Khóa luận Đánh giá tình trạng dự trữ sắt qua xét nghiệm sắt và ferritin huyết thanh ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn chưa điều trị thay thế

Nội dung text: Khóa luận Đánh giá tình trạng dự trữ sắt qua xét nghiệm sắt và ferritin huyết thanh ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn chưa điều trị thay thế

1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: PHÙNG THẾ THÔNG ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG DỰ TRỮ SẮT QUA XÉT NGHIỆM SẮT VÀ FERRITIN HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN MẮC BỆNH THẬN MẠN CHƯA ĐIỀU TRỊ THAY THẾ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH Y ĐA KHOA) Hà Nội - 2021
2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: PHÙNG THẾ THÔNG ĐÁNH GIÁ TÌNH TRẠNG DỰ TRỮ SẮT QUA XÉT NGHIỆM SẮT VÀ FERRITIN HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN MẮC BỆNH THẬN MẠN CHƯA ĐIỀU TRỊ THAY THẾ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH Y ĐA KHOA) Khóa: QH.Y.2015 Người hướng dẫn: TS.BS Nghiêm Trung Dũng ThS.BS Huỳnh Thị Nhung Hà Nội – 2021 1
3. LỜI CẢM ƠN Trước hết, em xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu cùng thầy cô giảng viên Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ em trong quá trình học tập và nghiên cứu để em có thể hoàn thành khóa luận này. Em xin bày tỏ sự kính trọng, lòng biết ơn chân thành tới TS.BS Nghiêm Trung Dũng, ThS.BS Huỳnh Thị Nhung – những người Thầy đã trực tiếp hướng dẫn, tận tình giúp đỡ em rất nhiều trong suốt thời gian thực hiện và hoàn thành khóa luận. Em xin cảm ơn chân thành Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, các cô chú, anh chị đang công tác tại các khoa phòng, đặc biệt là Trung tâm Thận – Tiết niệu – Lọc máu đã tạo điều kiện giúp đỡ để em thu thập số liệu cho nghiên cứu này. Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới các thầy cô giảng viên Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội đã dạy dỗ, trang bị kiến thức cho em trong suốt những năm theo học tại trường. Cuối cùng, em xin cảm ơn gia đình, bạn bè đã luôn theo sát, chia sẻ, động viên và tạo điều kiện giúp em hoàn thành khóa luận này. Xin chân thành cảm ơn!
4. MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1 3 TỔNG QUAN 3 1.1 Định nghĩa bệnh thận mạn. 3 1.2 Một số thuật ngữ khác. 3 1.2.2 Bệnh thận giai đoạn cuối 3 1.2.1. Suy thận mạn. 4 1.3 Phân loại bệnh thận mạn 4 1.4. Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng bệnh thận mạn. 4 1.4.1 Biểu hiện lâm sàng 4 1.4.2 Biểu hiện cận lâm sàng 7 1.5 Chuyển hóa sắt trong cơ thể 8 1.5.1 Vai trò và nhu cầu, phân bố của sắt trong cơ thể 8 1.5.2 Quá trình hấp thu và vận chuyển sắt 10 1.5.3 Điều hòa chuyển hóa sắt 12 1.5.4 Thiếu máu thiếu sắt trong bệnh thận mạn 13 1.6 Các nghiên cứu đánh giá thiếu máu và dự trữ sắt ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn trên thế giới và trong nước. 15 1.6.1 Các nghiên cứu quốc tế. 15 1.6.2 Các nghiên cứu trong nước 16 CHƯƠNG 2 17 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Đối tượng nghiên cứu 17 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 17 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 17 2.1.3. Tiêu chuẩn đánh giá 17
5. 2.3. Phương pháp nghiên cứu 19 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu 19 2.3.2. Cách chọn mẫu 19 2.4. Công cụ nghiên cứu và kĩ thuật thu thập thông tin 19 2.4.1. Nội dung nghiên cứu: 19 2.4.2. Kỹ thuật thu thập thông tin 20 2.5. Xử lý số liệu 20 2.6. Đạo đức nghiên cứu 21 CHƯƠNG 3 23 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23 3.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 23 3.1.1. Đặc điểm tuổi và giới 23 3.1.2 Đặc điểm về tiền sử. 24 3.1.3. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng. 25 3.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu 26 3.2. Đặc điểm xét nghiệm sắt và ferritine huyết thanh. 28 3.3. Liên quan giữa nồng độ sắt huyết thanh, ferritine huyết thanh và một số yếu tố 30 3.3.1 Liên quan giữa nồng độ sắt và ferritine huyết thanh. 30 3.3.2 Liên quan giữa nồng độ sắt và nồng độ ferritine huyết thanh và mức độ thiếu máu. 30 3.3.3 Mối liên quan giữa nồng độ sắt, ferritine và một số yếu tố khác. 32 CHƯƠNG 4 39 BÀN LUẬN 39 4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và sự thay đổi nồng độ sắt, ferritin huyết thanh ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn chưa điều trị thay thế. 39 4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới 39
6. 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng 40 4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 42 4.2. Mối liên quan giữa nồng độ sắt và ferritin huyết thanh với một số yếu tố khác 45 4.2.1 Mối liên quan giữa sắt và ferritin huyết thanh. 45 4.2.2. Mối liên quan giữa nồng độ sắt, nồng độ ferritin và mức độ thiếu máu 45 4.2.3 Liên quan giữa nồng độ sắt, ferritin và albumin máu 46 4.2.4 Liên quan giữa sắt, ferritin huyết thanh và PTH 47 4.2.5 Liên quan giữa nồng độ sắt, ferritin huyết thanh và ure, creatinine máu và mức lọc cầu thận 48 KẾT LUẬN 49 1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và sự thay đổi nồng độ sắt, ferritin huyết thanh ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn chưa điều trị thay thế. 49 2. Mối liên quan giữa nồng độ sắt và ferritin huyết thanh với một số yếu tố khác. 49
7. DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại các giai đoạn bệnh thận mạn tính 4 Bảng 1.2 Dữ trữ sắt trong cơ thể người 10 Bảng 2.1 Phân loại thiếu máu 17 Bảng 2.2 Phân loại tăng huyết áp theo VNHA/VSH 2018 18 Bảng 2.3 Phân loại mức độ sắt huyết thanh 18 Bảng 2.4 Phân loại mức độ ferritin huyết thanh 19 Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới 23 Bảng 3.2 Đặc điểm về tiền sử điều trị của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 24 Bảng 3.3 Đặc điểm các triệu chứng lâm sàng của 25 Bảng 3.4 Phân loại bệnh nhân tăng huyết áp 26 Bảng 3.5 Mức lọc cầu thận của đối tượng nghiên cứu 26 Bảng 3.6 Các chỉ số máu ngoại vi. 27 Bảng 3.7 Phân bố mức độ thiếu máu theo nồng độ Hemoglobin 27 Bảng 3.8 Giá trị xét nghiệm nồng độ sắt và ferritine, transferrin, TSAT huyết thanh theo giới. 28 Bảng 3.9 Phân loại nồng độ sắt huyết thanh 28 Bảng 3.10 Phân loại nồng độ Ferritine huyết thanh 29 Bảng 3.11 Thiếu sắt tương đối và thiếu sắt chức năng 29 Bảng 3.12 Mối liên quan giữa nồng độ sắt và ferritine huyết thanh 30 Bảng 3.13Mối liên quan giữa nồng độ sắt và một số chỉ số huyết học 30 Bảng 3.14 Mối liên quan của ferritine với các chỉ số huyết học 31 Bảng 3.15 Mối liên quan giữa nồng độ sắt và mức độ thiếu máu 31 Bảng 3.16 Mối liên quan giữa nồng độ ferritine và albumin 32 Bảng 3.17 Liên quan giữa nồng đồ sắt và một số chỉ số xét nghiệm khác 33 Bảng 3.18 Mối tương quan giữa nồng độ Ferritine và các chỉ số khác 36
8. DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu tạo nhân hem trong hemoglobin và myoglobine 9 Hình 1.2 Sự hấp thu và vận chuyển sắt trong cơ thể 12 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Đặc điểm về giới 24 Biểu đồ 3.2 Đồ thị tương quan giữa sắt và albumin 34 Biểu đồ 3.3 Biểu đồ tương quan giữa nồng độ sắt và PTH 35 Biểu đồ 3.4 Đồ thị tương quan giữa ferritin và albumin 37 Biểu đồ 3.5 Đồ thị tương quan giữa ferritin và PTH 38 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CKD (Chronic kidney disease) Bệnh thận mạn EPO Erythropietin GRF (Glomerular filtration rate) Mức lọc cầu thận IRP (Iron regulatory protein) Protein điều hòa sắt TSAT (Transferrine saturation) Độ bão hòa transferrine CMP (chronic musculoskelctal pain) Đau cơ xương mạn tính THA Tăng huyết áp STM Suy thận mạn
9. ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh thận mạn (Chronic Kidney Disease, CKD) là một trong những bệnh mạn tính phổ biến, không chỉ ảnh hưởng đến sức khỏe của cộng đồng mà còn gây tốn kém về kinh tế do chi phí điều trị và theo dõi lâu dài. Bệnh thường ít được phát hiện hoặc chỉ phát hiện khi đã có triệu chứng trên lâm sàng và ở giai đoạn muộn. Một trong các biểu hiện trên lâm sàng của bệnh là tình trạng thiếu máu, suy thận càng nặng thì mức độ thiếu máu càng trầm trọng [1]. Cơ chế bệnh sinh của thiếu máu trong bệnh thận mạn có thể do giảm khả năng tổng hợp erythropoietin (EPO), đời sống hồng cầu giảm và sự xuất hiện một số yếu tố ức chế EPO trong máu [2]. Tình trạng thiếu máu càng làm tăngỉ t lệ tử vong và nguy cơ nhiễm trùng [3]. Thiếu máu trong bệnh thận mạn thường kèm theo thiếu sắt do nhiều nguyên nhân như giảm hấp thu sắt ở đường tiêu hóa, mất máu do xuất huyết, lấy máu xét nghiệm, tăng nồng độ các yếu tố như hepcidine làm hạn chế khả năng hấp thu sắt Việc kiểm soát tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân CKD đòi hỏi một sự cân bằng thích hợp giữa việc kích thích tạo hồng cầu và duy trì đủ lượng sắt để sản xuất hemoglobin một cách tối ưu [3] [4]. Bổ sung sắt không đúng đôi khi dẫn đến tình trạng quá tải sắt và các bệnh lí khác. Như vây, đánh giá tình trạng dự trữ sắt ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính là rất cần thiết. Ở Việt Nam, trên thực hành lâm sàng, việc đánh giá thiếu sắt ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn thường sử dụng các chỉ số như sắt huyết thanh, ferritin huyết thanh và transferrin huyết thanh. Ngoài ra một số các chỉ số khác như độ bão hòa transferrin cũng đã được Hội Thận học Hoa Kỳ khuyến cáo sử dụng, đặc biệt là ở nhóm bệnh nhân mắc bệnh thận mạn giai đoạn cuối điều trị thiếu máu bằng các chế phẩm của EPO kết hợp bổ sung sắt. Trên thế giới và ở Việt Nam đã có nhiều nghiên cứu về đánh giá tình trạng dự trữ sắt nhưng chủ yếu ở nhóm ốđ i tượng bệnh nhân mắc bệnh thận mạn tính giai đoạn cuối đã điều trị thay thế bằng các phương pháp thận nhân tạo chu kì hay lọc màng bụng. Chính vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh 1
10. giá tình trạng dự trữ sắt qua xét nghiệm sắt và ferritin huyết thanh ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn chưa điều trị thay thế” với mục tiêu: 1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và sự thay đổi nồng độ sắt, ferritin huyết thanh ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn chưa điều trị thay thế. 2. Tìm hiểu mối liên quan giữa nồng độ sắt và ferritin huyết thanh với một số yếu tố khác. 2
11. CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Định nghĩa bệnh thận mạn [5]. Bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh thận mạn khi thỏa mãn một trong hai tiêu chuẩn dưới đây: • Có những tổn thương về cấu trúc và chức năng thận kéo tồn tại kéo dài ≥ 3 tháng, kèm theo hoặc không kèm theo giảm mức lọc cầu thận, biểu hiện bằng: Tổn thương nhu mô thận được phát hiện qua sinh thiết thận. Có bằng chứng tổn thương thận qua xét nghiệm máu, nước tiểu, hoặc bằng chẩn đoán hìnhả nh. • Mức lọc cầu thận (GFR) giảm < 60ml/phút/1,73 m2 da, kèm theo hoặc không kèm bằng chứng của tổn thương thận. Những bệnh nhân sau khi đươc ghép thận cũng được xếp loại là mắc bệnh thận mạn tính, được thêm ký hiệu T (Transplantion) trong khi tiến hành phân loại. 1.2 Một số thuật ngữ khác. 1.2.2 Bệnh thận giai đoạn cuối Bệnh thận giai đoạn cuối (End Stage Renal Disease – ESDR) được coi là giai đoạn nặng nhất của bệnh thận mạn. Bình thường một số các độc tố được đào thải qua thận. Khi thận suy yếu, các chất này tích tụ lại trong máu cùng với nước và tình trạng rối loạn điện giải. Trên lâm sàng biểu hiện hậu quả cuối cùng là hội chứng ure máu cao (Uremic Syndrome). Hội chứng ure máu cao là một hội chứng lâm sàng và cận lâm sàng, thể hiện tình trạng rối loạn chức năng tất cả các cơ quan có liên quan đến chức năng thận khi bị suy giảm cấp hoặc mạn. 3
12. 1.2.1. Suy thận mạn. Cần phân biệt rõ bệnh thận mạn tính và suy thận mạn. Suy thận mạn là tình trạng suy giảm chức năng thận mạn tính không hồi phục theo thời gian nhiều tháng, nhiều năm, do tổn thương không hồi phục các nephron về cả số lượng và chức năng. Như vậy định nghĩa bệnh thận mạn tính đã bao hàm cả suy thận mạn. Suy thận mạn tương ứng bệnh thận mạn ở các giai đoạn III, IV và V (mức lọc dưới 60ml/phút). 1.3 Phân loại bệnh thận mạn Sau khi chẩn đoán xác định cần chẩn đoán giai đoạn bệnh thận mạn để có thể đưa ra chiến lược điều trị cho người bệnh, đồng thời có thể theo dõi và đánh giá quá trình tiến triển của bệnh. Việc chẩn đoán giai đoạn cần tiến hành khi chức năng thận thường đã ổn định hoặc không/ít thay đổi trong vòng 3 tháng. Hội Thận học Hoa Kì chia mức độ của bệnh thận mạn ra làm 5 mức độ dựa trên mức lọc cầu thận: Bảng 1.1 Phân loại các giai đoạn bệnh thận mạn tính Giai đoạn Đánh giá MLCT (ml/phút/1,73 m2) I MLCT bình thường hoặc tăng 90 II MLCT giảm nhẹ 60 – 89 III MLCT giảm trung bình 30 – 59 IV MLCT giảm nặng 15 - 29 V MLCT giảm rất nặng < 15 1.4. Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng bệnh thận mạn. 1.4.1 Biểu hiện lâm sàng [2, 5] Các nephrone khi bị tổn thương nặng sẽ không đảm bảo được chức năng sinh lý, bất kể tổn thương khởi phát ở cầu thận hay hệ mạch thận, tổ chức ống 4
13. kẽ thận Số lượng các nephrone nguyên vẹn còn lại sẽ thực hiện chức năng thận. Khi có quá ít các nephrone tham gia dẫn đến việc thực hiện chức năng thận không đảm bảo, xuất hiện rối loạn hằng định nội môi như rối loạn nước và điện giải, các triệu chứng ở các cơ quan khác tuần hoàn, hô hấp, về tiêu hóa, thần kinh. 1.4.1.1 Các triệu chứng do rối loạn tái hấp thu và bài tiết ở ống thận Đái nhiều do số lượng nephrone còn lại quá ít, mỗi nephrone phải chịu một tải thẩm thấu quá cao gây đái thẩm thấu. Phù trong bệnh thận mạn có thể do giữ natri hoặc do nhiều yếu tố kết hợp như suy tim, ảnh hưởng của hội chứng thận hư hoặc các yếu tố nội tiết khác [6]. Trong bệnh thận mạn do viêm thận – bể thận mạn tình trạng phù xuất hiện ít hơn, thường ở những bệnh nhân suy thận nặng. Các triệu chứng hạ natri máu do giảm tái hấp thu ở ống thận, xuất hiện khi mức lọc cầu thận dưới 20ml/phút, bệnh nhân biểu hiện các triệu chứng như nôn hoặc buồn nôn, mệt mỏi, dau đầu, u ám Các triệu chứng này cũng thường xuất hiện khi bệnh nhân có hội chứng ure máu cao, do đó cần đặt ra chẩn đoán phân biệt để có thể điều trị cho bệnh nhân một cách phù hợp. Tăng kali máu là rối loạn điện giải hay gặp nhất ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn, nguy cơ tăng kali máu tăng lên khi bệnh nhân có mức lọc cầu thận suy giảm, bắt đầu từ GFR <75 mL/phút/1,73 m2. Kali máu tăng cao đe dọa nghiêm trọng đến tính mạng bệnh nhân do xuất hiện các biến chứng về nhịp tim. Nguyên nhân chủ yếu của tình trạng tăng kali máu là do giảm mức lọc cầu thận, do tăng nhập kali, toan chuyển hóa, sử dụng các thuốc làm tăng kali máu như ức chế men chuyển, ức chế thụ thể angiotensin II, thuốc lợi tiểu giữ kali [7]. Đối với CKD tiến triển thì lại thấy tần suất xảy ra ít hơn, chỉ khoảng 1,8% ở những bệnh nhân có mức lọc cầu thận <30 mL/phút/1,73 m2, tuy nhiên trong một nghiên cứu gần đây cho thấy tỷ lệ bệnh nhân tăng kali máu nặng có thể lên tới 34,5% [8, 9]. 5
14. Tăng nồng độ ion H+, pH máu giảm dấn đến tình trạng nhiễm toan chuyển hóa, nguyên nhân chủ yếu do khả năng đào thải các acid cố định của thận giảm cùng với dự trữ kiềm giảm. Nhiễm toan chuyển hóa ở bệnh nhân CKD thường nhẹ đến trung bình, nồng độ bicarbonate (HCO3-) huyết thanh dao động trong khoảng 12 đến 23 mEq/L [10]. Bệnh nhân mắc bệnh thận mạn có nhiễm toan chuyển hóa mãn tính thường có mức lọc cầu thận thấp hơn so với bệnh nhân không có nhiễm toan chuyển hóa [11]. 1.4.1.2 Thiếu máu Tình trạng này thường xuất hiện sớm trong suy thận mạn, chức năng thận càng suy giảm thì mức độ thiếu máu càng nặng. Nguyên nhân là do khả năng tổng hợp EPO suy giảm, đời sống hồng cầu giảm, xuất hiện các yếu tố làm ức chế hoạt tính của EPO, mất sắt do chảy máu mạn tính liên quan đến rối loạn chức năng tiểu cầu [12, 13] 1.4.1.3 Tăng huyết áp Mối liên hệ giữa bệnh thận mạn và tăng huyết áp rất phức tạp và làm tăng khả năng xuất hiện các biến chứng về tim mạch và mạch máu não Tăng huyết áp không được kiểm soát làm quá trình suy thận mạn xảy ra nhanh hơn, mặt khác chính bệnh thận mạn lại là một trong những nguyên nhân phố biến gây ra tăng huyết áp. Sinh lý bệnh tăng huyết áp trong trường hợp này do nhiều yếu tố với các cơ chế bệnh sinh khác nhau: thừa dịch ngoại bào làm tăng thể tích tuần hoàn, tăng hoạt động hệ thần kinh giao cảm, suy giảm chức năng nội mạch, thay đổi hoạt tính hoạt động hệ renin – angiotensin – aldosterone, cường cận giáp thứ phát hoặc tăng nồng độ các độc tố trong máu do suy thận mạn tính [2, 14] 1.4.1.4 Suy tim Suy tim thường xuất hiện ở giai đoạn cuối của bệnh thận mạn, do tình trạng tăng huyết áp, giữ muối nước và thiếu máu. Nhiều năm gần đây suy tim 6
15. trở thành nguyên nhân gây tử vong cho bệnh nhân CKD hàng đầu và số lượng bệnh nhân CKD có suy tim đang tăng dần lên [15, 16]. 1.4.1.5 Cường cận giáp trạng thứ phát Các triệu chứng cường cận giáp trên lâm sàng thường rất khó phát hiện, có thể có một số triệu chứng như xương dễ vỡ hoặc dễ gãy do loãng xương, đau xương hoặc đau khớp, nôn, buồn nôn, mệt, suy yếu nhiều, sỏi thận Cơ chế chính là do thận giảm sản xuất 1,25 – dihydroxycholecalcierol làm giảm calci và tăng phospho máu [2]. Điều trị cường cận giáp thứ phát ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn chủ yếu là biện pháp dinh dưỡng, bổ sung các chất chứa phosphate, vitamin D, thuốc calcimimetic với mục đích là ức chế hoạt động của hormone PTH tuyến cận giáp [17, 18]. 1.4.1.6 Các biểu hiện lâm sàng khác Ngoài ra bệnh nhân mắc bệnh thận mạn còn một số triệu chứng khác như viêm thần kinh ngoại vi, xuất huyết, ngứa 1.4.2 Biểu hiện cận lâm sàng Công thức máu: Các chỉ số như số lượng hồng cầu, nồng độ hemoglobin huyết thanh tùy thuộc vào tình trạng thiếu máu và giai đoạn suy thận. Mức lọc cầu thận giảm: Mức lọc cầu thận giảm từ từ theo thời gian, mức độ suy thận càng nặng thì mức lọc cầu thận càng giảm. Sinh hóa máu o Nitơ phi protein máu tăng: Ure và creatinine máu phản ánh mức độ suy thận. Ure máu thường phụ thuộc chế độ ăn và quá trình thoái hóa protein trong cơ thể nên creatinin máu thường được xem là một chỉ số đáng tin cậy hơn. Ngoài ra acid uric máu cũng tăng. o Kali máu tăng: Đợt cấp của bệnh thận mạn tính làm cho khả năng đào thải kali kém dẫn tới kali máu tăng. Trên lâm sàng cần xác định rõ tình trạng tăng kali máu vì đây là một cấp cứu nội khoa, ảnh hưởng nghiêm trọng đến tính mạng người bệnh. 7
16. o Rối loạn canxi và phospho máu: Mức độ suy thận càng nặng thì nồng độ phospho máu càng tăng và canxi máu càng giảm; khi phát hiện tăng canxi máu cần phải xem bệnh nhân có khả năng mắc cường cận giáp trạng thứ phát hay không. o pH máu giảm: pH máu ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mạn sẽ giảm, dự trữ kiềm giảm, kiềm dư giảm, biểu hiện của toan máu. Xuất hiện những biểu hiện này bệnh nhân có chỉ định lọc máu cấp cứu. Bất thường về thể tích và thành phần nước tiểu: o Thể tích nước tiểu: Đái ít ặho c vô niệu thường gặp trong đợt cấp hoặc giai đoạn cuối của bệnh thận mạn. o Protein niệu: Thường phụ thuộc vào nguyên nhân gây bệnh thận mạn. Nếu do viêm thận bể thận mạn thì protein niệu chỉ trên dưới 1g/24h trong khi do viêm cầu thận mạn thì protein niệu thường cao hơn, trong khoảng 2-3 g/24h. Đặc biệt trong bệnh thận mạn kèm hội chứng thận hư thì protein niệu sẽ tăng cao. o Hồng cầu trong nước tiểu: Đái máu thường do sỏi thận tiết niệu. Một nguyên nhân khác là viêm cầu thận mạn cũng có hồng cầu trong nước tiểu nhưng khi đã có suy thận mạn thì tỷ lệ đái máu ít hơn. o Ure và creatinin niệu giảm: Bệnh thận mạn tiến triển càng về những giai đoạn cuối thì nồng độ ure và creatinin niệu càng thấp. 1.5 Chuyển hóa sắt trong cơ thể 1.5.1 Vai trò và nhu cầu, phân bố của sắt trong cơ thể [19] Con người đã biết sắt có những vai trò quan trọng đối với sức khỏe và bệnh tật từ rất lâu. Năm 1932, sắt đã được chứng minh qua thực nghiệm có vai trò với quá trình tổng hợp hemoglobin và vận chuyển oxy. Ion Fe được tạo phức 2+ ở trung tâm Protoporphyrine IX và luôn luôn ở trạng thái Fe , liên kết với O2 hoặc CO2 và vận chuyển chúng đến nơi cần trao đổi khí [20]. 8
17. Hình 1.1 Cấu tạo nhân hem trong hemoglobin và myoglobine [21] Ngoài ra sắt còn có vai trò quan trong trong hoạt động của ty thể, tổng hợp và sửa chữa vật chất di truyền như DNA [22]. Nhu cầu sắt trong cơ thể phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác nhau: tuổi, giới, trạng thái sinh lý như kinh nguyệt Người trưởng thành tích trữ trung bình khoảng từ 1 – 3 g sắt trong cơ thể và nhu cầu sắt để tạo hồng cầu trung bình 20 – 25 mg/ngày. Lượng sắt mất qua các đường mồ hôi, chất thải như phân và nước tiểu, các tế bào biểu mô da và niêm mạc bong ra ước tính khoảng 1 mg/ngày. Đặc biệt đối với phụ nữ tiền mãn kinh, lượng sắt mất thêm trong chu kì kinh nguyệt khoảng 2 mg/ngày. Tuy nhiên, cơ thể có thể tái sử dụng một lượng lớn sắt từ việc phân hủy hồng cầu già; lượng sắt còn lại được cung cấp bởi quá trình tiêu hóa thức ăn mặc dù nó chiếm tỷ lệ thấp chỉ khoảng 5 – 35% tùy thuộc vào dạng sắt [20] [23]. Sự phân bố của sắt trong cơ thể con người được thể hiện trong Bảng 1.2. 9
