Khóa luận Đánh giá tình hình sử dụng thuốc ở các bệnh nhân đái tháo đường type 2 tại khoa nội tổng hợp bệnh viện E

Nội dung text: Khóa luận Đánh giá tình hình sử dụng thuốc ở các bệnh nhân đái tháo đường type 2 tại khoa nội tổng hợp bệnh viện E

1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN HỒNG ÁNH ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC Ở CÁC BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 TẠI KHOA NỘI TỔNG HỢP BỆNH VIỆN E KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2021
2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC NGUYỄN HỒNG ÁNH ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC Ở CÁC BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 TẠI KHOA NỘI TỔNG HỢP BỆNH VIỆN E KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Người hướng dẫn: TS. Vũ Thị Thơm ThS. BS. Vũ Vân Nga Hà Nội - 2021 Hà Nội - 2021
3. Lời cảm ơn Khóa luận tốt nghiệp là một phần quan trọng không thể thiếu trong quá trình học tập để trở thành một dược sĩ trong tương lai. Quá trình làm khóa luận đem lại rất nhiều kiến thức bổ ích, kỹ năng quan trọng và là bước đầu để tiếp cận với nghiên cứu khoa học. Để hoàn thành khóa luận này, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến TS. Vũ Thị Thơm – Chủ nhiệm bộ môn Y dược học cơ sở và ThS. BS. Vũ Vân Nga – Giảng viên bộ môn Y dược học cơ sở, Trường Đại học Y dược - Đại học Quốc gia Hà Nội đã tận tình giúp đỡ và hướng dẫn em trong suốt quá trình học tập, tiến hành nghiên cứu và hoàn thành Khóa luận tốt nghiệp này. Em xin chân thành cảm ơn quý thầy, cô trong Trường Đại học Y Dược đã tận tình truyền đạt kiến thức trong suốt 5 năm được học tập tại trường và tạo điều kiện tốt nhất để em được thực hiện khóa luận này. Vốn kiến thức được thầy cô truyền đạt không chỉ là nền tảng quan trọng trong quá trình làm khóa luận mà còn là hành trang vững chắc trong tương lai. Em xin cảm ơn đề tài “Hợp tác nghiên cứu kỹ thuật định lượng một số biomarker ở bệnh nhân bị bệnh võng mạc mắt do đái tháo đường”, mã số nhiệm vụ NĐT.69/CHN/19 – Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội đã hỗ trợ nghiên cứu này. Em cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám đốc Bệnh viện E, các bác sĩ và cán bộ của Khoa Nội tổng hợp Bệnh viện E đã cho phép và tạo điều kiện để em có thể thu thập số liệu từ bệnh án của bệnh nhân tại Khoa. Cuối cùng em xin gửi lời cảm ơn tới bố mẹ, gia đình và bạn bè, những người đã luôn ủng hộ, động viên và giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện khóa luận và học tập tại trường. Khóa luận này không tránh khỏi có những sai sót, em rất mong nhận được những ý kiến đóng góp từ quý thầy cô và các bạn. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày tháng năm 2021. Sinh viên Nguyễn Hồng Ánh
4. Lời cam đoan Đề tài khóa luận: “Đánh giá tình hình sử dụng thuốc ở các bệnh nhân đái tháo đường type 2 tại khoa nội tổng hợp bệnh viện E”. Tôi xin cam đoan đây là nghiên cứu của riêng tôi. Tôi xin cam đoan khóa luận này được tiến thành một cách trung thực, nghiêm túc, tuân thủ đạo đức nghiên cứu. Tôi xin cam đoan tất cả số liệu trong khóa luận được thu thập một cách trung thực từ bệnh án tại Khoa Nội tổng hợp Bệnh viện E. Các tài liệu kham khảo trong quá trình nghiên cứu được trích dẫn và ghi chú rõ ràng. Nếu có bất cứ sự gian lận nào không đúng với những điều ở trên, tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về nội dung khóa luận của mình. Hà Nội, ngày tháng năm 2021 Sinh viên Nguyễn Hồng Ánh
5. DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. Xét nghiệm chẩn đoán ĐTĐ. Bảng 1.2. Mục tiêu điều trị ĐTĐ Bảng 1.3. Mục tiêu điều trị đái tháo đường ở người cao tuổi Bảng 1.4. Các thuốc điều trị ĐTĐ type 2. Bảng 1.5. Phân loại insulin. Bảng 2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ type 2. Bảng 2.2: Mục tiêu điều trị đái tháo đường ở người trưởng thành, không mang thai. Bảng 2.3. Phân loại thể trạng dựa trên BMI theo tiêu chuẩn của Bộ Y tế. Bảng 2.4. Phân độ tăng huyết áp theo mức HA đo được tại phòng khám (mmHg). Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo BMI. Bảng 3.3. Bảng phân bố bệnh nhân theo phân độ giai đoạn THA theo huyết áp đo tại phòng khám. Bảng 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ mắc kèm THA và RLLP. Bảng 3.5. Đặc điểm nồng độ glucose, HbA1c, cholesterol và triglycerid ở 2 giới. Bảng 3.6. Đặc điểm glucose, HbA1c, cholesterol và triglycerid ở hai nhóm tuổi. Bảng 3.7. Danh mục các thuốc điều trị đái tháo đường trong nghiên cứu. Bảng 3.8. Phân loại insulin Bảng 3.9. Các phác đồ điều trị đã sử dụng trong nghiên cứu. Bảng 3.10. Danh mục các thuốc điều trị THA trong nghiên cứu. Bảng 3.11. Phối hợp thuốc điều trị THA giữa nam và nữ. Bảng 3.12. Phối hợp các thuốc điều trị THA ở 2 nhóm tuổi. Bảng 3.13. Danh mục thuốc điều trị rối loạn lipid. Bảng 3.14. Phối hợp các thuốc điều trị rối loạn lipid. Bảng 3.15. Phối hợp thuốc điều trị đái tháo đường với điều trị THA và RLLP Bảng 3.16. Glucose máu sau điều trị giữa 2 giới.
6. DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Số bệnh nhân mắc ĐTĐ theo từng năm (triệu người). Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu. Hình 3.2. Đặc điểm BMI của 2 nhóm tuổi. Hình 3.1. Giới tính của bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu. Hình 3.3. Phân bố bệnh nhân theo phân độ giai đoạn THA theo huyết áp đo tại phòng khám. Hình 3.4. Số bệnh nhân ĐTĐ mắc kèm THA và RLLP ở nam và nữ. Hình 3.5. Danh mục các thuốc điều trị ĐTĐ trong mẫu nghiên cứu. Hình 3.6 Phân loại insulin. Hình 3.7. Các phác đồ điều trị đã sử dụng trong nghiên cứu. Hình 3.8. Phối hợp các thuốc điều trị lối loạn lipid. Hình 3.9. Phối hợp thuốc điều trị đái tháo đường với điều trị THA và RLLP. Hình 3.10. Sự thay đổi glucose máu sau điều trị giữa hai nhóm tuổi.
7. DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ADA: Hiệp hội đái tháo đường Mỹ (American Diabetes Association). BMI: Chỉ số khối cơ thể (Body Mas Index). BN: Bệnh nhân. DPP-4: Dipeptidyl peptidase IV enzyme. DR: Bệnh võng mạc đái tháo đường (Diabetic retinopathy). ĐTĐ: Đái tháo đường (Đái tháo đường). GLP-1: Glucagon like peptid. GIP: Glucose- dependent Insulinotropic Polypeptid. HbA1C: Hemoglobin gắn glucose (Glucose Transporter). IDF: Liên đoàn đái tháo đường quốc tế (International Diabetes Federation). IU: Đơn vị quốc tế (Internatinal Unit). RLLP: Rối loạn lipid THA: Tăng huyết áp. TZD: Thiazolidindione VNHA: Hội tim mạch quốc gia (Vietnam National Heart Association) WHO: Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization)
8. MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3 1.1. Đại cương về đái tháo đường 3 1.1.1. Định nghĩa 3 1.1.2. Đặc điểm dịch tễ của bệnh đái tháo đường 3 1.2. Triệu chứng và chẩn đoán đái tháo đường type 2 5 1.2.1. Triệu chứng đái tháo đường type 2 5 1.2.2. Chẩn đoán đái tháo đường type 2 5 1.3. Các biến chứng 6 1.3.1. Biến chứng cấp tính 6 1.3.1.1. Hôn mê nhiễm toan ceton 6 1.3.1.2. Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu. 6 1.3.2. Biến chứng mạn tính 7 1.3.2.1. Biến chứng vi mạch 7 1.3.2.2. Bệnh lý mạch máu lớn 8 1.4. Điều trị đái tháo đường 9 1.4.1. Mục tiêu điều trị 9 1.4.2. Nguyên tắc điều trị 11 1.4.3. Phương pháp điều trị đái tháo đường typ 2. 11 1.5. Các thuốc điều trị đái tháo đường type 2 11 1.5.1. Insulin 12 1.5.1.1. Nguồn gốc insulin 12 1.5.1.2. Cơ chế tác động của insulin 12 1.5.1.3. Phân loại insulin 13 1.5.1.4. Điều trị insulin ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 14 1.5.1.5. Chỉ định insulin cho bệnh nhân đái tháo đường type 2 15 1.5.1.6. Tác dụng không mong muốn 15 1.5.2. Các thuốc điều trị ĐTĐ type 2 khác 16 1.5.2.1. Nhóm Biguanid 16 1.5.2.2. Nhóm Thiazolidinediones (glitazone) 17 1.5.2.3. Nhóm Sulfonylure 19 1.5.2.4. Meglitinides 20
9. 1.5.2.5. Nhóm thuốc ảnh hưởng đến sự hấp thu glucose 21 1.5.3. Phối hợp các thuốc 26 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 2.1. Đối tượng nghiên cứu 28 2.1.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu 29 2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn 29 2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ 29 2.2. Phương pháp nghiên cứu 29 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả, cắt ngang. 29 2.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 29 2.3. Phương pháp thu thập số liệu 29 2.4. Các biến số, chỉ số nghiên cứu 29 2.4.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu 29 2.4.2. Quá trình thay đổi glucose máu khi điều trị: Sự thay đổi glucose máu lúc đói khi sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ type 2 30 2.4.3. Các thuốc điều trị của bệnh nhân 30 2.5. Các tiêu chuẩn đánh giá 30 2.6. Đạo đức nghiên cứu 31 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 32 3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 32 3.1.1. Một số đặc điểm lâm sàng 32 3.1.2. Một số đặc điểm cận lâm sàng 39 3.2. Đánh giá tình hình sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu 41 3.2.1. Các thuốc điều trị ĐTĐ type 2 gặp trong nghiên cứu 41 3.3. Đánh giá tình hình sử dụng thuốc điều trị THA trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu 46 3.5. Tương tác thuốc trong nghiên cứu 52 3.6. Đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc 53 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN 56 CHƯƠNG 5: KIẾN NGHỊ 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO
10. ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh đái tháo đường (ĐTĐ) là một bệnh mạn tính, nếu không được điều trị và kiểm soát chặt chẽ sẽ gây nên nhiều biến chứng nguy hiểm trên các hệ thống và tổ chức cơ quan của cơ thể, làm giảm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân, thậm chí gây tử vong. Đây cũng là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến bệnh tim mạch, mù lòa, suy thận, và cắt cụt chi [40]. Hiện nay, ĐTĐ đã trở thành căn bệnh toàn cầu. Tổ Chức Y tế thế giới (World Health Organization - WHO) ước tính có khoảng 1,5 triệu ca tử vong do bệnh tiểu đường trực tiếp gây ra vào năm 2019. Theo thống kê của Liên đoàn đái tháo đường quốc tế (International Diabetes Federation - IDF), năm 2019 có tới 463 triệu người mắc bệnh đái tháo đường tức là cứ 11 người trưởng thành thì có 1 người mắc ĐTĐ, cứ 2 người lớn thì có 1 người mắc ĐTĐ không được chẩn đoán. Ở Việt Nam, theo ước tính của Bộ Y tế, tỷ lệ người bệnh ĐTĐ sẽ tăng khoảng 78,5% trong giai đoạn 2017 - 2045 (từ 3,53 triệu người năm 2017 tăng lên 6,3 triệu người năm 2045). Trong đó ĐTĐ type 2 chiếm khoảng 90% các trường hợp ĐTĐ [116]. Bệnh ĐTĐ type 2 có xu hướng xuất hiện ở những người lớn tuổi, hơn một phần tư số người trên 65 tuổi mắc bệnh ĐTĐ và các biến chứng cũng nặng nề hơn [27]. Việc kiểm soát đường huyết và chăm sóc bệnh nhân lớn tuổi cũng trở nên khó khăn hơn do có nhiều bệnh lý mắc kèm và chức năng các cơ quan bị suy giảm. Tuy nhiên, tỷ lệ người mắc bệnh ĐTĐ type 2 đang ngày càng trẻ hóa. Rất nhiều người ở độ tuổi 25-30 tuổi mắc ĐTĐ do thói quen sống không lành mạnh và sự gia tăng đô thị hóa [81]. Theo IDF, cứ 3 người mắc bệnh ĐTĐ thì có 2 người sống ở khu vực thành thị [40]. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy có tới 70% trường hợp ĐTĐ type 2 có thể dự phòng hoặc làm chậm xuất hiện bệnh bằng tuân thủ lối sống lành mạnh, chế độ ăn hợp lý và tăng cường luyện tập thể lực. Về điều trị ĐTĐ, nguyên tắc là phối hợp giữa việc dùng thuốc và thay đổi thói quen sống. Người mắc bệnh ĐTĐ gần như phải sử dụng thuốc suốt đời để kiểm soát glucose máu và ngăn chặn các biến chứng. Vì ĐTĐ type 2 là bệnh tiến triển, nên việc duy trì các mục tiêu điều trị bằng đơn trị liệu thường chỉ có thể trong vài năm, sau đó cần phải điều trị kết hợp. Hiện nay, có nhiều nhóm thuốc điều trị ĐTĐ type 2 với cơ chế tác dụng khác nhau bao gồm cả dùng đường uống và đường tiêm. Việc lựa chọn kết hợp các thuốc là rất quan trọng và phụ thuộc vào tình trạng của từng bệnh nhân [25, 115]. 1
11. Để hiểu rõ hơn về việc sử dụng thuốc trong điều trị ĐTĐ type 2, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá tình hình sử dụng thuốc ở các bệnh nhân đái tháo đường type 2 tại khoa nội tổng hợp bệnh viện E”, được thực hiện với các mục tiêu sau: - Khảo sát một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường type 2 trong mẫu nghiên cứu. - Đánh giá tình hình sử dụng thuốc điều trị bệnh đái tháo đường type 2. 2
12. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về đái tháo đường 1.1.1. Định nghĩa Đái tháo đường là một nhóm bệnh rối loạn chuyển hóa không đồng nhất, đặc trưng bởi tăng glucose máu do khiếm khuyết trong bài tiết insulin, hoạt động của insulin hoặc cả hai. Tăng glucose máu mạn tính trong thời gian dài gây ra các rối loạn chuyển hóa protid, carbohydrate, lipid, gây tổn thương và suy giảm chức năng các cơ quan, đặc biệt là mắt, thận, thần kinh, tim và mạch máu [1, 12, 39]. Đái tháo đường được phân thành 4 loại chính theo nguyên nhân gây bệnh, bao gồm: ĐTĐ type 1 ( phụ thuộc insulin), ĐTĐ type 2 (không phụ thuộc insulin, đái tháo đường thai kì (Gestational diabetes mellitus -GDM) và đái tháo đường do nguyên nhân khác (do dùng thuốc hoặc hóa chất, di truyền, bệnh lý nội tiết khác, ) [1]. Hiện nay, đái tháo đường type 2 là dạng bệnh phổ biến nhất, thường không có triệu chứng trong giai đoạn đầu và có thể không được chẩn đoán trong nhiều năm. Các yếu tố làm tăng nguy cơ phát triển bệnh đái tháo đường type 2 bao gồm tuổi tác, béo phì, lối sống không lành mạnh và mắc đái tháo đường thai kỳ trước đó [26, 81] . 1.1.2. Đặc điểm dịch tễ của bệnh đái tháo đường Tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường đang gia tăng với tốc độ nhanh chóng do sự tác động phức tạp của các yếu tố kinh tế xã hội, môi trường và di truyền. Theo Liên đoàn Đái tháo đường Thế giới (International Diabetes Federation – IDF), số người trưởng thành mắc bệnh đái tháo đường trên toàn thế giới là 151 triệu người vào năm 2000. Đến năm 2009, số người mắc đã lên tới 285 triệu người, tăng 88%. Năm 2010, dự báo toàn cầu về số người mắc đái tháo đường vào năm 2025 là 438 triệu người. [40]. Trên thực tế, năm 2019, khoảng 9,3% người trưởng thành (20-79 tuổi) tương đương 463 triệu người đang sống chung với bệnh đái tháo đường, vượt xa so với dự đoán trước đó. Hơn 4 triệu người trong độ tuổi từ 20-79 đã tử vong vì các nguyên nhân liên quan đến đái tháo đường và hơn 1,1 triệu trẻ em và thanh thiếu niên (dưới 20 tuổi) mắc bệnh đái tháo đường type 1. IDF ước tính rằng sẽ có 578 triệu người trưởng thành mắc bệnh đái tháo đường vào năm 2030 và 700 triệu người vào năm 2045 [40]. 3
13. Hình 1.1. Số bệnh nhân mắc ĐTĐ theo từng năm (triệu người) [40] Trên thế giới, tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường ở khu vực thành thị là 10,8%, trong khi khu vực nông thôn có tỷ lệ thấp hơn, ở mức 7,2%. Tuy nhiên, khoảng cách này đang dần thu hẹp, số người mắc bệnh đái tháo đường ở nông thôn đang gia tăng do quá trình đô thị hóa [40]. Đô thị hóa ngày càng tăng và thói quen sống không lành mạnh (ít vận động, ăn quá nhiều đồ ăn nhanh, ) là những yếu tố góp phần làm tăng tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường type 2 ở cả trẻ em, trở thành vấn đề sức khỏe đáng lo ngại hiện nay [80, 81]. Ở Việt Nam, năm 2015, tỷ lệ người mắc bệnh đái tháo đường là 4,1% và tiền đái tháo đường là 3,6%. Tuy nhiên, cả nước mới có chỉ có 29% người bệnh đái tháo đường được quản lý tại các cơ sở y tế, trong khi số chưa được quản lý là 71% [6]. Theo báo cáo của Liên đoàn Đái tháo đường thế giới IDF (International Diabetes Federation), năm 2017 cả nước có tới 3,53 triệu người mắc đái tháo đường và ít nhất 80 ca tử vong mỗi ngày vì các biến chứng liên quan. Dự báo vào năm 2045, số người bắc bệnh có thể tăng lên 6,3 triệu người [41]. Các nghiên cứu cho thấy xu hướng mắc ĐTĐ tăng lên nhanh chóng trên toàn thế giới cũng như ở Việt Nam. Bệnh lý này cũng như các biến chứng kèm theo đang gây nên những thách thức lớn cho xã hội [40, 41]. 4
14. 1.2. Triệu chứng và chẩn đoán đái tháo đường type 2 1.2.1. Triệu chứng đái tháo đường type 2 Trong các loại đái tháo đường, đái tháo đường type 2 (đái tháo đường không phụ thuộc insulin) có tỷ lệ mắc cao nhất trên toàn thế giới, chiếm 90% đến 95% tổng số trường hợp đái tháo đường được chẩn đoán [26, 81]. Xu hướng mắc bệnh đái tháo đường type 2 chủ yếu ở những người lớn tuổi (> 30 tuổi) [1]. Đái tháo đường type 2 liên quan đến khả năng tiết insulin của tế bào beta đảo tụy bị suy giảm dẫn đến sự thiếu hụt insulin tương đối, kết hợp với tình trạng kháng insulin. Tuy nhiên, nguyên nhân gây ra sự suy giảm và rối loạn chức năng tế bào beta tụy vẫn chưa được xác định rõ [26, 56, 81]. Hầu hết những người mắc đái tháo đường type 2 đều thừa cân, béo phì hoặc thừa mỡ vùng bụng, một số hormon do mô mỡ tiết ra làm giảm tác dụng của insulin ở các cơ quan đích dẫn đến tình trạng kháng insulin trở nên nghiêm trọng hơn [82]. Do đó, có thể cải thiện tình trạng kháng insulin và kiểm soát tốt đường huyết ở người thừa cân, béo phì bằng cách giảm cân hoặc dùng một số thuốc [23, 26]. Một số người mắc bệnh đái tháo đường type 2 có các triệu chứng nhẹ, không rõ ràng nên thường không được chú ý hoặc không có triệu chứng ở giai đoạn đầu nên không được chẩn đoán trong nhiều năm [1, 73]. Theo Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association ADA), có 7 triệu chứng điển hình của đái tháo đường type 2 dưới đây [73]: Đi tiểu thường xuyên. Khát nước. Đói nhiều. Mệt mỏi nhiều. Mờ mắt. Vết thương chậm lành. Ngứa ran, đau hoặc tê ở bàn tay / bàn chân. 1.2.2. Chẩn đoán đái tháo đường type 2 Theo Tổ chức Y tế thế giới (World Health Organization –WHO) và ADA 2020, bốn xét nghiệm chẩn đoán ĐTĐ được khuyến nghị thể hiện trong bảng sau [13, 79, 81]. 5
15. Bảng 1.1. Xét nghiệm chẩn đoán ĐTĐ. Glucose máu lúc đói (fasting plasma ≥ 7,0 mmol / L (126 mg / dl) glucose: FPG). (Không nạp calo trong ít nhất 8 giờ). Glucose máu 2 giờ sau liệu pháp dung ≥ 11,1 mmol / L (200 mg / dl) nạp glucose đường uống (oral glucose tolerance test: OGTT). HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol / mol) Glucose máu ngẫu nhiên ≥ 11,1 mmol / L (200 mg / dl) Các xét nghiệm được thực hiện đối với mỗi người không nhất thiết phải giống nhau. Chẩn đoán xác định đái tháo đường khi có 1 trong 4 xét nghiệm trên kèm các dấu hiệu và triệu chứng. Nếu một giá trị tăng cao được phát hiện ở những người không có triệu chứng, nên làm lại xét nghiệm, tốt nhất là với cùng một xét nghiệm, càng sớm càng tốt vào ngày tiếp theo để xác định chẩn đoán [78, 81]. 1.3. Các biến chứng Bệnh đái tháo đường gây ra rất nhiều biến chứng nguy hiểm bao gồm các biến chứng cấp tính và biến chứng mạn tính. 1.3.1. Biến chứng cấp tính 1.3.1.1. Hôn mê nhiễm toan ceton Nhiễm toan ceton do đái tháo đường chủ yếu xảy ra ở bệnh nhân đái tháo đường type 1, tuy nhiên có thể xảy ra ở cả bệnh nhân đái tháo đường type 2 trong một số trường hợp như nhiễm trùng nặng, nhiễm trùng huyết, chấn thương, [76, 81] Khi nhu cầu về insulin càng tăng cao, tình trạng thiếu hụt insulin trầm trọng và tăng các hormon đối nghịch (cortisol, GH, glucagon, ) dẫn đến glucose máu tăng cao, gây ra các rối loạn chuyển hóa: tăng phân hủy lipid, tăng sinh thể ceton gây toan hóa các tổ chức, hậu quả là mất nước và điện giải trong và ngoài tế bào [5]. Nhiễm toan ceton diễn biến nhanh trong vòng vài giờ với các triệu chứng như: hơi thở có mùi ceton, khát nước, tiểu nhiều, thở sâu, một số bệnh nhân đau bụng, buồn nôn, nôn [2]. 1.3.1.2. Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu. Hôn mê tăng áp lực thẩm thấu là biến chứng cấp tính xảy ra ở bệnh nhân đái tháo đường type 2, đặc biệt ở những người lớn tuổi 57 [81, 83]. Khi nồng độ glucose máu tăng cao ≥ 33,3mmol/L ( 6 g/L), áp lực thẩm thấu > 350 mmosmol/kg gây ra 6
16. tình trạng mất nước toàn cơ thể nghiêm trọng dẫn đến rối loạn ý thức [73]. Ngược lại với nhiễm toan ceton, các triệu chứng lâm sàng của đái tháo đường có tăng áp lực thẩm thấu thường âm thầm kéo dài trong vài ngày với các triệu chứng phổ biến: mất nước nặng, dấu hiệu thần kinh khu trú (như liệt nửa người, co giật, ), rối loạn ý thức. Mặc dù tỷ lệ bệnh nhân đái tháo đường type 2 nhập viện do biến chứng tăng áp lực thẩm thấp thấp hơn, tuy nhiên tỷ lệ tử vong lại cao hơn ( bằng 9/10 lần) so với bệnh nhân đái tháo đường có nhiễm toan ceton [2]. Ngoài ra, các đáp ứng miễn dịch ở người bệnh đái tháo đường có glucose máu tăng cao kéo dài sẽ chậm hơn bình thường nên dễ gặp các tình trạng nhiễm trùng cấp tính như: nhiễm trùng tiết niệu, [17]. Đái tháo đường còn gây ra một vài biến chứng cấp tính nguy hiểm khác như: hạ glucose máu, nhiễm toan acid lactic, 1.3.2. Biến chứng mạn tính Các biến chứng mạn tính do đái tháo đường gây ra bao gồm biến chứng vi mạch: biến chứng mắt, thận, ; biến chứng mạch máu lớn: tăng huyết áp, bệnh lý mạch vành, bệnh mạch máu ngoại biên ; biến chứng thần kinh và tổn thương bàn chân. 1.3.2.1. Biến chứng vi mạch a. Bệnh võng mạc đái tháo đường Bệnh võng mạc đái tháo đường ( Diabetic retinopathy-DR): là một biến chứng vi mạch nặng của cả đái tháo đường type 1 và type 2 có liên quan chặt chẽ đến thời gian mắc bệnh và mức độ kiểm soát glucose máu của bệnh nhân [102]. Là nguyên nhân chủ yếu gây mù lòa ở hầu hết những người lớn tuổi (từ 20-74 tuổi) ở các nước đang phát triển [28]. Tình trạng tăng glucose máu mạn tính, bệnh thận, tăng huyết áp và rối loạn lipid máu là những yếu tố làm tăng nguy cơ hoặc có liên quan đến bệnh võng mạc đái tháo đường [29]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc kiểm soát tốt glucose máu và huyết áp làm giảm nguy cơ, ngăn ngừa và làm chậm sự tiến triển của bệnh võng mạc đái tháo đường, cải thiện chức năng thị giác của bệnh nhân võng mạc đái tháo đường [28]. b. Biến chứng thận. Khoảng 20-40% bệnh nhân đái tháo đường gặp biến chứng thận [28, 110]. 7
17. Bệnh thận mạn tính có thể được phát hiện ngay khi được chẩn đoán bệnh đái tháo đường type 2 và có thể tiến triển thành bệnh thận giai đoạn cuối. Ngoài ra, những bệnh nhân đái tháo đường có bệnh thận sẽ có nguy cơ cao mắc các bệnh tim mạch [28]. Theo khuyến nghị của ADA, bệnh nhân đái tháo đường type 2 cần được đánh giá albumin niệu và mức lọc cầu thận mỗi năm một lần dù đang điều trị theo bất kì liệu pháp nào. Đối với bệnh nhân có albumin niệu > 30mg/g creatinin và / hoặc eGFR < 60 mL / phút / 1,73 m 2 nên được theo dõi hai lần mỗi năm để định hướng điều trị. Kiểm soát tốt glucose máu và huyết áp giúp giảm nguy cơ và làm chậm sự tiến triển của bệnh thận do đái tháo đường. 1.3.2.2. Bệnh lý mạch máu lớn Bệnh lý mạch máu lớn bao gồm các bệnh lý tim mạch ở người bệnh đái tháo đường: tăng huyết áp, bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máu ngoại biên, a. Bệnh mạch vành. Biến chứng mạch vành cũng là một trong những nguyên nhân chính dẫn đến tử vong của người bệnh đái tháo đường. Tỷ lệ mắc bệnh mạch vành ở người bệnh đái tháo đường cao hơn gấp 2 đến 4 lần và thường xuất hiện ở người tuổi trẻ hơn so với người không bị đái tháo đường. Tình trạng tăng glucose máu, kháng insulin, tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid, albumin niệu, thừa cân béo phì, hút thuốc, làm tăng nguy cơ bệnh mạch vành ở người bệnh đái tháo đường [1, 6]. Triệu chứng của bệnh mạch vành rất đa dạng: khó chịu vùng ngực, khó thở, chóng mặt, rối loạn giấc ngủ, yếu mệt, có thể có hoặc không có cơn đau thắt ngực ổn định, cơn đau thắt ngực không ổn định, suy tim sung huyết, .Tuy nhiên các cơn đau thắt ngực thường ít xuất hiện ở người bệnh đái tháo đường [6]. b. Bệnh mạch máu ngoại biên Nguy cơ tắc hẹp động mạch chi dưới ở người bệnh đái tháo đường cao gấp 15 lần người không bị đái tháo đường. Bệnh thường gặp ở những người lớn tuổi và bệnh nhân đái tháo đường dưới 50 tuổi có các yếu tố nguy cơ của xơ vữa động mạch như: tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid, hút thuốc, [1, 6] c. Biến chứng thần kinh Bệnh thần kinh do đái tháo đường là một nhóm các rối loạn không đồng nhất với các triệu chứng lâm sàng đa dạng. Hiện vẫn chưa có phương pháp điều trị cụ thể 8
18. cho các tổn thương thần kinh, tuy nhiên kiểm soát tốt đường huyết có thể giúp ngăn ngừa bệnh lý thần kinh do đái tháo đường và làm chậm tiến triển của bệnh ở người mắc đái tháo đường type 2 [53]. Việc phát hiện sớm và điều trị thích hợp bệnh lý thần kinh do đái tháo đường là vô cùng quan trọng, giúp cải thiện các triệu chứng, giảm di chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân. Tất cả các bệnh nhân nên được đánh giá bệnh lý thần kinh ngoại biên do đái tháo đường ngay khi được chẩn đoán đái tháo đường type 2 và sau đó ít nhất mỗi năm một lần [28]. d. Bàn chân đái tháo đường Bệnh lý bàn chân đái tháo đường bao gồm những tổn thương ở chi dưới như: nhiễm trùng, loét, cắt cụt chân, là hậu quả của bệnh thần kinh và/hoặc bệnh mạch máu ngoại biên kết hợp với nhiễm trùng cơ hội hoặc chấn thương ở những người mắc đái tháo đường [6, 28]. Biến chứng thần kinh gây ra sự mất cảm giác, bàn chân biến dạng do co rút gân cơ, giảm tiết mồ hôi dẫn đến da bàn chân khô ráp, nứt nẻ tạo điều kiện cho nhiễm trùng và loét và những tổn thương khác. Hầu hết, người bệnh đái tháo đường có tổn thương bàn chân là do mất cảm giác [2]. Người bệnh đái tháo đường có các biến chứng thần kinh, dị tật chân, bệnh thận, kiểm soát glucose máu kém có nguy cơ cao gặp các tổn thương bàn chân, trường hợp nặng buộc phải cắt cụt chi [50]. 1.4. Điều trị đái tháo đường 1.4.1. Mục tiêu điều trị Mục tiêu điều trị ĐTĐ ở người trưởng thành không mang thai được thể hiện trong bảng 1.2 dưới đây. Bảng 1.2. Mục tiêu điều trị ĐTĐ [24] Mục tiêu Chỉ số HbA1c < 7% (53mmol/mol) Glucose máu mao mạch lúc 80-130 mg/dL (4,4-7,2 mmol/L) đói, trước ăn Đỉnh glucose máu mao mạch < 180 mg/dL (10,0 mmol/L) sau ăn 1-2 giờ 9
