Khóa luận Phân tích đặc điểm và sự hình thành tín hiệu của Báo cáo ADR từ doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm trong giai đoạn 2010 - 2019

63 trang thiennha21 18/04/2022 2510

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Phân tích đặc điểm và sự hình thành tín hiệu của Báo cáo ADR từ doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm trong giai đoạn 2010 - 2019", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

khoa_luan_phan_tich_dac_diem_va_su_hinh_thanh_tin_hieu_cua_b.pdf

Nội dung text: Khóa luận Phân tích đặc điểm và sự hình thành tín hiệu của Báo cáo ADR từ doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm trong giai đoạn 2010 - 2019

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC  PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM VÀ SỰ HÌNH THÀNH TÍN HIỆU CỦA BÁO CÁO ADR TỪ CÁC DOANH NGHIỆP KINH DOANH DƯỢC PHẨM TRONG GIAI ĐOẠN 2010 – 2019 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Hà Nội - 2021
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC  NGUYỄN ĐĂNG THÁI HOÀNG PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM VÀ SỰ HÌNH THÀNH TÍN HIỆU CỦA BÁO CÁO ADR TỪ CÁC DOANH NGHIỆP KINH DOANH DƯỢC PHẨM TRONG GIAI ĐOẠN 2010 - 2019 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khóa: QH.2016.Y Người hướng dẫn: PGS.TS. Hà Văn Thúy ThS. Cao Thị Thu Huyền Hà Nội - 2021
LỜI CẢM ƠN Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn đến ThS. Cao Thị Thu Huyền, người đã luôn sát cánh cùng tôi, giúp đỡ và định hướng cho tôi trong suốt quá trình làm việc tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS. Hà Văn Thúy và ThS. Bùi Thị Xuân – Giảng viên Bộ môn Quản lý & Kinh tế Dược – Trường Đại học Y dược đã giúp tôi giải quyết những khó khăn trong quá trình thực hiện khóa luận. Tôi xin trân trọng cảm ơn ThS. Vũ Đức Hoàn và ThS. Nguyễn Vĩnh Nam, đã tận tình giải đáp những thắc mắc, khó khăn của tôi để tôi có thể hoàn thiện khóa luận của mình. Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS. Nguyễn Hoàng Anh – Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã cho tôi nhiều góp ý quý báu giúp tôi hoàn thành khóa luận. Tôi xin trân trọng cảm ơn DS. Nguyễn Hoàng Anh, DS. Nguyễn Thị Vân Anh – Chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia và các cán bộ nhân viên tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia, tôi sẽ không thể hoàn thành khóa luận này nếu không có sự giúp đỡ nhiệt tình của các anh chị ngay từ những bước đầu tiên thực hiện đề tài. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tập thể các thầy cô giáo ở Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, những người đã tâm huyết dạy dỗ, truyền đạt cho tôi những kiến thức, kỹ năng trong học tập và nghiên cứu. Sau cùng tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến gia đình, bạn bè và người thân đã luôn động viên, giúp đỡ tôi trong quá trình làm khóa luận, là chỗ dựa để tôi tiếp tục phấn đấu trong công việc và học tập. Hà Nội, ngày 21 tháng 5 năm 2021 Sinh viên Nguyễn Đăng Thái Hoàng
MỤC LỤC DANH SÁCH BẢNG DANH SÁCH HÌNH DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỀ 1 PHẦN 1. TỔNG QUAN 3 I. Khái quát về Cảnh giác Dược: 3 1.1. Một số thuật ngữ về Cảnh giác Dược: 3 1.2. Tầm quan trọng của hoạt động theo dõi và giám sát phản ứng có hại của thuốc (ADR): 4 1.3. Hoạt động cảnh giác dược ở Việt Nam: 5 II. Ví trí, vai trò của Doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm trong hệ thống Cảnh giác Dược: 8 2.1. Doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm: 8 2.2. Trách nhiệm của DNKDDP trong hệ thống Cảnh giác dược: 8 III. Các quy định hiện hành liên quan đến hoạt động báo cáo ADR của các DNDKDP tại Việt Nam: 9 3.1. Báo cáo an toàn thuốc đơn lẻ xảy ra trên lãnh thổ Việt Nam: 9 3.2. Báo cáo an toàn thuốc định kỳ: 11 IV. Phát hiện tín hiệu thuốc – ADR và điểm thay đổi về số lượng trong cơ sở dữ liệu DNKDDP: 11 4.1. Định nghĩa quản lý tín hiệu an toàn thuốc: 11 4.2. Các phương pháp phát hiện tín hiệu thuốc ADR: 13 V. Hoạt động nghiên cứu đã tiến hành trên dữ liệu báo cáo ADR từ DNKDDP trên thế giới và tại Việt Nam: 14 PHẦN 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 I. Đối tượng nghiên cứu: 17 II. Địa điểm nghiên cứu: 17 III. Phương pháp nghiên cứu: 17 3.1. Thiết kế nghiên cứu: 17 3.2. Thu thập số liệu: 17 3.3. Tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ: 17 3.4. Phương pháp nghiên cứu: 17 3.5. Xử lí số liệu: 18 IV. Nội dung nghiên cứu và các chỉ số nghiên cứu: 18 4.1. Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm và xu hướng của báo cáo ADR của các Doanh
nghiệp Kinh doanh Dược phẩm trong giai đoạn 2010 – 2019: 18 4.2. Mục tiêu 2: Phân tích sự hình thành tín hiệu trong dữ liệu về báo cáo ADR của các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm trong giai đoạn 2010 – 2019: 20 PHẦN 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 21 I. Mô tả đặc điểm và xu hướng của báo cáo ADR của các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm trong giai đoạn 2010 – 2019: 21 1. Số lượng và xu hướng báo cáo ADR của DNKDDP trong giai đoạn 2010 – 2019: 21 2. Cơ cấu báo cáo ADR của DNKDDP giai đoạn 2010 – 2019: 23 II. Phân tích sự hình thành tín hiệu trong dữ liệu về báo cáo ADR của các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm trong giai đoạn 2010 – 2019: 31 1. Tín hiệu ROR của cặp thuốc - AE trong giai đoạn 2010 – 2019: 31 2. Tín hiệu ROR của cặp thuốc – sử dụng thuốc ngoài chỉ định được phê duyệt trong giai đoạn 2010 – 2019: 33 PHẦN 4. BÀN LUẬN 34 I. Đặc điểm và xu hướng của hệ thống báo cáo ADR của DNKDDP: 34 1. Số lượng và tỷ trọng báo cáo ADR: 34 2. Điểm thay đổi trong số lượng báo cáo: 35 II. Cơ cấu của hệ thống báo cáo ADR của DNKDDP: 36 1. Cơ cấu doanh nghiệp tham gia báo cáo: 36 2. Cơ cấu về mức độ nghiêm trọng của báo cáo: 37 III. Đóng góp của hệ thống báo cáo ADR của DNKDDP: 38 1. Tỷ trọng thuốc nghi ngờ: 38 2. Tỷ trọng AE được báo cáo: 39 3. Tín hiệu phát hiện trong dữ liệu về cặp thuốc – AE: 40 IV. Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu: 43 PHẦN 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 44 I. Kết luận: 44 1. Mô tả đặc điểm và xu hướng của báo cáo ADR của các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm trong giai đoạn 2010 – 2019 44 2. Phân tích sự hình thành tín hiệu trong dữ liệu về báo cáo ADR của các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm trong giai đoạn 2010 – 2019. 45 II. Đề xuất: 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO 46
DANH SÁCH BẢNG Bảng 3.1: Số lượng và tỷ trọng báo cáo ADR hàng năm của DNKDDP trong tổng số báo cáo giai đoạn 2010 – 2019 Bảng 3.2: Các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm có số lượng báo cáo nhiều nhất trong giai đoạn 2010 - 2019 Bảng 3.3: Mức độ nghiêm trọng của các biến cố bất lợi được ghi nhận trong giai đoạn 2010 – 2019 Bảng 3.4: Các nhóm dược lý được báo cáo nhiều nhất trong giai đoạn 2010 - 2019 Bảng 3.5: Các họ dược lý (ATC bậc 4) được báo cáo nhiều nhất trong giai đoạn 2010 – 2019 Bảng 3.6: Các hoạt chất được báo cáo nhiều nhất trong giai đoạn 2010 – 2019 Bảng 3.7: Số lượng ADR phân loại theo hệ cơ quan chịu ảnh hưởng (Mã SOC) giai đoạn 2010 – 2019 Bảng 3.8: Cặp thuốc – Biến cố bất lợi có số lượng báo cáo nhiều nhất trong giai đoạn 2010 – 2019 Bảng 3.9: ROR của các cặp Thuốc – AE được báo cáo nhiều nhất trong giai đoạn 2014 – 2019 Bảng 3.10: ROR của các cặp Thuốc – dùng thuốc ngoài chỉ định được phê duyệt trong giai đoạn 2010 – 2019
DANH SÁCH HÌNH Hình 1.1: Cơ cấu hệ thống cảnh giác dược tại Việt Nam. Hình 3.1: Số lượng Doanh nghiệp Dược phẩm tham gia báo cáo và số lượng báo cáo theo từng năm trong giai đoạn 2010 – 2019 Hình 3.2: Điểm thay đổi về số lượng trong hệ thống báo cáo giai đoạn 2010 – 2019 Hình 3.3. Số lượng và tỷ lệ thuốc được báo cáo bởi nhà sản xuất/phân phối của thuốc đó trong giai đoạn 2010 – 2019 Hình 3.4: Các biến cố được báo cáo nhiều nhất trong giai đoạn 2010 – 2019
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT Danh mục viết tắt thông thường ADR Phản ứng có hại của thuốc (Adverse drug reaction) AE Biến cố bất lợi (Adverse event) Diễn đàn Hợp tác Kinh tế châu Á – Thái Bình Dương (Asia- APEC Pacific Economic Cooperation) Hệ thống phân loại giải phẫu – điều trị - hóa học (Anatomical ATC Therapeutic Chemical) Hội đồng các tổ chức quốc tế về khoa học y học (The Council CIOMS for International Organizations of Medical Sciences) CSKCB Cơ sở khám chữa bệnh DAV Cục quản lí Dược (Drug administration of Vietnam) DKKDDP Doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm DRPs Các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc (Drug related problems) Hội nghị hòa hợp Quốc tế (International Conference on ICH Harmonisation) Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (Food and Drug FDA Administration KNT Không nghiêm trọng KTT Không có thông tin MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities NSX Nhà sản xuất OLDU Sử dụng thuốc ngoài nhãn (Off-label drug use) Báo cáo đánh giá định kỳ về hiệu quả và tính an toàn của thuốc PBRER (Periodic Benefit Risk Evaluation Report) PRR Proportional Reporting Ratio Báo cáo định kỳ về tính an toàn của thuốc (Periodic Safety PSUR Update Report) PT Preferred terms ROR Reporting Odds Ratio Dự án hỗ trợ hệ thống quản lý Dược (Swedish International SIDA Development Cooperation Agency) SOC System organ class
STT Số thứ tự TEC Ủy ban chuyên gia kỹ thuật (Technical Expert Committee) TT Trung tâm Trung tâm giám sát thuốc toàn cầu Uppsala (Uppsala UMC Monitoring Centre) của Tổ chức Y tế Thế giới WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) Danh mục viết tắt mã ATC Thuốc dùng cho đường tiêu hóa và chuyển hóa (Alimentary A tract & metabolism) Thuốc dùng cho máu và cơ quan tạo máu (Blood & blood B forming organs) C Thuốc tim mạch (Cardiovascular system) D Chế phẩm dùng cho da (Dermatologicals) Thuốc trên hệ sinh dục tiết niệu và các hormon sinh dục (Genito G urinary system & sex hormones) Các chế phẩm hormon dùng đường toàn thân, trừ hormon sinh H dục và insulin (Systemic hormonal preparations) J Kháng khuẩn dùng toàn thân (Anti-infectives for systemic use) Thuốc chống ung thư và điều hòa miễn dịch (Antineoplastic & L immunomudolating agents) M Thuốc dùng cho hệ cơ - xương (Musculo-sketal system) N Thuốc trên hệ thần kinh (Nervous system) P Thuốc kháng ký sinh trùng và côn trùng (Antiparasitic products) R Thuốc dùng trên hệ hô hấp (Respiratory system) S Thuốc tác động lên cơ quan cảm thụ (Sensory organs) u Không rõ (Unknown) V Các thuốc khác (Various)
ĐẶT VẤN ĐỀ Cùng với sự phát triển nhanh chóng của các tiến bộ khoa học công nghệ, ngành công nghiệp dược phẩm đã và đang không ngừng cho ra đời rất nhiều thuốc mới nhằm nâng cao chất lượng khám chữa bệnh. Theo nghiên cứu của J.P. Morgan trong hai thập kỷ vừa qua, trung bình Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã phê duyệt 20 loại thuốc mới mỗi năm [54]. Bên cạnh những hiệu quả điều trị của thuốc mới, phản ứng có hại của thuốc (ADR) là một vấn đề cần thời gian dài để phân tích, đánh giá. Khoảng 5% tổng số ca nhập viện là hậu quả của ADR và khoảng 10% - 20% bệnh nhân nội trú được ghi nhận gặp ít nhất một ADR trong thời gian nằm viện. Mặc dù đa số ADR ở mức độ nhẹ, không cần can thiệp y khoa, nhưng có một tỷ lệ nhất định (0,1% - 0,3% bệnh nhân nhập viện) xảy ra ở mức độ nghiêm trọng thậm chí có thể gây tử vong cho người bệnh [14]. Trong lĩnh vực Cảnh giác Dược, có nhiều phương pháp khác nhau để thu thập thông tin về an toàn thuốc, hướng tới quản lý và phòng tránh các ADR, trong đó, báo cáo ADR là cách tiếp cận cơ bản nhất, góp phần phát hiện, phân tích và đánh giá kịp thời các tín hiệu an toàn thuốc, đảm bảo sử dụng thuốc an toàn, hợp lý [53], [56]. Trong các thử nghiệm lâm sàng thuốc trước khi đưa ra thị trường, số lượng bệnh nhân được tuyển chọn thường rất nhỏ so với lượng bệnh nhân sẽ sử dụng thuốc sau khi thuốc được phép lưu hành. Mặt khác các thử nghiệm lâm sàng với tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ chặt chẽ thường không đánh giá trên các đối tượng bệnh nhân đặc biệt như người già, trẻ em, phụ nữ có thai, bệnh nhân suy gan, suy thận [21]. Điều đó cho thấy những thông tin về độ an toàn của một thuốc thu được từ các thử nghiệm lâm sàng là rất hạn chế, đặc biệt là thông tin về các phản ứng hiếm gặp. Do vậy, thông tin giám sát an toàn sau khi thuốc được cấp phép lưu hành về các phản ứng có hại của thuốc sẽ vô cùng hữu ích để tiếp tục đánh giá một cách toàn diện hơn về các nguy cơ tiềm ẩn, từ đó cân bằng lợi ích/nguy cơ của thuốc. Trong hệ thống Cảnh giác Dược, các đối tác chính tham gia báo cáo ADR gồm có các cơ sở khám, chữa bệnh, doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm và người bệnh [57]. Tại Việt Nam, do chưa có cơ sở pháp lý để người bệnh báo cáo các ADR, đối tượng báo cáo chính vẫn là nhân viên y tế tại các cơ sở khám, chữa bệnh và các doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm. Mặc dù vậy, số lượng báo cáo ADR giữa cơ sở khám chữa bệnh và doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm vẫn có sự chênh lệch đáng kể. Thống kê của Trung tâm Quốc gia về thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của 1