18. Bảng 1.2 Dữ trữ sắt trong cơ thể người [24] Nam Nữ (mgFe/kg) (mgFe/kg) Hemoglobin 31 28 Myoglobine 5 4 Ferritine và Hemosiderin 12 6 Enzyme chứa sắt 2 2 Sắt gắn với transferrine <1 (0,2) <1 (0,2) Tổng 50 40 Khoảng 30% sắt được dự trữ ở trong ferritin và hemosiderin trong hệ liên võng nội mô tại gan, lách, tuỷ xương Ferritin là một protein có cấu trúc đa phân tử, trọng lượng 480kDa, chứa trung bình khoảng 2500 nguyên tử sắt dưới dạng hydroxit sắt III. Ferritin có khuynh hướng hình thành các oligomer ổn định. Khi hiện diện quá nhiều trong tế bào của cơ quan dự trữ, nó có khuynh hướng cô đạc lại hình thành hemosiderin, một dạng dự trữ sắt ít gặp hơn. 1.5.2 Quá trình hấp thu và vận chuyển sắt [20] [25]. Quá trình hấp thu sắt bắt đầu tại dạ dày nhưng chủ yếu diễn ra tại hành tá tràng và ở mức độ ít hơn tại đoạn đầu ruột non. Sắt trong thức ăn khi xuống niêm mạc đường tiêu hóa được hấp thu dưới hai dạng: dạng gắn với hem và dạng không gắn hem trong đó dạng sắt không liên kết thường bị ảnh hưởng bởi các chất khác trong thức ăn như các chất xơ, oxalate, phosphate. Acid dạ dày cũng có vai trò quan trọng trong việc hấp thu sắt ở niêm mạc ruột do làm giảm độ pH ở đoạn tá tràng và các chất khử sắt có điều kiện chuyển Fe3+ thành Fe2+, sau đó vận chuyển qua màng tế bào niêm mạc ruột. Sắt gắn dạng hem ở trong thức ăn cũng được vận chuyển qua mảng đỉnh tế bào niêm mạc ruột, cơ chế hiện nay chưa rõ. Trong tế bào ruột, hem được chuyển hóa bới emzyme heme – oxygenase 1 và giải phóng ion Fe2+. Quá trình 10
19. hấp thu sắt dưới dạng này không bị ảnh hưởng bởi lượng acid dạ dày hay các chất ức chế như polyphenol, phytate. Ở màng đáy tế bào niêm mạc ruột, protein ferroportin-1 vận chuyển sắt vào máu [26]. Sắt được vận chuyển bởi transferrine – một loại protein do gan sản xuất. Trong nhiều năm, transferrine huyết tương được biết đến như một nhân tố trung tâm trong quá trình chuyển hóa và cung cấp nó đến các mô cơ quan khác trong cơ thể. Gần đây có nhiều nghiên cứu cho rằng chúng phối hợp với hepcidine (một peptide khác có nguồn gốc từ gan) để điều hòa lượng sắt toàn cơ thể [27]. Transferrine có trọng lượng phân tử khoảng 76 kDa, thời gian bán hủy khoảng 8 - 10 ngày; mỗi phân tử transferrine có thể gắn 2 nguyên tử sắt và có khả năng gắn với nguyên tử mới sau khi giải phóng sắt cho mô hoặc cơ quan. Lượng transferrine bão hòa sắt trong huyết thanh chiếm khoảng 30 – 35% lượng tranferrine của cơ thể và tỷ lệ này có thể thay đổi tùy theo tình trạng bệnh lý khác nhau. Transferrine vận chuyển sắt được giải phóng từ hoạt động của đại thực bào tiêu hủy các hồng cầu già ở hệ liên võng nội mô và lượng sắt còn lại được hấp thu từ đường tiêu hóa. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng đại thực bào giải phóng sắt có quy luật trong ngày [28]. Nguyên hồng cầu thông qua hệ thống receptor của transferrine trên bề mặt tế bào ểđ lấy sắt tổng hợp hemoglobin. Một số tế bào khác lấy sắt để tổng hợp nên các enzyme cần có coenzyme chứa sắt như catalase, peroxidase, monooxygenase, dioxygenase. 11
20. Hình 1.2 Sự hấp thu và vận chuyển sắt trong cơ thể [29] 1.5.3 Điều hòa chuyển hóa sắt [30] [31] [32] Tình trạng thừa sắt có thể gây nguy hiểm cho một số cơ quan khác như tim, gan và các cơ quanộ n i tiết như tụy. Do đó, điều hòa cân bằng sắt trong cơ thể cần được kiểm soát chặt chẽ ở cả cấp độ tế bào và hệ thống. Một số nghiên cứu chỉ ra vai trò này được thực hiện bởi protein hepcidine và hệ thống protein điều hòa sắt IRP1, IRP2 (IRP – iron regulatory protein). Hepcidine được kích thích bởi sự tăng hấp thu sắt và tình trạng nhiễm trùng hoặc viêm cấp, dẫn đến sự ức chế tái hấp thu, sử dụng sắt tại hệ liên võng nội mô thông qua tương tác với ferroportin ở màng đáy niêm mạc ruột [33]. Khi cơ thể bị tan máu hoặc thiếu máu thì protein này bị ức chế, sắt được hấp thu trở lại để phục vụ nhu cầu tạo hồng cầu. IRP là trung gian điều hòa sau phiên mã của các gen có liên quan đến quá trình hấp thụ, dữ trữ và giải phóng sắt; các gen này tổng hợp đoạn mARN chứa các yếu tố liên quan đến sắt (iron‐responsive elements: IREs) [34, 35] . 12
21. 1.5.4 Thiếu máu thiếu sắt trong bệnh thận mạn [19, 36] Có nhiều yếu tố gây ra tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn trong đó sự giảm sản xuất erythropoietin của thận đóng vai trò trung tâm. Bệnh thận mạn ảnh hưởng đến nhiều cơ quan, trong đó có cơ quan tiêu hóa và tủy xương khiến cho quá trình hấp thụ, vận chuyển, dự trữ sắt bị rối loạn. Ngoài ra, các nguyên nhân khác gây ra tình trạng thiếu máu như giảm đápứ ng của tủy xương với EPO, sự gia tăng nồng độ các chất ức chế hấp thụ sắt trong máu, tình trạng cường cận giáp thứ phát [37] Do bệnh thận mạn tiến triển trong một thời gian dài cùng với chế độ ăn hạn chế protein nên bệnh nhân thường đi kèm nguy cơ thiếu các chất dinh dưỡng là nguyên liệu tổng hợp hồng cầu như protein, sắt, axit folic, vitamin B12 Biến chứng của bệnh thận mạn như tình trạng xuất huyết tiêu hóa cũng là yếu tố dẫn đến thiếu tháu thiếu sắt [38]. Thiếu máu thiếu sắt tăng khi mức độ suy thận tăng. Người bệnh thường có các triệu chứng như da xanh, niêm mạc nhợt, mệt mỏi, giảm sút các hoạt động chức năng. Cần phân biệt giữa thiếu máu thiếu sắt tuyệt đối (dự trữ) và thiếu máu thiếu sắt tương đối (chức năng). Thiếu sắt tuyệt đối xảy ra khi cơ thể bị mất máu (ure huyết cao gây rối loạn chức năng tiểu cầu, tổn thương niêm mạc ruột mạn tính ) hoặc giảm hấp thu sắt ở đường tiêu hóa dẫn đến kho dự trữ sắt trong cơ thể bị cạn kiệt và hệ quả là sự tổng hợp hồng cầu giảm. Nguyên nhân của thiếu máu thiếu sắt tương đối là “sự phong tỏa sắt” của hệ thống liên võng nội mô được kích hoạt bởi tình trạng nhiễm trùng, viêm cấp Việc sử dụng EPO ngoại sinh cũng gây bất tương xứng giữa nhu cầu sắt để tổng hợp hồng cầu và lượng sắt mà các kho dự trữ trong cơ thể có thể giải phóng, dẫn đến thiếu sắt tương đối [29, 39] ❖ Các marker đánh giá tình trạng dự trữ sắt tại Việt Nam hiện nay bao gồm: - Nồng độ sắt huyết thanh: xét nghiệm sắt huyết thanh cho biết lượng sắt đang lưu hành trong máu, tuy nhiên nó lại không phản ánh chính xác lượng sắt dự trữ trong cơ thể. Nồng độ sắt thay đổi trong ngày và ảnh hưởng bởi thời gian nhịn ăn khi lấy mẫu xét nghiệm. Nồng độ sắt cao nhất vào buổi 13
22. sáng và thấp nhất vào buổi chiều do ảnh hưởng bởi chu kỳ đại thực bào giải phóng sắt từ hệ liên võng nội mô. Thông thường, lấy máu sau ăn khoảng 5 – 9 giờ có thể cung cấp thông tin về nồng độ sắt trong huyết thanh bệnh nhân một cách tin cậy trong khi nhịn ăn từ 12 giờ trở lên có thể làm giá trị nồng độ sắt cao hơn mức bình thường [40]. Giới hạn bình thường ở nam là 8,1 – 28,6 µmol/L, ở nữ là 5,4 – 28,6 µmol/L. - Nồng độ ferritine huyết thanh: Ferritine là protein dự trữ sắt chính trong cơ thể. Xét nghiệm ferritine trong máu là chỉ số chính thường được dùng trong đánh giá thiếu sắt tuyệt đối. Tuy nhiên, sử dụng riêng lẻ xét nghiệm này có giá trị chẩn đoán hạn chế do chúng bị ảnh hưởng bởi tình trạng viêm của cơ thể. Trên lâm sàng, nồng độ ferritine huyết thanh thường được kết hợp với độ bão hòa transferrine để chẩn đoán thiếu sắt tuyệt đối hay thiếu sắt chức năng. Giá trị ferritine được khuyến cáo đo 3 tháng/1 lần ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn [41]. - Nồng độ transferrine: phản ánh tình trạng vận chuyển sắt trong cơ thể. Khoảng 3 mg sắt (0,1% tổng lượng sắt dự trữ trong cơ thể) lưu thông trong huyết tương và liên kết với transferrin. Xét nghiệm này thường tăng khi nhu cầu sử dụng sắt tăng (phụ nữa có thai) hoặc khi cơ thể thiếu sắt (chế độ ăn thiếu sắt, bệnh lý dạ dày gây giảm hấp thu sắt ), giá trị này giảm khi cơ thể thừa sắt hoặc rối loạn phân bố sắt. Giá trị bình thường trong máu trong khoảng 204 – 360 mg/dL [41, 42]. - TSAT (Transferrin saturation, độ bão hòa transferrine): là tỷ số giữa sắt huyết thanh và tổng khả năng gắn sắt, trong đó tổng khả năng gắn sắt được tính bằng nồng độ transferrin nhân với hằng số 1389, giá trị bình thường của TSAT nằm trong khoảng giới hạn 20 – 50%. TSAT thấp (<20%) kết hợp với ferritin huyết thanh thấp được chẩn đoán là thiếu sắt tuyệt đối. TSAT thấp kết hợp với ferritin huyết thanh bình thường hoặc tăng cao là chẩn đoán thiếu sắt chức năng [43]. 14
23. 1.6 Các nghiên cứu đánh giá thiếu máu và dự trữ sắt ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn trên thế giới và trong nước. 1.6.1 Các nghiên cứu quốc tế. Theo nghiên cứu của Tadashi Sofue và cộng sự (2020) tiến hành trên 31082 bệnh nhân bệnh thận mạn điều trị ngoại trú cho kết quả nồng độ hemoglobin trung bình là 11,4 ± 2,1 g/dl ở bệnh nhân CKD giai đoạn 4 và 11,2 ±1,8 g/dl ở bệnh nhân CKD giai đoạn 5. Tỷ lệ thiếu máu là 40,1% ở bệnh nhân CKD giai đoạn 4 và 60,3% ở bệnh nhân CKD giai đoạn 5 [44]. Israa Burhan Raoof và cộng sự (2020) nghiên cứu bệnh – chứng giữa 20 bệnh nhân chạy thận nhân tạo và 30 bệnh nhân nhóm chứng. Kết quả cho thấy nồng độ sắt huyết thanh trung bình của nhóm bệnh là 11,6 ± 7,94 µmol / L (so với nhóm chứng là 21,3 ± 2,98 µmol / L; p = 0,021); ferritine huyết thanh trung bình 809,271 ± 281,44 ng/mL (so với nhóm chứng là 65,142 ± 12,253 ng/mL, p<0,001); khả năng gắn sắt toàn phần (Total iron-binding capacity, TIBC) trung bình là 38,5 ± 7,84 µmol/L (nhóm chứng 57,4 ± 6,19 µmol/L; p = 0,001) [45]. Năm 2017, một nghiên cứu trên nhóm thuần tập kéo dài 5 năm gồm 81864 bệnh nhân chạy thận nhân tạo của Kim Taehee với độ tuổi trung bình là 62 ± 15; kết quả nồng độ hemoglobin trung bình Hb (g/L) 112,4 ± 11,5; nồng độ ferritine trung bình là 268 (156–458) ng/mL. Khả năng gắn sắt toàn phần (Total iron-binding capacity, TIBC) trung bình 226,81 ± 47,36 mg/dL. Trong đó nhóm bệnh nhân có nồng độ ferritine cơ bản dưới 200 ng/mL chiếm 35,58% tổng số đối tượng nghiên cứu; nồng độ hemoglobin 113,5 ± 11 g/L và ferritine huyết thanh trung bình là 126 (86–163) ng/mL, TIBC trung bình 247,59 ± 44,34 mg/dL với p < 0,001 [46]. Năm 2009, Lillian A. Rocha và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu trên 96 bệnh nhân chạy thận nhân tạo chu kì, trong đó có 87% bệnh nhân đang điều trị các yếu tố kích thích sinh hồng cầu và 50% số bệnh nhân trong số đó được bổ sung sắt đường tĩnh mạch. Nghiên cứu cho thấy nồng độ ferritin trung bình 15
