›

Khóa luận Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem tại bệnh viện E

pdf 48 trang thiennha21 18/04/2022 6353
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem tại bệnh viện E", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_khao_sat_tinh_hinh_su_dung_khang_sinh_carbapenem_t.pdf

Nội dung text: Khóa luận Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh carbapenem tại bệnh viện E

  1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC NGUYỄN HỮU HẢI KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN E KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2019
  2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC NGUYỄN HỮU HẢI KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH CARBAPENEM TẠI BỆNH VIỆN E KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP NGÀNH DƯỢC HỌC KHÓA: QH.2014Y NGƯỜI HƯỚNG DẪN: Ths. HOÀNG MINH TUẤN TS. NGUYỄN TRUNG NGHĨA Hà Nội – 2019 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  3. LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: ThS. Hoàng Minh Tuấn - Giảng viên Khoa Y Dược - Đại học Quốc Gia Hà Nội. TS. Nguyễn Trung Nghĩa - Trưởng khoa dược - Bệnh viện E. Là những người thầy đã tận tình chỉ bảo, dìu dắt, hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài này. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới: Ban giám hiệu, các bộ môn, các phòng ban cùng toàn bộ thầy cô tại Khoa Y Dược- Đại học Quốc Gia Hà Nội đã cho tôi điều kiện để học tập, rèn luyện để tôi có kiến thức và những kỹ năng cần thiết để thực hiện khóa luận này. Tôi xin chân thành cảm ơn: Bệnh viện E, đặc biệt là chị Nguyễn Thu Hà và phòng kế hoạch tổng hợp và phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án đã cho phép tôi được thu thập dữ liệu bệnh án và chỉ bảo tôi tận tình cách thu thập số liệu. Tôi cũng gửi lời cảm ơn tới: Những bạn trong nhóm nghiên cứu đã đồng hành với tôi thu thập số liệu và chia sẻ giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện đề tài. Cuối cùng tôi muốn gửi lời cảm ơn tới: Người thân, bạn bè đã luôn luôn động viên tôi những lúc khó khăn trong quá trình học tập và làm việc. Hà Nội tháng 5 năm 2019 Sinh Viên Nguyễn Hữu Hải @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  4. DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AUC Diện tích đường cong dưới KSĐ Kháng sinh đồ KS Kháng sinh VK Vi khuẩn KKS Kháng kháng sinh DHP-1 Dehydropeptidase-I PPPs Penicillin-binding proteins @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  5. DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Chỉ định, liều dùng của Meropenem Bảng 1.2 Chỉ định, liều dùng của Imipenem + Cilastatin Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi Bảng 3.2 Thời gian nằm viện và thời gian sử dụng Carbepenem Bảng 3.3 Đặc điểm sử dụng thuốc theo nhóm bệnh Bảng 3.4 Đặc điểm bệnh mắc kèm mẫu nghiên cứu Bảng 3.5 Các vi khuẩn được phân lập Bảng 3.6 Các kháng sinh phối hợp với Meropenem Bảng 3.7 Chức năng thận của bệnh nhân Bảng 3.8 Hiệu chỉnh liều ở trẻ em và người suy giảm chức năng thận. DANH MỤC HÌNH Hình 3.1 Phân bố sử dụng Carbapenem theo giới tính Hình 3.2 Phân bố sử dụng Carbapenem theo khoa Hình 3.3 Đặc điểm sử lựa chọn kháng sinh theo thời điểm có kết quả kháng sinh đồ Hình 3.4 Phác đồ có Imipenem Hình 3.5 Phác đồ Meropene @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  6. Mục lục ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG I. TỔNG QUAN 3 1.1. Kháng sinh carbapenem 3 1.1.1. Cấu trúc hóa học, cơ chế tác dụng 3 1.1.2. Dược động học 4 1.1.3. Phổ tác dụng 5 1.1.4. Chỉ định, liều dùng, đường dùng 6 1.2. Kháng kháng sinh carbapenem 8 1.2.1. Thực trạng 8 1.2.2. Cơ chế kháng kháng sinh carbapenem 9 CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 11 2.1. Đối tượng nghiên cứu 11 2.2. Phương pháp nghiên cứu 11 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 11 2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu 11 2.2.3.Nội dung nghiên cứu 12 2.2.4.Xử lý số liệu 13 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 14 3.1. Kết quả thực trạng sử dụng carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn. 14 3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới tính 14 3.1.2. Thời gian nằm viện và thời gian sử dụng kháng sinh 15 3.1.3. Tình hình sử dụng Carbapenem tại một số khoa tại bệnh viện E 16 3.1.4. Chỉ định sử dụng carbapenem theo nhóm bệnh chẩn đoán vào viện 17 3.1.5. Đặc điểm vi khuẩn được phân lập 19 3.1.6. Đặc điểm kháng thuốc 20 3.1.7. Sử dụng Carbapenem theo thời điểm có kết quả kháng sinh đồ . 20 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  7. 3.1.8. Vị trí của carbapenem trong phác đồ điều trị nhiễm khuẩn. 21 Các kháng sinh phối hợp trong phác đồ điều trị 22 3.2. Đặc điểm sử dụng thuốc ở trẻ em và bệnh nhân suy giảm chức năng thận 22 3.2.1. Đặc điểm chức năng thận 22 3.2.2. Hiệu chỉnh liều ở trẻ em và người suy giảm chức năng thận 23 Chương IV. BÀN LUẬN 26 4.1. Mô tả thực trạng sử dụng nhóm kháng sinh carbapenem tại Bệnh viện E 26 4.1.1. Đặc điểm về giới tính, giới tính 26 4.1.2. Phân bố sử dụng carbapenem theo bệnh chẩn đoán vào viện, và khoa khám bệnh 26 4.1.3. Vi khuẩn được phân lập. 27 4.1.4. Đặc điểm kháng thuốc của vi khuẩn. 27 4.1.5. Đặc điểm về sử dụng Carbapenem 28 4.2. Đánh giá tính thích hợp về chỉ định và liều dùng của bệnh nhân có chức năng thận suy giảm và bệnh nhân nhi tại Bệnh viện E 28 4.2.1. Đặc điểm người bệnh suy giảm chức năng thận. 28 4.2.2. Hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân nhi và bệnh nhân suy giảm chức năng thận 29 TÀI LIỆU THAM KHẢO 32 PHỤ LỤC 35 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  8. ĐẶT VẤN ĐỀ Kháng sinh là phát minh rất quan trọng từ những năm 1940 của nền y học hiện đại. Đây là nhóm thuốc rất quan trọng, được sử dụng rộng rãi trong điều trị bệnh. Sau gần 80 năm phát triển, các nhà khoa học vẫn tìm kiếm, nghiên cứu, khám phá ra kháng sinh mới, kháng sinh thế hệ sau mạnh hơn thế hệ trước. Tuy nhiên, tình trạng lạm dụng, sử dụng kháng sinh không hợp lý đã gây ra hiện tượng kháng kháng sinh. Khả năng kháng thuốc của vi khuẩn ngày càng đáng báo động. Kháng kháng sinh đã trở thành một trong những mối đe dọa hàng đầu đối với sức khỏe toàn cầu và sự phát triển. Mức độ nguy hiểm của kháng kháng sinh tăng lên ở tất cả các nơi trên thế giới. Vấn đề kháng thuốc làm giảm khả năng điều trị các bệnh nhiễm trùng của kháng sinh hiện nay. Hiện nay, trong danh mục thuốc kháng sinh đang sử dụng tại các bệnh viện. Nhóm kháng sinh carbapenem thuộc họ kháng sinh beta-lactam được các nhà quản lý dược xếp vào nhóm kháng sinh dự phòng và được chỉ định sử dụng khi người bệnh bị nhiễm khuẩn nặng đến rất nặng, hoặc khi các thuốc kháng sinh khác bị đề kháng. Nhóm thuốc này được coi là biện pháp cuối cùng khi không còn sự lựa chọn nào khác để chống lại vi khuẩn. Nhóm kháng sinh này là lựa chọn lý tưởng để điều trị các bệnh nhiễm trùng bệnh viện nghiêm trọng bao gồm nhiễm trùng huyết vì phổ kháng khuẩn đặc biệt rộng và hiệu quả điều trị cao của thuốc. Vì vậy, phân tích và đánh giá việc sử dụng kháng sinh carbapenem tại các bệnh viện là rất cần thiết, đặc biệt trong bối cảnh kháng kháng sinh đang là một vấn đề lớn trong ngành y tế Việt Nam. Trong những năm gần đây nhiều nghiên cứu về thực trạng sử dụng kháng sinh nói chung và carbapenem nói riêng đã được thực hiện tại nhiều bệnh viện của Việt Nam. Tuy nhiên, cho đến hiện tại chưa có nghiên cứu về việc sử dụng kháng sinh carbapenem tại Bệnh viện E, một trong những bệnh viện đa khoa trung ương hạng I trực thuộc Bộ Y Tế tại Việt Nam. Theo nghiên cứu mới nhất, carbapenem ( gồm Imipenem và Meropenem) là 1 trong những kháng sinh nhóm beta lactam được sử dụng nhiều nhất trong điều trị nhiễm khuẩn tại bệnh viện E [8]. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinhcarbapenem tại Bệnh viện E” với những mục tiêu: 1. Mô tả thực trạng sử dụng nhóm kháng sinh@ carbapenemSchool of tại MedicineBệnh viện E. and Pharmacy, VNU 1
  9. 2. Đánh giá tính thích hợp về chỉ định và liều dùng kháng sinh carbapenem tại Bệnh viện E trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận trong mẫu nghiên cứu . @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 2
  10. CHƯƠNG I. TỔNG QUAN 1.1. Kháng sinh carbapenem 1.1.1. Cấu trúc hóa học, cơ chế tác dụng Về cấu trúc: Carbapenem là dẫn xuất của thienamycin có cấu trúc gần giống Penicillin. Trong cấu trúc của pennicilli, nguyên tử lưu huỳnh trong cấu trúc vòng 5 cạnh của penicillin được thay thế bằng nhóm Methylen (CH2) và sự xuất hiện nối đôi trong vòng pentagonal sẽ có được cấu trúc của carbapenem [2]. Carbapenem Penicillin Imipenem. C12H17N3O4S.H2O Meropenem. C17H25N3O5S Về cơ chế tác dụng: Tương tự penicillin, carbapenem là nhóm chất thuộc họ kháng sinh beta- lactam diệt khuẩn theo cơ chế gắn kết và ức chế hoạt động của các Transpeptidase, còn được gọi là PBPs (penicillin-binding proteins). Enzyme này rất cần thiết, tham gia vào quá trình tổng hợp Peptidoglycan (thành phần chính của vách tế bào), do đó thuốc có tác dụng ức chế sự tổng hợp thành tế bào vi khuẩn, làm tế bào vi khuẩn chết đi [2]. Mỗi carbapenem có ái lực riêng biệt trên các loại PBPs khác nhau (PBP1a, PBP1b, PBP2, PBP3 ). Do đó hiệu lực @kháng School khuẩn của of mỗi Medicine carbapenem làand khác Pharmacy, VNU nhau và khác với những beta-lactam khác [15]. 3
  11. 1.1.2. Dược động học Hấp thu Nhóm kháng sinh carbapenem tan tương đối trong nước, tan nhẹ trong etanol. Tuy nhiên không có khả năng hấp thu qua đường tiêu hóa nên được sử dụng bằng đường tiêm truyền tĩnh mạch chậm [2][17]. Ở người bình thường, khỏe mạnh khi sử dụng imipenem bằng đường truyền tĩnh mạch trong thời gian 30 phút với liều 0.5g nồng độ đỉnh của Imipenem (Cmax) là 42,54-54,32mg/ml. Nếu tiêm truyền tĩnh mạch trong 2 tiếng với liều 0,5g hoặc 1g thì nồng độ đỉnh đạt tương ứng là 19,41-23,89mg/ml và 38,18- 49,64mg/ml [18]. Đối với Meropenem khi truyền tĩnh mạch liều 500mg, 1000mg và 2000 mg trong thời gian 30 phút cho giá trị Cmax trung bình tương ứng khoảng 23mg, 49mg và 115 g/ml, giá trị AUC tương ứng là 39,3g.h/ml, 62,3g.h/ml và 153 g.h/ml [12]. Phân bố Imipenem khuyếch tán tốt vào trong nhiều mô và tổ chức cơ thể (mô màng phổi, dịch khớp, mô xương ). Thuốc qua được nhau thai và thấm qua dịch não tủy ở mức độ trung bình [2]. Thể tích phân bố của imipenem cũng giống với kháng sinh β-lactam khác - khoảng 0,25 L/kg. Khả năng liên kết với protein huyết tương của imipenem là 20% [11][18]. Liên kết protein huyết tương trung bình của meropenem là khoảng 2% và không phụ thuộc vào nồng độ. Cũng giống như Imipenem, Meropenem được chứng minh có khả năng thâm nhập tốt vào một số chất dịch và mô cơ thể (bao gồm: phổi dịch tiết phế quản, dịch mật, dịch não tủy, mô phụ khoa, da, fascia, cơ và dịch màng bụng). Thể tích phân phối trung bình xấp xỉ 0,25 L/kg [12]. Chuyển hóa Imipenem được chuyển hóa ở thận. Tuy nhiên, trong ống thận có enzyme DHP-1, khi tương tác làm mất tác dụng của thuốc nên chế phẩm kháng sinh Imipenem phải được kết hợp với cilastatin để ức chế enzyme DHP-1 [11][18]. Meropenem được chuyển hóa bằng cách thủy phân vòng beta-lactam tạo ra chất chuyển hóa không hoạt động vi sinh. @ Theo School nghiên ofcứu Medicine in vitro, meropenem and Pharmacy, VNU 4
  12. bền hơn với men DHP-I của con người so với imipenem nên không phải sử dụng chất ức chế enzym DHP-I trong chế phẩm thuốc [12][20]. Thải trừ Thời gian bán thải trong huyết tương của imipenem khoảng 1 giờ, ở bệnh nhân có chức năng thận suy giảm thời gian bán thải có thể tăng lên 2-3h. Xấp xỉ 70% lượng kháng sinh imipenem được phát hiện trong nước tiểu trong vòng 10 giờ ở dạng còn hoạt tính. Chỉ 1% liều dùng imipenem bài tiết vào mật và thải trừ qua phân [11][18]. Meropenem có thời gian bán thải tương đối giống Imipenem, tăng lên ở trẻ em và người suy thận chủ yếu được bài tiết qua thận. Khoảng 70% (50-75%) liều được bài tiết dưới dạng không đổi trong vòng 12 giờ, nồng độ trong nước tiểu được duy trì ở mức 10µg/ml trong 5 giờ khi tiêm liều 1g. Hơn 28% được phục hồi dưới dạng chất chuyển hóa không hoạt động vi sinh. Thuốc thải trừ qua phân chỉ khoảng 2% liều dùng [12][20]. 1.1.3. Phổ tác dụng Nhóm Carbapenem là kháng sinh diệt khuẩn có phổ kháng khuẩn rộng nhất hiện nay. Thuốc có tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn gram âm và gram dương, vi khuẩn ưa khí và kỵ khí, các vi khuẩn tiết ra ra β-lactamase kể cả chủng kháng methicilin [2][3][4][5]. Trên cầu khuẩn Gram dương: Staphylococcus (vi khuẩn có khả năng kháng meticilin), Strepococcus (kể cả nhóm D), Pneumococcus, Enterococcus [2]. Trên cầu khuẩn Gram âm: Neisseria [2]. Trên trực khuẩn Gram dương: Clostridium, Listeria monocytogenes [2] Trên trực khuẩn Gram âm: H.Influenzae, E.coli, Klebsiella, Proteus mirablis, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Bacteroides fragilis, Acinetobacter, P.aeruginosa [2]. So với Imipenem, Meropenem có phổ tác dụng gần tương tự Imipenem, có tác dụng trên P.aeruginosa tốt hơn. Đặc biệt một số chủng kháng imipenem, Meropenem vẫn cho tác dụng [4]. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 5