thuốc tháng 1/2020, cho thấy số lượng báo cáo ADR gửi từ các đơn vị kinh doanh thuốc thấp hơn rất nhiều so với từ cơ sở khám, chữa bệnh. Trong giai đoạn 2012 – 2015, số lượng báo cáo từ các DNKDDP là 1777 báo cáo, chỉ chiếm 6,57% trong đó tổng số lượng báo cáo được gửi đến Trung tâm [4]. Kể từ khi Trung tâm Quốc gia về thông tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc (Trung tâm DI & ADR Quốc gia) được thành lập vào năm 2009, một số nghiên cứu về hoạt động báo cáo ADR của cơ sở khám, chữa bệnh đã được thực hiện [6, 7]. Trong khi đó, các nghiên cứu phân tích hoạt động báo cáo ADR của các doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm (DNKDDP) còn rất hạn chế. Ngày 01/6/2015, Hướng dẫn Quốc gia về Cảnh giác dược được Bộ Y tế được ban hành kèm Quyết định số 2111/QĐ-BYT là dấu mốc quan trọng đối với thực hành Cảnh giác Dược tại Việt Nam. Đặc biệt, trong hướng dẫn này, vị trí, vai trò và chức năng của doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm trong hệ thống đã được mô tả rõ ràng [9]. Trong bối cảnh đó, đề tài “Phân tích đặc điểm và sự hình thành tín hiệu của báo cáo ADR từ doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm trong giai đoạn 2010 - 2019” được thực hiện với mục tiêu: Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm và xu hướng của báo cáo ADR của các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm trong giai đoạn 2010 – 2019. Mục tiêu 2: Phân tích sự hình thành tín hiệu trong dữ liệu về báo cáo ADR của các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm trong giai đoạn 2010 – 2019. 2
PHẦN 1. TỔNG QUAN I. Khái quát về Cảnh giác Dược: 1.1. Một số thuật ngữ về Cảnh giác Dược: 1.1.1. Cảnh giác Dược: Theo định nghĩa của Tổ chức y tế thế giới (WHO), Cảnh giác Dược (Pharmacovigilance) là: “Môn khoa học và những hoạt động liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, hiểu và phòng tránh tác dụng có hại hoặc bất kỳ một vấn đề nào khác liên quan đến thuốc” [30, 37]. Nhìn chung, hoạt động Cảnh giác Dược tập trung vào các mục tiêu chính sau đây [45]: ➢ Cải thiện sự an toàn của bệnh nhân và tăng cường sự chăm sóc trong việc sử dụng thuốc, bao gồm các can thiệp y tế. ➢ Cải thiện sức khỏe cộng đồng và an toàn liên quan đến việc sử dụng thuốc. ➢ Hỗ trợ các chương trình y tế công cộng thông qua cung cấp thông tin đáng tin cậy để đánh giá hiệu quả hồ sơ lợi ích rủi ro của thuốc. ➢ Góp phần đánh giá lợi ích, công dụng, tác dụng không mong muốn, hiệu quả và nguy cơ của thuốc. ➢ Khuyến khích sử dụng thuốc an toàn, hợp lý và hiệu quả (bao gồm cả chi phí hiệu quả). ➢ Thúc đẩy giáo dục, hiểu biết và đào tạo lâm sàng về Cảnh giác Dược. 1.1.2. Biến cố bất lợi (AE) và phản ứng có hại của thuốc (ADR): Biến cố bất lợi là sự việc hoặc tình trạng y khoa bao gồm bất kỳ dấu hiệu, triệu chứng, tình trạng bệnh tật hoặc kết quả xét nghiệm có chiều hướng xấu xảy ra trong quá trình, thời gian thử thuốc trên lâm sàng ảnh hưởng đến người tham gia thử thuốc trên lâm sàng, có hoặc không có liên quan đến thuốc thử lâm sàng [3]. Theo Luật Dược (2016), phản ứng có hại của thuốc (ADR) là những phản ứng không mong muốn có hại đến sức khỏe, có thể xuất hiện ở liều dùng bình thường. Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới (WHO), “ADR là một phản ứng độc hại, không được định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người để phòng bệnh, chẩn đoán bệnh hoặc chữa bệnh, hoặc làm thay đổi một chức năng sinh lý”. Định nghĩa này không bao gồm những phản ứng do dùng sai thuốc, dùng sai liều, dùng liều 3
cao, có chủ định hoặc vô tình [16]. Phân loại: Có thể phân loại ADR theo nhiều cách nhưng 2 cách sau đây hay được sử dụng nhất: ➢ Theo tần suất gặp: Theo cách phân loại này, một phản ứng có hại có thể xếp vào một trong các mục sau: Rất thường gặp: ADR >1/10; Thường gặp: ADR > 1/100; Ít gặp: 1/1 000 < ADR < 1/100; Hiếm gặp: ADR < 1/1 000; Rất hiếm gặp: ADR < 1/10 000. ➢ Theo typ: Có 2 typ chính là A và B Typ A: Typ A có đặc tính phụ thuộc liều dùng, thường gặp đối với các thuốc có phạm vi điều trị hẹp và các biểu hiện của ADR có liên quan đến tác dụng dược lý của thuốc nhưng cường độ vượt quá mức cần thiết. Typ B: Typ B có đặc tính không phụ thuộc liều, không liên quan đến các đặc tính dược lý đã biết của thuốc mà liên quan tới các yếu tố di truyền hoặc miễn dịch, có tính chất đặc ứng và thường không tiên đoán được. [2] 1.2. Tầm quan trọng của hoạt động theo dõi và giám sát phản ứng có hại của thuốc (ADR): ADR đã và đang được nhìn nhận là một vấn đề nghiêm trọng, gây ảnh hưởng tới chất lượng chăm sóc sức khỏe của người bệnh. Ước tính cho thấy ADR là nguyên nhân gây tử vong thứ tư ở Hoa Kỳ và Canada sau các bệnh lý tim mạch, ung thư và đột quỵ. Phân tích tổng hợp gần đây ước tính rằng hơn 180.000 người Mỹ có khả năng tử vong do ADR và hơn một triệu người có khả năng tổn thương liên quan đến ADR [35], tác động đến khoảng 2,4-30% người bệnh trong thời gian điều trị nội trú [48]. Trung bình, ADR gây kéo dài thời gian nằm viện thêm 1,74 ngày và làm tăng chi phí điều trị thêm khoảng 2013 US$ [13]. Mặc dù gây ra các gánh nặng nghiêm trọng về sức khỏe và kinh tế cho người bệnh cũng như hệ thống y tế, thống kê cho thấy có tới 70% các ADR có thể phòng tránh được [15]. Trong thực hành, để phát hiện các ADR mới và hiếm gặp, báo cáo ADR là cách tiếp cận cơ bản nhất. Hệ thống báo cáo ADR được xem là nền tảng của thực hành Cảnh giác dược của mỗi quốc gia. Trung tâm Uppsala Monitoring Centre được thành lập và đặt tại Uppsala, Thụy Điển vào năm 1978 với tư cách là Trung tâm Hợp tác của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) về Giám sát Thuốc toàn cầu. UMC có nhiệm vụ triển khai các khía cạnh kỹ thuật và khoa học của mạng lưới Cảnh giác Dược trên toàn thế giới của WHO 4
Việc báo cáo đầy đủ tất cả các ADR xuất hiện trong quá trình điều trị là rất quan trọng. Tuy nhiên, trong các trường hợp sau, báo cáo ADR được xem là tối cần thiết: ➢ ADR không định trước (unexpected): Bất kỳ một ADR nào, kể cả có thể dự đoán được bằng kinh nghiệm y khoa hoặc đã được quan sát trước đó trong một thuốc thuộc cùng nhóm tác dụng dược lý hoặc có cấu trúc hóa học tương tự, nhưng chưa được chỉ ra trên tờ tóm tắt thông tin sản phẩm, đều được phân loại là không định trước [36]. ➢ ADR nghiêm trọng (serious adverse drug reaction): Theo Hội nghị đồng thuận quốc tế chuẩn hoá các yêu cầu đánh giá thuốc trên người ICH, một ADR sẽ được phân loại là nghiêm trọng nếu thỏa mãn ít nhất một trong những trường hợp sau đây [36]: • Gây tử vong. • Đe dọa tính mạng. • Đòi hỏi người bệnh phải nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện. • Gây tàn phế hoặc mất khả năng vĩnh viễn, hoặc những trường hợp tạm thời nhưng ảnh hưởng đáng kể đến chất lượng cuộc sống người bệnh . • Gây dị tật hoặc khuyết tật bẩm sinh. • Là một biến cố y khoa quan trọng gây ra nguy hiểm cho người bệnh, có thể cần can thiệp y khoa để phòng ngừa một trong các hậu quả nêu trên. 1.3. Hoạt động Cảnh giác Dược ở Việt Nam: Hoạt động liên quan đến Cảnh giác Dược và giám sát tính an toàn của thuốc đã được triển khai tại Việt Nam từ năm 1994 trong khuôn khổ dự án SIDA “Hỗ trợ hệ thống quản lý Dược” do Chính phủ Thụy Điển tài trợ. Năm 1999, Việt Nam bắt đầu gia nhập mạng lưới giám sát thuốc toàn cầu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO Program for International Drug Monitoring - WHO PIDM) với đầu mối đặt tại Trung tâm UMC [3]. Năm 2009, sự ra đời của Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc đã đánh dấu bước thay đổi quan trọng trong hoạt động Cảnh giác Dược tại Việt Nam. Năm 2011, Trung tâm khu vực về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc thành phố Hồ Chí Minh trực thuộc Bệnh viện Chợ Rẫy đã được thành lập. Những đơn vị chuyên môn này cùng với Cục Quản lý 5
Dược, Cục Quản lý Khám, chữa bệnh, Cục Y tế dự phòng, Cục Quản lý Y, Dược cổ truyền, Cục Khoa học công nghệ và Đào tạo và các cơ quan quản lý khác trong ngành y tế là đầu mối chính trong hoạt động Thông tin thuốc và Cảnh giác Dược tại Việt Nam [3]. Trung tâm WHO – UMC Phản hồi Báo cáo Quốc tế Bộ Y Tế Quản lý rủi ro Cục quản lý dược Việt Nam Giao tiếp rủi ro Thẩm định Quốc gia Đánh giá rủi ro TT DI & ADR Quốc gia Phát hiện tín hiệu lý quản động Hoạt Quản lý cơ sở dữ liệu Tập trung hóa TT DI & ADR Quản lý cơ sở dữ khu vực liệu khu vực Khu vựcKhu Báo cáo Báo cáo Cơ sở khám Doanh nghiệp chữa bệnh kinh doanh Thông báo an toàn thuốc Phát hiện chất lượng Biến cố bất lợi của thuốc Sai sót trong điều trị Cộng đồng Bệnh nhân Hình 1.1: Cơ cấu hệ thống cảnh giác dược tại Việt Nam. [55] 1.3.1. Tầm nhìn, sứ mệnh, mục tiêu: Tầm nhìn: Phát triển mạng lưới Thông tin thuốc và Cảnh giác Dược toàn diện, hiệu quả đáp ứng nhiệm vụ tăng cường an toàn người bệnh và bảo vệ sức khỏe cộng đồng. Sứ mệnh: Đảm bảo sử dụng thuốc hợp lý, hiệu quả, an toàn thông qua giám sát an toàn thuốc và truyền thông về can thiệp giảm thiểu nguy cơ liên quan đến thuốc trong giai 6
đoạn nghiên cứu phát triển, phê duyệt cấp giấy phép lưu hành cũng như trong giai đoạn hậu mại của tất cả các thuốc. Mục tiêu: ➢ Phát hiện và cảnh báo kịp thời những vấn đề bất cập trong sử dụng thuốc. ➢ Góp phần đánh giá hiệu quả, an toàn, lợi ích, nguy cơ liên quan đến thuốc để đảm bảo lợi ích luôn vượt trội so với nguy cơ khi sử dụng thuốc. ➢ Tối đa hóa lợi ích và giảm thiểu nguy cơ trong sử dụng thuốc, góp phần tăng cường sử dụng thuốc hợp lý, hiệu quả, an toàn. ➢ Nâng cao nhận thức của nhân viên y tế và cộng đồng về Thông tin thuốc và Cảnh giác Dược thông qua giáo dục và truyền thông. [3] 1.3.2. Phạm vi hoạt động và nhiệm vụ: Phạm vi hoạt động: Hoạt động Cảnh giác Dược tại Việt Nam hiện nay tập trung vào việc theo dõi các vấn đề liên quan đến tính an toàn của thuốc, bao gồm thuốc hóa dược, vắc xin, sinh phẩm dùng trực tiếp trên người, thuốc y học cổ truyền và thuốc có nguồn gốc dược liệu. Các vấn đề liên quan đến tính an toàn của thuốc bao gồm phản ứng có hại của thuốc, sai sót liên quan đến thuốc, nghi ngờ thuốc giả, thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng và thông tin liên quan đến thuốc không có hoặc không đạt hiệu quả điều trị. Một số vấn đề khác liên quan đến thuốc như tính an toàn khi sử dụng thực phẩm bảo vệ sức khỏe và thiết bị y tế không nằm trong phạm vi của hướng dẫn này. [3] Nhiệm vụ: (1) Thu thập và quản lý các báo cáo về các vấn đề liên quan đến tính an toàn của thuốc bao gồm: báo cáo phản ứng có hại của thuốc, báo cáo về sai sót liên quan đến thuốc và báo cáo nghi ngờ thuốc giả, thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng và thông tin liên quan đến thuốc không có hoặc không đạt hiệu quả điều trị. (2) Phối hợp các hoạt động khác liên quan đến thu thập báo cáo về các biến cố bất lợi của thuốc (từ các thử nghiệm lâm sàng, chương trình tiêm chủng và các chương trình y tế mục tiêu quốc gia khác) và các hoạt động giám sát chủ động về biến cố bất lợi của thuốc. (3) Phát hiện, thông báo kịp thời và xử lý tín hiệu về tính an toàn của thuốc 7
(những biến cố bất lợi chưa biết hoặc chưa được mô tả đầy đủ liên quan đến một thuốc hoặc nhiều thuốc phối hợp). (4) Cung cấp thông tin về các biến cố bất lợi xảy ra liên quan tới chất lượng thuốc và hỗ trợ công tác quản lý chất lượng thuốc. (5) Phát hiện và góp phần giảm thiểu các sai sót trong kê đơn, sao chép y lệnh, cấp phát và sử dụng thuốc. (6) Đánh giá nguy cơ và quản lý nguy cơ liên quan đến thuốc. (7) Truyền thông có hiệu quả các vấn đề an toàn thuốc bao gồm cả việc bác bỏ những thông tin sai lệch về tính an toàn của thuốc. (8) Củng cố và phát triển hoạt động Thông tin thuốc; Cập nhật thông tin có được từ mạng lưới Cảnh giác Dược vào các chính sách quốc gia liên quan đến dược phẩm và các văn bản quy phạm pháp luật, các hướng dẫn chuyên môn kỹ thuật của ngành y tế để mang lại lợi ích cho người bệnh và cộng đồng. [3] II. Ví trí, vai trò của Doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm trong hệ thống Cảnh giác Dược: 2.1. Doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm: DNKDDP bao gồm cơ sở sản xuất và/hoặc xuất khẩu nhập khẩu thuốc, nguyên liệu làm thuốc; cơ sở kinh doanh dịch vụ bảo quản thuốc, nguyên liệu làm thuốc; cơ sở bán thuốc, nguyên liệu làm thuốc; cơ sở bán lẻ thuốc bao gồm nhà thuốc, quầy thuốc, tủ thuốc trạm y tế xã, cơ sở chuyên bán lẻ dược liệu, thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền; cơ sở kinh doanh dịch vụ kiểm nghiệm thuốc, nguyên liệu làm thuốc; cơ sở kinh doanh dịch vụ thử thuốc trên lâm sàng; cơ sở kinh doanh dịch vụ thử tương đương sinh học của thuốc; các công ty đăng ký, sản xuất, xuất nhập khẩu, phân phối thuốc lưu hành tại Việt Nam và các công ty nước ngoài có giấy phép hoạt động về thuốc và nguyên liệu làm thuốc tại Việt Nam [3]. 2.2. Trách nhiệm của Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm trong hệ thống Cảnh giác dược: Doanh nghiệp kinh doanh dược phẩm (DNKDDP) có vai trò rất quan trọng trong hệ thống Cảnh giác dược, thông qua thực hiện các vai trò [3]: ➢ Tổ chức theo dõi về chất lượng, an toàn, hiệu quả của thuốc khi đưa thuốc ra lưu hành trên thị trường. 8