24. 609 ± 305 ng/ml, trong đó có 1 bệnh nhân có nồng độ ferritin 500 ng/ml. Nghiên cứu này cũng cho kết quả mối tương quan giữa nồng độ ferritin huyết thanh với CRP (r=0.28, p=0.006) [47]. 1.6.2 Các nghiên cứu trong nước Nguyễn Thị An Thủy và cộng sự (2014) nghiên cứu 120 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn giai đoạn 5 chưa điều trị thay thế cho kết quả nồng độ sắt trung bình là 13,87 ± 9,01 µmol/L. Tỷ lệ BN có nồng độ sắt huyết thanh giảm là 17,5%. Nồng đồ ferritin trung bình là 583,08 ± 375,8 ng/ml. Có 13,3% BN có dự trữ sắt thấp (nồng độ ferritin < 200 ng/mL). Nồng độ sắt và ferritin huyết thanh có mối tương quan thuận mức độ vừa theo phương trình tuyến tính: Ferritin = 10,739 * sắt + 434,175 với r = 0,349 và p< 0, 001 [48]. Hoàng Trung Vinh và cộng sự (2012) tiến hành nghiên cứu trên 131 bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối lọc máu chu kỳ và điều trị EPO kết hợp bổ sung sắt đường tĩnh mạch với độ tuổi trung bình là 44,7; kết quả cho thấy nồng độ ferritin huyết thanh trung bình là 538,73 ± 423,07 ng/ml trong đó có 22,1% BN có giảm dự trữ sắt [49]. Năm 2013, Lâm Thành Vững nghiên cứu trên 44 bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ, điều trị thiếu máu với EPO kết hợp bổ sung sắt sucrose truyền tĩnh mạch. Kết quả cho thấy thiếu máu trên cận lâm sàng là 72,7%, nồng độ hemoglobin máu trungbình: 10,6 ± 1,77 g/dl. Dự trữ sắt giảm, ferritin huyết thanh là 256,6 ± 295,9 ng/mL, tỉ lệ thiếu sắt (ferritin < 100 ng/mL) là 56.8% [50]. Năm 2010, Nguyễn Văn Tuyên tiến hành nghiên cứu trên 63 bệnh nhân suy thận mạn chưa điều trị thay thế cho thấy giá trị nồng độ sắt trung bình là 12,93 ± 7,14 µmol/l, nồng độ ferritin huyết thanh trung bình là 575,14 ± 292,77 và thấy có mối tương quan giữa homocystein và sắt huyết thanh với r = 0,37 và p < 0,05. 16
25. CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân Bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh thận mạn theo tiêu chuẩn của Hội Thận học Hoa Kì năm 2012 chưa điều trị thay thế thận. 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân o Bệnh nhân mắc bệnh thận mạn đã điều trị EPO, các chế phẩm của sắt hoặc đã được truyền máu trong vòng 3 tháng trước đó. o Bệnh nhân điều trị thay ththận nhân tạo chu kỳ, lọc màng bụng hoặc ghép thận. o Bệnh nhân bị bệnh máu kèm theo (đa u tuỷ xương, leukemia cấp, suy tủy xương, thiếu máu tan máu ). o Bệnh nhân bị nhiễm virus: HIV, viêm gan virus B, C. o Bệnh nhân đang có viêm nhiễm cấp tính. o Có thai. o Nghiện rượu. o Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu 2.1.3. Tiêu chuẩn đánh giá ❖ Tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu - Phân loại thiếu máu dựa vào chỉ số Hemoglobin theo Hướng dẫn Chẩn đoán và điều trị bệnh Huyết học do Bộ Y Tế ban hành năm 2015. Bảng 2.1 Phân loại thiếu máu Phân loại Hemoglobin (g/l ) Không thiếu máu ≥ 120 Thiếu máu nhẹ ≥90 - 119 17
26. Thiếu máu vừa ≥ 60 - 89 Thiếu máu nặng ≥30 - 59 Thiếu máu rất nặng 28,6 > 28,6 ❖ Phân loại ferritin theo guideline K/DOQI (2006) hướng dẫn thực hành lâm sàng điều trị thiếu máu ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn có bổ sung sắt. 18
27. Bảng 2.4 Phân loại mức độ ferritin huyết thanh Mức độ Ferritin (ng/ml) Thấp < 200 Trung bình 200 - 500 Cao ≥ 500 2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu: Nghiên cứu được tiến hành tại khoa Thận – Tiết niệu Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 9/2019 - 5/2020. 2.3. Phương pháp nghiên cứu 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả tiến cứu 2.3.2. Cách chọn mẫu Cỡ mẫu thuận tiện, thời gian tiến hành nghiên cứu thu thập được 122 đối tượng đủ điều kiện tham gia nghiên cứu. 2.4. Công cụ nghiên cứu và kĩ thuật thu thập thông tin 2.4.1. Nội dung nghiên cứu: a. Đặc điểm nhân trắc học - Họ tên, tuổi, giới. - Tiền sử: Thu thập các thông tin về bệnh thận của BN và bệnh kèm theo, các phương pháp điều trị. b. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ❖ Lâm sàng: + Triệu chứng toàn thân: Chiều cao, cân nặng, nhịp tim, huyết áp, tình trạng da niêm mạc, tình trạng phù. 19
28. + Triệu chứng cơ năng: Tình trạng mệt mỏi, hoa mắt chóng mặt, đau đầu, chuột rút, ngứa da, đau xương khớp, đau khớp, gãy xương. ✓ Cận lâm sàng: Tất cả các xét nghiệm đều làm tại các labo xét nghiệm của Bệnh viện Bạch Mai. - Xét nghiệm huyết học: Số lượng hồng cầu (T/l), lượng huyết sắc tố (g/l), nồng độ hematocrit (%), lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu (MCH), nồng độ huyết sắc tố trung bình hồng cầu (MCHC), thể tích trung bình hồng cầu (MCV). - Xét nghiệm sinh hoá máu: Ure, creatinin, acid uric, protein, albumin, glucose, sắt, ferritin, GOT, GPT, CRP, cholesterol, triglyceride, HDL-C, LDL- C, PTH, canxi, phospho. - Xét nghiệm nước tiểu: Định lượng protein/24h. - Tính mức lọc cầu thận: Trong nghiên cứu này, chúng tôi ước tính mức lọc cầu thận theo theo công thức MDRD (tính toán cụ thể dựa vào phần mềm trên máy vi tính) eGFR (ml/phút/1,73 m2 da) = 175 × [sCr (mg/dl)]-1,154 × [tuổi (năm)]-0,203 × 0,742 [nếu là nữ] × (1,212 nếu là người da đen) 2.4.2. Kỹ thuật thu thập thông tin - Các thông tin nghiên cứu được thu thập theo một bệnh án thống nhất phù hợp với câu hỏi nghiên cứu. - Sử dụng phương pháp hỏi bệnh, thăm khám lâm sàng và các thông tin từ bệnh án điều trị của bệnh nhân. 2.5. Xử lý số liệu ✓ Các số liệu thu nhập được xử lý theo thuật toán thống kê bằng phần mềm SPSS 20.0. ✓ Các test thống kê sử dụng: Kiểm định Student đối với trường hợp so sánh hai trung bình. Kiểm định 2 đối với so sánh 2 tỷ lệ. 20
29. Tính hệ số tương quan Pearsons, Spearman để so sánh giữa các biến khác nhau tìm mối liên hệ giữa các biến. Hệ số tương quan r có các mức sau đây: Tương quan chặt chẽ :0,7 ≤ ׀ r׀ - .Tương quan khá chặt chẽ :0,7 > ׀ r׀ ≥ 0,5 - .Tương quan mức độ vừa :0,5 > ׀ r׀ ≥ 0,3 - .Tương quan mức độ ít :0,3 > ׀ r׀ - Mô tả mối tương quan giữa 2 biến bằng biểu đồ chấm điểm và đường thẳng tương quan tuyến tính y = ax + b. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nếu p < 0,05. 2.6. Đạo đức nghiên cứu - Chúng tôi sẽ thông báo rõ mục đích nghiên cứu với bệnh nhân, gia đình bệnh nhân và chỉ đưa vào danh sách nghiên cứu khi có sự đồng ý của họ. - Các số liệu được xử lý độc lập và tiến hành cẩn thận để đảm bảo tính khách quan trong nghiên cứu và hạn chế ít nhất sai số trong nghiên cứu. 21
30. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU Bệnh nhân bệnh thận mạn điều trị nội trú Bệnh nhân đã điều trị Bệnh nhân thay thế: thận nhân tạo chu kỳ, lọc màng bụng, chưa điều trị thay thế ghép thận Thỏa mãn Không thỏa mãn Loại khỏi tiêu chuẩn tiêu chuẩn nghiên cứu - Khám lâm sàng: Chiều cao, cân nặng, mạch, HA, phù, thiếu máu, chuột rút, ngứa da - Xét nghiệm: Huyết học, sinh hóa máu, sinh hóa nước tiểu Mục tiêu 1 Mục tiêu 2 Mô tả đặc diểm lâm sàng, Mối liên quan giữa sắt và cận lâm sàng, nồng độ sắt và ferritin huyết thanh với một ferritin huyết thanh số yếu tố khác. 22
31. CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Qua nghiên cứu 122 bệnh nhân được chẩn đoán bệnh thận mạn tính chưa điều trị thay thế, điều trị nội trú tại khoa Thận –Tiết niệu Bệnh viện Bạch Mai ừt tháng 9/2019 đến tháng 5/2020. chúng tôi thu được một số kết quả như sau: 3.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 3.1.1. Đặc điểm tuổi và giới Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới Tổng Nam Nữ p 74 48 N 122 < 0,001 (60,7 %) (39,3 %) Tuổi 49,2 ± 17,41 50 ± 17,05 47,9 ± 18,07 0,521 Nhận xét: Trong 122 đối tượng nghiên cứu, nam chiếm tỷ lệ 60,7%, nữ chiếm 39,3%, tỷ lệ nam/nữ là 1,54 với p<0,001. Độ tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu là 49,2 ± 17,4 với tuổi trung bình của nam là 50 ± 17,05, nữ là 47,9 ± 18,07 với p = 0,521; sự khác biệt về tuổi ở hai giới không có ý nghĩa thống kê. 23
32. Biểu đồ 3.1 Đặc điểm về giới 39.3 60.7 Nam Nữ 3.1.2 Đặc điểm về tiền sử. Bảng 3.2 Đặc điểm về tiền sử điều trị của nhóm bệnh nhân nghiên cứu Phát hiện bệnh thận trước vào viện Không Không rõ phát hiện điều trị Tổng bệnh thận Không Tuân thủ hoặc điều trước đó điều trị điều trị trị không tuân thủ Số lượng 25 27 38 32 122 % 20,49 22,13 31,15 26,23 100 Nhận xét: Trong 122 đối tượng nghiên cứu có 20,49 % bệnh nhân phát hiện và được chẩn đoán mắc bệnh thận mạn lần đầu; 79,51 % bệnh nhân đã được chẩn đoán ắm c bệnh thận mạn trước đó trong đó có 22,13% bệnh nhân được chẩn 24
33. đoán nhưng không tiếp nhận điều trị, 31,15% bệnh nhân tuân thủ điều trị và yêu cầu tái khám của bác sĩ và 26,23% bệnh nhân không tuân thủ điều trị (bao gồm cả những bệnh nhân điều trị một số đợt nhưng sau đó không tái khám và điều trị tiếp). Đối với các bệnh nhân phát hiện tiền sử mắc bệnh thận mạn, thời gian phát hiện trung bình là 2 (0,75 – 3,94) năm. 3.1.3. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng. Bảng 3.3 Đặc điểm các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân mắc bệnh thận mạn. Triệu chứng N (%) Đau đầu 19 (15,6 %) Hoa mắt 45 (36,9 %) Phù 79 (64,8 %) Thiếu máu 115 (94, 3%) Đau mỏi cơ 12 (9,8 %) Chuột rút 1 (0,8 %) Ngứa da 4 (3,3 %) Đau/Viêm quanh khớp 9 (7,4 %) Đau/gãy xương 0 (0 %) Nhận xét: Về các triệu chứng lâm sàng, triệu chứng hoa mắt chóng mặt chiếm 36,9% số bệnh nhân; phù chiếm 64,8 %, thiếu máu chiếm 94,3%, đau đầu 15,6%; các triệu chứng khác xuất hiện ít hơn như đau mỏi cơ 9,8%, đau/viêm quanh khớp chiếm 7,4%, ngứa da 3,3% và chuột rút 0,8%. 25
34. Bảng 3.4 Phân loại bệnh nhân tăng huyết áp Phân loại THA Bình Tổng số BN Không THA độ THA độ thường THA độ I THA II III cao N 122 23 19 48 17 15 % 100 18,9 15,6 39,3 13,9 12,3 Nhận xét: Trong tổng số bệnh nhân của chúng tôi, tỷ lệ không tăng huyết áp chiếm 18,9 %, huyết áp ở mức bình thường cao chiếm 15,6 %. Tăng huyết áp độ I chiếm 39,3%, tăng huyết áp độ II chiếm 13,9 % và tăng huyết áp ộđ III chiếm 12,3%. 3.1.4. Đặc điểm cận lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu 3.1.4.1. Mức lọc cầu thận Bảng 3.5 Mức lọc cầu thận của đối tượng nghiên cứu Giai đoạn 3 Giai đoạn 4 Giai đoạn 5 Tổng số Số lượng 7 14 101 122 % 5,74 11,48 82,79 100 Mức lọc cầu thận trung bình: 6,89 (4,91 – 11,06) ml/phút/1,73m² Nhận xét: Mức lọc cầu thận trung bình là 6,89 (4,91 – 11,06) ml/phút/1,73m²; trong đó ệb nh nhân thuộc giai đoạn 3 chiếm 5,74%; giai đoạn 4 chiếm 11,87% và giai đoạn 5 chiếm 82,79%. 3.1.4.2. Tổng phân tích tế bào máu ngoài vi 26
35. Bảng 3.6 Các chỉ số máu ngoại vi. Chỉ số Giá trị trung bình ( X ± SD) Hồng cầu (T/L) 3,1 ± 0,77 Hemoglobin (g/L) 85,8 ± 19,99 MCV (fl) 85,5 (82,35 – 88,5) MCH (pg) 28,9 (27,31 – 29,95) MCHC (g/L) 333,4 ± 15,76 Nhận xét: Các giá trị MCV, MCH, MCHC đều nằm trong khoảng giới hạn bình thường. Nồng độ hemoglobin trung bình là 85,8 ± 19,99 g/L. Đặc điểm thiếu máu của đối tượng nghiên cứu là thiếu máu đẳng sắc hồng cầu bình thường. Bảng 3.7 Phân bố mức độ thiếu máu theo nồng độ Hemoglobin Mức độ thiếu máu Số lượng (n) Tỷ lệ (%) Không thiếu máu 7 5,74 Nhẹ 44 36,07 Vừa 62 50,82 Nặng 9 7,38 Rất nặng 0 0 Tổng 122 100 Nhận xét: Thiếu máu nhẹ và vừa chiếm lần lượt 36,07% và 50,82%; thiếu máu nặng chiếm 7,38%. Chỉ có 5,74% bệnh nhân không có thiếu máu qua xét nghiệm nồng độ hemoglobin máu. 27