19. Tâm thu 40 mg/ dL (1,0 mmol /L) ở nam và >50 mg/dL (1,3 mmol /L) ở nữ. Đối với người lớn tuổi mắc bệnh đái tháo đường có nhiều bệnh lý mắc kèm, mục tiêu điều trị sẽ cụ thể hơn và phụ thuộc vào tình trạng sức khỏe của bệnh nhân [45]. Bảng 1.3. Mục tiêu điều trị đái tháo đường ở người cao tuổi Tình trạng Cơ sở để HbA1c Glucose Glucose Huyết áp sức khỏe lựa chọn (%) máu lúc đói máu lúc đi mmHg hoặc trước ngủ ăn (mh/dL) (mg/dL) Mạnh Tuổi thọ <7,5% 90-130 90-150 <140/90 khỏe lâu hơn Nhiều Kỳ vọng <8% 90-150 100-180 <140/90 bệnh, sức sống trung khỏe trung bình bình 10
20. Nhiều Không < 8,5% 100-180 110-200 <150/90 bệnh phức còn sống tạp hoặc lâu bệnh nguy kịch/sức khỏe kém 1.4.2. Nguyên tắc điều trị Nguyên tắc điều trị cần phải có kế hoạch điều trị toàn diện và cá nhân hóa cho từng bệnh nhân mắc đái tháo đường. Phát hiện và dự phòng sớm các yếu tố nguy cơ, giảm các tai biến và biến cố cho bệnh nhân. Việc đưa ra quyết định điều trị phải dựa trên cơ sở tình trạng sức khỏe chung, các bệnh lý mắc kèm, thói quen sinh hoạt, điều kiện kinh tế, tiên lượng sống, của người bệnh. Để điều trị đái tháo đường có hiệu quả phải tuân thủ về sử dụng thuốc kết hợp với thay đổi lối sống [2]. 1.4.3. Phương pháp điều trị đái tháo đường typ 2. Các phương pháp điều trị đái tháo đường type 2 bao gồm: Thay đổi lối sống: tập luyện thể thao, chế độ ăn, không uống bia rượu, kiểm soát cân nặng. Uống hoặc tiêm các thuốc hạ glucose máu. Kiểm soát huyết áp, sử dụng thuốc hạ huyết áp. Kiểm soát lipid máu, sử dụng thuốc điều trị rối loạn lipid máu. Điều trị các biến chứng nếu có [2]. 1.5. Các thuốc điều trị đái tháo đường type 2 Các thuốc điều trị ĐTĐ type 2 hiện nay thuộc 9 nhóm thuốc như bảng dưới đây. Bảng 1.4. Các thuốc điều trị ĐTĐ type 2. Cơ chế Nhóm thuốc Bổ sung insulin Insulin Biguanid (Metformin) Nhóm tăng nhạy cảm của insulin Thiazolidinediones Sulfonylurea 11
21. Nhóm kích thích bài tiết Meglitinides insulin Nhóm ảnh hướng đến hấp Các thuốc ức chế α-Glucosidase thu glucose Thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 (GLP-1RAs). Nhóm increatin Thuốc ức chế men DPP-4 Chất ức chế đồng vận Ức chế SGT-2 chuyển natri-glucose loại 2 1.5.1. Insulin 1.5.1.1. Nguồn gốc insulin Insulin là hormon peptide duy nhất có khả năng làm giảm nồng độ glucose máu được tiết ra bởi các tế bào β của đảo Langerhans tuyến tụy [90]. Insulin được tiết ra liên tục trong 24 giờ tùy thuộc vào lượng glucose máu, trung bình nhu cầu về insulin là 0,7-0,8 đv/kg/24h trong đó 2/3 là insulin nền và 1/3 insulin theo nhu cầu ăn uống [3]. Lợi ích trong điều trị của insulin được phát hiện vào năm 1921 và được sử dụng lần đầu tiên cho người vào năm 1922, điều này được xem như là phép màu y học đối với người bệnh ĐTĐ [40]. Ngày nay, phần lớn insulin dùng trong điều trị đái tháo đường được sản xuất bằng phương pháp sinh học cao tái tổ hợp DNA giống insulin của người (Human insulin) [3]. 1.5.1.2. Cơ chế tác động của insulin Hoạt động chính của insulin là điều hòa chuyển hóa glucose. Các receptor đặc hiệu với insulin là một glycoprotein gồm 2 đơn vị dưới α nằm ở mặt ngoài tế bào và hai đơn vi dưới β nằm ở mặt trong tế bào [112]. Thông qua receptor này insulin gắn vào receptor α gây kích thích tyrosin- kinase của receptor β làm hoạt hóa hệ thống vận chuyển glucose ở màng tế bào (Glucose transporters – GLUT), làm cho glucose đi vào trong tế bào một cách dễ dàng, đặc biệt là tế bào cơ, gan và tế bào mỡ và ngăn chặn quá trình phân giải lipid [30, 86]. Trong cơ xương, insulin thúc đẩy việc sử dụng và lưu trữ glucose bằng cách tăng vận chuyển glucose và tổng hợp glycogen [84]. Ngoài ra, insulin còn làm tăng hoạt tính của glucokinase, glycogensynthetase, thúc đẩy sự tiêu thụ glucose và tăng tổng hợp glycogen ở gan. Insulin làm giảm sự thủy phân lipid, protid và glycogen, đồng thời làm tăng sự tổng hợp lipid và protid từ glucid. Kết quả làm hạ glucose máu. Tác dụng làm hạ glucose máu của insulin xuất 12
22. hiện nhanh chỉ trong vòng vài phút sau khi tiêm tĩnh mạch và bị mất tác dụng bởi insulinase [84]. Người bệnh đái tháo đường typ 2 không phụ thuộc vào insulin ngoại sinh để tồn tại. Nhưng sau một thời gian mắc bệnh, nếu không ổn định tốt glucose máu, nhiều người bệnh ĐTĐ type 2 bị giảm sút khả năng sản xuất insulin, đòi hỏi phải bổ sung insulin ngoại sinh để kiểm soát glucose máu một cách đầy đủ. Sử dụng insulin để đạt được hiệu quả kiểm soát chuyển hoá glucose tốt nhất đòi hỏi sự hiểu biết về khoảng thời gian tác dụng của các loại insulin khác nhau [6, 84]. Tình trạng kháng insulin ở người bệnh đái tháo đường type 2 đã được chứng minh là do hoạt động của insulin bị lỗi tại các tế bào đích nguyên nhân do giảm biểu hiện thụ thể insulin receptor (INSR) ở bề mặt tế bào và suy giảm khả năng dẫn truyền tín hiệu [84, 119]. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc thụ thể INSR bề mặt tế bào bị giảm và sự suy giảm khả năng dẫn truyền tín hiệu insulin có liên quan đến béo phì [18, 84, 107]. 1.5.1.3. Phân loại insulin Theo cấu trúc phân tử: o Insulin người (human insulin/insulin thường/regular insulin): được tạo ra bằng phương pháp tái tổ hợp DNA, rất tinh khiết, ít đề kháng do tự miễn. o Insulin analog: được tạo ra bằng phương pháp tái tổ hợp DNA nhưng có sự thay đổi trong cấu trúc bằng cách thay thế hoặc gắn thêm acid amin hoặc chuỗi polypeptide [1]. Phân loại theo thời gian tác dụng (Bảng 1.5). Bảng 1.5. Phân loại insulin [1, 36]. Bắt đầu Đỉnh Tác dụng Các loại insulin tác dụng tác dụng kéo dài Insulin tác dụng nhanh (Rapid – acting insulin) Apart (NovoLog) 30-90 Lispro (Humalog) 5-15 phút 3-4 giờ phút Apidra (Glulisin) 13
23. Insulin tác dụng ngắn (short – acting insulin) Regular 30-60 phút 2 giờ 6-8 giờ Insulin tác dụng trung bình (intermediate - acting) NPH 2-4 6-7 giờ 10-20 giờ Insulin hỗn hợp (Premixed insulin combinations) Misxtard (NPH/Regular) 0,5-1 2-10 10-18 (70/30,80/20,50/50) Humalog Mix < 0,25 1-3 10-16 (Lisprol/Lispro Protamine) (70/30,75/25,50/50) NovoMix 30 <0,25 1-4 10-16 (30% Aspart/ 70% Aspart Protamine) Insulin tác dụng kéo dài (long – acting) Glargine (Lantus) 30-60 phút 24 Không Detemir (Levemir) 30-60 phút 24 đỉnh Degludec 30-90 phút 42 Trong điều trị thường tiêm insulin dưới da (da bụng, cũng có thể tiêm vào đùi, cánh tay hoặc mông và quay vòng vị trí tiêm ), tiêm tĩnh mạch thường chỉ dùng trong cấp cứu chỉ sử dụng với insulin tác dụng nhanh [1]. Tùy theo đường dùng mà thời gian tác dụng sẽ khác nhau [3]. 1.5.1.4. Điều trị insulin ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 Điều trị với insulin nền: Bệnh nhân không đạt được mục tiêu glucose máu với thuốc viên, liều khởi đầu điều trị với insulin nền là 0,1- 0,2 đơn vị/kg/ngày phối hợp với 1 hoặc 2 thuốc uống. Các insulin nền như: glargine, detemir, degludec tiêm 1 lần/ngày hoặc insulin NPH tiêm 1-2 lần/ngày, tiêm cách nhau 11-12 giờ. Nếu đạt được mục tiêu glucose máu lúc đói nhưng chưa đạt được mục tiêu HbA1c thì xem xét dùng thêm insulin nhanh trước bữa ăn hoặc insulin hỗn hợp. Thêm 1 mũi insulin nhanh trước ăn với liều khởi đầu 4 đơn vị, hoặc 0,1 đơn vị/kg hay 10% liều insulin nền 14
24. Điều trị với insulin hỗn hợp o Bệnh nhân đang điều trị insulin nền trước đó: liều khởi đầu bằng liều insulin nền trước đó, chia thành 2/3 buổi sáng, 1/3 buổi chiều (đối với insulin người) hoặc 1/2 buổi sáng, 1/2 buổi chiều (đối với insulin analog) o Bệnh nhân chưa điều trị liều insulin nền: liều khởi đầu 0,25 – 0,5 đơn vị/kg/ngày, chia thành 2/3 buổi sáng, 1/3 buổi chiều (đối với insulin người) hoặc 1/2 buổi sáng, 1/2 buổi chiều tiêm ngay trước hoặc ngay sau khi ăn (đối với insulin analog). Tăng liều 1 – 2 đơn vị hay 10-15% mỗi một hoặc 2 lần/tuần cho đến khi đạt mục tiêu điều trị cho từng bệnh nhân. Trường hợp hạ đường huyết, nếu không xác định được nguyên nhân rõ ràng, giảm liều insulin 2-4 đơn vị hay giảm 10-20%. Lưu ý: Khi bắt đầu dùng insulin, liều sulfonylurea thường được giảm đi 50% và chỉ uống vào buổi sáng. Điều chỉnh liều insulin khi tăng liều tới 0,3U/kg mà vẫn không làm hạ glucose máu, điều chỉnh liều 2 lần/ tuần hoặc 3-4 ngày/lần [2]. 1.5.1.5. Chỉ định insulin cho bệnh nhân đái tháo đường type 2 Chỉ định sử dụng insulin cho bệnh nhân đái tháo đường type 2 khi [2]: Ngay lần khám đầu tiên: nếu HbA1C > 9,0% và glucose máu lúc đói trên 15,0 mmol/l (270 mg/dL) [1] Người bệnh ĐTĐ type 2 mắc một bệnh cấp tính khác như; nhồi máu cơ tim, nhiễm trùng nặng, đột quỵ Chống chỉ định dùng thuốc dạng viên: người bệnh có suy thận, tổn thương gan, khó kiểm soát đường huyết, dùng thuốc dạng viên không hiệu quả, dị ứng thuốc. Chống chỉ định: Bệnh nhân bị rối loạn tâm thần [2]. Insulin cũng được chống chỉ định ở những bệnh nhân nhạy cảm với cresol vì các chế phẩm insulin có chứa cresol [108]. 1.5.1.6. Tác dụng không mong muốn Insulin rất ít độc nhưng cũng có thể gặp: Dị ứng (đỏ và đau tại chỗ tiêm ), hạ glucose máu (do quá liều insulin, do người bệnh bỏ bữa ăn, vận động quá mức, do rối loạn tiêu hóa, ), kháng insulin (khi nhu cầu insulin vượt quá 2UI/kg hoặc khi phải dùng trên 200đv/ngày trong 2-3 ngày mà glucose huyết không hạ) [3, 108]. 15
25. 1.5.2. Các thuốc điều trị ĐTĐ type 2 khác 1.5.2.1. Nhóm Biguanid Nhóm Biguanid gồm các thuốc: metformin, phenformin và butformin. Tuy nhiên hiện nay chỉ sử dụng metformin, hai thuốc phenformin và butformin không còn được sử dụng vì gây nhiễm toan acid lactic máu [14]. a. Cơ chế tác dụng - Đặc tính dược lý Metformin chủ yếu ức chế sản xuất glucose ở gan (ức chế quá trình tân tạo glucose và quá trình chuyển glycogen thành glucose, tăng tổng hợp glycogen nội bào, tăng độ nhạy cảm với tác động của insulin tại gan). Làm tăng độ nhạy insulin ở mô đích ngoại vi và làm chậm quá trình hấp thu glucose ở ruột [52]. Ngoài ra, metformin cũng cho tác động có lợi trên chuyển hóa lipoprotein, làm giảm lipid máu (giảm cholesterol toàn phần, LDL-cholesterol và triglycerid). Thuốc không kích thích tế bào beta tuyến tụy tiết insulin nên không gây hạ glucose máu và không có tác dụng đối với người không bị bệnh đái tháo đường. HbA1c giảm từ 1,5-2% và giúp hạ glucose máu trong khoảng 2-4 mmol/l [52, 60]. b. Chỉ định Hiện nay, metformin là thuốc đầu tay trong điều trị ĐTĐ type 2 [25]. Đặc biệt, được chỉ định cho bệnh nhân đái tháo đường thừa cân hoặc béo phì do tác dụng ổn định hoặc giảm cân nặng cho người bệnh [120]. Metformin cũng có hiệu quả trong việc phòng ngừa biến chứng mạch máu lớn và nhỏ ở các bệnh nhân ĐTĐ, giảm nguy cơ biến cố tim mạch (nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não, ) [50, 120]. c. Chống chỉ định Bệnh nhân suy tim nặng, bệnh gan (suy gan, nghiện rượu, ), suy thận, đái tháo đường có nhiễm toan lactic, do tăng nguy cơ nhiễm acid lactic. Tình trạng thiếu oxy mô cấp: nhồi máu cơ tim, suy hô hấp, Nhiễm khuẩn nặng (nhiễm khuẩn tiết niệu, nhiễm trùng huyết, ), sốc nhiễm trùng. Phụ nữ mang thai, trẻ em và người có tiền sử quá mẫn với metformin [1]. Tuy nhiên metformin vẫn an toàn ở những bệnh nhân có eGFR ≥30 mL/phút/1,73 m 2, không khuyến cáo khởi đầu điều trị bằng metformin với bệnh nhân 16