  13. 1.1.4. Chỉ định, liều dùng, đường dùng Meropenem được bào chế dưới dạng bột pha tiêm hoặc truyền tĩnh mạch. Meropenem được chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn ở bệnh nhân trên 3 tháng tuổi. Trẻ em dưới 3 tháng tuổi không nên sử dụng meropenem vì độ an toàn, hiệu quả và liều dùng chưa được kiểm chứng. Trẻ em từ 3 tháng đến 11 tuổi cần được hiệu chỉnh liều. Tuy nhiên, nếu trẻ em trong nhóm tuổi này có cân nặng từ 50kg trở lên thì liều dùng tương đương với người lớn. Bệnh nhân suy gan và người già sử dụng meropenem không cần phải hiệu chỉnh liều dùng. Phụ nữ có thai hoặc cho con bú không nên sử dụng meropenem. Bệnh nhân suy thận sử dụng meropenem cần được hiệu chỉnh liều dùng tương ứng với độ thanh thải creatinine của bệnh nhân [4][5][20]. Chi tiết về chỉ định, liều dùng của meropenem được mô tả tại Bảng 1.1. Cũng giống như Meropenem imipenem được bào chế dưới dạng bột pha tiêm hoặc truyền tĩnh mạch. Imipenem – Cilastatin là kháng sinh được chỉ định cho các trường hợp nhiễm khuẩn nặng đến rất nặng. Thuốc có hiệu quả điều trị trên nhiều loại nhiễm khuẩn khác nhau [21]. Liều dùng imipenem hàng ngày nên dựa trên loại nhiễm trùng và dựa trên mức độ nhạy cảm của mầm bệnh và chức năng thận của bệnh nhân [21]. Xem thêm Bảng 1.1. Bảng 1.1. Chỉ định, liều dùng của Meropenem [4][5][20]]21]. Khoảng Liều dùng (tiêm/truyền tĩnh cách Chỉ định mạch) đưa liều (giờ) Người lớn, trẻ Trẻ em 3 em ≥12 tuổi tháng-11 tuổi Meropenem Viêm phổi mắc phải tại cộng 1g 20mg/kg 8 đồng (CURB65 = 2 - 5 điểm), nghi do Pseudomonas Viêm phổi bệnh viện nhẹ và 500mg 10mg/kg vừa (có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng) Viêm phổi bệnh viện nặng 1g 20mg/kg phải điều trị tích cực @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 6
  14. Viêm phổi liên quan đến máy 500mg hoặc 1g 10 hoặc thở 20mg/kg Nhiễm trùng phế quản phổi 2g 40mg/kg trong xơ nang Giãn phế quản cấp tính tại 1 hoặc 2g 20 hoặc bệnh viện, chưa có kháng sinh 40mg/kg đồ Tràn mủ màng phổi do nhiễm 1 hoặc 2g 20 hoặc khuẩn mắc phải tại bệnh viện, 40mg/kg chưa có kết quả kháng sinh đồ Nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm 1 hoặc 2g 20 hoặc khuẩn 40mg/kg Nhiễm trùng đường tiết niệu 500mg hoặc 1g 10 hoặc phức tạp 20mg/kg Nhiễm trùng trong ổ bụng 500mg hoặc 1g 10 hoặc phức tạp 20mg/kg Nhiễm trùng nội và sau sinh 500mg hoặc 1g 10 hoặc 20mg/kg Nhiễm trùng da và mô mềm 500mg hoặc 1g 10 hoặc phức tạp 20mg/kg Viêm màng não do vi khuẩn 2g 40mg/kg cấp tính Nhiễm khuẩn đường mật (lựa 1g 20mg/kg chọn số 2) Áp xe gan do vi khuẩn (lựa 1g 20mg/kg chọn số 2) Viêm tụy cấp có nhiễm khuẩn, 1g 20mg/kg chưa có kháng sinh đồ Viêm phúc mạc 1g 20mg/kg Sốt giảm bạch cầu hạt trung 1g 20mg/kg tính Người lớn, trẻ Trẻ em 1 đến em ≥12 tuổi 11 tuổi Imipenem + Nhiễm khuẩn mắc phải bệnh 0.5-1g 15-25 mg/kg 6 Cilastatin viện, khi chưa có kết quả tiêm truyền kháng sinh đồ @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 7
  15. Đợt cấp COPD mức độ nặng 50mg/kg/ngày tĩnh mạch mỗi 12 và nguy kịch 6 giờ Viêm phổi do Pseudomonas 1g 8 Tràn màng phổi 2-4g/ngày 6 Nhiễm Vi khuẩn Gram-âm 500 mg/lần 6 khuẩn Đường ruột họ huyết Enterobacteriaceae Burkholderia 1g/lần 8 Pseudomallei Áp xe gan 1-2g/lần 12 Nhiễm khuẩn đường mật 1-2g/ lần 12 Viêm phúc mạc 1g hoặc 0.5g 12 Viêm bể thận cấp 250mg 6 Viêm tụy có nhiễm khuẩn 1g 8 Người bệnh sốt giảm bạch cầu 500mg 6 hạt trung tính 1.2. Kháng kháng sinh carbapenem 1.2.1. Thực trạng Trong những năm trở lại đây có nhiều nghiên cứu về thực trạng sử dụng carbapenem tại nhiều bệnh viện tại nước ta. Và kết quả cho thấy tỷ lệ nhạy cảm của vi khuẩn đối với Carbapenem đã giảm so với trước. Kháng kháng sinh ngày càng có những diễn biến phức tạp với các chủng vi khuẩn gram âm như Enterobacteriaceae, K. pneumoniae, P. aeruginosa và A. baumannii [7][9]. Đặc biệt với A. baumannii, một căn nguyên nhiễm trùng bệnh viện hàng đầu hiện nay thì tỷ lệ kháng thuốc của chủng vi khuẩn này ngày càng lớn. Cụ thể là với hơn 3000 chủng A. baumannii phân lập được tại 7 bệnh viện lớn, đại diện cho 3 miền Bắc, Trung, Nam tại Việt Nam. Kết quả cho thấy vi khuẩn này đã có tỷ lệ kháng thuốc cao với hầu hết các kháng sinh thông thường dùng trong bệnh viện (tỷ lệ kháng thuốc trên 70% ở 13 trên@ Schooltổng số 15 ofloại Medicinekháng sinh được and thử Pharmacy, VNU 8
  16. nghiệm). Trong đó tỷ lệ kháng với nhóm carbapenem với 2 đại diện imipenem và meropenem lần lượt là: 76,5% và 81,3% [6]. Tại các khoa hồi sức tích cực, vấn đề này còn nan giải hơn. Nơi đây tập trung những bệnh nhân nặng nhất, qua nhiều khoa điều trị. Tại các tỉnh phía Nam, tỉ lệ E.coli (vi khuẩn đường ruột) kháng kháng sinh lên tới 74,6%, tỉ lệ kháng kháng sinh của chủng vi khuẩn gây K.pneumoniae với nhiều loại kháng sinh lên tới gần 60%. Trong đó, nhóm kháng sinh carbapenem, nhóm kháng sinh mạnh nhất hiện nay cũng có tỉ lệ bị kháng thuốc lên tới 50%. Đặc biệt là các vi khuẩn gram âm mang gen kháng thuốc như β-lactamase thì tình trạng kháng thuốc ngày càng khó lường [6][20]. 1.2.2. Cơ chế kháng kháng sinh carbapenem 1.2.2.1. Ức chế bằng enzyme Cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn đối với carbapenem là do vi khuẩn sản xuất ra enzym β-lactamase được gọi là carbapenemase. Enzym này có khả năng làm bất hoạt carbapenem cùng với các kháng sinh beta-lactam khác bằng cách phân hủy vòng beta-lactam (Đây là cấu trúc rất quan trọng để thuốc có thể gắn vào đích tác dụng trên thành tế bào của vi khuẩn) [13]. Hiện nay, cơ chế kháng thuốc này phổ biến nhất trên lâm sàng vì các enzyme này thủy phân hoàn toàn hoặc gần như hoàn toàn vòng beta-lactam trong cấu trúc hóa học của thuốc. Điều này gây ra nồng độ ức chế tối thiểu carbapenem (MIC) cao. Các enzym này được mã hóa bởi các gen có thể chuyển đổi theo chiều ngang bởi plasmid hoặc transpose (từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác), từ đó càng có nhiều chủng vi khuẩn kháng carbapenem hơn [13][16]. 1.2.2.2. Giảm tính thấm của tế bào VK Các VK là các vi sinh vật đơn bào: màng tế bào chất phân cách tế bào chất với môi trường bên ngoài. Các VK gram âm có thêm một vỏ bên ngoài, gọi là thành ngoài, có tác dụng như một hàng rào che chở cho các PBP nằm ở bên trong. Chất dinh dưỡng và KS phải đi ngang qua lớp vỏ này để thấm vào bên trong VK, theo cách thức khuyến tán thụ động ngang qua các kênh (lỗ nhỏ). Sự giảm tính thấm của tế bào làm giảm lượng KS đi vào bên trong đến đích tác dụng, nguyên nhân do biến đổi tính thấm lớp màng bên @ trong School hoặc bên of ngoài Medicine VK. and Pharmacy, VNU 9
