trọng, trung bình, nhẹ, không rõ), dữ liệu về tƣơng tác (rất tốt, tốt, trung bình, không rõ), cơ chế, tóm tắt, mô tả tương tác trong y văn và tài liệu tham khảo. Phần mềm này khá thuận tiện trong tra cứu. Tuy nhiên, các bác sỹ hoặc cơ sở khám chữa bệnh cần một khoản phí khá lớn để sử dụng. “Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định” cũng là một CSDL đáng tin cậy mà bộ y tế khuyến cáo sử dụng để tra cứu TTT. Đây là cuốn sách giúp bác sĩ thực hành kê đơn tốt, dược sĩ thực hành dược tốt và điều dưỡng thực hành dùng thuốc đúng cách, theo dõi và phát hiện biểu hiện bất thường của 39
48. người bệnh khi dùng thuốc. Đặc biệt là trong những trường hợp bắt buộc cần kết hợp thuốc cho người bệnh thì bác sĩ có thể tiên đoán và chuẩn bị xử trí khi có tương tác bất lợi xảy ra. Tài liệu này cho phép tra cứu TTT nhanh, thuận lợi trong thực hành kèm theo phân loại mức độ nghiêm trọng, cơ chế hậu quả và cách xử trí TTT. Tương tác thuốc trong cuốn sách này chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc, không đề cập đến tương tác thuốc - thức ăn hay các loại tương tác khác. Về sự thƣờng gặp của tƣơng tác thuốc Kết quả khảo sát TTT theo bệnh án cho thấy, số bệnh án chứa ít nhất 1 TTT là 133 (15.36%) - theo phần mềm, và 147 (16.97%) – theo sách. Số TTT trung bình tìm thấy trên 1 bệnh án là 1.7 và 1.9 (theo phần mềm và theo sách, tương ứng). Một nghiên cứu tại Ấn Độ năm 2012 trên tổng số 156 bệnh án, tìm thấy 474 TTT, trung bình 2.7 TTT/ bệnh án [32]. Nghiên cứu của Lê Thị Hoài tại khoa hồi sức tích cực bệnh viện E 2014 cũng chỉ ra rằng có đến 93,1% bệnh án có ít nhất 1 TTT [9]. Như vậy số TTT tìm thấy trong quần thể nghiên cứu tại khoa Thận - Tiết niệu, bệnh viện E nhỏ hơn 2 nghiên cứu trên cách đáng kể. Về kết quả khảo sát TTT theo đơn cho thấy số lượng đơn có TTT ở khoa Thận – Tiết niệu bệnh viện E là 11.01% và 14.20% (tương ứng với kết quả tra cứu trên phần mềm và trên sách, tương ứng), trung bình có 1.46 TTT/ đơn (theo phần mềm) và 1.56 TTT/ đơn (theo sách). Số liệu này cũng nhỏ hơn rất nhiều so với một khảo sát cũng về tương tác thuốc ở khoa Hồi sức cấp cứu, bệnh viện E năm 2014 cho thấy có 78.1% số lượng đơn có tương tác thuốc, trung bình có 2.1 TTT/ đơn [9]. Qua tìm hiểu thực tế công tác Dược lâm sàng tại bệnh viện E trung ương, chúng tôi được biết trong khoảng 1 năm (năm 2015), khoa Dược bệnh viện E đã cử một dược sĩ lâm sàng xuống đồng hành cùng các bác sĩ của khoa Thận - Tiết niệu nhằm tăng cường sử dụng thuốc an toàn, hợp lý, hiệu quả tại khoa này. Trong thời gian này, dược sĩ lâm sàng đã cùng các bác sĩ của khoa Thận – Tiết niệu tìm hiểu về tương tác thuốc và điều chỉnh liều lượng thuốc theo chức năng thận. Liệu có phải chính sự phối hợp này đã khiến cho chất 40
49. lượng kê đơn thuốc tốt lên, và số lượng TTT (lý thuyết) xuất hiện ít hơn so với nghiên cứu chỉ 01 năm trước đó tại một khoa khác của bệnh viện E? Nếu đúng như vậy thì mô hình dược lâm sàng ở bệnh viện cần được lan rộng. Ngoài ra, khảo sát về mức độ thường gặp nói chung của TTT, nghiên cứu cũng đã chỉ ra được mối quan hệ giữa số lượng bệnh mắc phải trên bệnh nhân cũng có thể có ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện TTT. Cụ thể những bệnh nhân mắc đồng thời từ 2 – 3 bệnh cho thấy tỷ lệ gặp TTT gấp khoảng từ 2 – 5 lần so với những bệnh nhân chỉ mắc 1 bệnh. Điều này có thể đến từ việc số lượng thuốc được kê đơn có thể tỷ lệ với số bệnh mắc, từ đó làm tăng nguy cơ gặp TTT. Về sự tƣơng đồng giữa hai cơ sở dữ liệu tra tƣơng tác thuốc Kết quả nghiên cứu cho thấy chỉ có 17 cặp trùng nhau trong số 73 cặp TTT được tìm thấy ở phần mềm (chiếm 23.28%) và 77 cặp được tìm thấy ở sách (chiếm 22.08%) chứng tỏ sự tương đồng trong đánh giá TTT ở 2 cơ sở dữ liệu này không cao. Nhìn chung, số lượng TTT