➢ Báo cáo và cập nhật thông tin về biến cố bất lợi (và/hoặc phản ứng sau tiêm chủng) liên quan đến thuốc/sinh phẩm do cơ sở mình sản xuất, đăng ký lưu hành, pha chế, chế biến và kinh doanh cho Trung tâm Quốc gia và Trung tâm khu vực về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc theo quy định hiện hành. ➢ Cập nhật thông tin về chất lượng, an toàn và hiệu quả của thuốc do cơ sở mình sản xuất, đăng ký lưu hành, pha chế, chế biến và kinh doanh cho Cục Quản lý Dược trong trường hợp các thông tin này chưa được cập nhật vào hồ sơ đăng ký thuốc khi thuốc còn đang lưu hành trên thị trường theo quy định hiện hành. ➢ Trong trường hợp thuốc có Giấy đăng ký lưu hành tại Việt Nam cũng được lưu hành ở các nước khác, cần cập nhật các thay đổi mới về quản lý thuốc liên quan đến vấn đề an toàn như thông tin trên nhãn, giới hạn tiếp cận thuốc, rút giấy đăng ký lưu hành và thu hồi sản phẩm của cơ quan quản lý dược phẩm nước ngoài cho Cục Quản lý Dược theo quy định hiện hành. ➢ Xây dựng và triển khai kế hoạch quản lý nguy cơ và giảm thiểu nguy cơ đối với các thuốc có nguy cơ cao do cơ sở mình sản xuất, đăng ký lưu hành, pha chế, chế biến và kinh doanh theo các quy định pháp luật hiện hành ➢ Thực hiện các trách nhiệm quy định tại Điều 76, 77, 78 của Luật Dược [5]. III. Các quy định hiện hành liên quan đến hoạt động báo cáo ADR của các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm tại Việt Nam: 3.1. Báo cáo an toàn thuốc đơn lẻ xảy ra trên lãnh thổ Việt Nam: ➢ Các trường hợp phải báo cáo [3]: Tất cả các trường hợp phản ứng có hại của thuốc, sai sót liên quan đến thuốc, nghi ngờ thuốc giả hoặc thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng, và thuốc không có hoặc không đạt hiệu quả điều trị, xảy ra trên lãnh thổ Việt Nam liên quan đến thuốc do cơ sở sản xuất, đăng ký hoặc phân phối. Yêu cầu của báo cáo [3]: • Báo cáo cần được gửi trong thời gian sớm nhất có thể sau ngày số không, ngay cả khi thông tin thu được chưa đầy đủ (báo cáo ban đầu). Cần gửi bổ sung báo cáo nếu thu thập được thêm thông tin (báo cáo bổ sung). • Báo cáo ban đầu: bao gồm tối đa các thông tin hiện có, trong đó cần có 9
các thông tin tối thiểu đủ để xác định rõ người bệnh, người báo cáo, phản ứng xảy ra và thuốc nghi ngờ. • Báo cáo bổ sung: cập nhật, chỉnh sửa các thông tin chưa có, chưa đầy đủ hoặc chưa chính xác trong báo cáo ban đầu liên quan đến người bệnh, phản ứng xảy ra, thuốc nghi ngờ, người báo cáo, thuốc dùng đồng thời, cách xử trí phản ứng, đánh giá của bác sĩ điều trị hoặc người báo cáo. ➢ Biểu mẫu báo cáo: sử dụng một trong các mẫu báo cáo sau [3]: • Mẫu báo cáo phản ứng có hại của Bộ Y tế dành cho các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh (Phụ lục 1). • Mẫu báo cáo của Hội đồng các tổ chức quốc tế về khoa học y học (mẫu báo cáo CIOMS I) (Phụ lục 2). • Mẫu báo cáo bất thường về chất lượng thuốc (chỉ áp dụng cho trường hợp nghi ngờ thuốc giả hoặc thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng nhưng không gây ra biến cố bất lợi trên bệnh nhân). • Mẫu báo cáo tai biến nặng sau tiêm chủng (chỉ áp dụng cho trường hợp biến cố bất lợi liên quan đến vắc xin hoặc tiêm chủng). ➢ Thời hạn báo cáo [3]: • ADR nghiêm trọng gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng người bệnh: báo cáo ban đầu gửi trong thời gian sớm nhất có thể nhưng không muộn hơn 7 ngày làm việc kể từ ngày số không; báo cáo bổ sung trong thời gian sớm nhất có thể nhưng không muộn hơn 15 ngày làm việc kể từ ngày nhận được thông tin bổ sung. • ADR nghiêm trọng không thuộc loại gây tử vong hoặc đe dọa tính mạng người bệnh: báo cáo ban đầu gửi trong thời gian sớm nhất có thể nhưng không muộn hơn 15 ngày làm việc kể từ ngày số không; báo cáo bổ sung gửi trong thời gian sớm nhất có thể nhưng không muộn hơn 15 ngày làm việc kể từ ngày nhận được thông tin bổ sung. • ADR không nghiêm trọng: báo cáo ban đầu gửi trong thời gian sớm nhất có thể nhưng không muộn hơn 30 ngày theo lịch kể từ ngày số không; báo cáo bổ sung gửi trong thời gian sớm nhất có thể nhưng không muộn hơn 30 ngày theo lịch kể từ ngày nhận được thông tin bổ sung. • Trường hợp sai sót liên quan đến thuốc dẫn đến xảy ra biến cố bất lợi 10
trên bệnh nhân, trường hợp nghi ngờ thuốc giả hoặc thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng dẫn đến xảy ra biến cố bất lợi trên bệnh nhân, trường hợp thuốc không có hoặc không đạt hiệu quả điều trị: thời hạn báo cáo được áp dụng như đối với báo cáo ADR và được quyết định theo mức độ nghiêm trọng của biến cố. • Trường hợp sai sót liên quan đến thuốc nhưng không gây ra biến cố bất lợi trên bệnh nhân, trường hợp nghi ngờ thuốc giả hoặc thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng nhưng không gây ra biến cố bất lợi trên bệnh nhân: thời hạn báo cáo được áp dụng như đối với báo cáo ADR không nghiêm trọng. 3.2. Báo cáo an toàn thuốc định kỳ: ➢ Các trường hợp phải báo cáo: tất cả các trường hợp nghi ngờ xảy ra ADR trong và ngoài lãnh thổ Việt Nam, liên quan đến mỗi thuốc mà cơ sở sản xuất, đăng ký hoặc phân phối ở Việt Nam. ➢ Biểu mẫu báo cáo: cơ sở cần sử dụng một trong các mẫu báo cáo sau [3]: • Báo cáo định kỳ về tính an toàn của thuốc (PSUR) hoặc Báo cáo đánh giá định kỳ về hiệu quả và tính an toàn của thuốc (PBRER) theo Hướng dẫn E2C của Hội nghị hòa hợp quốc tế (ICH) (báo cáo có thể được viết bằng ngôn ngữ tiếng Anh hoặc tiếng Việt). Báo cáo này cần nộp kèm báo cáo tóm tắt về hiệu quả và tính an toàn của thuốc bằng tiếng Việt. • Báo cáo an toàn, hiệu quả của thuốc sau khi lưu hành theo quy định hiện hành về đăng ký thuốc. ➢ Thời hạn báo cáo: gửi báo cáo trong thời gian sớm nhất có thể nhưng không muộn hơn 90 ngày theo lịch sau khoảng thời gian mà báo cáo bao phủ. Thông tin trong báo cáo được tổng hợp theo chu kỳ đối với từng sản phẩm. Chu kỳ này do cơ sở kinh doanh Dược lựa chọn và đăng ký khi nộp báo cáo ADR định kỳ lần đầu. Hướng dẫn này khuyến khích báo cáo theo chu kỳ hàng năm kể từ ngày sinh quốc tế của thuốc. IV. Phát hiện tín hiệu an toàn thuốc trong cơ sở dữ liệu báo cáo từ Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm: 4.1. Định nghĩa quản lý tín hiệu an toàn thuốc: Phát hiện tín hiệu và đánh giá các tín hiệu này là hoạt động quan trọng nhất 11
của Cảnh giác Dược [41]. WHO định nghĩa một tín hiệu là: "Thông tin được báo cáo về mối quan hệ nhân quả có thể xảy ra giữa một tác dụng phụ và một loại thuốc, trong đó mối quan hệ chưa được biết hoặc được ghi chép không đầy đủ trước đây". Thông thường, một số báo cáo nhất định sẽ thể hiện một tín hiệu [51]. Các tín hiệu này được báo cáo cho các trung tâm Cảnh giác Dược vùng, sau đó là các trung tâm Quốc gia. Cuối cùng, tất cả các báo cáo trường hợp được lưu trữ trong cơ sở dữ liệu tại các Trung tâm Quốc gia cũng như được gửi đến Trung tâm Hợp tác của WHO về Giám sát Thuốc Quốc tế (Trung tâm Giám sát Upsala) [51] [47]. Tín hiệu: Là thông tin ghi nhận từ một hoặc nhiều nguồn khác nhau, gợi ý đến những phản ứng có hại mới liên quan đến thuốc, hoặc những khía cạnh mới của một phản ứng có hại liên quan đến thuốc đã biết trước đó. Những khía cạnh mới của mối liên quan giữa các cặp thuốc và biến cố đã biết có thể bao gồm những thay đổi về tần suất, phân bố (ví dụ: tuổi, giới tính, quốc gia), thời gian xuất hiện, mức độ nặng hoặc hậu quả của phản ứng có hại. Đánh giá tín hiệu: Là quá trình đánh giá tín hiệu dựa trên những dữ liệu hiện có để xác định mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và biến cố mới xuất hiện hoặc xác định những thay đổi của nguy cơ đã biết. Quá trình đánh giá có thể sử dụng cả dữ liệu lâm sàng và phi lâm sàng và cần đảm bảo đánh giá toàn diện tất cả các nguồn thông tin. Quản lý tín hiệu: Là chuỗi các hoạt động đánh giá dựa trên dữ liệu hiện có, bao gồm từ các ca báo cáo đơn lẻ, các nghiên cứu hoặc chương trình giám sát chủ động, thông tin từ y văn và các nguồn dữ liệu khác, từ đó đánh giá liệu có thực sự xuất hiện các nguy cơ mới hoặc có sự thay đổi đối với các nguy cơ đã biết hay không, cùng với đó là việc đưa ra các khuyến cáo, đề xuất biện pháp truyền thông và theo dõi phù hợp. Quy trình quản lý tín hiệu thường bao gồm các bước: phát hiện tín hiệu, đánh giá tín hiệu và thực hiện các biện pháp truyền thông, quản lý nguy cơ. Phát hiện tín hiệu là một bước rất quan trọng trong tiến trình Cảnh giác Dược nhằm tìm ra những nguy cơ tiềm ẩn của thuốc và các sản phẩm y tế từ các nguồn dữ liệu khác nhau, đặc biệt khi nguy cơ đó có thể ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng, để có biện pháp can thiệp thích hợp. Một mạng lưới Cảnh giác Dược toàn diện không thể thiếu các hoạt động đánh giá thường xuyên, định kỳ dữ liệu an toàn thuốc, bao gồm báo cáo ADR tự nguyện (hệ thống theo dõi thụ động) và các hoạt động nghiên cứu, giám sát chủ động những vấn đề an toàn thuốc nghiêm trọng, đặc thù. Hệ thống theo dõi thụ động thông qua 12
các báo cáo ADR tự nguyện có thể giúp phát hiện và đánh giá các tín hiệu về an toàn thuốc một cách định tính (không xác định được tần suất xảy ra) khi mối quan hệ nhân quả với thuốc được xác lập trong mỗi báo cáo cụ thể, đồng thời có sự lặp lại thể hiện ở số lượng và chất lượng báo cáo. Ngược lại, hệ thống giám sát chủ động cho phép định lượng được tỷ lệ (tần suất) gặp phải các biến cố bất lợi thông qua nhiều phương pháp nghiên cứu khác nhau như: theo dõi biến cố thuần tập (cohort event monitoring - CEM), hệ thống đăng ký (registry), nghiên cứu thuần tập ở các cơ sở điều trị trọng điểm (sentinel-site cohort study), các nghiên cứu lâm sàng, nghiên cứu bệnh chứng, nghiên cứu quan sát được tiến hành trong giai đoạn hậu mại (pha IV). Giám sát chủ động đặc biệt có ý nghĩa trong các chương trình y tế quốc gia như các chương trình phòng chống HIV/AIDS, lao, sốt rét và chương trình tiêm chủng mở rộng, giúp cung cấp bằng chứng trong việc lựa chọn những thuốc mới, vắc xin mới, phác đồ điều trị mới hoặc sửa đổi hướng dẫn điều trị [3]. 4.2. Các phương pháp phát hiện tín hiệu thuốc ADR: Đối với cơ sở dữ liệu báo cáo tự nguyện, một số phương pháp phát hiện tín hiệu được sử dụng hiện nay là: ➢ Phương pháp chuyên gia: các báo cáo ADR được gửi tới các chuyên gia, sau đó được đánh giá cho từng ca hoặc chuỗi các ca. ➢ Phương pháp khai phá dữ liệu: là các kỹ thuật phát hiện tín hiệu ADR bằng việc sử dụng lợi thế của việc tính toán, phân tích trên một tập dữ liệu lớn. Các phương pháp khai phá dữ liệu dùng để phát hiện tín hiệu đều dựa trên bảng 2x2 sau: Biến cố bất lợi Y Không biến cố bất lợi Y Sử dụng thuốc X a b Không sử dụng thuốc X c d 4.2.1. PRR (Proportional Reporting Ratio) [49]: PRR được tính theo công thức sau: a ⁄ (a + b) 푃푅푅 = c ⁄ (c + d) Kiểm định khi bình phương: 13
(a ∗ d − b ∗ c) 2 (a + b + c + d) χ2 = (a + b)(c + d)(a + c)(b + d) Tín hiệu được gọi là hình thành đối với một thuốc trong khoảng thời gian nhất định khi thỏa mãn 3 điều kiện sau [49]: o Có ít nhất 3 báo cáo liên quan tới thuốc đó trong khoảng thời gian đánh giá. o Kiểm định khi bình phương lớn hơn hoặc bằng 4 (휒 2 ≥ 4) o Giá trị PRR lớn hơn hoặc bằng 2 (푃푅푅 ≥ 2) 4.2.2. ROR (Reporting Odds Ratio) [46]: ROR được tính theo công thức sau: / ROR = / Khoảng tin cậy 95% của ROR được tính theo công thức: 1 1 1 1 ln(푅 푅)±1,96√( + + + ) ROR(IC95%) = 푒 Tín hiệu được hình thành khi thỏa mãn 2 điều kiện là số báo cáo của cặp thuốc- AE lớn hơn 3 và cận dưới khoảng tin cậy 95% của ROR lớn hơn 1 [46]. Trong tần suất phương pháp có hai thuật toán được sử dụng là PRR và ROR. Về mặt lý thuyết, ROR có thể được ưu tiên hơn PRR bởi dễ áp dụng và cho phép hiệu chỉnh theo các biến số khác nhau thông qua phân tích hồi quy logistic. Một điểm ưu tiên khác của việc sử dụng ROR là hiện tượng báo cáo thấp hơn thực tế (báo cáo dưới mức) về thuốc hoặc ADR không ảnh hưởng đến giá trị của ROR [23], [43]. V. Hoạt động nghiên cứu đã tiến hành trên dữ liệu báo cáo ADR từ Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm trên thế giới và tại Việt Nam: Trên thế giới, các nghiên cứu về báo cáo ADR của DNKDDP được thực hiện đa dạng ở cả quy mô cơ sở dữ liệu và phương pháp nghiên cứu, phân tích. Trong đó, một nghiên cứu thực hiện tại Hàn Quốc tiến hành so sánh cơ sở dữ liệu báo cáo giữa bệnh viện, DNKDDP, dược sĩ và người sử dụng thuốc trong năm 2016. Nghiên cứu thực hiện trên 228,939 báo cáo, so sánh tỷ trọng báo cáo trên 4 cơ sở dữ liệu trên. Nghiên cứu tiến hành khảo sát cơ cấu nhân chủng học liên quan đến giới tính, tuổi, đánh giá mối quan hệ nhân quả giữa AE và thuốc. Chất lượng báo cáo cũng được tính 14