26. có eGFR trong khoảng từ 30-45 mL/phút/1,73 m 2 và cần theo dõi chức năng thận trong suốt quá trình điều trị [25, 42]. d. Tác dụng không mong muốn 5-20% có rối loạn đường tiêu hóa: đầy hơi, khó chịu ở bụng, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sử dụng metformin có liên đến thiếu hụt vitamin B12 ở bệnh nhân [82]. Một số có phản ứng trên da (ban đỏ, ngứa, nổi mề đau). Hiếm gặp: nhiễm toan acid lactic [3]. e. Tương tác thuốc Ngừng sử dụng metformin 2-3 ngày trước và 2 ngày sau khi chụp chiếu X- quang có tiêm chất cản quang chứa iod vì gây ảnh hưởng cấp tính đến chức năng thận, tăng nguy cơ nhiễm acid lactic. Các thuốc có xu hướng làm tăng glucose máu: thuốc lợi tiểu, acid nicotinic, corticosteroid, phenytoin, chẹn kênh Calci, chế phẩm tuyến giáp, thuốc uống tránh thai, làm giảm tác dụng kiểm soát glucose máu của metformin. Furosemid làm tăng nồng độ tối đa của metformin trong máu và huyết tương. Các thuốc cationic như: digoxin, morphin, vancomycin, quinin, amilorid, đều được thải trừ qua ống thận có thể làm tăng độc tính của metformin. Cimetidin làm tăng nồng độ đỉnh của metformin trong máu toàn phần và huyết tương, làm tăng độc tính của metformin nên tránh dùng phối hợp các thuốc này với nhau [67]. 1.5.2.2. Nhóm Thiazolidinediones (glitazone) Các thuốc thuộc nhóm này bao gồm: pioglitazon, rosiglitazon và troglitazon. Troglitazon là Thiazolidinediones (TZD) thế hệ đầu tiên và năm 2000 đã bị rút khỏi thị trường vì gây độc cho gan (viêm gan, hoại tử gan và ứ mật). TZD làm giảm HbA1c từ 0.5-1.4% [57, 99]. a. Cơ chế tác dụng Thiazolidinediones làm tăng độ nhạy của insulin ở cơ vân, mô mỡ đồng thời ngăn chặn quá trình sản xuất glucose từ gan. Thuốc hoạt động như là chất chủ vận gamma (peroxisome proliferator-activated receptor - PPAR) thụ thể kích hoạt peroxisome tăng sinh ở nhân (PPAR) [119]. PPAR là các yếu tố phiên mã điều chỉnh sự biểu hiện của nhiều gen và ảnh hưởng đến việc kiểm soát đường huyết, chuyển hóa lipid, trương lực mạch máu và viêm [64]. 17
27. Sau khi liên kết với thụ thể, phân tử heterodimer có chứa vị trí liên kết được kích hoạt. Phức hợp được hoạt hóa liên kết với các yếu tố đáp ứng của các gen cụ thể mã cho lipoprotein lipase, protein vận chuyển axit béo, protein liên kết axit béo của tế bào mỡ, tổng hợp acyl-CoA béo, enzym malic, glucokinase và chất vận chuyển glucose GLUT4. Các gen này được kích hoạt hoặc bị ức chế. Kích hoạt PPAR giúp cải thiện độ nhạy insulin. Sự biểu hiện của PPAR có trong một số loại tế bào liên quan đến quá trình xơ vữa động mạch. Vì vậy, điều chỉnh hoạt động của PPAR- gamma được xem xét để làm giảm các biến cố tim mạch. Ngoài ra, TZD còn làm giảm đề kháng insulin trong mô mỡ, cơ và gan; làm giảm nồng độ acid béo tự do và thay đổi sự phân bố mô trong cơ thể bệnh nhân kháng insulin [64, 70, 97]. Mặc dù TZD có hiệu quả rõ rệt trong kiểm soát đường huyết, tuy nhiên có một số bằng chứng cho thấy TZD có liên quan đến các biến cố bất lợi về gan, tim mạch, xương và gây ung thư trong một số nghiên cứu, rosiglitazone được cho là bất lợi đối với tim mạch [31, 90]. b. Chỉ định Chỉ định điều trị ĐTĐ type 2 không dung nạp hoặc không đáp ứng với metformin. TZD thường phối với các thuốc ĐTĐ khác để đạt được mục điêu điều trị, đặc biệt là phối hợp với metformin [51]. c. Chống chỉ định Người bệnh có triệu chứng hoặc dấu hiệu tổn thương gan, suy tim, nhiễm toan ceton do đái tháo đường hoặc đái tháo đường type. FDA khuyến cáo không nên sử dụng rosiglitazon do làm tăng nguy cơ cố tim mạch, đặc biệt với các trường nhợp suy tim [112]. Pioglitazon chống chỉ định cho bệnh nhân ung thư bàng quang hoặc bệnh nhân có tiền sử ung thư bàng quang. Bệnh nhân quá mẫn với TZD [1]. d. Tác dụng không mong muốn Tác dụng không mong muốn thường gặp bao gồm: tăng cân, giữ nước, tăng nguy cơ suy tim, tăng nguy cơ gãy xương ở phụ nữ, nguyên nhân tiềm ẩn gây loãng xương, hạ đường huyết, làm giảm nồng độ hematocrit và hemoglobin [95]. Làm tăng nguy cơ ung thư bàng quang [47, 108]. Pioglitazone làm suy giảm chức năng gan [97]. e. Tương tác thuốc Gemfibrozil làm tăng nồng độ pioglitazone trong huyết tương, do ức chế chuyển hóa qua trung gian CYP2C8. Rifampicin (chất cảm ứng của các isoenzyme 18
28. CYP khác nhau) làm giảm nồng độ TZD trong huyết ( pioglitazone chủ yếu chuyển hóa bới các enzyme CYP2C8 và CYP3A4, rosiglitazone chuyển hóa bởi CYP2C9 và CYP2C8 ) [51, 124]. Pioglitazone làm giảm sinh khả dụng của các thuốc tránh thai có chứa ethinyl estradiol và norethindrone bằng cách cảm ứng CYP3A4 và giảm tác dụng của các thuốc này [54]. 1.5.2.3. Nhóm Sulfonylure a. Cơ chế tác dụng Kích thích các tế bào β tuyến tuỵ tiết insulin không phụ thuộc vào glucose. Sulfonylureas liên kết với thụ thể sulfonylurea của tế bào beta ở đảo Langerhans (SUR-1) được liên kết với kênh kali nhạy cảm adenosine triphosphate (ATP) chỉnh lưu bên trong làm chẹn kênh K+, tăng nồng độ kali nội bào, dẫn đến mở kênh Ca+ làm tăng lượng Calci từ ngoài vào trong tế bào β kích thích sự di chuyển của các hạt tiết chứa insulin lên bề mặt tế bào. Các hạt tiết chứa insulin này được giải phóng khỏi tế bào β và vào hệ tuần hoàn [10, 87, 88]. Sulfonylurea phụ thuộc vào các tế bào β hoạt động nên thường được sử dụng ở giai đoạn đầu của bệnh. Ở giai đoạn sau, khi xuất hiện các rối loạn chức năng của tế bào β, hiệu quả của sulfonylurea có thể giảm và có thể cần tăng liều lượng thuốc hoặc chuyển sang liệu pháp kích thích tiết insulin khác [10]. Sulfonylurea làm giảm glucose trung bình là 50 – 60 mg/dl, giảm HbA1c 1-2% [1]. Một số nghiên cứu cho thấy Sulfonylureas còn làm tăng số lượng và tính nhạy cảm của receptor insulin ở tế bào bạch cầu, tế bào mỡ, hồng cầu do đó làm tăng tác dụng của insulin và có tác dụng ức chế insulinase [10, 72]. b. Chỉ định: ĐTĐ type 2 c. Chống chỉ định: ĐTĐ type 1, ĐTĐ nhiễm toan ceton, phụ nữ có thai, nhiễm trùng, phẫu thuật, Thận trọng đối với bệnh nhân suy thận (creatinine máu > 200 mol/L) hoặc rối loạn chức năng gan, cần phải giảm liều. khi đó liều thuốc cần được giảm đi [1]. d. Các loại Sulfonylurea Các sulfonylurea thế hệ thứ nhất bao gồm: tolbutamide, tolazamide, chlorpropamide và acetohexamide. Các sulfonylurea thế hệ thứ hai bao gồm: glyburide (còn được gọi là glibenclamide), glipizide, gliclazide và glimepiride. Tất cả các sulfonylurea đều có cơ chế hoạt động giống nhau. Tuy nhiên, sulfonylurea thế hệ thứ hai cho tác dụng hạ glucose máu mạnh hơn và ít tác dụng phụ hơn các thế hệ thứ nhất. Hiện nay, sulfonylurea thế hệ thứ nhất ít được sử dụng vì gây 19
29. ra nhiều tác dụng không mong muốn. Hầu hết các sulfonylurea được chuyển hóa nhiều ở gan. Thời gian bán hủy của hầu hết các sulfonylurea tương đối ngắn, ngoại trừ chlorpropamide, có thời gian bán hủy từ 24-48 giờ [10]. Nhóm Gliclazide ít gây hạ glucose máu hơn các thuốc sulfonylurea khác. Nhóm Glimepirid (Amaryl viên 1mg, 2mg và 4mg) có ít tác dụng phụ và ít gây tăng cân ở người bệnh đái tháo đường thừa cân. Chỉ uống một lần trong ngày nên thuận tiện cho người sử dụng [1]. e. Tác dụng không mong muốn Hạ glucose máu: ở những bệnh nhân có thói quen ăn uống không đều đặn và người nghiện rượu. Thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân đang điều trị đồng thời với thuốc chẹn β hoặc bệnh nhân cao tuổi [62]. Tăng cân: đặc biệt ở người bệnh ĐTĐ type 2 thừa cân hoặc béo phì [62, 76]. Các tác dụng không mong muốn hiếm gặp khác bao gồm: phát ban, vàng da ứ mật, thiếu máu tan huyết, giảm tiểu cầu, hạ natri máu (chlorpropamide), [10]. f. Tương tác thuốc Các thuốc cạnh tranh gắn protein huyết tương với sulfonylurea như: salicylat, sulfonamid, warfarin, phenylbutazone và các dẫn xuất của acid fibric làm tăng nồng độ sulfonylurea trong huyết tương và tăng tác dụng hạ glucose. Warfarin, chloramphenicol, phenylbutazone và chất ức chế monoamine oxidase: ức chế giảm chuyển hóa ở gan của sulfonylurea. Salicylat, probenecid và allopurinol: giảm bài tiết sulfonylurea qua thận. Ngoài ra, các chất cảm ứng chuyển hóa thuốc ở gan (corticoid, thuốc tránh thai, diphenylhydantoin, raifampicin, INH) có thể làm giảm nồng độ và hiệu quả của sulfonylurea. Thuốc ức chế β- adrenergic dùng cùng với sulfonylurea gây nhịp tim nhanh, thay đổi huyết động học và tăng tác dụng hạ glucose máu nên tránh dùng phối hợp [10, 32, 88]. 1.5.2.4. Meglitinides a. Cơ chế tác dụng Meglitinides kích thích tuyến tụy bài tiết insulin tương tự như các thuốc nhóm sulfonylurea nhưng cấu trúc khác biệt với sulfonylurea và phát huy tác dụng của chúng thông qua các thụ thể tế bào beta tuyến tụy khác nhau [65]. Meglitinides kích thích tế bào beta tuyến tụy tiết insulin nhờ chứa nhóm benzamido. Các thuốc này gắn vào receptor bề mặt K+ ATPase ở tế bào beta gây ra 20
30. sự khử cực dẫn đến mở kênh Calci kích thích giải phóng insulin (tương tự với sulfo nylurea nhưng không giống với kênh do sulfonylurea chiếm giữ) [19, 89, 105]. Các meglitinides hiện nay bao gồm: repaglinide và nateglinide, tác dụng khởi phát nhanh và thời gian tác dụng ngắn hơn so với sulfonylureas, thời gian bán hủy 1– 2 giờ. Vì vậy, thường được dùng ngay trước bữa ăn và không nên dùng lúc đói [60, 125]. Cả nateglinide và repaglinide đều được chuyển hóa ở gan, nateglinide đào thải qua thận, repaglinide chủ yếu đào thải qua mật và không bị ảnh hưởng bởi các rối loạn chức năng thận [92]. b. Chỉ định Điều trị ĐTĐ type 2. Repaglinide có thể dùng phối hợp với metformin, có thể dùng cho người già hoặc người bệnh suy thận. Kết hợp Repaglinid với NPH trước khi đi ngủ đạt kết quả tốt trong điều trị hạ glucose máu ở người đái tháo đường typ 2 [1, 91]. c. Chống chỉ định: Bệnh nhân suy giảm chức năng gan [11]. d. Tác dụng không mong muốn: Rối loạn tiêu hóa như: buồn nôn, nôn, đau bụng, tiêu chảy hoặc táo bón. Hạ glucose máu: ít xảy ra hơn so với sulfonylurea. Phản ứng quá mẫn, nổi mày đay, nhiễm trùng đường hô hấp và nhức đầu [11, 125]. e. Tương tác thuốc Repaglinide được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4 vì vậy nên tránh phối hợp hoặc phải theo dõi chặt chẽ khi phối hợp với các thuốc ức chế CYP3A4: azoles, erythromycin, fluoxetine, paroxetine, cimetidine, chất ức chế protease, gemfibrozil vì có thể làm tăng nguy cơ hạ glucose máu. Ngược lại, phối hợp với rifampin , barbiturat, carbamazepine , phenytoin có thể thể làm giảm hiệu quả điều trị của repaglinide [60]. 1.5.2.5. Nhóm thuốc ảnh hưởng đến sự hấp thu glucose a. Cơ chế tác dụng Các thuốc ức chế α-Glucosidase (AGIs) cho tác dụng hạ glucose máu đường uống bằng cách ức chế đặc hiệu enzym α-glucosidase ở đường viền bàn chải của ruột non. Các enzym này có nhiệm vụ chuyển đổi carbonhydrat phức tạp không hấp thụ được thành carbonhydrat đơn giản dễ hấp thụ, giải phóng glucose. Vì vậy, thuốc làm chậm quá trình tiêu hóa carbonhydrate và chậm hấp thu glucose ở ruột non, giảm glucose máu sau ăn [46, 61]. 21
31. Nhóm AGIs bao gồm: Acarbose, voglibose và miglitol. Acarbose ức chế alpha-amylase, maltase, sucrase và dextranase và hiệu quả nhất đối với glucoamylase. Acarbose và voglibose hấp thu kém qua ruột, sinh khả dụng thấp và bài tiết qua phân. Mặt khác, Miglitol được hấp thu hoàn toàn từ ruột và thải trừ qua đường thận. Acarbose trải qua quá trình chuyển hóa ở ruột kết, trong khi miglitol và voglibose không có chất chuyển hóa [9, 33]. Acarbose cũng giảm nguy cơ phát triển các biến cố tim mạch ở bệnh nhân rối loạn dung nạp glucose, giúp ổn định các mảng động mạch cảnh, chống lại stress oxy hóa và rối loạn chức năng nội mô [35, 113]. b. Chỉ định Điều trị đái tháo đường type 2 đơn trị liệu hoặc kết hợp với các thuốc điều trị đái tháo đường khác và có thể được sử dụng cho cả những bệnh nhân bị rối loạn dung nạp glucose [9]. AGIs được dùng ngay trước bữa ăn. Làm giảm nồng độ glucose đỉnh sau ăn khoảng 1-3 mmol / L, giảm đường huyết lúc đói 1 mmol / L. Hiệu quả cải thiện HbA1c ít hơn so với sulfonylurea hoặc metformin, khoảng 0,5%, đôi khi vượt quá 1% nếu dung nạp liều cao và duy trì thay đổi chế độ ăn [61]. c. Chống chỉ định Nhiễm toan ceton do đái tháo đường, bệnh đường ruột mãn tính, viêm ruột, tắc ruột, loét đại tràng, người quá mẫn với AGIs. Thận trọng đối với phụ nữ mang thai và trẻ em [9] . d. Tác dụng không mong muốn Tác dụng không mong muốn phổ biến nhất là rối loạn tiêu hóa. Do carbonhydrate ở lại trong ruột được vi khuẩn trong ruột kết phân hủy tạo ra nhiều khí gây hiện tượng đầy hơi (78%) và tiêu chảy (14%), đau bụng, [9, 92]. Nguy cơ hạ glucose máu khi điều trị kết hợp với sulfonylurea hoặc insulin [9, 37, 49]. e. Tương tác thuốc Miglitol làm giảm nồng độ trong huyết tương của một số loại thuốc, bao gồm glyburide và metformin [37]. 1.5.2.6. Nhóm các thuốc Incretin Hai hormon increatin chủ yếu ở người là GLP-1 (peptide giống glucagon-1) và GIP (peptide ức chế dạ dày) [22]. GLP-1 được tiết ra bởi các tế bào L enteroendocrine của ruột non, có tác dụng làm giảm lượng glucose trong máu thông qua kích thích bài tiết insulin, giảm nồng độ glucagon và trì hoãn quá trình làm rỗng 22
32. dạ dày [122]. GIP là một loại hormone được tiết ra trong dạ dày và đoạn gần ruột non bởi các tế bào K thần kinh nội tiết. Những chất này được tăng cường giải phóng sau khi ăn và bị ức chế bởi DPP-4 [59]. Các thuốc điều trị ĐTĐ type 2 tác động lên incretin bao gồm nhóm thuốc đồng vận reptor GLP-1 (GLP-1RAs) và thuốc ức chế men DPP-4 (DPP-4 inhibitors –DPP- 4i). a. Thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 (GLP-1RAs) GLP-1 RAs gắn vào thụ thể của GLP-1 (có ở tế bào α và β của đảo tụy, tim, hệ thần kinh trung ương, thận, phổi, dạ dày, ruột, mô mỡ, hệ thần kinh ngoại biên và cơ trơn mạch máu) để kích hoạt và bắt chước tác động của GLP-1 kích thích giải phóng insulin phụ thuộc vào glucose, ức chế giải phóng glucagon ở gan, cải thiện độ nhạy của insulin. GLP-1RA giúp tăng sinh tế bào beta và có tác dụng chống apoptotic, tăng sinh tổng hợp insulin [75]. Ngoài ra, thuốc trì hoãn quá trình làm rỗng dạ dày, thúc đẩy cảm giác no ở hệ thần kinh trung ương và giảm lượng calo tổng thể nên giúp giảm cân ở những bệnh nhân ĐTĐ type 2 thừa cân hoặc béo phì [20, 21]. Các GLP-1RA hiện nay gồm: Exenatide, Lixisenatide, Liraglutide, Albiglutide, Dulaglutide dùng bằng đường tiêm dưới da, Taspoglutide bằng đường uống và Semaglutide được dùng cả tiêm dưới da và đường uống [74]. Trong các thử nghiệm so sánh giữa GLP-1 RAs dạng tiêm và insulin, hiệu quả điều trị là tương đương nhau [7, 25, 98]. GLP-1RAs được ADA / EASD khuyến nghị là liệu pháp hạ glucose máu đường tiêm ưu tiên cho bệnh nhân đái tháo đường type 2 sau khi thất bại với metformin so với điều trị bằng insulin do có nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn và tác dụng giảm cân [74]. Tuy nhiên GLP-1 Ras có giá rất cao. Tác dụng không mong muốn: buồn nôn, nôn và tiêu chảy, chủ yếu xảy ra sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc tiêm hoặc sau khi tăng liều [74]. Chống chỉ định: Tiền sử viêm tụy, bệnh võng mạc đái tháo đường , hoặc ung thư tuyến giáp, suy thận nặng, phụ nữ mang thai và cho con bú [74]. Tương tác thuốc: o Tỷ lệ hạ glucose máu cao: Khi phối hợp với sulfonylurea, do đó nên giảm liều sulfonylurea khi phối hợp hai thuốc này. o Sitagliptin làm gia tăng tác dụng hạ đường huyết của dulaglutide [74]. 23
33. b. Thuốc ức chế men DPP-4 (DPP-4 inhibitors) Bằng cách ức chế enzym DPP-4, các thuốc nhóm này làm tăng GLP-1 và GIP, do đó làm tăng bài tiết insulin của tế bào beta trong tuyến tụy [22, 59]. Các chất ức chế DPP-4 hiện nay bao gồm sitagliptin, saxagliptin, linagliptin và alogliptin, vildagliptin (chỉ được chấp thuận ở Châu Âu), teneligliptin, anagliptin, omarigliptin và trelagliptin (chỉ được chấp thuận ở Nhật Bản và Hàn Quốc). Thuốc ức chế DPP-4 được dùng đường uống một lần mỗi ngày, ngoại trừ vildagliptin được dùng hai lần mỗi ngày [68]. Chỉ định: Điều trị ĐTĐ type 2 [59]. Các DPP-4 inhibitors giảm HbA1c từ 0,5–1% khi được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu và 0,6% –1,1% khi được sử dụng kết hợp với metformin, tùy thuộc liều điều trị và HbA1c khởi đầu [68]. Các thuốc ức chế DPP-4 (alogliptin, sitagliptin, saxagliptin, linagliptin) được chứng minh không làm tăng nguy cơ xảy ra các biến cố tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 [93, 117, 123]. Chống chỉ định: o ĐTĐ type 1 và nhiễm toan ceton do ĐTĐ. o Nhạy cảm với thuốc hoặc các thành phần của thuốc. o Bệnh nhân viêm tụy. Thận trọng khi sử dụng ở bệnh nhân có tiền sử viêm tụy [121] o Điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận do thuốc thải trừ qua thận [59]. Tác dụng không mong muốn Các tác dụng không mong muốn phổ biến nhất là nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm mũi họng, nhức đầu, nhiễm trùng đường tiết niệu, đau khớp [121]. Tỷ lệ hạ glucose máu thấp, tăng lên khi dùng chung với sulfonylurea [94]. Một vài trường hợp xảy ra các phản ứng quá mẫn: sốc phản vệ, phù mạch; viêm tụy cấp (vildagliptin và saxagliptin) [58, 59]. Tương tác thuốc Hầu hết các chất ức chế DPP-4 không có hoặc rất ít tương tác với các thuốc khác. Saxagliptin chuyển hóa bởi CYP3A4/5 nên nồng độ của thuốc và các chất chuyển hóa có thể bị ảnh hưởng khi dùng cùng với các thuốc như ketoconazole, 24
34. diltiazem (chất ức chế CYP3A4/5) hoặc rifampicin (chất cảm ứng của CYP3A4/5) [59]. Ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 lớn tuổi, nên xem xét ưu tiên chất ức chế DPP-4 vì ít cho tác dụng giảm cân hơn và an toàn hơn cho bệnh nhân suy thận. Ngược lại ở những bệnh nhân trẻ tuổi, béo bụng và chuyển hóa bất thường, nên ưu tiên điều trị bằng GLP-1RAs vì giúp giảm cân và cải thiện tình trạng trao đổi chất [34]. 1.5.2.7. Chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose loại 2 (SGLT2) a. Cơ chế tác dụng Thuốc ức chế SGLT2 là nhóm thuốc mới nhất được phê duyệt điều trị ĐTĐ type 2. Các thuốc này làm giảm glucose máu theo cơ chế không phụ thuộc vào insulin [52]. Protein natri-glucose cotransporter-2 (SGLT2) có trong ống lượn gần của thận giúp tái hấp thu glucose từ dịch lọc cầu thận. Do đó, các chất ức chế SGLT2 làm tăng bài tiết glucose qua nước tiểu và làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương không phụ thuộc insulin [48, 52]. Các thuốc ức chế SGLT2 đã được phê duyệt để điều trị bệnh tiểu đường loại 2 bao gồm: canagliflozin, dapagliflozin, và empagliflozin. Trong đó, empagliflozin có tính chọn lọc với SGLT2 so với SGLT1 cao nhất đối và canagliflozin ít chọn lọc nhất [52, 96, 121]. a. Chỉ định: ĐTĐ type 2. Xem xét kết hợp với metformin ở những bệnh nhân có nguy cơ hạ glucose máu cao vì tỷ lệ hạ glucose máu của các chất ức chế SGLT2 ít hơn với insulin và sulfonylurea [52]. b. Chống chỉ định: Bệnh nhân suy thận, nhiễm toan ceton do đái tháo đường. Dapagliflozin không được sử dụng cho bệnh nhân ung thư bàng quang đang hoạt động và nên sử dụng thận trọng cho những người có tiền sử ung thư bàng quang [52]. c. Tác dụng không mong muốn Các tác dụng phụ của nhóm ức chế SGLT2 nhìn chung xuất hiện với tần xuất rất thấp [125]. Nhiễm trùng bộ phận sinh dục [71]. Canagliflozin làm tăng nguy cơ loãng xướng, viêm tụy cấp (hiếm gặp) [52, 96]. 25
35. 1.5.3. Phối hợp các thuốc Theo khuyến nghị của ADA năm 2020 và hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ type 2 năm 2020 của Bộ y tế, metformin vẫn là lựa chọn đầu tay trong điều trị ĐTĐ type 2 kết hợp với thay đổi lối sống ở bệnh nhân để duy trì A1C ở mức mục tiêu. Nếu mục tiêu A1C không đạt được sau khoảng 3 tháng, kết hợp metformin với một trong sáu lựa chọn điều trị ưu tiên: sulfonylurea, thiazolidinedione, chất ức chế DPP-4, chất ức chế SGLT2, GLP-1 RA hoặc insulin nền. Cân nhắc việc phối hợp thuốc sớm ở các bệnh nhân khởi trị để hạn chế thất bại và đạt mục tiêu điều trị nhanh. Việc lựa chọn nhóm thuốc bổ sung sẽ dựa trên tác dụng cụ thể của thuốc và các yếu tố của bệnh nhân. Không sử dụng 2 thuốc cùng nhóm hoặc cùng cơ chế tác dụng. Các đặc điểm lâm sàng quan trọng bao gồm: bệnh tim mạch do xơ vữa, nguy cơ xơ vữa động mạch, các bệnh đi kèm khác và nguy cơ đối với các tác dụng phụ cụ thể của thuốc, cũng như tính an toàn, khả năng dung nạp và chi phí điều trị [16, 25, 69]. BN không đạt mục tiêu đường huyết với metformin và không có nguy cơ cao cũng như không mắc bệnh tim mạch do xơ vữa, thận, Ưu tiên metformin phối hợp sulfonylurea hoặc TZD, nếu HbA1c vẫn cao hơn mục tiêu => metformin + sulfonylurea + TZD, nếu thất bại => điều trị insulin, cân nhắc DPP-4i hoặc SGLT-2i. Cần phải giảm thiểu nguy cơ hạ glucose máu: SGLT-2i, DPP-4i, GLP- 1RA, TZD, nếu vẫn không đạt mục tiêu HbA1c, tiếp tục bổ sung thêm insulin hoặc sulfonylurea. Cần giảm cân hoặc hạn chế tăng cân: SGLT-2i và/ hoặc GLP-1RA, nếu vẫn không đạt mục tiêu HbA1c, xem xét bổ sung DPP-4i hoặc insulin/ sulfonylurea/ TZD. Ở những bệnh nhân ĐTĐ type 2 có nguy cơ cao hoặc mắc bệnh tim mạch do xơ vữa, bệnh thận, ưu tiên phối hợp metformin với GLP-1RA hoặc SGLT-2, nếu vẫn không đạt mục tiêu HbA1c, xem xét tăng cường điều trị với insulin, sulfonylurea, DPP-4i (nếu đang không dùng GLP-1RA) hoặc thiazolindinediones. Khi bắt đầu điều trị bằng insulin, nên kết hợp metformin và thường ngừng sử dụng sulfonylurea và các chất ức chế DPP-4. Ở những bệnh nhân cần liều insulin lớn, 26
36. việc bổ sung thiazolidinedione hoặc chất ức chế SGLT2 có thể giúp cải thiện việc kiểm soát glucose máu và giảm lượng insulin [25]. 27
37. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu Bệnh án bệnh nhân đái tháo đường type 2 đến khám và điều trị tại Khoa nội tổng hợp Bệnh viện E. Sơ đồ nghiên cứu được minh họa ở hình 2.1 Hình 2.1. Sơ đồ nghiên cứu 28
38. 2.1.1. Thời gian và địa điểm nghiên cứu Thời gian nghiên cứu: từ tháng 5 năm 2020 đến hết tháng 12 năm 2020. Địa điểm nghiên cứu: Khoa nội tổng hợp Bệnh viện E, Hà Nội. 2.1.2. Tiêu chuẩn lựa chọn Bệnh án của bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ type 2 và điều trị tại khoa nội tổng hợp Bệnh viện E từ tháng 5 đến tháng 12/2020. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ theo ADA 2020 (bảng 2.1.) [26]. Bảng 2.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán ĐTĐ type 2. Tiêu chuẩn Nồng độ Glucose máu lúc đói (fasting plasma glucose: FPG). ≥ 7,0 mmol/L (Không nạp calo trong ít nhất 8 giờ). (126 mg/dL) Glucose máu 2 giờ sau liệu pháp dung nạp glucose ≥ 11,1 mmol/L đường uống (oral glucose tolerance test: OGTT) (200 mg/dL) ≥ 6,5% HbA1c (48 mmol/mol) ≥ 11,1 mmol/L Glucose máu ngẫu nhiên (200 mg/dL) Bệnh án có đầy đủ các thông tin lâm sàng (tuổi, giới, tiền sử, cân nặng, chiều cao, huyết áp), kết quả cận lâm sàng (Glucose máu, HbA1c, Triglycerid, Cholesterol TP, ). 2.1.3. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh án không có đầy đủ thông tin nghiên cứu. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả, cắt ngang. 2.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu Các bệnh án điều trị ĐTĐ type 2 lấy tại Khoa Nội tổng hợp Bệnh viện E trong thời gian từ tháng 5 đến hết tháng 12/2020. Tổng số bệnh án thu thập được trong thời gian trên là 145 bệnh án, trong đó có 122 bệnh án thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn được đưa vào nghiên cứu. 2.3. Phương pháp thu thập số liệu Thu thập từ bệnh án của bệnh nhân Các chỉ số, biến số nghiên cứu: Tuổi, giới tính; Cân nặng, chiều cao, BMI; Huyết áp. Một số chỉ số hóa sinh máu: glucose, Cholesterol toàn phần, triglyceride; Thuốc điều trị tại viện; Sự thay đổi nồng độ glucose máu trước và sau điều trị. 2.4. Các biến số, chỉ số nghiên cứu 2.4.1. Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu 29
39. Một số đặc điểm lâm sàng: Đặc điểm về tuổi và giới tín; Cân nặng, chiều cao; Huyết áp. Cận lâm sàng: Glucose máu lúc đói, HbA1c, Cholesterol TP, Triglycerid. 2.4.2. Quá trình thay đổi glucose máu khi điều trị: Sự thay đổi glucose máu lúc đói khi sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ type 2. 2.4.3. Các thuốc điều trị của bệnh nhân Danh mục thuốc điều trị đái tháo đường type 2 được sử dụng trong mẫu nghiên cứu. Tỷ lệ các phác đồ điều trị được sử dụng. Tỷ lệ đổi phác đồ điều trị. Danh mục các thuốc điều trị bệnh mắc kèm. 2.5. Các tiêu chuẩn đánh giá Đánh giá mức độ kiểm soát glucose máu lúc đói, HbA1c, huyết áp và các chỉ số lipid máu theo tiêu mục tiêu điều trị của Bộ Y tế đưa ra trong Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị đái tháo đường type 2 năm 2020 [2]. Bảng 2.2: Mục tiêu điều trị đái tháo đường ở người trưởng thành, không mang thai Mục tiêu Chỉ số HbA1c 40 mg/ dL (1,0 mmol /L) ở nam và >50 mg/dL (1,3 mmol /L) ở nữ. 30
40. Đánh giá thể trạng cơ thể theo công thức chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index- BMI): BMI = Trọng lượng (kg)/ (Chiều cao (m))2 [6] Bảng 2.3. Phân loại thể trạng dựa trên BMI theo tiêu chuẩn của Bộ Y tế [6] Phân loại BMI (kg/m2) Gầy =23 Nguy cơ cao 23- 24,9 Béo độ 1 25-29,9 Béo độ 2 >=30 Bảng 2.4. Phân độ tăng huyết áp theo mức HA đo được tại phòng khám (mmHg) [6] Huyết áp tâm thu Huyết áp tâm trương Tối ưu <120 Và < 80 Bình thường 120 – 129 Và/Hoặc 80 – 84 Bình thường cao 130 – 139 Và/Hoặc 85 – 89 Độ 1 140 – 159 Và/Hoặc 90 – 99 Độ 2 160 – 179 Và/Hoặc 100 – 109 Độ 3 ≥ 180 Và/Hoặc ≥ 110 Tâm thu đơn độc ≥ 140 Và < 90 Các nguy cơ về tương tác thuốc trong điều trị trong mẫu nghiên cứu được xác định dựa trên tài liệu Dược thư, Drugbank, Stockley’ drug interaction, Phương pháp xử lý số liệu: Số liệu sau khi thu nhập được nhập bằng phần mềm excel, xử lý thống kê bằng phần mềm SPSS 26.0, sử dụng các phương pháp thống kê phù hợp: kiểm định χ2, T-test, 2.6. Đạo đức nghiên cứu Nghiên cứu hoàn toàn không gây hại, không gây nguy hiểm cho người bệnh Nghiên cứu không làm gián đoạn quá trình điều trị của người bệnh. Toàn bộ thông tin của bệnh nhân chỉ được thu thập nhằm phục vụ mục đích nghiên cứu, được bảo mật hoàn toàn cho đối tượng nghiên cứu. 31
41. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 3.1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu 3.1.1. Một số đặc điểm lâm sàng Qua quá trình nghiên cứu, chúng tôi đã thu thập được thông tin từ 122 bệnh án điều trị tại Khoa Nội tổng hợp-Bệnh viện E. Sau khi phân tích các thông tin từ bệnh án, chúng tôi đã ghi nhận một số kết quả về đặc điểm chung của các bệnh nhân trong nghiên cứu như sau: a. Đặc điểm về tuổi và giới Đặc điểm về tuổi và giới của các bệnh nhân được trình bày ở hình 3.1 và bảng 3.1 54.92% 45.08% Nam Nữ Hình 3.1. Giới tính của bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu Từ hình 3.1 có thể nhận thấy rằng số bệnh nhân nữ chiếm lượng nhiều hơn bệnh nhân nam. Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới Tổng (n,%) Nam (n,%) Nữ (n,%) p ̅ ± SD 66,98 ± 10,62 65,05 ± 11,76 68,57 ± 9,38 0,069 < 60 23 (18,9%) 16 (13,1 %) 7 (5,7%) 0,009 ≥ 60 99 (81,1%) 39 (32,0%) 60 (49,2%) Tổng 122 55 67 32
42. Từ kết quả bảng 3.1, chúng tôi nhận thấy có sự khác biệt về nhóm tuổi trên và dưới 60 giữa 2 giới, trong đó tỉ lệ bệnh nhân nữ trên 60 tuổi cao hơn bệnh nhân nam với p=0,009. Về tuổi trung bình chung thì 2 giới có sự tương đồng (p=0,069). Tuổi trung bình chung của các đối tượng nghiên cứu ở mức cao là 66,98 ± 10,62 tuổi. b. Thể trạng bệnh nhân Theo phân loại của WHO thì BMI được chia thành 3 nhóm chính, khi phân tích phân nhóm BMI và giới, chúng tôi có kết quả ở bảng 3.2. Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo BMI p Phân loại Tổng (n,%) Nam (n,%) Nữ (n,%) 23, thuộc phân nhóm béo phì. Béo phì gây ảnh hưởng đến tất cả các hệ thống cơ quan trong cơ thể, là nguyên nhân làm tăng nguy cơ mắc các bệnh ĐTĐ type 2, bệnh tim mạch, thận, gan, một số bệnh ung thư, viêm khớp và ngừng thở khi ngủ [66, 118]. Theo WHO, thừa cân và béo phì chiếm 44% các trường hợp đái tháo đường, 23% bệnh nhân thiếu máu cơ tim và khoảng 7–41% một số bệnh ung thư [43, 44]. Trong đó bệnh ĐTĐ type 2 có liên quan chặt chẽ nhất đến bệnh béo phì và tỷ lệ mắc DTĐ liên quan đến béo phì ước tính tăng lên 300 triệu người vào năm 2025 [38]. Như vậy, nghiên cứu của chúng tôi tuy chưa ghi nhận sự khác biệt về BMI giữa 2 giới nhưng kết quả cũng phần nào cho thấy các bệnh nhân nữ sẽ có nguy cơ mắc kèm nhiều bệnh lý mạn tính như: ĐTĐ type 2, THA, suy thận, rối loạn chuyển hóa lipid, rối loạn chức năng gan, vì BMI trung bình ở mức cao. 33
43. Để xem xét sự khác biệt về BMI ở những bệnh nhân có độ tuổi khác nhau, chúng tôi đã tiến hành phân tích phân nhóm BMI ở những bệnh nhân < 60 tuổi và từ 60 tuổi trở lên, kết quả được thể hiện ở hình 3.2. Hình 3.2. Đặc điểm BMI của 2 nhóm tuổi Từ hình 3.2 nhận thấy, BMI trung bình của nhóm bệnh nhân dưới 60 tuổi và từ 60 tuổi trở lên là tương đương nhau (22,39 ± 4,45 và 22,72 ± 3,87) với p = 0,733. Các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu chủ yếu ≥ 60 tuổi và có tỷ lệ thừa cân béo phì cao hơn (55 bệnh nhân trong đó 47 bệnh nhân ≥ 60 tuổi) nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,268. Chỉ có 22 bệnh nhân dưới 60 tuổi trong đó có 11 bệnh nhân BMI ở mức trung bình. Hai nghiên cứu được thực hiện tại Mỹ là nghiên cứu giúp cải thiện việc đánh giá sớm và quản lý các yếu tố nguy cơ ĐTĐ (SHIELD) năm 2004 và Khảo sát kiểm tra sức khỏe và dinh dưỡng quốc gia (NHANES) năm 1999-2002 được tiến hành đối với những người ≥ 18 tuổi. Khảo sát đã được thực hiện ở 127.420 hộ gia đình (64%, đại diện cho 211.097 người lớn) đối với SHIELD và 4257 người tham gia đối với NHANES. Kết quả cho thấy, phần lớn 34
44. người lớn mắc bệnh đái tháo đường bị béo phì, tỷ lệ BMI ≥ 30 kg / m 2 trong SHIELD chiếm 59% và NHANES chiếm 51% [15] Tuy nhiên, BMI trung bình trong 2 khảo sát này cao hơn trong nghiên cứu của chúng tôi do có sự khác biệt về thói quen ăn uống, môi trường sống, yếu tố di truyền, giữa người Việt Nam và người Mỹ. Nghiên cứu của Simon Smyth và Andrew Heron vào năm 2006 cũng chỉ ra rằng 50–90% bệnh nhân đái tháo đường type 2 có giá trị BMI> 25 kg / m2, với tỷ lệ mắc bệnh cao hơn được báo cáo ở bệnh nhân lớn tuổi [100]. Nghiên cứu về sự liên quan giữa BMI đến bệnh đái tháo đường type 2 ở người cao tuổi Trung Quốc được thực hiện năm 2017 bởi Qianping Zhao cho thấy BMI trung bình ở những bệnh nhân ĐTĐ type độ tuổi 65- 95 tuổi là 24,69 ± 3,59. Nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng chỉ số BMI cao có liên quan ĐTĐ type 2 ở người lớn tuổi Châu Á và liên quan đến tăng đề kháng insulin, giảm độ nhạy insulin ở người cao tuổi mắc ĐTĐ type 2 [114]. Từ các nghiên cứu trên cho thấy, kết quả phân tích của chúng tôi là tương tự với các nghiên cứu trên thế giới. Tỷ lệ béo phì ngày càng tăng có thể cũng do tác dụng tăng cân của một vài thuốc điều trị ĐTĐ type 2 trong thời gian dài như: insulin, sulfonylurea, [63]. c. Phân bố bệnh nhân theo phân độ THA ĐTĐ và THA là hai bệnh lý nguy hiểm, gây ảnh hưởng lớn đến thể trạng bệnh nhân và đều gây nhiều biến chứng. Hai bệnh lý này thường mắc kèm với nhau, đặc biệt là ở nhóm người cao tuổi. Vì vậy, chúng tôi tiến hành phân tích về tỉ lệ mắc THA ở nhóm đối tượng nghiên cứu. Kết quả được thể hiện ở bảng 3.3 và hình 3.3. Bảng 3.3. Bảng phân bố bệnh nhân theo phân độ giai đoạn THA theo huyết áp đo tại phòng khám. Tổng <60 tuổi ≥ 60 tuổi Giai đoạn THA p (n,%) (n, %) (n,%) HA tối ưu 18 (15,0%) 6 (5,0%) 12 (10,0%) Bình thường 31 (25,8%) 6 (5,0%) 25 (20,8%) 0,221 Bình thường cao 19 (15,8%) 2 (1,7%) 17 (14,2%) 35
45. Độ 1 16 (13,3%) 5 (4,2%) 11 (9,2%) Độ 2 5 (4,2%) 0 (0%) 5 (4,2%) Độ 3 4 (3,3%) 0 (0%) 4 (3,3%) Tâm thu đơn độc 27 (22,5%) 3 (2,5%) 24 (20,0%) HATT trung bình 132,08±18,95 124,55±12,62 133,78±19,75 0,038 (풙̅ ± SD) HATTr trung bình 78,17 ± 9,79 77,73±9,22 78,27±9,95 0,817 (풙̅ ± SD) Kết quả ở bảng 3.3 cho thấy huyết áp trung bình đo tại phòng khám ở nhóm tuổi ≥ 60 tuổi cao hơn nhóm < 60 tuổi (133,78±19,75/ 78,27±9,95 và 124,55±12,62/ 77,73±9,22) với p (HATT) = 0,038 và p (HATTr) = 0,817. Tuy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,221, nhưng cũng ghi nhận các bệnh nhân mắc THA độ 2 và độ 3 trong mẫu nghiên cứu đều ở những bệnh nhân ≥ 60 tuổi (5 BN có THA độ 2 và 4 BN có THA độ 3). Đa số bệnh nhân ở độ tuổi < 60 tuổi trong mẫu nghiên cứu đề có HA bình thường và tối ưu, có 5 bệnh nhân trên tổng số 11 bệnh nhân THA độ 1 (chiếm 4,2 %) và 3 bệnh nhân trên tổng số 27 bệnh nhân huyết áp tâm thu đơn độc (chiếm 2,5%). Tăng huyết áp rất phổ biến ở những người cao tuổi mắc ĐTĐ type 2, tỷ lệ tăng huyết áp ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 cao hơn hai lần so với những người cùng độ tuổi không mắc bệnh [103], gây ảnh hưởng xấu đến hệ thống tim mạch, tăng nguy cơ xuất hiện các biến chứng và tăng tỷ lệ tử vong ở người bệnh ĐTĐ type 2 [101]. Kết quả từ thử nghiệm Hành động trong bệnh Đái tháo đường và Bệnh mạch máu (ADVANCE) cho thấy rằng, ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 mắc kèm THA, nguy cơ mắc các biến chứng mạch máu lớn hoặc biến chứng vi mạch tăng 24% nếu cứ tăng 10 năm tuổi [77]. Nghiên cứu Tiềm năng về Đái tháo đường 36 của Anh ( UK prospective diabetes study – UKPDS 36) cho thấy rằng giảm HA giúp giảm nguy cơ mắc các biến chứng liên quan đến đái tháo đường (12%), tử vong do đái tháo đường (15%) ), nhồi máu cơ tim (11%), và các biến chứng vi mạch (13%) và với HATT <120 mmHg có nguy cơ biến chứng thấp nhất [8]. Vì vậy, việc kiểm soát huyết áp chặt chẽ là rất quan trọng đặc biệt ở người lớn tuổi, đây cũng là một mục tiêu điều trị ở người bệnh ĐTĐ 36
46. type 2, bên cạnh việc kiểm soát tốt đường huyết. Ở những người lớn tuổi, việc kiểm soát huyết áp khó khăn hơn do đó mục tiêu huyết áp ở người bị ĐTĐ lớn tuổi theo quy định của Bộ Y tế < 140/90 mmHg và <150/90 mmHg ở người lớn tuổi có tình trạng sức khỏe kém, nhiều bệnh mắc kèm. Chúng tôi nhận thấy, huyết áp trung bình của các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều đang đạt mục tiêu điều trị. Do việc theo dõi huyết áp ở một số bệnh nhân chưa được thực hiện thường xuyên nên mức HA của BN trong mẫu nghiên là HA lần đầu nhập viện. Do đó có 25 bệnh nhân có HA không đạt mục tiêu, hầu hết các bệnh nhân này vào viện do cơn THA và sau khi điều trị bằng thuốc đều có mức huyết áp ổn định phù hợp với mục tiêu điều trị. 18 17 16 p = 0,515 16 14 14 13 12 11 HA tối ưu 10 10 10 9 Bình thường 8 Bình thường cao 6 Độ 1 6 5 Độ 2 4 3 2 2 2 Độ 3 2 Tâm thu đơn độc 0 Nam Nữ (133,18 ± 17,46 (131,15 ± 20,21 và 79,09 ± 8,67 và 77,38 ± 10,65 mmHg) mmHg) Hình 3.3. Phân bố bệnh nhân theo phân độ giai đoạn THA theo huyết áp đo tại phòng khám. Theo hình 3.3, chúng tôi nhận thấy HA trung bình của nhóm bệnh nhân nam cao hơn nữ (133,18 ± 17,46/ 79,09 ± 8,67 và 131,15 ± 20,21/ 77,38 ± 10,65) với p= 0,561 (HATT) và p= 0,335 (HATTr). Tuy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống về phân độ THA ở 2 nhóm nam và nữ với p = 0,515 nhưng chúng tôi cũng nhận thấy, tỷ lệ tăng huyết áp tâm thu đơn độc ở nam cao hơn (17 bệnh nhân). Điều này chỉ ra rằng 37
47. bệnh nhân nam mắc ĐTĐ type 2 có nguy cơ THA cao so với nữ. Tuy nhiên số lượng BN THA ở cả 2 nhóm nam và nữ là bằng nhau (26 bệnh nhân). Xem xét hạ HATT ở nhóm BN trong nghiên cứu. Dữ liệu từ thử nghiệm tăng huyết áp tâm thu đơn độc ở châu Âu (Syst-Eur) cho thấy điều trị tích cực tăng huyết áp tâm thu đơn độc ở người cao tuổi (> 60 tuổi), làm giảm tỷ lệ đột quỵ 42% và tất cả các biến chứng tim mạch là 26% [55, 111]. d. Tỷ lệ các bệnh mắc kèm Ngoài THA, thì trong các đối tượng nghiên cứu của chúng tôi, các bệnh nhân còn mắc cả rối loạn lipid, vì thế chúng tôi tiến hành phân tích để xác định các bệnh nhân mắc các bệnh ĐTĐ, THA và RLLP ở hai giới như hình 3.4 và ở hai nhóm tuổi như bảng 3.4. Hình 3.4. Số bệnh nhân ĐTĐ mắc kèm THA và RLLP ở nam và nữ Bảng 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ mắc kèm THA và RLLP < 60 tuổi ≥ 60 tuổi Bệnh mắc kèm Tổng (n, %) p (n,%) (n,%) Chỉ ĐTĐ 21 (17,2%) 7 (5,7%) 14 (11,5%) ĐTĐ+ THA 32 (26,2%) 6 (4,9%) 26 (21,3%) 0,088 ĐTĐ+ RLLP 18 (14,8%) 5 (4,1%) 13 (10,7%) ĐTĐ+ THA+RLLP 51 (41,8%) 5 (4,1%) 46 (37,7%) 38
48. Từ bảng 3.4. và hình 3.4 chúng tôi nhận thấy tuy không có sự khác biệt về giới giữa các nhóm bệnh nhân chỉ mắc ĐTĐ, mắc ĐTĐ kèm THA hoặc RLLP hoặc mắc cả ba bệnh ĐTĐ, THA, RLLP (p=0,448), nhưng cũng ghi nhận số bệnh nhân mắc cả ba bệnh chiếm tỉ lệ nhiều nhất 41,8% và chủ yếu ở nhóm ≥ 60 tuổi (46 bệnh nhân chiếm 37,7%, p= 0,088). Điều này cho thấy ở các bệnh nhân lớn tuổi thì gánh nặng bệnh tật tăng cao với việc mắc nhiều loại bệnh. RLLP máu và THA thường gặp ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch do xơ vữa và các biến chứng vi mạch [104]. Nghiên cứu của Tomina Popescu và Mari Mota tìm kiếm mối liên quan giữa bệnh võng mạc tiểu đường với rối loạn lipid và huyết áp ở những bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường típ 2 không có bệnh tim mạch được tiến hành trên 100 bệnh nhân (tuổi trung bình 60,75 ± 8,43) không mắc bệnh mạch vành, mạch máu não hoặc động mạch ngoại vi. Kết quả cho thấy nhóm bệnh nhân mắc võng mạc ĐTĐ có cholesterol TP cao hơn đáng kể (223,05 ± 42,39 mg/dL và 199,84 ± 45,73 mg/dL), LDL-C cao hơn (152,29 ± 42,46 mg/dL so và 117,33 ± 45,35 mg/dL), HDL-C nhỏ hơn (38,95 ± 12,46 mg/dL và 48,64 ± 14,70 mg/dL) so với nhóm không mắc bệnh võng mạc. Triglycerid ở nhóm bị bệnh võng mạc ĐTĐ cũng cao hơn so với nhóm không bị bệnh võng mạc (179,71 ± 112,60 mg/dL và 172,53 ± 104,53 mg/dL) nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Nghiên cứu đưa ra kết luận có sự liên quan giữa RLLP máu và bệnh võng mạc ĐTĐ [86 ]. Việc mắc kèm ĐTĐ, THA và RLLP hoặc ĐTĐ mắc kèm THA hoặc RLLP gây ra khó khăn trong việc điều trị và ngăn ngừa các biến chứng, làm suy giảm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. 3.1.2. Một số đặc điểm cận lâm sàng Sau khi phân tích các đặc điểm lâm sàng, chúng tôi tiến hành phân tích tiếp một số đặc điểm cận lâm sàng của các đối tượng nghiên cứu. Kết quả được ghi tại bảng 3.5 và bảng 3.6. Bảng 3.5. Đặc điểm nồng độ glucose, HbA1c, cholesterol và triglycerid ở 2 giới. 풙̅ ± SD Tổng Nam Nữ p Glucose 14,59 ± 10,06 14,36 ± 9,39 14,76 ±10,6 0,851 (mmol/L) HbA1C (%) 10,44 ± 2,6 10,00 ±2,73 10,76 ± 2,73 0,218 39
49. Cholesterol TP 5,6 ± 2,64 5,63 ±3,57 5,57 ±1,49 0,914 (mmol/L) Triglycerid 4,51 ± 13,14 5,5 ± 18,69 3,65 ± 4,58 0,513 (mmol/L) Theo bảng 3.5, không có sự khác biệt giữa các chỉ số glucose máu, HbA1c, cholesterol TP và triglycerid giữa nam và nữ với p lần lượt là 0,851; 0,218; 0,914; 0,513. Chúng tôi cũng nhận thấy rằng chỉ số glucose và HbA1c trung bình của các bệnh nhân trong nghiên cứu cao hơn mục tiêu điều trị, đây cũng là một trong các lí do mà các đối tượng nghiên cứu nhập viện. Các xét nghiệm cận lâm sàng thường được làm ngay khi bệnh nhân vào viện để đánh giá tình trạng bệnh nhân, một vài bệnh nhân nhập viện do glucose máu tăng cao (ghi nhận bệnh nhân glucose máu tăng cao nhất là 73,9 mmol/L). Tuy nhiên chỉ có một số bệnh nhân được làm xét nghiệm cận lâm sàng theo dõi glucose và HbA1c, còn lại hầu hết các bệnh nhân được theo dõi đường máu mao mạch mỗi ngày và đa số cho kết quả tốt sau điều trị. Bảng 3.6. Đặc điểm glucose, HbA1c, cholesterol và triglycerid ở hai nhóm tuổi. 풙̅ ± SD Tổng < 60 tuổi ≥ 60 tuổi p Glucose 14,59 ± 10,06 19,80 ± 10,87 13,49 ± 9,59 0,022 (mmol/L) HbA1C (%) 10,44 ± 2,6 11,19 ± 2,16 10,27 ± 2,67 0,233 Cholesterol TP 5,6 ± 2,64 6,15 ± 4,73 5,45 ± 1,64 0,322 (mmol/L) Triglycerid 4,51 ± 13,14 9,54 ± 26,82 3,03 ± 3,24 0,293 (mmol/L) Từ bảng 3.6, chúng tôi nhận thấy sự khác biệt giữa nồng độ glucose trung bình ở 2 nhóm tuổi. Cụ thể, nhóm <60 tuổi có nồng độ glucose trung bình cao hơn so với nhóm bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên (19,80 ± 10,87 và 13,49 ± 9,59) với p = 0,022. Chỉ số triglycerid trung bình ở nhóm < 60 cao hơn so với nhóm ≥ 60 tuổi (9,54 ± 26,82 và 3,03 ± 3,24) nhưng không só sự khác biệt có ý nghĩa với p = 0,293. Ghi nhận 1 bệnh nhân nam có triglycerid lên tới 121,59 mmol/L. 40
50. 3.2. Đánh giá tình hình sử dụng thuốc điều trị ĐTĐ trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu Các thuốc điều trị ĐTĐ và các phác đồ phối hợp thuốc sẽ cho hiệu quả khác nhau giữa các nhóm bệnh nhân khác nhau. Để đạt mục tiêu điều trị cần lựa chọn thuốc hay phác đồ điều trị phù hợp, phụ thuộc vào tình trạng và đáp ứng của BN. Vì vậy chúng tôi tiến hành các phân tích về sử dụng thuốc ở BN ĐTĐ type 2. 3.2.1. Các thuốc điều trị ĐTĐ type 2 gặp trong nghiên cứu Trong phần này, chúng tôi đưa ra thống kê các thuốc điều trị ĐTĐ type 2 được sử dụng trong mẫu nghiên cứu. Kết quả phân tích được thể hiện rõ ở bảng 3.7 và hình 3.5. Bảng 3.7. Danh mục các thuốc điều trị đái tháo đường trong nghiên cứu theo giới Nhóm thuốc Tổng (n,%) Nam (n,%) Nữ (n,%) p Insulin 94 (77,0%) 38 (31,1%) 56 (45,9%) 0,058 Metformin 61 (50,0%) 28 (23,0%) 33 (27,0%) 0,856 Sulfonylurea 22 (18%) 12 (9,8%) 10 (8,2%) 0,324 Ức chế DPP4 4 (3,3%) 1 (0,8%) 3 (2,5%) 0,421 Ức chế SGLT2 1 (0,8%) 0 ( 0%) 1 (0,8%) 0,363 41
51. 100 (p = 0,210) 90 80 70 (p = 0,487) 60 50 40 30 (p = 0,929) 20 (p = 0,749) 10 (p = 0,628) 0 In Met Sul DPP-4i SGLT-2 >= 60 tuổi 74 51 18 3 1 <60 tuổi 20 10 4 1 Hình 3.5. Danh mục các thuốc điều trị ĐTĐ trong mẫu nghiên cứu theo nhóm tuổi Từ bảng 3.7 và hình 3.5, nhận thấy không có sự khác biệt giữa việc lựa chọn các thuốc điều trị ĐTĐ giữa nam và nữ và giữa 2 nhóm tuổi. Insulin là thuốc được chỉ định nhiều nhất, 99 bệnh nhân có sử dụng (chiếm 77,0% trên tổng số bệnh nhân) với p = 0,058, trong số các thuốc viên, metformin cũng được chỉ định dùng nhiều nhất ở 61 bệnh nhân (chiếm 50,0% trên tổng số bệnh nhân) với p = 0,856. Có 1 BN trong các đối tượng nghiên cứu dùng thuốc ĐTĐ mới ức chế SGLT2. Các đối tượng nghiên cứu của chúng tôi được chỉ định tiêm các loại insulin có thời gian tác dụng khác nhau, vì vậy chúng tôi tiến hành phân tích phân loại insulin trong mẫu nghiên cứu. Kết quả được thể hiện ở hình 3.6 và bảng 3.8. 42
52. 50 (p = 0,141; 0,537; 0,201) 45 43 40 35 32 29 30 25 23 19 20 16 15 10 5 0 Nam Nữ Insulin N Insulin R Insulin mix Hình 3.6 Phân loại insulin điều trị cho các bệnh nhân Bảng 3.8. Phân loại insulin điều trị cho các bệnh nhân Loại insulin Tổng (n,%) <60 tuổi (n,%) ≥ 60 tuổi (n,%) p Insulin N 39 (32%) 9 (7,4%) 30 (24,6%) 0.413 Insulin R 51 (41,8%) 11 (9,0%) 40 (32,8%) 0,516 Insulin mix 72 (59%) 16 (13,1%) 56 (45,9%) 0,253 Kết quả phân tích ở hình 3.6 và bảng 3.8 cho thấy, insulin mix được sử dụng nhiều nhất (72 bệnh nhân chiếm 59%) với p = 0,253. Tỷ lệ sử dụng loại insulin giữa nam và nữ và giữa 2 giới là không có sự khác biệt. Insulin mix được chỉ định trong mẫu nghiên cứu là hỗn hợp 30% insulin tác dụng nhanh/ngắn và 70% insulin tác dụng trung bình cho tác dụng hạ glucose máu ngay và vẫn duy trì được nồng độ insulin nền trong thời gian dài. Trong các đối tượng nghiên cứu của chúng tôi, insulin mix thường được chỉ định tiêm dưới da trước ăn 30 phút, 2 lần/ ngày trước ăn sáng (6h30p) và ăn 43
53. tối (17h); insulin R được chỉ định tiêm 2-3 lần/ ngày (6h30p-11h-17h) và insulin N được chỉ định tiêm 1- 2 lần/ ngày (21h). 3.2.2. Tỉ lệ sử dụng giữa các phác đồ điều trị Trong nghiên cứu của chúng tôi, các BN được chỉ định đơn trị liệu, phối hợp 2 thuốc, 3 thuốc, 4 thuốc. Vì vậy phân tích phác đồ điều trị ĐTĐ type 2 được tiến hành và cho kết quả cụ thể ở bảng 3.9 và hình 3.7. Bảng 3.9. Các phác đồ điều trị đã sử dụng trong nghiên cứu theo nhóm tuổi < 60 tuổi ≥ 60 tuổi Phác đồ Thuốc Tổng (n,%) p (n,%) (n,%) Insulin 55 (45,1%) 13 (10,7%) 42 (34,4%) Metformin 10 (8,2%) 1 (0,8%) 9 (7,4%) 1 Thuốc 0,568 Sulforlurea 2 (1,6%) 0 (0%) 2 (1,6%) Tổng 67 (54,9%) 14 (11,5%) 53 (43,4%) Insulin + 30 (24,6%) 5 (4,1%) 25 (20,5%) metformin Metformin + 2 Thuốc 11 (9,0%) 2 (1,6%) 9 (7,4%) 0,932 Sulforlurea Tổng 41 (33,6%) 7 (5,7%) 36 (27,9%) Insulin + metformin + 5 (4,1%) 1 (0,8%) 4 (3,3%) Sulforlurea Metformin + Sulforlurea + 1 (0,8%) 0 (0%) 1 (0,8%) 3 Thuốc Ức chế DPP4 0,924 Insulin + Metformin + 1 (0,8%) 0 (0%) 1 (0,8%) Ức chế SGLT2 Tổng 7 (5,7%) 1 (0,8%) 6 (4,9%) Insulin + 4 Thuốc 3 (2,5%) 1 (0,8%) 2 (1,6%) 0,516 Metformin + 44
54. Sulforlurea + Ức chế DPP4 Hình 3.7. Các phác đồ điều trị đã sử dụng trong nghiên cứu theo giới (In: Insulin; Met: Metformin; Sul: Sulfonylurea) Theo bảng 3.9 và hình 3.7, việc lựa chọn phác đồ điều trị 1 thuốc, 2 thuốc, 3 thuốc và 4 thuốc là không có sự khác biệt ở 2 nhóm tuổi và giữa nam và nữ. Phác đồ 1 thuốc được sử dụng chủ yếu trong các đối tượng nghiên cứu của chúng tôi, có 67 bệnh nhân (54,9%) dùng 1 thuốc điều trị với p = 0,568, trong đó số bệnh nhân chỉ dùng insulin là 55 BN (chiếm 45,1% tổng số BN dùng 1 thuốc). Có 30 BN sử dụng phối hợp insulin và metformin, 11 BN dùng phối hợp metformin và sulfonylurea. Chỉ có 7 BN dùng phác đồ 3 thuốc và 3 BN dùng phác đồ 4 thuốc. 45
55. Từ việc lựa chọn phác đồ điều trị cho thấy, các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi đang kiểm soát glucose máu tốt với phác đồ điều trị giúp giảm nguy cơ bệnh tim mạch do xơ vữa hay suy thận. Trong quá trình phân tích số liệu, gần như không ghi nhận trường hợp thay đổi thuốc và tăng liều là rất ít, chủ yếu là điều chỉnh liều insulin. 3.3. Đánh giá tình hình sử dụng thuốc điều trị THA trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu Trong nghiên cứu của chúng tôi, có tới 83 BN có chẩn đoán THA (bảng 3.4), vì vậy việc sử dụng thuốc điều trị THA ở bệnh nhân là vô cùng cần thiết. Các thuốc điều trị THA rất đa dạng, vì vậy chúng tôi đã tiến hành thống kê danh mục thuốc điều trị THA dùng trong mẫu nghiên cứu ở bảng 3.10. Việc lựa chọn thuốc THA và phối hợp các thuốc cũng phụ thuộc vào mức độ THA và các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân. Chúng tôi cũng tiến hành phân tích phối hợp thuốc điều trị THA ở các đối tượng nghiên cứu và đưa ra kết quả ở bảng 3.11 và bảng 3.12 Bảng 3.10. Danh mục các thuốc điều trị THA trong nghiên cứu Natrilix SR Furosemid Lợi niệu Verospriron Lasix Coversyl Ức chế men chuyển Ramipril Nifedipin Chẹn Ca Amlor cap Adalat LA Cilzec Chẹn TT Micardis Betaloc zok Chẹn beta Metoprolol Lợi niệu + chẹn Ca Natrixam 46
56. Chẹn Ca+ ỨCMC Coveram Coversyl plus Lợi niệu + ƯCMC Ebitac Lợi niệu + Chẹn TT Micardis plus Bảng 3.11. Phối hợp thuốc điều trị THA giữa nam và nữ Phác đồ Thuốc Tổng (n,%) Nam (n,%) Nữ (n,%) p điều trị ƯCMC 14 (11,5%) 9 (7,4%) 5 (4,1%) Chẹn Ca 8 (6,6%) 4 (3,3%) 4(3,3%) 1 thuốc Chẹn TT 9 (7,4%) 8 (6,6%) 1 (0,8%) 0,022 Chẹn Beta 2 (1,6%) 1 (0,8%) 1 (0,8%) Tổng 33 (27%) 22 (18,1%) 11 ( 8,9%) Lợi niệu + 2 (1,6%) 0 (0%) 2 (1,6%) Chẹn Ca Lợi niệu + 3 (2,5%) 2 (1,6%) 1 (0,8%) ƯCMC Lợi niệu + 2 (1,6%) 2 (1,6%) 0 (0%) Chẹn TT Chẹn Ca + 16 (13,1%) 2 (1,6%) 14 (11,5%) 2 thuốc ƯCMC 0,032 Chẹn 2 (1,6%) 1 (0,8%) 1 (0,8%) TT+chẹn beta Chẹn 2 (1,6 %) 0 (0%) 2 (1,6%) Ca+chẹn beta ƯCMC + 1 (0,8%) 0 (0%) 1 (0,8%) chẹn beta Tổng 28 (23 %) 7 (5,6%) 21 (17,4%) 47
57. Lợi niệu + chẹn Ca+ 8 (6,6%) 2 (1,6%) 6 (4,9%) ƯCMC Lợi niệu + chẹn Beta+ 2 (1,6%) 1 (0,8%) 1 (0,8%) ƯCMC ƯCMC + chẹn 0,628 6 (4,9%) 3 (2,5%) 3 (2,5%) 3 thuốc Ca+ chẹn Beta LN+ chẹn 1 (0,8%) 0 (0%) 1 (0,8%) Ca+Chẹn TT chẹn Ca+ƯCMC+ 1 (0,8%) 1 (0,8%) 0 (0%) chẹn TT Tổng 18 (14,7%) 7 (5,7%) 11 (9%) Chẹn beta+ 4 thuốc UCMC+ Chẹn 3 (2,5%) 0 (0%) 3 (2,5%) 0,112 Ca + Lợi niệu Theo bảng 3.11. chúng tôi nhận thấy có sự khác nhau giữa lựa chọn phác đồ điều trị THA 1 thuốc và 2 thuốc giữa nam và nữ. Các bệnh nhân nam có tỷ lệ sử dụng phác đồ 1 thuốc cao hơn (22 BN trên tổng 33 BN, chiếm 18,1%) với p = 0,022 trong khi phác đồ phối hợp 2 thuốc được lựa chọn nhiều hơn ở những bệnh nhân nữ (21 BN trên tổng 28 BN dùng phác đồ 2 thuốc, chiếm 17,4%) với p = 0,032. Tỷ lệ sử dụng phác đồ 1 thuốc điều trị THA cao nhất trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi (33 BN trên tổng 82 BN sử dụng thuốc điều trị THA). Có 3 BN phải sử dụng phác đồ phối hợp 4 thuốc và đều là nhóm BN nữ, tuy nhiên không có sự khác biệt giữa lựa chọn phác đồ 3 thuốc và 4 thuốc ở nam và nữ với p lần lượt là 0,628 và 0,112. Bảng 3.12. Phối hợp các thuốc điều trị THA ở 2 nhóm tuổi Phác đồ < 60 tuổi ≥ 60 tuổi Thuốc Tổng (n,%) p điều trị (n,%) (n,%) ƯCMC 14 (11,5%) 5 (4,1%) 9 (7,4%) 1 thuốc Chẹn Ca 8 (6,6%) 3 (2,5%) 5 (4,1%) 0,214 Chẹn TT 9 (7,4%) 1 (0,8%) 8 (6,6%) 48
58. Chẹn Beta 2 (1,6%) 0 (0%) 2 (1,6%) Tổng 33 (27%) 9 (7,4%) 24 (19,6%) Lợi niệu + Chẹn 2 (1,6%) 0 (0%) 2 (1,6%) Ca Lợi niệu + 3 (2,5%) 0 (0%) 3 (2,5%) ƯCMC Lợi niệu + Chẹn 2 (1,6%) 0 (0%) 2 (1,6%) TT Chẹn Ca + 16 (13,1%) 0 (0%) 16 (13,1%) 2 Thuốc ƯCMC 0,284 Chẹn TT+chẹn 2 (1,6%) 1 (0,8%) 1 (0,8%) beta Chẹn Ca+chẹn 2 (1,6%) 0 (0%) 2 (1,6%) beta ƯCMC + chẹn 1 (0,8%) 0 (0%) 1 (0,8%) beta Tổng 28 (23%) 1 (0,9%) 27 (22,1%) Lợi niệu + chẹn 8 (6,6%) 0 (0%) 8 (6,6%) Ca+ ƯCMC Lợi niệu + chẹn 2 (1,6%) 0 (0%) 2 (1,6%) Beta+ ƯCMC ƯCMC + chẹn 6 (4,9%) 0 (0%) 6 (4,9%) Ca+ chẹn Beta 0,428 3 Thuốc LN+ chẹn 1 (0,8%) 0 (0%) 1 (0,8%) Ca+Chẹn TT chẹn Ca+ƯCMC+ 1 (0,8%) 0 (0%) 1 (0,8%) chẹn TT Tổng 18 (14,8%) 0 (0%) 18 (14,8%) Chẹn beta+ 4 Thuốc ƯCMC+ Chẹn 3 (2,5%) 0 (0%) 3 (2,5%) 0,398 Ca + Lợi niệu 49
59. Từ bảng 3.12. Các bệnh nhân THA chủ yếu ở nhóm 60 tuổi trở lên, 27 BN (≥ 60 tuổi) trên tổng số 28 BN sử dụng phác đồ 2 thuốc, với p = 0,284. Tất cả các bệnh nhân dùng phối hợp 3 thuốc và 4 thuốc đều ≥ 60 tuổi với p lần lượt là 0,428 và 0,398 tuy nhiên không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa lựa chọn phác đồ điều trị ở BN < 60 và ≥ 60 tuổi. Tỷ lệ sử dụng phác đồ 1 thuốc điều trị THA cao nhất trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi (33 BN trên tổng 82 BN sử dụng thuốc điều trị THA) và thuốc nhóm Ức chế men chuyển (ƯCMC) được dùng nhiều nhất. Phác đồ 2 thuốc chủ yếu là phối hợp chẹn kênh Calci và ƯCMC. Phác đồ 3 thuốc chủ yếu sử dụng chẹn kênh Calci + ƯCMC + các thuốc lợi niệu. Phối hợp các thuốc điều trị THA trong mẫu nghiên cứu phù hợp với khuyến cáo điều trị THA của hội tim mạch học quốc gia Việt Nam 2018 (Vietnam National Heart Association-VNHA) [4] 3.4. Danh mục các thuốc điều trị rối loạn lipid Bên cạnh thuốc điều trị THA và ĐTĐ, một số đối tượng nghiên cứu của chúng tôi cần phải sử dụng thêm thuốc điều trị rối loạn lipid. Vì vậy, chúng tôi đã thống kê các thuốc điều trị lipid dùng trong mẫu nghiên cứu ở bảng 3.13. Phân tích phối hợp thuốc điều trị rối loạn lipid cũng được thực hiện và kết quả được thể hiện cụ thể ở hình 3.8 và bảng 3.14. Bảng 3.13. Danh mục thuốc điều trị rối loạn lipid Nhóm Biệt dược PMS-Rovuvastatin Statin Zyrova Hypravas Linpanthyl supra Fibrate Fenofibrat Statin + ezetimibe Atovze Statin + fibrate Atorvastatin 50
60. Nam 2 Statin 9 15 Fibrate 3 Statin + ezetimibe Statin + fibrate p = 0,868 Nữ 1 11 Statin Fibrate 22 5 Statin + ezetimibe Statin + fibrate Hình 3.8. Phối hợp các thuốc điều trị lối loạn lipid ở 2 giới Theo hình 3.8, có sự tương đồng phối hợp các thuốc điều trị rối loạn lipid (RLLP) giữa nam và nữ với p = 0,868. Nhóm statin được sử dụng nhiều nhất ở cả nam và nữ (15 BN nam và 22 BN nữ). Bảng 3.14. Phối hợp các thuốc điều trị rối loạn lipid Nhóm Tổng (n,%) < 60 tuổi (n,%) ≥ 60 tuổi (n,%) p Statin 37(30,3 %) 2(1,6%) 35(28,7%) Fibrate 8 (6,6%) 3 (2,5%) 5 (4,1 %) Statin + ezetimibe 20 (16,4%) 5 (4,1%) 15 (12,3%) 0,024 Statin + fibrate 3(2,5%) 2 (1,6%) 1 (0,8%) Không dùng 54(44,3%) 11(9,0%) 43 (35,3%) Theo bảng 3.13. có sự khác biệt phối hợp thuốc điều trị RLLP giữa 2 nhóm tuổi với p = 0,024. Nhóm bệnh nhân ≥ 60 tuổi chủ yếu dùng statin (35 BN trong tổng 51
61. 56 BN ≥ 60 tuổi điều trị RLLP), trong khi nhóm dưới 60 tuổi ưu tiên dùng statin phối hợp với ezetimibe. 3.5. Tương tác thuốc trong nghiên cứu Các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi phải sử dụng phối hợp thuốc ĐTĐ với THA và RLLP. Kết quả phối hợp các thuốc điều trị được trình bày ở bảng 3.14 và hình 3.9. Bảng 3.15. Phối hợp thuốc điều trị đái tháo đường với điều trị THA và RLLP Tổng (n,%) Nam (n,%) Nữ (n,%) p Chỉ thuốc ĐTĐ 20 (16,9%) 10 (8,5%) 10 (8,5%) Thuốc ĐTĐ + 29 (24,6%) 16 (13,6%) 13 (11,0%) THA 0,498 Thuốc ĐTĐ + 18 (15,3%) 7 (5,9%) 11 (9,3%) RLLP Thuốc ĐTĐ + 51 (43,2%) 20 (16,9%) 31 (26,3%) THA + RLLP Kết quả phân tích ở thể hiện ở bảng 3.14 cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa phối hợp các thuốc điều trị ở nam và nữ với p = 0,498. 52
62. 100 90 80 70 p = 0,074 60 50 40 30 20 10 0 = 60 tuổi ĐTĐ + THA + RLLP 5 46 ĐTĐ + RLLP 5 13 ĐTĐ + THA 6 23 ĐTĐ 7 13 Hình 3.9. Phối hợp thuốc điều trị đái tháo đường với điều trị THA và RLLP theo nhóm tuổi Theo hình 3.9. chúng tôi nhận thấy nhóm BN ≥ 60 tuổi có tỷ lệ điều trị phối hợp thuốc ĐTĐ với điều trị THA và RLLP máu cao. Điều này là phù hợp với kết quả phân tích ở bảng 3.4 về tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ mắc kèm THA và RLLP, do số lượng BN mắc kèm ĐTĐ, THA và RLLP chủ yếu ở nhóm BN ≥ 60 tuổi. Điều này cho thấy gánh nặng bệnh tật ở người cao tuổi mắc ĐTĐ là rất lớn. 3.6. Đánh giá hiệu quả sử dụng thuốc Trong các đối tượng nghiên cứu, có những bệnh nhân được theo dõi nồng độ glucose mao mạch hoặc nồng độ glucose huyết tương trong nhiều ngày. Qua phân tích số liệu, chúng tôi ghi nhận có 45 bệnh nhân được theo dõi nồng độ glucose. Trong các bệnh nhân này, có những trường hợp không thay đổi, giảm hoặc một số ít là tăng nồng độ glucose trong quá trình điều trị. Chúng tôi phân tích số liệu này ở bảng 3.15 và hình 3.10 53
63. Bảng 3.16. Glucose máu sau điều trị giữa 2 giới Sự thay đổi Glucose Tổng (n,%) Nam (n,%) Nữ (n,%) p máu sau điều trị Giảm 38 (86,4%) 16 (36,4%) 22 (50,0%) Tăng 2 (4,5%) 0 (0%) 2 (4,5%) 0,462 Không thay đổi 4 (9,1%) 2 (4,5%) 2 (4,5%) 30 27 p = 0,666 25 20 Giảm 15 Tăng 11 Không thay đổi 10 3 5 2 1 0 0 = 60 tuổi Hình 3.10. Sự thay đổi glucose máu sau điều trị giữa hai nhóm tuổi. Kết quả ở bảng 3.15 và từ hình 3.10 chúng tôi nhận thấy sự thay đổi nồng độ glucose máu sau điều trị không không có sự khác biệt về giới và nhóm tuổi với giá trị p lần lượt là 0,462 và 0,666. Trong tổng số 44 BN được theo dõi về mức thay đổi đường huyết, đa số các BN đều đáp ứng tốt với điều trị, nồng độ glucose máu giảm sau điều trị là 38 BN (chiếm 86,4%). Ghi nhận 4 BN có mức glucose không thay đổi (trong đó 3 BN ≥ 60 tuổi), trong đó 3 BN kiểm soát tốt glucose máu, nồng độ glucose máu ở mức mục tiêu, BN còn lại 68 tuổi mắc kèm RLLP chưa kiểm soát tốt glucose máu sau ăn. Chúng tôi cũng ghi nhận 2 BN nữ tăng glucose máu đều ≥ 60 tuổi. Trong đó 1 BN 71 tuổi có ĐTĐ type 2 kèm THA, tiền sử tai biến mạch máu não, stent mạch vành, stent mạch cảnh và hội chứng tiền đình. 1 BN có các triệu chứng của ĐTĐ sau 54
64. đó nhập viện với mức glucose máu cao và được chẩn đoán ĐTĐ type 2. Xét nghiệm glucose lần 1 của cả 2 BN được thực hiện ngay khi nhập viện (vào buổi sáng), sau đó glucose lần 2 của 1 BN được đánh giá vào 12h30 cùng ngày, bệnh nhân còn lại được tiến hành vào ngày tiếp theo. Cả 2 BN đều không ghi theo dõi đường máu mao mạch, nên chưa đánh giá được hiệu quả điều trị của thuốc ở cả 2 BN này. Nhìn chung, các phác đồ điều trị trong mẫu nghiên cứu cho tác dụng kiểm soát glucose máu tốt ở các đối tượng nghiên cứu. Kết quả của chúng tôi cũng ghi nhận việc kiểm soát glucose máu khó khăn hơn ở những bệnh nhân cao tuổi, nhiều bệnh mắc kèm. 55
65. CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN 1. Về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường type 2 trong mẫu nghiên cứu 122 BN (55 BN nam và 67 BN nữ) có tuổi trung bình là 66,98 ± 10,62 và BMI trung bình là 22,66 ± 3,97. Chỉ số cận lâm sàng: nồng độ glucose lúc nhập viện của nhóm BN dưới 60 tuổi cao hơn nhóm ≥ 60 tuổi; các chỉ số HbA1c, cholesterol và triglycerid giữa 2 nhóm tuổi và 2 giới là tương đương nhau. Ngoài ĐTĐ type 2, các bệnh nhân trong nghiên cứu này còn mắc kèm THA, RLLP máu. Có 21 BN (17,2 %) chỉ mắc ĐTĐ type 2, 32 BN (26,2 %) ĐTĐ type mắc kèm THA, 18 BN (14,8 %) ĐTĐ type 2 có RLLP máu và 51 BN (41,8%) ĐTĐ type 2 mắc kèm THA và RLLP máu. Các bệnh nhân ĐTĐ type 2 đều là những người lớn tuổi, có THA và RLLP và có nguy cơ thừa cân béo phì. 2. Đánh giá tình hình sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường type 2 Các thuốc điều trị ĐTĐ type 2 phổ biến tại bệnh viện E bao gồm: insulin (insulin N, insulin R, insulin 30/70), metformin, sulfonylurea, ức chế DPP-4, và ức chế SGLT-2. Trong đó, thuốc được sử dụng nhiều nhất là insulin (94 BN sử dụng insulin chiếm 77,0%). Phác đồ điều trị gồm: phác đồ 1 sử dụng thuốc insulin hoặc metformin hoặc sulfonylurea; phác đồ phối hợp 2 thuốc: insulin + metformin hoặc metformin + sulfonylurea; phác đồ 3 thuốc: insulin + metformin + sulfonylurea, metformin + sulfonylurea+ DPP-4i hoặc insulin + metformin + SGLT-2i; phác đồ 4 thuốc: insulin + metformin + sulfonylurea + DPP-4i. Trong đó phác đồ 1 thuốc được sử dụng nhiều nhất (67 BN chiếm 54,9%). Phác đồ phối hợp các thuốc điều trị ĐTĐ trong nghiên cứu là phù hợp với khuyến cáo điều trị hiện nay và cho kết quả điều trị tốt trên các bệnh nhân (95,5% BN đạt mục tiêu điều trị). 56
66. CHƯƠNG 5: KIẾN NGHỊ - Tiếp tục sử dụng các thuốc điều trị ĐTĐ theo khuyến cáo của ADA và “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ type 2” của Bộ Y tế năm 2020 để đạt mục điều trị kiểm soát đường huyết và ngăn chặn các biến chứng. - Theo dõi nồng độ glucose máu trước và sau khi xuất viện, theo dõi đường máu mao mạch thường xuyên. - Theo dõi tác dụng phụ của các thuốc khi điều trị. - Các nghiên cứu sắp tới có thể tập trung đánh giá thời gian cho hiệu quả đạt mục tiêu điều trị cụ thể ở từng nhóm thuốc và từng phác đồ điều trị. 57
67. TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT 1. Bộ Y Tế (2017), "Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị đái tháo đường típ 2", BYT. 2. Bộ Y Tế (2020), "Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị đái tháo đường type 2". 3. Ngô Quý Châu, et al. (2012), Bệnh học nội khoa. T. 1, chủ biên, Y học. 4. Hội Tim mạch học quốc gia Việt Nam (2018), Khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị tăng huyết áp, 6-8. 5. Đỗ Trung Quân (2010), Bệnh Đái Tháo Đường Và Điều Trị, chủ biên, Y Học. 6. Nguyễn Thị Xuyên (2015), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nội tiết- chuyển hoá, chủ biên, Y học. TIẾNG ANH 7. Mirna S Abd El Aziz, et al. (2017), "A meta‐analysis comparing clinical effects of short‐or long‐acting GLP‐1 receptor agonists versus insulin treatment from head‐to‐head studies in type 2 diabetic patients". 19(2), pp. 216-227. 8. Amanda I Adler, et al. (2000), "Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study". 321(7258), pp. 412-419. 9. Manahil Akmal ,Roopma StatPearls Wadhwa (2020), "Alpha Glucosidase Inhibitors". 10. Christina L Expert review of cardiovascular therapy Aquilante (2010), "Sulfonylurea pharmacogenomics in Type 2 diabetes: the influence of drug target and diabetes risk polymorphisms". 8(3), pp. 359-372. 11. Jeffrey K Aronson (2015), Meyler's side effects of drugs: the international encyclopedia of adverse drug reactions and interactions, Elsevier. 12. American Diabetes Association (2002), "Screening for diabetes", Diabetes care. 25(suppl 1), pp. s21-s24. 13. American Diabetes Association (2020), "Classification and diagnosis of diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes—2020", Diabetes care. 43(Supplement 1), pp. S14-S31. 14. American Diabetes Association Clinical diabetes: a publication of the American Diabetes Association (2016), "Standards of medical care in diabetes—2016 abridged for primary care providers". 34(1), pp. 3.
68. 15. Harold E Bays, et al. (2007), "The relationship of body mass index to diabetes mellitus, hypertension and dyslipidaemia: comparison of data from two national surveys". 61(5), pp. 737-747. 16. Wendy L Bennett, et al. (2011), "Comparative effectiveness and safety of medications for type 2 diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations". 154(9), pp. 602-613. 17. Afiat Berbudi, et al. (2020), "Type 2 diabetes and its impact on the immune system". 16(5), pp. 442. 18. Gideon E Bollag, et al. (1986), "Protein kinase C directly phosphorylates the insulin receptor in vitro and reduces its protein-tyrosine kinase activity". 83(16), pp. 5822-5824. 19. John A Budny (2015), Book Review: Encyclopedia of Toxicology, chủ biên, SAGE Publications Sage CA: Los Angeles, CA. 20. John B Buse, et al. (2013), "Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomised, open- label study". 381(9861), pp. 117-124. 21. Carlos A Campos, et al. (2016), "Parabrachial CGRP neurons control meal termination". 23(5), pp. 811-820. 22. Annalisa Capuano, et al. (2013), "Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes therapy–focus on alogliptin". 7, pp. 989. 23. American Diabetes Association Diabetes Care (2021), "8. Obesity Management for the Treatment of Type 2 Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes—2021". 44(Supplement 1), pp. S100-S110. 24. American Diabetes Association Diabetes Care (2021), "6. Glycemic Targets: Standards of Medical Care in Diabetes—2021". 44(Supplement 1), pp. S73- S84. 25. American Diabetes Association Diabetes Care (2021), "9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes— 2021". 44(Supplement 1), pp. S111-S124. 26. American Diabetes Association Diabetes Care (2021), "2. Classification and Diagnosis of Diabetes: Standards of Medical Care in Diabetes—2021". 44(Supplement 1), pp. S15-S33. 27. American Diabetes Association Diabetes Care (2021), "12. Older Adults: Standards of Medical Care in Diabetes—2021". 44(Supplement 1), pp. S168- S179.
69. 28. American Diabetes Association Diabetes Care (2020), "11. Microvascular complications and foot care: Standards of Medical Care in Diabetes− 2020". 43(Supplement 1), pp. S135-S151. 29. Emily Y Chew, et al. (2014), "The effects of medical management on the progression of diabetic retinopathy in persons with type 2 diabetes: the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Eye Study". 121(12), pp. 2443-2451. 30. Angelo Cignarelli, et al. (2019), "Insulin and insulin receptors in adipose tissue development". 20(3), pp. 759. 31. Melissa A Davidson, et al. (2018), "Thiazolidinedione drugs in the treatment of type 2 diabetes mellitus: past, present and future". 48(1), pp. 52-108. 32. Stefano Del Prato ,Nicolo Metabolism Pulizzi (2006), "The place of sulfonylureas in the therapy for type 2 diabetes mellitus". 55, pp. S20-S27. 33. Giuseppe Derosa ,Pamela Archives of medical science: AMS Maffioli (2012), "α-Glucosidase inhibitors and their use in clinical practice". 8(5), pp. 899. 34. Dror Diabetes care Dicker (2011), "DPP-4 inhibitors: impact on glycemic control and cardiovascular risk factors". 34(Supplement 2), pp. S276-S278. 35. James J DiNicolantonio, Jaikrit Bhutani ,James H Open heart O'Keefe (2015), "Acarbose: safe and effective for lowering postprandial hyperglycaemia and improving cardiovascular outcomes". 2(1), pp. e000327. 36. Thomas Donner ,Sudipa Sarkar (2015), "Insulin–pharmacology, therapeutic regimens, and principles of intensive insulin therapy". 37. Frank J Dowd, Bart Johnson ,Angelo Mariotti (2016), Pharmacology and Therapeutics for Dentistry-E-Book, Elsevier Health Sciences. 38. Pamela A Diabetes Dyson, Obesity ,Metabolism (2010), "The therapeutics of lifestyle management on obesity". 12(11), pp. 941-946. 39. Aoife M Egan ,Seán F Dinneen (2019), "What is diabetes?", Medicine. 47(1), pp. 1-4. 40. International Diabetes Federation (2019), "IDF diabetes atlas‐9th edition". 41. International Diabetes Federation (2019), IDF Diabetes atlas 9. 42. US Food, Drug Administration US Department of Health ,Human Services (2016), "FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function".