36. 3.2. Đặc điểm xét nghiệm sắt và ferritine huyết thanh. Bảng 3.8 Giá trị xét nghiệm nồng độ sắt và ferritine, transferrin, TSAT huyết thanh theo giới. Xét nghiệm Tổng Nam Nữ p Sắt 10,7 9,1 12,5 ± 6,33 0,031 (µmol/l) (7 – 15,55) (6,6 – 11,7) 576,1 634,1 Ferritin 445,4 (303,45 – (443,38 – 0,003 (ng/mL) (220,2 – 680) 876,48) 1001,25) Transferin 157,4 ± 44,89 157,9 ± 44,58 156,7 ±45,87 0,889 (mg/dL) TSAT 26 (19 – 40) 31 (21 – 40) 23 (17 – 41) 0,769 Nhận xét: Nồng độ sắt trung bình là 10,7 (7 – 15,55) (µmol/l); nồng độ sắt giữa nam và nữ có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p=0,031. Nồng độ ferritine huyết thanh trung bình là 576,1 (303,45 –876,48) (ng/mL), sự khác biệt giữa nam và nữ có ý nghĩa thống kê với p=0,003. Nồng độ transferrin có giá trị trung bình là 157,4 ± 44,89 mg/dL, % transferrine trung bình là 26 (19 – 40) %, không có sự khác biệt giữa các giới. Bảng 3.9 Phân loại nồng độ sắt huyết thanh Nam Nữ Tổng Sắt n % n % n % Thấp 19 15,57 21 17,21 40 32,78 28
37. Trung 52 42,62 24 19,67 76 62,29 bình Cao 3 2,46 3 2,46 6 4,92 Nhận xét: Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân có nồng độ sắt huyết thanh ở mức thấp là 32,78 % trong đó bệnh nhân nam chiếm 15,57% và bệnh nhân nữ chiếm 17,21%. Số bệnh nhân có nồng độ sắt huyết thanh ở mức bình thường chiếm 62.29%. Bảng 3.10 Phân loại nồng độ Ferritine huyết thanh Ferritine Nam Nữ Tổng (ng/mL) n % n % n % 500 48 39,35 21 17,21 69 56,56 Tổng 74 60,66 48 39,34 122 100 Nhận xét: Nồng độ ferritin ở mức thấp chiếm 9,84% số bệnh nhân, mức trung bình chiếm 33,6% và mức cao chiếm 54,09%. Bệnh nhân nam có nồng độ ferritine ở mức thấp chiếm 2,46% trong khi bệnh nhân nữ mức này chiếm 7,38 %. Bảng 3.11 Thiếu sắt tương đối và thiếu sắt chức năng Ferritin (ng/mL) TSAT <200 ≥ 200 <20 % 5 (4,10%) 25 (20,49%) 29
38. ≥ 20 % 6 (4,92%) 82 (67,21%) Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân thiếu sắt tuyệt đối chiếm 4,1% và thiếu sắt tương đối là 20,49%. 3.3. Liên quan giữa nồng độ sắt huyết thanh, ferritine huyết thanh và một số yếu tố 3.3.1 Liên quan giữa nồng độ sắt và ferritine huyết thanh. Bảng 3.12 Mối liên quan giữa nồng độ sắt và ferritine huyết thanh Chỉ số Ferritin (ng/mL) n r p Sắt (µmol/l) 122 -0,056 0,54 Nhận xét: Nồng độ sắt và ferritine không có mối tương quan với nhau (p=0,54) 3.3.2 Liên quan giữa nồng độ sắt và nồng độ ferritine huyết thanh và mức độ thiếu máu. Bảng 3.13 Mối liên quan giữa nồng độ sắt và một số chỉ số huyết học Sắt (µmol/L) Chỉ số n r p RBC (T/L) 122 0.119 0.194 Hb (g/L) 122 -0.015 0.867 MCV (fl) 122 -0.154 0.092 MCH (pg) 122 -0.091 0.322 MCHC (g/L) 122 0.086 0.35 30
39. Nhận xét: Nồng độ sắt huyết thanh không có mối tương quan với lượng hồng cầu, nồng độ huyết sắc tố, thể tích trung bình hồng cầu, lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu và lượng huyết sắc tố trung bình khối hồng cầu. Bảng 3.14 Mối liên quan của ferritine với các chỉ số huyết học Ferritine (ng/mL) Chỉ số n r p RBC (T/L) 121 - 0.011 0.909 Hb (g/L) 122 - 0,003 0.970 MCV (fl) 121 - 0.031 0.735 MCH (pg) 121 - 0.042 0.649 MCHC (g/L) 121 0.035 0.707 Nhận xét: Nồng độ ferritine huyết thanh không có mối tương quan với lượng hồng cầu, nồng độ huyết sắc tố, thể tích trung bình hồng cầu, lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu và lượng huyết sắc tố trung bình khối hồng cầu với p>0.05. Bảng 3.15 Mối liên quan giữa nồng độ sắt và mức độ thiếu máu Mức độ thiếu Ferritine Sắt (µmol/L) p p máu (ng/mL) Không thiếu 15 ± 4,22 697,5 ± 201,89 máu >0,05 >0,05 Thiếu máu 10,55 462,9 nhẹ (6,78 – 15,7) (281,8 – 681) 31
40. Thiếu máu 9,7 670,35 vừa (6,63 – 13,3) (411,95 – 1036) Thiếu máu 15,1 243,6 nặng (8,45 – 16,9) (132,2 – 505,75) Nhận xét: Nồng độ sắt huyết thanh và ferritine không có sự khác biệt giữa các nhóm bệnh nhân có mức độ thiếu máu khác nhau. 3.3.3 Mối liên quan giữa nồng độ sắt, ferritine và một số yếu tố khác. Bảng 3.16 Mối liên quan giữa nồng độ ferritine và albumin Albumin máu < 35 Albumin máu ≥ 35 Ferritine (g/L) (g/L) p (ng/mL) n % n % <200 1 1,06 3 3,19 0,261 ≥200 51 54,26 39 41,49 0,382 Tổng 52 55,32 42 44,68 Nhận xét: Sự khác biệt về mức độ ferritin thấp (<200 ng/mL) và bình thường (≥ 200 ng/mL) giữa hai nhóm có tình trạng giảm albumin (< 35 g/l) và albumin máu bình thường (≥ 35 g/l) không có ý nghĩa thống kê với p lần lượt bằng 0,261 và 0,382. 32
41. Bảng 3.17 Liên quan giữa nồng đồ sắt và một số chỉ số xét nghiệm khác Sắt (µmol/L) Chỉ số n r p Ure (mmol/L) 121 - 0,004 0,964 Creatinin (µmol/L) 122 0,15 0,1 Acid uric (µmol/L) 89 - 0,76 0,477 Protein (g/L) 92 0,184 0,08 Albumin (g/L) 94 0,228 0,027 Glucose (mmol/L) 101 0,193 0,053 Calci (mmol/l) 114 0.046 0,627 Phospho (µmol/l) 76 - 0,124 0,284 PTH (pmol/L) 104 0,282 0,004 Mức lọc cầu thận 122 - 0,041 0,656 Nhận xét: Nồng độ sắt huyết thanh có mối tương quan thuận với nồng độ albumin máu (r = 0,228, p = 0,027) và nồng độ PTH (r= 0,282, p = 0,004). Nồng độ sắt huyết thanh không có mối tương quan với các chỉ số khác như mức lọc cầu thận, ure, creatinine máu, glucose, calci, phospho máu 33
42. Phương trình tuyến tính giữa nồng độ sắt và albumin: Nồng độ sắt huyết thanh = 5,797 + 0,181* nồng độ Albumin Biểu đồ 3.2 Mối ương quan giữa sắt và albumin 34
43. Phương trình tuyến tính giữa nồng độ sắt và PTH Nồng độ sắt huyết thanh = 10,129 + 0,049* nồng độ PTH Biểu đồ 3.3 Mối tương quan giữa nồng độ sắt và PTH 35
44. Bảng 3.18 Mối tương quan giữa nồng độ Ferritine và các chỉ số khác Ferritine (ng/mL) Chỉ số n r p Ure (mmol/L) 121 - 0,050 0,589 Creatinin (µmol/L) 122 - 0,028 0,759 Acid uric (µmol/L) 89 - 0.078 0,469 Protein (g/L) 92 - 0,152 0,147 Albumin (g/L) 94 - 0,272 0,008 Glucose (mmol/L) 101 0,044 0,665 Calci (mmol/l) 114 - 0,010 0,913 Phospho (µmol/l) 76 - 0,039 0,736 PTH (pmol/L) 104 - 0,228 0,02 Mức lọc cầu thận 122 - 0,006 0,947 Nhận xét: Nồng độ ferritine có mối tương quan nghịch mức độ ít với albumin máu (r = -0,272; p = 0,008) và nồng độ PTH máu (r = -0,228; p = 0,02). Nồng độ ferritine không có mối tương quan với các chỉ số ure, creatinine, acid uric, protein, calci, phosphor và mức lọc cầu thận. 36
45. Phương trình tuyến tính giữa nồng độ ferritin và albumin máu: Nồng độ ferritin = - 18,401 * nồng độ albumin + 1345,264 Biểu đồ 3.4 Mối tương quan giữa ferritin và albumin 37
46. Phương trình tuyến tính giữa nồng độ ferritin và PTH Nồng độ ferritin = - 3,017 * nồng độ PTH + 816,541 Biểu đồ 3.5 Mối tương quan giữa ferritin và PTH 38
47. CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và sự thay đổi nồng độ sắt, ferritin huyết thanh ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn chưa điều trị thay thế. 4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới Trong nghiên cứu của chúng tôi tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu là 49,2 ± 17,4 và không có sự khác biệt về tuổi giữa hai giới nam và nữ. Kết quả này cũng tương tự nghiên cứu của một số tác giả như Lâm Thành Vững [50] cho thấy tuổi trung bình mắc 47,9 ± 16,9, hay tác giả Nguyễn Thị Hương cho kết quả độ tuổi mắc là 45,6±13,3 [51]. Tuy nhiên, độ tuổi trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi khá thấp so với một số nghiên cứu ở các nước phát triển. Tác giả Andong Ji và cộng sự [52] nghiên cứu cho thấy độ tuổi trung bình là 71,0 ± 6,7; tác giả Naoki Nakagawa và cộng sự [53] cho kết quả là 71 (62– 79) tuổi hay dữ liệu từ CDC Hoa Kỳ báo cáo rằng độ tuổi phổ biến mắc bệnh thận mạn ở nước này là trên 65 tuổi [54]. Sự khác biệt này có thể giải thích do nguyên nhân gây bệnh thận mạn là khác nhau giữa các nước phát triển và Việt Nam. Ở nước ta, nguyên nhân chủ yếu do các bệnh lý cầu thận, bệnh lý ống – kẽ thận [5] trong khi ở các nước phát triển nguyên nhân thường là các bệnh lý nội tiết như đái tháo đường, tăng huyết áp và biểu hiện ở người có tuổi [55] [56]. Những nguyên nhân khác có thể kể đến sự khác biệt về hệ thống chăm sóc sức khỏe; ở nước ta khả năng sàng lọc và phát hiện bệnh thận mạn còn nhiều hạn chế nên bệnh nhân thường đến viện khi giai đoạn bệnh về cuối và ộđ tuổi thấp hơn, như trong nghiên cứu này tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử phát hiện bệnh thận nhưng không điều trị chiếm 48, 36%. Ngoài ra, gần đây một số nghiên cứu chỉ ra rằng yếu tố di truyền (ví dụ gen APOL1, ) kết hợp với yếu tố môi trường có tác động xấu đến khả năng mắc bệnh thận mạn ở các vùng Nam Á, Đông Nam Á nhiều hơn các nước châu Âu và Bắc Mỹ [57]. 39
48. Trong nghiên cứu này, nam giới mắc bệnh chiếm 60,7 %; nữ chiếm 39,3%, tỷ lệ nam/nữ là 1,54 với p < 0,001. Nam giới mắc bệnh và tiến triển bệnh nhiều hơn nữ giới, có thể giải thích bởi lối sống không lành mạnh thường xảy ra ở nam giới và tác dụng tiền viêm gây hại của testosterone khiến chức năng thận suy giảm nhanh chóng trong khi ở nữ giới, estrogene có tác dụng kháng xơ hóa và chống nhiễm trùng [58]. 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng 4.1.2.1 Các triệu chứng lâm sàng Triệu chứng của bệnh thận mạn rất đa dạng, biểu hiện không chỉ riêng ở thận mà ở nhiều cơ quan khác nhau. Người bệnh thường đến khám tại Trung tâm Thận – Tiết niệu – Lọc máu vì một số triệu chứng nổi bật như phù, đái ít, tăng huyết áp, thiếu máu hoặc phát hiện bệnh thận mạn trong quá trình điều trị bệnh khác. Nhiều bệnh nhân đã pháthi ện bệnh thận mạn trước đây, tuy nhiên họ không tuân thủ theo chỉ định điều trị và tái khám của bác sĩ lâm sàng dẫn đến các triệu chứng nặng nề và xuất hiện các biến chứng của bệnh. Thiếu máu là một trong những triệu chứng nổi bật của bệnh thận mạn do thận không sản xuất đủ EPO, dẫn đến tình trạng thiếu máu không hồi phục. Thiếu máu có liên quan đến một số triệu chứng như mệt mỏi, khó thở, mất ngủ và đau đầu, giảm năng lực nhận thức khiến chất lượng cuộc sống suy giảm. Tuy nhiên, những triệu chứng này không đặc hiệu và ở bệnh nhân CKD là hậu quả của tăng urê máu. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tình trạng thiếu máu xuất hiện ở 94,3% số đối tượng nghiên cứu. Kết quả này tương tự với nghiên cứu của một số tác giả như Nghiêm Trung Dũng [59] cho thấy tỷ lệ bệnh nhân bị thiếu máu là 100%, Nguyễn Thị Lết [60] có kết quả là 98,08%. Có thể nhận thấy tình trạng thiếu máu trong bệnh thận mạn ở nước ta cao hơn nhiều so với các nước phát triển. Tác giả Melissa [61] nghiên cứu tỷ lệ mắc thiếu máu ở bệnh nhân CKD nói chung chỉ chiếm 15,4% và tăng lên 53,4% ở giai đoạn 5. Ở nghiên cứu của chúng tôi bệnh nhân mắc bệnh thận mạn thường tập trung ở 40