toán dựa trên sự hoàn thiện của báo cáo. Báo cáo ADR cũng được tính toán theo từng tháng trong nghiên cứu này [24]. Một nghiên khác cứu so sánh hệ thống Cảnh giác dược của 3 quốc gia (Hàn Quốc, Nhật Bản và Đài Loan) để mô tả đặc điểm của hệ thống báo cáo nguyện, phương pháp phát hiện tín hiệu và cơ sở dữ liệu quan sát ở các quốc gia này. Những chỉ tiêu được nghiên cứu là số lượng báo cáo trong 3 năm (2007, 2008, 2009), tỷ trọng báo cáo phân loại theo người gửi báo cáo (DNDP, CSKCB, dược sĩ, người sử dụng thuốc), cơ sở và phương pháp phát hiện tín hiệu [38]. Nghiên cứu ở Hàn Quốc đánh giá vai trò của các cơ sở dữ liệu trong hệ thống Cảnh giác Dược trong cùng một quốc gia. Mặt khác nghiên cứu so sánh trên 3 quốc gia lại cho thấy được ưu điểm trong việc so sánh hệ thống Cảnh giác Dược, qua đó chỉ ra được nhưng hạn chế ở mức độ vĩ mô mà nghiên cứu ở Hàn Quốc không thực hiện được. Hai nghiên cứu trên mô tả đặc điểm của hệ thống Cảnh giác Dược, trong khi đó một số nghiên cứu khác tiến hành đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố đến xu hướng của báo cáo. Nghiên cứu ở Nhật Bản về xu hướng trong dữ liệu báo cáo ADR của nhà sản xuất cho 5 thuốc trong giai đoạn mới được tung ra thị trường. Qua đó đánh giá sự ảnh hưởng của việc một thuốc mới được tung ra thị trường đến số lượng báo cáo ADR liên quan đến thuốc đó trong vòng 2 năm. Nghiên cứu thực hiện khảo sát trên số lượng báo cáo trong vòng 2 năm, tỷ lệ mức độ nghiêm trọng của các báo cáo [19]. Tại Việt Nam, hai nghiên cứu tiêu biểu tập trung phân tích về báo cáo ADR của DNKDDP tại Việt Nam, là đề tài “Khảo sát thực trạng báo cáo ADR của đơn vị kinh doanh thuốc giai đoạn 2014 – 2015” [4] và đề tài “Khảo sát thực trạng báo cáo phản ứng có hại (ADR) của đơn vị kinh doanh thuốc tại Trung tâm DI & ADR Việt Nam trong giai đoạn 2010-2017” [1]. Hai nghiên cứu tập trung vào nghiên cứu xu hướng và cơ cấu của cơ sở dữ liệu báo cáo của DNKDDP, thông qua những chỉ số như số lượng báo cáo, cơ cấu báo cáo phân loại theo mức độ nghiêm trọng, công ty gửi báo cáo, thuốc và nhóm thuốc được báo cáo, ADR được báo cáo. Nghiên cứu tiến hành đánh giá chất lượng báo cáo thông qua khuyến cáo năm 2013 của Trung tâm WHO-UMC (Phương pháp vigiGrade). Ngoài ra, 2 nghiên cứu còn tiến hành so sánh cơ sở dữ liệu của DNKDDP và CSKCB để chỉ ra được vị trí và vai trò của các cơ sở dữ liệu trong hệ thống báo cáo ADR. Nghiên cứu “Khảo sát thực trạng báo cáo phản ứng có hại (ADR) của đơn vị kinh doanh thuốc tại Trung tâm DI & ADR Việt Nam trong giai đoạn 2010- 2017”cũng đã phân tích tín hiệu của cặp thuốc ADR dựa trên chỉ số ROR. Đề tài “Khảo sát thực trạng báo cáo ADR của đơn vị kinh doanh thuốc giai đoạn 2014 – 15
2015” tiến hành nghiên cứu tác động của truyền thông nguy cơ với vaccin 5 trong 1 (Quivnaxem). Đây là hai đề tài nghiên cứu một cách toàn diện về hệ thống báo cáo của DNKDDP. Đồng thời cũng chỉ ra được vai trò và đóng góp của cơ sở dữ liệu DNKDDP cho hệ thống Cảnh giác Dược quốc gia. Tiếp nối hai nghiên cứu trước đây, nghiên cứu này tập trung phân tích về cơ sở dữ liệu của DNKDDP trong giai đoạn 2010 – 2019. Tiến hành xác định xu hướng báo cáo và cơ cấu của trong giai đoạn 10 năm với lượng cơ sở dữ lớn để khái quát được đặc điểm của hệ thống báo cáo của DNKDDP. Ngoài ra, nghiên cứu cũng tiến hành khảo sát xu hướng của báo cáo trong một giai đoạn này, nhằm thấy được sự phát triển của cơ sở dữ liệu cũng như vai trò của Hướng dẫn Cảnh giác dược, Trung tâm DI & ADR Quốc gia trong hệ thống báo cáo tự nguyện. Tín hiệu ROR được tính toán để thấy được sự thay đổi theo thời gian để quan sát được quá trình xuất hiện tín hiệu ADR trong giai đoạn 2010 – 2019. Nhìn chung, nghiên cứu này hướng tới phân tích trong một giai đoạn dài hơn và một góc nhìn tổng quan hơn những nghiên cứu được thực hiện tại Việt Nam trước đó. Từ đó có thể đưa ra được những kiến nghị và giải pháp phù hợp nhằm cải thiện hoạt động báo cáo ADR tại Việt Nam. 16
PHẦN 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU I. Đối tượng nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu bao gồm các báo cáo ADR của các DNKDDP đã gửi tới Trung tâm DI & ADR Quốc trong giai đoạn từ ngày 01/01/2010 đến ngày 31/12/2019. II. Địa điểm nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến hành tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia và Bộ môn Quản lý – Kinh tế dược, trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội. III. Phương pháp nghiên cứu: 3.1. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả, không can thiệp thu thập thông tin thông qua hồi cứu dữ liệu. 3.2. Thu thập số liệu: ➢ Phương pháp thu thập dữ liệu: Dữ liệu được lấy từ cở sở nhập liệu báo cáo từ các DNKDDP gửi tới Trung tâm DI & ADR Quốc gia có ngày nhận từ 1/1/2010 đến ngày 31/12/2019. ➢ Nguồn dữ liệu: Cơ sở dữ liệu nhập liệu báo cáo ADR từ DNKDDP của Trung tâm DI & ADR Quốc gia. 3.3. Tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ: ➢ Tiêu chuẩn lựa chọn: Tất cả các báo cáo ADR từ các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm được ghi nhận bởi Trung tâm DI & ADR Quốc gia từ ngày 1/1/2010 đến ngày 31/12/2019. ➢ Tiêu chuẩn loại trừ: Các báo cáo không có thông tin về thuốc nghi ngờ hoặc không có thông tin mô tả về biến cố bất lợi. 3.4. Phương pháp nghiên cứu: Mẫu báo cáo được hoàn thành dựa trên mẫu báo cáo phản ứng có hại của Bộ Y tế Việt Nam hoặc mẫu báo cáo CIOMS và mẫu báo cáo cho các CSKCB (trình bày trong Phụ lục 1,2) Hoạt chất nghi ngờ được đánh giá phân loại theo hệ thống phân loại ATC của WHO. Mã biểu hiện AE được dịch sang Tiếng Anh (đối với những AE là Tiếng Việt) và được chuẩn hóa theo mã PT (preferred terms) theo bộ thuật ngữ MedDRA [31]. 17
Mã biểu hiện AE/phản ứng tương ứng cũng được phân loại theo hệ cơ quan chịu ảnh hưởng (SOC). Thời gian gửi báo cáo được tính theo thời gian gửi báo cáo lần đầu. Mức độ nghiêm trọng được ghi nhận trực tiếp từ nội dung trong báo cáo. Đối với những báo cáo có nhiều mức độ nghiêm trọng, nghiên cứu quy ước chọn mức độ nghiêm trọng cao nhất. Tín hiệu của cặp thuốc – AE dựa vào chỉ số ROR (Reporting Odd Ratios). ROR được tính toán theo công thức: / ROR = / ➢ Khoảng tin cậy 95% của ROR được tính theo công thức: 1 1 1 1 ln(푅 푅)±1,96√( + + + ) ROR(IC95%) = 푒 ➢ Trong đó a, b, c, d của mỗi thuốc X và biến cố bất lợi Y được mô tả trong 2x2 sau đây: Biến cố bất lợi Y Không biến cố bất lợi Y Sử dụng thuốc X a b Không sử dụng thuốc X c d Tín hiệu được hình thành khi thỏa mãn 2 điều kiện là số báo cáo của cặp thuốc- AE lớn hơn 3 và cận dưới khoảng tin cậy 95% của ROR lớn hơn 1 [46]. 3.5. Xử lí số liệu: Phần mềm Excel phiên bản 365 được sử dụng để thu thập, chuẩn hóa và xử lí số liệu, vẽ biểu đồ. Phần mềm R studio phiên bản 1.4.1103, Package “PhViD” được sử dụng để tính ROR. Package “Changepoint” được sử dụng để xác định điểm cắt thay đổi theo thời gian. IV. Nội dung nghiên cứu và các chỉ số nghiên cứu: 4.1. Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm và xu hướng của báo cáo ADR của các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm trong giai đoạn 2010 – 2019: ➢ Xu hướng báo cáo ADR của DNKDDP trong giai đoạn 2010 – 2019. - Số lượng và tỷ trọng báo cáo ADR của các DNKDDP trong dữ liệu 18
chung về báo cáo ADR trong giai đoạn 2010 – 2019. • Số lượng báo cáo theo từng năm của DNKDDP. • Số lượng báo cáo theo từng năm của DNKDDP và CSKCB. • Tỷ trọng báo cáo của DNKDDP trên tổng số lượng báo cáo. - Đặc điểm xu hướng báo cáo của DNKDDP được đánh giá theo số lượng báo cáo từng năm, số lượng DNDP trong giai đoạn 2010 – 2019. • Số lượng báo cáo theo từng năm trong giai đoạn 2010 – 2019. • Số lượng DNKDDP tham gia báo cáo theo từng năm trong giai đoạn 2010 – 2019. - Số lượng báo cáo ADR theo từng tháng và điểm thay đổi về xu hướng báo cáo trong giai đoạn 2010 – 2019. • Số lượng báo cáo theo từng tháng giai đoạn 2010 – 2019. • Điểm thay đổi được xác định trong giai đoạn 2010 – 2019. ➢ Cơ cấu báo cáo ADR của DNKDDP giai đoạn 2010 – 2019: - Cơ cấu báo cáo theo số lượng báo cáo của các Doanh nghiệp dược phẩm trong giai đoạn 2010 – 2019. • Số lượng báo cáo của các DNKDDP tham gia báo cáo nhiều nhất giai đoạn 2010 – 2019. • Tỷ trọng về số lượng báo cáo của các DNKDDP tham gia báo cáo nhiều nhất giai đoạn 2010 – 2019. - Cơ cấu báo cáo phân loại theo mức độ nghiêm trọng trong giai đoạn 2010 – 2019. • Số lượng và tỷ trọng báo cáo phân loại theo mức độ nghiêm trọng của ADR giai đoạn 2010 – 2019. - Cơ cấu báo cáo phân loại theo nhóm thuốc nghi ngờ trong giai đoạn 2010 – 2019. • Số lượng và tỷ trọng các nhóm thuốc phân loại theo mã ATC (bậc 1 và bậc 3) giai đoạn 2010 – 2019. - Số lượng hoạt chất được báo cáo trong giai đoạn 2010 – 2019. 19
• Số lượng và tỷ trọng của 10 hoạt chất được báo cáo nhiều nhất giai đoạn 2010 – 2019. - Tỷ lệ thuốc được báo cáo bởi Nhà sản xuất/phân phối trong giai đoạn 2010 – 2019. • Tỷ lệ được báo cáo bởi Nhà sản xuất/phân phổi của 6 thuốc có số lượng báo cáo nhiều nhất giai đoạn 2010 – 2019. - Cơ cấu AE phân loại theo hệ cơ quan chịu ảnh hưởng (SOC) trong giai đoạn 2010 – 2019. • Số lượng và tỷ trọng AE phân loại theo mã SOC giai đoạn 2010 – 2019. - Cặp thuốc – Biến cố bất lợi (AE) trong giai đoạn 2010 – 2019. • Số lượng và tỷ trọng của 20 cặp thuốc AE được báo cáo nhiều nhất trong giai đoạn 2010 – 2019. 4.2. Mục tiêu 2: Phân tích sự hình thành tín hiệu trong dữ liệu về báo cáo ADR của các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm trong giai đoạn 2010 – 2019: ➢ Tín hiệu ROR của cặp thuốc - AE trong giai đoạn 2010 – 2019. - Số lượng của 9 cặp thuốc – AE được báo cáo nhiều nhất trong giai đoạn 2010 – 2019. - Giá trị ROR của 9 cặp thuốc – AE được báo cáo nhiều nhất theo thời gian trong giai đoạn 2010 – 2019. ➢ Tín hiệu ROR của các cặp Thuốc – dùng thuốc ngoài chỉ định được phê duyệt trong giai đoạn 2010 – 2019. - Số lượng và giá trị ROR của các cặp thuốc – dùng thuốc ngoài chỉ định được phê duyệt trong giai đoạn 2010 – 2019. 20
PHẦN 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU I. Mô tả đặc điểm và xu hướng của báo cáo ADR của các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm trong giai đoạn 2010 – 2019: 1. Số lượng và xu hướng báo cáo ADR của DNKDDP trong giai đoạn 2010 – 2019: 1.1. Số lượng và tỷ trọng báo cáo ADR của các DNKDDP trong dữ liệu chung về báo cáo ADR: Nghiên cứu bắt đầu tiến hành khảo sát số lượng và tỷ trọng báo cáo ADR của các DNKDDP trên tổng số báo cáo (tổng báo cáo của CSKCB và DNKDDP) được thể hiện ở bảng 3.1. Bảng 3.1. Số lượng và tỷ trọng báo cáo ADR hàng năm của DNKDDP trong tổng số báo cáo giai đoạn 2010 – 2019 Số lượng báo cáo Tổng số báo cáo % trên tổng số Năm từ DNKDDP ADR trong CSDL báo cáo 2010 33 1840 1,79 2011 77 2485 3,10 2012 213 3237 6,58 2013 255 5718 4,46 2014 608 8395 7,24 2015 702 9268 7,57 2016 1599 11066 14,45 2017 1669 11932 13,99 2018 1545 12622 12,24 2019 1725 15310 11,27 Tổng 8426 81873 10,29 Kết quả khảo sát cho thấy, trong thời gian 10 năm từ 2010 – 2019, các DNKDDP đã đóng góp trung bình 10,29% số báo cáo trong dữ liệu chung về an toàn thuốc tại Việt Nam. Cụ thể, tỷ trọng báo cáo của DNDP có xu hướng tăng dần trong giai đoạn từ 2010 – 2016 (từ 1,79% đến 14,45%) sau đó giảm dần vào giai đoạn 2016 – 2019 (từ 14,45% xuống còn 11,27%). 1.2. Đặc điểm xu hướng báo cáo của DNKDDP được đánh giá theo số lượng báo cáo từng năm, số lượng DNDP: 21
Để thể hiện rõ hơn xu hướng báo cáo, dữ liệu về số lượng báo cáo và số lượng Doanh nghiệp tham gia báo cáo theo thời gian trong giai đoạn 2010 – 2019 được thể hiện trong hình 3.1. Nghiên cứu cho thấy số lượng báo cáo gửi bởi các DNKDDP tăng dần theo từng năm. Từ 33 báo cáo năm 2010 tăng đến 1725 báo cáo vào năm 2019 (tăng 52 lần). Đồng thời, ngày càng có nhiều DNKDDP tham gia vào công tác báo cáo ADR (với 6 DN năm 2010 lên đến 44 DN trong năm 2019). Giai đoạn tăng nhiều nhất là 2015 – 2016, từ 702 lên đến 1599 báo cáo (2,28 lần). 2000 100 1800 90 1725 1669 1600 80 1599 1545 1400 70 1200 60 1000 50 44 800 40 702 37 37 600 608 33 30 25 26 400 22 20 14 200 12 213 255 10 6 77 0 33 0 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 Số lượng báo cáo Số lượng DN tham gia báo cáo Hình 3.1: Số lượng Doanh nghiệp Dược phẩm tham gia báo cáo và số lượng báo cáo theo từng năm trong giai đoạn 2010 – 2019 1.3. Số lượng báo cáo ADR theo từng tháng và điểm thay đổi về xu hướng báo cáo: Giai đoạn ghi nhận sự gia tăng nhanh chóng về số lượng báo cáo ADR, dữ liệu báo cáo theo từng tháng và điểm có sự thay đổi trong số lượng báo cáo được thể hiện ở hình 3.2. Trong giai đoạn 2010 – 2019, cơ sở dữ liệu của DNKDDP xác định được điểm thay đổi quan trọng nhất trong xu hướng báo cáo là vào tháng 8/2015. Thời điểm có sự thay đổi rõ rệt trong số lượng báo cáo. Ngoài ra, trong 1 năm, các tháng cuối năm ghi nhận số lượng báo cáo cao hơn giai đoạn đầu năm. 22
