›

Khóa luận Khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai

pdf 89 trang thiennha21 18/04/2022 2550
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_khao_sat_tinh_hinh_su_dung_vinorelbine_trong_dieu.pdf

Nội dung text: Khóa luận Khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai

  1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC VŨ THỊ LOAN KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VINORELBINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU- BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Hà Nội – 2017
  2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC VŨ THỊ LOAN KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VINORELBINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU – BỆNH VIÊN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Khóa: QH 2012.Y Ngƣời hƣớng dẫn: TS. Cẩn Tuyết Nga PGS.TS. Lê Thị Luyến Hà Nội – 2017
  3. LỜI CẢM ƠN Trƣớc tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS Lê Thị Luyến – Giảng viên Khoa Y Dƣợc – Đại học Quốc gia Hà Nội, TS. Cẩn Tuyết Nga – Phó Khoa dƣợc – Bệnh viện Bạch Mai, TS.BS Phạm Cẩm Phƣơng – Phó giám đốc Trung tâm y học hạt nhân và ung bƣớu – Bệnh viện Bạch Mai những ngƣời thầy đã luôn hƣớng dẫn chỉ bảo tận tình, cho tôi nhiều ý kiến nhận xét quý báu cũng nhƣ truyền đạt cho tôi tinh thần học hỏi, làm việc nghiêm túc trong quá trình tôi thực hiện khóa luận này. Tôi cũng xin chân thành cảm ơn BS. Lê Viết Nam – Trung tâm y học hạt nhân và ung bƣớu – Bệnh viện Bạch Mai đã có những hƣớng dẫn, góp ý kiến nhận xét quý báu và tạo điều kiện thuận lợi cũng nhƣ luôn sẵn sàng giải đáp mọi thắc mắc để tôi có thể hoàn thành khóa luận này. Tôi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Bạch Mai, cụ thể là Trung tâm Y học hạt nhân và ung bƣớu, Phòng Kế hoạch - Tổng hợp, Phòng Công nghệ - Thông tin, Khoa Dƣợc và Phòng Lƣu trữ bệnh án đã tạo điều kiện để tôi có thể thực hiện khóa luận này. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, cùng toàn thể các thầy cô giáo trong Khoa Y dƣợc- Đại học Quốc gia Hà Nội đã cho tôi những kiến thức quý báu trong quá trình học tập tại trƣờng. Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn đối với những bệnh nhân đã đồng hành với tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh, động viên, khích lệ tôi trong lúc khó khăn cũng nhƣ trong quá trình thực hiện khóa luận này. Hà Nội, ngày 09 tháng 06 năm 2017 Vũ Thị Loan
  4. MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 7 1.1.Tổng quan về ung thƣ phổi 7 1.1.1. Dịch tễ học 7 1.1.2. Triệu chứng lâm sàng 7 1.1.3. Triệu chứng cận lâm sàng 8 1.1.4. Chẩn đoán 9 1.1.5. Điều trị 11 1.2. Tổng quan về Vinorelbine 13 1.2.1. Đặc điểm dược lực học 14 1.2.2. Đặc tính dược động học 15 1.2.3. Chỉ định 15 1.2.4. Liều lượng và cách dùng 15 1.2.5. TDKMM 17 1.3. Tổng quan một số nghiên cứu nổi bật về vinorelbine 17 CHƢƠNG II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu 19 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 20 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 20 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 20 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 20 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 20 2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu 20 2.2.4. Nội dung nghiên cứu 21 2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu 22
  5. 2.3.1. Các chỉ tiêu nghiên cứu về khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine 22 2.3.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu về đánh giá TDKMM của vinorelbine 23 2.4. Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu 24 2.4.1. Tiêu chí phân tích chỉ định - liều dùng của vinorelbine 24 2.4.2. Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị của vinorelbine 25 2.4.3. Tiêu chí đánh giá TDKMM của vinorelbine 26 2.5. Phƣơng pháp xử trí số liệu 27 CHƢƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28 3.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 28 3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới 28 3.1.2. Phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học 29 3.1.3. Triệu chứng lâm sàng 30 3.1.4. Tình trạng di căn 30 3.1.5.Các phương pháp điều trị trước thời điểm nghiên cứu 31 3.1.6. Bệnh lý kèm theo 32 3.2. Tình hình điều trị 32 3.2.1. Đặc điểm thuốc sử dụng 33 3.2.2. Đặc điểm sử dụng thuốc 33 3.2.3. Đánh giá đáp ứng điều trị 34 3.3. TDKMM 40 3.3.1. Tỷ lệ xuất hiện TDKMM 40 3.3.2. Tỷ lệ xuất hiện TDKMM sau các chu kì 42 3.3.3. Mức độ nghiêm trọng của TDKMM 45 3.3.4. Xử trí TDKMM 46 3.4. Tƣơng quan giữa liều dùng với đáp ứng điều trị và TDKMM 47 CHƢƠNG IV: BÀN LUẬN 47 4.1. Bàn luận về tình hình sử dụng vinorelbine 48 4.1.1. Bàn luận về đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu trước điều trị 48 4.1.2. Bàn luận về đặc điểm sử dụng thuốc vinorelbine trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu 51
  6. 4.2. Bàn luận đánh giá đáp ứng và các TDKMM của vinorelbine 53 4.2.1. Đánh giá hiệu quả điều trị sau khi sử dụng thuốc vinorelbine 53 4.2.2. TDKMM của vinorelbine trong quá trình điều trị UTP 55 4.3. Một số hạn chế của nghiên cứu. 58 KẾT LUẬN 59 KIẾN NGHỊ 60
  7. DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu Diễn giải AJCC American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thƣ Hoa Kì) ALT Aspartate Amino Transferase AST Alanin Amino Transferase American Hospital Formulary Service Drug Information AHFS DI (Dƣợc thƣ quốc gia Mỹ) Carcinoma Embryonic Antigen (Kháng nguyên ung thƣ biểu mô CEA phôi) Cysfra Cytokeratin 19 Fragments (Phân đoạn cytokeratin 19) Common Terminology Criteria for Adverse Events (Phân độ các CTCAE biến cố bất lợi) International Agency for Research on Cancer (Tổ chức nghiên cứu IARC ung thƣ thế giới) Food and Drug administration (Cục quản lý Dƣợc phẩm và Thực FDA phẩm Hoa Kì) Medical Dictionary for Regulatory Activities (Từ điển thuật ngữ Y MedDRA khoa sử dụng trong đăng kí thuốc) NCI National Cancer Institute (Viện ung thƣ Quốc gia) NSCLC Non Small Cell Lung Cancer ( Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ) NST Nhiễm sắc thể Positron Emission Tomography / Computed Tomography (Kỹ PET/CT thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính) TDKMM Tác dụng không mong muốn TNM Tumor Node Metastasis (Hệ thống phân chia giai đoạn TNM) Union for International Cancer Control (Ủy ban phòng chống ung UICC thƣ thế giới ) UT Ung Thƣ UTBM Ung thƣ biểu mô UTP Ung thƣ phổi UTPKTBN Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ UTPTBN Ung thƣ phổi tế bào nhỏ WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)
  8. DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1. Giai đoạn của bệnh nhân UTP theo TNM lần thứ 7 của AJCC 11 Bảng 1.2. Liều dùng vinorelbine từ tuần thứ tƣ dựa trên số lƣợng bạch cầu 16 Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới 28 Bảng 3.2. Bảng phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học 29 Bảng 3.3. Tình trạng di căn 30 Bảng 3.4. Bảng các phƣơng pháp điều trị trƣớc thời điểm nghiên cứu 31 Bảng 3.5. Các bệnh lý kèm theo 32 Bảng 3.6. Liều dùng trong cả quá trình điều trị 33 Bảng 3.7. Đáp ứng điều trị lâm sàng 35 Bảng 3.8. Tỷ lệ xuất hiện TDKMM trong suốt thời gian nghiên cứu 41 Bảng 3.9. Bảng tỷ lệ xuất hiện TDKMM theo liều 42 Bảng 3.10. Mức độ nghiêm trọng của TDKMM trong toàn bộ thời gian nghiên cứu 45 Bảng 3.11. Xử trí các TDKMM 46
  9. DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ Hình 1.1. Công thức cấu tạo của vinorelbine 14 Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu 21 Hình 3.1. Các triệu chứng lâm sàng trƣớc điều trị 30 Hình 3.2. Liều dùng theo chu kì 34 Hình 3.3. Tỷ lệ đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn RECIST 36 Hình 3.4. Đáp ứng điều trị theo giai đoạn bệnh 37 Hình 3.5. Đánh giá đáp ứng điều trị phân theo liều 38 Hình 3.6. Tỷ lệ giảm của chất chỉ điểm u trong cả quá trình điều trị 39 Hình 3.7. Tỷ lệ giảm của chất chỉ điểm u qua các chu kì điều trị 40 Hình 3.8. Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số huyết học giảm sau các chu kì 43 Hình 3.9. Tỷ lệ bệnh nhân có các chỉ số chức năng gan cao qua các chu kì điều trị 44 Hình 3.10. Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số chức năng thận tăng qua các chu kì. 45 Hình 3.11. Tƣơng quan giữa liều với đáp ứng điều trị và TDKMM 47
  10. ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thƣ phổi (UTP) là bệnh lý ác tính phổ biến, nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong các bệnh ung thƣ trên thế giới. Ung thƣ phổi đang trở thành mối lo ngại đe dọa sức khỏe, sự phát triển của toàn cầu. Theo thống kê của cơ quan nghiên cứu ung thƣ quốc tế (IARC) năm 2012, thế giới có khoảng 1,82 triệu ngƣời mới mắc và 1,59 triệu trƣờng hợp chết vì căn bệnh này. Tại Việt Nam, số liệu theo thứ tự tƣơng ứng là 21,87 nghìn và 19,56 nghìn ngƣời, trong đó 80-85% các trƣờng hợp là ung thƣ phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), 62,55% bệnh nhân khi vào viện không còn khả năng phẫu thuật [15, 25]. Hiện nay, chẩn đoán và điều trị UTPKTBN đã có nhiều tiến bộ với sự đa dạng về các kỹ thuật chẩn đoán cũng nhƣ các phƣơng pháp điều trị. Về chẩn đoán, có thể chẩn đoán nhanh hơn và sớm hơn thông qua các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh, nội soi, siêu âm, chụp cắt lớp, sinh thiết Tuy nhiên do thói quen không thƣờng xuyên khám sức khỏe định kỳ nên đa số ngƣời Việt Nam khi phát hiện mắc UTP thƣờng ở giai đoạn muộn khó điều trị. Về điều trị UTP là điều trị đa mô thức bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, điều trị đích tùy thuộc vào giai đoạn bệnh. Phẫu thuật đƣợc lựa chọn đầu tiên đối với ung thƣ phổi giai đoạn còn phẫu thuật đƣợc, nhƣng bệnh nhân khi phát hiện mắc ung thƣ phổi thì thƣờng ở giai đoạn muộn khó có thể phẫu thuật [8, 22, 33]. Xạ trị làm hạn chế sự phát triển của khối u và ức chế sự hoạt động của các tế bào lan tràn rải rác xung quanh khối u trƣớc và sau phẫu thuật. Nhƣợc điểm của phƣơng pháp này là xâm hại cả các tế bào lành xung quanh vị trí xạ trị [6, 13, 28]. Điều trị bằng hóa chất là phƣơng pháp sử dụng các thuốc ức chế sự phát triển, nhân lên của tế bào ung thƣ và thải loại chúng ra khỏi cơ thể, phƣơng pháp này có vai trò quan trọng trong điều trị UTP đặc biệt là UTPKTBN giai đoạn muộn không phẫu thuật đƣợc. Các nghiên cứu đã cho thấy những tác động tích cực của nhóm hóa trị, hiệu quả điều trị tốt hơn và an toàn hơn xạ trị. Vinorelbine là một trong những thuốc đầu tiên thuộc nhóm hóa trị đƣợc cục quản lý dƣợc phẩm (FDA) Hoa Kì chấp thuận cho sử dụng điều trị UTP ở ngƣời từ năm 1994 [38] và hiện nay đã đƣợc áp dụng điều trị ở nhiều nƣớc trên thế giới trong đó có Việt Nam. Bên cạnh hiệu quả đã đƣợc chứng minh, vinorelbine có một số TDKMM
  11. nhƣ buồn nôn, mệt mỏi, thiếu máu, giảm bạch cầu [38]. Hiện tại, ở Việt Nam, số lƣợng đề tài nghiên cứu về tình hình sử dụng cũng nhƣ TDKMM của vinorelbine trong điều trị UTP vẫn đang còn rất ít. Trung tâm Y học hạt nhân và ung bƣớu - Bệnh viện Bạch Mai là một trong những trung tâm hàng đầu cả nƣớc về chẩn đoán và điều trị ung thƣ, trong đó có UTP, số lƣợng bệnh nhân có chẩn đoán UTPKTBN đƣợc chỉ định điều trị bằng vinorelbine chiếm tỷ lệ cao. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bƣớu Bệnh viện Bạch Mai “ với hai mục tiêu: 1. Khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine trong điều trị UTPKTBN tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai. 2. Phân tích hiệu quả điều trị và TDKMM của vinorelbine trong điều trị UTPKTBN tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bướu Bệnh viện Bạch Mai.
  12. CHƢƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1.Tổng quan về ung thƣ phổi Ung thƣ phế quản hay ung thƣ phổi (UTP) là bệnh ác tính phát triển từ biểu mô phế quản, tiểu phế quản, phế nang hoặc từ các tuyến của phế quản[8, 9]. 1.1.1. Dịch tễ học Theo ghi nhận của Globocan IARC (2012) ung thƣ phổi là bệnh ung thƣ phổ biến nhất trên thế giới trong nhiều thập kỉ. Trong năm 2012 ƣớc tính có khoảng 1,8 triệu trƣờng hợp mới (12,9%), 58% trong số đó xảy ra ở các vùng kém phát triển. UTP là ung thƣ phổ biến nhất ở nam giới trên toàn cầu (1,2 triệu, 16,7% trong tổng số) với tỷ lệ mắc bệnh đƣợc ƣớc tính cao nhất tại khu vực Trung và Đông Âu là (53,5 trên 100.000), thứ hai là Đông Á (50,4 trên 100.000) và thấp nhất ở Trung Âu và Tây Phi (lần lƣợt là 2,0 và 1,7 trên 100.000). Ở phụ nữ, tỷ lệ mắc bệnh thƣờng thấp hơn so với nam giới (583.000 trên 1.200.000) [14]. Tại Việt Nam, hằng năm số ngƣời mắc UTP là trên 21 nghìn (17,5%, đứng thứ 2 sau ung thƣ gan ở cả hai giới). Tỷ lệ mới mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 41,1/100.000 và ở nữ là 12,2/100.000 dân. Đến năm 2012, có trên 19 nghìn ca tử vong do UTP, chiếm 20,6% tổng số ca tử vong do ung thƣ (đứng thứ 2 sau ung thƣ gan). Tỷ lệ tử vong chuẩn theo tuổi ở nam là 37,2/100.000 dân, ở nữ là 10,8/100.000 dân [8, 9]. 1.1.2. Triệu chứng lâm sàng Bệnh nhân có thể phát hiện bệnh tình cờ khi đi khám sức khỏe hoặc gặp một hay nhiều triệu chứng lâm sàng sau: Ho khan: ho thƣờng kéo dài nhiều tuần (>2 tuần). Chỉ giảm tạm thời hoặc không đỡ với các thuốc giảm ho thông thƣờng [9].
  13. Ho ra máu: máu ít lẫn với đờm, lúc đầu ít sau tăng dần, lúc đầu máu còn đỏ sau chuyển sang màu đen [9]. Đau ngực: đau thƣờng ở vị trí tƣơng ứng với khối u, cảm giác căng tức nặng ngực. Đối với ung thƣ ngoại vi, đau ngực là do khối u xâm lấn thành ngực [9]. Khó thở: Do u trong lòng khí phế quản chèn ép, xâm lấn gây tắc nghẽn khí phế quản. Do u quá to ở ngoài đè ép vào hoặc do tràn dịch màng phổi gây nên. Ran rít, ran ngáy do khí phế quản lớn bị chèn ép bởi khối u từ bên trong hay khối hạch, khối u đè ép từ bên ngoài vào [9]. Hội chứng nhiễm trùng phế quản – phổi cấp: viêm phổi, áp xe phổi có thể xuất hiện sau chỗ hẹp phế quản do u chèn ép, bệnh nhân thƣờng có sốt, đau ngực, ho khạc đờm, khám lâm sàng thấy hội chứng đông đặc, chụp X-quang có hình ảnh viêm phổi, xét nghiệm thấy máu lắng tăng, bạch cầu tăng [9]. Các biểu hiện khác có thể gặp: gầy sút, sốt, mệt mỏi, khó thở [9]. 1.1.3. Triệu chứng cận lâm sàng Ngoài các triệu chứng lâm sàng kể trên, cần làm xét nghiệm cận lâm sàng để xác định bệnh: Chụp X-quang lồng ngực thẳng, nghiêng: là xét nghiệm thƣờng quy, đƣợc sử dụng trong chẩn đoán UTP với các giá trị phát hiện các đám mờ ở phổi, các tổn thƣơng kèm theo: tràn dịch màng phổi, phá huỷ xƣơng [34]. Chụp cắt lớp vi tính: Trong chẩn đoán UTP, chụp cắt lớp vi tính (CT) có nhiều giá trị trong đánh giá u nguyên phát, hạch trung thất, phát hiện các tổn thƣơng di căn nhƣ phổi đổi bên, não, xƣơng, gan, tuyến thƣợng thận [31]. Chụp PET/CT: Hình ảnh PET/CT là sự kết hợp giữa hình ảnh cấu trúc của CT và hình ảnh chức năng của PET, giúp đánh giá giai đoạn bệnh một cách hệ thống và chính xác, từ đó đánh giá khả năng phẫu thuật, lựa chọn phƣơng pháp điều trị thích hợp và tiên lƣợng bệnh [21, 39]. Hình ảnh cộng hưởng từ hạt nhân: Chụp cộng hƣởng từ (MRI) là phƣơng pháp có nhiều giá trị trong chẩn đoán UTP, đặc biệt trong các trƣờng hợp: Đánh giá khối u xâm lấn hay đè đẩy vào mạch máu, di căn xâm lấn tủy xƣơng, tổn thƣơng ở đỉnh phổi, cơ hoành, màng phổi, khối u cạnh cột sống, cột sống, não [11].