49. những giai đoạn cuối và tình trạng thiếu máu tăng lên khi bệnh thận tiến triển nặng hơn. Các triệu chứng lâm sàng khác như phù chiếm 64, 8%, tương tự kết quả nghiên cứu của tác giả Nguyễn Phương Thảo [62] là 58%. Phù trong bệnh thận mạn là hậu quả hội chứng thận hư, tình trạng ứ muối nước hoặc tình trạng suy tim khi biến chứng của bệnh xuất hiện. Các triệu chứng khác như hoa mắt chóng mặt chiếm 36,9 %, đau đầu 15,6 %. Tình trạng đau mỏi cơ 9,8%, viêm quanh khớp chiếm 7,4%, ngứa da 3,3%, chuột rút 0,8%, thấp hơn so với nghiên cứu của tác giả Francisco Caravaca [63] khi tình trạng đau cơ xương mạn tính (chronic musculoskeletal pain, CMP) chiếm tới 38% số bệnh nhân CKD ở các nước phát triển. Sự khác biệt này có thể bởi các yếu tố như giới tính nữ, tuổi cao, béo phì, bệnh đi kèm như tiểu đường, suy tim, COPD là yếu tố nguy cơ quyết định tới tình trạng đau cơ xương mạn tính trong khi nghiên cứu của chúng tôi thì đối tượng nghiên cứu chủ yếu là nam giới, tuổi trung niên, các bệnh lý đi kèm ít hơn. 4.1.2.2 Tăng huyết áp Thực tế trên lâm sàng, rất khó để có thể phân biệt được tăng huyết áp là biến chứng của bệnh hay tăng huyết áp là nguyên nhân gây ra bệnh thận mạn. Việc kiểm soát tình trạng tăng huyết áp làm giảm nguy cơ mắc các biến chứng tim mạch và làm giảm tiến triển của bệnh thận mạn [64]. Huyết áp mục tiêu được KDIGO khuyến nghị là dưới 130/80 mmHg bất kể mức protein niệu [65]. Nghiên cứu của chúng tôi cho kết quả số bệnh nhân không tăng huyết áp chiếm 18,9 %, huyết áp ở mức bình thường cao chiếm 15,6%, và còn lại 65,5% ở các mức độ tăng huyết áp khác nhau. Kết quả này tương tự như nghiên cứu của tác giả Nguyễn Phương Thảo [62] cho thấy tỷ lệ bệnh nhân bị tăng huyết áp là 75%. Tuy nhiên, so với các nghiên cứu trên quốc tế, tỷ lệ tăng huyết áp trong nghiên cứu của chúng tôi có phần thấp hơn. Tác giả Paul Muntner [66] nghiên cứu cho thấy 85,7% bệnh nhân CKD bị tăng huyết áp; tác giả Mohamed Rouabhi cũng cho kết quả tăng huyết áp chiếm 86% tổng số bệnh nhân [67]. Trên thực tế, việc 41
50. sàng lọc và phát hiện tăng huyết áp ở nước ta còn nhiều khó khăn, hạn chế nên tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh thận mạn được phát hiện bệnh còn ở mức thấp; hơn nữa, nguyên nhân gây ra bệnh thận mạn thường là bệnh lý cầu thận, ống thận khác với các nước phát triển bệnh lý tăng huyết áp là một trong những nguyên nhân chính dẫn tới bệnh thận mạn. 4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng 4.1.3.1 Mức lọc cầu thận Trong nghiên cứu này, mức lọc cầu thận trung bình là 6,89 (4,91 – 11,06) ml/phút/1,73m² và bệnh nhân ở giai đoạn 5 chiếm tới 82,79%. Điều này có thể giải thích bởi người bệnh thường đến khám khi tình trạng suy thận đã nặng, xuất hiện các triệu chứng một cách rõ rệt và ảnh hưởng nặng đến cuộc sống thường ngày của họ. 4.1.3.2 Các chỉ số máu ngoại vi Nhóm ốđ i tượng nghiên cứu của chúng tôi có nồng độ hemoglobin trung bình là 85,8 ± 19,99 (g/L) trong khi các chỉ số trong phân tích máu ngoại vi khác đều ở mức bình thường: thể tích trung bình hồng cầu bằng 85,5 (82,35 – 88,5)fL; lượng huyết sắc tố trung bình hồng cầu bằng 28,9 (27,31 – 29,95) pg và lượng huyết sắc tố trung bình khối hồng cầu là 333,4 ± 15,76 g/L. Như vậy, đặc điểm thiếu máu của bệnh nhân trong nghiên cứu này là thiếu máu bình sắc hồng cầu bình thường. Điều này hoàn toàn phù hợp với cơ chế bệnh sinh trong thiếu máu ở bệnh thận mạn là tình trạng giảm sản xuất erythropoetin nội sinh. Kết quả này tương đương với nghiên cứu của tác giả Nguyễn Phương Thảo [62] với nồng độ hemoglobin trung bình là 77,3 ± 15,28 g/L và mức độ thiếu máu vừa chiếm tỷ lệ % nhiều nhất (63,3%), hay nghiên cứu của tác giả Lê Như Lan[68] nồng độ hemoglobin trung bình là 70 ± 12,0 g/L. Trong nghiên cứu của chúng tôi, mức độ thiếu máu tập trung chủ yếu ở mức độ nhẹ (36,07 %) và vừa (50,82 %), tương tự như nghiên cứu của tác giả Lâm Thành Vững [50] và Nguyễn Thị Lết [60], mức độ thiếu máu tập trung ở nhẹ và vừa. 42
51. 4.1.3.3 Nồng độ sắt, ferritine, transferrin và % transferrin huyết thanh Thiếu sắt trong bệnh thận mạn có thể là hậu quả của việc giảm hấp thu sắt do nồng độ hepcidin cao và chế độ dinh dưỡng giảm protein, cũng như tăng mất sắt, chủ yếu là do xuất huyết tiêu hóa. Trong thực tế, việc định lượng sắt vào các thời điểm khác nhau sẽ có giá trị khác nhau do việc giải phóng sắt từ đại thực bào trong hệ liên võng nội mô có tính chu kỳ trong ngày, giá trị sắt cao nhất vào buổi sáng và thấp nhất vào buổi chiều và sắt tự do chỉ tồn tại từ 2 – 3 giờ sau khi tách khỏi transferrine [41]. Trong nghiên cứu này, kết quả cho thấy sắt huyết thanh cho thấy nồng độ sắt trung bình của đối tượng nghiên cứu là 10,7 (7 – 15,55) µmol/L và nồng độ sắt thấp chiếm 32,78%. Kết quả này tương tự với một số tác giả trong và ngoài nước. Phan Thế Cường và cộng sự [69] khi nghiên cứu 172 bệnh nhân cho kết quả nồng độ sắt trung bình là 10,82 µmol/L; tác giả Manu Venkatesan [70] nghiên cứu 42 trường hợp bệnh thận mạn cho kết quả 9,6 ± 5,3 µmol/L. Tác giả Lê Viết Thắng [71] nghiên cứu 175 bệnh nhận cho kết quả nồng độ sắt trung bình là 11,8 µmol/L. Nồng độ sắt và ferritine ở nam giới cao hơn nồng độ sắt ở nữ giới với p lần lượt bằng 0,031 và 0,003. Điều này được giải thích bởi sự tác ộđ ng của hormone sinh dục giữa nam giới và nữ giới lên quá trình chuyển hóa sắt và tạo hồng cầu là khác nhau [72]. Nồng độ ferritin huyết thanh thường dùng làm chỉ số chính trong chẩn đoán thiếu máu thiếu sắt tuyệt đối. Tuy nhiên, nồng độ ferritin đơn lẻ có giá trị trong chẩn đoán tương đối hạn chế tình trạng dự trữ sắt ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn do bị ảnh hưởng bởi các protein như trong phản ứng viêm cấp. Sự kết hợp với độ bão hòa của transferrin cho giá trị chẩn đoán cao hơn. Trên lâm sàng, thiếu sắt chức năng khi độ bão hòa transferrin (transferrin saturation, TSAT) nhỏ hơn 20% và nồng độ ferritine huyết thanh lớn hơn hoặc bằng 200 ng/mL; thiếu sắt tuyệt đối khi TSAT < 20% và ferritin huyết thanh nhỏ hơn 200 ng/mL [41]. Ferritin và TSAT cũng là 2 giá trị quan trọng trong việc quản lý và sử dụng các chất kích thích tạo hồng cầu (erythropoiesis-stimulating agents, 43
52. ESAs). Hội Thận học Châu Âu đưa ra khuyến cáo nên duy trì TSAT ở mức nhỏ hơn 30% và ferritin ở mức nhỏ hơn 500 ng/mL [73]. Nguy cơ thừa sắt khi ferritin > 500 ng/mL. Tình trạng quá tải sắt có thể lắng đọng vào các mô hoặc cơ quan khác như tim, gan, tụy và gây tổn thương. Đối tượng nghiên cứu của chúng tôi có nồng độ ferritin trung bình là 576,1 (303,45 – 876,48) ng/mL trong đó ferritin ở mức thấp ( 500) chiếm 56,56%. Kết qủa này tương tự với một số nghiên cứu khác. Tác giả Nguyễn Thị An Thủy[48] nghiên cứu 120 bệnh nhân cho thấy nồng độ ferritin trung bình là 583,08 ± 375,8 ng/mL, trong đó nồng độ thấp, trung bình và cao lần lượt chiếm 13,3%, 33,3% và 53,4%.Tác giả Nguyễn Thị Hương [51] nghiên cứu cho kết quả nồng độ ferritin trung bình là 500.73 ± 535.03 ng/mL. Tác giả Faiza Alam [42] nghiên cứu trên 42 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn giai đoạn III và ếk t quả nồng độ ferritin là579 ± 128,4 ng/mL. Trong nghiên cứu của chúng tôi,đ ộ bão hòa transferrin trung bình là 26% và không có sự khác biệt giữa nam và nữ. Tổng số 122 bệnh nhân của chúng tôi có 25 bệnh nhân thiếu sắt chức năng, chiếm tỷ lệ 20,49% và 5 bệnh nhân thiếu sắt tuyệt đối, tỷ lệ 4,1%. Pei-Hua Yu [74] nghiên cứu ở 2500 bệnh nhân cho thấy TSAT trung bình bằng 30.4 ± 17.8%. Nghiên cứu của tác giả Lê Viết Thắng [71] cũng cho kết quả tương tự với TSAT trung bình là 22,6%; thiếu sắt tổng thể chiếm 44%, chủ yếu là thiếu sắt chức năng 37,1%. Điều này là hoàn toàn phù hợp với sinh lý bệnh thiếu sắt trong bệnh thận mạn, thường là thiếu sắt chức năng do tăng nồng độ hepcidin làm giảm khả năng giải phóng dự trữ sắt từ tế bào lưới nội mô và tế bào gan ểđ tạo hồng cầu [3, 75] 44
53. 4.2. Mối liên quan giữa nồng độ sắt và ferritin huyết thanh với một số yếu tố khác 4.2.1 Mối liên quan giữa sắt và ferritin huyết thanh. Trong nghiên cứu của chúng tôi, không có mối tương quan giữa nồng độ sắt và ferritin huyết thanh được phát hiện. Điều này có thể giải thích bởi tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ sắt ở mức thấp trong kết quả của chúng tôi chỉ chiếm 32,78% và đặc điểm thiếu sắt chức năng trong bệnh thận mạn. Tổng lượng sắt dự trữ trong cơ thể được cung cấp đủ nhưng sắt không được huy động một cách hiệu quả từ nguồn dự trữ và do vậy, không có mối liên quan giữa nồng độ sắt và ferritine huyết thanh [76]. Tác giả Paolo Ferrari và cộng sự [77] cũng cho rằng nồng độ sắt huyết thanh không phản ánh chính xác lượng dự trữ sắt có trong cơ thể. 4.2.2. Mối liên quan giữa nồng độ sắt, nồng độ ferritin và mức độ thiếu máu Lý thuyết chỉ ra rằng sắt và nồng độ ferritin là quan trọng trong việc cấu tạo nên hemoglobin và myoglobin. Sắt đứng tại trung tâm của nhân hem, liên kết với oxy và carbonic để vận chuyển chúng trong máu. Nồng độ sắt trong máu có thể phản ánh quá trình tạo hemoglobin [74]. Ferritin dự trữ khoảng 30% lượng sắt của cơ thể, khi cần có thể giải phóng sắt để tổng hợp hồng cầu. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng việc kết hợp giữa nồng độ sắt huyết thanh và ferritin có tác dụng phản ánh hiệu quả điều trị nhiều hơn so với độ bão hòa transferrine [78]. Tuy nhiên, nồng độ sắt và ferritin trong kết quả của chúng tôi không có sự khác biệt giữa các nhóm bệnh nhân thiếu máu mức độ khác nhau (Bảng 3.15) hay các chỉ số máu ngoại vi (Bảng 3.13, 3.14). Kết quả này cũng phù hợp với cơ chế trung tâm trong thiếu máu ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn là do sự suy giảm tổng hợp EPO nội sinh bởi thận dẫn tới thiếu yếu tố kích thích sinh hồng cầu. Ngoài ra, đời sống hồng cầu giảm còn do tình trạng tăng ure huyết hay sự xuất hiện các yếu tố ức chế hồng cầu trong máu. Đặc điểm thiếu máu của bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi cũng là thiếu máu bình sắc hồng cầu bình thường. 45