xuất hiện ở sách cao hơn so với phần mềm, song mức độ nghiêm trọng thì phần mềm lại cho kết quả cao hơn. Trong khi phần lớn (52.1%) các cặp TTT được xem là tương tác nghiêm trọng khi tra cứu bằng phần mềm Micromedex, thì ở sách “TTT và chú ý khi chỉ định”, TTT độ 4 (phối hợp nguy hiểm) chỉ là 2.6%, hay 18.2% (nếu xét cả độ 4 và độ 3). Trong số 17 cặp trùng nhau ở 2 CSDL, có 2 cặp được cả 2 xếp vào mức “Tương tác nghiêm trọng” (phần mềm) và Tương tác độ 3 “cần cân nhắc lợi ích nguy cơ” (sách) là perindopril- spironolacton, và cefoperazon- heparin. Trong số 07 cặp còn lại được phần mềm xếp vào nhóm “TT nghiêm trọng” thì sách chỉ xếp 3 TT vào độ 2 “tương tác cần thận trọng” là furosemid - gentamycin, digoxin - spironolacton, ciprofloxacin - theophylin. Chúng tôi kiểm tra các tương tác này trên trang drugs.com thì thu được kết quả như sau: 41
50. Bảng 3.7 Bảng so sánh kết quả với drug.com Mức dộ nghiêm trọng STT Tên cặp tương tác MM Sách Drugs.com perindopril 1 Nghiêm trọng 3 Nặng spironolacton Trung bình, Tăng nguy cơ cefoperazon chảy máu, đặc biệt trên 2 Nghiêm trọng 3 heparin người già, suy thận, suy dinh dưỡng furosemid 3 Nghiêm trọng 2 Không có gentamycin Nhẹ, spironolactone có digoxin 4 Nghiêm trọng 2 thể làm giảm bài tiết của spironolacton digoxin Nặng, ciprofloxacin có thể làm tăng đáng kể nồng ciprofloxacin 5 Nghiêm trọng 2 độ theophylin trong máu, theophylin có thể dẫn đến các phản ứng phụ nghiêm trọng Trung bình, Sử dụng pethidin cùng với diphenhydramin có thể diphenhydramin làm tăng các phản ứng 6 Nghiêm trọng 1 pethidin phụ như chóng mặt, buồn ngủ, nhầm lẫn và khó tập trung diazepam 7 Nghiêm trọng 1 morphin Nghiêm trọng, diazepam 8 Nghiêm trọng 1 Sử dụng đồng thời có thê pethidin gây suy hô hấp, hôn mê aspirin 9 Nghiêm trọng 1 furosemid Trung bình. Tác dụng của furosemid 10 Trung bình 2 chúng có thể dẫn tới hạ perindopril huyết áp Trung bình, furosemid và morphin có thể có tác dụng phụ trong việc hạ furosemid 11 Trung bình 2 huyết áp. Bạn có thể bị morphin đau đầu, chóng mặt, chóng mặt, ngất xỉu, và / hoặc thay đổi nhịp tim 42
51. hoặc nhịp tim Trung bình. Khi kết hợp 2 digoxin thuốc cần báo bác sĩ để 12 Trung bình 2 furosemid điều chỉnh liều hoặc làm một số test kiểm tra khác Trung bình, aspirin làm tăng giãn mạch và hạ huyết áp, làm giảm các lợi aspirin 13 Trung bình 1 ích của ức chế men perindopril chuyển đối với suy tim, bệnh mạch vành, nhồi máu cơ tim Nhẹ, giảm sự bài tiết canalon trong ống, chất chuyển hóa chính của aspirin 14 Trung bình 1 spironolacton. Giảm tác spironolacton dụng lợi tiểu của spironolacton Trung bình, omeprazol có diazepam thể làm tăng nồng độ và 15 Nhẹ 2 omeprazol tác dụng của diazepam trong máu amoxicilin 16 Nhẹ 2 Không có gentamicin amikacin 17 Nhẹ 2 Không có amoxicilin Như vậy, có thể thấy phần mềm Micromedex có sự tương đồng về kết quả tra cứu TTT hơn so với sách. Kết quả “Khảo sát đánh giá một số phần mềm tra cứu tương tác thuốc online” do GS. TS. Hoàng Kim Huyền và nhóm nghiên cứu tiến hành năm 2007 cũng cho thấy có sự tương đồng về 4 phần mềm online duyệt tương tác thuốc, với số điểm đạt được tương tự nhau, khoảng 6-7/13 tiêu chí [7]. Tuy nhiên, về khả năng phát hiện tương tác, không có phần mềm nào đạt điểm tối đa (= 1). Rõ ràng, việc hoàn thiện các phần mềm xét duyệt tương tác thuốc là điều cần thiết, đặc biệt lưu ý các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng. 43