  17. Sự biến đổi các lỗ của lớp thành tế bào VK gram âm có thể làm giảm hoặc ngăn cản sự khuyếch tán của KS vào vị trí tác dụng. Cơ chế đề kháng này là cơ chế đặc hiệu khi một KS chỉ dùng riêng một loại lỗ [14][16]. Các đột biến giảm kích thước lỗ hoặc giảm số lượng các lỗ là nguyên nhân quan trọng làm tăng đề kháng KS hiện nay. Ngoài ra tính thấm của tế bào VK còn có mối liên quan nhất định đến sự tổng hợp enzyme β-lactamases. Nhiều chủng VK chỉ trở nên đề kháng khi xảy ra đồng thời hai hiện tượng trên. Cụ thể, với VK Enterobacter và VK Serratia, sự đề kháng với imipeneme là do sự biến đổi đồng thời tính thấm tế bào và tăng tổng hợp các men carbapenemase ở nhiễm sắc thể [14][16]. 1.2.2.3. Biến đổi vị trí gắn kết Biến đổi các protein liên kết với Carbapenem: Giảm ái lực của các PBPs với các thuốc nhóm Carbapenem có thể do đột biến gene ở nhiễm sắc thể, hoặc do mắc phải gene bên ngoài có các PBPs mới. Cơ chế này thường gặp với các cầu khuẩn gram dương, như S.aureus và S.pneumonia, nhưng rất hiếm gặp ở VK gram âm. Trong số các VK gram âm, cơ chế đề kháng này được thấy ở VK Neisseria và hiếm gặp hơn ở Haemophilus influenza [13]. 1.2.2.4. Bơm đẩy Một cơ chế kháng carbapenem cũng rất phổ biến khác là việc loại bỏ carbapenem ra khỏi không gian periplasmic sau khi vào. Các hệ thống bơm efflux bao gồm một chất vận chuyển protein của màng tế bào chất, một protein liên kết periplasmic và một porin màng ngoài có chức năng điều khiển cơ chế này. Năng lượng mà bơm efflux sử dụng dưới dạng động lực proton để vận chuyển các loại thuốc và các chất khác ra khỏi tế bào VK. Đây là cơ chế quan trọng gắn liền với hiện tượng đa kháng thuốc (MDR) [13]. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 10
  18. CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu - Tiêu chuẩn lựa chọn: tất cả hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nội trú tại Bệnh viện E có chỉ định sử dụng kháng sinh carbapenem từ ngày 01-01-2018 đến 30 - 06 -2018. - Tiêu chuẩn loại trừ: các trường hợp sử dụng kháng sinh carbapenem nhưng không tìm thấy bệnh án tại phòng lưu trữ của bệnh viện và các trường hợp sử dụng carbapenem dưới 3 ngày. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu bệnh án của bệnh nhân nội trú có chỉ định sử dụng kháng sinh carbapenem. 2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu Các bước tiến hành nghiên cứu như sau: Trích xuất dữ liệu 146 bệnh án được chỉ định carbapenem tại Khoa Dược Loại trừ 19 bệnh án không phù hợp tiêu chuẩn lựa chọn Thu thập thông tin từ 127 bệnh án được lựa chọn vào phiếu thu thập thông tin Xử lý, phân tích số liệu Dựa trên dữ liệu của Khoa Dược Bệnh viện E, chúng tôi lập danh sách các bệnh nhân được chỉ định carbapenem. Từ danh sách này, chúng tôi trích xuất hồ sơ bệnh án của bệnh nhân tại Phòng kế hoạch tổng hợp của Bệnh viện E để tiến hành nghiên cứu. Thông tin của từng bệnh nhân sẽ được thu thập theo mẫu phiếu @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 11
  19. tại Phụ lục 1. Sau khi có danh sách bệnh án chúng tôi tiến hành thu thập thông tin bệnh án tại kho lưu trữ hồ sơ. 2.2.3.Nội dung nghiên cứu Mục tiêu 1. Mô tả thực trạng sử dụng nhóm kháng sinh carbapenem tại Bệnh viện E. - Đặc điểm bệnh nhân: tuổi, giới tính, cân nặng - Bệnh được chẩn đoán khi nhập viện, bệnh mắc kèm - Số ngày nằm viện, số ngày sử dụng carbapenem - Chức năng thận của bệnh nhân (nếu có) - VK gây bệnh - Chỉ định dùng kháng sinh carbapenem ban đầu - Chỉ định dùng kháng sinh carbapenem thay thế - Chỉ định các kháng sinh phối hợp - Liều dùng, khoảng cách đưa liều - Hiệu chỉnh liều với trẻ em, người già - Hiệu chỉnh liều với bệnh nhân suy thận - Đường dùng Mục tiêu 2. Đánh giá tính thích hợp về chỉ định và liều dùng của kháng sinh carbapenem đối với bệnh nhân suy giảm chức năng thận trong mẫu nghiên cứu tại Bệnh viện E. Để đánh giá tính thích hợp về chỉ định và liều dùng của carbapenem, chúng tôi xây dựng tiêu chuẩn đánh giá dựa trên những tài liệu sau - Hướng dẫn sử dụng kháng sinh 2015, do Bộ Y tế ban hành kèm theo Quyết định số 708/QĐ-BYT ngày 02-03-2015. - PGS.TS. Nguyễn Đạt Anh (2016), Hướng dẫn điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm, NXB Y học, Hà Nội. - Hướng dẫn sử dụng thuốc tại Danh mục thuốc điện tử của Anh (The electronic Medicines Compendium (eMC) - - Hướng dẫn sử dụng thuốc tại Danh mục thuốc được phê duyệt của Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (US Food and Drug Administration FDA - @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 12
  20. 2.2.4.Xử lý số liệu Số liệu sau khi thu thập sẽ được nhập, xử lí và tính toán bằng phần mềm Microsoft Excel 2016. Các phương pháp thống kê y học được sử dụng để phân tích số liệu. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 13
  21. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Kết quả thực trạng sử dụng carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn. Chúng tôi đã tiến hành thu thập thông tin bệnh án của bệnh nhân tại bệnh viện E có thời gian điều trị trong khoảng từ 1/1/2018-30/6/2018. Kết quả thu được có 146 hồ sơ bệnh án được khảo sát trong khoảng thời gian nghiên cứu. Tuy nhiên sau khi đối chiếu với tiêu chuẩn loại trừ có 19 hồ sơ không đủ tiêu chuẩn bị loại, còn lại 127 hồ sơ phù hợp. Sau khi thu thập và xử lý thông tin dữ liệu 127 bệnh án trên và được kết quả dưới đây: 3.1.1. Đặc điểm tuổi, giới tính Trong 127 hồ sơ bệnh án trong mẫu nghiên cứu có 74 bệnh án được chỉ định sử dụng Meropenem, 60 bệnh án được chỉ định sử dụng Imipenem (trong đó có 7 bệnh án được chỉ định sử dụng cả Meropenem và Imipenem). Bệnh viện E không sử dụng doripenem và ertapenem. Thống kê đặc điểm tuổi, giới tính cho kết quả như sau: Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi Đặc điểm Meropenem Imipenem Tổng + Cilastatin n % n % n % Nhóm tuổi ≤ 12 6 8,11 1 1,67 7 5,51 13-20 1 1,35 1 1,67 2 1,57 21-40 3 4.05 1 1,67 4 3,15 41-60 25 33,78 20 33,3 41 32,2 3 8 ≥ 61 39 52,7 37 51,6 73 57,4 6 8 Tổng 74 100 60 100 127 100 Tuổi trung bình @ School61±21 of Medicine and Pharmacy, VNU 14
  22. Tuổi cao nhât 92 1 1,35 0 0 1 0,79 Tuổi thấp 1 4 5,41 1 1,67 5 3,94 nhất Ghi chú: Có 7 hồ sơ bệnh án có chỉ định sử dụng Meropenem và Imipenem Nhận xét: Bệnh nhân được chỉ định sử dụng Carbapenem chủ yếu từ 41 tuổi trở lên, trong đó độ tuổi từ 41-60 chiếm tỷ lệ 32,28%, độ tuổi ≥61 chiếm tỷ lệ cao nhất 57,48%. Tỷ lệ trẻ em dưới 12 tuổi là 5,51% (có 7 bệnh án nhưng có tới 6 bệnh án được chỉ định Meropenem, 1 bệnh án được chỉ định Imipenem), nhóm tuổi có tỷ lệ thấp nhất là 13-20 chỉ chiếm 1,57%. Độ tuổi trung bình 61 tuổi, 92 là tuổi cao nhất (1 hồ sơ), tuổi thấp nhất là 1 tuổi (5 hồ sơ). 100 90 86 80 70 60 51 50 39 41 40 30 22 21 Số Số hồbệnh sơ án 20 10 0 Meropenem Imipenem Tổng Nam Nữ Hình 1: Phân bố sử dụng Carbapenem theo giới tính Nhận xét: Kết quả phân tích số liệu trên biểu đồ cho thấy có 86 bệnh nhân là Nam (51 được chỉ định sử dụng meropenem, 39 được chỉ định sử dụng Imipenem), 41 bệnh nhân là Nữ (22 được chỉ định sử dụng Meropenem, 21 được chỉ định Imipenem). Tỷ lệ bệnh nhân nam là 67,77%, tỷ lệ bệnh nhân nữ là 32,23%. 3.1.2. Thời gian nằm viện và thời gian sử dụng kháng sinh Bảng 3.2 cho biết thời gian điều trị và thời @ gian School sử dụng of kháng Medicine sinh Carbapenem and Pharmacy, VNU Bảng 3.2 Thời gian nằm viện và thời gian sử dụng Carbepenem 15