8/2015 Hình 3.2: Điểm thay đổi về số lượng báo cáo trong hệ thống báo cáo giai đoạn 2010 - 2019 2. Cơ cấu báo cáo ADR của DNKDDP giai đoạn 2010 – 2019: 2.1. Cơ cấu báo cáo theo số lượng báo cáo của các Doanh nghiệp dược phẩm: Bảng 3.2: Các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm có số lượng báo cáo nhiều nhất trong giai đoạn 2010 - 2019 STT DNKDDP gửi báo cáo Số lượng Tỷ lệ % (N = 8426) 1 Hoffmann La Roche Ltd 2479 29,42 2 Novartis Pharma Services AG 1226 14,55 3 Baxter Healthcare (Asia) Pte Ltd 1071 12,71 4 Merck Sharp & Dohme (Asia) Ltd 845 10,03 5 Janssen - Cilag Ltd 468 5,55 6 Bayer (South East Asia) Pte Ltd 373 4,43 7 Sanofi - Aventis Việt Nam 299 3,55 8 AstraZeneca Singapore Pte Ltd 257 3,05 9 Boehringer Ingelheim Int. GmbH 229 2,72 10 GlaxoSmithKline Pte Ltd 163 1,93 11 Các DNDP khác 2479 12,06 Các Doanh nghiệp tham gia báo cáo có số lượng báo cáo nhiều nhất được thể hiện trong bảng 3.2. 23
Thống kê theo các đơn vị gửi báo cáo ADR cho thấy 10 đơn vị báo cáo nhiều nhất là các công ty đa quốc gia có văn phòng đại diện hoặc cơ sở sản xuất tại Việt Nam (chiếm 87,94% số báo cáo). Hoffmann La Roche Ltd (29,42%), Novartis Pharma Services AG (14,55%) và Baxter Healthcare (Asia) Pte Ltd (12,71%) là các công ty gửi báo cáo nhiều nhất trong giai đoạn 2010 – 2019. 2.2. Cơ cấu báo cáo phân loại theo mức độ nghiêm trọng: Số lượng và tỷ lệ báo cáo phân loại theo mức độ nghiêm trọng được thể hiện ở bảng 3.3. Bảng 3.3: Mức độ nghiêm trọng của các biến cố bất lợi được ghi nhận trong giai đoạn 2010 – 2019 Số Tỷ lệ % Phân loại báo cáo theo mức độ nghiêm trọng lượng (N = 8426) Tử vong 1009 11,98 Đe dọa tính mạng 254 3,01 Nhập viện/kéo dài thời gian nhập viện 1588 18,85 Nghiêm trọng và có ý nghĩa y khoa 1594 18,92 Gây dị tật/tàn tật 13 0,15 Không nghiêm trọng 756 8,97 Không có thông tin về mức độ nghiêm trọng 3212 38,12 Trong 8426 báo cáo ADR được gửi bởi DNKDDP ở giai đoạn 2010 – 2019 có tới 11,98% trường hợp có hậu quả tử vong và 3,01% ở mức độ đe dọa tính mạng người bệnh. Số lượng báo cáo thuộc các mức nghiêm trọng khác là 3195 báo cáo (chiếm 37,92%). Số lượng báo cáo không nghiêm trọng chiếm 8,972%. Đáng lưu ý, có một tỷ lệ khá lớn báo cáo không có thông tin về mức độ nghiêm trọng (38,12%). 2.3. Cơ cấu báo cáo phân loại theo nhóm thuốc nghi ngờ gây AE: Danh mục các nhóm thuốc nghi ngờ gây ADR phân loại theo nhóm dược lý (ATC bậc 1) được trình bày trong bảng 3.4. Kết quả cho thấy, nhóm thuốc chống ung thư và điều hòa miễn dịch (L) là nhóm thuốc được các DNKDDP báo cáo nhiều nhất với 3822 báo cáo (chiếm 45,36%), tiếp theo là nhóm thuốc tác dụng trên máu và cơ quan tạo máu (B) với 18,79%, nhóm thuốc kháng khuẩn dùng toàn thân (J) (10,81%). Nhóm thuốc ít được 24
báo cáo là nhóm thuốc cho hệ hô hấp (R) (1,02%), nhóm thuốc tác dụng lên cơ quan cảm thụ (S) (0,45%), nhóm thuốc kháng kí sinh trùng và côn trùng (P) (0,42%). Bảng 3.4: Các nhóm dược lý được báo cáo nhiều nhất trong giai đoạn 2010 - 2019 Số Tỷ lệ % STT Mã ATC Nhóm dược lý lượng (N = 8426) 1 L Thuốc chống ung thư và điều hòa miễn dịch 3822 45,36 2 B Thuốc dùng cho máu và cơ quan tạo máu 1583 18,79 3 J Kháng khuẩn dùng toàn thân 911 10,81 4 C Thuốc tim mạch 489 5,80 5 A Thuốc dùng cho đường tiêu hóa và chuyển hóa 460 5,46 6 M Thuốc dùng cho hệ cơ - xương 400 4,75 7 V Các thuốc khác 323 3,83 8 N Thuốc trên hệ thần kinh 290 3,44 Các chế phẩm hormon dùng đường toàn thân, 9 H 241 2,86 trừ hormon sinh dục và insulin Thuốc trên hệ sinh dục tiết niệu và các hormon 10 G 183 2,17 sinh dục 11 D Chế phẩm dùng cho da 127 1,51 12 R Thuốc dùng trên hệ hô hấp 86 1,02 13 u Không rõ 55 0,65 14 S Thuốc tác động lên cơ quan cảm thụ 38 0,45 15 P Thuốc kháng ký sinh trùng và côn trùng 35 0,42 Danh mục các nhóm thuốc được báo cáo nhiều nhất (phân loại theo mã ATC bậc 4) được trình bày trong bảng 3.5. Các thuốc điều trị ung thư (L01X) chiếm số lượng lớn nhất trong cơ sở dữ liệu của DNKDDP với 2683 báo cáo (31,84%). Tiếp đó là dịch truyền tĩnh mạch (12,79%) và thuốc ức chế miễn dịch (6,66%). Trong 10 họ dược lý được báo cáo nhiều nhất có 4 thuốc thuộc nhóm thuốc ung thư và điều hòa miễn dịch (đó là các nhóm L01X, L04A, L01B, L01C), 2 nhóm thuốc về máu và cơ quan tạo máu (B05B, B01A). Ngoài ra còn ghi nhận các nhóm thuốc dùng cho hệ tim mạch (V08A), hệ cơ xương (M05B) và thuốc kháng sinh (J01D). Số liệu cho thấy sự đa dạng về các nhóm dược lý được ghi nhận trong báo cáo ADR của các DNDP. 25
Bảng 3.5: Các nhóm dược lý (ATC bậc 4) được báo cáo nhiều nhất trong giai đoạn 2010 – 2019 Tỷ lệ % STT ATC bậc 3 Nhóm Số lượng (N = 8426) 1 L01X Thuốc điều trị ung thư khác 2683 31,84 2 B05B Dịch truyền tĩnh mạch 1078 12,79 3 L04A Thuốc ức chế miễn dịch 561 6,66 4 L01B Thuốc kháng chuyển hóa 418 4,96 5 L01C Alkaloid thực vật và các chất tương tự 362 4,30 6 B01A Thuốc chống huyết khối 297 3,53 7 V08A Thuốc cản quang chứa iod 258 3,06 8 C09C Thuốc chẹn thụ thể angiotensin II (ARB) 233 2,77 Thuốc tác động lên cấu trúc xương và 9 M05B 231 2,74 khoáng hóa 10 J01D Kháng sinh nhóm beta-lactam 203 2,41 2.4. Số lượng hoạt chất được báo cáo: Bảng 3.6: Các hoạt chất được báo cáo nhiều nhất trong giai đoạn 2010 – 2019 STT Hoạt chất Số lượng Tỷ lệ % (N = 8426) 1 Dung dịch thẩm phân phúc mạc 1059 12,57 2 Erlotinib 775 9,20 3 Imatinib 571 6,78 4 Bevacizumab 559 6,63 5 Capecitabin 260 3,09 6 Rituximab 257 3,05 7 Losartan 225 2,67 8 Cyclophosphamid 169 2,01 9 Tocilizumab 165 1,96 10 Sorafenib 161 1,91 11 Các thuốc khác 527 50,14 Các hoạt chất nghi ngờ được báo cáo nhiều nhất được trình bày ở bảng 3.6. Dung dịch thẩm phân màng bụng và erlotinib là 2 thuốc có tần suất gặp ADR 26
cao nhất, lần lượt xuất hiện trong 12,57% và 9,20% tổng số báo cáo. Ngoài ra, 6/10 thuốc nghi ngờ gây ADR được báo cáo nhiều nhất là các thuốc chống ung thư như: erlotinib (9,20%), imatinib (6,78%), bevacizumab (6,63%), rituximab (3,05%), tocilizumab (1,96%), sorafenib (1,91%). Tỷ lệ số lượng báo cáo của 10 nhóm thuốc đầu tiên chiếm tới 49,86%. 2.5. Tỷ lệ thuốc được báo cáo bởi Nhà sản xuất/phân phối: 1400 99,72% 99,87% 100% 100% 1200 98,05% 97,69% 1000 800 600 1059 400 775 571 559 200 260 257 0 Dung dịch thẩm Erlotinib Imatinib Bevacizumab Capecitabin Rituximab phân màng bụng Số lượng báo cáo Tỷ lệ báo cáo từ NSX Hình 3.3. Số lượng và tỷ lệ thuốc được báo cáo bởi nhà sản xuất/phân phối của thuốc đó trong giai đoạn 2010 – 2019 Một thuốc có thể được báo cáo bởi chính nhà sản xuất/phân phối của thuốc đó tại thị trường Việt Nam, ngoài ra cũng có thể được báo cáo bởi những doanh nghiệp khác (do dùng đồng thời với thuốc của doanh nghiệp đó). Vì vậy, nghiên cứu tiến hành khảo sát số lượng thuốc và tỷ lệ báo cáo bởi nhà sản xuất/phân phối thuốc đó tại Việt Nam trong giai đoạn 2010 – 2019, dữ liệu được thể hiện ở hình 3.3. Trong cơ sở dữ liệu của DNKDDP, các thuốc hầu hết đều được báo cáo bởi chính công ty sản xuất/phân phối của thuốc đó. Điều đó thể hiện khi các thuốc như dung dịch thẩm phân màng bụng, erlotinib, bevacizumab có tỷ lệ được báo cáo bởi chính nhà sản xuất/phân phối là 99,72%, 99,87% và 97,69% tương ứng, còn lại là do những DNDP không phải nhà sản xuất/phân phối của thuốc đó báo cáo. Các thuốc như imatinib và capecitabin hoàn toàn được báo cáo bởi nhà sản xuất/phân phối (tỷ lệ 100%). 2.6. Cơ cấu AE phân loại theo hệ cơ quan chịu ảnh hưởng (SOC): 27
Các ADR (phân loại theo tổ chức cơ thể chịu tổn thương dựa vào mã SOC tương ứng) có số lượng báo cáo nhiều nhất từ dữ liệu DNKDDP được trình bày trong bảng 3.7. Có thể thấy, biến cố bất lợi ghi nhận từ DNKDDP gồm các biểu hiện đa dạng và xuất hiện trên rất nhiều hệ cơ quan khác nhau. Các biểu hiện rối loạn toàn thân và tại vị trí dùng thuốc được báo cáo nhiều nhất với 3042 báo cáo (chiếm 36,10%), đứng thứ hai là các biểu hiện rối loạn da và mô dưới da chiếm 16,50% số lượng báo cáo. Các biểu hiện về rối loạn tiêu hóa (14,84%) và chấn thương, ngộ độc và biến chứng phẫu thuật (14,68%). Bảng 3.7: Số lượng ADR phân loại theo hệ cơ quan chịu ảnh hưởng (SOC) giai đoạn 2010 – 2019 Số Tỷ lệ % STT SOC lượng (N = 8426) 1 Rối loạn toàn thân và tại vị trí dùng thuốc 3042 36,10 2 Rối loạn da và mô dưới da 1390 16,50 3 Rối loạn tiêu hóa 1250 14,84 4 Chấn thương, ngộ độc và biến chứng phẫu thuật 1237 14,68 5 Nhiễm trùng và ký sinh trùng 982 11,65 6 Rối loạn hệ thần kinh 832 9,87 7 Chỉ số xét nghiệm bất thường 713 8,46 8 Rối loạn mạch máu 682 8,09 Các khối u lành tính, ác tính và không xác định (bao 9 582 6,91 gồm cả u nang và polyp) 10 Rối loạn hô hấp, lồng ngực và trung thất 577 6,85 11 Rối loạn hệ thống bạch huyết và máu 530 6,29 12 Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng 453 5,38 13 Rối loạn hệ thống miễn dịch 398 4,72 14 Rối loạn tim 376 4,46 15 Rối loạn cơ xương và mô liên kết 263 3,12 16 Rối loạn thận và tiết niệu 201 2,39 17 Rối loạn tâm thần 195 2,31 18 Rối loạn về mắt 193 2,29 28
19 Rối loạn hệ thống sinh sản và tuyến vú 91 1,08 20 Rối loạn gan mật 89 1,06 21 Rối loạn thính giác và tiền đình 33 0,39 22 Rối loạn ở thai nhi và trẻ sơ sinh 23 0,27 23 Rối loạn nội tiết 19 0,23 24 Rối loạn bẩm sinh, gia đình và di truyền 14 0,17 Các biến cố bất lợi được báo cáo nhiều nhất trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR của DNKDDP được thể hiện trong hình 3.4. 757 báo cáo Hình 3.4: Các biến cố được báo cáo nhiều nhất trong giai đoạn 2010 – 2019 Sử dụng thuốc ngoài chỉ định được phê duyệt là biến cố được ghi nhận nhiều nhất trong giai đoạn 2010 – 2019 với 757 báo cáo (8,98%). Trong các AE được ghi nhận nhiều nhất, ngoài biến cố sử dụng thuốc ngoài chỉ định được phê duyệt, biến cố về thiếu hiệu quả/không đạt hiệu quả điều trị cũng là một loại biến cố đáng chú ý ghi nhận được từ nguồn báo cáo từ DNKDDP (345 báo cáo chiếm 4,09%). Ngoài ra, những biến cố như phát ban (6,78%), mệt mỏi (5,21%), sốt (3,88%) cũng là những biến cố được ghi nhận nhiều trong giai đoạn này. 2.7. Cặp thuốc – Biến cố bất lợi (AE): Các cặp thuốc – AE được báo cáo nhiều nhất bởi DNKDDP trong giai đoạn 2010 – 2019 được thể hiện ở bảng 3.8. 29
Bảng 3.8: Cặp thuốc – Biến cố bất lợi có số lượng báo cáo nhiều nhất trong giai đoạn 2010 – 2019 Số Tỷ lệ % STT Cặp Thuốc – AE lượng (N = 8426) 1 Dung dịch thẩm phân phúc mạc – Viêm phúc mạc 548 6,50 2 Bevacizumab – Dùng thuốc ngoài chỉ định 292 3,47 Dung dịch thẩm phân phúc mạc – Rối loạn tiêu 3 186 2,21 hóa 4 Erlotinib – Phát ban 171 2,03 5 Dung dịch thẩm phân phúc mạc – Suy nhược 137 1,63 6 Erlotinib – Tử vong 121 1,44 7 Imatinib – Kháng thuốc 117 1,39 8 Dung dịch thẩm phân phúc mạc – Tăng huyết áp 110 1,31 9 Rituximab – Dùng thuốc ngoài chỉ định 101 1,20 10 Dung dịch thẩm phân phúc mạc – Tiêu chảy 97 1,15 11 Imatinib – Ung thư 92 1,09 12 Erlotinib – Dùng thuốc ngoài chỉ định 88 1,04 13 Capecitabin – Hội chứng ban đỏ Palmar-plantar 86 1,02 14 Carboplatin – Dùng thuốc ngoài chỉ định 85 1,01 Dung dịch thẩm phân phúc mạc – Biến chứng 15 84 1,00 thẩm phân phúc mạc 16 Imatinib – Ung thư ác tính 81 0,96 17 Sorafenib – Ung thư biểu mô tế bào gan 78 0,93 18 Capecitabin – Dùng thuốc ngoài chỉ định 77 0,91 19 Paclitaxel – Dùng thuốc ngoài chỉ định 64 0,76 Dung dịch thẩm phân phúc mạc – Rối loạn tim 20 61 0,72 mạch Dung dịch thẩm phân phúc mạc có số lượng nhiều nhất với các AE viêm phúc mạc (548 báo cáo chiếm 6,50%%), rối loạn tiêu hóa (186 báo cáo chiếm 2,21%), suy nhược (137 báo cáo chiếm 163%). Tiếp đó, erlotinib với các AE như phát ban (2,03%), tử vong (1,44%) và imatinib với kháng thuốc (1,39%), ung thư (1,09%). Trong 20 cặp thuốc ghi nhận 6 thuốc ADR có ghi nhận việc sử dụng thuốc ngoài chỉ định được phê duyệt, liên quan đến các thuốc như bevacizumab, rituximab, erlotinib, 30