52. KẾT LUẬN 1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu Qua thời gian khảo sát, nhóm nghiên cứu thu thập được 898 bệnh án với đặc điểm như sau. - Độ tuổi của bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa trong giai đoạn này trải đều từ 16-91 tuổi, tuổi trung bình là 50.55 ± 15.95. Tỷ lệ nam/nữ = 1.51 - Thời gian điều trị trung bình 6.79 ± 5.62 (min=1, max=91) ngày. - Về chức năng thận ban đầu có 566 bệnh nhân ghi nhận đươc chỉ số Clcr. Số lượng bệnh nhân có chức năng thận độ 2 chiếm tỷ lệ lớn 41.87%. Số lượng bệnh nhân có chức năng thận độ 1, 3, 4 có tỷ lệ lần lượt là 17.67%, 23.14% và 17.32%. Hầu hết các bệnh nhân sau khi rời khoa đều trong tình trạng khỏi và đỡ giảm, chiếm 99.99%. 2. Đặc điểm tƣơng tác thuốc trên nhóm bệnh nhân Nhóm nghiên cứu đã tiến hành khảo sát và xây dựng được danh mục tương tác thuốc trên lâm sàng dựa theo số liệu thực tế thu được tại khoa Thận – Tiết niệu, bệnh viện E: trong tổng số 898 bệnh án tiếp cận được có 866 bệnh án được xét TTT - Có 77 cặp TTT tìm được theo Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định cùng với 73 cặp TTT tra theo phần mềm Micromedex. - Khảo sát TTT theo bệnh án tìm thấy 133 (15.36%) bệnh án có TTT theo phần mềm MM còn theo CSDL sách, có 147 (16.97%) bệnh án có TTT. Tổng số lượt TTT xuất hiện là 277 lượt và 283 lượt (theo phần mềm và theo sách, tương ứng). Số TTT trung bình trên bệnh án là 1.7 và 1.9 tương ứng khi tra cứu theo phần mềm và sách. - Về khảo sát TTT theo đơn, phần mềm MM ghi nhận 259 đơn có TTT, gồm 377 lượt TTT. Và CSDL sách ghi nhận 334 đơn có TTT gồm 516 lượt TTT. Số TTT trung bình phát hiện trên 1 đơn là 1.46 theo phần mềm và 1.56 khi tra cứu theo sách. 44
53. 3. Danh mục tƣơng tác thuốc có ý nghĩa trên lâm sàng Từ kết quả nghiên cứu, chúng tôi đã xây dựng được danh mục gồm 38 cặp TTT có ý nghĩa trên lâm sàng theo phần mềm Micromedex. Trong đó, cặp TTT thường gặp nhất là levofloxacin và piroxicam (21.9% theo bệnh án và 13.8%theo đơn), levofloxacin và alfuzosin (20.9% theo bệnh án và16.7% theo đơn). 45
54. ĐỀ XUẤT Từ các kết quả nghiên cứu, chúng tôi xin đưa ra một số đề xuất như sau: KhoaThận - Tiết niệu có thể tham khảo danh mục gồm 38 cặp TTT có ý nghĩa trên lâm sàng (theo phần mềm) chúng tôi đã xây dựng, đồng thời tích hợp vào phần mềm kê đơn điện tử đang được triển khai tại bệnh viện để có thể phần nào nâng cao hiệu quả điều trị. Cán bộ dược lâm sàng cập nhật và bổ sung vào danh sách này các cặp TTT cần chú ý dựa trên thực tế lâm sàng và danh mục thuốc sử dụng tại bệnh viện theo từng năm. . 46
55. TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt 1. Bộ Y tế (2006), Tương tác thuốc và chống chỉ định, Nhà xuất bản Y học. 2. Bộ Y tế (2007), Dược lý học, Nhà xuất bản Y học. 3. Bộ Y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học. 4. Bộ Y tế (2010), Chăm sóc dược, Nhà xuất bản Y học. 5. Bộ Y tế (2011), Dược lâm sàng, Nhà xuất bản Y học. 6. Bộ Y tế (2012), Công văn số 31/2012/TT-BYT. 7. Ngô Chí Dũng (2007), “Lựa chọn phần mềm duyệt Tương tác thuốc và úng dụng khảo sát bệnh án tại một số khoa của Bệnh viện Bạch Mai”, Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ dược học. 8. Trần Thị Thu Hằng (2011), “Đánh giá thông tin về liều dùng và hiệu chỉnh liều trong các cơ sở dữ liệu tra cứu thông tin thuốc tại Việt Nam”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội. 9. Lê Thị Hoài (2014), “Khảo sát tương tác thuốc trên bệnh nhân điều trị tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện E”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội. 10. Nguyễn Thị Lan (2016), “Khảo sát thực trạng tương tác thuốc bất lợi của các thuốc an thần kinh trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện tâm thần Trung Ương 1”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội. 11. Nguyễn Đức Phương (2012) “Nghiên cứu xây dưng danh mục tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành tại khoa cơ xương khớp, Bệnh viện Bạch Mai”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội. 12. Nguyễn Duy Tân (2013) “Đánh giá tương tác bất lợi trên bệnh án nội trú điều trị ung thư máu tại Khoa điều trị hóa chất - Viện Huyết học Truyền máu Trung ương”, Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ dược học. 13. Bế Ái Việt (1998), “Nghiên cứu chất lượng kê đơn trong đơn điều trị ngoại khoa tại bệnh viện Hai Bà Trưng Hà Nội 1995”, Luận văn tốt nghiệp thạc sĩ dược học.