  23. Đơn vị: ngày Imipenem Meropenem Thời gian nằm viện 31,37±10,62 30,22±9,56 Thời gian sử Thời gian 3 3 dụng ngắn nhất Carbapenem Thời gian dài 30 27 nhất Thời gian 10,04±6,02 9,72±5,63 trung bình Nhận xét: Thời gian nằm viện của bệnh nhân được chỉ định sử dụng Imipenem và Meropenem lần lượt là 31,37±10,62 và 30,22±9,56. Thời gian sử dụng Imipenem trung bình là 10,04±6,02. Thời gian sử dụng Meropenem trung bình là 9,72±5,63. Thời gian sử dụng ngắn nhất là 3 ngày, thời gian sử dụng dài nhất là 30 ngày. 3.1.3. Tình hình sử dụng Carbapenem tại một số khoa tại bệnh viện E Chúng tôi tiến hành thống kê phân bố sử dụng thuốc theo khoa, kết quả chi tiết tại biểu đồ Hình 2. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 16
  24. 2 12 Ung bướu 3 0 11 Phục hồi chức năng 1 3 10 Phẫu thuật thần kinh 4 1 9 Cơ xương khớp 3 25 8 Hồi sức tích cực 29 1 7 Ngoại chấn thương 2 4 6 Bệnh nhiệt đới 2 3 5 Gan mật 4 7 4 Hô Hấp 6 1 3 Nhi 6 7 2 Phẫu thuật thận 9 6 1Thận 5 0 5 10 15 20 25 30 35 Số hồ sơ bệnh án Imipenem Meropenem Hình 2. Phân bố sử dụng Carbapenem theo khoa Nhận xét: Thống kê cho thấy tại bệnh viện E, khoa hồi sức tích cực có số lượng bệnh nhân sử dụng Carbapenem nhiều nhất 54 hồ sơ (42,12%). Tiếp đến khoa phẫu thuật thận 11,81%, khoa hô hấp 10.24%, khoa thận 8,66%. Khoa phục hồi chức năng chiếm tỷ lệ thấp nhất chỉ có 1 hồ sơ (0,79%). 3.1.4. Chỉ định sử dụng carbapenem theo nhóm bệnh chẩn đoán vào viện Chúng tôi tiến hành phân loại nhóm bệnh, kết quả thu được như sau: Bảng 3.3 Đặc điểm sử dụng @ thuốcSchool theo nhómof Medicine bệnh and Pharmacy, VNU 17
  25. STT Meropenem Imipenem + Tổng Cilastatin 1 Bệnh n % n % n % 2 Viêm phổi, viêm phế quản, 34 45,95 20 33,33 52 40,94 COPD 3 Nhiễm khuẩn huyết 4 5,41 9 15 12 9,45 4 Nhiễm khuẩn tiết niệu 3 4,05 6 10 9 7,09 5 Sỏi thận, suy thận cấp, suy 7 9,46 6 10 14 11,02 thận mãn, áp xe thận 6 Xuất huyết nội sọ, tổn 9 12,16 5 8,33 12 9,45 thương nội sọ 7 Sốc nhiễm khuẩn 3 4,05 4 6,67 5 3,94 8 Bệnh khác 14 18,92 10 16,67 23 18,11 Tổng 74 100 60 100 127 100 Nhận xét: Nhiễm khuẩn đường hô hấp ( Viêm phổi, viêm phế quản, COPD) chiếm tỷ lệ cao nhất 40,94%, tiếp đến nhiễm khuẩn đường tiết niệu và các bệnh liên quan gần 20%, bệnh nhiễm khuẩn huyết và xuất huyết nội sọ chiếm tỷ lệ tương đương nhau 9,45%. Bảng 3.4 Đặc điểm bệnh mắc kèm mẫu nghiên cứu Số lượng bệnh nhân Tỷ lệ (%) Có bệnh mắc kèm 54 41,73 Không có bệnh mắc kèm 74 58,27 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 18
  26. Tổng 127 100 Nhận xét: Trong 127 bệnh nhân có 53 bệnh nhân bị bệnh mắc kèm chiếm tỷ lệ 41,73% bao gồm các bệnh như: Tăng huyết áp, đái tháo đường, đau dạ dày 3.1.5. Đặc điểm vi khuẩn được phân lập Trong 127 bệnh án thuộc mẫu nghiên cứu có 105 hồ sơ được làm xét nghiệm vi sinh, thì 80 hồ sơ cho kết quả dương tính. Bảng 3.5 Các vi khuẩn được phân lập STT Tên vi khuẩn Meropenem Imipnem Tổng n % n % n % Vi khuẩn gram âm 59 73,75 1 A.baumannic 12 26,67 11 27,5 20 25,00 2 E.coli 8 17,78 10 25 18 22,50 3 K.pneumoniae 3 6,67 5 12,5 8 10,00 4 P.aeruginosa 8 17,78 6 15 13 16,25 Vi khuẩn gram dương 5 S.aureus 9 20 3 7,5 11 13,75 6 Khác 5 11,11 6 15 10 12,50 Tổng 45 100 40 100 80 100 Nhận xét: Có 73,75% VK được phân lập là VK gram âm, VK gram dương chiếm 13,75%. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 19
  27. Trong đó A.baumannic và E.coli là 2 vi khuẩn có tỷ lệ phân lập cao nhất từ 22,5 đến 25%, K.pneumonie (10%), P. aeruginosa chiếm khoảng 16.,25%, S.aureus( 13.75%), các VK khác chiếm 12.5%. 3.1.6. Đặc điểm kháng thuốc Bảng 3.5 Mức độ kháng thuốc của vi khuẩn được phân lập Vi khuẩn gây bệnh Kháng meropenem Kháng imipenem (số lượng) Số lương Tỷ lệ (%) Số lượng Tỷ lệ (%) A.baumannic (20) 12 60 13 65 P.aeruginosa (8) 1 12.5 1 12,50 E.coli (18) 0 0 3 16,7 K.pneumoniae (13) 7 53,85 6 45,45 S aureus (11) 4 36,36 3 46,15 Nhận xét: A.baumannic có tỷ lệ kháng thuốc cao nhất lần lượt là 65% và 60 % đối với Imipenem và meropenem. P.aeruginosa có tỷ lệ kháng thuốc từ 45.45% đến 53.85%, Tỷ lệ kháng thuốc của S.aureus là 36.36 đến 46.15%. Ecoli và K.pneumonie kháng thuốc hơn 10%. Đặc biệt tỷ E.coli có độ nhạy cảm với Meropenem là 100%. 3.1.7. Sử dụng Carbapenem theo thời điểm có kết quả kháng sinh đồ Chỉ định sử dụng Carbapenem theo thời điểm có kết quả kháng sinh đồ được trình bày trong biểu đồ Hình 3.3. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 20
  28. Hình 3.3 Đặc điểm sử lựa chọn kháng sinh theo thời điểm có kết quả kháng sinh đồ Tỷ lệ 62.12 37.88 0 20 40 60 80 100 120 Tỷ lệ (%) Sử dụng carbapenem trước khi có kết quả KSĐ Sử dụng Carbapenem sau khi có kết quả KSĐ Nhận xét: Sử dụng kháng sinh trước khi làm kháng sinh đồ (62,12%) cao hơn rất nhiều khi đã có kết quả kháng sinh đồ( 37,88%). 3.1.8. Vị trí của carbapenem trong phác đồ điều trị nhiễm khuẩn. Trong quá trình thu thập số liệu chúng tôi lựa chọn ra 2 kiểu phác đồ ban đầu và thay thế để phân tích, sau khi xử lý dữ liệu thu được kết quả sau: Hình 3.4 Phác đồ có Hình 3.5 Phác đồ Imipenem Meropenem 26,7 29,73 73,33 70,27 Ban đầu Thay thế Ban đầu Thay thế Nhận xét: Có 73,33% Imipenem được lựa chọn dùng để thay thế KS khác trong điều trị nhiễm khuẩn, còn 26,67% là lựa chọn ngay từ ban đầu ban đầu. Đối với Meropenem thì tỷ lệ lựa chọn ban đầu và thay thế lần lượt là 29,73% và 70,27% @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 21
  29. Các kháng sinh phối hợp trong phác đồ điều trị Bảng 3.6 Các kháng sinh phối hợp với Meropenem STT Nhóm KS Meropenm Imipenem Tổng n % n % n % 1 Aminoglycosid 14 21,54 3 7,5 17 16,19 2 Macrolid 4 6,15 0 0 4 3,81 3 Quinolon 26 40 19 47,5 45 42,86 4 Photphonic 2 3,08 13 32,5 15 14,29 5 Imidazol 9 13,85 1 2,5 10 9,52 6 Cephalospirin 4 6,15 0 0 4 3,81 7 Glycopeptide 6 9,23 4 10 10 9,52 Tổng 65 100 40 100 105 100 Nhận xét: Trong số những kháng sinh được lựa chọn phối hợp với carbapenem, nhóm quinolone được lựa chọn phối hợp nhiều nhất (42,86%), tiếp đến là nhóm Aminoglycosid (16,19%). Nhóm cephalosporin và Marcrolid được lựa chọn ít nhất chỉ 3,81%. 3.2. Đặc điểm sử dụng thuốc ở trẻ em và bệnh nhân suy giảm chức năng thận 3.2.1. Đặc điểm chức năng thận Trong quá trình thu thập thông tin bệnh án, chúng tôi nhận thấy có bệnh nhân được làm xét nghiệm sinh hóa 1 lần, một số trường hợp nhiều bệnh nhân được làm xét nghiệm sinh hóa nhiều lần. Vì vậy chúng tôi chỉ thu thập kết quả nồng độ creatinine theo ngày trước khi bệnh nhân sử dụng carbapenem, hoặc ngày bắt đầu sử dụng KS này. Sau đó từ giá trị@ nồng School độ creatinine of Medicine quy đổi ra giá and trị độ Pharmacy, VNU thanh thải creatinine Phụ lục 2. 22