carboplatin, capecitabin, paclitaxel. II. Phân tích sự hình thành tín hiệu trong dữ liệu về báo cáo ADR của các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm trong giai đoạn 2010 – 2019: 1. Tín hiệu ROR của cặp thuốc - AE trong giai đoạn 2010 – 2019: Các cặp thuốc – AE có số lượng báo cáo nhiều nhất kể trên không có dữ liệu về tín hiệu trong giai đoạn 2010 – 2013 (Không có tín hiệu, tín hiệu không có ý nghĩa, số lượng cặp thuốc AE ghi nhận ≤ 3) nên không được thể hiện trong bảng 3.9. Trong báo cáo DNKDDP, nghiên cứu xác định sự hình thành tín hiệu của các cặp thuốc – AE. Những AE không phải nguyên nhân từ tác dụng dược lý của thuốc như chất lượng thuốc hay sai sót trong sử dụng thuốc được lược bỏ để tập trung nghiên cứu tín hiệu liên quan đến tính chất lượng lý và mối quan hệ nhân quả giữa thuốc và biến cố bất lợi. Kết quả trong bảng 3.9 mô tả các 9 cặp thuốc – ADR có số lượng báo cáo nhiều nhất và kết quả tính ROR theo thời gian từ năm 2014 đến năm 2019. Dữ liệu nghiên cứu cho thấy tín hiệu của "dung dịch thẩm phân phúc mạc” với biến cố suy nhược và rối loạn tiêu hóa có xu hướng duy trì ổn định, biến cố suy nhược xuất hiện tín hiệu từ năm 2014 (16,42 [1,64 – 164,48] đến năm 2019 (132,03 [3,51 – 4970,96]), biến cố rối loạn tiêu hóa ổn định từ năm 2015 (9,71 [1,12 – 84,45]) tới năm 2019 (26,5 [1,87 – 375,67]) . Mặt khác, “dung dịch thẩm phân phúc mạc” chỉ tạo tín hiệu trong một vài năm đối với biến cố viêm phúc mạc (2016 với ROR 1745,97 [5,49 – 555387]) và tăng huyết áp (4,72 vào năm 2017 và 10,17 vào năm 2018). Đối với erlotinib, tín hiệu đến từ biến cố tử vong được hình thành trong 3 năm gần nhất 2017 - 2019, tín hiệu liên quan đến phát ban không duy trì ổn định khi xuất hiện tín hiệu vào năm 2014, 2016, 2017. Tín hiệu của thuốc imatinib có xu hướng duy trì ổn định trong cả giai đoạn, tín hiệu liên quan đến kháng thuốc duy trì trong cả giai đoạn (trừ năm 2015), tín hiệu với ung thư ác tính duy trì từ năm 2014 - 2017. 31
Bảng 3.9: ROR của các cặp Thuốc – AE được báo cáo nhiều nhất trong giai đoạn 2010 – 2019 STT Thuốc – AE Số lượng 2014 2015 2016 2017 2018 2019 Dung dịch thẩm phân phúc 1745,97 1 548 - - - - - mạc – Viêm phúc mạc [5,49 – 555387] Dung dịch thẩm phân phúc 9,71 67,08 43,51 145,23 26,5 2 186 - mạc – Rối loạn tiêu hóa [1,12 – 84,45] [3,42 – 1315,29] [3,04 – 622,79] [3,96 – 5328,9] [1,87 – 375,67] 17,5 19,95 7,68 3 Erlotinib – Phát ban 171 - - - [2,19 – 139,59] [2,53 – 156,94] [1,67 – 35,31] Dung dịch thẩm phân phúc 16,42 42,78 25,47 35,70 136,69 132,03 4 137 mạc – Suy nhược [1,64 – 164,48] [2,58 – 708,78] [2,35 – 276,15] [2,73 – 466,6] [3,48 – 5371,7] [3,51 – 4970,96] 6,47 18,31 7,79 5 Erlotinib – Tử vong 121 - - - [1,43 – 29,36] [2,41 – 139,34] [1,6 – 37,93] 98,55 368,28 17,57 86,14 13,13 6 Imatinib – Kháng thuốc 117 - [2,51 – 3876,4] [5,16 – 26294,8] [2,01 – 153,3] [3,34 – 222,05] [1,41 – 122,04] Dung dịch thẩm phân phúc 4,72 10,17 7 110 - - - - mạc – Tăng huyết áp [1,09 – 20,41] [1,82 – 56,84] 17,10 8,67 8 Imatinib – Ung thư 92 - - - - [2,23 – 131,31] [1,65 – 45,4] 78,19 51,01 41,7 48,31 9 Imatinib – Ung thư ác tính 81 - - [3,28 – 1861,86] [2,43 – 1071,56] [2,71 – 642,24] [2,55 – 915,09] “-“ : Không có tín hiệu hoặc tín hiệu không có ý nghĩa (cận dưới CI95% < 1) 32
2. Tín hiệu ROR của cặp thuốc – sử dụng thuốc ngoài chỉ định được phê duyệt trong giai đoạn 2010 – 2019: Sử dụng thuốc ngoài chỉ định được phê duyệt bắt đầu được báo cáo trong những năm gần đây và có số lượng báo cáo nhiều nhất. Do đó, nghiên cứu tiến hành khảo sát tín hiệu về các cặp thuốc AE có liên quan tới sử dụng thuốc ngoài chỉ định được phê duyệt trong giai đoạn 2010 – 2019 được thể hiện trong bảng 3.10. Bảng 3.10: ROR của các cặp thuốc – biến cố “dùng thuốc ngoài chỉ định được phê duyệt” trong giai đoạn 2010 – 2019 Thuốc – AE (Dùng thuốc ngoài Số STT Giá trị ROR chỉ định được phê duyệt) lượng 1 Bevacizumab 292 6,38 [1,71 – 23,84] 2 Carboplatin 85 6,65 [1,64 – 26,97] 3 Paclitaxel 64 4,92 [1,31 – 18,50] 4 Cisplatin 43 4,08 [1,07 – 15,64] 5 Gemcitabin 26 4,57 [1,07 – 19,58] 6 Lisinopril/Amlodipin 22 27,58 [2,64 – 287,7] 7 Atezolizumab 22 6,12 [1,32 – 28,29] 8 Fucoidan 16 17,47 [2,17 – 140,95] 9 Bendamustin 12 5,97 [1,13 – 31,55] 10 Ibrutinib 7 7,59 [1,14 – 50,67] Ta thấy tín hiệu liên quan đến dùng thuốc ngoại chỉ định xuất hiện trên 10 cặp thuốc trong giai đoạn 2010 - 2019. Trong 10 thuốc, có tới 9 thuốc thuộc nhóm thuốc ung thư và một thuốc điều trị tăng huyết áp (lisinopril/amlodipin). Trong đó bevacizumab có số lượng được báo cáo sử dụng ngoài chỉ định được phê duyệt nhiều nhất (292 báo cáo) có giá trị ROR là 6,38 [1,71 – 23,84]. Tiếp đó là carboplatin có ROR là 6,65 [1,64 – 26,97] và paclitaxel 4,92 [1,31 – 18,50]. 33
PHẦN 4. BÀN LUẬN Việt Nam đứng thứ ba trong số các nước đang phát triển ngành Dược, có thu nhập bình quân đầu người dưới 30.000 USD nhưng chi tiêu cho dược phẩm trên 1 triệu USD trong thời gian 5 năm. Tính đến cuối năm 2017, quy mô thị trường dược phẩm tại Việt Nam đạt 5,3 triệu USD, tăng 10% so với cùng kỳ năm trước đó. Dự kiến đến năm 2023, ngành dược phẩm Việt Nam đạt giá trị 9,1 tỷ USD và tăng lên 16,1 tỷ USD vào năm 2026. Trong 5 năm tới, Việt Nam được kỳ vọng sẽ giữ vững vị trí trong top 20 thị trường dược phẩm ổn định và bền vững nhất trong thế giới [12]. Nhu cầu về dược phẩm nhanh chóng mở rộng do tăng trưởng kinh tế cao, thu nhập bình quân đầu người tăng, thành thị cao hơn dân số cũng như dân số già. Từ đầu những năm 1990, nhận thức được tầm quan trọng của lĩnh vực chăm sóc sức khỏe, Chính phủ đã xây dựng các chính sách hợp lý nhằm thúc đẩy sự phát triển của lĩnh vực chăm sóc sức khỏe trong nước nói chung và của ngành dược phẩm nói riêng. Mặc dù hiệu quả của các chính sách như vậy vẫn còn nhiều tranh cãi, nhưng sự phát triển của lĩnh vực chăm sóc sức khỏe rất rõ rệt và đáng lưu ý [34]. Cùng với sự phát triển của ngành Dược phẩm, để nâng cao cả chất lượng chăm sóc sức khỏe và niềm tin vào hệ thống chăm sóc sức khỏe, các cơ quan y tế đã thực hiện giám sát chặt chẽ toàn bộ vòng đời của các loại thuốc đã đăng ký. Năm 1999, Việt Nam đã chính thức tham gia Chương trình Giám sát Thuốc Quốc tế của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO). Cảnh giác Dược là công cụ không thể thiếu trong việc đảm bảo an toàn thuốc cho cả cộng đồng và có thể được sử dụng để phát hiện, đánh giá và ngăn ngừa các phản ứng có hại của thuốc (ADR) có thể gặp đối với các sản phẩm dược, bao gồm thuốc, vắc xin và thiết bị y tế. Cảnh giác Dược cũng giám sát các vấn đề trong sử dụng thuốc (drug related problems, DRPs), tương tác thuốc và chất lượng thuốc. Cho dù còn nhiều những thách thức, hệ thống Cảnh giác Dược ở Việt Nam luôn nỗ lực phát triển thay vì chỉ dựa vào thông tin an toàn ghi nhận từ các cơ quan quản lý Dược phẩm trên thế giới khác. Trong bối cảnh đó, nghiên cứu này được thực hiện nhằm cung cấp bức tranh tổng thể về báo cáo ADR từ DNKDDP tại Việt Nam trong giai đoạn từ 2010 – 2019 và phân tích sự hình thành tín hiệu trong cơ sở dữ liệu Cảnh giác Dược quan trọng này. I. Đặc điểm và xu hướng của hệ thống báo cáo ADR của DNKDDP: 1. Số lượng và tỷ trọng báo cáo ADR: Trong giai đoạn từ năm 2010 – 2019, báo cáo ADR đến từ các Doanh nghiệp 34
kinh doanh Dược ghi nhận sự gia tăng về số lượng báo cáo, số lượng doanh nghiệp dược phẩm tham gia báo cáo và tỷ trọng báo cáo. Với số lượng báo cáo, chúng tôi đã ghi nhận sự gia tăng về số lượng (năm 2019 đã tăng 52 lần so với năm 2010). Giai đoạn 2015 và 2016 ghi nhận sự gia tăng lớn nhất khi có số lượng báo cáo tăng 2,28 lần và tỷ trọng tăng 1,9 lần. Chỉ số tỷ lệ báo cáo (số báo cáo/năm/triệu dân) là một trong những chỉ số đánh giá Hệ thống Cảnh giác dược [52]. Dựa trên số liệu năm 2019, ở Việt Nam 16338 báo cáo (đạt 172,6 báo cáo/1 triệu dân) [11]. So sánh với các nước trong khu vực, con số này còn tương đối khiêm tốn với tỉ lệ báo cáo vượt trội tại Singapore (2621,3 báo cáo/triệu dân) Thái Lan (1327,1 báo cáo/triệu dân), Malaysia (378,1 báo cáo/triệu dân). Hệ thống Cảnh giác Dược Việt Nam cho thấy vẫn còn nhiều hạn chế khi tỷ lệ số báo cáo/triệu dân vẫn còn thấp so với các nước trong khu vực và so với tiêu chuẩn hệ thống Cảnh giác Dược hoạt động có hiệu quả của Tổ chức Y tế thế giới (200 báo cáo/1 triệu dân) [52]. Tỷ trọng trung bình số báo cáo đến từ các doanh nghiệp kinh doanh dược trên tổng số báo cáo ADR ghi nhận tại Việt Nam (10,29%) vẫn còn thấp so với các nước trong khối APEC như Hàn Quốc (26,0%), Đài Loan (19,1%) [22]. Việt Nam gia nhập hệ thống Cảnh giác Dược của WHO năm 1999, là một nước gia nhập muộn khi các quốc gia trong khu vực Đông Nam Á khác đã tham gia từ trước như Singapore (1995), Thái Lan (1984), Malaysia (1990) [27]. Số lượng báo cáo cũng như số lượng doanh nghiệp dược phẩm có sự gia tăng theo thời gian. Sự gia tăng số lượng báo cáo có thể được giải thích bằng việc gia tăng số lượng doanh nghiệp, ngoài ra số lượng báo cáo trung bình của mỗi doanh nghiệp dược phẩm cũng tăng (5,5 báo cáo/doanh nghiệp năm 2010 đến 48,45 báo cáo/doanh nghiệp năm 2016). Khi tham gia vào hệ thống báo cáo, doanh nghiệp sẽ xây dựng một bộ phận nhân sự được hoạt động trong mảng báo cáo ADR, theo thời gian bộ phận này được phát triển về chuyên môn cũng dẫn tới số lượng báo cáo của công ty tăng. Số lượng báo cáo cho thấy sự gia tăng nhanh hơn đặc biệt vào giai đoạn 2015 – 2016 (Hướng dẫn Quốc gia về Cảnh giác Dược được ban hành vào tháng 6/2015) và có xu hướng giảm nhẹ trong giai đoạn 2017 – 2018 (từ 1669 báo cáo xuống còn 1545 báo cáo. Trong khi đó, số lượng doanh nghiệp tham gia báo cáo tăng đều trong giai đoạn này và không ghi nhận giai đoạn nào giảm. Ngoài số lượng doanh nghiệp tham gia báo cáo, số lượng báo cáo còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố như loại thuốc, chương trình giám sát, thay đổi địa bàn phân phối (từ bệnh viện này sang bệnh viện khác, ). 2. Điểm thay đổi trong số lượng báo cáo: 35
Trong giai đoạn 2010 – 2019, những văn bản pháp luật có ảnh hưởng không nhỏ tới số lượng và chất lượng báo cáo trong cơ sở dữ liệu (Phụ lục 3). Điển hình là Luật Dược ban hành năm, trong chương 8 - Thông tin thuốc, Cảnh giác Dược và Quảng cáo thuốc đã quy định phạm vi của Cảnh giác Dược, đồng thời đánh giá lợi ích - nguy cơ, quản lý rủi ro và truyền thông nguy cơ liên quan đến thuốc. Chương này cũng quy định rõ trách nhiệm tổ chức, thực hiện việc theo dõi, xử trí, dự phòng và báo cáo ADR của DNKDDP [28]. Quyết định số 68/QĐ-TTg ngày 10/01/2014 về Chính sách Quốc gia phát triển ngành Dược cũng nhấn mạnh quan điểm “sử dụng thuốc hợp lý, an toàn, hiệu quả; đẩy mạnh hoạt động dược lâm sàng và Cảnh giác Dược”, gắn liền với giải pháp “tiếp tục hoàn thiện và triển khai các chính sách liên quan đến hoạt động Cảnh giác Dược, thông tin, quảng cáo thuốc” và “đầu tư nâng cấp 02 Trung tâm Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc [40]. Điểm thay đổi quan trọng nhất của giai đoạn 2010 – 2019 được xác định tại tháng 8/2015, chỉ 2 tháng sau khi Hướng dẫn Quốc gia về Cảnh giác dược được ban hành, cho thấy tác động trực tiếp của các quy định pháp lý đến hoạt động báo cáo ADR của DNKDDP. Hướng dẫn Quốc gia về Cảnh giác Dược giúp các DNKDDP nắm được cách thức thực hiện một cách chi tiết, cụ thể các hoạt động Cảnh giác Dược, trong đó có việc giám sát và báo cáo về an toàn thuốc, đảm bảo tuân theo các quy định hiện hành tại Việt Nam. Vì vậy, hướng dẫn Quốc gia về Cảnh giác Dược đóng vai trò quan trọng thúc đẩy hoạt động của hệ thống Cảnh giác Dược tại Việt Nam. II. Cơ cấu của hệ thống báo cáo ADR của DNKDDP: 1. Cơ cấu doanh nghiệp tham gia báo cáo: Dữ liệu thống kê cho thấy có 62 doanh nghiệp dược phẩm tham gia vào hệ thống báo cáo, trên tổng số 897 doanh nghiệp (theo số liệu thống kệ năm 2008) tham gia vào hệ thống phân phối thuốc ở Việt Nam [8]. Tỷ lệ doanh nghiệp tham gia hệ thống Cảnh giác Dược là 6,91%, con số tương đối nhỏ khi mà vị trí, vai trò, chức năng, nhiệm vụ của DNKDDP trong hoạt động báo cáo ADR đã được mô tả rõ ràng trong Hướng dẫn Quốc Gia về Cảnh giác Dược. Nghiên cứu đã cho thấy 10 doanh nghiệp có số lượng báo cáo nhiều nhất đều là những công ty đa quốc gia với tỷ trọng báo cáo chiếm tới 87,94%. Tại Hội nghị tổng kết thực hiện đề án “Người Việt Nam ưu tiên dùng thuốc Việt Nam”, chương trình nằm trong chuỗi hoạt động tổng kết 10 năm thực hiện cuộc vận động “Người Việt Nam ưu tiên dùng hàng Việt Nam” do Bộ Y tế tổ chức, năm 2018 tỷ lệ giá trị sử dụng thuốc trong nước tuyến huyện đã tăng lên 76,62%, tuyến tỉnh tăng lên 57,03%. Trên 36