56. Tiếng Anh 14. Carleton BC, Smith MA, Gelin MN, Heathcote SC (2007), “Paediatric adverse drug reaction reporting: understanding and future directions”, Can J Clin Pharmacol,14, e45-57. 15. Cristiano Moura, Nilia Prado and Francisco Acurcio (2011), "Potential Drug-Drug Interactions Associated with Prolonged Stays in the Intensive Care Unit A Retrospective Cohort Study", Clinical Drug Investigation, 31(5), pp. 309-316. 16. David S. Tatro (2012), Drug Interaction Facts 2012, Facts and comparison publishing group. 17. Dechanont S, Maphanta S, Butthum B, Kongkaew C (2014), “Hospital admissions/visits associated with drug-drug interactions: a systematic review and meta-analysis”, Pharmacoepidemiology & Drug Safety, 23(5), pp.489-497. 18. Egger T, et al. (2003), “Identification of adverse drug reactions in geriatric inpatients using a computerised drug database”, Drugs & Aging, 20, pp.769–776. 19. Eric N.van Roon, Sander Flikweert, Marianne le Comte, Pim N.J. Langendijk, Paul Smiths, Jacobus Brouwers (2005), “Clinical Relevance of Drug-Drug Interactions- A Structured Assessment Procedure”, Drug Safety, 28(12), pp. 1132-1139. 20. Fokter N, Mozina M, Brvar M. (2010), “Potential drug-drug interactions and admissions due to drug-drug interactions in patients treated in medical departments”, Wiener Klinische Wochenschrift, 122, pp.81-88. 21. Freinstein J, Dingwei D, Wenjun Z, Freedman J, Feudtner C (2015), “Potential Drug - Drug Interactions in Infant, Child, and Adolescent Patients in Children’s Hospitals”, Pediatrics, 135(1), pp. 99-108. 22. Jankel CA et al (1994), “Effect of drug interactions on outcomes of patients receiving warfarin or theophylline”, American Journal of Hospital Pharmacy, 51, pp.661-666.
57. 23. Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S (1998), “Effect of omeprazole on the pharmacokinetics of itraconazole”, European journal of clinical pharmacology, 54(2), pp.159-161. 24. John E Murphy, Daniel C. Malone, Bridget M. Olson, Amy J. Grizzle, Edward P Amstrong (2009), “Development of computerised alerts with management strategies for 25 serious drug-drug interactions”, American Journal of Health System Pharmacy , 66, pp. 38-44. 25. Halmiton RA et al (1998), “ Frequency of hospitalization after exposure to known drug-drug interactions in a medicaid population”, Pharmacotherapy, 18, pp. 1112-1120. 26. Helms R.A., Quan D.J. (2006), Textbook of therapeutics: drug and diseasemanagement, Lippincott Williams & Wilkins. 27. Ignazio Grattagliano, MD; Piero Portincasa, MD, PhD; Gaetano D’Ambrosio, MD; Vincenzo O. Palmieri, MD; Giuseppe Palasciano, MD (2010), “Avoiding drug interactions: Here’s help”, The journal of family practice, 59(6), pp. 322-329. 28. Lara Magro, Ugo Moretti & Roberto Leone (2012), “ Epidemiology and characteristics of adverse drug reactions cause by drug- drug interactions” Expert Opinion on Drug Safety, 11(1), pp.83-94. 29. Leone R, et al. (2012), “Identifying adverse drug reactions associated with drug-drug interactions”, Drug Safety, 33, pp.667–675. 30. Moura CS, Acurcio FA, Belo NO (2009), “Drug-drug interaction associated with length of stay and cost of hospitization”, Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Science, 12(3), pp.266. 31. Munir Pirmohamed, Sally James, Shaun Meakin, Chris Green, Andrew K Scott, Thomas J Walley, Keith Farrar, B Kevin Park, Alasdair M Breckenridge (2004), "Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients", BMJ, 329(7456), pp. 15-19.