  30. Bảng 3.7 Chức năng thận của bệnh nhân Hệ số thanh thải creatinine nội sinh Số lượng Tỷ lệ %) (ml/phút) <20 1 0,79 20-40 6 4,72 41-70 25 19,69 71-89 Bình thường 63 49,61 ≥90 29 22,83 Không được đánh giá 3 2,36 Tổng 127 100 Nhận xét: Chúng tôi thống kê trong mẫu nghiên cứu hầu hết bệnh nhân có độ thanh thải bình thường ( trên 70%). Những bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều có chỉ số mức lọc cầu thận nhỏ hơn hoặc bằng 70 (có khoảng 25% bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều). Kết quả chi tiết ở Bảng 3.8. 3.2.2. Hiệu chỉnh liều ở trẻ em và người suy giảm chức năng thận Bảng 3.8 Hiệu chỉnh liều người suy giảm chức năng thận. Mức lọc Liều Liều dùng thực tế Tổng cầu thận hiệu Cao Thấp hơn Phù hợp (ml/phút) chỉnh hơn n (%) n (%) n (%) Imipenem 40-70 500mg 11 3 8 22 mỗi (50%) (13,64%) (36,36%) 6h/lần @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 23
  31. 20-40 250mg mỗi 8h/lần <20 250mg mỗi 12h/lần Meropenem 25-50 1g mỗi 5 1 (10%) 4 (40%) 10 12h/lần (50%) 10-25 500mg mỗi 12h/lần <10 500mg mỗi 24h/lần Nhận xét: Trong số 22 bệnh nhân có chức năng thận suy giảm sử dụng Imipenem chỉ có 8 bệnh nhân được hiệu chỉnh phù hợp (36,36%), 3 bệnh nhân sử dụng liều thấp hơn, và 50% bệnh nhân sử dụng liều cao hơn so với khuyến nghị (chưa được hiệu chỉnh liều). Đối với bệnh nhân suy giảm chức năng thận được chỉ định Meropenem, có 40% sử dụng liều phù hợp, 10% sử dụng liều thấp hơn, còn lại 50% chưa được hiệu chỉnh liều. Bảng 3.9 Hiệu chỉnh liều ở trẻ em dưới 12 tuổi Liều dùng Cao hơn Thấp hơn Phù hợp Khán sinh n % n % n % Meropenem 1 20 1 20 3 60 Imipenem 0 0 @ 0School 0 of Medicine1 100 and Pharmacy, VNU 24
  32. Nhận xét: Tỷ lệ trẻ em sử dụng Meropenem được hiệu chỉnh liều phù hợp là 60%, 20% được hiệu chỉnh chưa phù hợp. Trẻ em sử dụng Imipenem được hiệu chỉnh liều 100% (1 bệnh án). @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 25
  33. Chương IV. BÀN LUẬN 4.1. Mô tả thực trạng sử dụng nhóm kháng sinh carbapenem tại Bệnh viện E 4.1.1. Đặc điểm về giới tính, giới tính Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, phần lớn bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu là nam giới chiếm tỷ lệ 67,7% còn lại là nữ giới chiếm tỷ lệ 32,3%. Kết quả này phù hợp với nhiều nghiên cứu trước đây về tình hình sử dụng kháng sinh nói chung và sử dụng Carbabenem nói riêng. Đơn cử là nghiên cứu của Nguyễn Thị Tuyến tại bệnh viện Bạch Mai (2018) và Ngô Thị Thu tại bệnh viện Nhi Thanh Hóa (2017) [9][7]. Điều này cho thấy Nam giới là đối tượng dễ mắc bệnh nhiễm khuẩn hơn nữ. Đa số bệnh nhân được chỉ định sử dụng carbapenem có độ tuổi 61 trở lên chiếm 57,48%. Độ tuổi trung bình 61 tuổi, 92 là tuổi cao nhất (1 hồ sơ), tuổi thấp nhất là 1 tuổi (5 hồ sơ). Điều này phản ánh đúng mô hình nhiễm khuẩn theo lứa tuổi của nhiều bệnh viện lớn trong cả nước. Kết quả 1 nghiên cứu tại bệnh viện Bạch Mai cũng cho thấy mức độ nhiễm khuẩn bệnh nhân trên 60 tuổi cũng chiếm tới 56,67%, ở độ tuổi đó thì sự suy giảm hệ miễn dịch là khó tránh khỏi vì vậy làm tăng nguy cơ nhiễm khuẩn [10]. 4.1.2. Phân bố sử dụng carbapenem theo bệnh chẩn đoán vào viện, và khoa khám bệnh. Phần lớn bệnh nhân được chỉ định sử dụng carbapenem được chẩn đoán mắc nhóm bệnh liên quan đến nhiễm khuẩn đường hô hấp (40,95%), nhiễm khuẩn huyết (9,45%), nhóm bệnh nhiễm khuẩn đường tiết niệu (18,11%). Kết quả này phù hợp các nghiên cứu trước đây về mô hình bệnh tật được chỉ định sử dụng kháng sinh (5 nhóm bệnh lý hàng đầu được chỉ định kháng sinh là: Viêm phổi hoặc nhiễm trùng đường hô hấp dưới, nhiễm trùng da và mô mềm, nhiễm trùng trong ổ bụng, nhiễm trùng đường tiết niệu dưới, Nhiễm trùng đường tiết niệu trên – chiếm 45,9% tổng số bệnh nhân được điều trị có chỉ định kháng sinh [19]. Đây đều là những bệnh nhiễm khuẩn nặng. Từ đó, càng khẳng định được carbapenem là kháng sinh thay thế để điều trị bệnh nhiễm khuẩn nặng đến vừa. Khoa hồi sức tích cực và khoa hô @ hấp School chiếm tỷ lệof cao Medicine 42,12% và 11,81%, and Pharmacy, VNU khoa thận và phẫu thuật thận gần 20%. Theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị 26
  34. Tuyến tại bệnh viện Bạch Mai tỷ lệ nhiễm khuẩn hô hấp tại khoa HSTC lên tới 77,6% [16]. Tương đương với kết quả nghiên cứu của chúng tôi về tình hình sử dụng Carbapenem tại bệnh viện E. Như vậy tại khoa HSTC của các bệnh viện trên đất nước Việt Nam phần lớn điều trị các bệnh nhiễm khuẩn nặng liên quan lên đường hô hấp (Viêm phổi, Viêm phế quản, đợt cấp COPD ). Có 41,73% bệnh nhân được chẩn đoán có bệnh mắc kèm phần lớn là các bệnh tuổi già tăng huyết áp, đái tháo đường, dạ dày .Kết quả phù hợp với độ tuổi mẫu nghiên cứu, và mô hình bệnh tật nước ta. Độ tuổi này là yếu tố nguy cơ dễ mắc các bệnh trên [1]. 4.1.3. Vi khuẩn được phân lập. Trong kết quả nghiên cứu của chúng tôi phần lớn VK được phân lập là VK Gram âm (73,75%), VK Gram dương chỉ chiếm 13,75%, chủng khác 16,25%. VK Gram âm được tìm thấy nhiều nhất là A.baumnnic, E.coli và P.aeruginosa (trên dưới 20%), VK Gram dương là S.aureus. Kết quả cho thấy đa số bệnh nhiễm khuẩn nặng hiện nay gây ra do VK Gram âm, những vi khuẩn này là căn nguyên hàng đầu gây bệnh. So với 1 số nghiên cứu trước về tình hình sử dụng carbapenem kết quả của chúng tôi khác so với họ. Cụ thể theo nghiên cứu của tác giả Ngô Thị Thu về tình hình sử dụng carbapenem tại bệnh viện nhi Thanh Hóa tỷ lệ VK Gram âm là 52,1%, vi khuẩn Gram dương là 36,2% và loài vi khuẩn hay gặp nhất là H.influenza và K.pneumoniae [7]. Kết quả này có thể được giải thích do Hà Nội và Thanh Hóa là hai địa phương khác nhau sẽ có đặc điểm dịch tễ khác nhau, đồng thời đối tượng nghiên cứu của tác giả này là bệnh nhân nhi và của chúng tôi chủ yếu là bệnh nhân cao tuổi nên sẽ có đặc điểm nhiễm khuẩn sẽ không có sự tương đồng. 4.1.4. Đặc điểm kháng thuốc của vi khuẩn. Những loại VK có tỷ lệ kháng thuốc Meropenem và Imipenem cao tương ứng là A.baumannic (60-65%), P.aeruginosa (12,5%), S.aureus (36,36 - 46,16%). Kết quả này cho thấy tỷ lệ kháng thuốc của vi khuẩn đối với imipenem cao hơn Meropenem, phù hợp với phổ tác dụng của 2 loại thuốc này (meropenem có tác dụng trên vi khuẩn tốt hơn so với Imipenem) [9]. E.coli có độ nhạy cảm cao với nhóm kháng sinh carbapenem (tỷ lệ kháng Meropenem là 0%, kháng Imipenem là 16.67%). Kết quả này phù hợp với nghiên @ School cứu cấp quốc of giaMedicine của PGS.TS and Đoàn Pharmacy, VNU 27