  14. Xét nghiệm tế bào học: Là một trong các phƣơng pháp quan trọng giúp chẩn đoán UTP. Trong một số trƣờng hợp, không thể tiến hành sinh thiết khối u, xét nghiệm tế bào học là hết sức cần thiết [34]. Xét nghiệm mô bệnh học: là xét nghiệm quan trọng nhất, tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định. Có thể làm xét nghiệm mô bệnh học với bệnh phẩm là khối u, hạch đã di căn, bệnh phẩm sinh thiết hoặc mẩu mô sau phẫu thuật [35, 36]. Một số kỹ thuật khác: nội soi phế quản, sinh thiết xuyên thành ngực dƣới hƣớng dẫn của CT, nội soi màng phổi, nội soi trung thất – lồng ngực, xét nghiệm phân tích đột biến gen EGFR, xét nghiệm chất chỉ điểm khối u, siêu âm ổ bụng, đo chức năng hô hấp, xạ hình xƣơng bằng máy SPECT [34]. 1.1.4. Chẩn đoán Chẩn đoán xác định [6]  Dựa vào lâm sàng: Triệu chứng lâm sàng (ho khan, ho máu, đau ngực, khó thở), hội chứng cận ung thƣ (đầu ngón tay, ngón chân hình dùi trống, hội chứng nội tiết ).  Cận lâm sàng: X-quang phổi, chụp cắt lớp vi tính ngực  Chuẩn đoán tế bào học, mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán xác định. Chẩn đoán phân biệt: với lao phổi, viêm phổi, áp xe phổi [6]. Chẩn đoán giai đoạn: Theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC (American Joint Committee on Cancer) năm 2009 và UICC (Union International Contre le Cancer) công nhận bắt đầu vào tháng 1 năm 2010 [8, 13, 22]. T: U nguyên phát  Tx: Không xác định đƣợc u nguyên phát, hoặc có tế bào UT trong dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhƣng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi phế quản.  T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát.  Tis: Ung thƣ tại chỗ.
  15.  T1: U có đƣờng kính lớn nhất ≤ 3 cm, u đƣợc bao quanh bằng phổi hoặc lá tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế quản thuỳ khi thăm khám bằng nội soi.  T1a: U có đƣờng kính lớn nhất ≤ 2 cm.  T1b: U có đƣờng kính lớn nhất >2 cm nhƣng ≤ 3 cm.  T2: U> 3 cm nhƣng ≤ 7 cm hoặc u có bất kỳ một trong số các dấu hiệu sau: Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2 cm, xâm lấn lá tạng màng phổi phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn tới vùng rốn phổi nhƣng không bao gồm toàn bộ phổi.  T2a: U có đƣờng kính lớn nhất > 3 cm nhƣng ≤ 5 cm.  T2b: U có đƣờng kính lớn nhất > 5 cm nhƣng ≤ 7 cm.  T3: Khối u > 7 cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ thành phần sau: Thành ngực, cơ hoành, thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài tim; hoặc khối u nằm ở phế quản gốc cách carina < 2cm nhƣng không xâm lấn carina; hoặc khối u phối hợp với xẹp phổi, hay viêm phổi tắc nghẽn toàn bộ phổi.  T4: Khối u với mọi kíc h thƣớc nhƣng xâm lấn vào một trong những thành phần sau: Trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, thần kinh thanh quản quặt ngƣợc, thực quản, thân đốt sống, carina. N : Hạch vùng  Nx: Hạch vùng không xác định đƣợc.  N0: Không di căn hạch vùng.  N1: Di căn hạch cạnh khí quản cùng bên và/hoặc hạch rốn phổi cùng bên và hạch trong phổi.  N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và/hoặc hạch dƣới carina.  N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thƣợng đòn. M : Di căn xa  Mx: Không đánh giá đƣợc di căn xa.  M0: Không có di căn xa.  M1: Di căn xa.
  16.  M1a: Các nhân di căn nằm ở thuỳ đối bên, khối u cùng với các nhân màng phổi hoặc tràn dịch màng phổi (màng tim) ác tính.  M1b: Di căn xa. Đánh giá giai đoạn Bảng 1.1. Giai đoạn của bệnh nhân UTP theo TNM lần thứ 7 của AJCC Giai đoạn T N M T1a N0 M0 IA T1b N0 M0 IB T2a N0 M0 T1a N1 M0 T1b N1 M0 IIA T2a N1 M0 T2b N0 M0 T2b N1 M0 T3 N0 M0 IIB T4 No M0 T4 N1 M0 T3 N1 M0 IIIA T1-3 N2 M0 T1-3 N3 M0 IIIB T4 N2-3 M0 IV T bất kì N bất kì M1 1.1.5. Điều trị Tùy theo giai đoạn bệnh, thể mô bệnh học mà phƣơng pháp điều trị sẽ khác nhau. Điều trị có thể đơn thuần hoặc kết hợp nhiều phƣơng pháp. 1.1.5.1. Phẫu thuật
  17. Là phƣơng pháp điều trị tốt nhất, đƣợc lựa chọn đầu tiên đối với ung thƣ phổi giai đoạn còn phẫu thuật đƣợc. Thƣờng đƣợc chỉ định cho các bệnh nhân ở giai đoạn 0, I, II, IIIA khi mà thể trạng bệnh nhân còn tốt, ít đau, chƣa có giảm cân và ho máu, tổn thƣơng khu trú. Các phƣơng pháp phẫu thuật gồm: cắt thùy phổi kèm theo vét hạch rốn thùy, cắt lá phổi kèm theo vét hạch rốn phổi và trung thất, có thể cắt một phần màng tim, thành ngực. Phẫu thuật cắt phân thùy trong trƣờng hợp khối u nhỏ, nằm ngoại vi mà chức năng hô hấp còn hạn chế [8, 22, 33]. 1.1.5.2. Xạ trị Xạ trị là phƣơng pháp sử dụng các bức xạ ion hóa có năng lƣợng cao. Đó là các sóng điện tử (tia X, tia Y ) hoặc các hạt nguyên tử (electron, notron ) để tiêu diệt tế bào ung thƣ. Xạ trị nhằm hạn chế sự phát triển của khối u và ức chế sự hoạt động của các tế bào lan tràn rải rác xung quanh khối u trƣớc và sau phẫu thuật [6, 13, 28]. 1.1.5.3. Hóa trị Điều trị hóa chất là phƣơng pháp sử dụng các thuốc ức chế sự phát triển, nhân lên của tế bào ung thƣ và thải loại chúng ra khỏi cơ thể, thông qua phản ứng hủy tế bào và độc với tế bào. Phƣơng pháp này đƣợc sử dụng trƣớc hết cho những bệnh nhân mà khối u đã lan rộng hoặc tái phát: giai đoạn IV, IIIB, IIIA [2, 12, 13, 27, 33]. Nguyên tắc sử dụng hóa chất:  Chọn thuốc phù hợp với tế bào ung thƣ nhạy cảm và dùng thuốc với liều phù hợp, ít TDKMM.  Phối hợp các hóa chất để tránh kháng thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm TDKMM, nên phối hợp các hóa chất có vị trí và cơ chế tác dụng khác nhau.  Không phối hợp nhiều thuốc có cùng độc tính trên cùng một cơ quan. Các nhóm điều trị hóa chất:  Điều trị triệu chứng: Nhằm giảm nhẹ các triệu chứng liên quan đến khối u, cải thiện chất lƣợng sống và thời gian sống của bệnh nhân UTP giai đoạn muộn.
  18.  Điều trị tân bổ trợ: Nhằm mục đích làm giảm bớt khối u, giảm thực hiện các biện pháp điều trị tại chỗ dễ dàng hơn hoặc bảo tồn đƣợc các cơ quan, bộ phận có khối u.  Điều trị bổ trợ: Nhằm mục đích tiêu diệt các ổ vi di căn, làm giảm nguy cơ tái phát, tăng thời gian sống cho bệnh nhân.  Điều trị tại chỗ tại vùng: Nhằm tăng nồng độ thuốc tại khối u trong khi làm giảm thiểu đƣợc tác dụng độc với toàn thân của thuốc. Có nhiều loại hóa chất dược sử dụng trong điều trị UTP, gồm các nhóm sau:  Cisplatin và các muối platin: carboplatin.  Alkaloid của cây dừa cạn: vinblastin, vindesin, vinorelbine  Kháng sinh chống ung thƣ: mitocycin C.  Epipodophyrotoxin: etoposid, teneposid.  Thuốc chống chuyển hóa: gemcitabine.  Taxan: paclitaxel, docetaxel.  Camptothecin: irinotecan, topotecan.  Các thuốc khác: lomustin Một số phác đồ hóa chất trong điều trị UTP [5, 19].  Phác đồ Vinorelbine đơn chất ( tiêm hoặc uống)  Phác đồ EP: Cisplatin + Etoposid  Phác đồ PC: Paclitaxel + Cisplatin  Phác đồ gemcitabine + cisplatin  Phác đồ CV: Vinorelbine + Cisplatin  Phác đồ có Docetaxel (Taxoter) 1.2. Tổng quan về Vinorelbine Hiện tại, vinorelbine có hai đƣờng dùng chính là truyền tĩnh mạch và uống. Vinorelbine truyền tĩnh mạch có sinh khả dụng cao, tuy nhiên dạng đƣờng dùng này không thuận tiện cho bệnh nhân khi sử dụng (bệnh nhân phải đến viện để truyền thuốc), nguy cơ bị sốc thuốc, gây kích ứng tại vị trí tiêm và thoát mạch (sự cố dịch truyền hay thuốc rò rỉ thoát khỏi tĩnh mạch ra các mô dƣới da hay trong da, có khả năng gây đau, hoại tử và/hoặc tróc vẩy mô). Trong khi vinorelbine dạng uống với liều 60 và 80 mg/m2 có sinh khả dụng tƣơng đƣơng với vinorelbine đƣờng tĩnh mạch liều
  19. 25 và 30 mg/m2 [32], thuận tiện trong sử dụng (bệnh nhân có thể tự uống tại nhà), ít có nguy cơ sốc thuốc, tránh đƣợc TDKMM gây kích ứng tại vị trí tiêm hay thuốc rò rỉ thoát khỏi tĩnh mạch của dạng truyền tĩnh mạch. Cả 2 dạng đều đƣợc dùng phổ biến trong điều trị UTP, tuy nhiên các nghiên cứu về vinorelbine chủ yếu trên dạng truyền tĩnh mạch (đơn trị hoặc phối hợp), số lƣợng nghiên cứu về vinorelbine dạng uống còn rất hạn chế. Vì vậy trong đề tài này chúng tôi chỉ nghiên cứu vinorelbine dạng uống đƣợc chỉ định cho bệnh nhân UTP. 1.2.1. Đặc điểm dược lực học Công thức cấu tạo: Hình 1.1. Công thức cấu tạo của vinorelbine Nhóm dược lý: vinca alcaloid và các chất tƣơng tự (ATC Code: L01C A04).
  20. Vinorelbine là một loại thuốc chống ung thƣ thuộc họ vinca alcaloid nhƣng không giống nhƣ tất cả các vinca alcaloid khác, gốc catarantine của vinorelbine đã đƣợc biến đổi cấu trúc. Ở cấp độ phân tử, nó tác động lên trạng thái cân bằng động của tubulin trong bộ vi ống cửa tế bào. Nó ức chế sự trùng hợp tubulin và liên kết ƣu tiên với các vi ống đang phân bào, ảnh hƣởng đến các vi ống trục chỉ ở nồng độ cao. Tác động xoay vòng tubulin ít hơn so với vincristin. Vinorelbine ức chế phân bào ở pha G2_M, gây chết tế bào giữa pha hoặc ở lần phân bào sau [38]. 1.2.2. Đặc tính dược động học Hấp thu: Sau khi uống, vinorelbine đƣợc hấp thu nhanh, Tmax đạt từ 1,5 đến 3 giờ với nồng độ đỉnh trong máu (Cmax) khoảng 130 ng/ml sau khi uống một liều 80 mg/m²[32]. Phân bố: Thể tích phân bố thuốc ở trạng thái ổn định rất lớn, trung bình 21,2 l/kg (khoảng từ 7,5 - 39,7 l/kg), cho thấy thuốc phân bố tới các mô rộng khắp [32]. Chuyển hóa: Tất cả các chất chuyển hóa của vinorelbine đƣợc hình thành bởi CYP 3A4, đồng vị của cytochrome P450, ngoại trừ 4-O- deacetylvinorelbine có khả năng đƣợc hình thành bởi carboxylesterase, 4-O- deacetylvinorelbine là chất chuyển hóa hoạt động duy nhất tìm thấy trong máu [32]. Thải trừ: Thời gian bán hủy trung bình của vinorelbine là khoảng 40 giờ. Độ thanh thải trong máu cao, gần bằng lƣu lƣợng máu ở gan là 0,72 l/h/kg (khoảng từ 0,32-1,26 l/h/kg) [32]. 1.2.3. Chỉ định Vinorelbine đƣợc chỉ định trong các trƣờng hợp sau [4]: UTPKTBN. Ung thƣ vú. 1.2.4. Liều lượng và cách dùng Bệnh nhân được chỉ định liều như sau [32]: Điều trị bắt đầu:
  21. - Liều dùng cho 3 tuần đầu: 60 mg/m2 diện tích da, dùng một lần/tuần. Điều trị tiếp tục: - Từ tuần thứ tƣ trở đi liều vinorelbine tăng lên 80 mg/m2 một lần/tuần, trừ khi số lƣợng bạch cầu hạt 1000 hạt < 500 60 mg/m2/tuần (1 đợt) (2 đợt) Liều dùng khuyến cáo từ 80 80 60 60 tuần thứ 4 trở đi Điều chỉnh liều  Đối với bệnh nhân có độc tính trên huyết học: - Đối với liều 80 mg/m2, nếu số lƣợng bạch cầu hạt < 500/mm3 hoặc từ 500 - 1000/mm3 hơn 1 lần thì có thể hoãn dùng thuốc cho đến khi số lƣợng bạch cầu hạt trở về bình thƣờng và giảm liều từ 80 còn 60 mg/m2/tuần trong 3 tuần tiếp theo [32].  Đối với bệnh nhân suy gan: - Vinorelbine có thể đƣợc dùng với liều tiêu chuẩn 60 mg/m2/tuần ở những bệnh nhân suy chức năng gan nhẹ (bilirubin < 1,5 lần giới hạn trên bình thƣờng, AST và/hoặc ALT từ 1,5 -2,5 giới hạn trên bình thƣờng). Đối với những bệnh nhân suy chức năng gan vừa (bilirubin 1,5 – 3 lần giới hạn trên bình thƣờng, bất kể mức độ AST và ALT), vinorelbine nên dùng liều 50 mg/m2/tuần. Chống chỉ định dùng vinorelbine ở những bệnh nhân suy chức năng gan nặng [4].  Những bệnh nhận suy gan đồng thời có độc tính trên huyết học, liều vinorelbine nên đƣợc điều chỉnh thấp hơn hƣớng dẫn trên [4].  Đối với bệnh nhân suy thận:
  22. - Dựa vào sự bài tiết ít qua thận, chƣa có bằng chứng dƣợc động học cho việc giảm liều navelbine ở những bệnh nhân suy thận nặng [4]. Cách dùng [32]:  Vinorelbine dạng viên phải dùng qua đƣờng uống.  Viên vinorelbine nên đƣợc nuốt cùng với nƣớc, không đƣợc nhai hay ngậm, đƣợc khuyến cáo dùng chung với thức ăn. 1.2.5. TDKMM Tần số các TDKMM đã đƣợc báo cáo từ các nghiên cứu lâm sàng ở 316 bệnh nhân (132 bệnh nhân UTPKTBN và 184 bệnh nhân ung thƣ vú) đã đƣợc điều trị phác đồ khuyến cáo của vinorelbine (ba tuần đầu tiên với liều điều trị 60 mg/m²/tuần, tiếp theo là liều 80 mg/m²/tuần) nhƣ sau [32].  Thƣờng gặp nhất là độc tính ức chế tủy xƣơng (giảm bạch cầu, thiếu máu và giảm tiểu cầu), TDKMM đƣờng tiêu hóa (buồn nôn, nôn, tiêu chảy, viêm miệng và táo bón). Mệt mỏi và sốt cũng đƣợc báo cáo rất thƣờng gặp.  Viên nang mềm vinorelbine kết hợp với các hóa chất khác thƣờng có TDKMM nhƣ: rối loạn về máu và hệ bạch huyết, rối loạn tiêu hóa, nhiễm trùng, rối loạn toàn thân và tại đƣờng dùng thuốc. TDKMM của Vinorelbine đƣợc trình bày chi tiết trong phụ lục 3. 1.3. Tổng quan một số nghiên cứu nổi bật về vinorelbine Ngoài nước: Theo Glidelli và cộng sự khi nghiên cứu trên 56 bệnh nhân cao tuổi đƣợc chẩn đoán UTPKTBN và điều trị bằng vinorelbine uống đƣa ra khuyến cáo nên sử dụng vinorelbine dạng uống cho nhóm bệnh nhân này. Kết quả đáp ứng lâm sàng: không có bệnh nhân nào đáp ứng hoàn toàn, 11% đáp ứng 1 phần, 45% ổn định, 55% bệnh nhân kiểm soát đƣợc bệnh. Về TDKMM trên huyết học, 38% bệnh nhân thiếu máu, 63% bệnh nhân giảm bạch cầu, 5% bệnh nhân giảm tiểu cầu. TDKMM khác ngoài huyết
  23. học nhƣ: mệt mỏi (30%), buồn nôn (54%), nôn (25%), tiêu chảy (38%), nhiễm trùng (2%), huyết khối (2%), các triệu chứng thần kinh (5%), táo bón (25%) [16]. Trong một nghiên cứu khác của Glidelli và cộng sự trên 698 bệnh nhân đƣợc chẩn đoán UTPKTBN, trong đó 233 bệnh nhân đƣợc điều trị bằng vinorelbine, 233 với gemcitabine, 232 với vinorelbine + gemcitabine cho kết quả: so với mỗi loại thuốc duy nhất, điều trị kết hợp không cải thiện sự sống còn, tỷ lệ tử vong cho bệnh nhân điều trị kết hợp/vinorelbine là 1,17 và với gemcitabine là 1,02. Mặc dù chất lƣợng cuộc sống cũng tƣơng tự giữa ba nhánh điều trị, các điều trị kết hợp có nhiều TDKMM so với hai loại thuốc cho đơn lẻ. Sự kết hợp của vinorelbine cộng với gemcitabine là không hiệu quả hơn chỉ dùng vinorelbine hay gemcitabine trong điều trị bệnh nhân UTP cao tuổi [17]. Theo Helbekkmo và cộng sự trong nghiên cứu so sánh hiệu quả điều trị và TDKMM của phác đồ phối hợp giữa vinorelbine/carboplatin (VC) và gemcitabine/carboplatin (GC) trong điều trung UTPKTBN. Thử nghiệm ngẫu nhiên trên 444 bệnh nhân từ 13 bệnh viện trong đó có 222 bệnh nhân nhận phác đồ điều trị VC (với liều lƣợng vinorelbine 25mg/m2 và ngày thứ 1 và thứ 8) và 222 bệnh nhân nhận phác đồ GC (gemcitabine 1000mg/m2 và ngày thứ 1 và thứ 8), cả 2 phác đồ nhận carboplatin và ngày thứ 1 và thứ 3 trong 3 tuần. Kết quả: giữa 2 phác đồ VC và GC trong điều trị NSCLC có hiệu quả tƣơng đƣơng nhau trong cải thiện tình trạng bệnh cũng nhƣ kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân nhƣng độc tính của GC có tần suất nhiều hơn VC. Để giảm thiểu gánh nặng độc tính liên quan đến thuốc điều trị cho bệnh nhân, sự kết hợp VC là sự lựa chọn thích hợp cho điều trị UTPKTBN [20]. Trong nước: Theo Phạm Văn Trƣờng khi nghiên cứu trên 41 bệnh nhân đƣợc chẩn đoán UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV và điều trị bằng phác đồ vinorelbine – cisplatin cho thấy đáp ứng cơ năng (75,6%), đáp ứng thực thể (29,3%), đáp ứng ở giai đoạn IIIB cao hơn giai đoạn IV (50% so với 16%), đáp ứng ở bệnh nhân điều trị 6 chu kì cao hơn không điều trị đủ 6 chu kì, đáp ứng ở nhóm không di căn cao hơn nhóm di căn, kéo dài thời gian sống thêm (8,3 - 11,1 tháng) và tỉ lệ sống thêm (1 năm là 24,4%). Một số TDKMM của phác đồ trên hệ tạo huyết: giảm bạch cầu hạt gặp 46,2%, không có giảm tiểu cầu, giảm huyết sắc tố 26,8%, giảm bạch cầu 34,1%. Ngoài hệ tạo huyết: buồn nôn
  24. và nôn 52,1%, tiêu chảy 7,3%, 12,2% tăng creatinin, 7,3% tăng men gan ở mức độ nhẹ [37]. Tại Việt Nam, còn rất ít nghiên cứu về khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine trong điều trị ung thƣ phổi, do đó chúng tôi tiến hành đề tài này. CHƢƠNG II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu
  25. Nghiên cứu đƣợc thực hiện trên bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III, IV có chỉ định dùng vinorelbine, đƣợc lựa chọn từ toàn bộ bệnh nhân điều trị tại trung tâm Y học hạt nhân và ung bƣớu - Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ tháng 1/2015 đến tháng 11/2016, thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ nhƣ sau: 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn Bệnh nhân đƣợc chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn III hặc IV. Bệnh nhân đƣợc dùng vinorelbine trong thời gian nghiên cứu. Bệnh nhân có hồ sơ đầy đủ. Bệnh nhân điều trị ít nhất 3 chu kì (21 ngày). 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân <18 tuổi. Bệnh nhân không đồng ý tham gia vào nghiên cứu. Bệnh nhân không tham gia điều trị đầy đủ theo chỉ định. Bệnh nhân đang tham gia thử nghiệm lâm sàng khác. Trong nghiên cứu của chúng tôi có 73 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ, đƣợc thu nhận vào nghiên cứu. 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả hồi cứu đối với bệnh nhân đã sử dụng vinorelbine trƣớc thời điểm nghiên cứu (tháng 11/2016). 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu Toàn bộ bệnh nhân sử dụng vinorelbine điều trị UTPKTBN trong khoảng thời gian nghiên cứu từ tháng 1/2015 đến tháng hết tháng 11/2016. 2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu Sơ đồ nghiên cứu đƣợc đƣợc trình bày trong hình 2.1 dƣới đây:
  26. Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III, IV có hoặc chƣa điều trị trƣớc đó Thu thập thông tin về tình hình điều trị vinorelbine Sau 3,6,9,12 chu kì Đánh giá Đánh giá đáp ứng TDKMM Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu 2.2.4. Nội dung nghiên cứu Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu: - Thông tin hành chính của bệnh nhân: tên, tuổi, giới tính. - Chẩn đoán bệnh, giai đoạn, mô bệnh học, tình trạng di căn. - Thời điểm phát hiện bệnh và các phƣơng pháp đã điều trị trƣớc dó. - Tiền sử bệnh, thói quen hút thuốc và các yếu tố nguy cơ khác của bệnh nhân. Đặc điểm sử dụng thuốc: - Các phƣơng pháp đã điều trị: các phƣơng pháp đã điều trị trƣớc đó cho bệnh nhân. - Các phác đồ hóa chất và thuốc sử dụng điều trị UTPKTBN: tần suất sử dụng các phác đồ hóa chất và thuốc điều trị UTPKTBN theo giai đoạn bệnh. - Liều dùng: tần suất bệnh nhân đƣợc hiệu chỉnh liều và không hiệu chỉnh liều theo khuyến cáo.
  27. - Cách dùng: đặc điểm về đƣờng dùng của các thuốc và hóa chất, thời điểm uống, cách uống và các chú ý khác. - Các thuốc phối hợp trong điều trị. - Các TDKMM gặp phải và cách xử trí. 2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu 2.3.1. Các chỉ tiêu nghiên cứu về khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine 2.3.1.1. Đặc điểm về nhóm bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị Tuổi Giới Chiều cao, cân nặng, diện tích da Chẩn đoán bệnh Mô bệnh học Phân chia giai đoạn ung thƣ phổi Đánh giá chức năng phổi Các yếu tố nguy cơ Triệu chứng lâm sàng Cơ quan di căn Bệnh lý kèm theo Các biện pháp điều trị trƣớc đó. 2.3.1.2. Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc vinorelbine Khảo sát đặc điểm thuốc sử dụng:  Biệt dƣợc  Hàm lƣợng  Đƣờng dùng  Dạng bào chế  Liều dùng Phân tích đặc điểm sử dụng thuốc vinorelbine:  Chỉ định  Liều dùng (Tiêu chí để phân tích chỉ định và liều dùng của thuốc vinorelbine đƣợc trình bày ở mục 2.4 dƣới đây).
  28. 2.3.1.3. Đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc vinorelbine Đánh giá hiệu quả điều trị của bệnh nhân tại các thời điểm sau:  Sau 3 chu kì  Sau 6 chu kì  Sau 9 chu kì  Sau 12 chu kì  Toàn bộ quá trình điều trị Đánh giá hiệu quả điều trị của bệnh nhân dựa trên các tiêu chí sau:  Đáp ứng trên lâm sàng  Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc RECIST  Chỉ số CEA (CEA là một dấu ấn ung thƣ glycoprotein, đƣợc sản xuất từ các tế bào màng nhày của nhiều mô khác nhau, có thể tăng trong các ung thƣ thể tuyến, đƣợc chỉ định chủ yếu để theo dõi hiệu quả điều trị, tiên lƣợng và tái phát của ung thƣ đại trực tràng, ung thƣ phổi. CEA huyết tƣơng thƣờng tăng trong ung thƣ khi tiến triển, giảm về mức bình thƣờng sau phẫu thuật và điều trị, tăng trở lại nếu tái phát hoặc di căn)[26].  Chỉ số Cysfra 21-1(Cysfra 21-1 là một dấu ấn có thể đƣợc sử dụng để chẩn đoán, đánh giá hiệu quả điều trị và theo dõi tiên lƣợng ung thƣ phổi, đặc biệt là UTPKTBN, thƣờng giảm sau điều trị phẫu thuật hoặc hóa trị liệu UTPKTBN, có thể tăng trở lại khi ung thƣ tái phát)[29]. (Tiêu chí để đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc vinorelbine đƣợc trình bày ở mục 2.4. dƣới đây). 2.3.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu về đánh giá TDKMM của vinorelbine Tỷ lệ xuất hiện TDKMM tại các thời điểm:  Sau 3 chu kì  Sau 6 chu kì  Sau 9 chu kì  Sau 12 chu kì  Toàn bộ quá trình điều trị Mức độ nghiêm trọng Các biện pháp xử trí TDKMM
  29. (Tiêu chí để đánh giá TDKMM của thuốc vinorelbine đƣợc trình bày ở mục 2.4 dƣới đây). 2.4. Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu 2.4.1. Tiêu chí phân tích chỉ định - liều dùng của vinorelbine Tiêu chí phân tích chỉ định và liều dùng của vinorelbine đƣợc trình bày cụ thể nhƣ sau: Tiêu chí phân tích chỉ định của vinorelbine:  Theo hƣớng dẫn điều trị hóa chất UTP của Bộ Y Tế (2013) [6].  Thông tin về kê đơn biệt dƣợc Nalvelbine của FDA [38].  Theo tờ hƣớng dẫn sử dụng của biệt dƣợc Navelbine [32].  Thông tin về hoạt chất vinorelbine của AHFS [4]. Vinorelbine có chỉ định phù hợp khuyến cáo khi đƣợc chỉ định điều trị UTPKTBN giai đoạn III và IV theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC (American Joint Committee on Cancer) năm 2009 và UICC (Union International Contrele Cancer) 2010 [8, 13, 22]. Công thức tính diện tích da:  Diện tích da tính theo công thức Mosteller: Diện tích da= ((cân nặng (kg) x chiều cao (cm))/3600)1/2  Tính lại diện tích da của BN theo công thức Mosteller dựa trên chiều cao và cân nặng đƣợc ghi trên bệnh án. Tiêu chí phân tích liều dùng của vinorelbine: Vinorelbine có liều dùng phù hợp khuyến cáo khi:  Điều trị bắt đầu: liều dùng cho 3 tuần đầu: 60 mg/m2 diện tích da, dùng một lần/tuần.  Điều trị tiếp tục: từ tuần thứ tƣ trở đi liều vinorelbine tăng lên 80 mg/m2 một lần/tuần, trừ khi số lƣợng bạch cầu hạt < 500/mm3 hoặc từ 500 - 1000/mm3 hơn một lần trong 3 tuần dùng đầu tiên ở liều 60mg/m2 da.  Điều chỉnh liều: đối với liều 80 mg/m2, nếu số lƣợng bạch cầu hạt <500/mm3 hoặc từ 500 - 1000/mm3 hơn 1 lần thì có thể hoãn dùng thuốc
  30. cho đến khi số lƣợng bạch cầu hạt trở về bình thƣờng và giảm liều từ 80 còn 60 mg/m2 /tuần trong 3 tuần tiếp theo. 2.4.2. Tiêu chí đánh giá hiệu quả điều trị của vinorelbine Đánh giá hiệu quả điều trị của thuốc vinorelbine tại các thời điểm sau 3 chu kì, 6 chu kì, 9 chu kì, 12 chu kì sử dụng vinorelbine dựa trên các tiêu chí: đáp ứng lâm sàng, tiêu chuẩn đánh giá khối u đặc RECIST, chỉ số CEA và chỉ số Cysfra 21-1. Các tiêu chí đƣợc thể hiện cụ thể nhƣ sau: Đáp ứng lâm sàng: đáp ứng lâm sàng tại trong toàn bộ quá trình điều trị sau khi sử dụng vinorelbine do bác sĩ điều trị đánh giá và đƣợc ghi lại trong bệnh án. Đánh giá chủ yếu dựa vào triệu chứng chủ quan của ngƣời bệnh và đƣợc chia thành 3 nhóm:  Tốt: cải thiện các triệu chứng lâm sàng so với trƣớc điều trị: giảm các triệu chứng ho khan, ho máu, đau ngực, mệt mỏi  Như cũ: không thay đổi triệu chứng lâm sàng và thể trạng chung so với trƣớc điều trị.  Kém đi: các triệu chứng lâm sàng mới xuất hiện hoặc nặng hơn so với trƣớc điều trị. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc RECIST gồm 4 mức độ:  Đáp ứng hoàn toàn: tổn thƣơng đích biến mất hoàn toàn sau điều trị.  Đáp ứng một phần: giảm trên 30% tổng đƣờng kính lớn nhất của các tổn thƣơng đích so với tổng đƣờng kính lớn nhất các tổn thƣơng ban đầu.  Bệnh giữ nguyên (ổn định): không có đủ tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng một phần và cũng không đủ tiêu chuẩn đánh giá bệnh tiến triển so với tổng đƣờng kính lớn nhất ở mức thấp nhất từ lúc bắt đầu điều trị.  Tiến triển (nặng hơn): tăng ít nhất 20% tổng đƣờng kính lớn nhất của các tổn thƣơng đích so với tổng đƣờng kính lớn nhất các tổn thƣơng đƣợc ghi nhận từ lúc bắt đầu điều trị. Chỉ số CEA
  31.  Tăng ( so với trƣớc điều trị)  Giảm (so với trƣớc điều trị)  Cao (>4,3ng/l )  Bình thường ( 3,3ng/l)  Bình thường (<3,3ng/l) 2.4.3. Tiêu chí đánh giá TDKMM của vinorelbine Đánh giá TDKMM gặp phải của bệnh nhân dựa trên thông tin thu thập đƣợc trong bệnh án lƣu trữ. Đánh giá các TDKMM của vinorelbine dựa trên các tiêu chí: tỷ lệ xuất hiện TDKMM tại các khoảng thời gian sau 3 chu kì, 6 chu kì, 9 chu kì, 12 chu kì sử dụng vinorelbine và toàn bộ thời gian nghiên cứu, mức độ nghiêm trọng của TDKMM tại các thời điểm sau 3 chu kì, 6 chu kì, 9 chu kì, 12 chu kì sử dụng vinorelbine và toàn bộ thời gian nghiên cứu, thời điểm xuất hiện TDKMM, cách xử trí TDKMM. Cách đánh giá của từng tiêu chí cụ thể nhƣ sau: Tỷ lệ xuất hiện TDKMM của vinorelbine trong suốt toàn bộ thời gian nghiên cứu. Chỉ tiêu tỷ lệ xuất hiện TDKMM trong toàn bộ thời gian nghiên cứu đƣợc chúng tôi quy ƣớc là tại bất cứ thời điểm nào trong quá trình nghiên cứu, nếu bệnh nhân có xuất hiện TDKMM thì đều đƣợc ghi nhận là bệnh nhân đã xuất hiện TDKMM đó. Tỷ lệ xuất hiện TDKMM của vinorelbine theo từng khoảng thời gian sau 3 chu kì, 6 chu kì, 9 chu kì, 12 chu kì sử dụng vinorelbine. Mức độ nghiêm trọng của các TDKMM trong toàn bộ thời gian nghiên cứu đƣợc đánh giá theo tiêu chuẩn của NCI trong bảng phân loại “Tiêu chí thuật ngữ thƣờng gặp của các biến cố bất lợi liên quan đến điều trị” phiên bản 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE) 2010 [64]
  32. (theo phụ lục 2). Để đánh giá mức độ nghiêm trọng chung của TDKMM cho toàn bộ thời gian nghiên cứu, với mỗi bệnh nhân và với mỗi TDKMM, chúng tôi sẽ xét TDKMM đó ở mức độ nặng nhất mà bệnh nhân có thể gặp phải tại các thời điểm sau 3 chu kì, sau 6 chu kì, sau 9 chu kì, sau 12 chu kì. Các biện pháp xử trí TDKMM đƣợc ghi chép trong bệnh án từ đó đánh giá xem TDKMM đó đã đƣợc xử trí hay chƣa. 2.5. Phƣơng pháp xử trí số liệu Các số liệu thu thập đƣợc từ bệnh án của bệnh nhân đƣợc điền vào mẫu phiếu thu thập thông tin (phụ lục 1), sau đó đƣợc nhập vào phần mềm Microsoft Excel 2013 và cuối cùng đƣợc chuyển sang phần mềm SPSS version 20.0 để xử lý. Các biến số phân hạng đƣợc đo bằng tần số và tỉ lệ %. Các biến số liên tục đƣợc đo bằng trung bình cộng, độ lệch chuẩn đối với các biến phân phối chuẩn. Các kiểm định thống kê nhƣ chi bình phƣơng có mức ý nghĩa đƣợc xác định là <0,05.
  33. CHƢƠNG III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Trong thời gian nghiên cứu tính từ tháng 01/2015 đến tháng 11/2016, nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận có 73 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ. Trong đó năm 2015 thu nhận đƣợc 41 bệnh nhân, năm 2016 là 32 bệnh nhân. Thời điểm bắt đầu theo dõi: 3 chu kì đầu tiên có 73 bệnh nhân, 3 chu kì tiếp theo (chu kì 4-6) có 42 bệnh nhân, chu kì 7-9 có 18 bệnh nhân, chu kì 10-12 có 11 bệnh nhân. 3.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu bao gồm đặc điểm về tuổi, giới, đƣợc trình bày ở bảng 3.1: Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới Nhóm n Tỷ lệ (%) 40 - 49 5 6,8 50 - 59 21 28,8 Tuổi 60 - 69 35 47,9 70 - 79 9 12,4 > 80 3 4,1 Tuổi trung bình 62,6 ± 9,2 Cao nhất 83 Nhỏ nhất 44 Nam 43 58,9 Giới tính Nữ 30 41,1
  34. Tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 62,6. Trong đó, bệnh nhân cao tuổi nhất là 83 tuổi, bệnh nhân nhỏ tuổi nhất là 44 tuổi, nhóm tuổi thƣờng gặp nhất là 60-69 tuổi (47,9%). Bệnh nhân nam chiếm đa số 58,9% cao hơn 17,8% so với nữ giới 41,1%, tỷ lệ nam/nữ là 1,43. 3.1.2. Phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học Phân loại giai đoạn bệnh có vai trò quan trọng trong quá trình điều trị UTP vì đó là căn cứ để bác sĩ đƣa ra các chỉ định điều trị phù hợp cho bệnh nhân Theo phân loại TNM lần thứ 7 của AJCC (American Joint Committee on Cancer) năm 2009 và UICC (Union International Contre le Cancer) nhóm bệnh nhân nghiên cứu có phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học nhƣ bảng 3.2: Bảng 3.2. Bảng phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học Phân loại n Tỷ lệ (%) IIIA 10 13,7 Giai đoạn IIIB 6 8,2 IV 57 78,1 UT biểu mô tuyến 67 91,8 Mô bệnh học UT biểu mô tế bào vảy 5 6,8 UT biểu mô tế bào khác 1 1,4 Toàn bộ bệnh nhân trong nghiên cứu khi phát hiện ung thƣ phổi đã ở giai đoạn muộn (giai đoạn III, IV) trong đó bệnh nhân ở giai đoạn IV chiếm đa số (78,1%), giai đoạn IIIA là 17,7%, IIIB là 8,2%. Phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu có mô bệnh học là ung thƣ biểu mô tuyến (91,8%), ung thƣ biểu mô tế bào vảy có 6,8%, ung thƣ biểu mô tế bào khác chỉ chiếm 1,4%.
  35. 3.1.3. Triệu chứng lâm sàng Bệnh nhân trƣớc điều trị thƣờng có các triệu chứng lâm sàng điển hình của ung thƣ phổi nhƣ ho khan, ho máu, đau ngực, khó thở, hội chứng nhiễm trùng phế quản – phổi cấp với mức độ và tỷ lệ khác nhau phụ thuộc vào thể trạng cũng nhƣ tình trạng ung thƣ của bệnh nhân. Trong nghiên cứu có 40/73 bệnh nhân ghi nhận đƣợc triệu chứng lâm sàng, 33 bệnh nhân còn lại không rõ thông tin, tỷ lệ các triệu chứng đƣợc trình bày trong hình 3.1. Triệu chứng lâm sàng Tỷ lệ (%) 20.0% 18.0% 16.0% 14.0% 12.0% 10.0% 17.8% 8.0% 16.4% 6.0% 11.0% 4.0% 6.8% 2.0% 2.7% 0.0% Triệu chứng Ho khan (n=13) Ho máu (n=5) Đau ngực Khó thở (n=8) Hội chứng (n=12) nhiễm trùng (n=2) Hình 3.1. Các triệu chứng lâm sàng trước điều trị Hơn nửa số bệnh nhân trong nghiên cứu có triệu chứng lâm sàng (54,8%) trƣớc điều trị, ho khan và đau ngực là 2 triệu chứng điển hình nhất với tỷ lệ xuất hiện lần lƣợt là 17,8% và 16,4%. 3.1.4. Tình trạng di căn Trong 73 bệnh nhân nghiên cứu có 32 bệnh nhân có di căn tới các cơ quan khác, tình trạng di căn đƣợc trình bày trong bảng 3.3 Bảng 3.3. Tình trạng di căn Số lƣợng cơ quan di căn Cơ quan di căn n Tỷ lệ (%) Phổi 1 1,4 1 cơ quan di căn Gan 3 4,1 Thành ngực 1 1,4
  36. Xƣơng 8 11,0 Não 7 9,6 Màng phổi 3 4,1 Tuyến giáp 1 1,4 Tổng cộng 24 33,0 Phổi; Xƣơng 4 5,5 Não; Xƣơng 3 4,1 > 1 cơ quan di căn Não; Xƣơng; Gan 1 1,4 Tổng cộng 8 9,9 Không rõ 41 57,1 Có 32 trong tổng số 73 bệnh nhân có di căn chiếm 43,9 % trong đó có 24 bệnh nhân có một cơ quan di căn (33,0%), 8 bệnh nhân có từ 2 cơ quan di căn trở lên (9,9%). Xƣơng là cơ quan di căn phổ biến nhất 21,9% (16 bệnh nhân có di căn xƣơng trong đó 8 bệnh nhân chỉ di căn xƣơng, 8 bệnh nhân di căn từ 2 cơ quan trở lên trong đó có xƣơng). Não là cơ quan di căn phổ biến thứ 2, 15,1% (11 trƣờng hợp có di căn não), ngoài ra có một số cơ quan di căn khác có tần số thƣờng gặp nhƣ: gan (5,5%), màng phổi (4,1%). 3.1.5.Các phương pháp điều trị trước thời điểm nghiên cứu Phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu đến điều trị theo hẹn hoặc do tái phát, nên hầu hết đã từng can thiệp các phƣơng pháp điều trị trƣớc thời điểm nghiên cứu. Bảng 3.4. Bảng các phƣơng pháp điều trị trƣớc thời điểm nghiên cứu Phƣơng pháp n Tỷ lệ (%) Hóa chất 43 58,9 Xạ trị 2 2,7 Phẫu thuật, Hóa chất 9 12,3 Hóa chất, Xạ trị 12 16,4 Tổng cộng 66 90,4 Không rõ 7 9,6
  37. Tổng cộng 73 100 Có 66 bệnh nhân trong tổng số 73 bệnh nhân đã từng sử dụng các phƣơng pháp điều trị trƣớc đó chiếm 90,4%, biện pháp can thiệp đƣợc sử dụng nhiều nhất là hóa chất chiếm 87,67% (64 bệnh nhân đã từng dùng hóa chất trong đó 43 bệnh nhân chỉ dùng hóa chất, 21 bệnh nhân phối hợp hóa chất với biện pháp khác nhƣ phẫu thuật hay xạ trị). 3.1.6. Bệnh lý kèm theo Trong nghiên cứu có trên 60% bệnh nhân có độ tuổi từ 60-80, ở độ tuổi này thƣờng mắc các bệnh tuổi già liên quan đến tim mạch, tiểu đƣờng, các bệnh lý kèm theo của nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu đƣợc trình bày trong bảng 3.5: Bảng 3.5. Các bệnh lý kèm theo Bệnh lý kèm theo n Tỷ lệ (%) THA 9 12,3 ĐTĐ 3 4,1 19,2 COPD 1 1,4 THA,ĐTĐ 1 1,4 Không rõ 59 80,8 Tổng cộng 73 100 Tăng huyết áp là bệnh lý kèm theo phổ biến nhất, có 10 bệnh nhân trong nghiên cứu bị tăng huyết áp chiếm 13,7% tổng số bệnh nhân trong nghiên cứu, 64,3% số bệnh nhân có bệnh mắc kèm. Ngoài ra, có một số bệnh mắc lý khác nhƣ đái tháo đƣờng (5,5%), COPD (1,4%). 3.2. Tình hình điều trị UTP bằng vinorelbine
  38. 3.2.1. Đặc điểm thuốc sử dụng Trong tổng số 73 bệnh nhân đƣợc đƣa vào nghiên cứu ghi nhận 100% trƣờng hợp sử dụng vinorelbine với biệt dƣợc Navelbine, hàm lƣợng 20 mg hoặc 30 mg, đƣờng uống, dạng bào chế viên nang mềm, liều lƣợng 60-80 mg/m2/tuần. 3.2.2. Đặc điểm sử dụng thuốc 3.2.2.1. Chỉ định Nghiên cứu ghi nhận vinorelbine đƣợc chỉ định đơn độc, không kết hợp với bất cứ phƣơng pháp điều trị nào khác trên toàn bộ nhóm bệnh nhân nghiên cứu trong quá trình điều trị UTPKTBN. Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu đều ở giai đoạn IIIA, IIIB và IV. Theo hƣớng đẫn điều trị của Bộ Y tế (2013) chỉ định thuốc vinorelbine trong giai đoạn này là hoàn toàn phù hợp. 3.2.2.1. Phân tích liều dùng Đối tƣợng của nghiên cứu là những bệnh nhân ngoại trú, tái khám theo chu kì. Trong quá trình nghiên cứu, chúng tôi đánh giá các mức liều của bệnh nhân tại các chu kì điều trị (tổng số có 410 chu kì của 73 bệnh nhân, trung bình mỗi bệnh nhân điều trị 5,6 chu kì). a. Liều dùng của bệnh nhân trong cả quá trình điều trị được trình bày trong bảng 3.6: Bảng 3.6. Liều dùng trong cả quá trình điều trị Liều (mg/m2/tuần) n % 30-40 4 5,5% Liều thấp hơn 40-50 13 17,8% 76,7% khuyến cáo 50-60 39 53,4% 60-70 14 19,2% Liều khuyến cáo 23,3% 70-80 3 4,1% Tổng 73 100% Liều trung bình 54,7 mg/m2/tuần
  39. Liều lớn nhất 75mg/m2/tuần Liều nhỏ nhất 33,5 mg/m2/tuần Liều trung bình cho bệnh nhân trong nghiên cứu là 54,7 mg/m2/tuần (thấp hơn 8,8% so với liều khuyến cáo), liều cao nhất là 75mg/m2/tuần (trong liều khuyến cáo), liều thấp nhất là 33,5 mg/m2/tuần (thấp hơn liều khuyến cáo 44,2%). Đa số bệnh nhân trong nghiên cứu dùng liều 50-60 mg/m2/tuần (53,4%), số bệnh nhân dùng liều thấp hơn khuyến cáo là 56 (76,7%), chỉ 23,3% bệnh nhân dùng đúng liều theo khuyến cáo. b. Liều dùng của bệnh nhân trong các chu kì Số lƣợng bệnh nhân điều trị ở chu kì 1-3 là 73, chu kì 4-6 là 42, 18 bệnh nhân ở chu kì 7-9 và 11 bệnh nhân ở chu kì 10-12. Liều dùng cho bệnh nhân qua các chu kì đƣợc trình bày trong hình 3.2: Tỷ lệ (%) Liều dùng theo chu kì 100% 0% 11.1% 90% 20.5% 19% 80% 70% 60% 50% 100% 88.9% 40% 79.5% 81% 30% 20% 10% 0% Chu kì CK 1- 3 CK 4- 6 CK 7-9 CK 10-12 Hình 3.2. Liều dùng theo chu kì Liều dùng cho bệnh nhân có xu hƣớng giảm qua các chu kì (liều điều trị các chu kì sau thấp hơn chu kì trƣớc), liều điều trị ở chu kì 1-3 có 79,5% liều thấp, đến chu kì 10-12 thì 100% là liều thấp. 3.2.3. Đánh giá đáp ứng điều trị Đánh giá hiệu quả điều trị của vinorelbine tại các thời điểm sau 3 chu kì, 6 chu kì, 9 chu kì, 12 chu kì và toàn bộ thời gian nghiên cứu, dựa trên các tiêu chí: đáp ứng
  40. lâm sàng, tỷ lệ đáp ứng khối u đặc theo tiêu chuẩn RECIST, chất chỉ điểm u (CEA, Cysfra 21-1). 3.2.3.1. Đánh giá đáp ứng điều trị dựa trên đáp ứng lâm sàng Cải thiện các triệu chứng lâm sàng là tiêu chí quan trọng để đánh giá đáp ứng điều trị, tỷ lệ giảm các triệu chứng lâm sàng đƣợc trình bày trong bảng 3.7: Bảng 3.7. Đáp ứng điều trị lâm sàng Triệu chứng lâm sàng Trƣớc điều trị % Sau điều trị % Tỷ lệ giảm % Ho khan 17.8 12.3 5.5 Ho máu 6.8 4.1 2.7 Đau ngực 16.4 9.6 6.8 Khó thở 11.0 5.5 5.5 Bệnh nhân trong nghiên cứu có đáp ứng lâm sàng tốt với điều trị, tất cả triệu chứng lâm sàng đều đƣợc cải thiện sau điều trị, đau ngực, ho khan và khó thở là ba triệu chứng đƣợc cải thiện nhiều nhất với tỷ lệ giảm lần lƣợt là 6,8%, 5,5% và 5,5%. 3.2.3.2. Đánh giá đáp ứng điều trị dựa trên tiêu chuẩn RECIST a. Đánh giá đáp ứng trong suốt thời gian điều trị Theo tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) bệnh nhân UTPKTBN đƣợc điều trị bằng hóa chất vinorelbine trong suốt thời gian nghiên cứu có tỷ lệ đáp ứng điều trị đƣợc trình bày trong hình 3.3:
  41. TỶ LỆ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ (%) Đáp ứng hoàn Bệnh tiến triển toàn (n=0), 0% (n=12), 16.4% Đáp ứng một phần (n=27), 37% Bệnh ổn định (n=34), 46.6% Hình 3.3. Tỷ lệ đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn RECIST Không có bệnh nhân nào đáp ứng hoàn toàn với điều trị, 27 bệnh nhân đáp ứng 1 phần (37%), 34 bệnh nhân ổn định (46,6%), 12 bệnh nhân bệnh tiến triển (16,4%). b. Đánh giá đáp ứng theo giai đoạn bệnh Phân loại giai đoạn bệnh có vai trò quan trọng trong quá trình điều trị UTP vì đó là căn cứ cho bác sĩ đƣa ra các chỉ định phù hợp nhằm đạt đƣợc đáp ứng điều trị tối ƣu cho bệnh nhân, mối tƣơng quan giữa đáp ứng điều trị và giai đoạn bệnh của bệnh nhân trong nghiên cứu đƣợc trình bày cụ thể trong hình 3.4 :
  42. Đáp ứng điều trị theo giai đoạn Tỷ lệ (%) 100% 10% 16.7% 17.5% 80% 40% 60% Bệnh tiến triển 50.0% 47.4% Bệnh ổn định 40% Đáp ứng một phần 50% 20% 33.3% 35.1% 0% IIIA Giai đoạn IIIB IV Hình 3.4. Đáp ứng điều trị theo giai đoạn bệnh Bệnh nhân ở giai đoạn sớm hơn có đáp ứng điều trị tốt hơn so với giai đoạn muộn: giai đoạn IIIA tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng một phần là 50%, bệnh tiến triển chỉ 10%, trong khi giai đoạn IV có tỷ lệ đáp ứng một phần chỉ 35,1% còn tỷ lệ bệnh tiến triến lên đến 17,5% (-gấp 1,75 lần giai đoạn IIIA), p>0,05. c. Đánh giá đáp ứng theo liều điều trị Mối tƣơng quan giữa liều dùng của vinorelbine và tỷ lệ đáp ứng điều trị trong cả quá trình điều trị đƣợc trình bày trong hình hình 3.5:
  43. Đánh giá đáp ứng điều trị theo liều Tỷ lệ (%) 0 100.0% 12.8% 25% 23.1% 21.4% 33.3% 80.0% Bệnh tiến triển 51.3% 35.7% 60.0% 46.1% Bệnh ổn định 50% Đáp ứng 1 phần 40.0% 66.7% 42.9% 20.0% 35.9% 25% 30.8% Liều (mg/m2) 0.0% 30-40 (n=4) 40-50 50-60 60-70 70-80 (n=3) (n=13) (n=39) (n=14) Hình 3.5. Đánh giá đáp ứng điều trị phân theo liều Đáp ứng điều trị có xu hƣớng tăng theo liều dùng (bệnh nhân dùng liều cao hơn có tỷ lệ đáp ứng tốt hơn): bệnh nhân có tỷ lệ đáp ứng một phần tăng dần theo liều điều trị (liều 30-40 mg/m2 chỉ là 25%, liều 70-80 mg/m2 lên đến 66.7%), còn tỷ lệ bệnh tiến triển thì ngƣợc lại (liều 30-40 mg/m2 có tỷ lệ bệnh tiến triển cao nhất 25%, liều 70-80 không có bệnh nhân nào tiến triển ở liều 70-80 mg/m2), p>0,05. 3.2.3.3. Đánh giá đáp ứng điều trị dựa trên chất chỉ điểm u CEA và Cysfra 21-1 là các chất chỉ điểm u đƣợc dùng để chẩn đoán, đánh giá hiệu quả điều trị và theo dõi tiên lƣợng ung thƣ phổi, đặc biệt là UTPKTBN, thƣờng giảm sau điều trị phẫu thuật hoặc hóa trị liệu có thể tăng trở lại khi ung thƣ tái phát và tiến triển. a. Tỷ lệ giảm của chất chỉ điểm u trong cả quá trình điều trị
  44. Tỷ lệ giảm của chất chỉ điểm u Tỷ lệ (%) 21.5% 21.0% 20.5% 20.0% 19.5% 21.4% 19.0% 18.5% 18.0% 18.5% 17.5% 17.0% CEA Cysfra 21-1 Chất chỉ điểm u Hình 3.6. Tỷ lệ giảm của chất chỉ điểm u trong cả quá trình điều trị Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số CEA giảm trong cả quá trình điều trị là 21,4%, Cysfra 21-1 là 18,5%. b. Tỷ lệ giảm của chất chỉ điểm u qua các chu kì
  45. Tỷ lệ giảm của chất chỉ điểm u qua các chu kì Tỷ lệ (%) 120.0% 100.0% 40% 80.0% 50% Cysfra21-1 CEA 60.0% 37.50% 62.5% 40.0% 16% 40.7% 20.0% 28.2% 30% 0.0% Chu kì Sau 3CK Sau 6CK Sau 9CK Sau 12CK Hình 3.7. Tỷ lệ giảm của chất chỉ điểm u qua các chu kì điều trị Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số CEA giảm và chỉ số Cysfra 21-1 giảm có xu hƣớng tăng so với sau 3 chu kì. Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số CEA giảm sau 3 chu kì là 28,2%, sau 6 chu kì là 40,7%, sau 9 chu kì là 62,5%, tuy nhiên sau 12 chu kì chỉ là 30% nhƣng vẫn cao hơn so với sau 3 chu kì. Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số Cysfra 21-1 giảm sau các chu kì tƣơng tự nhƣ CEA: sau 3 chu kì là 16 %, sau 6 và 9 chu kì lần lƣợt là 50% và 40%, sau 12 chu kì là 37,5%. Xu hƣớng của các chỉ số trên cho thấy bệnh nhân có đáp ứng tốt đối với thuốc điều trị. 3.3. TDKMM Trong quá trình theo dõi TDKMM sau khi dùng vinorelbine sau 3 chu kì, 6 chu kì, 9 chu kì, 12 chu kì trên 73 bệnh nhân nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy 100% bệnh nhân đều gặp phải các TDKMM gồm có: nôn, buồn nôn, mệt mỏi, sốt, giảm hồng cầu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm hemoglobin, giảm hematocrit, tăng ure máu, tăng creatinin máu, tăng AST, tăng ALT, tăng bilirubin huyết thanh. 3.3.1. Tỷ lệ xuất hiện TDKMM 3.3.1.1. Tỷ lệ xuất hiện TDKMM trong cả quá trình điều trị
  46. Nhìn chung tỷ lệ xuất hiện TDKMM của các bệnh nhân trong nghiên cứu không quá cao, hầu hết dƣới 30%, tình trạng xuất hiện TDKMM đƣợc trình bày chi tiết trong bảng 3.8: Bảng 3.8. Tỷ lệ xuất hiện TDKMM trong suốt thời gian nghiên cứu Tần số Tỷ lệ % TDKMM Buồn nôn 23 31,5 Nôn 18 24,7 Lâm sàng Mệt mỏi 15 20,5 Sốt 6 8,2 Giảm hồng cầu 15 20,5 Giảm bạch cầu 4 5,5 Giảm tiểu cầu 7 9,6 Giảm hemoglobin 17 23,3 Giảm hematocrit 21 28,8 Xét nghiệm Tăng ure máu 12 16,4 Tăng creatinin máu 21 28,8 Tăng AST 6 8,2 Tăng ALT 8 11,0 Tăng bilirubin TP 7 9,6 Các TDKMM nhóm bệnh nhân nghiên cứu gặp phải trong quá trình sử dụng vinorelbine chủ yếu là: buồn nôn (31,5%), giảm hematocrit (28,8%), tăng creatinin máu (28,8%), nôn (24,7%), một số TDKMM ít gặp (<10%) nhƣ giảm bạch cầu, sốt, tăng AST, giảm tiểu cầu.
  47. 3.3.1.2. Tỷ lệ xuất hiện TDKMM theo liều điều trị Liều dùng có ảnh hƣởng đáng kể đến tỷ lệ gặp các TDKMM trong điều trị cho bệnh nhân, mối quan hệ giữa liều dùng và TDKMM đƣợc trình bày trong bảng 3.9: Bảng 3.9. Bảng tỷ lệ xuất hiện TDKMM theo liều Liều (mg/m2/tuần) 30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 TDKMM (n=4) (n=13) (n=39) (n=14) N=3) % % % % % Buồn nôn 25 30,8 20,5 57,1 66,7 Nôn 0 15,4 20,5 50,0 33,3 Mệt mỏi 25 23,1 15,4 28,6 33,3 Sốt 0 0,0 7,7 14,3 33,3 Giảm hồng cầu 25 23,1 17,9 21,4 33,3 Giảm bạch cầu 0 0,0 5,1 14,3 0,0 Giảm tiểu cầu 0 0,0 10,3 21,4 0,0 Giảm hemoglobin 25 15,4 17,9 42,9 33,3 Giảm hematocrit 25 23,1 25,6 42,9 33,3 Tăng ure máu 0 15,4 12,8 28,6 33,3 Tăng creatinin máu 25 30,8 25,6 35,7 33,3 Tăng AST 0 7,7 5,1 14,3 33,3 Tăng ALT 0 7,7 10,3 14,3 33,3 Tăng bilirubin TP 0 7,7 7,7 21,4 0,0 Trung bình 10,7 14,3 14,5 29,1 28,6 TDKMM của vinorelbine có xu hƣớng tăng theo liều dùng, liều thấp tỷ lệ gặp TDKMM ít hơn so với liều cao: liều 30-40mg/m2 tỷ lệ xuất hiện chỉ 10,7%, đến liều 40-50 mg/m2 tỷ lệ xuất hiện tăng lên 14,3% , liều 60-80 mg/m2 tỷ lệ xuất hiện lên đến trên 28% (gấp 2,6 lần liều 30-40mg/m2). 3.3.2. Tỷ lệ xuất hiện TDKMM sau các chu kì 3.3.2.1. TDKMM trên huyết học Tỷ lệ xuất hiện TDKMM trên huyết học theo các khoảng thời gian sau 3 chu kì, 6 chu kì, 9 chu kì, 12 chu kì sau khi sử dụng vinorelbine, số bệnh nhân ghi nhận đƣợc
  48. TDKMM lần lƣợt là 44 bệnh nhân, 31 bệnh nhân, 16 bệnh nhân, 8 bệnh nhân. Kết quả cụ thể của từng TDKMM đƣợc trình bày trong hình 3.8: Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số huyết học giảm sau các chu kì Tỷ lệ (%) 350.0% 52.5% 300.0% 48.4% 50.0% Hematocrit 250.0% Hemoglobin 43.2% 48.4% 62.5% 200.0% Tiểu cầu 50.0% 31.3% Bạch cầu 54.8% 62.5% 150.0% 18.8% Hồng cầu 40.9% 43.8% 45.2% 100.0% 75% 25.0% 31.3% 36% 45% 50.0% 25% 0.0% Chu kì Sau 3CK Sau 6CK Sau 9CK Sau 12CK Hình 3.8. Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số huyết học giảm sau các chu kì Tỷ lệ bệnh nhân có giảm các chỉ số huyết học có xu hƣớng tăng theo các chu kì, sau 6 chu kì và sau 12 chu kì tỷ lệ giảm cao hơn sau 3 chu kì, tuy nhiên tại thời điểm sau 9 chu kì tỷ lệ đó lại giảm đột ngột. 3.3.2.2. TDKMM trên gan
  49. Tỷ lệ bệnh nhân có các chỉ số chức năng gan cao qua các Tỷ lệ (%) chu kì điều trị 60.0% 25.0% 50.0% 12.0% 40.0% 11.1% Bilirubin TP cao 9.5% 10.6% ALT cao 30.0% 6.7% 12.5% 11.9% 22.2% AST cao 10.4% 12.5% 20.0% 12.5% 9.5% 10.0% 6.8% 6.3% 0.0% Chu kì Trước điều trị Sau 3CK Sau 6CK Sau 9CK Sau 12CK Hình 3.9. Tỷ lệ bệnh nhân có các chỉ số chức năng gan cao qua các chu kì điều trị Tỷ lệ bệnh nhân có các chỉ số AST cao, ALT cao, có xu hƣớng tăng sau các chu kì điều trị: tỷ lệ bệnh nhân có AST cao trƣớc điều trị là 6,8% nhƣng sau 12 chu kì tăng lên đến 22,2%, tỷ lệ bệnh nhân có ALT cao chỉ tăng nhẹ qua các chu kì điều trị (trƣớc điều trị là 10,4%, sau 12 chu kì điều trị là 11,1%). Tỷ lệ bệnh nhân có bilirubin toàn phần cao có sự thay đổi thất thƣờng: giảm sau 3 chu kì và 6 chu kì nhƣng lại tăng mạnh sau 9 chu kì. 3.3.2.3 TDKMM trên thận Sau 3 chu kì, 6 chu kì, 9 chu kì, 12 chu kì sau sử dụng vinorelbine, số bệnh nhân ghi nhận đƣợc TDKMM lần lƣợt là 43 bệnh nhân, 33 bệnh nhân, 16 bệnh nhân và 10 bệnh nhân. Tần số và tỷ lệ bệnh nhân gặp TDKMM đối với các chỉ số chức năng thận ( ure, creatinin) qua các chu kì đƣợc trình bày trong hình dƣới đây:
  50. Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số chức năng thận tăng qua các chu kì Tỷ lệ (%) 120.0% 56.3% 53.5% 100.0% 36.4% 80.0% Creatinin 20.0% Ure 60.0% 46.5% 50.0% 42.4% 40.0% 40.0% 20.0% 0.0% Chu kì Sau 3CK Sau 6CK Sau 9CK Sau 12CK Hình 3.10. Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số chức năng thận tăng qua các chu kì. Tỷ lệ bệnh nhân có ure máu và creatinin máu tăng không đồng đều qua các chu kì. Tỷ lệ bênh nhân tăng ure máu giảm nhẹ sau 6 chu kì, tăng đáng kể sau 9 chu kì và giảm mạnh sau 12 chu kì. Tăng creatinin máu, tỷ lệ bệnh nhân có sự tăng giảm rất thất thƣờng, giảm mạnh sau 6, 12 chu kì nhƣng tăng cao sau 9 chu kì. 3.3.3. Mức độ nghiêm trọng của TDKMM Mức độ nghiêm trọng của các TDKMM bệnh nhân gặp phải trong quá trình sử dụng vinorelbine đƣợc đánh giá theo tiêu chuẩn của NCI trong bảng “Tiêu chí thuật ngữ thƣờng gặp của các TDKMM liên quan đến điều trị’’ phiên bản 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0) (CTCAE v4.0) nhƣ trong phụ lục 2. Kết quả phân loại mức độ nghiêm trọng của TDKMM trong suốt thời gian nghiên cứu đƣợc thể hiện ở bảng sau: Bảng 3.10. Mức độ nghiêm trọng của TDKMM trong toàn bộ thời gian nghiên cứu Mọi cấp độ Độ 1 Độ 2 Độ 3 TDKMM n (%) n (%) n (%) n (%)
  51. Buồn nôn 23 (31,5%) 6 (8,2%) 17 (23,3%) _ Nôn 18 (24,7%) 12 (16,4%) 3 (4,1%) 3 (4,1%) Mệt mỏi 15 (20,5%) 9 (12,3%) 3 (4,1%) 3 (4,1%) Sốt 6 (8,2%) 4 (5,5%) 2 (2,7%) 0 Giảm bạch cầu 4 (5,5%) 4 (5,5%) 0 0 Giảm tiểu cầu 7 (9,6%) 7 (9,6%) 0 0 Giảm hemoglobin 17 (23,3%) 14 (19,2%) 3 (4,1%) 0 Phân chia mức độ nghiêm trọng TDKMM chung Độ 1 56 62,2% Độ 2 28 31,1% Độ 3 6 6,7% Tổng 90 100% Phần lớn các TDKMM gặp phải trong quá trình nghiên cứu có mức độ nghiêm trọng độ 1 và độ 2 (93,3%). Trong đó, độ 1 chiếm tỷ lệ cao hơn (62,2%). 3.3.4. Xử trí TDKMM Mỗi TDKMM đƣợc xử trí bằng một biện pháp khác nhau. Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận các cách xử trí nhƣ sau: hiệu chỉnh liều dùng của vinorelbine, điều trị triệu chứng và kết hợp 2 biện pháp trên. Trong tổng số 73 bệnh nhân theo dõi, chúng tôi nhận thấy 100% bệnh nhân đều xuất hiện TDKMM trong quá trình dùng vinorelbine. Các biện pháp xử trí TDKMM của vinorelbine đƣợc trình bày trong bảng 3.11: Bảng 3.11. Xử trí các TDKMM Số bệnh nhân Biện pháp xử trí Tỷ lệ (%) (N=73) Chỉ có biện pháp hiệu chỉnh liều 7 9,6 Chỉ có biện pháp điều trị triệu 48 65,8 chứng Phối hợp cả 2 biện pháp 5 6,8 Không áp dụng biện pháp nào 13 17,8
  52. Phần lớn các TDKMM của vinorelbine đều đƣợc xử trí (82,2%), điều trị triệu chứng là hƣớng xử trí chính (72,6%), 12 bệnh nhân đƣợc giảm liều (16,6%). 17,8% không áp dụng biện pháp nào. 3.4. Tƣơng quan giữa liều dùng với đáp ứng điều trị và TDKMM Liều dùng của vinorelbine có ảnh hƣởng quan trọng đến đáp ứng điều trị và tỷ lệ xuất hiện TDKMM, mối tƣơng quan đó đƣợc thể hiện trong hình 3.11: Tƣơng quan liều dùng với đáp ứng và TDKMM Tỷ lệ (%) 66.7% 70.0% 60.0% 50.0% 42.9% 35.9% 40.0% TDKMM 30.8% 29.1% 28.6% ĐƯ 1 phần 30.0% 25% 20.0% 14.3% 14.5% 10.7% 10.0% 0.0% Liều (mg/m2) 30-40 (n=4) 40-50 (n=13) 50-60 (n=39) 60-70 (n=14) 70-80 (n=3) Hình 3.11. Tƣơng quan giữa liều với đáp ứng điều trị và TDKMM Tỷ lệ đáp ứng điều trị và tỷ lệ xuất hiện TDKMM đều tăng theo liều dùng, liều cao có đáp ứng tốt hơn tuy nhiên gặp phải tác dụng TDKMM cũng nhiều hơn. Liều 50- 60 mg/m2 có tỷ lệ đáp ứng tƣơng đối tốt, chỉ thấp hơn liều 60-70 (7%), nhƣng tỷ lệ gặp TDKMM của liều 60-70 (29,1%) cao gấp 2 lần liều 50-60 (14,5%). CHƢƠNG IV: BÀN LUẬN Qua phân tích số liệu và xử lý kết quả trên toàn bộ 73 bệnh nhân nghiên cứu, chúng tôi rút ra một số bàn luận nhƣ sau:
  53. 4.1. Bàn luận về tình hình sử dụng vinorelbine 4.1.1. Bàn luận về đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu trước điều trị Về tuổi và giới. UTPKTBN có thể xuất hiện ở nhiều lứa tuổi từ 44-83 tuổi. Trong nghiên cứu này, lứa tuổi thƣờng gặp nhất là từ 60-69 tuổi, chiếm tỉ lệ 47,9%. Độ tuổi trung bình mắc bệnh là 62,6 tuổi. Kết quả này cũng tƣơng tự kết quả các nghiên cứu của tác giả ngoài nƣớc nhƣ: theo Jaafar Bennouna và cộng sự (2016) trên 151 bệnh nhân UTPKTBN đƣợc điều trị bằng phác đồ chứa vinorelbine cho độ tuổi trung bình của bệnh nhân ung thƣ phổi là 61 tuổi, độ tuổi từ 38-75 tuổi, lứa tuổi thƣờng gặp nhất là từ 50-65 tuổi, chiếm tỷ lệ 51% [1], nghiên cứu của Ceuleanu Tudor và cộng sự (2012) cho tuổi trung bình của bệnh nhân UTPKTBN trên toàn thế giới là 59 [10] và ở Việt Nam trong nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Thanh Mai cho tuổi trung bình của bệnh nhân UTPKTBN là 58,2 tuổi [23]. Theo kết quả của nhiều nghiên cứu, tỷ lệ mắc bệnh UTP của nam luôn cao hơn nữ. Theo Globocan (2012), tỷ lệ mắc UTP ở nam giới cao hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ trên thế giới là 2,1; ở Việt Nam là 2,8 [14]. Nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ nam cũng cao hơn nữ, tuy nhiên tỷ lệ nam/nữ chỉ là 1,43 với 58,9% số bệnh nhân là nam giới, còn lại 41,1% số bệnh nhân là nữ giới, thấp hơn khá nhiều so với các nghiên cứu trên. Trong các nghiên cứu khác về vinorelbine của Jaafar Bennouna và cộng sự (2016) trong điều trị UTPKTBN cũng cho kết quả tƣơng tự 62% số bệnh nhân là nam giới, còn lại 38% số bệnh nhân là nữ giới, tỷ lệ nam/nữ là 1,6 [1]. Nguyên nhân có sự khác biệt về tỷ lệ mắc bệnh UTP giữa nam giới và nữ giới là do nam giới có nhiều yếu tố nguy cơ hơn nhƣ hút thuốc, tính chất công việc nặng nhọc tiếp xúc với nhiều khói bụi. Về giai đoạn và mô bệnh học trước điều trị. Kết quả của nghiên cứu cho thấy phần lớn số bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi ở giai đoạn IV (78,1%), chỉ 21,9% bệnh nhân nghiên cứu ở giai đoạn III. Trong nghiên cứu khác của Gridelli và cộng sự về vinorelbine (2004) cũng cho kết quả phần lớn bệnh nhân nghiên cứu ở giai đoạn cuối, 75% bệnh nhân nghiên cứu ở giai
  54. đoạn IV, 25% bệnh nhân nghiên cứu ở giai đoạn IIIB [16], trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Mai cũng cho kết quả tƣơng tự với 68% số trƣờng hợp bệnh nhân ở giai đoạn IV và 32 % bệnh nhân ở giai đoạn IIIB [14]. Nguyên nhân dẫn đến hầu hết số bệnh nhân nghiên cứu đều ở giai đoạn cuối có thể do bệnh tiến triển âm thầm, khi có triệu chứng thì đã ở giai đoạn muộn. Nhóm bệnh nhân nghiên cứu mắc ung thƣ biểu mô tuyến là chủ yếu chiếm 91,8%, ung thƣ biểu mô tế bào vảy ít gặp hơn chiếm 6,8%, ung thƣ biểu mô khác rất hiếm gặp chỉ 1,4%. Kết quả này tƣơng đƣơng với kết quả nghiên cứu của Nguyễn Thị Thanh Mai (2016) của ĐHDHN cho tỷ lệ mắc UTP biểu mô tuyến là 86,7%, UTP tế bào vảy là 10,7% [23]. Trong nghiên cứu ngoài nƣớc nhƣ: Gridelli và cộng sự về vinorelbine (2004), cho tỷ lệ bệnh nhân nghiên cứu mắc UTP loại biểu mô tuyến là 41%, UTP tế bào vảy là 32%, UTP loại tế bào khác là 27% [16], nghiên cứu của Camerini và cộng sự (2009) cho tỷ lệ bệnh nhân nghiên cứu mắc UTP loại biểu mô tuyến là 23,2%, UTP tế bào vảy là 55,9%, UTP loại tế bào khác là 20,9% [7], kết quả nghiên cứu của các tác giả ngoài nƣớc khác cũng cho kết quả tƣơng tự. Kết quả nghiên cứu trong nƣớc và ngoài nƣớc cho thấy sự khác biệt về mô bệnh học của bệnh nhân ở Việt Nam và các nƣớc khác, bệnh nhân trong nƣớc hầu hết mắc UTP loại biểu mô tuyến (>85%), còn bệnh nhân ngoài nƣớc mắc UTP loại biểu mô tuyến chỉ <50%. Về tình trạng di căn. Kết quả của nghiên cứu cho thấy tình trạng di căn của bệnh nhân nghiên cứu khá nghiêm trọng, có đến 32 trong tổng số 73 bệnh nhân bị di căn chiếm 43,8%, trong đó có 24 bệnh nhân UTP di căn 1 cơ quan (32,9%), 8 bệnh nhân có từ 2 cơ quan di căn trở lên (9,9%). Xƣơng là cơ quan di căn phổ biến nhất với 16 bệnh nhân có di căn xƣơng (21,9%), não là cơ quan di căn phổ biến thứ 2 với 11 trƣờng hợp có di căn não (15%), ngoài ra có một số cơ quan di căn khác có tần số thƣờng gặp nhƣ: gan có 4 bệnh nhân đƣợc ghi nhận (5,5%), màng phổi có 3 trƣờng hợp (4,1%). Tình trạng UTP có di căn của bệnh nhân trong các nghiên cứu ngoài nƣớc cũng rất phổ biến, theo kết quả trong nghiên cứu về vinorelbine của tác giả Alici và cộng sự (2009), tình trạng di căn của bệnh nhân nghiên cứu cũng rất trầm trọng: có đến 65 trong tổng số 72 bệnh nhân có cơ quan di căn chiếm 90,2%, trong đó có 18 bệnh nhân
  55. UTP có di căn gan (25%), 35 bệnh nhân UTP di căn phổi (48,6%), 12 bệnh nhân UTP di căn xƣơng (16,6%). Trong nghiên cứu khác của Gridelli và cộng sự về vinorelbine (2004) cũng cho kết quả phần lớn bệnh nhân nghiên cứu có cơ quan di căn: 43 trong tổng số 56 bệnh nhân UTP có di căn (77%), 10 bệnh nhân có 1 cơ quan di căn (18%), 26 bệnh nhân có 2 cơ quan di căn (46%), 20 bệnh nhân có từ 3 cơ quan di căn trở lên (36%), hạch bạch huyết, xƣơng, phổi và gan là cơ quan di căn phổ biến nhất [16]. Có thể nhận thấy rằng kết quả nghiên cứu của chúng tôi tƣơng đồng với kết quả các nghiên cứu khác: tình trạng bệnh nhân UTP có cơ quan di căn rất nghiêm trọng >40% bệnh nhân nghiên cứu, xƣơng, não, gan là các cơ quan di căn phổ biến nhất. Với tình trạng di căn nhƣ trên, bệnh nhận có tiên lƣợng xấu, hƣớng điều trị cho bệnh nhân UTP có di căn tùy theo mỗi cơ quan di căn theo hƣớng dẫn của Bộ Y tế (2013) [6]. Các phương pháp can thiệp trước điều trị. Trong nghiên cứu có đến 90,8% bệnh nhân đã từng đƣợc can thiệp điều trị trƣớc đó bằng các phƣơng pháp khác nhau trong đó hóa chất là phƣơng pháp đƣợc sử dụng nhiều nhất với 87,7%, các biện pháp can thiệp khác là xạ trị (19,1%), phẫu thuật (12,3%) và phối hợp giữa các phƣơng pháp trên. Kết quả trên có sự chênh lệch với nghiên cứu của tác giả Suleyman Alici (2009), toàn bộ số bệnh nhân đã từng dùng các phƣơng pháp điều trị trƣớc đó, 100% bệnh nhân từng dùng hóa chất, 4 bệnh nhân từng đƣợc phẫu thuật (5,5%), 2 bệnh nhân từng đƣợc xạ trị (2,7%) [3]. Nguyên nhân 100% bệnh nhân trong nghiên cứu của Suleyman từng dùng hóa chất vì đó tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân trong nghiên cứu đó. Trong một nghiên cứu khác của Sylvia Guetz và cộng sự có kết quả tƣợng tự với kết quả nghiên cứu của chúng tôi về tỷ lệ bệnh nhân từng can thiếp các biện pháp điều trị trƣớc đó: hầu hết bệnh nhân đã đƣợc điều trị hóa chất (92,6%), khoảng một nửa bệnh nhân (51,9%) đã từng xạ trị, 11,1% bệnh nhân đã từng phẫu thuật [18]. Về bệnh lý kèm theo. Kết quả cho thấy có 14 bệnh nhân trong nghiên cứu có bệnh lý kèm theo (19,2%) trong đó tăng huyết áp là bệnh lý kèm theo phổ biến nhất với 10 bệnh nhân trong nghiên cứu mắc phải chiếm 13,7% tổng số bệnh nhân trong nghiên cứu. Ngoài ra, có
  56. một số bệnh lý kèm khác nhƣ: 4 bệnh nhân mắc đái tháo đƣờng (5,5%), 1 bệnh nhân mắc COPD (1,4%). Trong một nghiên cứu khác của Gridelli và cộng sự về vinorelbine (2004) có 87,5% bệnh nhân trong nghiên cứu có bệnh lý kèm theo, trong đó có 45% bệnh nhân có 1 bệnh lý kèm theo, 25% bệnh nhân có 2 bệnh lý kèm theo, 18% bệnh nhân có từ 3 bệnh lý kèm theo, bệnh lý kèm theo chính trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu trên là tim mạch. Nguyên nhân có sự khác biệt tỷ lệ bệnh nhân có bệnh lý mắc kèm giữa 2 nghiên cứu trên: nghiên cứu của tác giả Gridelli, đối tƣợng nghiên cứu là bệnh nhân cao tuổi có độ tuổi từ 70-82, tuổi trung bình 74, ở độ tuổi này bệnh nhân thƣờng mắc các bệnh tuổi già nhƣ tim mạch, tiểu đƣờng, xƣơng khớp do đó tỷ lệ bệnh nhân mắc kèm bệnh khác tƣơng đối cao là phù hợp ở độ tuổi này [16]. Trong khi nghiên cứu của chúng tôi, đối tƣợng nghiên cứu có độ tuổi từ 44-83, tuổi trung bình 62,6, lứa tuổi thƣờng gặp nhất 60-69 tuổi (47,9%), do đó tỷ lệ bệnh nhân có bệnh mắc kèm không quá cao (19,2%) là phù hợp với độ tuổi của đối tƣợng nghiên cứu. Về triệu chứng lâm sàng trước điều trị. Trong 73 bệnh nhân tham gia nghiên cứu có 40 bệnh nhân đƣợc ghi nhận có triệu chứng lâm sàng (chiếm 54,8 %) các triệu chứng lâm sàng thƣờng gặp nhƣ: ho khan (17,8%), ho máu (6,8%), đau ngực (16,4%), khó thở (11%). Trong nghiên cứu của tác giả Glidelli và cộng sự cũng ghi nhận các kết quả tƣơng tự về triệu chứng lâm sàng bao gồm ho, khó thở, đau ngực [16]. 4.1.2. Bàn luận về đặc điểm sử dụng thuốc vinorelbine trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu Về chỉ định. Theo tờ hƣớng dẫn sử dụng của biệt dƣợc Navelbine và Thông tin về kê đơn biệt dƣợc Nalvelbine của FDA thì hóa chất vinorelbine đƣợc chỉ định cho bệnh nhân UTPKTBN và ung thƣ vú [32, 38]. Tuy nhiên, do đề tài của chúng tôi chỉ nghiên cứu trên đối tƣợng bệnh nhân UTPKTBN nên kết quả phân tích của chúng tôi về chỉ định của vinorelbine sẽ chỉ sử dụng các khuyến cáo, các hƣớng dẫn điều trị của UTP làm căn cứ để đánh giá.
  57. Theo Hƣớng dẫn điều trị về chẩn đoán, điều trị UTP và Hƣớng dẫn điều trị hóa chất UTP của Bộ Y Tế (2013), vinorelbine đƣợc chỉ định cho UTPKTBN giai đoạn IIIA, IIIB, IV và UTPKTBN tái phát. Có thể sử dụng phác đồ phối hợp vinorelbine với hóa chất khác hoặc đơn trị liệu, đối với bệnh nhân >70 tuổi nên dùng hóa chất vinorelbine đơn trị liệu [6]. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy vinorelbine đƣợc chỉ định đơn độc, không kết hợp với hóa chất khác trên toàn bộ nhóm bệnh nhân nghiên cứu trong quá trình điều trị UTPKTBN. 100% số bệnh nhân trong nghiên cứu đều ở giai đoạn III hoặc IV đƣợc chỉ định vinorelbine đơn trị liệu là hợp lý. Về liều dùng. Chỉ định liều dùng cho bệnh nhân ung thƣ phổi dựa vào typ mô bệnh học tế bào, giai đoạn, tình trạng toàn thân, chức năng gan thận, tim mạch. Tuy nhiên khi phân tích liều dùng theo giai đoạn và mô bệnh học không cho thấy ý nghĩa thống kê theo xu hƣớng. Vì vậy trong nghiên cứu chỉ phân tích liều theo hƣớng đúng với liều khuyến cáo hay không. Kết quả nghiên cứu cho thấy 76,7% liều dùng cho bệnh nhân là ở mức thấp hơn so với khuyến cáo (liều dùng từ 60-80 mg/m2/tuần), liều trung bình cho bệnh nhân trong cả nghiên cứu là 54,7mg/m2/tuần (thấp hơn 8,8% so với khuyến cáo), khoảng liều điều trị từ 33,5-75 mg/m2/tuần. Nguyên nhân của liều giảm nhẹ trên do hầu hết bệnh nhân trong nghiên cứu đều đã từng can thiệp các phƣơng pháp điều trị trƣớc thời điểm nghiên cứu nhƣ: hóa chất, xạ trị, phẫu thuật và kết hợp các phƣơng pháp trên. Bệnh nhân từng đƣợc can thiệp thƣờng có tủy kém (giảm sản xuất các tế bào máu nhƣ hồng cầu, bạch cầu hạt), thể trạng yếu, chức năng gan thận bị ảnh hƣởng, trong khi điều trị bằng các hóa chất nhƣ vinorelbine thƣờng gây thiếu máu, giảm bạch cầu, ảnh hƣởng đến chức năng gan thận. Nếu điều trị liều cao bệnh nhân thƣờng không chịu đƣợc TDKMM của thuốc, giảm nhẹ liều là biện pháp giảm các TDKMM cho bệnh nhân điều trị. Nguyên nhân thứ 2 là trong nghiên cứu bệnh nhân điều trị bằng vinorelbine dạng uống hầu hết chỉ là điều trị duy trì sự ổn định bệnh cho bệnh nhân sau xạ trị, phẫu
  58. thuật, truyền hóa chất, không phải liều tấn công nên mức liều thƣờng đƣợc điều chỉnh giảm nhẹ hơn (nhỏ hơn 60mg/m2/tuần). Ngoài ra trong nghiên cứu có 11 bệnh nhân tính diện tích da thấp hơn diện tích da thực tế (15,1%) dẫn đến liều điều trị thực tế thấp hơn liều trong bệnh án (từ 3,5%-9,6%). Hai bệnh nhân có bilirubin toàn phần cao gấp 2 lần bình thƣờng (3,4%) nên đƣợc dùng liều 50 mg/m2 theo khuyến cáo của AHFS [4]. Trong một nghiên cứu khác của tác giả Glidelli và cộng sự cho kết quả liều trung bình của bệnh nhân nghiên cứu là 46,6 mg/m2/tuần cũng thấp hơn so với khuyến cáo (22,3%), khoảng liều từ 21-77,3 mg/m2/tuần [16]. Liều điều trị trung bình cho bệnh nhân của nghiên cứu này thấp hơn đáng kể so với nghiên cứu của chúng tôi (8,1mg/m2 - 14,8%). Do đối tƣợng nghiên cứu của tác giả Glidelli là bệnh nhân cao tuổi (>70 tuổi) thƣờng có thể trạng yếu, thƣờng mắc các bệnh liên quan đến tim mạch, huyết áp, tiểu đƣờng Ngoài ra hầu hết bệnh nhân đã từng phẫu thuật, xạ trị, hóa trị giống nhƣ bệnh nhân trong nghiên cứu chúng tôi nên cần giảm liều điều trị hóa chất thấp hơn khuyến cáo. 4.2. Bàn luận đánh giá đáp ứng và các TDKMM của vinorelbine 4.2.1. Đánh giá hiệu quả điều trị sau khi sử dụng thuốc vinorelbine Theo tiêu chuẩn RECIST: Sự thay đổi kích thƣớc khối u sau điều trị là một chỉ tiêu quan trọng để đánh giá hiệu quả điều trị. RECIST là chỉ tiêu đánh giá đáp ứng khối u rắn dùng để đánh giá hiệu quả điều trị của bệnh nhân sau khi dùng thuốc vinorelbine trong nghiên cứu. Tăng kích thƣớc u phản ánh bệnh tiến triển trong khi giảm kích thƣớc u đƣợc cho là đáp ứng với điều trị. Kết quả nghiên cứu cho thấy không có bệnh nhân nào đáp ứng hoàn toàn với điều trị, 37% bệnh nhân đáp ứng 1 phần, 46,6% bệnh nhân ổn định, 16,4% bệnh nhân bệnh tiến triển chuyến hƣớng điều trị nội trú hoặc đổi phác đồ điều trị. Nghiên cứu của tác giả Glidelli và cộng sự trên 56 bệnh nhân UTPKTBN đƣợc điều trị vinorelbine đơn trị dạng uống cho cho kết quả đáp ứng sau điều trị chênh lệch đáng kể: đều không có bệnh nhân nào đáp ứng hoàn toàn, nhƣng chỉ có 11% bệnh nhân