58. 32. Mylapuram Rama, Gayathri Viswanathan, Leelavathi D Acharya, (2012) “Assessment of Drug-Drug Interactions among Renal Failure Patients of Nephrology Ward in a South Indian Tertiary Care Hospital”, Indian J Pharm Sci, 74 (1), pp. 63-68. 33. Obreli-Neto PR, Nobili A, de Oliveira Baldoni A, Guidoni CM, de Lyra Júnior DP, Pilger D, Duzanski J, Tettamanti M, Cruciol-Souza JM, Gaeti WP, Cuman RK (2012), “Adverse drug reactions caused by drug-drug interactions in elderly outpatients: a prospective cohort study”, European journal of clinical pharmacology, 68(12), pp.1667-1676. 34. Philip D. Hansten (2003), “Drug interaction management”, Pharmacy World & Science, 25, pp.94-97. 35. Robert Keith Middleton (2006), “Drug Interactions”, Textbook of Therapeutic Drug and Disease management, Lippincott Williams & Wilkins, Eighth edition, pp.47-69. 36. Baxter Karen (2010), Stockley’s drug interactions, Ninth edition, Pharmaceutical Press. 37. Verena Bergk et al (2004), “Requirements for a successful implementation of drug interaction information systems in general practice: results of a questionare survey in Germany, European Journal of Clinical Pharmacology, 60, pp.595-602. 38. Vitry, Agnes I (2007), “Comparative assessment of four drug interaction compendia”, British Journal of clinical Pharmacology, 63(6), p.709. Trang web 39. Drug Interactions checker, 40. TruvenHealthAnalytics, Micromedex2.0,
59. PHỤ LỤC Phụ lục 01. Phiếu thu thập thông tin bệnh án Bệnh viện E Khoa: Thận-Tiết niệu (B2) Mã lƣu trữ I. THÔNG TIN BỆNH NHÂN 1. Họ tên: 2. Giới tính: Nam 1 Nữ 2 Mang thai 3. Tuổi: 4. Ngày vào khoa: Ngày rời khoa: 5. Chẩn đoán ra viện: Bệnh chính: Bệnh mắc kèm; 6. Các can thiệp trên bệnh nhân 7. Tình trạng rời khoa: Khỏi 1 Đỡ, giảm 2 Không thay đổi 3 Nặng hơn 4 Tử vong 5 II. GIÁM SÁT BỆNH NHÂN TRONG QUÁ TRÌNH SỬ DỤNG THUỐC 1.Giám sát chức năng thận ban đầu Ngày xét nghiệm [creatinin] (umol/l) Độ thanh thải Clcr(ml/phút) / / 2. Giám sát các biến cố bát lợi xảy ra trong quá trình dùng thuốc (ADE) Ngày vào viện Ngày xuất hiện Tên ADE / / / / / / / /
60. / / / / III THÔNG TIN SỬ DỤNG THUỐC Ngày Tình Thuốc Liều Đường trạng sử dùng dùng lâm dụng sàng Biệt Hoạt Quy Liều/ Số Tổng dược chất cách 1 lần lần/24h liều/ 24h / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /
61. Phụ lục 02. Phiếu xử lí thông tin sơ bộ ( Quy ước: tên thuốc = tên hoạt chất) I. KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM BỆNH NHÂN Thời gian điều trị (ngày) Chức năng thận ban đầu (độ): Bệnh chính: Bệnh mắc kèm: Số lượng bệnh: Số lượng TT-PT: II. KHẢO SÁT TƢƠNG TÁC THUỐC 1. Tƣơng tác thuốc và chú ý khi chỉ định Đơn có 1 cặp TT Đơn có 2 cặp TT Đơn có 3 cặp TT Số Tên Mức Số Tên Mức Số Tên Mức lượt cặp TT độ lượt cặp TT độ lượt cặp TT độ Tổng số lượt đơn: Tổng số lượt đơn: Tổng số lượt đơn: Tổng số lượt đơn có TT: đơn 2. Micromedex Đơn có 1 cặp TT Đơn có 2 cặp TT Đơn có 3 cặp TT Số Tên Mức Số Tên Mức Số Tên Mức lượt cặp TT độ lượt cặp TT độ lượt cặp TT độ