54. 4.2.3 Liên quan giữa nồng độ sắt, ferritin và albumin máu Nồng độ albumin máu là một trong những dấu hiệu quan trọng trong việc theo dõi tình trạng dinh dưỡng trong bệnh thận mạn. Sự suy giảm nồng độ albumin máu có mối tương quan thuận với sự giảm mức lọc cầu thận và làm tăng nguy cơ tử vong ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn, đặc biệt khi ngưỡng albumin máu dưới 40 g/L [79]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, nồng độ sắt huyết thanh có mối tương quan thuận mức độ ít với nồng độ albumin máu (r = 0,228, p = 0,027). Nồng độ sắt huyết thanh càng thấp tương ứng với nồng độ albumin máu càng thấp và ngược lại. Mặc dù không có mối tương quan nào với nồng độ protein máu (p = 0,08) nhưng kết quả ở đây chỉ ra rằng nồng độ sắt ảnh hưởng bởi tình trạng suy dinh dưỡng ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn. Có thể giải thích rằng suy dinh dưỡng dẫn đến thiếu nguyên liệu để tổng hợp các protein hoặc các enzyme cần thiết cho quá trình hấp thụ và chuyển hóa sắt. Suy duy dưỡng làm tăng khả năng bị nhiễm trùng hoặc viêm mạn tính và làm tăng nồng độ hepcidin ở trong máu, dẫn đến giảm khả năng hấp thụ sắt ở niêm mạc đường ruột. Kể cả khi không có tình trạng viêm cấp tính lúc vào viện, bệnh nhân mắc bệnh thận mạn vẫn có nguy cơ bị thiếu hụt sắt [80]. Điều này đặt ra yêu cầu đối với các bác sĩ lâm sàng cần có chiến lược tầm soát nguy cơ, phát hiện và can thiệp về dinh dưỡng đối với bệnh nhân CKD. Kết quả Bảng 3.18 cho thấy nồng độ ferritin huyết thanh có mối tương quan nghịch mức độ ít với albumin máu (r = - 0,272; p = 0,008). Như vậy, nồng độ albumin càng thấp thì nồng độ ferritin càng cao. Trên thực tế, bệnh nhân mắc bệnh thận mạn thường dễ bị nhiễm trùng dai dẳng do sự thiếu hụt về dinh dưỡng và rối loạn các phản ứng miễn dịch, trong đó có sự ảnh hưởng của tình trạng ure máu cao tới sinh các tế bào bạch cầu ở tủy xương [81]. Hơn nữa, bệnh nhân có nồng độ albumin máu thấp có nguy cơ stress oxy hóa cấp tính do sắt gây ra [82]. Tất cả những điều này làm tăng nồng độ hepcidine dẫn đến, tăng biểu hiện ferritine ở máu ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn một cách ộđ c lập với nồng độ sắt [83]. 46
55. 4.2.4 Liên quan giữa sắt, ferritin huyết thanh và PTH Bệnh nhân bị suy thận mạn có thể bị cường cận giáp thứ phát do giảm sản xuất 1,25 dihydroxycholecalciferol trong ống thận, dẫn đến tình trạng hạ canxi máu và tăng phosphor máu; đồng thời tủy xương cũng giảm đápứ ng với parathyroid hormone (PTH). Nồng độ PTH cao trong cường cận giáp thứ phát gây ra tình trạng kháng với erythropoietin của tủy xương do làm tăng quá trình xơ hóa và làm rút ngắn tuổi thọ của hồng cầu [84]. Nghiên cứu của tác giả Domenico Russo [85] cho kết quả mối tương quan nghịch giữa nồng độ hemoglobin và PTH. Tác giải Joseph A Trunzo và cộng sự [86] cũng cho thấy rằng việc phẫu thuật tuyến cận giáp ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn có cường cận giáp cải thiện rõ rệt tình trạng thiếu máu. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy, nồng độ sắt và PTH có mối tương quan thuận mức độ ít với r = 0,282 và p = 0,004, đồng nghĩa với nồng độ PTH càng cao thì nồng độ sắt huyết thanh càng lớn. Điều này khẳng định thêm vai trò của PTH trong việc gây thiếu máu ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn là làm giảm khả năng tạo hồng cầu của tủy xương. Sắt không được sử dụng vào quá trình tạo hồng cầu nên lưu lại trong máu. Tuy nhiên sắt huyết thanh lại không có mối tương quan nào với nồng độ calci (n = 114, p = 0,627) và phospho (n = 76, p = 284). Nồng độ ferritin trong huyết thanh có mối tương quan nghịch mức độ ít với nồng độ PTH (r = - 0,228 và p = 0,02). Murat Atmaca và cộng sự [87] nghiên cứu 476 bệnh nhân thiếu sắt cũng cho kết quả nồng độ PTH và ferritin có mối tương quan nghịch. Nồng độ ferritin cao hay đi kèm với quá trình stress oxy hóa diễn ra mạnh mẽ khiến cho PTH bị mất hầu hết hoạt tính sinh học của nó. Erythropoietin có thể giảm tình trạng oxy hóa này bằng cách kích thích sản xuất các chất chống oxy hóa nội sinh, đồng thời Murat Atmaca cũng cho thấy EPO thấp có thể kích thích sự bài tiết PTH ở tuyến cận giáp. 47
56. 4.2.5 Liên quan giữa nồng độ sắt, ferritin huyết thanh và ure, creatinine máu và mức lọc cầu thận Trong nghiên cứu của chúng tôi không có mối liên quan nào giữa nồng độ sắt, ferritine huyết thanh với các chỉ số ure, creatinine máu hay mức lọc cầu thận. Điều này có thể giải thích bởi cơ chế thiếu máu trong suy thận mạn, sự suy giảm chức năng thận dẫn đến thiếu tổng hợp EPO, hậu quả là giảm sinh hồng cầu gây thiếu máu. Giai đoạn bệnh thận mạn càng về sau thì bệnh nhân càng thiếu máu nặng, mặc dù dự trữ sắt vẫn đủ nhưng thiếu sắt chức năng tham gia tạo hồng cầu. 48
57. KẾT LUẬN Nghiên cứu trên 122 bệnh nhân mắc bệnh thận mạn chưa điều trị thay thế tại Trung tâm Thận – Tiết niệu – Lọc máu từ tháng 9/2019 – 5/2020, chúng tôi đưa ra một số số kết luận sau: 1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và sự thay đổi nồng độ sắt, ferritin huyết thanh ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn chưa điều trị thay thế. o Tuổi bệnh nhân trung bình trong nghiên cứu là 49,2 ± 17,4. Tỷ lệ nam/nữ là 1,54. o Triệu chứng lâm sàng nổi bật như thiếu máu chiếm 94,3%, phù chiếm 58%, hoa mắt chóng mặt chiếm 36,9% đau đầu chiếm 15,6%. Các triệu chứng khác như tình trạng đau mỏi cơ 9,8%, viêm quanh khớp chiếm 7,4%. Tăng huyết áp chiếm 65,5% tổng số bệnh nhân. o Mức lọc cầu thận trung bình là 6,89 (4,91 – 11,06) ml/phút/1,73m². Nồng độ hemoglobin trung bình là 85,5 ± 19,99 (g/L). Đặc điểm thiếu máu là thiếu máu bình sắc hồng cầu bình thường. o Nồng độ sắt huyết thanh trung bình là 10,7 (7 – 15,55) (µmol/L) trong đó 32,78% bệnh nhân có dự trữ sắt ở mức thấp. Tỷ lệ bệnh nhân có dự trữ sắt mức trung bình và cao chiếm lần lượt 62,29% và 4,92%. o Nồng độ ferritin trung bình là 576,1 (303,45 – 876,48) ng/mL trong đó 9,84% bệnh nhân có mức dự trữ thấp; 33,6% ở mức vừa và 56,56% bệnh nhân ở mức cao. o Độ bão hòa transferrin trung bình là 26%, tỷ lệ bệnh nhân thiếu sắt chức năng chiếm 20,49% và thiếu sắt tuyệt đối chiếm 4,1%. 2. Mối liên quan giữa nồng độ sắt và ferritin huyết thanh với một số yếu tố khác. o Nồng độ sắtkhông có mối tương quan với ferritine huyết thanh và các chỉ số máu ngoại vi. o Nồng độ sắt trong máu có mối tương quan thuận mức độ ít với nồng độ albumin máu(r = 0,228, p = 0,027). Phương tình tuyến tính: 49
58. Nồng độ sắt huyết thanh = 5,797 + 0,181* nồng độ Albumin. o Nồng độ sắt trong máu có mối tương quan thuận mức độ ít với nồng độ PTH (r = 0,282 và p = 0,004). Phương trình tuyến tính: Nồng độ sắt huyết thanh = 10,129 + 0,049* nồng độ PTH o Nồng độ ferritin có mối tương quan nghịch mức độ ít với nồng độ albumin máu (r = -0,272; p = 0,008). Phương trình tuyến tính giữa hai chỉ số: Nồng độ ferritin = - 18,401 * nồng độ albumin + 1345,264. o Nồng độ ferritine có mối tương quan nghịch mức độ ít với nồng độ PTH máu (r = - 0,228; p = 0,02). Phương trình tuyến tính: Nồng độ ferritin = - 3,017 * nồng độ PTH + 816,541 50
59. Tài liệu tham khảo 1. Hoàng Trung Vinh (2005). Nghiên cứu nồng độ Sắt và Ferritin huyết thanh ở bệnh nhân suy thận mạn tính, Tạp chí Nghiên cứu y học, 33(1), 73-78. 2. Ngô Quý Châu và cộng sự (2018). Bệnh học nội khoa, Nhà xuất bản Y học. 3. Anat Gafter-Gvili, A.S., Benaya Rozen-Zvi (2019). Iron Deficiency Anemia in Chronic Kidney Disease, Acta Haematologica, 142(44-50. 10.1159/000496492. 4. Mei Chung, D.M., Nira Hadar et al (2012). Biomarkers for Assessing and Managing Iron Deficiency Anemia in Late-Stage Chronic Kidney Disease, Agency for Healthcare Research and Quality (US). 5. Ngô Quý Châu (2020). Bệnh học Nội khoa, 4, Nhà xuất bản Y học. 6. Prasert Thanakitcharu and B. Jirajan (2014). Early Detection of Subclinical Edema in Chronic Kidney Disease Patients by Bioelectrical Impedance Analysis, J Med Assoc Thai, 97(11). 7. Stefano Bianchi, F.A., Luca De Nicola et al (2019). Management of hyperkalemia in patients with kidney disease: a position paper endorsed by the Italian Society of Nephrology, Journal of Nephrology, 32(4), 499-516. 10.1007/s40620-019-00617-y. 8. Luo J, B.S., Jensen DE, Yang A (2016). Association between serum potassium and outcomes in patients with reduced kidney function, Clin J Am Soc Nephrol, 11(90-100. 9. Rossignol P, L.Z., Frimat L, et al (2017). Hyperkalaemia prevalence, recurrence and management in chronic haemodialysis: a prospective multicentre French regional registry 2-year survey, Nephrol Dial Transplant, 32(2112-2118.
60. 10. Simona Stancu, G.M., Adreea Mocanu et al (2018). Metabolic Acidosis of Chronic Kidney Disease and Cardiovascular Disorders, Maedica (Buchar), 13(4), 267-272. 10.26574/maedica.2018.13.4.267. 11. Căpuşă C, Ş.G., Stancu S, Lipan M, Tsur LD, Mircescu G (2017). Metabolic acidosis of chronic kidney disease and subclinical cardiovascular disease markers: Friend or foe?, Medicine (Baltimore), 96(47), 10.1097/MD.0000000000008802. 12. Jodie L Babitt, H.Y.L. (2012). Mechanisms of anemia in CKD, Journal of the American Society of Nephrology, 23(10), 1631-1634. 13. Tejas V Patel , A.K.S. (2010). Anemia in Chronic Kidney Disease: New Advances, Heart Failure Clinics, 6(3), 347-357. 10.1016/j.hfc.2010.02.001. 14. Seyed Mehrdad Hamrahian, B.F. (2017). Hypertension in Chronic Kidney Disease, Advances in experimental medicine and biology, 956(307-325. 10.1007/5584_2016_84. 15. Joerg C Schefold, G.F., Gerd Hasenfuss et al (2016). Heart failure and kidney dysfunction: epidemiology, mechanisms and management, Nature reviews. Nephrology, 12(10), 610-623. 10.1038/nrneph.2016.113. 16. Courtney Tuegel, N.B. (2017). Heart failure in patients with kidney disease, Heart (British Cardiac Society), 103(23), 1848-1853. 10.1136/heartjnl- 2016-310794. 17. Dennis L Andress, D.W.C., Kamyar Kalantar-Zadeh et al (2008). Management of secondary hyperparathyroidism in stages 3 and 4 chronic kidney disease, Endocrine practice: official journal of the American College of Endocrinology and the American Association of Clinical Endocrinologists, 14(1), 18-27. 10.4158/EP.14.1.18.
61. 18. Andrea Galassi, P.C., Eliana Fasulo et al (2019). Management of Secondary Hyperparathyroidism in Chronic Kidney Disease: A Focus on the Elderly, Drugs Aging, 36(10), 885-895. 10.1007/s40266-019-00696-3. 19. TomasGanz, G.R.A., Carlo A.J.M.Gaillard et al (2020). Iron Administration, Infection, and Anemia Management in CKD: Untangling the Effects of Intravenous Iron Therapy on Immunity and Infection Risk, Kidney Medicine, 2(3), 341-353. 20. Nazanin Abbaspour, R.H., Roya Kelishadi (2014). Review on iron and its importance for human health, Journal of research in medical sciences: the official journal of Isfahan University of Medical Sciences, 19(2), 164 - 174. 21. Florin Rosca, A.T.N.K., Dan Ionascu et al (2001). Investigations of Anharmonic Low – Frequency Oscillations in Heme Proteins, The Journal of Physical Chemistry A, 106(4), 22. Scindia Yogesh, J.L., Sundararaman Swaminathan (2019). Iron Homeostasis in Healthy Kidney and its Role in Acute Kidney Injury, Seminars in nephrology, 39(1), 76–84. 23. Camaschella, C. (2017). New insights into iron deficiency and iron deficiency anemia, Blood Reviews, 31(4), 225 - 233. 24. H Svobodova, D.K., H Tanila et al (2020). Iron-oxide minerals in the human tissues, Biometals: an international journal on the role of metal ions in biology, biochemistry, and medicine, 33(1), 1 - 13.