  35. Thị Hương tỷ lệ kháng Imipenem của A.baumannic là 76,2%, P.aeruginosa là 12,9% [6]. 4.1.5. Đặc điểm về sử dụng Carbapenem Kết quả nghiên cứu cho thấy có tới 62,12% bệnh nhân được chỉ định sử dụng Carbapenem trước khi có kết quả KSĐ, còn lại 37.88% được chỉ định sau khi có kết quả KSĐ. Như vậy bệnh nhân đa số được chỉ định Carbapenem theo kinh nghiệm, khi chưa có kết quả KSĐ. Chính việc sử dụng kháng sinh khi chưa có kết quả KSĐ có thể là 1 trong những nguyên nhân gây ra tình trạng tăng khả năng kháng thuốc của vi khuẩn đối với nhóm thuốc này. Tỷ lệ carbapenem nằm trong phác đồ thay thế gần gấp 3 lần phác đồ ban đầu. Theo nghiên cứu của tác giả Ngô Thị Thu nghiên cứu trên bệnh nhân Nhi tỷ lệ phác đồ thay thế/ phác đồ ban đầu là 86/14 không tương đương với kết quả giữa 2 nghiên cứu [9]. Tuy nhiên cũng cho thấy sự chênh lệch tỷ lệ giữa 2 loại phác đồ này. Do đối tượng nghiên cứu ở 2 nghiên cứu có độ tuổi khác nhau nên xảy ra sự khác nhau này. Kết quả này phản ánh 1 thực tế là carbapenem là kháng sinh dự trữ trong điều trị nhiễm khuẩn được quản lý nghiêm ngặt được chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn nặng. Carbapenem đa số sẽ được lựa chọn thay thế trong điều trị bệnh khi phác đồ trước chưa có hiệu quả điều trị. Những KS được lựa chọn hàng đầu để phối hợp với carbapenem trong điều trị nhiễm khuẩn bao gồm: Aminiglycosid, Quinolone (Bảng 3.6). Ngoài ra còn 1 số nhóm kháng sinh khác Cephalospirin, Imidazol, photphonic, glycopetide Việc phối hợp kháng sinh nhằm tăng phổ kháng khuẩn (do điều trị nhiễm khuẩn nặng). Tuy nhiên việc phối hợp với nhóm Cephalospirin chưa hợp lý do kháng sinh này có cùng cơ chế tác dụng với Carbapenem, ngoài ra việc phối hợp carbapenem với Imidazol có thể chưa phù hợp do Carbapenem đã có phổ tác dụng trên vi khuẩn kỵ khí. 4.2. Đánh giá tính thích hợp về chỉ định và liều dùng của bệnh nhân có chức năng thận suy giảm và bệnh nhân nhi tại Bệnh viện E 4.2.1. Đặc điểm người bệnh suy giảm chức năng thận. Những bệnh nhân được đánh giá có chức năng thận suy giảm là những bệnh nhân có kết quả xét nghiệm sinh hóa cho @ chỉ sốSchool creatinine of ≤70ml/phút. Medicine Đa số and bệnh Pharmacy, VNU 28
  36. nhân có chức năng thận bình thường, chỉ khoảng 25% bệnh nhân suy giảm chức năng thận và cần phải hiệu chỉnh liều. 4.2.2. Hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân nhi và bệnh nhân suy giảm chức năng thận Đối với bệnh nhân nhi sử dụng Meropenem, tỷ lệ bệnh nhân sử dụng đúng khuyến cáo là 60%, tỷ lệ cao hơn và thấp hơn khuyến cáo cùng là 20%. Đối với bệnh nhân nhi sử dụng Imipenem tỷ lệ dùng đúng khuyến cáo là 100%. Tuy nhiên kết quả này không phản ánh được nhiều điều do mẫu nghiên cứu trên bệnh nhân nhi chỉ có 6 bệnh án mà chỉ có 1 người sử dụng Imipenem. Trong mẫu nghiên cứu có 7 hồ sơ bệnh nhân nhi, chỉ có 1 hồ sơ chỉ định sử dụng Imipenem có sự chênh lệch lớn về tỷ lệ sử dụng meropenem và imipenem ở bệnh nhân Nhi. Kết quả phù hợp với chỉ định do Imipenem được chỉ định ở bệnh nhân trên 1 tuổi, và thận trọng ở bệnh nhân dưới 11 tuổi [20][21]. Đối với bệnh nhân suy thận tỷ lệ bệnh nhân chưa được hiệu chỉnh liều chiếm tỷ lệ cao (50% đối với meropenem và imipeneme). Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định liều phù hợp với khuyến cáo khoảng 40%, có nhiều trường hợp được giảm liều tuy nhiên thấp hơn khuyến cáo. Kết quả này tương đồng với kết quả nghiên cứu về hiệu chỉnh liều kháng sinh đối với bệnh nhân suy thận tiến hành năm 2018 của tác giả Lưu Quang Huy tại bệnh viện Bạch Mai. Điều đó cho thấy việc hiệu chỉnh tại bệnh viện E chưa được theo dõi nghiêm ngặt tuyệt đối. Như vậy đây có thể là vấn đề chung đối với nhiều bệnh viện không chỉ bệnh viện E. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 29
  37. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận 1. Tình hình sử dụng kháng sinh tại Khoa Thận - Tiết Niệu, Bệnh viện E. Tỷ lệ Nam/Nữ: 2,1 Nhóm tuổi sử dụng Carbpenem 41-80 chiếm 73,22% Khoa được sử dụng nhiều nhất là Khoa HSTC (42,12%), khoa thận và phẫu thuật thận (20%). Thời gian sử dụng Meropenem là 10,04±6.02 ngày, Imipenem là 9,72±5,63 ngày. Thuốc được chỉ định trong điều trị nhiễm khuẩn hô hấp (40,94%), nhiễm khuẩn đường tiết niệu (20%). Những vi khuẩn được phân lập ở bệnh nhân sử dụng Carbapenem là: A.baumannic (25%), E.coli (22,5%), P.aeruginosa (16,5%). 62,12% là tỷ lệ KS carbapenem được đùng sau trước khi có kết quả KSĐ, 38,88% là sau khi có kết quả KSĐ. Meropenem được sử dụng trong phác đồ ban đầu là 73,33%, với Imipenem là 70,27%. Nhóm Aminogycosid và Quinolon được phối hợp vs Carbapenem nhiều nhất. 2. Tính hợp lý trong hiệu chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận Tỷ lệ bệnh nhân được hiệu chỉnh liều là 50%. Tuy nhiên chỉ khoảng 37% được điều chỉnh liều phù hợp. Kiến Nghị Nên cân nhắc trong việc sử dụng kháng sinh hợp lý về chỉ định, liều dùng. Tính toán đúng liều dùng đối với bệnh nhân nhi và bệnh nhân suy thận. Một số phác đồ phối hợp kháng sinh chưa chính xác. Nên có kết quả KSĐ trước khi chỉ định sử dụng carbapenem để tránh hiện tượng kháng thuốc. Tiếp tục có nghiên cứu ở cấp độ cao có quy mô lớn và chuyên sâu hơn để đưa ra cách sử dụng Carbapenem hiệu quả @ hơn. School of Medicine and Pharmacy, VNU 30
  38. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 31
  39. TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt 1. Bộ Y Tế (2009), Bệnh học, NXB giáo dục, Hà Nội, tr106. 2. Bộ Y Tế (2012), Hóa Dược 1, NXB Giáo Dục Việt Nam, tr 162, 198-200. 3. Bộ Y Tế (2015), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, Hà Nội. 4. Bộ Y Tế (2015), Hướng dẫn sử dụng kháng sinh năm, NXB Y học, Hà Nội 5. PGS.TS. Nguyễn Đạt Anh (2016), Hướng dẫn điều trị kháng sinh theo kinh nghiệm, NXB Y học, Hà Nội 6. Đoàn Mai Phương (2017), Cập nhật tình hình kháng kháng sinh tại Việt Nam, Đề tài cấp quốc gia, Hội hồi sức cấp cứu và chống độc, Bệnh viện Bạch Mai 7. Ngô Thị Thu (2017), Phân tích tình hình sử dụng kháng sinh nhóm Carbapenenm tại khoa hồi sức cấp cứu, bệnh viện nhi Thanh Hóa, Luận văn dược sĩ chuyên khoa cấp I, Đại học dược Hà Nội 8. Nguyễn Thị Ơn (2012), Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh tại khoa thận tiết niệu- Bệnh viện E, Khóa luận tốt nghiệp 2017, Khoa Y Dược_Đại Học Quốc Gia Hà Nội 9. Nguyễn Thị Tuyến (2018), Phân tích thực trạng sử dụng kháng sinh Carbapenem tại bệnh viện Bạch Mai, Luận văn thạc sĩ, Trường đại học dược Hà Nội 10. Trần Thị Như (2009), Khảo sát tình hình sử dụng kháng sinh tại bệnh viện Bạch Mai, Luận văn tốt nghiệp, Trường đại học dược Hà Nội Tài liệu tiếng anh 11. American Society of Health-System Pharmacists (2011), AHFS DRUG INFORMATION, McEvoy G. K., ed, American Society of Health-System Pharmacists, Bethesda, Maryland. 12. David, Nicolau, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of Meropenem, Clinical Infectious Diseases, Volume 47, Issue Supplement_1, 15 September 2008, pp32–S40. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 32