62. Tổng số lượt đơn: Tổng số lượt đơn: Tổng số lượt đơn: Tổng số lượt đơn có TT: đơn.
63. 37 Digoxin Phụ lục 03. Danh mục 124 thuốc 38 Dimeticon thu thập đƣợc trong thời gian 39 Diosmectit 40 diosmin nghiên cứu 41 Diphenhydramin STT Tên hoạt chất 42 Dobutamin 1 Acetazolamid 43 Domperidon 2 Acetylcystein 44 Doxazosin 3 Acetylleucin 45 Drotaverin 4 Acetylsalicylic acid 46 Enoxaparin 5 Albumin 47 ephedrin 6 Alfuzosin 48 Epinephrin 7 Allopurinol 49 Epoetin alfa 8 Ambroxol 50 Erythropoietin 9 Amikacin 51 Esomeprazol 10 amino acid 52 Fexofenadin 11 Amiodaron 53 Furosemid 12 Amlodipin 54 Gentamicin 13 Amoxicilin 55 Ginkgo folium 14 Ampicilin 56 Gliclazid 15 Anphachymotrypsin 57 Glimepirid 16 Arginin 58 Glucose 17 Atorvastatin 59 Glycyrrhizic acid 18 Atropin 60 Heparin 19 Bacillus clausii 61 Hesperidin 20 Calcitonin 62 Attapulgit 21 Calcitriol 63 nhôm hydroxit 22 Calcium 64 Imipenem Cao khô Kim tiền 65 Indapamid 23 thảo 66 insulin 24 Cefoperazon 67 Irbesartan 25 Cefotiam 68 kali 26 Cefuroxim 69 Levofloxacin 27 Cilastatin 70 Lidocain 28 Cinnarizin 71 loratadin 29 Ciprofloxacin 72 L-ornithin-L-aspartat 30 Clavulanic acid 73 Losartan 31 Codein 74 Macrogol 32 Cytidin 75 magie 33 Dexamethason 76 Meloxicam 34 dextrose 77 metformin 35 Diazepam 78 Methyldopa 36 điện giải 79 Methylprednisolon
64. 80 Metoclopramid 103 Povidon-iodin 81 Metoprolol 104 Rosuvastatin 82 Metronidazol 105 Ruscogenins Monobasic + Dibasic 106 sắt 83 Na phosphat 107 Spironolacton 84 Morphin 108 Sulbactam 85 naloxon 109 Sulpirid 86 natri bicarbonat 110 Terbutalin 87 natri clorid 111 Terpin 88 Nebivolol 112 Theophylin 89 nefopam 113 Tinidazol 90 Neomycin 114 Tobramycin 91 Nifedipin 115 Tolperison 92 Nitroglycerin 116 Tranexamic acid 93 Omega-3-triglycerid 117 Trimebutin 94 Omeprazol 118 Trimetazidin 95 Pantoprazol 119 Uridin 96 Paracetamol 120 Ursodiol 97 Perindopril 121 Valsartan 98 Pethidin (Meperidin) 122 vancomicin 99 Phloroglucinol 123 Vitamin B6 100 Piracetam 124 Vitamin B1 101 Piroxicam 102 Polymyxin B
65. Phụ lục 4. Danh mục 99 thuốc 40 Esomeprazol 41 Fexofenadin đƣợc xét tƣơng tác thuốc 42 Furosemid STT Tên hoạt chất 43 Gentamicin 1 Acetazolamid 44 Gliclazid 2 Acetylcystein 45 Glimepirid 3 Acetylsalicylic acid 46 Glycyrrhizic acid 4 Alfuzosin 47 Heparin 5 Allopurinol 48 Imipenem 6 Ambroxol 49 Indapamid 7 Amikacin 50 Insulin 8 Amiodaron 51 Irbesartan 9 Amlodipin 52 Levofloxacin 10 Amoxicillin 53 Lidocain 11 Ampicillin 54 Loratadin 12 Anphachymotrypsin 55 Losartan 13 Arginin 56 Macrogol 14 Atorvastatin 57 Meloxicam 15 Atropin 58 Metformin 16 attapulgit 59 Methyldopa 17 Cefoperazon 60 Methylprednisolon 18 Cefotiam 61 Metoclopramid 19 Cefuroxim 62 Metoprolol 20 Cilastatin 63 Metronidazol 21 Cinnarizin 64 Morphin 22 Ciprofloxacin 65 Naloxon 23 Clavulanic acid 66 Nebivolol 24 Codein 67 Nefopam 25 cytidin 68 Neomycin 26 Dexamethason 69 Nifedipin 27 Diazepam 70 Nitroglycerin 28 Digoxin 71 Omeprazol 29 Dimeticon 72 Pantoprazol 30 Diosmectit 73 Paracetamol 31 Diosmin 74 Perindopril 32 Diphenhydramin Pethidin 33 Dobutamin 75 (Meperidin) 34 Domperidon 76 Phloroglucinol 35 Doxazosin 77 Piracetam 36 Drotaverin 78 Piroxicam 37 Enoxaparin 79 Polymyxin B 38 Ephedrin 80 Rosuvastatin 39 Epinephrin 81 Ruscogenins