50% các tỉnh đạt tỷ lệ từ 50% trở lên về giá trị sử dụng thuốc trong nước [10]. Sự chênh lệch này cho thấy các ý thức trách nhiệm của công ty trong nước trong việc tham gia hoạt động giám sát an toàn trong quá trình sử dụng thuốc còn chưa tương xứng với tỷ trọng sử dụng thuốc trong nước ở Việt Nam. Các thuốc trong dữ liệu của DNKDDP có một đặc điểm riêng biệt đó là được báo cáo bởi chính những Nhà sản xuất/phân phối của thuốc đó trên lãnh thổ Việt Nam. Trước khi được phê duyệt, sản phẩm thuốc sẽ được đánh giá trên một số lượng giới hạn bệnh nhân và trong một môi trường được thiết kế sẵn, không hoàn toàn giống với điều kiện thực tế, chẳng hạn như phụ nữ mang thai, người cao tuổi và bệnh nhân nhi [50]. Do đó, một số phản ứng có hại của thuốc chỉ được phát hiện khi sản phẩm đã được sử dụng trên một quần thể lớn bệnh nhân hoặc trên cộng đồng nói chung. Thông qua các hoạt động Cảnh giác Dược, các doanh nghiệp dược phẩm có thể: i) Phát hiện các sự kiện hoặc rủi ro bất lợi khi chúng phát sinh trong quá trình sử dụng thuốc trên thị trường; ii) So sánh các sản phẩm hoặc phương pháp điều trị mới với các lựa chọn hiện có và tiêu chuẩn chăm sóc; iii) Cập nhật các hướng dẫn lâm sàng khi một số quần thể hoặc nhóm nhất định nhận thấy nhiều lợi ích hơn những người khác; iv) Tuân thủ các yêu cầu quy định [50]. Mặt khác, việc bản thân Doanh nghiệp báo cáo sản phẩm của họ cũng dẫn đến yếu tố chủ quan ảnh hưởng đến chất lượng báo cáo (Đánh giá bằng thang Vigigrade). Tỷ lệ báo cáo có đầy đủ thông tin là 0,74% trong giai đoạn 2013 – 2015 đối với báo cáo của DNKDDP [4]. Giai đoạn 2010 – 2017, ghi nhận 1067 báo cáo (tương ứng với 20,6% số lượng báo cáo DNKDDP) được đánh giá có chất lượng tốt (điểm hoàn thành > 0,8) [1]. Thông tin trên báo cáo ADR sẽ bị thiếu khi các Doanh nghiệp phải tiến hành bảo mật thông tin cho người bệnh hay đảm bảo quá trình marketing thuốc trên thị trường không bị ảnh hưởng. Hơn nữa, thông tin từ báo cáo của DNKDDP được thu thập gián tiếp từ cơ sở dữ liệu điều trị (sử dụng thuốc của công ty) nên có nhiều trường thông tin (ngoài lý do bảo mật) như biểu hiện, diễn biến, mức độ nghiêm trọng, kết quả sau xử trí, không thể thu thập được thông tin. 2. Cơ cấu về mức độ nghiêm trọng của báo cáo: Tiếp theo, mức độ nghiêm trọng là một chỉ tiêu đánh giá thông tin an toàn của báo cáo ADR. Tỷ lệ báo cáo thiếu thông tin về mức độ nghiêm trọng ở mức cao (52,91%). Đối với báo cáo ADR của DNKDDP, thông tin không được lấy trực tiếp từ người bệnh, mà thường thông qua nhân viên y tế từ các CSKCB. Do đó việc đánh giá mức độ nghiêm trọng của báo cáo sẽ rất khó khăn nếu chỉ dựa vào những triệu 37
chứng lâm sàng. Mặt khác, báo cáo nghiêm trọng chiếm đến 37,92% tổng số báo cáo cho thấy, báo cáo ADR từ DNKDDP chỉ đang tập trung chủ yếu vào những trường hợp có mức độ nghiêm trọng, do hậu quả của các phản ứng gây ra trên những bệnh nhân thương là nặng nề. Điều này thể hiện phần nào liên quan đến khả năng tiếp cận thông tin của công ty còn hạn chế (chỉ được thu thập lại khi có diễn biến nghiêm trọng, hoặc tập trung vào các loại thuốc vốn có những chương trình giám sát chặt chẽ hơn như thuốc tim mạch, ung thư, cũng là những thuốc dùng trên đối tượng bệnh nhân có tình trạng bệnh lý phức tạp, có tiên lượng nặng). Vì vậy, cơ sở dữ liệu sẽ không có nhiều thông tin về những ADR có mức độ nghiêm trọng thấp. III. Đóng góp của hệ thống báo cáo ADR của DNKDDP: 1. Tỷ trọng thuốc nghi ngờ: Cảnh giác Dược tiếp tục đóng một vai trò quan trọng trong việc đáp ứng những thách thức đặt ra bởi phạm vi và hiệu lực ngày càng gia tăng của các loại thuốc, tất cả đều tiềm ẩn nguy cơ gây hại không thể tránh khỏi và đôi khi không thể đoán trước được. Khi các tác dụng không mong muốn và độc tính xuất hiện, đặc biệt các biến cố chưa được ghi nhận hoặc biết đến trước đó, điều quan trọng là các biến cố này phải được báo cáo đầy đủ và phân tích phù hợp [56]. Các tổ chức toàn cầu như CIOMS và ICH đã đóng vai trò quan trọng trên toàn cầu trong việc xây dựng cơ sở hạ tầng của các khái niệm, định nghĩa và quy trình cho hệ thống Cảnh giác Dược thế giới [39]. Một nghiên cứu được thực hiện tại Viện Nghiên cứu Thuốc và Thiết bị Y tế Liên bang Đức từ 1978 đến 2016 trên 345 662 báo cáo cho thấy, thuốc tác động trên hệ thần kinh (N) có tỷ trọng báo cáo cao nhất (23,1%), tiếp đó là thuốc tác động trên hệ tim mạch (C) (13,0%), thuốc điều trị ung thư và điều hòa miễn dịch (L) (12,4%), thuốc tác động trên máu và các cơ quan tạo máu (B) (10,9%) [26]. Dữ liệu báo cáo tại Đức ở nghiên cứu trên thể hiện sự đồng đều về các nhóm thuốc được báo cáo. Tại Việt Nam, dữ liệu báo cáo tại CSKCB lại cho thấy sự chênh lệch hoàn toàn khi tập trung báo cáo thuốc kháng khuẩn tác dụng toàn thân (J) chiếm tỷ tới 62,9%, sau đó là thuốc trên hệ thần kinh (8,46%), hệ cơ xương (7,47%). Mặt khác, báo cáo của DNKDDP tuy có tỷ trọng thấp (10,29% trong giai đoạn 2010 – 2019) những là đóng góp số lượng đáng kể báo cáo liên quan đến thuốc chống ung thư và điều hòa miễn dịch (45,36%), đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành tín hiệu liên quan đến nhóm thuốc có nhiều vấn đề an toàn cần quan tâm như nhóm thuốc này. Sự không đồng đều sẽ dẫn đến việc phân tích cơ sở dữ liệu sẽ dễ dàng hơn trên các nhóm thuốc được báo cáo nhiều, và ngược lại việc phân tích các nhóm có số lượng báo cáo hạn 38
chế sẽ rất khó khăn. Một nghiên cứu so sánh hệ thống Cảnh giác Dược của Việt Nam và Pháp được thực hiện cho thấy kháng sinh (J) là nhóm được báo cáo nhiều nhất ở cả Việt Nam và Pháp. Tuy nhiên, trong khi cơ sở dữ liệu ở Việt Nam ghi nhận nhóm kháng sinh (J) chiếm phần lớn trong số lượng báo cáo ADR (65%), thì cơ sở dữ liệu tại Pháp lại cho thấy sự phân bố đồng đều giữa các nhóm thuốc [25]. Dữ liệu báo cáo ở Việt Nam vẫn còn chênh lệch về các phản ứng quá mẫn như dị ứng da, phản vệ, đây là các phản ứng thường gặp của nhóm thuốc beta-lactam (kháng sinh). Dữ liệu tại Việt Nam phụ thuộc phần lớn vào báo cáo từ bệnh viện (khoang 90%), từ đó báo cáo của doanh nghiệp đang đóng góp (mặc dù tỷ trọng vẫn còn khiếm tốn) vào việc đa dạng hóa các loại biến cố bất lợi được ghi nhận cũng như các nhóm thuốc nghi ngờ. Ở một phương diện khác, dữ liệu CSKCB và DNKDDP cho thấy sự đóng góp khác nhau giữa các nhóm thuốc được báo cáo, cho thấy vai trò riêng biệt của 2 cơ sở dữ liệu trong việc hình thành tín hiệu cho các nhóm thuốc khác nhau (CSKCB là nhóm thuốc kháng khuẩn, DNKDDP là nhóm thuốc ung thư). Các thuốc được báo cáo nhiều trong cở sở dữ liệu DNKDDP bao gồm erlotinib (9,20%), imatinib (6,78%), bevacizumab (6,63%), vốn ít xuất hiện trong dữ liệu của CSKCB. Erlotinib xuất hiện trong 12 báo cáo, imatinib và bevacizumab lần lượt là 4 và 32 báo cáo. Tuy chỉ chiếm một tỷ trọng rất nhỏ trong hệ thống báo cáo ADR, nhưng báo cáo của DNKDDP lại cho thấy một cơ cấu khác so với CSKCB, cho thấy sự đa dạng trong cấu trúc báo cáo hơn CSKCB (chỉ báo cáo xoay quanh thuốc kháng khuẩn). Điều đó khẳng định báo cảo của DNKDDP cũng có những đóng góp xây dựng hệ thống Cảnh giác Dược quốc gia bên cạnh dữ liệu của CSKCB. 2. Tỷ trọng AE được báo cáo: Hệ thống Cảnh giác Dược còn nhiều hạn chế, đặc biệt ở các nước đang phát triển, chỉ 2-4% các phản ứng có hại và 10% các ADR nghiêm trọng được báo cáo trên toàn thế giới [29]. Trong các báo cáo ADR gửi bởi các DNKDDP, các AE dễ được phát hiện qua biểu hiện lâm sàng như rối loạn toàn thân (36,10%), rối loạn hệ tiêu hóa (14,84%), rối loạn da và mô dưới da (16,50%) chiếm tỷ lệ cao hơn so với các AE yêu cầu trình độ chuyên môn sâu như bất thường kết quả xét nghiệm hoặc rối loạn cơ quan tạo máu, các rối loạn nội tiết (0,23%), rối loạn gan mật (1,06%), tiết niệu (2,39%). Trong dữ liệu CSKCB cũng có cơ cấu tương tự với DNKDDP, tuy nhiên dữ liệu DNKDDP có xu hướng đồng đều hơn CSKCB. Nguyên nhân dẫn đến sự không tương đồng về tỷ lệ báo cáo giữa nhóm biểu hiện ADR dễ phát hiện qua biểu hiện 39
lâm sàng và nhóm biểu hiện ADR yêu cầu trình độ chuyên môn sâu ở các DNKDDP và CSKCB có thể là do các báo cáo DNKDDP được chọn lọc từ nhiều nguồn (từ trình dược viên đến nhân viên chuyên trách trong bộ phân Cảnh giác Dược của doanh nghiệp), thường có quy trình được chuẩn hóa, thậm chí có chương trình giám sát hậu mãi rõ ràng. Trong khi đó, ở hệ thống CSKCB, sự khác biệt lớn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau như: điều kiện vật chất và nhân lực tại từng địa phương (từ bệnh viện tuyến trung ương, tuyến tỉnh tới trung tâm y tế, trạm y tế), kinh nghiệm và nhận thức của cán bộ y tế tham gia báo cáo. Vì vậy dữ liệu DNKDDP có sự đồng đều hơn dữ liệu của CSKCB. 3. Tín hiệu phát hiện trong dữ liệu về cặp thuốc – AE: Trong các cặp thuốc được báo cáo nhiều nhất, tập trung chủ yếu vào những thuốc như Dung dịch thẩm phân màng bụng, erlotinib và imatinib. Trong đó Dung dịch thẩm phân màng bụng vẫn đang trong giai đoạn theo dõi về tần suất của tác dụng không mong muốn. Những biến cố bất lợi bao gồm: viêm phúc mạc, rối loạn tiêu hóa, tăng huyết áp, tiêu chảy, hội chứng ban đỏ, rối loạn tim mạch đều đã được ghi nhận là tác dụng phụ của thuốc này, tuy nhiên suy nhược dù có tỷ lệ báo cáo lớn trong cơ sở dữ liệu (6,50%) và tín hiệu ROR tăng trong giai đoạn này (16,42 [1,64 – 164,48] trong năm 2014 và 132,03 [3,51 – 4970,96] trong năm 2019) lại chưa được ghi nhận trong các tác dụng không mong muốn của thuốc này [20]. Erlotinib đã ghi nhận số lượng báo cáo liên quan đến tử vong khá cao (121 báo cáo chiếm 1,44%), với ROR xuất hiện vào năm 2017 (6,47 [1,43 – 29,36], 2018 (18,31 [2,41 – 139,34]) và 2019 (7,79 [1,6 – 37,93]). Imatinib đã ghi nhận báo cáo liên quan đến kháng thuốc (117 báo cáo, 1,39%) với giá trị ROR ổn định từ năm 2014 (98,55 [2,51 – 3876,4]) đến năm 2019 (13,13 [1,41 – 122,04]), những AE trên đều không được ghi nhận trước đây [20]. Báo cáo ADR của DNKDD đóng góp vai trò quan trọng trong việc phát hiện những ADR mới và quá trình theo dõi thuốc sau khi được tung ra thị trường. Một vấn đề quan trọng trong việc đánh giá mối quan hệ biện chứng giữa AE và thuốc nghi ngờ. Tín hiệu ROR là một công cụ quan trọng giúp đánh giá mối liên hệ giữa AE và thuốc [44]. Cặp erlotinib với biến cố mệt mỏi số lượng báo cáo là 47 tuy nhiên lại không hình thành tín hiệu, tương tự với dung dịch thẩm phân màng bụng – biến chứng thẩm phân phúc mạc với 84 báo cáo. Mặt khác, cặp thuốc – AE là levofloxacin lại hình thành tín hiệu có ý nghĩa chỉ với 4 báo cáo. Điều đó cho thấy tầm quan trọng của dữ liệu báo cáo ADR và cụ thể là tín hiệu ROR trong phát hiện những ADR hiếm gặp của thuốc mà chưa được ghi nhận. Mặt khác, tín hiệu của các 40
thuốc được báo cáo nhiều nhất cũng hình thành theo những xu hướng khác nhau. Biến cố viêm phúc mạc của Dung dịch thẩm phân màng bụng có số lượng báo cáo nhiều nhất (548 báo cáo) nhưng chỉ xuất hiện tín hiệu trong năm 2016, tăng huyết áp cũng chỉ xuất hiện tín hiệu vào giai đoạn 2017 - 2018. Mặt khác những ADR như rối loạn tiêu hóa, suy nhược lại xuất hiện tín hiệu ổn định trong giai đoạn 2014 – 2019. Nguyên nhân có thể là trong năm 2016, Baxter Healthcare (Asia) Pte Ltd tiến hành báo cáo dung dịch thẩm phân màng bụng tập trung vào báo cáo biến cố viêm phúc mạc làm tăng lượng báo cáo. Điều đó cho thấy trong việc báo cáo ADR, vẫn có những yếu tố chủ quan trong quá trình báo cáo ADR và điều đó sẽ làm ảnh hưởng đến chất lượng báo cáo cũng như sự chính xác của cơ sở dữ liệu. Sử dụng thuốc ngoài chỉ định được phê duyệt (OLDU) là việc sử dụng dược phẩm được FDA chấp thuận cho mục đích sử dụng không được phê duyệt. Đây là một thực hành y tế phổ biến và hợp pháp ở Hoa Kỳ. Một số ví dụ về OLDU bao gồm: Một loại thuốc được phê duyệt để điều trị một bệnh nhưng được kê đơn để điều trị một bệnh khác, Một loại thuốc được kê đơn theo cách khác với cách được phê duyệt, ví dụ như được dùng dưới dạng viên nang thay vì được sử dụng dưới dạng kem bôi, Một loại thuốc được kê đơn với liều lượng khác với liều lượng đã được phê duyệt [32]. Chúng tôi ghi nhận được trong 20 cặp thuốc – AE có số lượng lớn nhất, các cặp liên quan tới OLDU xuất hiện 6 lần với các thuốc: bevacizumab, rituximab, erlotinib, carboplatin, capecitabin, paclitaxel. Trong cơ sở dữ liệu của DNKDDP, OLDU thuộc nhóm SOC “Chấn thương, ngộ độc và sai sót trong quy trình khám bệnh”, mã SOC nói chung và AE dùng thuốc ngoài chỉ định nói riêng này chiếm 14,68% và 8,97% (756 báo cáo – AE xuất hiện nhiều nhất) tương ứng. Trong khi đó, trong dữ liệu CSKCB, SOC “Chấn thương, ngộ độc và sai sót trong quy trình khám bệnh” chỉ chiếm 0,05% (28 báo cáo). Điều này cho thấy tỷ lệ OLDU còn ở tỷ lệ khá cao trong khi các cơ sở dữ liệu chưa thực sự phản ánh đúng tình trạng này. Một nghiên cứu được thực hiện tại Pháp cho thấy tỷ lệ OLDU lên tới 42,35%, bao gồm sử dụng thuốc ngoài các mục chống chỉ định, chỉ định, liều dùng, lứa tuổi và đường dùng. Sử dụng thuốc ngoài chỉ định có những lợi ích riêng, giúp phát hiện ra những tác dụng mới của thuốc, trong khi đó việc có được sự chấp thuận mới của FDA cho một loại thuốc có thể tốn kém và mất thời gian. Để thêm chỉ định bổ sung cho một loại thuốc đã được phê duyệt yêu cầu chủ sở hữu phải nộp đơn đăng ký thuốc bổ sung và, ngay cả khi cuối cùng được chấp thuận, doanh thu cho chỉ định mới có thể không bù đắp được 41