  40. 13. Georgios Meletis và cộng sự (2016), Carbapenem resistance: overview of the problem and future perspectives, Therapeutic Advances in Infectious Disease, pp15-21. 14. Knothe GP, Shah P, Kremery V, Antai M, Mitsuhashi S, Transferable resistance to cefotaxime, cefoxitin, cefamandole and cefuroxime in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae and Serratia marcescens, A journal of infectious diseases 1983, 11, pp315-7. 15. Maria Ayub, Amna Islam, CARBAPENEMS COMPARATIVE ANALYSIS: A COMPREHENSIVE REVIEW, International Journal of Innovative Pharmaceutical Sciences and Research, 2015, pp1-2. 16. Pitout JD, Hanson ND, Church DL, Laupland KB, Population-based laboratory surveillance for Escherichia coli-producing extended-spectrum βs-lactamases: importance of community isolates with blaCTX-M Genes, Clin Infect Dis 2004 jun, 38, pp1736-41. 17. Suchánková H, Rychlíčková J, Urbánek K (2012), Pharmacokinetics of carbapenems, Department of Pharmacology, Palacky University and University Hospital Olomouc, Czech Republic, pp1-2. 18. Sutep Jaruratanasirikul, Nuntida Raungsri, Jarurat Punyo (2005), Pharmacokinetics of imipenem in healthy volunteers following administration by 2 h or 0.5 h infusion, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Prince of Songkla University, pp1163-1165. 19. Versporten A1, Zarb P2, Caniaux I3, Gros MF3, Drapier N4, Miller M3, Jarlier V5, Nathwani D6, Goossens H4, Antimicrobial consumption and resistance in adult hospital inpatients in 53 countries: results of an internet-based global point prevalence survey, Lancet Glob Health, 2018 Jun. Trang web 20. Pfizer Limited (2019), Meropenem IV 1g, the electronic Medicines Compendium (eMC), truy cập ngày 11/03/2019 21. Merck Sharp & Dohme Limited (2019), PRIMAXIN IV 500mg/ 500mg, the electronic Medicines @ School Compendium of Medicine (eMC),and Pharmacy, VNU truy cập ngày 16/04/2019 33
  41. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 34
  42. PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH ÁN Khoa: Mã BA: Thông tin bệnh nhân Giới: nam 1 nữ 0 Tuổi: . . Cân nặng: kg Chiều cao: cm Ngày vào viện: ./ ./ . Ngày ra viện: ./ ./ Đặc điểm bệnh lý Bệnh chính: . Bệnh mắc kèm: Cận lâm sàng Sinh hóa: / / . Chỉ số GTBT / / / / / / / / . Creatinin (µmol/L) 74- 110 Vi sinh Bệnh phẩm Ngày Ngày Xét nghiệm Kết quả (máu, mủ, .) lấy trả Định danh VK @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 35
  43. Kháng sinh đồ Khác Đặc điểm sử dụng thuốc Phác đồ 1 ST Tên thuốc Thời gian dùng Ghi Liều dùng-Cách dùng T (hàm lượng/nồng độ) ( ./ ./ - ./ .) chú 1 2 3 Phác đồ 2 ST Tên thuốc Thời gian dùng Ghi Liều dùng-Cách dùng T (hàm lượng/nồng độ) ( ./ ./ - ./ .) chú 1 2 3 Phác đồ 3 ST Tên thuốc Thời gian dùng Ghi Liều dùng-Cách dùng T (hàm lượng/nồng độ) ( ./ ./ - ./ .) chú 1 2 3 PHỤ LỤC 2: QUY ĐỔI NỒNG ĐỘ CREATININE@ School ofSANG Medicine HỆ SỐ THANH and Pharmacy, VNU THẢI CREATININE. 36
  44. Giai đoạn Hệ số thanh thải Nồng độ Creatinin (µmol/l) Cretianin nội sinh (ml/phút) I 60-40 900 PHỤ LỤC 3: DANH SÁCH BỆNH ÁN TRONG MẪU NGHIÊN CỨU. STT Mã BA Ngày nhập viện Ngày ra viện 1 1805215 3/4/2018 3/16/2018 2 1810893 4/29/2018 5/9/2018 3 1805215 3/4/2018 3/16/2018 4 1804325 3/27/2018 4/4/2018 5 1800874 1/8/2018 1/19/2018 6 1809985 4/18/2018 5/10/2018 7 1810672 27/3/2018 4/4/2018 8 1815714 6/15/2018 7/7/2018 9 1804321 2/22/2018 3/29/2018 10 1803841 2/14/2018 3/22/2018 11 1805945 3/11/2018 3/29/2018 12 1812167 5/11/2018 6/1/2018 13 1803786 2/13/2018 2/26/2018 14 1809374 4/12/2018 4/29/2018 15 1803770 2/12/2018 5/7/2018 16 1800505 1/5/2018 1/25/2018 17 1812210 5/12/2018 5/18/2018 18 1801941 1/19/2018 2/12/2018 19 1801108 1/12/2018 1/17/2018 20 1812189 5/11/2018 5/18/2018 21 1803801 2/13/2018 @ School of3/15/2018 Medicine and Pharmacy, VNU 22 1802422 1/24/2018 2/1/2018 37
  45. 23 1813274 5/22/2018 6/21/2018 24 1804000 2/18/2018 3/26/2018 25 1802937 1/30/2018 2/15/2018 26 1806087 3/12/2018 5/9/2018 27 1815397 6/12/2018 7/4/2018 28 1805586 7/3/2018 2/4/2018 29 1803752 2/1/2018 2/14/2018 30 1802891 1/30/2018 2/9/2018 31 1816786 6/26/2018 7/6/2018 32 1814806 6/6/2018 6/22/2018 33 1818618 7/16/2018 7/24/2018 34 1805783 3/9/2018 4/4/2018 35 1816498 6/24/2018 7/6/2018 36 1812627 5/16/2018 5/28/2018 37 1802194 22/1/2018 23/2/2018 38 1811118 5/2/2018 5/31/2018 39 1803286 1/22/2018 2/23/2018 40 1812166 5/11/2018 5/21/2018 41 1806968 3/21/2018 4/6/2018 42 1810775 4/27/2018 5/1/2018 43 1816658 6/3/2018 6/18/2018 44 1817842 7/8/2018 7/18/2018 45 1811708 5/7/2018 6/11/2018 46 1808228 4/2/2018 4/18/2018 47 1808572 4/5/2018 6/1/2018 48 1815767 6/16/2018 6/18/2018 49 1800282 1/3/2018 1/19/2018 50 1810972 4/30/2018 5/21/2018 51 1805753 3/8/2018 6/3/2018 52 1806538 3/17/2018 6/6/2018 53 1813250 5/22/2018 6/5/2018 54 1810621 4/25/2018 5/28/2018 55 1803840 2/14/2018 @ School of3/23/2018 Medicine and Pharmacy, VNU 56 1814907 6/7/2018 7/25/2018 38
  46. 57 1806770 3/19/2018 5/3/2018 58 1810991 4/16/2018 5/15/2018 59 1802834 1/29/2018 2/23/2018 60 1805815 3/9/2018 3/21/2018 61 1806770 3/19/2018 5/3/2018 62 1819495 7/25/2018 8/3/2018 63 1803995 7/9/2018 7/18/2018 64 1814964 6/8/2018 6/25/2018 65 1814394 1/16/2018 2/15/2018 66 1807258 3/23/2018 4/16/2018 67 1811867 5/8/2018 5/17/2018 68 1813571 5/25/2018 6/1/2018 69 1812629 5/16/2018 7/6/2018 70 1803570 2/8/2018 4/20/2018 71 1802540 2/7/2018 2/15/2018 72 1817892 7/9/2018 8/7/2018 73 1805379 3/5/2018 4/3/2018 74 1818907 7/17/2018 7/20/2018 75 1807319 3/25/2018 4/2/2018 76 1811177 5/2/2018 5/21/2018 77 1815096 6/10/2018 7/28/2018 78 1800929 1/9/2018 2/19/2018 79 1818509 7/15/2018 7/30/2018 80 1814001 5/30/2018 6/19/2018 81 1813112 5/21/2018 6/27/2018 82 1811474 5/5/2018 5/22/2018 83 1800319 1/3/2018 2/24/2018 84 1800414 1/4/2018 2/14/2018 85 1818032 7/10/2018 7/25/2018 86 1801908 1/19/2018 3/24/2018 87 1804120 2/20/2018 3/23/2018 88 1812107 5/10/2018 6/8/2018 89 1814467 6/4/2018 @ School of7/16/2018 Medicine and Pharmacy, VNU 90 1815159 6/11/2018 7/13/2018 39
  47. 91 1812897 5/18/2018 6/4/2018 92 1812083 5/10/2018 6/1/2018 93 1802026 1/20/2018 3/13/2018 94 1803586 1/9/2018 3/26/2018 95 1807300 3/25/2018 4/13/2018 96 1817126 6/30/2018 7/18/2018 97 1814392 6/3/2018 6/16/2018 98 1809876 4/17/2018 6/19/2018 99 1806577 3/17/2018 4/28/2018 100 1803684 2/10/2018 2/28/2018 101 1804634 2/26/2018 3/3/2018 102 1805454 3/6/2018 4/13/2018 103 1818724 7/17/2018 7/24/2018 104 1805454 3/6/2018 4/13/2018 105 1803539 2/8/2018 3/2/2018 106 1813226 5/22/2018 6/22/2018 107 1804844 2/27/2018 3/24/2018 108 1803684 2/10/2018 2/28/2018 109 1805146 3/3/2018 6/11/2018 110 1816471 6/23/2018 7/14/2018 111 1806923 3/20/2018 4/1/2018 112 1810116 4/19/2018 7/2/2018 113 1805143 3/3/2018 5/4/2018 114 1800695 1/7/2018 3/16/2018 115 1803152 23/2/2018 3/16/2018 116 1813927 2/23/2018 3/16/2018 117 1801829 1/18/2018 1/31/2018 118 1815304 6/11/2018 6/19/2018 119 1801119 1/11/2018 1/18/2018 120 1802360 1/23/2018 3/27/2018 121 1803099 2/2/2018 2/23/2018 122 1803099 2/2/2018 2/23/2018 123 1812565 5/15/2018 @ School of6/1/2018 Medicine and Pharmacy, VNU 124 1804893 2/28/2018 4/27/2018 40
  48. 125 1804330 2/27/2018 3/16/2018 126 1803347 2/5/2018 3/5/2018 127 1803122 2/2/2018 3/9/2018 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 41