62. 25. Jian Wang, K.P. (2011). Regulation of cellular iron metabolism, The Biochemical journal, 434(3), 365–381. 26. Brie K Fuqua, C.D.V., Gregory J Anderson (2012). Intestinal iron absorption, Journal of trace elements in medicine and biology: organ of the Society for Minerals and Trace Elements (GMS), 26(2 - 3), 115 - 119 27. Konstantinos Gkouvatsos, G.P., Kostas Pantopoulos (2012). Regulation of iron transport and the role of transferrin, Biochimica et biophysica acta, 1820(3), 188 - 202. 28. Ganz, T. (2012). Macrophages and systemic iron homeostasis, Journal of innate immunity, 5(5 - 6), 446 - 453. 29. Elizabeth Katherine Batcosterone, P.K., Pablo E Pergola et al (2020). Iron Deficiency in Chronic Kidney Disease: Updates on Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment, Journal of the American Society of Nephrology: JASN, 31(3), 456 - 468. 30. Sukru Gulec, G.J.A., James F Collins (2014). Mechanistic and regulatory aspects of intestinal iron absorption, American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology, 307(4), 397 - 409. 31. George Papanikolaou, K.P. (2017). Systemic iron homeostasis and erythropoiesis, IUBMB life, 69(6), 399-413. 32. Hao Zhang, P.Z., Shaohua Wang et al (2019). Role of iron metabolism in heart failure: From iron deficiency to iron overload, Biochimica et
63. biophysica acta. Molecular basis of disease, 1865(7), 1925-1937. 33. Patrick Fievet, F.B. (2011). Fer, hepcidine et insuffisance rénale chronique [Iron, hepcidin and chronic kidney disease], Nephrologie & therapeutique, 7(2), 86–91. 34. Katarzyna Mleczko-Sanecka, L.S. (2021). Cell-type-specific insights into iron regulatory processes, American Journal of Hematology, 96(1), 110 - 127. 35. Rachel PL van Swelm, J.F.W., Dorine W Swinkels (2020). The multifaceted role of iron in renal health and disease, Nature reviews nephrology, 16(2), 77 - 98. 36. Atkinson, M.A. and B.A. Warady (2018). Anemia in chronic kidney disease, Pediatr Nephrol, 33(2), 227-238. 10.1007/s00467-017-3663-y. 37. Hirokazu Honda, N.H., Tomas Ganz et al (2019). Iron Metabolism in Chronic Kidney Disease Patients, Contributions to nephrology, 198(103 - 111. 38. Masaomi, N. (2017). Pathogenesis and treatment of anemia in chronic kidney disease, [Rinsho ketsueki] The Japanese journal of clinical hematology, 58(10), 1860 - 1863. 39. Norishi Ueda, K.T. (2018). Impact of Inflammation on Ferritin, Hepcidin and the Management of Iron Deficiency Anemia in Chronic Kidney Disease, Nutrients, 10(9), 1173. 40. Leonard T Nguyen, J.D.B., Leland Baskin (2017). Influence of diurnal variation and fasting on serum iron concentrations in a community-based
64. population, Clinical biochemistry, 50(18), 1237-1242. 41. Adam E Gaweda (2017). Markers of iron status in chronic kidney disease, Hemodialysis international. International Symposium on Home Hemodialysis, 21(1), 21 - 27. 42. Faiza Alam, S.S.F., Sabeela Noor (2017). Stages of chronic kidney disease and soluble Transferrin Receptor (sTfR), Ferritin, ratio, JPMA. The Journal of the Pakistan Medical Association, 67(6), 848 - 851. 43. M E Elsayed, M.U.S., A G Stack (2016). Transferrin Saturation: A Body Iron Biomarker, Advances in clinical chemistry, 75(71-97). 44. Tadashi Sofue, N.N., Eiichiro Kanda et al (2020). Prevalence of anemia in patients with chronic kidney disease in Japan: A nationwide, cross-sectional cohort study using data from the Japan Chronic Kidney Disease Database (J- CKD-DB), PloS one, 15(7), e0236132. 45. Israa Burhan Raoof, M.E.A. (2020). Quality assessment of unsaturated iron- binding protein capacity in Iraqi patients undergoing hemodialysis, Journal of pharmacy & bioallied sciences, 12(3), 246 - 251. 46. Taehee Kim, C.M.R., Elani Streja et al (2017). Longitudinal trends in serum ferritin levels and associated factors in a national incident hemodialysis cohort, Nephrology Dialysis Transplantation, 32(2), 370 - 377. 47. Lillian A. Rocha et al (2009). Serum ferritin level remains a reliable marker of bone marrow iron stores evaluated by histomorphometry in hemodialysis
65. patientss, Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 4(105 - 109. 48. Nguyễn Thị An Thủy, Đỗ Gia Tuyển, Đặng Thị Việt Hà (2014). Đánh giá tình trạng dự trữ sắt ở bệnh nhân suy thận mạn chưa điều trị thay thế qua nồng độ sắt và Ferritin huyết thanh, Tạp chí Nội Khoa Việt Nam, 16. 49. Hoàng Trung Vinh, P.T.C., Nguyễn Anh Trí (2012). Nghiên cứu biến đổi tình trạng sắt ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối điều trị erythropoietin, Tạp chí Y học thực hành, 9(24 - 29. 50. Lâm Thành Vững (2013). Nghiên cứu đặc điểm thiếu máu và hiệu quả điều trị thiếu máu bằng Erythropoietin bêta kết hợp bổ sung sắt truyền tĩnh mạch ở bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bằng thận nhân tạo chu kỳ, Luận án Tiến sĩ, Đại học Y Dược - Đại học Huế. 51. Nguyễn Thị Hương (2015). Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hưởng đến chức năng thất trái và các thông số huyết động ở bệnh nhân lọc màng bụng liên tục ngoại trú, Luận án Tiến sĩ, Đại học Y Hà Nội. 52. Andong Ji, C.P., Hongxia Wang et al (2019). Prevalence and Associated Risk Factors of Chronic Kidney Disease in an Elderly Population from Eastern China, International journal of environmental research and public health, 16(22), 4383. 53. Naoki Nakagawa, T.S., Eiichiro Kanda et al (2020). J-CKD-DB: a nationwide multicentre electronic health record-based chronic kidney disease database in Japan, Scientific Reports, 10(7351. 54. Centers for Disease Control and Prevention (2021). Chronic Kidney Disease in the United States, 2021, US Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, USA.
66. 55. Bruce Horowitz, D.M., Philip Zager (2015). Epidemiology of hypertension in CKD, Advances in chronic kidney disease, 22(2), 88 - 95. 56. Teresa K. Chen, D.H.K., Morgan E. Grams (2019). Chronic Kidney Disease Diagnosis and Management: A Review, JAMA, 322(13), 1294 - 1304. 57. David Friedman, V.A.L. (2019). Genetic and Developmental Factors in Chronic Kidney Disease Hotspots, Seminars in nephrology, 39(3), 244 - 255. 58. Amarpali Brar, M.M. (2019). Impact of gender and gender disparities in patients with kidney disease, Current opinion in nephrology and hypertension, 28(2), 178–182. 59. Nghiêm Trung Dũng (2008). Nghiên cứu chức năng màng bụng và đánh giá hiệu quả điều trị suy thận mạn bằng phương pháp lọc màng bụng liên tục ngoại trú thông qua chỉ số PET và Kt/v, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú bệnh viện, Đại học Y Hà Nội. 60. Nguyễn Thị Lết (2011). Đặc điểm hội chứng thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn, Luận Luận văn tốt nghiệp cử nhân y học, Đại học Y Hà Nội. 61. Melissa E. Stauffer, T.F. (2014). Prevalence of anemia in chronic kidney disease in the United States, PloS one, 9(1), e84943. 62. Nguyễn Phương Thảo (2014). Đánh giá tình trạng dự trữ sắt qua xét nghiệm sắt và ferritin huyết thanh ở bệnh nhân suy thận mạn chưa điều trị thay thế, Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ Đa Khoa, Đại học Y Hà Nội.
67. 63. Francisco Caravaca, B.G., Miguel Ángel Bayo et al (2016). Musculoskeletal pain in patients with chronic kidney disease. Dolor músculo-esquelético en pacientes con enfermedad renal crónica, Nefrologia: publicacion oficial de la Sociedad Espanola Nefrologia, 36(4), 433 - 440. 64. Dan Pugh, P.J.G., Neeraj Dhaun (2019). Management of Hypertension in Chronic Kidney Disease, Drugs, 79(4), 365 - 379. 65. Sandra J. Taler, R.A., George L. Bakris et al (2013). KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for management of blood pressure in CKD, Am J Kidney Dis, 62(2), 201–213. 66. Paul Muntner, A.A., Jeanne Charleston (2010). Hypertension awareness, treatment, and control in adults with CKD: results from the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) Study, American journal of kidney diseases: the official journal of the National Kidney Foundation, 55(3), 441 - 451. 67. Mohamed Rouabhi, J.D., Sadeer Al-Kindi (2021). Orthostatic Hypertension and Hypotension and Outcomes in CKD: The CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort) Study, Kidney medicine, 3(2), 206 - 215. 68. Lê Như Lan (2001). Đánh giá tác dụng điều trị thiếu máu của Erythropoietin ở một số bệnh nhân suy thận mạn, Luận văn tốt nghiệp Bác sỹ chuyên khoa cấp II, Đại học Y Hà Nội.
68. 69. Phan Thế Cường, Hoàng Trung Vinh, Nguyễn Anh Trí (2012). Khảo sát tình trạng sắt ở bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối trước điều trị lọc máu chu kỳ, Tạp chí y – dược học quân sự, 8(61 - 68). 70. Manu Venkatesan, S.S., Arun Kumar (2019). Evaluation of Iron Status in Patients of Chronic Kidney Disease - A Study to Assess the Best Indicators Including Serum Transferrin Receptor Assay, Indian journal of nephrology, 29(4), 248 - 253. 71. Lê Việt Thắng, N.T.K., Nguyễn Văn Hùng (2020). Serum total iron-binding capacity and iron status in patients with non-dialysis-dependent chronic kidney disease: A cross-sectional study in Vietnam, Asia Pacific journal of clinical nutrition, 29(1), 48 - 54. 72. Murphy, W.G. (2014). The sex difference in haemoglobin levels in adults - mechanisms, causes, and consequences, Blood reviews, 28(2), 41 - 47. 73. Francesco Locatelli, P.B., Adrian Covic (2013). Kidney Disease: Improving Global Outcomes guidelines on anaemia management in chronic kidney disease: a European Renal Best Practice position statement, Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association, 28(6), 1346–1359. 74. Pei-Hua Yu, M.-Y.L., Yi-Wen Chiu et al (2021). Low serum iron is associated with anemia in CKD stage 1–4 patients with normal transferrin saturations, Scientific reports, 11(1), 8343. 021-87401-w.
69. 75. Agarwal, A.K. (2021). Iron metabolism and management: focus on chronic kidney disease, Kidney international supplements, 11(1), 46 – 58. 76. Bradley A. Ford, D.W.C., Charles S. Eby et al (2009). Variability of ferritin measurements in chronic kidney disease; implications for iron management, Kidney International, 75(1), 104 - 110. 77. Paolo Ferrari, H.K., Shyam Dheda et al (2011). Serum Iron Markers Are Inadequate for Guiding Iron Repletion in Chronic Kidney Disease, Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 6(1), 77 - 83. 78. Anatole Besarab, T.B.D. (2020). The problem with transferrin saturation as an indicator of iron ‘sufficiency’ in chronic kidney disease, Nephrology Dialysis Transplantation, gfaa048( 79. Jiao Sun, H.S., Yuanhua Lou et al (2021). Association between Serum Albumin Level and All-Cause Mortality in Patients with Chronic Kidney Disease: A Retrospective Cohort Study, The American journal of the medical sciences, 361(4), 451 - 460. 80. Sibylle Schirm, M.S. (2020). A biomathematical model of human erythropoiesis and iron metabolism, Scientific reports, 10(1), 8602. 81. Maaz Syed-Ahmed, M.N. (2019). Immune Dysfunction and Risk of Infection in Chronic Kidney Disease, Advances in chronic kidney disease., 26(1), 8 - 15.
70. 82. M Tugrul Sezer, H.A., Murat Demir et al (2007). The effect of serum albumin level on iron-induced oxidative stress in chronic renal failure patients, Journal of nephrology, 20(2), 196 - 203. 83. Kayla McCullough, S.B. (2020). Ferritins in Kidney Disease, Seminars in nephrology, 40(2), 160 - 172. 84. Motoko Tanaka, H.K., Masafumi Fukagawa (2018). Emerging Association Between Parathyroid Hormone and Anemia in Hemodialysis Patients, Therapeutic apheresis and dialysis: official peer-reviewed journal of the International Society for Apheresis, the Japanese Society for Apheresis, the Japanese Society for Dialysis Therapy, 22(3), 242–245. 85. Domenico Russo, L.M., Biagio Di Iorio et al (2015). Parathyroid hormone may be an early predictor of low serum hemoglobin concentration in patients with not advanced stages of chronic kidney disease, Journal of nephrology, 28(6), 701 - 708. 86. Joseph A Trunzo, C.R.M., James A Schulak et al (2008). Effect of parathyroidectomy on anemia and erythropoietin dosing in end-stage renal disease patients with hyperparathyroidism, Surgery, 144(6), 915–919. 87. Murat Atmaca, E.T. (2011). Correlation of Parathyroid Hormone and Hemoglobin Levels in Normal Renal Function, Acta endocrinologica, 7(3),