chi phí và nỗ lực xin phê duyệt [42]. Tại Việt Nam, liên quan đến vấn đề này, Điểm đ, Khoản 2, Điều 4 tại Thông tư 40/2014/TT-BYT ngày 17/11/2015 của Bộ Y tế quy định: “Quỹ bảo hiểm y tế không thanh toán đối với trường hợp: Sử dụng thuốc không phù hợp với chỉ định đã đăng ký trong hồ sơ đăng ký thuốc đã được duyệt”. Vì vậy, những thuốc được sử dụng không có trong chỉ định có trong tờ hướng dẫn sử dụng thuốc kèm theo hộp thuốc sẽ không được quỹ bảo hiểm y tế thanh toán. Ngoài ra chưa có thông tin quy định cụ thể hơn về OLDU. Trong nghiên cứ, bevacizumab là thuốc có số lượng báo cáo liên quan đến OLDU cao nhất, trên thực tế, bevacizumab được sử dụng trong nhãn khoa như là một OLDU [18]. Bevacizumab là một kháng thể đơn dòng chống lại tất cả các dạng đồng dạng có hoạt tính sinh học của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF-A). Ban đầu, kháng thể này được thiết kế và nghiên cứu với tác dụng chống tạo mạch để điều trị nhiều loại khối u rắn. Sau khi được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận, bevacizumab đã được sử dụng để điều trị các bệnh về nhãn khoa [18]. Paclitaxel (Taxol), một trong những loại thuốc chống ung thư quan trọng nhất, đã được sử dụng để điều trị các loại ung thư khác nhau. Về mặt cơ chế tác dụng, paclitaxel tác động lên chu kỳ tế bào và gây chết tế bào, bằng cách ổn định các vi ống và can thiệp vào quá trình tháo rời vi ống trong quá trình phân chia tế bào. Gần đây, người ta thấy rằng paclitaxel liều thấp có vẻ có triển vọng trong điều trị các bệnh không phải ung thư, chẳng hạn như rối loạn da, xơ gan thận, viêm, tái tạo sợi trục, cứu cánh tay và tái tạo động mạch vành [33]. Cisplatin là một loại thuốc được sử dụng trong kiểm soát và điều trị các khối u rắn và các khối u máu ác tính. Nó nằm trong nhóm tác nhân alkyl hóa của thuốc gây độc tế bào. Các OLDU bao gồm điều trị ung thư di căn, ung thư giai đoạn nặng và ung thư khó chữa; điều này bao gồm điều trị ung thư hạch Hodgkin, u lympho không Hodgkin, ung thư dương vật, u tuyến ức, ung thư đầu và cổ, u xương, đa u tủy và u trung biểu mô [20]. Mặt khác, OLDU cũng gây ra những ảnh hưởng tiêu cực nhất định. Với thói quen tự sử dụng thuốc được mua tại các hiệu thuốc cộng đồng cao, không qua chỉ định của bác sĩ – dược sĩ (với các thuốc không cần kê đơn) lên tới 80% [28]. Số lượng biến cố bất lợi liên quan đến việc sử dụng thuốc ngoài nhãn trên thực tế sẽ cao hơn nhiều. Một nghiên cứu tiến hành tại Quebec, Canada ghi nhận 7,6% bệnh nhân được nghiên cứu gặp các biến cố bất lợi. Khi thuốc được kê đơn ngoài nhãn, tỷ lệ tác dụng không mong muốn cao hơn 44% so với khi thuốc được sử dụng cho mục đích sử dụng đã được phê duyệt [17]. Nghiên cứu cho thấy, khi chỉ xem xét các loại thuốc được sử 42
dụng ngoài chỉ định mà không có bằng chứng khoa học mạnh mẽ, tác dụng phụ đã tăng 54% [17]. Do đó, đây là một vấn đề cần được quan tâm và quản lý sát sao hơn nhằm đảm bảo an toàn trong việc kê đơn thuốc ngoài chỉ định mà thiếu bằng chứng khoa học rõ ràng. Bên cạnh đó, việc đóng góp báo cáo liên quan tới việc sử dụng thuốc ngoài nhãn rất cần sự tham gia của CSKCB để giảm thiểu nguy cơ. IV. Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu: 1. Hạn chế: Nghiên cứu hồi cứu trên một cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyên nên còn một số hạn chế nhất định. Hiện tượng báo cáo còn thiếu thông tin (thông tin về bệnh nhân, mức độ nghiêm trọng, ) ảnh hưởng tới quá trình nghiên cứu cũng như kết quả nghiên cứu. Các vấn đề liên quan đến chất lượng báo cáo cũng gây khó khăn trong việc phân tích xu hướng báo cáo, cũng như cơ cấu báo cáo. Thông tin được lấy trực tiếp từ mô tả trên báo cáo ADR, có thể không chính xác bằng trực tiếp đánh giá trên lâm sàng. Những phân tích có thể thực hiện thêm mà do giới hạn thời gian của đề tài (ví dụ như các cặp thuốc phản ứng thuộc loại typ A – có liên quan đến tính chất dược lý của thuốc). Đề tài chưa đánh giá được mối quan hệ nhân quả giữa AE và thuốc. Việc khai thác dữ liệu này chỉ có thể đưa ra các tín hiệu ban đầu, chưa đánh giá phân tích sâu hay nghiên cứu dịch tễ Dược học chuyên biệt. 2. Ưu điểm: Mặc dù còn tồn tại những hạn chế tuy nhiên nghiên cứu cũng có những ưu điểm nhất định: Nghiên cứu thực hiện trên một cơ sở dữ liệu lớn trong khoảng thời gian 10 năm, tận dụng một dữ liệu sẵn có (cơ sở dữ liệu nhập liệu của Trung tâm DI & ADR). Đánh được tình hình và xu hướng báo cáo ADR của DNKDDP trong giai đoạn này, mô tả được đặc điểm và cơ cấu của cơ sở dữ liệu này cũng như phát hiện một số tín hiệu đặc biệt. Với sự phát triển của ngành Dược và hệ thống Cảnh giác Dược, nghiên cứu khẳng định vai trò của cơ sở dữ liệu DNKDDP. Nghiên cứu chỉ ra những đóng góp của DNKDDP vào hệ thống Cảnh giác Dược. Chỉ số ROR đánh giá được các tín hiệu xuất hiện trong giai đoạn 2010 – 2019, tạo tiền đề cho những nghiên cứu sâu hơn về mối quan hệ biện chứng giữa thuốc và ADR. Cùng với đó là phân tích sơ bộ xung quanh vấn đề dùng thuốc ngoài chỉ định, ưu điểm và hạn chế của OLDU. 43
PHẦN 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT I. Kết luận: Kết quả nghiên cứu của đề tài “Phân tích đặc điểm và sự hình thành tín hiệu của báo cáo ADR từ các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm trong giai đoạn 2010 – 2019”, chung tôi đưa ra những kết luận như sau: 1. Mô tả đặc điểm và xu hướng của báo cáo ADR của các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm trong giai đoạn 2010 – 2019 Cơ sở dữ liệu báo cáo ADR của DNKDDP đã có sử phát triển trong giai đoạn 2010 - 2019 về số lượng cũng như tỷ trọng báo cáo, mặc dù vẫn chưa phản ánh đầy đủ được vai trò của DNDP trong hệ thống báo cáo ADR. Số lượng doanh nghiệp tham gia báo cáo có sự gia tăng, đồng thời, số lượng báo cáo mà mỗi doanh nghiệp gửi đến cũng tăng theo thời gian. Điều này cho thấy sự tham gia ngày càng tích cực của các Doanh nghiệp trong hệ thống Cảnh giác Dược. Hướng dẫn Quốc gia về Cảnh giác Dược năm 2015 nói riêng và các văn bản pháp luật về Dược nói chung đóng một vai trò quan trọng trong việc khuyến khích DNKDDP tham gia vào hoạt động báo cáo ADR. Hướng dẫn Quốc gia và Cảnh giác dược năm 2021 được Bộ Y tế ban hành cũng sẽ đóng góp một phần quan trọng trong hệ thống Cảnh giác Dược của Việt Nam. Bên cạnh đó, các DN nước ngoài đang chiếm vị trí quan trong hơn so với những doanh nghiệp trong nước trong hệ thống báo cáo, mặc dù tình hình sử dụng thuốc trong nước đang chiếm ưu thế hơn. Mặt khác, báo cáo ADR đang chỉ tập trung vào những biến cố có mức độ nghiêm trọng, xu hướng báo cáo là ghi nhận những AE quan sát được trên lâm sàng, trong khi những AE phát hiện thông qua các chỉ số cận lâm sàng hoặc theo dõi tích cực chỉ chiếm một tỷ lệ khiêm tốn. Điều đó cho thấy khả năng tiếp cận thông tin của doanh nghiệp còn rất hạn chế hoặc tập trung vào một số loại thuốc. Mặc dù với tỷ trọng còn thấp trong tổng số báo cáo của cơ sở dữ liệu, báo cáo ADR gửi DNKDDP đóng góp một phần không nhỏ vào hệ thống Cảnh giác Dược bên cạnh báo cáo của CSKCB. Nghiên cứu cho thấy một cơ cấu rất khác trong báo cáo của DNKDDP so với CSKCB, điều đó thể hiện sự bổ sung lẫn nhau của 2 cơ sở dữ liệu. 44
2. Phân tích sự hình thành tín hiệu trong dữ liệu về báo cáo ADR của các Doanh nghiệp Kinh doanh Dược phẩm trong giai đoạn 2010 – 2019. Tín hiệu ROR trong nghiên cứu cho thấy được vai trò của việc phát hiện tín hiệu ban đầu trong hệ thống Cảnh giác Dược, định hướng cho các nghiên cứu sâu hơn trong việc khẳng định mối quan hệ giữa thuốc và ADR. Phát hiện được những tín hiệu giữa thuốc và AE chưa từng được ghi nhận cũng như sự thay đổi về tín hiệu trong giai đoạn 2010 - 2019. Vấn đề sử dụng thuốc ngoài chỉ định được phê duyệt là vấn đề phổ biến trong vài năm trở lại đây. Sử dụng thuốc ngoài chỉ định được phê duyệt mang lại cả hai mặt lợi ích và nguy cơ. Vì vậy việc sử dụng thuốc ngoài những chỉ định trên hướng dẫn sử dụng cần được cân nhắc một cách kỹ lưỡng. II. Đề xuất: Với những kết quả thu được trong nghiên cứu, chúng tôi đưa ra một số đề xuất như sau: Với các cơ quan quản lý trong lĩnh vực Dược phẩm: - Tăng cường giám sát và quản lý hoạt động báo cáo ADR của DNKDDP. - Tăng cường đào tạo, tập huấn cho cán bộ y tế về hoạt động Cảnh giác dược, trong đó có hoạt động báo cáo ADR. Với các Doanh nghiệp trong lĩnh vực Dược phẩm: - Tuân thủ theo các quy định hiện hành về giám sát vả quản lý an toàn thuốc, đặc biệt là doanh nghiệp dược phẩm trong nước. - Xây dựng đội ngũ nhân sự/bộ phận chuyên trách về Cảnh giác Dược. Định kỳ tham gia các khóa đào tạo liên tục để củng cố kiến thức và kỹ năng trong lĩnh vực Cảnh giác Dược. - Trung tâm DI & ADR Quốc gia: Duy trì việc định kỳ tổng kết và thực hiện các phân tích về cơ sở dữ liệu báo cáo ADR - Các cơ sở KCB, doanh nghiệp và đơn vị khác: triển khai theo dõi tích cực tại đơn vị mình, tiến hành các đề tài chuyên sâu để phát hiện và theo dõi các vấn đề an toàn thuốc tại cơ sở mình hoặc trên thuốc của mình. 45
- TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt 1. Lương Anh Tùng Vũ Đức Hoàn, Đặng Bích Việt, Cao Thị Thu Huyền, Vũ Đình Hòa, Võ Thị Thu Thủy (2020), Biến cố bất lợi ghi nhận từ các đơn vị kinh doanh thuốc: Đặc điểm và vai trò trong phát hiện tín hiệu an toàn thuốc, Tạp chí Y Dược học. 2. Bộ Y tế (2018), "Dược thư Quốc gia 2018". 3. Bộ Y tế (2021), "Hướng dẫn Quốc gia về Cảnh giác Dược năm 2021". 4. Trần Việt Long (2016), Khảo sát thực trạng báo cáo ADR của Đơn vị Kinh doanh thuốc giai đoạn 2014 - 2015, Trường Đại học Dược Hà Nội. 5. Bộ Y tế (2016), "Luật Dược 2016". 6. Nguyễn Tuấn Sơn (2015), Phân tích các trường hợp phản vệ ghi nhận từ báo cáo ADR tại Việt Nam giai đoạn 2010 - 2013, Trường Đại học Dược Hà Nội. 7. Vũ Minh Duy (2015), Phân tích hoạt động báo cáo phản ứng có hại của thuốc tại bệnh viện phụ sản trung ương giai đoạn 2010 - 2014, Trường Đại học Dược Hà Nội. 8. Vietcombank securities vcbs (5/2008), "Phân tích ngành Dược Việt Nam". 9. Bộ Y tế (2015), "Quyết định số 2111/QĐ-BYT về Ban hành Hướng dẫn quốc gia về Cảnh giác dược". 10. Hội nghị tổng kết thực hiện đề án “Người Việt Nam ưu tiên dùng thuốc Việt Nam ” (2019), "Thông tin báo chí". 11. DS. Lương Anh Tùng ThS. Trần Ngân Hà (2019), Tổng kết công tác báo cáo phản ứng có hại của thuốc (ADR) năm 2019, Trung tâm DI & ADR Quốc gia. 12. "Tổng quan về ngành Dược Việt Nam" (01/04/2021). Tiếng Anh 13. D. C. Classen, et al., "Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, and attributable mortality". 277(0098-7484), pp. 301–306. 14. Robert J. Weber Stephanie N. Schatz, "Adverse drug reactions". 15. Munir Pirmohamed, et al. (2004), "Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients", BMJ. 329(7456), pp. 15-19. 16. WHO, "Assessing and Managing Medicine Safety", p. 9. 17. Tewodros Eguale, et al. (2016), "Association of Off-label Drug Use and Adverse Drug Events in an Adult Population", JAMA Internal Medicine.
176(1), p. 55. 18. Salvatore Grisanti and Focke Ziemssen (2007), "Bevacizumab: Off-label use in ophthalmology", Indian journal of ophthalmology. 55, pp. 417-20. 19. Shinichi Matsuda, et al. (2015), "Bias in Spontaneous Reporting of Adverse Drug Reactions in Japan", PLOS ONE. 10(5), p. e0126413. 20. Avais Raja. Joann M. Gold (27-5-2020.), Cisplatin, StatPearls Publishing, Treasure Island (FL). 21. Stephanie S. Park and Mitchell H. Grayson (2008), "Clinical research: Protection of the “vulnerable”?", Journal of Allergy and Clinical Immunology. 121(5), pp. 1103-1107. 22. Jy Auid-Orcid Shin, et al., "Current status of pharmacovigilance regulatory structures, processes, and outcomes in the Asia-Pacific region: Survey results from 15 countries"(1099-1557). 23. Elisabetta Poluzzi, et al. (2012), "Data Mining Techniques in Pharmacovigilance: Analysis of the Publicly Accessible FDA Adverse Event Reporting System (AERS)", InTech. 24. In-Sun Oh, et al. (2019), "Differential completeness of spontaneous adverse event reports among hospitals/clinics, pharmacies, consumers, and pharmaceutical companies in South Korea", PLOS ONE. 14(2), p. e0212336. 25. Nguyen Khac-Dung, et al. (2018), Drug-induced anaphylaxis in the French and Vietnamese pharmacovigilance databases 2010-2015 : a social pharmacological discussion. 26. Diana Dubrall, et al. (2018), "Frequent Adverse Drug Reactions, and Medication Groups under Suspicion", Deutsches Aerzteblatt Online. 27. Lise Aagaard, et al. (2012), "Global Patterns of Adverse Drug Reactions Over a Decade: Analyses of Spontaneous Reports to VigiBase™", Drug safety : an international journal of medical toxicology and drug experience. 35. 28. EU-Vietnam Business Network (EVBN), "Healthcare research report". 29. Najafi S (2018), "Importance of Pharmacovigilance and the Role of Healthcare Professionals", Journal of Pharmacovigilance. 06(01). 30. WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring (2002), "The importance of pharmacovigilance: safety monitoring of medicinal products". 31. "Medical Dictionary for Regulatory Activities". 32. Defective Drugs & Devices, "Off-label drug use: Its benefits and dangers off- label drug use". 33. Zheng Dong, et al. (2014), "Paclitaxel: new uses for an old drug", Drug Design, Development and Therapy, p. 279. 34. Antonio Angelino, et al. (2017), "Pharmaceutical Industry in Vietnam: