›

Khóa luận Đánh giá tương tác thuốc bất lợi trên bệnh án điều trị nội trú tại khoa Nội tim mạch, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang

pdf 56 trang thiennha21 18/04/2022 7412
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Đánh giá tương tác thuốc bất lợi trên bệnh án điều trị nội trú tại khoa Nội tim mạch, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_danh_gia_tuong_tac_thuoc_bat_loi_tren_benh_an_dieu.pdf

Nội dung text: Khóa luận Đánh giá tương tác thuốc bất lợi trên bệnh án điều trị nội trú tại khoa Nội tim mạch, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang

  1. BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI  NGUYỄN THẾ HUY ĐÁNH GIÁ TƯƠNG TÁC THUỐC BẤT LỢI TRÊN BỆNH ÁN ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ TẠI KHOA NỘI TIM MẠCH BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH BẮC GIANG LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I HÀ NỘI - 2013
  2. BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI  NGUYỄN THẾ HUY ĐÁNH GIÁ TƯƠNG TÁC THUỐC BẤT LỢI TRÊN BỆNH ÁN ĐIỀU TRỊ NỘI TRÚ TẠI KHOA NỘI TIM MẠCH BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH BẮC GIANG LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I Chuyên nghành: Dược lý - Dược lâm sàng Mã số: 62730505 Người hướng dẫn: TS Nguyễn Hoàng Anh Thời gian thực hiện: Từ 5/2013 đến 9/2013 Nơi thực hiện: Trường Đại học Dược Hà Nội HÀ NỘI - 2013
  3. MỤC LỤC Nội dung Trang Đặt vấn đề 1 Chương I: Tổng quan 3 1.1. Đại cương về tương tác thuốc 3 1.1.1. Khái niệm tương tác thuốc 3 1.1.2. Tương tác dược động học 3 1.1.3. Tương tác dược lực học 8 1.1.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác thuốc 10 1.1.5. Ý nghĩa và tầm quan trọng của tương tác thuốc trong thực hành 10 lâm sàng 1.1.6. Tương tác thuốc trên bệnh nhân tim mạch 12 1.2. Vài nét về phần mềm tra cứu tương tác thuốc Micromedex 13 Chương II: Đối tượng và phương pháp nghiên cứu 15 2.1. Đối tượng nghiên cứu 15 2.2. Phương pháp nghiên cứu 15 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu 15 2.2.2. Cách thức lấy thông tin 15 2.2.3. Đánh giá kết quả nghiên cứu 16 2.3. Chỉ tiêu mô tả và đánh giá 16 2.3.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 16 2.3.2. Đánh giá tương tác thuốc trên bệnh án 17 2.3.3. Phân tích các yếu tố liên quan đến việc xuất hiện tương tác thuốc 17 2.3.4. Đối với đơn thuốc có tương tác thuốc liên quan đến sự thay đổi 18 nồng độ kali máu 2.4. Xử lý kết quả 18
  4. Chương III: Kết quả nghiên cứu 19 3.1. Đặc điểm bệnh nhân và bệnh trong mẫu nghiên cứu 19 3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới, ngày nằm viện trong mẫu nghiên cứu. 19 3.1.2. Đặc điểm các bệnh chính thuộc bệnh lý tim mạch trong mẫu 20 nghiên cứu 3.1.3. Đặc điểm của bệnh mắc kèm trong mẫu nghiên cứu 20 3.1.4. Thuốc và các nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất 21 3.2. Đánh giá tương tác thuốc trên bệnh án trong mẫu nghiên cứu 22 3.2.1. Tỷ lệ bệnh án có tương tác thuốc và tương tác có ý nghĩa lâm sàng 22 3.2.2. Số tương tác thuốc, tương tác có ý nghĩa lâm sàng trong đơn 22 3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến việc xuất hiện tương tác thuốc trong đơn 23 3.3.1. Ảnh hưởng của số lượng thuốc trong đơn đến khả năng xảy ra 23 tương tác 3.3.2. Ảnh hưởng của tuổi đến khả năng xuất hiện tương tác thuốc 25 3.3.3. Ảnh hưởng của bệnh chính đến khả năng xuất hiện tương tác 25 3.3.4. Các tương tác và tương tác có ý nghĩa lâm sàng thường gặp trong 26 nghiên cứu 3.4. Theo dõi xét nghiệm với các bệnh án có tương tác liên quan đến sự thay 29 đổi nồng độ kali máu Chương IV: Bàn luận 30 Kết luận và đề xuất 35 Tài liệu tham khảo Phụ lục 1: Phiếu thu thập số liệu Phụ lục 2: Danh mục bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
  5. DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng, biểu Trang Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 19 Bảng 3.2 Đặc điểm về bệnh trong mẫu nghiên cứu 20 Bảng 3.3 Tỷ lệ các bệnh mắc kèm ở bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 20 Bảng 3.4 Mười nhóm thuốc được kê đơn nhiều nhất 21 Bảng 3.5 Tỷ lệ bệnh án có tương tác và tương tác có YNLS trong mẫu nghiên cứu 2 2 Bảng 3.6 Số tương tác thuốc và tương tác có YNLS trong mẫu nghiên cứu 22 Bảng 3.7 Số tương tác và số thuốc trung bình trong bệnh án 24 Bảng 3.8 Ảnh hưởng của tuổi đến khả năng xảy ra tương tác 25 Bảng 3.9 Ảnh hưởng của bệnh chính đến khả năng gặp tương tác 25 Bảng 3.10 So sánh tỷ lệ TTT trong bệnh suy tim và các bệnh tim mạch khácnanBa 26 Bảng 3.11 Các tương tác thuốc thường gặp trong mẫu nghiên cứu 27 Bảng 3.12 Các cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 27 Bảng 3.13 Theo dõi xét nghiệm trong các bệnh án có tương tác thuốc liên quan 29 đến sự thay đổi nồng độ kali máu
  6. DANH MỤC CÁC HÌNH Tên hình Trang Hình 3.1- Số lượng tương tác thuốc và tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng 23 Hình 3.2- Mối tương quan giữa số thuốc và số tương tác trong bệnh án 24
  7. Các chữ viết tắt ADE Adverse Drug Event- Sự cố bất lợi khi dùng thuốc ADR Adverse Drug Reaction- Phản ứng có hại của thuốc CCĐ Chống chỉ định CSDL Cơ sở dữ liệu ICD-10 International Classification of Diseases- Phân loại bệnh tật quốc tế MM Micromedex NXB Nhà xuất bản TB Trung bình SD Độ lệch chuẩn TTT Tương tác thuốc YNLS Ý nghĩa lâm sàng
  8. LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành được luận văn này, trước hết tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: TS. Nguyễn Hoàng Anh - người thầy đã tận tình hướng dẫn tôi trong quá trình thực hiện đề tài. Tôi xin cảm ơn tới Ban giám hiệu, phòng Sau đại học, các thầy cô giáo, các đồng nghiệp công tác tại trung tâm DI & ADR Quốc gia - đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu. Tôi xin cảm ơn tới Ban giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa Nội tim mạch Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang đã tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành luận văn này. Cuối cùng tôi xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè những người đã luôn ở bên động viên tôi trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài tốt nghiệp. Hà Nội, ngày 16 tháng 04 năm 2013 Học viên Nguyễn Thế Huy
  9. ĐẶT VẤN ĐỀ Tương tác thuốc (drug interactions) là một vấn đề khá phổ biến trong thực hành lâm sàng, đặc biệt trên các bệnh nhân mắc đồng thời nhiều bệnh lý, được điều trị bằng nhiều thuốc khác nhau [1],[26]. Thực tế cho thấy tương tác thuốc khá phổ biến trong thực hành lâm sàng tim mạch. Theo một tổng quan y văn công bố năm 2007, ước tính khoảng 0,6% số bệnh nhân nhập viện và khoảng 0,1% số bệnh nhân tái nhập viện với lý do gặp các tác dụng không mong muốn liên quan đến tương tác thuốc [17]. Tương tác thuốc (TTT) gây ra những phản ứng bất lợi, làm tăng chi phí điều trị, tăng các bệnh mắc kèm, thậm chí có thể đe dọa tính mạng cho bệnh nhân [13]. Vì vậy phát hiện, đánh giá và quản lý tương tác thuốc luôn là nhiệm vụ quan trọng hàng đầu của người dược sỹ lâm sàng. Bệnh lý tim mạch là các bệnh có diễn biến phức tạp, thường mắc kèm với nhiều bệnh lý khác nhau, các thuốc dùng điều trị có phạm vi điều trị hẹp, có nhiều tác dụng không mong muốn và độc tính cao. Mặt khác các bệnh lý tim mạch thường gặp ở người cao tuổi với những thay đổi về dược động học và dược lực học khiến bệnh nhân trở nên nhạy cảm hơn với tác dụng không mong muốn và độc tính của thuốc. Vì vậy việc phát hiện và xử trí các tương tác thuốc đóng vai trò quan trọng trong kế hoạch điều trị và chăm sóc dược với các bệnh nhân này. Kết quả nghiên cứu công bố trong y văn cho thấy tỷ lệ bệnh án tim mạch có tương tác thuốc khá cao, đặc biệt hay gặp với nhóm thuốc tim mạch [14], [20], [26], [27], [33]. Xu hướng này cũng được khẳng định lại trong nghiên cứu gần đây của Trần Nhân Thắng và Cẩn Tuyết Nga khi khảo sát bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú tại Viện Tim mạch, bệnh viện Bạch mai [10]. Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang là Bệnh viện Đa khoa tuyến tỉnh Hạng II với 550 giường bệnh, hơn 600 cán bộ nhân viên, 34 khoa phòng. Khoa Nội tim mạch là một khoa lớn của bệnh viện, tiếp nhận và điều trị trung bình khoảng 90 bệnh nhân nội trú/ngày. Đánh giá sử dụng thuốc nói chung, trong đó phát 1
  10. hiện và xử lý các tương tác thuốc trong khoa nhằm đảm bảo việc sử dụng thuốc hợp lý, an toàn là ưu tiên của công tác dược lâm sàng triển khai tại khoa. Xuất phát từ thực tế đó, chúng tôi tiến hành đề tài “Đánh giá tương tác thuốc bất lợi trên bệnh án điều trị nội trú tại khoa Nội tim mạch, Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang” với ba mục tiêu: 1. Khảo sát các tương tác thuốc thường gặp trong bệnh án điều trị nội trú tại khoa Nội tim mạch Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang 2. Phân tích một số yếu tố nguy cơ làm gia tăng xuất hiện tương tác thuốc trong bệnh án 3. Đánh giá việc kiểm soát tương tác thuốc thông qua các xét nghiệm thường qui Từ đó đưa ra những ý kiến, đề xuất góp phần hạn chế các tương tác bất lợi trên các đối tượng bệnh nhân điều trị nội trú tại khoa Nội tim mạch Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang. CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 2
  11. 1.1. Đại cương về tương tác thuốc 1.1.1. Khái niệm về tương tác thuốc Tương tác thuốc là hiện tượng thay đổi tác dụng của một thuốc khi được sử dụng đồng thời với thuốc khác hoặc với thức ăn, đồ uống. Kết quả có thể là tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của một thuốc hay cả hai, gây nguy hiểm cho bệnh nhân hoặc làm mất hiệu quả điều trị, hoặc cũng có thể làm thay đổi các kết quả xét nghiệm, đôi khi còn xuất hiện những tác dụng dược lý mới không có khi sử dụng riêng từng thuốc [3],[4],[5]. Bên cạnh tương tác giữa thuốc với thuốc còn có các tương tác thuốc với thức ăn, đồ uống và tương tác thuốc với trạng thái bệnh lý [3],[4],[5]. Trong phạm vi nghiên cứu này, chúng tôi chỉ đề cập đến tương tác thuốc- thuốc (drug-drug interactions). Dựa vào cơ chế tương tác thường chia thành 2 loại tương tác thuốc: Tương tác dược động học (pharmacokinetic interactions) và tương tác dược lực học (pharmacodynamic interactions) [1],[4],[25]. 1.1.2. Tương tác động học Tương tác động học (pharmacokinetic interactions): Tương tác dược động học là những tương tác làm thay đổi một hay nhiều thông số cơ bản của các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc. Đây là loại tương tác xảy ra trong giai đoạn lưu hành của thuốc trong cơ thể [3],[4].  Tương tác dược động học trong quá trình hấp thu: + Do thay đổi pH tại dạ dày - Cơ chế: Sự vận chuyển thuốc qua màng sinh học chủ yếu theo cơ chế khuyếch tán thụ động, do đó phụ thuộc vào hệ số phân bố lipid/nước của thuốc. Những thuốc tồn tại dưới dạng không bị ion hoá mới phân tán tốt trong môi trường lipid nên dễ dàng qua màng theo cơ chế này. 3
  12. Độ phân ly của thuốc có bản chất là acid hay base yếu tuân theo phương trình HENDERSON-HASSELBACK: pKa=PH+lg[HA]/[H+] ( thuốc có bản chất acid yếu) pKb=PH+lg[[H+]/[HB] ( thuốc có bản chất base yếu) Như vậy thuốc có bản chất acid yếu sẽ hấp thu tốt hơn trong môi trường acid, ngược lại những thuốc có bản chất base yếu sẽ hấp thu tốt hơn trong môi trường kiềm. Sự thay đổi pH trong ống tiêu hóa sẽ ảnh hưởng đến quá trình hấp thu thuốc. pH dịch vị giao động từ 1-2, nên khi sử dụng những thuốc gây giảm tiết acid (thuốc kháng thụ thể H2, thuốc ức chế bơm proton) hoặc trung hoà HCl bằng các thuốc antacid thì khả năng hấp thu một số dược chất khi tan như: ketoconazol, griseofulvin sẽ giảm. - Ý nghĩa lâm sàng: Có thể hạn chế tương tác bằng cách điều chỉnh thời gian uống, thường uống 2 thuốc cách nhau ít nhất 2 giờ. + Do thay đổi nhu động đường tiêu hóa: - Cơ chế: Phần lớn thuốc được hấp thu tại ruột non nếu nhu động đường tiêu hóa tăng, thuốc được tống nhanh ra khỏi ruột, thời gian thuốc lưu ngắn sẽ làm giảm hấp thu do đó sẽ dẫn đến giảm hoặc mất tác dụng của thuốc. Ngược lại, những thuốc làm giảm nhu động đường tiêu hóa sẽ kéo dài thời gian lưu tại dạ dày của thuốc và thuốc có thể bị phá huỷ trong môi trường pH thấp. - Ý nghĩa lâm sàng: Không nên phối hợp các thuốc giải phóng kéo dài (12h-24h) với các thuốc tăng nhu động đường tiêu hoá do việc phối hợp này sẽ làm tăng tốc độ tống nhanh thuốc ra khỏi đường tiêu hoá dẫn đến mất tác dụng của thuốc. + Do tạo phức khó hấp thu giữa hai thuốc khi dùng đồng thời - Cơ chế: Khi phối hợp đồng thời những thuốc có chứa ion kim loại hóa trị cao như Al3+, Ca2+, Mg2+, Fe2+, Fe3+, sẽ tạo phức chất chelat giữa ion kim 4
  13. loại với thuốc dẫn đến thuốc không qua được niêm mạc ruột và không hấp thu được. Các thuốc có khả năng tạo phức chelat cao bao gồm các kháng sinh nhóm tetracyclin, fluoroquinolon. - Ý nghĩa: Không nên phối hợp cùng một lúc đường uống kháng sinh nhóm tetracyclin, fluoroquinolon với các thuốc như smecta, stoccel + Do cản trở cơ học, tạo lớp ngăn sự tiếp xúc của thuốc với niêm mạc ống tiêu hóa. Các loại thuốc kháng acid chứa Al, Mg, than hoạt, kaolin, cholestyramin. - Ý nghĩa lâm sàng: Khi cần phải phối hợp thì nên uống thuốc khác cách xa ít nhất 2 giờ. + Do thay đổi vi hệ vi khuẩn đường ruột Các kháng sinh làm thay đổi vi khuẩn chí ở ruột có thể làm giảm tốc độ tổng hợp vitamin K của vi khuẩn, do đó tăng cường tác dụng của các thuốc chống đông đường uống (là những chất cạnh tranh với vitamin K). Với một thuốc được chuyển hoá bởi vi sinh vật đường tiêu hoá như digoxin, điều trị kháng sinh có thể dẫn đến tăng hấp thu thuốc [5].  Tương tác dược động học trong quá trình phân bố + Các tương tác đẩy nhau ra khỏi protein huyết tương: Sau khi hấp thu vào hệ tuần hoàn, phần lớn thuốc sẽ được vận chuyển tới tổ chức dưới dạng liên kết với protein huyết tương (albumin và globulin). Thực tế luôn tồn tại một cân bằng động giữa dạng thuốc tự do và dạng thuốc liên kết. Thuốc ở dạng tự do mới có tác dụng dược lý, còn dạng liên kết giống như là kho dự trữ giải phóng từ từ thuốc ra thành dạng tự do khi nồng độ thuốc ở dạng tự do trong huyết tương giảm xuống. Tương tác thuốc xảy ra trong quá trình phân bố khi một thuốc đẩy thuốc khác ra khỏi protein liên kết làm tăng nồng độ thuốc dạng tự do, có thể kèm theo hậu quả làm tăng tác dụng và tăng độc tính. Khi phối hợp hai thuốc cùng gắn 5
  14. vào cùng một vị trí trên protein huyết tương, thuốc nào có ái lực với protein mạnh hơn sẽ đẩy thuốc kia ra khỏi vị trí liên kết. Tương tác loại này chỉ xảy ra có ý nghĩa lâm sàng với các thuốc có tỷ lệ liên kết protein cao (trên 90%). Đồng thời thuốc bị đẩy ra có thể tích phân bố thấp và phạm vi điều trị hẹp. Các thuốc chống đông đường uống, thuốc điều trị đái tháo đường đường uống, methotrexat thường bị đẩy ra khỏi liên kết protein huyết tương bởi các thuốc có ái lực mạnh hơn như miconazol, các NSAIDs (aspirin, phenylbutazon). + Các tương tác do thay đổi tỷ lệ nước của dịch ngoại bào của cơ thể Những thuốc phân bố nhiều trong nước như digoxin, theophylin, kháng sinh nhóm aminoglycosid (gentamicin, amikacin ) rất nhạy cảm với sự mất nước ngoại bào. Thuốc lợi tiểu gây mất dịch ngoại bào mạnh như furosemid có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của các thuốc nêu trên dẫn tới làm tăng độc tính của các thuốc này.  Tương tác dược động học trong quá trình chuyển hóa Quá trình chuyển hoá thuốc ở gan bao gồm 2 pha với pha I (các phản ứng oxy hoá khử, hydroxyl hoá) và pha II (các phản ứng liên hợp với các chất nội sinh như acid glucuronic, glycin, sulfat, methyl, glutathione). Thuốc chuyển hoá ở pha I sẽ trở nên phân cực hơn do đã gắn một nguyên tử oxy vừa được hoạt hóa làm cho chất chuyển hoá trở nên thân nước hơn, khó khuyếch tán qua màng, dễ thải trừ. Trong pha II, thuốc liên hợp với acid glucuronic của cơ thể tạo thành chất chuyển hoá có tính acid rõ rệt, rất tan trong nước. Quá trình chuyển hóa thuốc chủ yếu diễn ra ở gan nhờ vai trò của hệ enzym cytochrom P450 ở gan (CYP450), hệ enzym này đóng vai trò quan trọng trong quá trình chuyển hóa phần lớn các thuốc đang sử dụng trong điều trị bao gồm: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 và CYP3A4. Thuốc 6
  15. gây cảm ứng hay ức chế enzym có thể thay đổi lượng thuốc chuyển hóa qua gan, làm thay đổi sinh khả dụng đường uống cũng như tác dụng, độc tính của các thuốc dùng cùng [4],[25]. Thuốc gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc làm tăng khả năng chuyển hóa của thuốc dùng đồng thời và của chính bản thân thuốc này. Hậu quả là làm giảm nồng độ thuốc trong huyết tương, giảm hoặc mất tác dụng điều trị của đa số thuốc dùng cùng. Với những thuốc chỉ sau khi chuyển hóa mới có tác dụng hoặc những thuốc tạo ra sản phẩm chuyển hóa có độc tính thì cảm ứng enzym làm tăng tác dụng hoặc tăng độc tính của thuốc dùng cùng. Ngược lại thuốc ức chế enzym chuyển hóa thuốc làm giảm chuyển hóa các thuốc dẫn đến tăng tác dụng dược lý, tăng tác dụng phụ và độc tính của các thuốc dùng đồng thời. Cần lưu ý đặc biệt khả năng bị ức chế chuyển hóa của các thuốc có phạm vi điều trị hẹp (hormon, thuốc chống động kinh, thuốc chống đông đường uống, thuốc điều trị đái tháo đường đường uống, các thuốc tim mạch ) [2],[3],[4].  Tương tác dược động học trong quá trình thải trừ Các thuốc bị ảnh hưởng nhiều bao gồm những thuốc được bài xuất chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính. TTT có thể làm thay đổi quá trình bài xuất thuốc qua thận theo cơ chế [3]: + Thay đổi pH của nước tiểu: Khi dùng các thuốc antacid (NaHCO3, Maalox, Phosphalugel ) hoặc các thuốc ức chế bài tiết acid dịch vị (omeprazol, famotidin ) thì gây kiềm hóa nước tiểu. Do đó, làm giảm sự thải trừ các thuốc có bản chất base yếu như quinidin, theophilin dẫn đến nguy cơ quá liều khi phối hợp với nhóm thuốc này. Ngược lại, các thuốc này làm tăng thải trừ các thuốc có bản chất acid yếu như thuốc ngủ barbiturat, dẫn chất salicylat dẫn tới làm giảm tác dụng của thuốc phối hợp. 7
  16. Vitamin C liều cao (>2g) gây acid hóa nước tiểu, làm tăng thải trừ các thuốc có bản chất alkaloid (base yếu) dẫn đến làm giảm tác dụng, đồng thời làm kéo dài thời gian tồn lưu của các salicylat (acid yếu) trong cơ thể làm tăng nguy cơ chảy máu. + Do ảnh hưởng đến cơ chế trao đổi chất ở ống thận Thuốc muốn qua màng tế bào ống thận phải được vận chuyển bởi chất mang có bản chất là protein xuyên màng. Các thuốc sử dụng cùng loại chất mang có khả năng cạnh tranh để thải trừ, thuốc gắn được chất vận chuyển sẽ bị đào thải và làm thuốc còn lại quay trở lại dịch kẽ, tăng tích lũy, từ đó tăng tác dụng và tăng độc tính [3],[4]. Probenecid cạnh tranh bài tiết với kháng sinh penicillin ở ống thận làm kéo dài thời gian tác dụng của penicillin. Đồng thời, probenecid cạnh tranh với cephaloridin lại làm tăng độc tính trên thận và mô của kháng sinh này. 1.1.3. Tương tác dược lực học Tương tác dược lực học (pharmacodynamic interactions): là những tương tác xảy ra tại các thụ thể (receptor) của thuốc. Tương tác có thể xảy ra trên cùng một thụ thể hoặc trên các receptor khác nhau, gặp khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặc độc tính tương tự nhau hoặc đối kháng nhau. Đây là loại tương tác đặc hiệu, các thuốc có cùng cơ chế sẽ có cùng một kiểu tương tác dược lực học. Tương tác dược lực học không làm thay đổi các thông số dược động học mà làm biến đổi đáp ứng của bệnh nhân đối với thuốc.  Tương tác đối kháng Tương tác đối kháng là những tương tác xảy ra tại cùng một receptor giữa hai thuốc dẫn đến làm giảm hoặc mất tác dụng của thuốc dùng kèm. Ví dụ: atropin- pilocarpin ; morphin- naloxon Một số tương tác này được sử dụng để giải độc trong trường hợp ngộ độc thuốc. Các tương tác còn lại thường được xếp 8
  17. vào tương tác loại chống chỉ định hoặc tránh phối hợp do làm giảm thậm chí triệt tiêu tác dụng của nhau + Đối kháng cạnh tranh Chất chủ vận và chất đối kháng cạnh tranh với nhau ở cùng một vị trí gắn trên thụ thể (atropin- pilocarpin) [3],[4]. + Đối kháng không cạnh tranh Chất đối kháng có thể tác động trên thụ thể ở vị trí khác với vị trí gắn của chất chủ vận; chất đối kháng làm biến đổi cấu trúc không gian của thụ thể, do đó làm giảm ái lực gắn của thụ thể với chất chủ vận (caffein – diazepam).  Tương tác hiệp đồng Tương tác xảy ra trên những thụ thể khác nhau nhưng có cùng đích tác dụng, làm tăng tác dụng. Đây là tương tác được sử dụng nhiều trong điều trị với mục đích tăng tác dụng, giảm liều và giảm độc tính của thuốc [3],[4]. Tùy sự phối hợp có thể tạo nên tác dụng hiệp đồng cộng hoặc hiệp đồng vượt mức, tận dụng các TTT có lợi để giảm tác dụng phụ, tăng hiệu quả điều trị [3],[4], ví dụ: sulfamethoxazol + trimethoprim; rifampicin + isoniazid + pyrazinamid; haloperidol + trihexyphenidyl; phối hợp các thuốc lợi tiểu với các thuốc chống tăng huyết áp; phối hợp kháng sinh kém bền với β- lactamase với chất ức chế β- lactamase (acid clavulanic, sulbactam) - Tương tác do phối hợp thuốc có cùng kiểu độc tính Tương tác thuốc - thuốc có tác dụng điều trị khác nhau nhưng lại có độc tính trên cùng một cơ quan, hoặc phối hợp các thuốc cùng nhóm với nhau có cùng một kiểu độc tính [4]: + Phối hợp furosemid + gentamicin làm tăng độc tính trên thận + Corticoid + NSAID tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa Thuốc gây hạ kali - máu (lợi tiểu quai hoặc thiazid, corticoid ) làm tăng 9
  18. + độc tính trên tim của các digitalis + Phối hợp 2 thuốc chống viêm không steroid với nhau dẫn đến tăng tỷ lệ loét tiêu hóa và xuất huyết. 1.1.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác thuốc - Các yếu tố thuộc về bệnh nhân Người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh, sử dụng nhiều thuốc, bệnh mãn tính, bệnh mắc kèm thường được phối hợp thuốc để điều trị. Do đó nguy cơ xuất hiện TTT cao, có nhiều nguy cơ gặp phải tác dụng bất lợi do thuốc [3]. - Các yếu tố thuộc về thuốc Số TTT tăng theo số thuốc phối hợp trong đơn thuốc, số TTT có ý nghĩa lâm sàng tăng từ 34% khi bệnh nhân dùng 2 thuốc lên 82% khi dùng trên 7 thuốc [22]. Nhiều nhóm thuốc có thể gây ra TTT như: kháng sinh, thuốc tim mạch, thuốc chống tăng huyết áp, thuốc chống đông, thuốc lợi tiểu, thuốc điều trị đái tháo đường [4]. - Các yếu tố thuộc về nhận thức của cán bộ y tế Các bác sỹ kê đơn cũng như các dược sỹ không thể nhớ được toàn bộ các cặp tương tác. Một số nguồn thông tin tra cứu tương tác mà các bác sỹ có thể tiếp cận trong việc kiểm tra TTT như: Tờ rời hướng dẫn sử dụng, MIMS, VIDAL, Dược thư, thông tin từ dược sỹ lâm sàng hoặc sử dụng các phần mềm tra cứu TTT sẽ làm giảm thiểu các tương tác bất lợi cho bệnh nhân, đặc biệt là những thuốc có khoảng điều trị hẹp. 1.1.5. Ý nghĩa và tầm quan trọng của tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng Ảnh hưởng của TTT trên bệnh nhân rất đa dạng, TTT có thể làm tăng phản ứng bất lợi của thuốc, làm thay đổi sinh khả dụng hoặc làm thay đổi đặc tính dược lực học của thuốc dẫn đến giảm hiệu quả điều trị, giảm tác dụng và 10
  19. tăng độc tính, làm tăng bệnh mắc kèm thậm chí gây tử vong cho người bệnh [3],[4],[22]. Thống kê dịch tễ học cho thấy khoảng 4,4% đến 25% ADR xuất hiện trên bệnh nhân liên quan đến TTT [23],[32]. Ước tính có tới 3% tổng số bệnh nhân nhập viện là do TTT [30], [33], [36]. Với bệnh nhân cao tuổi, tỷ lệ nhập viện do TTT có thể tăng tới 4,8% [31]. Các nghiên cứu cho thấy tần suất xuất hiện khá phổ biến TTT và tỷ lệ TTT thay đổi rất lớn giữa các nghiên cứu. Phần lớn TTT xảy ra ở mức độ nhẹ, các TTT có ý nghĩa lâm sàng tuy chỉ chiếm tỷ lệ khoảng 4,7% đến 8,8% nhưng có nguy cơ gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng thậm chí gây tử vong [24]. Số TTT tăng theo số thuốc phối hợp trong đơn thuốc, số TTT có ý nghĩa lâm sàng tăng từ 34% khi bệnh nhân dùng 2 thuốc lên 82% khi dùng trên 7 thuốc [21],[22]. Vì lý do đó, từ những năm 1970 các phần mềm duyệt tương tác thuốc đầu tiên đã được phát triển. Hiện nay, nhiều phần mềm đã được xây dựng và sử dụng rộng rãi trong thực hành trên nhiều quốc gia, một số trong đó đã được đưa vào sử dụng online trên mạng internet. Tại Việt Nam việc áp dụng phần mềm duyệt tương tác thuốc đã được triển khai trong vòng hơn 10 năm trở lại đây. Tuy nhiên với nhiều cơ sở khám, chữa bệnh việc áp dụng các phần mềm này vẫn còn rất mới mẻ, gặp nhiều khó khăn. Một số phần mềm duyệt tương tác thuốc đã được sử dụng tại Việt Nam bao gồm: Drug Interation Facts, incompatex, Martindale, MIMS, Vidal và một số phần mềm online như: http:// www.drugs.com, [8]. Trong thực hành chăm sóc dược, phát hiện và quản lý TTT là một phần quan trọng giúp sử dụng thuốc hợp lý, an toàn. Điều này đặc biệt có ý nghĩa trong trường hợp đa bệnh lý, đa trị liệu, sử dụng các thuốc có phạm vi điều trị 11
  20. hẹp, việc phát hiện TTT và quản lý TTT sẽ giúp giảm thiểu các biến cố bất lợi do TTT gây ra. 1.1.6. Tương tác thuốc trên bệnh tim mạch + Bệnh lý tim mạch rất đa dạng với diễn biến bệnh phức tạp với tỷ lệ bệnh mắc kèm và tỷ lệ tử vong cao. Bệnh lý tim mạch thường gặp ở người cao tuổi, với số thuốc điều trị đa dạng, nhiều thuốc trong số này có phạm vi điều trị hẹp. Tại Châu Âu, ước lượng tần suất người mắc bệnh suy tim chiếm 0,4%-2% dân số, do vậy có từ 2 triệu đến 10 triệu người mắc suy tim. Tại Việt Nam hiện chưa có con số chính xác, nhưng nếu ngoại suy dựa trên dân số 80 triệu người và tần suất của Châu Âu, sẽ có từ 320.000 đến 1,6 triệu người mắc bệnh suy tim cần điều trị. Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân suy tim tại Châu Âu sử dụng trung bình 6-8 thuốc trong giai đoạn điều trị, có tỷ lệ bệnh án tương tác thuốc dao động từ 68% đến 88,8%. Trong đó, tương tác thuốc ở mức độ nặng chiếm 25,7%, ở mức độ trung bình chiếm 65,2%, ở mức độ nhẹ chiếm 9,1% [19]. Một nghiên cứu khác cho thấy tỷ lệ bệnh án có tương tác thuốc trên bệnh nhân suy tim giao động từ 33%-63% [15]. Liên quan đến bệnh lý động mạch vành ước tính tại Hoa kỳ có khoảng 7 triệu người mắc bệnh mạch vành và hàng năm có thêm khoảng 350.000 bệnh nhân đau thắt ngực mới. Tại Châu Âu có khoảng 600.000 bệnh nhân tử vong mỗi năm do bệnh động mạch vành, con số này giải thích đây là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu [12]. Điều tra tần suất gặp tương tác thuốc liên quan đến các thuốc chống tăng huyết áp trên 876 bệnh nhân tim mạch. Sử dụng phần mềm Drug Interaction Facts cho thấy, số cặp tương tác thuốc trong số các hoạt chất chống tăng huyết áp hiện diện trong đơn thuốc của các bệnh nhân là 433: có 16 tương tác (3,7%) ở cấp độ một, 34 tương tác (7,8%) ở cấp độ 2, 116 tương tác (26,8%) cấp độ 3, 136 tương tác (31,4%) cấp độ 4, và 131 (30,3%) tương tác ở cấp độ 5 [34]. 12
  21. Tuổi cao và số lượng thuốc được kê đơn nhiều có quan hệ mật thiết với khả năng xuất hiện tương tác ở tất cả các cấp độ [34]. So với các bệnh nhân trẻ tuổi, bệnh nhân cao tuổi có rối loạn lipid máu có nguy cơ xuất hiện tương tác thuốc cao hơn, 7,9% số bệnh án ở nhóm bệnh nhân ≤ 54 tuổi có tương tác, tỷ lệ này tăng lên 18,4% ở nhóm bệnh nhân ≥ 75 tuổi [20]. Nghiên cứu với bệnh nhân điều trị tăng huyết áp ở tuổi ≥ 65 tuổi, có số thuốc dùng từ 02 thuốc trở lên cho thấy tỷ lệ bệnh án có tương tác thuốc có YNLS chiếm 90,6% [15]. Một nghiên cứu khác tiến hành trên 1.574 bệnh nhân sử dụng thuốc điều trị tăng huyết áp cho thấy 23-48% bệnh nhân có tương tác thuốc, trong đó 55%-84% có ít nhất 1 tương tác [16]. 1.2. Vài nét về phần mềm tra cứu tương tác thuốc Micromedex Hiện có nhiều CSDL khác nhau được sử dụng trong phát hiện và giúp xử trí tương tác thuốc. Tuy vậy, các CSDL chưa thống nhất về nhận định các tương tác và mức độ nghiêm trọng của tương tác, do đó có khả năng các phần mềm duyệt tương tác đưa ra các cảnh báo khác nhau gây nhiễu trong quá trình xử lý thông tin của cán bộ y tế. Thêm vào đó, nhiều tương tác có YNLS có thể bị bỏ qua, trong khi các TTT không có YNLS lại được nhận định là YNLS và được cảnh báo quá mức gây khó khăn cho người tra cứu khi đưa ra nhận định về mức độ nghiêm trọng và thái độ xử trí tương tác [8],[32]. Nghiên nghiên cứu của Ngô Chí Dũng và Hoàng Kim Huyền cho thấy trong các CSDL duyệt tương tác khảo sát Martidale là chương trình có khả năng phát hiện tương tác chính xác nhất. Trong khi đó Vũ Đình Hiển và Hoàng Kim Hiền trong một nghiên cứu khác lại ghi nhận Mims interactive có khả năng phát hiện được số lượng hoạt chất và biệt dược nhiều nhất, đồng thời phát hiện được nhiều tương tác nhất. Martindale và Drug interaction fact có khả năng sàng lọc những tương tác có YNLS tốt nhất [11]. Đỗ Minh Tuấn và Vũ Đình Hiển trong một nghiên cứu khác đã đưa ra kết quả khác biệt. Theo đó, CSDL được khảo sát đã phát hiện được không quá 50% số TTT. Mims interaction được ghi nhận là có khả năng phát hiện ít tương tác có YNLS nhất [7]. Đánh giá sự đồng thuận giữa Micromedex và MIMS Online trên 13
  22. 510 đơn thuốc xuất viện và điều trị ngoại trú 68,6% số TTT có sự tương đồng về kết quả giữa 2 phần mềm. Tuy vậy, 06 TTT có YNLS theo nhận định của Micromedex nhưng không được MIM Online ghi nhận. Ngược lại, có 154 TTT MIMS Online nhận định có YNLS nhưng không được Micromedex đánh giá ở mức độ tương đồng [9]. Phần mềm tra cứu TTT Micromedex là CSDL tra cứu tương tác thuốc có uy tín, được nhiều nghiên cứu nhận định có độ chính xác cao, được áp dụng rộng rãi trong thực hành tra cứu thông tin thuốc tại nhiều bệnh viện trên thế giới. Phần mềm này có khả năng xét tương tác xảy ra với một thuốc, tương tác của các thuốc trong đơn. Các tương tác được chia thành 5 mức độ: 1. Chống chỉ định (contraindicated): Chống chỉ định phối hợp 2. Tương tác nghiêm trọng (major): Tương tác đe dọa tính mạng bệnh nhân, cần can thiệp y khoa để giảm thiểu hoặc ngăn ngừa tác dụng có hại nguy hiểm 3. Tương tác trung bình (moderate): Tương tác làm xấu đi tình trạng của bệnh nhân, cần thay thuốc. 4. Tương tác nhẹ (minor): Tương tác có tác dụng trên lâm sàng hạn chế, biểu hiện của tương tác có thể gồm sự tăng lên về mức độ và tần suất xuất hiện phản ứng có hại 5. Tương tác chưa rõ (unknown): Chưa rõ. 14
  23. CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu - Tất cả các bệnh án được điều trị nội trú tại khoa nội tim mạch Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang trong tháng 03/2011. Thu thập số liệu hồi cứu thông qua bệnh án lưu tại phòng Kế hoạch tổng hợp thoả mãn các tiêu chí lựa chọn và loại trừ: + Tiêu chuẩn lựa chọn: Các bệnh án trong tháng 03/2011 được điều trị nội trú tại khoa nội tim mạch Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang với bệnh chính là các bệnh tim mạch. + Tiêu chuẩn loại trừ: Các bệnh án được điều trị tại khoa nội tim mạch trong tháng 03/2011 với bệnh chính không phải là bệnh tim mạch. - Các tương tác thuốc trong mỗi bệnh án điều trị nội trú được tra cứu bằng phần mềm DRUG-REAX Micromedex 2.0 (viết tắt là MM) của Thomson Reuters, phần mềm trả phí để sử dụng tại Trung tâm Quốc gia về TTT và theo dõi phản ứng có hại của thuốc, trường Đại học Dược Hà Nội (địa chỉ truy cập http: //www.thomsonhc.com/micromedex2/librarian/). 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu: - Mô tả cắt ngang không can thiệp thông qua hồi cứu bệnh án 2.2.2. Cách thức lấy thông tin: - Lấy tất cả các bệnh án lưu tại Phòng kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang thoả mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ. Số liệu thu thập được ghi vào phiếu thu thập số liệu (phụ lục 1), bao gồm: 15
  24. + Tuổi, giới, bệnh chính, bệnh mắc kèm, kết quả xét nghiệm huyết học, kết quả xét nghiệm sinh hoá, điện tâm đồ, máu chảy, máu đông + Thuốc dùng: Tên thuốc, số lượng, đường dùng, thời gian sử dụng 2.2.3. Đánh giá kết quả nghiên cứu - Phát hiện TTT trong đơn thuốc và đánh giá TTT được xác định bằng phần mềm DRUG-REAX Micomedex 2.0 của Thomson Reuters. Micomedex 2.0 phân loại mức độ nghiêm trọng của TTT như sau: 1. Chống chỉ định (contraindicated): Chống chỉ định phối hợp. 2. Tương tác nghiêm trọng (major): Tương tác đe dọa tính mạng bệnh nhân, cần can thiệp y khoa để giảm thiểu hoặc ngăn ngừa tác dụng có hại nguy hiểm 3. Tương tác trung bình (moderate): Tương tác làm xấu đi tình trạng của bệnh nhân, cần thay thuốc. 4. Tương tác nhẹ (minor): Tương tác có tác dụng trên lâm sàng hạn chế, biểu hiện của tương tác có thể gồm sự tăng lên về mức độ và tần suất xuất hiện phản ứng có hại 5. Tương tác chưa rõ (unknown) Trong đó, tương tác ở mức độ chống chỉ định và nghiêm trọng được coi là tương tác có ý nghĩa lâm sàng. 2.3. Chỉ tiêu mô tả và đánh giá 2.3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu - Tuổi - Giới 16
  25. - Số ngày nằm viện - Tỷ lệ các bệnh trong nhóm bệnh tim mạch - Tỷ lệ bệnh mắc kèm - Thuốc và các nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất 2.3.2. Đánh giá tương tác thuốc trên bệnh án + Đánh giá các tương tác xuất hiện trong bệnh án - Số bệnh án có TTT - Số tương tác trung bình/bệnh án - Tỷ lệ bệnh án có TTT: 1 tương tác, 2 tương tác, 3 tương tác, trên 3 tương tác. - Mười cặp TTT có tần xuất gặp nhiều nhất. + Đánh giá các tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng: - Số bệnh án có tương tác có YNLS - Tỷ lệ tương tác có YNLS/bệnh án - Tần suất các cặp tương tác có YNLS 2.3.3. Phân tích các yếu tố liên quan đến việc xuất hiện tương tác thuốc: - Mối liên quan giữa số thuốc được kê đơn trong bệnh án - Tuổi 17
  26. - Loại hình bệnh tật - Các nhóm thuốc hay gặp tương tác, các thuốc hay gặp tương tác 2.3.4. Đối với đơn thuốc có tương tác thuốc liên quan đến sự thay đổi nồng độ kali máu - Tỷ lệ bệnh án được làm xét nghiệm kali máu hoặc chức năng thận (creatinin máu) trước khi kê đơn thuốc - Tỷ lệ bệnh án có theo dõi xét nghiệm kali máu trong quá trình điều trị 2.4. Xử lý kết quả Số liệu được lưu trữ và phân tích bằng phần mềm SPSS 15.0. Bệnh chính và thuốc sử dụng được mã hóa tương ứng theo phân loại ICD-10 và phân loại ATC. Sử dụng kiểm định t-Student để so sánh giá trị trung bình nếu mẫu tuân theo phân bố chuẩn, kiểm định Mann Whitney nếu mẫu không tuân theo phân bố chuẩn, kiểm định χ² để so sánh các tỷ lệ. Sử dụng hồi qui tuyến tính đơn giản để phân tích mối liên hệ giữa số thuốc và số tương tác trong đơn, kiểm định χ² với tỷ suất chênh (odd ratio, OR) để phân tích mối liên quan giữa tuổi, bệnh chính với số tương tác thuốc trong bệnh án. 18
  27. CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Chúng tôi thu thập được tổng cộng 165 bệnh án trong mẫu nghiên cứu 3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới, ngày nằm viện trong mẫu nghiên cứu Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu Thông số Tuổi TB ± SD 63,9±13,7 (thấp nhất- cao nhất) (19 tuổi- 94 tuổi) Giới Nam n (%) 90 (55%) Nữ n (%) 74 (45%) Số ngày nằm viện TB ± SD 9,8 ± 4,7 (thấp nhất- cao nhất) ( 01 ngày- 26 ngày) Nhận xét: - Độ tuổi trung bình trong mẫu nghiên cứu là 63,9 tuổi với khoảng biến thiên khá rộng, thấp nhất 19 tuổi, cao nhất 94 tuổi. Như vậy trung bình tuổi của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu khá cao xấp xỉ 64 tuổi. Đối tượng mắc các bệnh lý về tim mạch chủ yếu ở người cao tuổi. - Tỷ lệ bệnh nhân nam và nữ khác nhau, nam (55%), nữ (45%): có thể là do nam giới hay hút thuốc lá, uống rượu, làm việc nặng nhọc hơn. Đó là những yếu tố nguy cơ làm gia tăng tỷ lệ mắc bệnh tim mạch và nam cao hơn nữ trong mẫu nghiên cứu. 3.1.2. Đặc điểm các bệnh chính thuộc bệnh lý tim mạch trong mẫu nghiên cứu Bảng 3.2 - Đặc điểm về bệnh trong mẫu nghiên cứu 19
  28. STT Bệnh lý tim mạch Số lượng Tỷ lệ % 1 Suy tim 46 27,9 2 Bệnh mạch vành 41 24,8 3 Tăng huyết áp 39 23,6 4 Tai biến mạch máu não 32 19,4 5 Các bệnh tim mạch khác 7 4,2 Tổng 165 100 Nhận xét: Tỷ lệ bệnh lý tim mạch trong mẫu nghiên cứu khá đa dạng dao động từ 19% đến 29,8%. Trong đó bệnh suy tim có số lượng cao nhất 29,8%. 3.1.3. Đặc điểm của bệnh mắc kèm trong mẫu nghiên cứu Bảng 3.3 – Tỷ lệ bệnh mắc kèm ở bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu STT Số lượng bệnh mắc kèm Số lượng Tỷ lệ % 1 Không có bệnh mắc kèm 101 61,2 2 1 bệnh mắc kèm 58 35,2 3 ≥ 2 bệnh mắc kèm 06 3,6 Tổng 165 100 Nhận xét: Đa số bệnh án (61,2%) trong mẫu nghiên cứu không có bệnh mắc kèm, 35,2% bệnh án còn lại có từ 1 bệnh mắc kèm và có 3,6% bệnh án có từ 2 bệnh mắc kèm trở lên. 3.1.4. Thuốc và các nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất 20
  29. Bảng 3.4 - Mười nhóm thuốc được kê đơn nhiều nhất Số lượt được kê STT Nhóm thuốc (thuốc) đơn (%) 1 Thuốc an thần gây ngủ (diazepam) 139 (11,3) 2 Kali chlorid 136 (11,1) Các chất hướng mỡ, hỗ trợ chức năng gan (arginin / 136 (11,1) 3 L-ornithin L-aspartat) 4 Thuốc ức chế men chuyển (perindopril) 109 (8,9) 5 Thuốc giãn mạch nhóm nitrat hữu cơ (nitroglycerin) 92 (7,5) 6 Thuốc giãn mạch ngoại vi (buflomedil) 81 (6,6) 7 Thuốc lợi tiểu thải kali (furosemid) 72 (5,9) 8 Trimetazidin 46 (3,7) 9 Kháng sinh cephalosporin thế hệ 3 39 (3,2) 10 Thuốc cường phó giao cảm (cholin alfoscerat) 32 (2,6) Tổng 1227 Nhận xét: Trong 165 bệnh án đã có tổng cộng 1227 lượt thuốc được kê đơn. Số thuốc trung bình trong 1 bệnh án là 7,4 ± 2,1 thuốc (thấp nhất 4 thuốc, cao nhất 14 thuốc). Trong đó 10 nhóm thuốc được kê đơn nhiều nhất: an thần gây ngủ, kali chlorid, thuốc hỗ trợ chức năng gan chiếm hơn 11%, thuốc ức chế men chuyển (8,9%), nhóm giãn mạch nitrat của (7,5%), thuốc giãn mạch ngoại vi buflomedil (6,6%), thuốc lợi tiểu thải kali (5,9%), trimetazidin (3,7%), thuốc kháng sinh cephalosporin thế hệ 3, thuốc cường phó giao cảm. 3.2. Đánh giá tương tác thuốc trong bệnh án nghiên cứu 3.2.1. Tỷ lệ bệnh án có tương tác thuốc và tương tác có ý nghĩa lâm sàng 21
  30. Bảng 3.5 - Tỷ lệ bệnh án có tương tác và tương tác có YNLS trong mẫu nghiên cứu Số lượng Tỷ lệ % Số lượng bệnh án có tương tác (N= 165) 116 70,3% Số lượng bệnh án có tương tác có YNLS 97 58,8% (N= 165) Nhận xét: Trong 165 bệnh án điều trị nội trú có 116 bệnh án có tương tác thuốc chiếm 70,3% liên quan đến 45 cặp tương tác thuốc khác nhau. Số lượng tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng chiếm 58,8% liên quan đến 13 cặp tương tác. 3.2.2. Số tương tác thuốc, tương tác có ý nghĩa lâm sàng trong bệnh án Bảng 3.6 - Số tương tác và tương tác có YNLS trung bình trong bệnh án. Số tương tác/1 đơn thuốc n Trung Nhỏ Lớn TB ± SD vị nhất nhất Tính theo 165 1 0 7 1,79 ± 1,80 tổng số đơn Tương tác chung Tính theo đơn thuốc có 116 2 1 7 2,54 ± 1,63 tương tác Tính theo 165 1 0 5 0,66 ± 0,67 Tương tác tổng số đơn có ý nghĩa Tính theo lâm sàng đơn thuốc có 116 1 0 5 0,94 ± 0,61 tương tác Nhận xét: Tính trên tổng số 165 đơn trong mẫu nghiên cứu, đã phát hiện được trung bình 1,79 tương tác/đơn, trong đó 0,66 tương tác/đơn có ý nghĩa lâm sàng. Nếu 22
  31. chỉ tính 116 đơn thuốc có tương tác thì trung bình 2,54 tương tác/đơn, trong đó 0,94 tương tác/đơn có ý nghĩa lâm sàng. 60 53.3 50 41.3 Tương tác chung 40 Tương tác có YNLS 29.7 29 30 26.1 20 15.2 10 4.8 0.6 0 0 TTT 1 TTT 2 TTT ≥ 3 TTT Hình 3.1 - Số lượng tương tác thuốc và tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng Nhận xét: Số bệnh án không có tương tác chiếm tỷ lệ thấp (29,7%). Số bệnh án có 1 tương tác, 2 tương tác, 3 tương tác trở lên chiếm tỷ lệ tương ứng là 26,1%, 15,2% và 29%. Nếu tính đến các tương tác có YNLS: có 53,3% bệnh án có 1 tương tác có YNLS, số bệnh án có từ 2 tương tác có YNLS trở lên chiếm 5,4%. 3.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến việc xuất hiện tương tác thuốc trong bệnh án 3.3.1. Ảnh hưởng của số lượng thuốc trong bệnh án đến khả năng xảy ra tương tác Bảng 3.7- Số tương tác và số thuốc trung bình trong bệnh án STT Số lượng tương tác thuốc trong Số thuốc bệnh án 1 0 tương tác 6,24±1,58 2 1 tương tác 7,12±1,87 23
  32. 3 2 tương tác 7,84±1,84 4 3 tương tác 8,53±2,20 5 4 tương tác 8,94±1,66 6 5 tương tác 9,38±1,30 7 6 tương tác 10,75±1,50 8 7 tương tác 10,67±2,89 Hình 3.2 - Mối liên quan giữa số thuốc và số tương tác thuốc trong bệnh án Nhận xét: Phân tích hồi quy tuyến tính đơn giản cho thấy có mối liên quan ý nghĩa giữa số 2 thuốc với số tương tác trong bệnh án (F1,163 = 76,82, R = 0,316, p < 0,001). Khi tăng mỗi một thuốc trong bệnh án thì số tương tác gặp phải sẽ tăng tương ứng 0,48 tương tác (khoảng tin cậy 95% dao động từ 0,43 – 0,54). 3.3.2. Ảnh hưởng của tuổi đến khả năng xuất hiện tương tác thuốc Bảng 3.8- Ảnh hưởng của tuổi đến khả năng xảy ra tương tác 24
  33. Phân loại Không có tương Có tương tuổi tác tác Kiểm định χ2 < 65 tuổi 31 (38,3) 50 (61,7) 2 χ 1 = 4,825 ≥ 65 tuổi 18 (21,4) 66 (78,6) p = 0,028 Nhận xét: Bệnh nhân cao tuổi ( ≥ 65 tuổi) có nguy cơ gặp tương tác cao hơn gấp 2,27 lần so với các bệnh nhân < 65 tuổi (khoảng tin cậy 95% dao động từ 1,14 – 4,52) (p< 0,001). 3.3.3. Ảnh hưởng của bệnh chính đến khả năng xuất hiện tương tác Bảng 3.9 - Ảnh hưởng của bệnh chính đến khả năng gặp tương tác Bệnh chính Không có Có tương tương tác tác Tăng huyết áp 12 (30,8%) 27 (69,2%) Kiểm định Chi-square 2 Bệnh mạch vành 17 (41,5%) 24 (58,5%) χ 4 = 9,78 Tai biến mạch máu não 12 (37,5%) 20 (62,5%) p = 0,044 Suy Tim 6 (13,0%) 40 (87,0%) Bệnh tim khác 2 (28,6%) 5 (71,4%) 25
  34. Bảng 3.10 - So sánh tỷ lệ TTT trong bệnh suy tim và các bệnh tim mạch khácnanBan So sánh OR p (khoảng tin cậy 95%) Suy tim -Tăng huyết áp OR = 2,96 (0,99-8,85) p = 0,046 < 0,05 Suy tim - Bệnh mạch OR = 4,72 (1,64-13,62) p= 0,003 < 0,05 vành Suy tim - Tai biến mạch OR = 4,00 (1,31-12,22) p = 0,012 < 0,05 máu não Nhận xét: Bệnh nhân suy tim có khả năng gặp tương tác thuốc cao nhất với 87% số bệnh án có tương tác, cao hơn có ý nghĩa so với các bệnh lý khác (p = 0,044), nguyên nhân có thể do suy tim có diễn biến bệnh lý phức tạp, thuốc dùng nhiều có phạm vi điều trị hẹp, độc tính cao hơn các thuốc dùng trong các bệnh tim mạch khác. Bệnh nhân suy tim có tuần suất xuất hiện tương tác thuốc cao hơn các bệnh khác: gấp 2,96 lần so với bệnh tăng huyết áp, gấp 4,72 lần so với các bệnh mạch vành, gấp 4 lần so với tai biến mạch máu não. 3.3.4. Các tương tác và tương tác có ý nghĩa lâm sàng thường gặp + Các tương tác thường gặp: Bảng 3.11- Các tương tác thuốc thường gặp trong mẫu nghiên cứu 26
  35. Bảng 3.12 - Các cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng ST Mức độ n =165 Cặp tương tác Hậu quả của tương tác T tương tác (%) Perindopril – kali Tăng nguy cơ tăng kali Nặng 88 (53,33) chlorid máu Perindopril – Nguy cơ hạ huyết áp thế Trung bình 49 (29,70) furosemid đứng (ở liều đầu tiên) Furosemid - Digoxin Ngộ độc digoxin (nôn, Trung bình 26 (15,75) buồn nôn, loạn nhịp tim) Digoxin – diazepam Ngộ độc digoxin (nôn, Trung bình 22 (13,33) buồn nôn, loạn nhịp tim) Aspirin – nitroglycerin Tăng nồng độ Trung bình 19 (11,51) nitroglycerin và tăng tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu. Aspirin – perindopril Giảm hiệu quả của Trung bình 14 (8,48) perindopril Aspirin – nhôm Giảm hiệu quả của Trung bình 10 (6,06) hydroxyd/magnesi aspirin carbonat/attapulgit STT Cặp tương tác Hậu quả có thể Mức Cơ chế Số lượng xảy ra của tương độ (n = tác 165,%) tương tác Atropin - kali chloride đường Nguy cơ loét tiêu Dược động CCĐ 2 (1,21) 1 uống hóa học 2 Perindopril - kali chlorid Tăng kali máu Nặng Dược lực học 88 (53,3) 3 Tăng nguy cơ bệnh Fenofibrat - atorvastatin cơ hoặc tiêu cơ Nặng Dược lực học 2 (1,21) vân 4 Clopidogrel - enoxaparin Tăng nguy cơ chảy Nặng Dược lực học 2 (1,21) 27
  36. máu Nguy cơ hạ huyết 5 Dược động Amiodaron - bisoprolol áp, chậm nhịp tim Nặng 1 (0,61) học hoặc ngừng tim Tăng nguy cơ độc 6 tính trên tim (kéo Amiodaron - digoxin dài khoảng QT, Nặng Dược lực học 1 (0,61) xoắn đỉnh, ngừng tim) 7 Spironolacton - perindopril Tăng kali máu Nặng Dược lực học 1 (0,61) 8 Ngộ độc digoxin Spironolacton - digoxin (nôn, buồn nôn, Nặng Dược lực học 1 (0,61) loạn nhịp tim) 9 Spironolacton – kali chlorid Tăng kali máu Nặng Dược lực học 1 (0,61) 10 Tăng nguy cơ chảy Aspirin - ginkgo biloba Nặng Dược lực học 1 (0,61) máu Tăng nguy cơ độc 11 tính trên tim (kéo Amiodaron - clarithromycin dài khoảng QT, Nặng Dược lực học 1 (0,61) xoắn đỉnh, ngừng tim) 12 Hiệp đồng ức chế Diazepam - codein Nặng Dược lực học 1 (0,61) hô hấp Tăng nguy cơ hạ 13 huyết áp, ngất, Perindopril - losartan tăng kali máu, thay Nặng Dược lực học 1 (0,61) đổi chức năng thận, suy thận cấp Nhận xét: Các cặp tương tác và tương tác có YNLS thường gặp nhất được phát hiện khi duyệt đơn được trình bày trong bảng 3.11 và 3.12. Các tương tác thường gặp bao gồm: tương tác giữa thuốc ức chế men chuyển và kali (53,33% số bệnh án có tương tác), tương tác giữa thuốc ức chế men chuyển – thuốc lợi tiểu quai (29,7%), tương tác làm tăng độc tính của digoxin. Các tương tác có YNLS chủ yếu tập trung vào tương tác giữa thuốc ức chế men chuyển với kali/thuốc lợi tiểu 28
  37. giữ kali, tương tác làm tăng nguy cơ xuất huyết, tương tác làm tăng độc tính của digoxin, tương tác làm tăng nguy cơ bệnh cơ/tiêu cơ vân cấp. Tương tác ở mức độ chống chỉ định giữa atropin và kali chloride đường uống xuất hiện trong 2 bệnh án (1,21%). 3.4. Theo dõi xét nghiệm với các bệnh án có tương tác liên quan đến sự thay đổi nồng độ kali máu Bảng 3.13 - Theo dõi xét nghiệm trong các bệnh án có tương tác thuốc liên quan đến sự thay đổi nồng độ kali máu Cặp tương tác S ố b ệ nh án đư ợ c làm xét nghiệm (%) (số bệnh án có tương tác) Kali máu Kali máu Chức năng ban đầu n trong điều thận ban (%) trị n (%) đầu n (%) Perindopril – kali chlorid (88) 78 (88,6) 28 (31,8) Furosemid – digoxin (26) 20 (76,9) 9 (34,6) Digoxin – furosemid – spironolacton/kali chlorid/thuốc 16 (76,2) 9 (42,9) 18 (85,7) ức chế men chuyển (21) Nhận xét: Trong 165 bệnh án có 88 bệnh án có cặp tương tác perindopril – kali chlorid, 26 bệnh án có cặp tương tác furosemid – digoxin, 21 bệnh án liên quan đến tương tác bộ 3 digoxin – furosemid – spironolacton/kali chlorid/thuốc ức chế men chuyển. Hậu quả của các cặp tương tác này có thể xảy ra trên bệnh nhân liên quan chặt chẽ đến sự thay đổi nồng độ kali máu và chức năng thận của bệnh nhân nên cần thiết phải làm các xét nghiệm này trước và trong quá trình 29
  38. điều trị. Tỷ lệ bệnh án có làm xét nghiệm kali máu hay đánh giá chức năng thận (thông qua nồng độ creatinin huyết thanh) đạt khá cao (trên 76%). Tuy nhiên, số bệnh án được làm lại xét nghiệm kali máu trong quá trình điều trị bằng các thuốc liên quan đến tương tác còn thấp (31,8% đến 42,9%). 30
  39. CHƯƠNG 4 - BÀN LUẬN 1. Bàn luận về kết quả tương tác thuốc trên bệnh nhân tim mạch Kết quả nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tương tác thuốc gặp trong bệnh án tim mạch điều trị nội trú tại bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc giang tương đối cao (70,3% bệnh án có tương tác, trung bình 1,79 tương tác/bệnh án), trong đó số bệnh án có tương tác có YNLS (mức độ nặng hoặc chống chỉ định) chiếm tỷ lệ 58,8%, tương ứng với 0,66 tương tác có YNLS/đơn. Kết quả này một lần nữa khẳng định tầm quan trọng của tương tác thuốc nổi lên như một vấn đề nổi cộm trong điều trị nội trú bệnh tim mạch với tỷ lệ đơn có tương tác dao động trong khoảng 60%-90% trong đó số tương tác có YNLS dao động trong khoảng từ 10-50% [6],[9],[10],[15],[20],[26],[27],[33], cao gấp gần 8 lần so với các khoa lâm sàng khác [18]. Công bố trong y văn cho thấy tỷ lệ tương tác gặp rất cao trong bệnh án của nhóm bệnh nhân suy tim, bệnh nhân tăng huyết áp, bệnh nhân sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu hay thuốc chống đông đông [15], [20], [26], [33]. Bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân suy tim là những đối tượng có nhiều bệnh lý mắc kèm và được kê nhiều thuốc trong đơn. Đây là các yếu tố nguy cơ chính làm tăng khả năng xuất hiện tương tác thuốc trong đơn đã được mô tả trong nghiên cứu của chúng tôi [33]. Trong đó, nguy cơ gặp tương tác ở nhóm bệnh nhân cao tuổi cao hơn gấp 2,27 lần so với nhóm bệnh nhân trẻ tuổi hơn (p < 0,05). Nhóm bệnh nhân suy tim có nguy cơ gặp tương tác cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh nhân mắc các bệnh tim mạch khác (cao gấp 2,96 lần so với nhóm bệnh nhân tăng huyết áp, gấp 4,72 lần so với nhóm bệnh nhân mắc bệnh mạch vành và gấp 4 lần so với nhóm bệnh nhân tai biến mạch máu não). Các tương tác thường gặp trong nghiên cứu này bao gồm tương tác làm làm tăng kali máu khi phối hợp thuốc ức chế men chuyển với muối kali hoặc thuốc lợi tiểu giữ kali (spironolacton), tương tác làm tăng độc tính của digoxin do thay đổi nồng độ K+ trong máu (furosemid – digoxin, spironolacton –digoxin) 31
  40. hay phức tạp hơn trong trường hợp xuất hiện tương tác bộ 3 giữa 1 thuốc làm giảm kali máu (furosemid), 1 thuốc làm tăng kali máu (ức chế men chuyển/spironolacton/kali chlorid) và digoxin. Theo dõi nồng độ kaili máu và chức năng thận trước điều trị đồng thời theo dõi nồng độ kali máu trong quá trình điều trị là những biện pháp được khuyến cáo để kiểm soát các tương tác thuốc này, giảm thiểu tối đa khả năng xuất hiện tương tác và hậu quả của tương tác trên bệnh nhân [28]. Kết quả trong mẫu nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân được làm xét nghiệm xác định nồng độ kali máu và đánh giá chức năng thận trước khi cho thuốc liên quan đến tương tác khá cao (> 76%), tuy nhiên chỉ khoảng 1/3 số bệnh nhân được theo dõi tiếp tục nồng độ kali máu trong quá trình điều trị. Nguy cơ tăng kali máu trong quá trình điều trị trên bệnh nhân tim mạch được xác định cao hơn ở các bệnh nhân cao tuổi, các bệnh nhân có chức năng thận suy giảm, các bệnh nhân sử dụng nhiều thuốc [14], do vậy việc giám sát nồng độ kali máu phải được duy trì liên tục trong suốt thời gian điều trị có phối hợp thuốc gây tương tác và cả ngay khi dừng 1 trong 2 thuốc trong cặp tương tác [35]. Với các tương tác có YNLS (mức độ nặng hoặc chống chỉ định) thường gặp trong mẫu nghiên cứu, ngoài các tương tác làm tăng nồng độ kali máu, tương tác làm tăng độc tính của digoxin còn xuất hiện tương tác dược lực học do hiệp đồng tác dụng phụ của thuốc (fenofibrat – artovastatin, amiodaron – digoxin, clopidogrel – enoxaparin, aspirin – gingo biloba) và tương tác dược động học làm chậm hấp thu kali chloride có thể dẫn đến loét tiêu hóa do atropin. Đây là các tương tác có YNLS quan trọng đã được mô tả trong các nghiên cứu trên bệnh nhân tim mạch [27], [20]). 2. Bàn luận về một số cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng được phát hiện trong mẫu nghiên cứu + Tương tác thuốc ức chế men chuyển và thuốc bổ sung kali: Các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin gây tăng nhẹ nồng độ kali máu do giảm sản xuất aldosteron. Vì vậy. phối hợp thuốc ức chế men chuyển 32
  41. với muối kali sẽ làm tăng nồng độ kali trong máu, có thể gây rối loạn nhịp tim. Đã có một số báo cáo về các trường hợp tăng kali máu nghiêm trọng và loạn nhịp tim do sử dụng thuốc bổ sung kali kết hợp với thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin. Ở bệnh nhân có rối loạn chức năng thận hoặc ở những người có sử dụng thuốc bổ sung kali, sự tăng nồng độ kali trong huyết thanh thường biểu hiện rõ rệt trong hai đến bốn ngày sau khi sử dụng thuốc. Cán bộ y tế cần theo dõi chặt chẽ nồng độ kali máu của nhân khi sử dụng phối hợp hai thuốc trên, đặc biệt ở những bệnh nhân có suy thận mắc kèm hoặc ở người cao tuổi. Bệnh nhân sử dụng các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin nên được cảnh báo nguy cơ khi có khẩu phần ăn chứa lượng lớn kali hoặc khi sử dụng các thuốc bổ sung kali. + Tương tác thuốc lợi tiểu thải kali và digoxin: Việc sử dụng phối hợp furosemid và digoxin làm tăng độc tính của digoxin thứ phát do hạ kali máu và có thể cả hạ magnesi máu. Biểu hiện ngộ độc digoxin bao gồm nôn, buồn nôn, loạn nhịp tim. Cần thường xuyên kiểm tra nồng độ kali và magnesi máu của bệnh nhân và cảnh báo bệnh nhân về tầm quan trọng của việc bổ sung kali hợp lý bằng chế độ ăn hoặc bằng các thuốc bổ sung. + Tương tác thuốc lợi tiểu giữ kali và digoxin: Sử dụng đồng thời thuốc lợi tiểu giữ kali (spironolacton) và digoxin làm tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh, có nguy cơ gây ngộ độc digoxin (nôn, buồn nôn, rối loạn nhịp tim) do giảm độ thanh thải qua thận của digoxin. Do đó, cần theo dõi chặt chẽ đáp ứng lâm sàng cũng như nồng độ digoxin trong huyết thanh của bệnh nhân để hiệu chỉnh liều digoxin phù hợp, có thể cần giảm liều digoxin. + Tương tác fenofibrat và atorvastatin: Việc sử dụng đồng thời fenofibrat với các thuốc ức chế enzym HMG-CoA reductase (simvastatin, atorvastatin ) làm tăng nguy cơ bệnh cơ hoặc tiêu cơ vân. Nồng độ creatinin kinase (CK) và myoglobin niệu cũng tăng lên đáng kể, 33
  42. dẫn đến tần suất xảy ra suy thận cấp cao. Do đó, tránh sử dụng đồng thời fenofibrat và các thuốc ức chế enzym HMG-CoA trừ trường hợp hiệu quả hạ lipid máu vượt trội hơn so với nguy cơ gặp các phản ứng có hại. Nếu cần thiết sử dụng kết hợp, giám sát chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng bệnh cơ hoặc tiêu cơ vân cấp (đau, yếu hoặc mềm cơ) và theo dõi định kỳ nồng độ CK máu của bệnh nhân. Nếu nghi ngờ hoặc chẩn đoán bệnh cơ hoặc tiêu cơ vân cấp, ngừng sử dụng một trong hai thuốc trên. + Tương tác aspirin và ginkgo biloba: Tương tác giữa aspirin và ginkgo biloba làm tăng nguy cơ chảy máu. Một số trường hợp xuất huyết tiền phòng, xuất huyết dưới cơ hoành và xuất huyết thủy tinh thể tự phát khi dùng kết hợp aspirin và ginkgo biloba đã được báo cáo. Theo dõi chặt chẽ bệnh nhân về thời gian chảy máu và các dấu hiệu và triệu chứng chảy máu khi dùng đồng thời các thuốc này. + Tương tác giữa các thuốc có nguy cơ kéo dài khoảng QT: Việc sử dụng đồng thời các thuốc có nguy cơ kéo dài khoảng QT (amiodaron và clarithromycin, amiodaron và digoxin) không được khuyến cáo do tăng nguy cơ gặp độc tính trên tim (kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh, ngừng tim). Bệnh nhân cao tuổi có khả năng nhạy cảm hơn với các sự thay đổi khoảng QT liên quan đến sử dụng thuốc. Nếu cần thiết phải sử dụng đồng thời hai thuốc, theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu và triệu chứng độc tính trên tim, bao gồm cả các sự thay đổi trên điện tâm đồ. + Tương tác giữa các thuốc cùng ức chế hệ renin-angiotensin- aldosteron: Việc sử dụng đồng thời các thuốc ức chế hệ renin-angiotensin-alsosteron: thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin và thuốc ức chế thụ thể angiotensin (perindopril và losartan) có liên quan đến sự tăng tỷ lệ gặp các phản ứng có hại. Ở các bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định xơ vữa động mạch, suy tim, đái tháo đường, việc sử dụng đồng thời các thuốc này làm tăng nguy cơ tụt huyết áp, ngất, tăng kali máu và thay đổi chức năng thận (bao gồm cả suy thận cấp) so với 34
  43. khi sử dụng từng thuốc đơn độc. Nếu cần sử dụng đồng thời, cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận của bệnh nhân. Trong một phân tích gộp trên bệnh nhân rối loạn chức năng thất trái, việc bổ sung các thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin vào phác đồ thuốc ức chế thụ thể angiotensin đang sử dụng làm tăng nguy cơ xảy ra các biến cố có hại dẫn đến phải ngừng điều trị so với khi sử dụng thuốc ức chế enzym chuyển angiotensin đơn độc. Qua kết quả nghiên cứu, danh sách những tương tác thuốc cần lưu ý này sẽ được khoa Dược tập hợp để thông báo cho bác sĩ điều trị tại khoa Nội tim mạch. Qua đó cảnh báo cho các bác sĩ trong việc kê đơn thuốc trong điều trị cho bệnh nhân để góp phần nâng cao chất lượng điều trị. Đồng thời, với việc cảnh báo các tương tác này sẽ hỗ trợ công tác duyệt đơn thuốc của dược sĩ lâm sàng tại khoa Dược, góp phần tăng cường kiểm soát và giảm thiểu tương tác thuốc bất lợi trong thực hành lâm sàng. 35
  44. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Khảo sát tương tác thuốc trong 165 bệnh án điều trị nội trú tại khoa nội tim mạch Bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Giang được trong thời gian từ 01/03/2011 đến 31/03/2011 chúng tôi rút ra kết luận: 1. Tương tác thuốc xuất hiện trong bệnh án nội trú khá phổ biến - Tỷ lệ bệnh án có tương tác là 70,3% tương ứng 1,79 tương tác/bệnh án. - Số bệnh án có 1 tương tác chiếm 26,1%, số đơn có 2 tương tác 15,2%, số bệnh án có từ 3 tương tác trở lên chiếm 29%. - Tỷ lệ bệnh án có tương tác có ý nghĩa lâm sàng là 58,8% tương ứng 0,66 tương tác có ý nghĩa lâm sàng/bệnh án. Số bệnh án có 1 tương tác, 2 tương tác, 3 tương tác trở lên có ý nghĩa lâm sàng tương ứng 53,3% , 4,8%% và 0,6%. - Các tương tác có ý nghĩa lâm sàng thường gặp bao gồm tương tác ức chế men chuyển - kali/thuốc lợi tiểu giữ kali(53,3%), phối hợp Perindopril - Kaliclorid (53,33%) làm tuy nguy cơ tăng kali máu, Perindopril - furosemid (29,7%), Furosemid - digoxin (15,75%), Digoxin-diazepam (13,33%), Aspirin - nitroglycerin(11,5%), Aspirin - perindopril (8,48%), Aspirin – nhôm hydroxyd/magnesi (6,06%). 2. Tuổi cao, bệnh nhân suy tim, thuốc trong bệnh án nhiều là yếu tố nguy cơ chính làm tăng khả năng xuất hiện tương tác - Số tương tác xuất hiện tăng theo số thuốc trong bệnh án, khi tăng một thuốc trong bệnh án thì số tương tác trong bệnh án sẽ tăng tương ứng là 0,48. - Tuổi cao ≥65 có nguy cơ gặp tương tác gấp 2,27 lần bệnh nhân < 65 tuổi. - Bệnh suy tim có tần suất xuất hiện tương tác thuốc nhiều nhất 40 bệnh nhân, bệnh suy tim xuất hiện tương tác thuốc cao hơn 2,96 lần so với bệnh tăng 36
  45. huyết áp, gấp 4,72 lần so với các bệnh mạch vành, gấp 4 lần so với tai biến mạch máu não. 3. Với các bệnh án có tương tác thuốc liên quan đến sự thay đổi nồng độ kali máu - Đa số bệnh án (trên 76%) có xét nghiệm đánh giá nồng độ kali máu và chức năng thận trước khi kê đơn các thuốc có tương tác liên quan đến sự thay đổi nồng độ kali máu. Tuy nhiên, còn ít bệnh án duy trì việc thực hiện xét nghiệm nồng độ kali máu trong quá trình điều trị (31,8% đến 42,9%). Do vậy, phải thường xuyên theo dõi nồng độ kali máu, chức năng thận trong quá trình điều trị, đặc biệt là các tương tác làm tăng hoặc giảm nồng độ kali máu. Những kết quả này phản ánh tầm quan trọng của sự phối hợp giữa bác sĩ và dược sỹ lâm sàng trong phát hiện, quản lý tương tác thuốc để giảm thiểu các tác dụng bất lợi do tương tác gây ra. Qua kết quả nghiên cứu, chúng tôi xin đề xuất: - Xây dựng danh mục các thuốc có tương tác cần lưu ý và phổ biến đến cán bộ y tế (bác sỹ, điều dưỡng) trong khoa Nội tim mạch và các khoa phòng khác có liên quan trong bệnh viện. - Thực hiện và đánh giá việc giám sát, tư vấn, duyệt tương tác, quản lý tương tác thuốc trong hoạt động thông tin thuốc-dược lâm sàng của dược sỹ lâm sàng tại bệnh viện. 37
  46. PHỤ LỤC Phụ lục 1 Phiếu thu thập số liệu hồi cứu bệnh án Tên BN: Tuổi: Giới: Mã BA: Ngày vào viện: Ngày ra viện: 1. Chẩn đoán bệnh chính: Tăng huyết áp Tai biến mạch não Bệnh mạch vành Suy tim: Loạn nhịp Bệnh tim bẩm sinh 2. Chẩn đoán bệnh mắc kèm Tiểu đường Hen phế quản/COPD/Bệnh phổi Gout Khớp Rối loạn lipid máu Nhiễm trùng Xơ gan Suy thận Các bệnh kèm theo khác: 3. Các xét nghiệm máu, sinh hóa Kết quả Kết quả Kết quả Kết quả Kết quả Kết quả lúc nhập lần 1 lần 2 lần 3 Các xét lần 4 viện nghiệm XN huyết học
  47. Hồng cầu Bạch cầu Tiểu cầu XN sinh hóa Ure Creatinin K+ ALAT ASAT Bilirubin GLucose Đông máu Thời gian máu chảy Thời gian Prothrombin INR Điện tâm đồ 4. Thuốc dùng trươc lúc nhập viện: 5. Thuốc dùng trong viện: Stt Thuốc sử dụng Liều dùng/Đường dùng Thời gian dùng thuốc 5. Xuất viện:
  48. Stt Tên thuốc Liều dùng/Đường dùng 6. Kết quả duyệt tương tác
  49. Phụ lục 2 - DANH SÁCH BỆNH NHÂN STT Họ và tên bệnh nhân Tuổi Giới 1. Phùng Đức B 94 Nam 2. Nguyễn Thị L 89 Nữ 3. Nguyễn Thị T 87 Nữ 4. Vũ Văn V 86 Nam 5. Nguyễn Thị H 86 Nữ 6. Đặng Văn T 86 Nam 7. Đỗ Văn G 84 Nam 8. Ngô Thị Đ 84 Nữ 9. Đào Văn T 84 Nam 10. Nguyễn Thị Th 82 Nữ 11. Nguyễn Đình Th 82 Nam 12. Nguyễn Thị T 82 Nữ 13. Nguyễn Thị C 81 Nữ 14. Lê Thị Đ 81 Nữ 15. Đào Thị T 81 Nữ 16. Đào Thị Kh 81 Nữ 17. Phạm Bình 81 Nam 18. Thân Văn M 80 Nam 19. Hoàng Thị N 80 Nữ 20. Nguyễn Văn T 79 Nam 21. Nguyễn Thị Th 79 Nữ 22. Nguyễn Tiến V 79 Nam 23. Nguyễn Thị Ch 78 Nữ 24. Phạm Thị Đ 78 Nữ 25. Dương Thị Th 78 Nữ 26. Chu Thị D 78 Nữ 27. Nguyễn Trung H 78 Nam 28. Nguyễn Thị V 77 Nữ 29. Nguyễn Thị Nh 77 Nữ 30. Hoàng Văn M 77 Nam 31. Đỗ Văn Lực 77 Nam 32. Nguyễn Thị B 77 Nữ 33. Lê Tiến Ch 76 Nam 34. Đỗ Đình T 76 Nam 35. Phạm Thị Đ 76 Nữ 36. Mai Thị Ch 76 Nữ 37. Phạm Thị H 76 Nữ 38. Nguyễn Thị M 76 Nữ 39. Hoàng Văn S 76 Nam 40. Nguyễn Văn B 76 Nam 41. Lý Văn T 75 Nam 42. Vương Thị M 74 Nữ 43. Trần Thị D 74 Nữ
  50. 44. Nguyễn Văn H 73 Nam 45. Hoàng Văn Đ 73 Nam 46. Hà Văn T 73 Nam 47. Đinh Thị Kim Q 73 Nữ 48. Lưu Thị L 72 Nữ 49. Đặng Ngọc L 72 Nam 50. Dương Văn Th 71 Nam 51. Vũ Trí Ph 71 Nam 52. Dương Mạnh Th 71 Nam 53. Đặng Thanh B 71 Nam 54. Nguyễn Đức H 71 Nam 55. Nguyễn Văn T 71 Nam 56. Đặng Xuân Th 71 Nam 57. Hoàng Thị S 71 Nữ 58. Nguyễn Văn H 71 Nam 59. Lưu Đức H 71 Nam 60. Vũ Thị H 70 Nữ 61. Hà Văn D 70 Nam 62. Nguyễn Thị H 70 Nữ 63. Đỗ Văn Ch 70 Nam 64. Trần Thị Th 69 Nữ 65. Nguyễn Văn S 69 Nam 66. Trần Văn S 69 Nam 67. Lưu Xuân Ch 69 Nam 68. Phạm Văn Ch 69 Nam 69. Trịnh Duy Điệu 68 Nam 70. Nguyễn Thị Đ 68 Nữ 71. Trần Văn B 68 Nam 72. Phùng Ngọc Á 67 Nữ 73. Nguyễn Thị B 67 Nữ 74. Trịnh Thị Ph 67 Nữ 75. Nguyễn Văn D 67 Nam 76. Giáp Thị T 67 Nữ 77. Nguyễn Mạnh T 66 Nam 78. Nguyễn Thị L 66 Nữ 79. Nguyễn Văn Ch 66 Nam 80. Hà Th 66 Nam 81. Đỗ Thị L 65 Nữ 82. Phùng Đức L 65 Nam 83. Lê Văn A 65 Nam 84. Chu Văn V 64 Nam 85. Trần Thị D 64 Nữ 86. Nguyễn Thị T 64 Nữ 87. Dương Thị H 64 Nữ 88. Lê Viết Th 64 Nam
  51. 89. Nguyễn Xuân T 64 Nam 90. Mai Thị Ú 63 Nữ 91. Nguyễn Thị H 63 Nữ 92. Đỗ Thị T 63 Nữ 93. Thân Thị X 62 Nữ 94. Đỗ Thị Th 62 Nữ 95. Nguyễn Thị S 62 Nữ 96. Phùng Thị H 62 Nữ 97. Hoàng Thị B 62 Nữ 98. Bùi Thiện Đ 61 Nam 99. Đặng Thị 61 Nữ 100. Phan Văn S 61 Nam 101. Lưu Văn Th 61 Nam 102. Trần Văn Nh 61 Nam 103. Nguyễn Thái H 61 Nam 104. Trần Văn Th 60 Nam 105. Nguyễn Văn S 60 Nam 106. Nguyễn Văn L 59 Nam 107. Giáp Văn Th 59 Nam 108. Ngô Hữu B 59 Nam 109. Thân Văn Đ 59 Nam 110. Ngu yễn Thị T 58 Nữ 111. Vũ Trí V 58 Nam 112. Vũ Ngọc Kh 58 Nam 113. Diệp Văn B 58 Nam 114. Trần Thế Đ 57 Nam 115. Ngô Gia C 57 Nam 116. Đỗ Văn Ch 57 Nam 117. Phạm Mạnh H 57 Nam 118. Nguyễn Thị M 57 Nữ 119. Nguyễn Xuân Th 56 Nam 120. Nguyễn Thị H 56 Nữ 121. Đỗ Thị V 56 Nữ 122. Nguyễn Thị H 55 Nữ 123. Trần Thị B 55 Nữ 124. Nguyễn Xuân L 55 Nam 125. Lưu Văn Ph 55 Nam 126. Tô Xuân T 54 Nam 127. Nguyễn Khắc T 54 Nam 128. Đỗ Thị L 54 Nữ 129. Ngô Thanh T 54 Nữ 130. Tống Đức C 53 Nam 131. Trần Thị Kh 53 Nữ 132. Vũ Văn H 53 Nam 133. Nguyễn Thị L 53 Nữ
  52. 134. Đinh Thị L 52 Nữ 135. Lưu Thị M 52 Nữ 136. Trương Thị L 51 Nữ 137. Hà Văn T 51 Nam 138. Phạm Văn V 51 Nam 139. Nguyễn Văn T 50 Nam 140. Nguyễn Văn Kh 49 Nam 141. Khổng Văn D 49 nam 142. Đỗ Ngọc B 49 Nam 143. Nguyễn Thị H 48 Nữ 144. Đào Thị Đ 48 Nữ 145. Nguyễn Thị H 48 Nữ 146. Hoàng Thị H 48 Nữ 147. Vi Văn C 47 Nam 148. Vương Thị Việt H 47 Nữ 149. Hoàng Minh Nh 47 Nam 150. Hà Thị C 46 Nữ 151. Nguyễn Xuân Ph 46 Nam 152. Đào Thị Đ 45 Nữ 153. Lê Thị L 45 Nữ 154. Nguyễn Văn Ph 42 Nam 155. Đỗ Văn D 41 Nam 156. Nguyễn Thị Th 39 Nữ 157. Nguyễn Đăng T 39 Nam 158. Nguyễn Văn M 37 Nam 159. Nguyễn Văn H 37 Nam 160. Dương Văn Đ 37 Nam 161. Dương Thị S 35 Nữ 162. Hoàng Thị S 30 Nữ 163. Nguyễn Văn S 22 Nam 164. Nguyễn Văn Th 19 Nam 165. Nguyễn Văn D 49 Nam Xác nhận phòng KHTH
  53. TÀI LIỆU THAM KHẢO I. TIẾNG VIỆT 1. Bộ Y tế (2010), Chăm sóc dược, NXB Y học, Hà Nội. 2. Bộ Y tế (2007), Dược lý học, NXB Y học, Hà Nội. 3. Bộ Y tế (2006), Dược lâm sàng, NXB Y học, Hà Nội. 4. Bộ Y tế (2006), Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định, NXB Y học, Hà Nội. 5. Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia việt nam, NXB Y học, Hà Nội. 6. Đỗ Thị Hồng Gấm (2004), "Khảo sát tương tác bất lợi trong kê đơn điều trị tại các khoa tim mạch- tiêu hóa- tiết niệu bệnh viện hữu nghị", Khóa luận tốt nghiệp Dược sỹ Đại học, trường Đại học Dược Hà Nội. 7. Đỗ Tuấn Minh- Vũ Đình Hiển (2003), "Bước đầu đánh giá các phần mềm duyệt tương tác thuốc và ứng dụng trong lâm sàng tại khoa c1 viện tim mạch quốc gia", Thông tin khoa học công nghệ dược trường Đại học dược Hà Nội, số 1&2, pp. 122-131. 8. Hoàng Kim Huyền-Ngô Chí Dũng-Vũ Đình Hòa (2007), "Khảo sát và đánh giá một số phần mềm tra cứu tương tác thuốc online", Tạp chí dược học, số 378 năm 47, pp. 3-7. 9. Nguyễn Thanh Sơn (2011), "Đánh giá tương tác bất lợi trên đơn thuốc điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Đa khoa Hà Đông', Luận văn thạc sĩ Dược học, trường Đại học Dược Hà nội. 10. Trần Nhân Thắng, Cẩn Tuyết Nga (2012), “Bước đầu ứng dụng phần mềm duyệt tương tác thuốc trên một số bệnh án tại Viện Tim mạch – Bệnh viện Bạch mai”, Tạp chí Dược học, số 3, tr 22-26. 11. Vũ Đình Hiển- HoàngThị Kim Huyền (2005), "So sánh khả năng phát hiện tương tác trong điều trị của một số phần mềm duyệt tương tác thuốc", Tạp chí dược học, 354, pp. 23-26. 12. Hội tim mạch học Việt Nam (2011) " Khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị Suy tim; Bệnh thiếu máu cục bộ mạn tính", NXB Y học, TPHCM.
  54. II. TIẾNG ANH 13. Alan J. Forster, Heather D.Clark, Alex Menard, Natalie Dupuis, Robert Chernish, Natasha Chandok, Asmat Khanand, Carlvan Walraven (2004), "Adverse events among medical patients after discharge from hospital ", CMAJ, 170, pp. 345- 349 14. Amir O, Hassan Y, Sarriff A et al (2009), “Incidence of risk factors for developing hyperkalemia when using ACE inhibitors in cardiovascular diseases”, Pharm World Sci, 31, pp 387-393. 15. Basic-Vrca V, Marusic S, Erdeljic V (2010), "The incidence of potential drug-drug interactions in elderly patients with arterial hypertension", Pharm World Sci, 32, pp. 815-821 16. Barry Carter-Brian C. Lund-Nobumasa Hayase and Elizabeth Chrischilles (2002)" Extent of potential antihypertensive Drug interaction in Medicaid Population", AJH,pp.953-957. 17. Becker ML, Kallewaard M, Caspers PW et al (2007), "Hospitalisations and emergency department visits due to drug-drug interactions: A literature review", Pharmacoepidemiol Drug Saf, 16, pp. 641-651. 18. Bertoli R, Bissig M, Caronzolo D, Odorico M, Pons M, Bernasconi E (2010), “Assessment of potential drug-drug interaction at hospital discharge”, Swiss Medical Weekly, 140: w13043 19. Cruciol-Souza J, Thomson JC (2006), “Prevalence of potential drug-drug interactions and its associated factors in a Brazilian teaching hospital”, J Pharm Pharmaceut Sci, 9, pp 427-433 20. Egger SS, Bravo AE, Hess L et al (2007) "Age-related differences in the prevalence of potential drug-drug interactions in ambulatory dyslipaemic patients treated with statins", Drug Saf, 24, pp. 429-440. 21. ForsterAJ-MurffHJ-PetersonJF-GandhiTK-BatesDW (2005), "Adverse drug events occurring following hospital discharge", J Gen Intern Med, 20(4), pp. 317- 323. 22. Guédon-MoreauL-DucrocqD-DucMF-QuieureuxY-L'HôteC-DeligneJ- CaronJ "Absolute contraindications in relation to potential drug interactions in outpatient prescriptions: Analysis of the first five million prescriptions in 1999.", Eur J Clin Pharmacol, 59, pp. 899- 904.
  55. 23. HazletTK - LeeTA -HanstenPD-HornJR (2001), "Performance of community pharmacy drug interaction software", J Am Pharm Assoc, 41(2), pp. 200-204. 24. IndermitteJ-ReberD-BeutlerM-BruppacherR-HersbergerKE (2007), "Prevalence and patient awareness of selected potential drug interactions with self-medication", Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 32(2), pp. 149- 159. 25. KarenBaxter (2008), Stockley's drug interactions, 8th ed, Pharmaceutical Press. 26. Kotirum S, Chaiyakunapruk N, Jampachaisri K et al (2008), "Utilization review of concomitant use of potentially interacting drugs in Thai patient using warfarin therapy ", Pharmacoepidemiol Drug Saf, 16, pp. 216-222. 27. Mateli UV, Rajakannnan T, Nekkanti H et al (2011), "Drug-drug interactions in hospitalized cardiac patients", J Young Pharm, 3, pp 329- 333. 28. Ledwidge M, Travers B, Ryder M, Ryan E and McDonaldK*(2004) "Specialist care of heart failure improves appropriate pharmacotherapy at the expense of greater polypharmacy and drug-interactions",, The European Journal of Heart Failure 6, pp.235-243. 29. Opie LH (2000), “Adverse cardiovascular drug interactions”, Curr Prob Cardiol, 25, pp. 622-676 30. PeyriereH-CassanS-FloutardE-RiviereS-BlayacJP-Hillaire-BuysD- LeQuellecA-HanselS (2003), "Adverse drug events associated with hospital admission", The Annals of Pharmacotherapy, 37(1), pp. 5-11. 31. PirmohamedM-JamesS-MeakinS-GreenC-ScottAK-WalleyTJ-FarrarK- ParkBK-BreckenridgeAM (2004), "Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: Prospective analysis of 18 820 patients", BMJ, 329(7456), pp. 15- 19. 32. SmithburgerPL-Kane-GillSL-SeybertAL (2010 ), "Drug-drug interactions in cardiac and cardiothoracic intensive care units: An analysis of patients in an academic medical centre in the us", Drug Safety, 33(10), pp. 879- 888. 33. Straubhaar B, Krahenbuhl S, Schlienger RG (2006), "The prevalence of potential drug-drug interactions in pateints with heart failure at hospital discharge", Drug Saf, 29, pp. 79-90
  56. 34. Sweileh WM, Ansam F. Sawalha AF, Jaradat NA (2005) " Extent of potential drug interactions among patients receiving anti-hypertensive medications", Saudi Medical Journal Vol. 4, pp.548-552. 35. Uijtendall EV, Zwart-Van Rijkom JEF, Van Solinge WW et al (2012), “Serum potassium influencing interacting drugs: risk modifying strategies also needed at discontinuation”, Ann Pharmacother, 46, pp 176-182. 36. Vonback P, Dubied A, Krahenbull S, Beer JH (2008), “Evaluation of frequently used drug interaction screening programs”, Pharm World Sci, 30(4), pp.367-374.