66. 82 Spironolacton 93 Trimetazidin 83 Sulbactam 94 uridin 84 Sulpirid 95 Ursodiol 85 Terbutalin 96 Valsartan 86 Terpin 97 Vancomycin 87 Theophylin 98 Calcitriol 88 Tinidazol 99 Calcitonin 89 Tobramycin 90 Tolperison 91 Tranexamic acid 92 Trimebutin
67. Phụ lục 5. Danh sách 73 cặp tƣơng tác thuốc tìm thấy theo phần mềm Micromedex Tần Tần Mức dộ số/ số/ STT Tên cặp tương tác nghiêm trọng 133 259 bệnh đơn án nghiêm 1 alfuzosin ciprofloxacin trọng 9 11 nghiêm 2 alfuzosin domperidon trọng 2 4 nghiêm 3 alfuzosin levofloxacin trọng 23 34 nghiêm 4 alfuzosin metronidazol trọng 2 6 nghiêm 5 amikacin' furosemid trọng 2 2 nghiêm 6 amlodipin digoxin trọng 2 3 nghiêm 7 amlodipin domperidon trọng 3 4 nghiêm 8 arginin spironolacton trọng 1 1 nghiêm 9 aspirin digoxin trọng 1 1 nghiêm 10 aspirin furosemid trọng 4 19 nghiêm 11 aspirin metformin trọng 1 2 nghiêm 12 aspirin spironolacton trọng 1 1
68. nghiêm 13 cefoperazon heparin trọng 1 2 nghiêm 14 cinnarizin digoxin trọng 1 1 nghiêm 15 ciprofloxacin glicazid trọng 1 3 nghiêm 16 ciprofloxacin glimepirid trọng 1 1 nghiêm 17 ciprofloxacin insulin trọng 3 8 nghiêm 18 ciprofloxacin levofloxacin trọng 5 8 nghiêm 19 ciprofloxacin metformin trọng 2 4 nghiêm 20 ciprofloxacin metronidazol trọng 1 1 nghiêm 21 ciprofloxacin sulpirid trọng 1 4 nghiêm 22 ciprofloxacin theophylin trọng 1 2 meperidin nghiêm 23 diazepam (pethidin) trọng 5 5 nghiêm 24 diazepam morphin trọng 1 1 nghiêm 25 digoxin spironolacton trọng 4 4 meperidin nghiêm 26 diphenhydramin (pethidin) trọng 3 3 nghiêm 27 domperidon levofloxacin trọng 1 2 nghiêm 28 enoxaparin piracetam trọng 1 1 29 furosemid gentamycin 1 2 nghiêm
69. trọng nghiêm 30 furosemid meloxicam trọng 7 10 nghiêm 31 insulin levofloxacin trọng 1 1 nghiêm 32 levofloxacin metronidazol trọng 1 1 nghiêm 33 levofloxacin piroxicam trọng 24 28 methylprednisolo nghiêm 34 meloxicam n trọng 2 2 nghiêm 35 meloxicam spironolacton trọng 1 1 nghiêm 36 methylprednisolon piroxicam trọng 1 1 nghiêm 37 morphin sulpirid trọng 1 1 nghiêm 38 perindopril spironolacton trọng 4 4 39 acetylcystein nitroglycerin trung bình 5 15 40 ampicilin pantoprazol trung bình 1 1 41 aspirin levofloxacin trung bình 2 5 42 aspirin nitroglycerin trung bình 2 7 43 aspirin perindopril trung bình 1 4 44 diazepam esomeprazol trung bình 5 10 45 diazepam digoxin trung bình 1 1 46 digoxin furosemid trung bình 9 9 47 digoxin nebivolol trung bình 2 3 48 digoxin omeprazol trung bình 5 9 49 dobutamin nebivolol trung bình 2 5 50 furosemid perindopril trung bình 8 13
70. 51 furosemid morphin trung bình 4 4 52 insulin irbesartan trung bình 14 41 53 insulin losartan trung bình 1 2 54 insulin metformin trung bình 2 6 55 irbesartan meloxicam trung bình 4 6 56 irbesartan piroxicam trung bình 1 1 57 losartan piroxicam trung bình 1 1 58 meloxicam metoprolol trung bình 2 5 59 meloxicam nebivolol trung bình 2 3 60 metformin perindopril trung bình 1 2 61 methyldopa nebivolol trung bình 1 1 62 metoprolol piroxicam trung bình 1 1 63 morphin spironolacton trung bình 1 1 64 perindopril piroxicam trung bình 1 1 65 allopurinol ampicilin nhẹ 1 2 66 amikacin ampicilin nhẹ 1 1 67 amikacin amoxicilin nhẹ 2 3 68 amoxicilin allopurinol nhẹ 2 2 69 amoxicilin gentamycin nhẹ 1 1 70 ciprofloxacin metoprolol nhẹ 1 4 71 diazepam omeprazol nhẹ 10 13 72 furosemid theophylin nhẹ 2 3 73 terbutalin theophylin nhẹ 2 2 Tổng 73 cặp tương tác 227 377
71. Phụ lục 6. Danh sách 77 cặp tƣơng tác thuốc tìm thấy theo sách Tƣơng tác thuốc và chú ý khi chỉ định Tần Mức dộ Tần số/ số/ STT Tên cặp tương tác nghiêm 150 334 trọng bệnh án đơn 1 perindopril spironolacton 3 3 5 2 furosemid perindopril 2 8 15 3 furosemid morphin 2 3 3 4 furosemid gentamycin 2 1 1 5 diphenhydramin pethidin 1 2 2 6 digoxin furosemid 2 8 12 7 digoxin spironolacton 2 4 4 8 diazepam omeprazol 2 8 1 9 diazepam morphin 1 1 10 10 diazepam pethidin 1 4 4 11 ciprofloxacin theophylin 2 1 3 12 cefoperazon heparin 3 1 2 13 aspirin furosemid 1 3 13 14 aspirin perindopril 1 1 4 15 aspirin spironolacton 1 1 1 16 amoxicilin gentamicin 2 1 1 17 amikacin amoxicilin 2 1 2 18 acetazolamid furosemid 3 1 1 19 adrenalin alfuzosin 2 1 1 20 adrenalin furosemid 2 2 2 21 alfuzosin furosemid 2 4 9 22 alfuzosin indapamid 2 1 1 23 allopurinol amoxicilin 2 1 1
72. 24 amikacin cefoperazon 2 6 9 25 amikacin cefuroxim 2 1 1 26 amikacin furosemid 2 1 1 27 amlodipin aspirin 2 1 3 28 amlodipin meloxicam 2 7 12 29 amlodipin nitroglycerin 2 17 39 30 amlodipin piroxicam 2 12 17 31 aspirin enoxaparin 3 2 4 32 aspirin tobramycin 2 1 1 33 attapulgit omeprazol 2 13 23 34 cefoperazon enoxaparin 3 2 4 35 cefoperazon gentamicin 3 1 4 36 cefuroxim furosemid 2 21 42 37 cefuroxim gentamicin 4 1 2 38 cefuroxim neomycin 4 1 2 39 cinnarizin codein 1 1 1 40 ciprofloxacin meloxicam 2 2 3 41 ciprofloxacin piroxicam 2 7 7 42 codein diazepam 1 1 2 43 codein furosemid 2 1 1 44 codein nitroglycerin 2 1 1 45 digoxin dobutamin 3 1 1 46 codein diphenhydramin 1 1 1 47 digoxin macrogol 2 1 1 48 digoxin methylprednisolon 2 1 1 49 digoxin perindopril 1 1 1 50 dobutamin insulin 2 2 2 51 dobutamin nitroglycerin 2 3 3
73. 52 dobutamin spironolacton 2 2 5 53 drotaverin nitroglycerin 2 12 24 54 fexofenadin furosemid 3 4 6 55 furosemid insulin 2 13 42 56 furosemid lidocain 2 3 4 57 furosemid metformin 2 1 3 58 furosemid methylprednisolon 2 15 21 59 furosemid metoclopramid 3 1 1 60 furosemid nitroglycerin 2 32 81 61 furosemid sulpirid 3 2 3 62 indapamid insulin 2 1 2 63 indapamid nitroglycerin 2 1 2 64 insulin meloxicam 2 1 1 65 insulin perindopril 2 1 2 66 lidocain morphin 2 2 2 67 metoprolol nitroglycerin 2 1 2 68 metoprolol sulpirid 3 1 4 69 morphin nitroglycerin 2 3 3 70 naloxon pethidin 2 1 1 71 neomycin polymycin B 3 1 1 72 nifedipin nitroglycerin 2 4 4 73 nifedipin piroxicam 2 2 2 74 nitroglycerin perindopril 2 4 7 75 nitroglycerin spironolacton 2 2 3 76 nitroglycerin terbutalin 2 1 2 77 terbutalin theophylin 2 1 2 Tổng 77 cặp TT 283 516