  59. nghiên cứu đáp ứng 1 phần và 45% bệnh nhân ổn định [16]. Tỷ lệ đáp ứng điều trị trong nghiên cứu của Glidelli thấp hơn trong nghiên cứu của chúng tôi có thể do dùng liều thấp hơn trên đối tƣợng bệnh nhân cao tuổi. Trong một nghiên cứu khác trên nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ phối hợp 75mg/m2 Cisplatin dạng tiêm cho ngày thứ nhất và 25mg/m2, vinorelbine dạng tiêm cho ngày thứ nhất và thứ 8 trong chu kì 21 ngày của tác giả Magda Palka trên 21 bệnh nhân cho kết quả đáp ứng điều trị nhƣ sau: 19% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, 29% bệnh nhân đáp ứng 1 phần, 43% bệnh nhân ổn định, 9% bệnh nhân bệnh tiến triển [30]. Kết quả đáp ứng điều trị của bệnh nhân trong nghiên cứu trên tốt hơn nghiên cứu của chúng tôi. Nguyên nhân do 100% bệnh nhân trong nghiên cứu trên ở giai đoạn IIIA, trong khi nghiên cứu của chúng tôi phần lớn bệnh nhân ở giai đoạn IV, giai đoạn sớm hơn thƣờng có đáp ứng điều trị tốt hơn. Trong nghiên cứu so sánh độc tính và đáp ứng của 2 phác đồ Cisplatin+Vinorelbine (CP+VNR) và Cisplatin+Gemcitabine (CP+GEM) trên bệnh nhân UTPKTBN của nhóm tác giả Martoni và cộng sự cho kết quả đáp ứng tƣơng tự với nghiên cứu của chúng tôi nhƣ sau: phác đồ CP+VNP có 0,7% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, 31,4% bệnh nhân đáp ứng 1 phần, 35% bệnh nhân ổn định, 21,9% bệnh nhân có tiến triển. Phác đồ CP+GEM có 3,7% bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, 23% bệnh nhân đáp ứng 1 phần, 46,7% bệnh nhân ổn định, 17,8% bệnh nhân có tiến triển [24]. Phân tích đáp ứng điều trị theo giai đoạn trong nghiên cứu này, giai đoạn sớm hơn có tỷ lệ đáp ứng điều trị tốt hơn so với giai đoạn muộn. Trong nghiên cứu có 10 bệnh nhân giai đoạn IIIA, 6 bệnh nhân giai đoạn IIIB và 57 bệnh nhân giai đoạn IV, tỷ lệ đáp ứng một phần và bệnh ổn định lần lƣợt là 90%, 83,3%, 82,5%. Nhƣ vậy, UTPKTBN giai đoạn sớm có đáp ứng với vinorelbine tốt hơn giai đoạn muộn. Phân tích đáp ứng điều trị theo liều dùng, liều cao hơn có tỷ lệ đáp ứng tốt hơn. Trong nghiên cứu bệnh nhân dùng liều từ 33,5-75 mg/m2, 4 bệnh nhân dùng liều từ 30- 40mg/m2, 13 bệnh nhân dùng liều từ 40-50mg/m2, 39 bệnh nhân dùng liều từ 50- 60mg/m2, 14 bệnh nhân dung liều từ 60-70 mg/m2 và 3 bệnh nhân dùng liều từ 70-
  60. 80mg/m2 có đáp ứng một phần lần lƣợt là 25%, 30,8%, 35,9%, 42,9%, và 66,7%. Nhƣ vậy dùng liều vinorelbine cao hơn có đáp ứng điều trị tốt hơn. Theo chất điểm u: CEA và Cysfra 21-1: CEA là một dấu ấn ung thƣ glycoprotein, đƣợc sản xuất từ các tế bào màng nhày của nhiều mô khác nhau, có thể tăng trong các ung thƣ thể tuyến, đƣợc chỉ định chủ yếu để theo dõi hiệu quả điều trị, tiên lƣợng và tái phát của ung thƣ đại trực tràng, ung thƣ phổi. CEA huyết tƣơng thƣờng tăng trong ung thƣ khi tiến triển, giảm về mức bình thƣờng sau phẫu thuật và điều trị, tăng trở lại nếu tái phát hoặc di căn. Trong nghiên của chúng tôi CEA là 1 maker để đánh giá hiệu quả điều trị sau khi sử dụng thuốc vinorelbine cho bênh nhân UTPKTBN sau từng chu kì và cả quá trình điều trị. Kết quả phân tích cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số CEA giảm trong cả quá trình điều trị là 21,4%, tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số CEA giảm qua các chu kì (hình 3.6) có xu hƣớng tăng lên ở các chu kì sau, sau 3 chu kì tỷ lệ bệnh nhân có CEA giảm chỉ là là 28,2%, sau 6 chu kì là 40,7%, sau 9 chu kì là 62,5%, tuy nhiên sau 12 chu kì chỉ là 30% nhƣng vẫn cao hơn so với sau 3 chu kì. Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số CEA giảm tăng theo số chu kì điều trị cho thấy bệnh nhân có xu hƣớng đáp ứng điều trị tốt hơn theo số chu kì điều trị. Cysfra 21-1 là một dấu ấn có thể đƣợc sử dụng để chẩn đoán, đánh giá hiệu quả điều trị và theo dõi tiên lƣợng ung thƣ phổi, đặc biệt là UTPKTBN, thƣờng giảm sau điều trị phẫu thuật hoặc hóa trị liệu UTPKTBN, có thể tăng trở lại khi ung thƣ tái phát. Cysfra 21-1 cũng là 1 maker để đánh giá hiệu quả điều trị sau khi sử dụng thuốc vinorelbine cho bênh nhân sau từng chu kì và cả quá trình điều trị nhƣ CEA nhƣng đặc hiệu với UTP hơn đặc biệt là UTPKTBN. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi có tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số Cysfra 21-1 giảm trong cả quá trình điều trị là 18,5%. Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số Cysfra 21-1 giảm sau 3 chu kì là 16 %, sau 6, 9 và chu kì lần lƣợt là 50%, 40% và 37,5%. Xu hƣớng của các chỉ số trên cho thấy bệnh nhân có đáp ứng hơn sau 6 chu kì và 9 chu kì. 4.2.2. TDKMM của vinorelbine trong quá trình điều trị UTP
  61. Về tỷ lệ xuất hiện TDKMMtrong cả thời gian nghiên cứu: Để đánh giá TDKMM của vinorelbine, chúng tôi thực hiện trên cỡ mẫu 73 bệnh nhân theo dõi đƣợc. Kết quả nghiên cứu cho thấy 100% bệnh nhân đều gặp phải TDKMM của vinorelbine trong quá trình điều trị. Các TDKMM mà nhóm nghiên cứu chúng tôi ghi nhận đƣợc gồm có: Nôn, buồn nôn, mệt mỏi, sốt, giảm hồng cầu, giảm bạch cầu, giảm hematocrit, giảm hemoglobine, tăng ure máu, tăng creatinin máu, tăng AST, ALT, tăng Bilirubin máu. Tỷ lệ xuất hiện TDKMM trên nhóm bệnh nhân sắp xếp theo thứ tự giảm dần nhƣ sau: buồn nôn (31,5%), giảm hematocrit (28,8%), tăng creatinin (28,8%), nôn (24,7%), giảm hemoglobine (23,3%) mệt mỏi (20,4%), giảm hồng cầu (20,5%), tăng ure máu (16,4%), tăng ALT (11%), giảm tiểu cầu (9,6%), tăng bilirubin toàn phần (9,6%), sốt (8,2%), tăng AST (8,2%), giảm bạch cầu (5,5%). TDKMM thƣờng gặp trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu buồn nôn, nôn, thiếu máu (giảm hemoglobine). Nghiên cứu của tác giả Glidelli và cộng sự về sử dụng vinorelbine đơn trị dạng uống cho bệnh nhân UTPKTBN cho kết quả về tần suất xuất hiện TDKMM nhƣ sau: trên huyết học, 38% bệnh nhân thiếu máu (giảm hồng cầu, giảm hemoglobin, giảm lƣợng hematocrit), 63% bệnh nhân giảm bạch cầu, 5% bệnh nhân giảm tiểu cầu. TDKMM khác ngoài huyết học nhƣ: mệt mỏi (30%), buồn nôn (54%), nôn (25%), tiêu chảy (38%), nhiễm trùng (2%), huyết khối (2%), các triệu chứng thần kinh (5%), táo bón (25%) [18]. Hầu hết tỷ lệ các TDKMM trong nghiên cứu này đều cao hơn trong nghiên cứu của chúng tôi (trừ giảm tiểu cầu) dù dùng liều thấp hơn. Nguyên nhân do độ tuổi (>70) và tình trạng bệnh của bệnh nhân rất nghiêm trọng: 100% có di căn đến các cơ quan khác (82% có từ 2 cơ quan di căn trở lên), tất cả bệnh nhân đều ở giai đoạn IIIB và giai đoạn IV, trong khi nhóm bệnh nhân của chúng tôi chỉ có 43,8% bệnh nhân có di căn, 13,7% bệnh nhân ở giai đoạn IIIA. Một nghiên cứu khác của tác giả Martoni và cộng sự có tần xuất xuất hiện TDKMM trên các phác đồ Cisplatin+ vinorelbine, phác đồ Cisplatin + gemcitabine lần lƣợt nhƣ sau: giảm bạch cầu (57,3%, 49,2%), thiếu máu (52,8%, 59,2), giảm tiểu cầu
  62. (4,8%, 22,7%), buồn nôn/nôn (57,8%, 57,9%), sốt (18,9%, 11,8%), bệnh thần kinh ngoại biên (29,7%, 19,7%), táo bón (9,5%, 9,2%), nhiễm trùng (7,9%, 6,4%) , rụng tóc (11,1%, 19,2%), độc tính trên thận (3,1%, 7,1%), độc tính trên gan (0.8%, 8,1%) [61]. Hầu hết các TDKMM trong nghiên cứu trên có tỷ lệ gặp cao hơn nghiên cứu của chúng tôi (trừ độc tính trên gan và thận thấp hơn hoặc tƣơng đƣơng). Nguyên nhân do liều điều trị cho bệnh nhân trong nghiên cứu trên cao hơn (riêng liều của vinorelbine trong phác đồ CV là 25mg/m2 dạng truyền ngày 1,8,15 tƣơng đƣơng với liều 60mg/m2 dạng uống), trong khi nghiên cứu của chúng tôi dùng vinorelbine đơn trị với liều trung bình 54,7mg/m2. Về tỷ lệ xuất hiện TDKMM theo liều: TDKMM của vinorelbine có xu hƣớng tăng theo liều dùng, liều thấp tỷ lệ gặp TDKMM ít hơn so với liều cao: liều 30-40mg/m2 tỷ lệ xuất hiện chỉ 10,7%, liều 40-50 mg/m2 tỷ lệ xuất hiện tăng lên 14,3%, liều 50-60 mg/m2 là 14,5%, liều 60-80 mg/m2 tỷ lệ xuất hiện lên đến trên 28% (gấp 2,6 lần liều 30-40mg/m2). Nhƣ vậy liều cao có tỷ lệ gặp phải TDKMM cao hơn so với liều thấp. Về tỷ lệ xuất hiện TDKMM sau các chu kì Đa số các TDKMM có xu hƣớng tăng theo số chu kì điều trị (TDKMM tăng lên khi số chu kì điều trị tăng lên) trừ creatinin và TDKMM trên huyết học sau 9 chu kì. Nguyên nhân dẫn đến tỷ lệ giảm của các tế bào máu tại thời điểm sau 9 chu kì trong quá trình điều trị tại chu kì 7-8-9 do có 4/16 bệnh nhân (25%) ngừng điều trị thuốc một thời gian dài hơn so với bệnh nhân khác (từ 14 ngày cho đến 30 ngày) dẫn đến các tế bào máu đƣợc hồi phục đáng kể dẫn đến tỷ lệ giảm các tế bào máu (hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, hemoglobine, hematocrit) sau 9 chu kì bị giảm đột ngột so với các chu kì khác. Về mức độ nghiêm trọng: Phần lớn các TDKMM gặp phải trong quá trình nghiên cứu có mức độ không quá nghiêm trọng, hầu hết là độ 1 và độ 2 (93,3%), độ 1 chiếm tỷ lệ cao gấp 2 lần độ 2 (62,2% và 31,1%). Nguyên nhân có thể do bệnh nhân trong nghiên cứu chủ yếu dùng liều thấp (79,5%) nên dù gặp phải TDKMM nhƣng mức độ không quá nghiêm trọng. Về mối tương quan giữa liều dùng với đáp ứng điều trị và TDKMM
  63. Tỷ lệ đáp ứng điều trị và tỷ lệ xuất hiện TDKMM đều tăng theo liều dùng, liều cao hơn có đáp ứng tốt hơn tuy nhiên tỷ lệ gặp phải TDKMM cũng cao hơn. Liều 30- 40 có tỷ lệ gặp TDKMM thấp nhất (10,5%) nhƣng hiệu quả điều trị cũng thấp nhất (tỷ lệ đáp ứng một phần chỉ 25%), ngƣợc lại liều 70-80 có tỷ lệ đáp ứng điều trị cao nhất (tỷ lệ đáp ứng 1 phần là 66,7%) và tỷ lệ gặp TDKMM cũng rất cao 28,6% (gấp 2,8 lần liều 30-40mg/m2). Liều 50-60 mg/m2 là liều tối ƣu hơn so với các mức liều khác, có tỷ lệ đáp ứng một phần là 35,9% cao hơn mức liều 40-50mg/m2 5,1% mà tỷ lệ gặp phải TDKMM lại tƣơng đƣơng, chênh lệch không đáng kể (14,5% và 14,3%). So sánh với liều 60-70 mg/m2 có đáp ứng một phần là 42,9% cao hơn liều 50-60 mg/m2 7%, nhƣng tỷ lệ gặp TDKMM cao gấp đôi liều 50- 60 mg/m2 (29,1% và 14,5%). Mức liều 50-60 mg/m2 của vinorelbine có đáp ứng điều trị cũng nhƣ tỷ lệ gặp TDKMM tối ƣu nhất so với các mức liều khác trong điều trị. Về xử trí các TDKMM: Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 2 hƣớng xử trí chính: xử trí TDKMM bằng cách hiệu chỉnh liều dùng của vinorelbine và xử trí TDKMM bằng các biện pháp điều trị triệu chứng, ngoài ra còn kết hợp cà 2 biện pháp trên. Hầu hết bệnh nhân đƣợc xử trí TDKMM bằng cách điều trị triệu chứng 65,8% (các thuốc chống nôn, giải độc gan, thuốc bổ trợ giảm mệt mỏi cho bệnh nhân), 7 bệnh nhân đƣợc hiệu chỉnh liều (9,6%), 5 bệnh nhân vừa hiệu chỉnh liều và điều trị triệu chứng (6,8%), 13 bệnh nhân không áp dụng biện pháp nào (17,8%). Phần lớn bệnh nhân gặp TDKMM trong nghiên cứu đều đƣợc xử trí (82,2%). 4.3. Một số hạn chế của nghiên cứu. Trong khuôn khổ của 1 khóa luận tốt nghiệp với thời gian tiến hành nghiên cứu chƣa nhiều, đề tài của chúng tôi có một số hạn chế sau: - Cỡ mẫu nghiên cứu còn chƣa lớn, số lƣợng bệnh nhân ung thƣ phổi đƣợc chỉ định vinorelbine chƣa nhiều, lấy mẫu và thông tin thu thập còn nhiều hạn chế dẫn đến kết quả chƣa có nhiều ý nghĩa thống kê (p>0,05). - Hình thức lấy số liệu là hồi cứu bệnh án ngoại trú nên thông tin thu thập đƣợc về các biểu hiện lâm sàng cũng nhƣ TDKMM của bệnh nhân phụ thuộc vào ghi chép của
  64. bác sĩ trong hồ sơ bệnh án, thông tin thu thập đƣợc chƣa đầy đủ để đƣa vào phân tích, đánh giá và bàn luận. Chúng tôi hy vọng rằng các kết quả này sẽ cung cấp các thông tin về việc sử dụng vinorelbine trong thực hành lâm sàng, đồng thời những nghiên cứu tiếp theo với cách thức thu thập số liệu tốt hơn sẽ phần nào cung cấp thông tin giúp các nhà lâm sàng có thể cải thiện tình hình sử dụng thuốc cũng nhƣ giám sát, giảm thiểu các TDKMM hiệu quả hơn. KẾT LUẬN Qua khảo sát trên 73 bệnh nhân sử dụng thuốc vinorelbine điều trị UTPKTBN tại trung tâm Y học hạt nhân và ung bƣớu - Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ ngày 01/01/2015 đến ngày 30/11/2016, chúng tôi rút ra một số kết luận nhƣ sau: 1. Đặc điểm sử dụng thuốc vinorelbine trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu Tất cả bệnh nhân sử dụng vinorelbine với biệt dƣợc Navelbine, đƣờng uống, hàm lƣợng 20mg, 30mg, dạng bào chế viên nang mềm. 100% bệnh nhân chỉ dùng vinorelbine đơn độc, không kết hợp với bất cứ phƣơng pháp điều trị nào khác. 100% bệnh nhân đƣợc chỉ định vinorelbine phù hợp với khuyến cáo. Phần lớn bệnh nhân dùng liều thấp hơn khuyến cáo (76,7%), liều trung bình là 54,7 mg/m2/tuần (thấp hơn 8,8% so với khuyến cáo), khoảng liều điều trị từ 33,5-75 mg/m2/tuần, chỉ 23,3% bệnh nhân dùng liều đúng với khuyến cáo (60-80mg/m2/tuần). 2. Đặc điểm về đáp ứng và TDKMM của vinorelbine trong quá trình điều trị Đáp ứng điều trị 1 phần chiếm 37% bệnh nhân, 46,6% bệnh nhân ổn định, 16,4% bệnh nhân bệnh tiến triển (nặng hơn). Bệnh nhân UTP giai đoạn III cho đáp ứng điều trị tốt hơn bệnh nhân ở giai đoạn IV.
  65. Liều cao hơn cho đáp ứng tốt hơn nhƣng tỷ lệ gặp phải TDKMM cao hơn, 50-60 mg/m2/tuần là mức liều tối ƣu nhất. Các TDKMM thƣờng gặp gồm có: buồn nôn (31,5%), nôn (24,7%), thiếu máu (23,3%), mệt mỏi (20,4%), giảm tiểu cầu (9,6%), sốt (8,2%), giảm bạch cầu (5,5%). 93,5% các TDKMM ở độ 1và độ 2. TDKMM có xu hƣớng tăng theo số chu kì điều trị, tỷ lệ xuất hiện ở các chu kì sau cao hơn chu kì trƣớc. 82,2% trƣờng hợp xuất hiện TDKMM đƣợc xử trí, 72,6% các TDKMM đƣợc xử trí bằng biện pháp điều trị triệu chứng. KIẾN NGHỊ Trƣớc mỗi đợt (3 chu kì) điều trị cần đánh giá lại giai đoạn bệnh và tính diện tích da để chỉ định liều phù hợp. Cần xây dựng biểu mẫu theo dõi TDKMM rõ ràng, dễ hiểu, thuận tiện và hƣớng dẫn bệnh nhân điều trị tự theo dõi nhằm ghi nhận đầy đủ TDKMM để bác sỹ có biện pháp xử trí kịp thời, hiệu quả, nâng cao chất lƣợng cuộc sống cho bệnh nhân. Cần triển khai các nghiên cứu tiếp theo về tình hình sử dụng vinorelbine trong thời gian theo dõi dài hơn, cỡ mẫu lớn hơn, phƣơng pháp thu thập số liệu phù hợp hơn (ví dụ: tiến cứu, thu thập thông tin bằng cách trực tiếp theo dõi quá trình điều trị của bệnh nhân) để đánh giá toàn diện hiệu quả và an toàn của thuốc trong thực hành lâm sàng.
  66. TÀI LIỆU THAM KHẢO [1]. Grossi, F., Bennouna, J., Havel, L., Hochmair, M., and Almodovar, T. (2016), "Oral vinorelbine plus cisplatin versus pemetrexed plus cisplatin as first-line treatment of advanced non-squamous non-small-cell lung cancer: cost minimization analysis in 12 European countries", Curr Med Res Opin, 32(9), 1577-1584. [2]. Abratt, R. P., and Hart, G. J. (2006), "10-year update on chemotherapy for non- small cell lung cancer", Ann Oncol, 17 Suppl 5, v33-36. [3]. Alici, S., Coskun, U., Alkis, N., Sevinc, A., Dane, F., Gumus, M., Ozkan, M., Kaya, A. O., Celenkoglu, G., Buyukberber, S., Altunbas, M., Benekli, M., and Anatolian Society of Medical, Oncology (2009), "Vinorelbine in combination with carboplatin followed by single-agent consolidation therapy for unresectable localized or metastatic non-small-cell lung carcinomas", Asian Pac J Cancer Prev, 10(6), 1051-1055. [4]. American Hospital Formulary Service Drug Information (AHFS DI) (2017), "Vinorelbine Tartrate Sub-sections". City: American Society of Health-System Pharmacists (ASHP). [5]. Hồ Mai Anh (2010), Khảo sát tình hình sử dụng hóa chất điều trị ung thư phổi tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai, Luận văn thạc sỹ dƣợc học chuyên ngành dƣợc lý dƣợc lâm sàng, Đại học Dƣợc Hà Nội. [6]. Bộ Y tế (2013), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư, Nhà xuất bản y học. [7]. Camerini, A., Valsuani, C., Mazzoni, F., Siclari, O., Puccetti, C., Donati, S., Rondini, M., Tartarelli, G., Puccinelli, P., Di Costanzo, F., and Amoroso, D. (2010), "Phase II trial of single-agent oral vinorelbine in elderly (> or =70 years)
  67. patients with advanced non-small-cell lung cancer and poor performance status", Ann Oncol, 21(6), 1290-1295. [8]. Ngô Quý Châu (2008), Ung thư phổi, Nhà xuất bản y học. [9]. Ngô Quý Châu (2011), Bệnh hô hấp, Nhà xuất bản y học. [10]. Ciuleanu, T., Stelmakh, L., Cicenas, S., Miliauskas, S., Grigorescu, A. C., Hillenbach, C., Johannsdottir, H. K., Klughammer, B., and Gonzalez, E. E. (2012), "Efficacy and safety of erlotinib versus chemotherapy in second-line treatment of patients with advanced, non-small-cell lung cancer with poor prognosis (TITAN): a randomised multicentre, open-label, phase 3 study", Lancet Oncol, 13(3), 300-308. [11]. Ngô Quang Định (2011), Bước đầu nghiên cứu giá trị của chụp cộng hưởng từ toàn thân trong đánh giá giai đoạn của ung thư phổi, Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ nội trú bệnh viện, Trƣờng Đại học Y Hà Nội. [12]. Nguyễn Bá Đức (2004), Ung thư phổi, Nhà xuất bản y học. [13]. Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, and Nguyễn Tuyết Mai (2010), Điều trị nội khoa bệnh ung thư, Hà NộiNhà xuất bản y học Hà Nội. [14]. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray F (2012), "GLOBOCAN 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012 v1.0". City: World health organization. [15]. Ferlay, J., Shin, H. R., Bray, F., Forman, D., Mathers, C., and Parkin, D. M. (2010), "Estimates of worldwide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008", Int J Cancer, 127(12), 2893-2917. [16]. Gridelli, C., Manegold, C., Mali, P., Reck, M., Portalone, L., Castelnau, O., Stahel, R., Betticher, D., Pless, M., Pons, J. T., Aubert, D., Burillon, J. P., Parlier, Y., and De Marinis, F. (2004), "Oral vinorelbine given as monotherapy to advanced, elderly NSCLC patients: a multicentre phase II trial", Eur J Cancer, 40(16), 2424-2431. [17]. Gridelli, C., Perrone, F., Gallo, C., Cigolari, S., Rossi, A., Piantedosi, F., Barbera, S., Ferrau, F., Piazza, E., Rosetti, F., Clerici, M., Bertetto, O., Robbiati, S. F., Frontini, L., Sacco, C., Castiglione, F., Favaretto, A., Novello, S., Migliorino, M. R., Gasparini, G., Galetta, D., Iaffaioli, R. V., Gebbia, V., and Investigators, Miles (2003), "Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: the Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study (MILES) phase III randomized trial", J Natl Cancer Inst, 95(5), 362-372. [18]. Guetz, S., Tufman, A., von Pawel, J., Rittmeyer, A., Borgmeier, A., Ferre, P., Edlich, B., and Huber, R. M. (2017), "Metronomic treatment of advanced non- small-cell lung cancer with daily oral vinorelbine - a Phase I trial", Onco Targets Ther, 10, 1081-1089. [19]. Lê Thu Hà (2009), Đánh giá hiệu quả phác đồ Paclitaxel Carboplatin trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB IV tại bệnh viện Ung Bướu Hà Nội từ 2006 2009, Luận văn thạc sĩ y học chuyên ngành ung thƣ.
  68. [20]. Helbekkmo, N., Sundstrom, S. H., Aasebo, U., Brunsvig, P. F., von Plessen, C., Hjelde, H. H., Garpestad, O. K., Bailey, A., Bremnes, R. M., and Norwegian Lung Cancer Study, Group (2007), "Vinorelbine/carboplatin vs gemcitabine/carboplatin in advanced NSCLC shows similar efficacy, but different impact of toxicity", Br J Cancer, 97(3), 283-289. [21]. Mai Trọng Khoa (2013), Giá trị của PET/CT trong chẩn đoán ung thư phổi. Ứng dụng kĩ thuật PET/CT trong ung thư, Nhà xuất bản Y họctr. 24570. [22]. Mai Trọng Khoa (2013), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu, Dự án bệnh viện vệ tinhNhà xuất bản y học. [23]. Nguyễn Thị Thanh Mai (2016), Phân tích tình hình sử dụng thuốc và đánh giá chất lượng cuộc sống bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai, Luận văn thạc sĩ, Đại Học Dƣợc Hà Nội. [24]. Martoni, A., Marino, A., Sperandi, F., Giaquinta, S., Di Fabio, F., Melotti, B., Guaraldi, M., Palomba, G., Preti, P., Petralia, A., Artioli, F., Picece, V., Farris, A., and Mantovani, L. (2005), "Multicentre randomised phase III study comparing the same dose and schedule of cisplatin plus the same schedule of vinorelbine or gemcitabine in advanced non-small cell lung cancer", Eur J Cancer, 41(1), 81-92. [25]. Molina, J. R., Yang, P., Cassivi, S. D., Schild, S. E., and Adjei, A. A. (2008), "Non-small cell lung cancer: epidemiology, risk factors, treatment, and survivorship", Mayo Clin Proc, 83(5), 584-594. [26]. Molina R, Auge JM, Escudero JM, et al; (2008), Mucins CA 125, CA 19.9, CA 15.3 and TAG-72.3 as Tumor Markers in Patients with Lung Cancer: Comparison with CYFRA 21-1, CEA, SCC and NSE. Tumour Biol. [27]. Group, Nsclc Meta-Analyses Collaborative (2008), "Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized controlled trials", J Clin Oncol, 26(28), 4617-4625. [28]. (US), Office of the Surgeon General (US); Office on Smoking and Health (2004), The Health Consequences of Smoking, A Report of the Surgeon General, Atlanta GA. [29]. Ono A, Takahashi T, Mori K, (2013), "Prognostic impact of serum CYFRA 21–1 in patients with advanced lung adenocarcinoma: a retrospective study", BMC Cancer 13: 354. [30]. Palka, M., Sanchez, A., Cordoba, M., Nuevo, G. D., De Ugarte, A. V., Cantos, B., Mendez, M., Calvo, V., Maximiano, C., and Provencio, M. (2017), "Cisplatin plus vinorelbine as induction treatment in stage IIIA non-small cell lung cancer", Oncol Lett, 13(3), 1647-1654. [31]. Huỳnh Minh Phƣơng (2005), Nghiên cứu chỉ định phẫu thuật ung thư phổi bằng hình ảnh CT Scan ngực, Luận văn thạc sĩ học, Đại học Y dƣợc thành phố Hồ Chí Minh.
  69. [32]. Medicament, Pierre Fabre (2016), "Prescribing information for Navelbine". City: Pierre Fabre Medicament France. [33]. Roland T, Skeel and Neil A, Lachant (2007), Handbook of cancer chemotherapy, Lippincott Williams and Wilkins. [34]. Bùi Công Toàn, and Hoàng Đình Châu (2008), Bệnh ung thư phổi, Hà NộiNhà xuất bản Y học. [35]. Travis, W. D., Brambilla, E., Burke, A. P., Marx, A., and Nicholson, A. G. (2015), "Introduction to The 2015 World Health Organization Classification of Tumors of the Lung, Pleura, Thymus, and Heart", J Thorac Oncol, 10(9), 1240- 1242. [36]. Travis, W.D., Brambilla, E., Burke, A.P., Marx, A., Nicholson, A. G., and IARC (2014), WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. Fourth edition, WHO. [37]. Phạm Văn Trƣờng (2013), Đánh giá hiệu quả hóa trị phác đồ vinorelbine – cisplatin trong ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb IV, Luận văn thạc sĩ Đại Học Y Hà Nội. [38]. Administration, U.S. Food & Drug (2016), "Prescribing information for Navelbine". City: U.S. Department of Health and Human Services: The United States. [39]. Vansteenkiste, J. F., Stroobants, S. G., De Leyn, P. R., Dupont, P. J., Bogaert, J., Maes, A., Deneffe, G. J., Nackaerts, K. L., Verschakelen, J. A., Lerut, T. E., Mortelmans, L. A., and Demedts, M. G. (1998), "Lymph node staging in non- small-cell lung cancer with FDG-PET scan: a prospective study on 690 lymph node stations from 68 patients", J Clin Oncol, 16(6), 2142-2149.
  70. PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU Mã số bệnh nhân Mã bệnh án A. Thông tin về Bệnh nhân 1. Họ tên BN: Tuổi: Giới: Ngày vào viện: Ngày ra viện: . Chiều cao: .Cân nặng: Diện tích da bề mặt cơ thể: 2. Chẩn đoán ung thƣ  UTPTBN  UTPKTBN 3. Giai đoạn (T .N M ) 4. Cơ quan di căn: 5. Thời điểm phát hiện bệnh ung thƣ: 6. Các phƣơng pháp điều trị đã sử dụng  Phẫu thuật  Xạ trị  Hoá trị - Phác đồ  Sinh học  PP khác 7. Bệnh mắc kèm: 8. Các yếu tố nguy cơ: (1) Hút thuốc (2) Môi trƣờng ô nhiễm (3) Bức xạ ion hóa (4) Bệnh phế quản phổi (5) Chế độ ăn (6) Di truyền 9. Triệu chứng lâm sàng (1) Ho khan (2) Ho ra máu (3) Đau ngực (4) Khó thở (5) Nhiễm trùng cấp (6) Sốt (7) Mệt mỏi (8) Gầy sút 10. Triệu chứng ung thƣ lan rộng tại chỗ (1) Tràn dịch (2) Hội chứng (3) Chèn ép (4) Chèn ép (5) Chèn ép màng phổi, chèn ép tĩnh thần kinh. thực quản. ống ngực. màng tim. mạch chủ trên. 11. Xét nghiệm Xét nghiệm máu: Ngày Bình thƣờng RBC HCT
  71. Hemoglobin PLT WBC Các xét nghiệm sinh hóa: Ngày Bình thƣờng Ure Creatinin SGOT (ASAT) SGPT (ALAT) Bilirubin toàn phần CEA Cysfra 21-1 12.Chẩn đoán hình ảnh: Tên xét nghiệm Ngày xét Kết quả nghiệm Chụp X quang lồng ngực thẳng, nghiêng Chụp cắt lớp vi tính Chụp PET/CT Chụp cộng hƣởng từ hạt nhân Nội soi phế quản Sinh thiết phổi xuyên thành ngực Nội soi trung thất – lồng ngực Kĩ thuật khác 13. Mô bệnh học: Xét nghiệm mô bệnh học: (1)UTBM tế bào vảy (2) UTBM tế bào nhỏ (3) UTBM tuyến (4) UTBM tế bào lớn (5) UTBM tuyến- vảy (6) Carcinoma dạng sacom (7) UTBM tuýp tuyến nƣớc (8) UTBM khác bọt
  72. B: Thông tin sử dụng thuốc 1.Phác đồ hóa chất (1) Đơn hóa trị (2) Đa Hóa trị Phác đồ: 2.Liều dùng Hoạt chất Biệt dƣợc Hàm lƣợng Liều dùng lý thuyết Liều dùng thực tế Ngày bắt đầu dùng Thời gian dùng Thời điểm dùng Đƣờng dùng Lƣu ý 3.Đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc sau các chu kì Đánh giá hiệu quả sử dụng Vinorelbine theo tiêu chuẩn Recist: Mức độ đáp ứng Sau 3 chu kì Sau 6 chu kì Sau 9 chu kì Sau 12 chu kì Hoàn toàn Một phần Bệnh giữ nguyên Bệnh tiến triển Triệu chứng lâm sàng sau các chu kì: Triệu chứng Sau 3 chu kì Sau 6 chu kì Sau 9 chu kì Sau 12 chu kì Ho khan Ho ra máu Đau ngực Khó thở Nhiễm trùng cấp Sôt Mệt mỏi Gầy sút
  73. Xét nghiệm máu sau các chu kì điều trị: Sau 3 chu kì Sau 6 chu kì Sau 9 chu kì Sau 12 chu kì RBC HCT Hemoglobin PLT WBC C. TDKMM và cách xử trí Phân loại mức độ TDKMM theo CTCAE v4.0 và cách xử trí: TDKMM Mức độ Ngày xuất hiện Xử trí Kết quả Nhiễm trùng do vi khuẩn, vius, nấm. Suy tủy xƣơng Giảm bạch cầu hạt Sốt Hạ natri máu Mất ngủ Rối loạn thần kinh cảm giác Đau đầu Chóng mặt Rối loạn vị giác Suy tim Rối loạn nhịp tim Nhồi máu cơ tim Tăng huyết áp Hạ huyết áp Khó thở Ho Buồn nôn Nôn Tiêu chảy Chán ăn
  74. Viêm miệng Đau bụng Táo bón Rối loạn dạ dày Viêm thực quản Khó nuốt Rối loạn chức năng gan Rụng tóc Phản ứng ở da Đau khớp Đau cơ Khó tiểu Mệt mỏi Giảm cân Tăng cân