›

Khóa luận Đánh giá hiệu quả của nút mạch hóa chất trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

pdf 75 trang thiennha21 18/04/2022 3610
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Đánh giá hiệu quả của nút mạch hóa chất trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_danh_gia_hieu_qua_cua_nut_mach_hoa_chat_trong_dieu.pdf

Nội dung text: Khóa luận Đánh giá hiệu quả của nút mạch hóa chất trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

  1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: TRƯƠNG NGÂN QUỲNH ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA NÚT MẠCH HÓA CHẤT TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH Y ĐA KHOA) Hà Nội - 2021
  2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC Người thực hiện: TRƯƠNG NGÂN QUỲNH ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA NÚT MẠCH HÓA CHẤT TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH Y ĐA KHOA) Khóa: QH.2015.Y Người hướng dẫn: GS. TS. Mai Trọng Khoa ThS. Bùi Quang Lộc Hà Nội – 2021
  3. LỜI CẢM ƠN Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến hai người Thầy hướng dẫn của tôi: Giáo sư Tiến sĩ Mai Trọng Khoa và Thạc sĩ Bùi Quang Lộc - đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu này. Hai thầy là những người đầu tiên hướng dẫn tôi phương pháp tiếp cận và phương hướng điều trị cho các bệnh nhân ung thư gan, truyền cho tôi niềm cảm hứng khi đi sâu nghiên cứu lĩnh vực này. Tôi xin trân trọng cảm ơn các Thầy cô trong Bộ môn Ung thư và Y học hạt nhân Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, đặc biệt Phó giáo sư Tiến sĩ Phạm Cẩm Phương đã truyền đạt kiến thức, dìu dắt và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho chúng tôi trong quá trình học tập. Tôi xin gửi lời cảm ơn những người thầy cô, cán bộ các phòng ban tại Trường Đại học Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội và Trung tâm Y học hạt nhân & Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai đã hết lòng tạo điều kiện cho tôi có cơ hội được học tập và nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân đã tin tưởng, hỗ trợ tôi hoàn thành nghiên cứu này. Cuối cùng tôi xin được gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, người thân và bạn bè đã luôn ủng hộ, động viên và dành cho tôi tình yêu thương vô bờ bến, là động lực giúp tôi thêm vững tin trên con đường mình đã chọn. Hà Nội, ngày 15 tháng 05 năm 2021 Sinh viên Trương Ngân Quỳnh
  4. DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT AASLD American Association for the Study of Liver Diseases AFP Alpha-feto protein AST Aspartat transferase ALT Alanin tranferase APASL Asian Pacific Association for the Study of the Liver BCLC Barcelona clinic liver cancer BN Bệnh nhân CHT Cộng hưởng từ CT Computed tomography CR Complete response CS Cộng sự HKTMC Huyết khối tĩnh mạch cửa EASL European Association for the Study of the Liver MRI Magnetic Resonance Imaging OS Overall survival PET Positron emission tomography SPECT Single photon emission computed tomography
  5. TAE Transarterial embolization TAC Transarterial chemotherapy TARE Transarterial radioembolization TACE Transcatheter aterial chemo embolization TALTMC Tăng áp lực tĩnh mạch cửa TB Trung bình UTBMTBG Ung thư biểu mô tế bào gan VGB Viêm gan B VGC Viêm gan C XQ X quang
  6. MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2 1.1. DỊCH TỄ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN 2 1.1.1. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan trên thế giới 2 1.1.2. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan tại Việt Nam 2 1.2. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ 2 1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN 3 1.3.1. Dấu ấn sinh học 3 1.3.2. Chẩn đoán hình ảnh 5 1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GAN 8 1.5. ĐIỀU TRỊ UTBMTBG BẰNG NÚT MẠCH HÓA CHẤT 11 1.6. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ TRONG NƯỚC 13 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 14 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn 14 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 14 2.1.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu 14 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 15 2.2.2. Cỡ mẫu 15 2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu 15 2.2.4. Phương pháp thu thập số liệu 19 2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu 19 2.2.6. Sai số và cách khắc phục 19 2.3. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 20
  7. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 21 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 21 3.1.1. Đặc điểm chung về tuổi và giới tính 21 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng 21 3.1.3. Đặc điểm xét nghiệm cận lâm sàng 23 3.1.4. Đặc điểm khối u 25 3.1.5. Đặc điểm giai đoạn bệnh 26 3.2. ĐẶC ĐIỂM KỸ THUẬT 26 3.3. ĐÁP ỨNG SAU ĐIỀU TRỊ 27 3.3.1. Thay đổi triệu chứng lâm sàng 27 3.3.2. Thay đổi nồng độ AFP 28 3.3.3. Đáp ứng khối u sau điều trị 29 3.3.4. Đánh giá đáp ứng điều trị 29 3.3.5. Đánh giá một số tác dụng phụ sau điều trị TACE 35 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 36 4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 36 4.1.1. Về giới tính, tuổi 36 4.1.2. Các yếu tố nguy cơ 37 4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG 37 4.3. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG 38 4.4. ĐẶC ĐIỂM KHỐI U TRÊN CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH 39 4.5. ĐẶC ĐIỂM GIAI ĐOẠN BỆNH 40 4.6. ĐẶC ĐIỂM KỸ THUẬT NÚT MẠCH HÓA CHẤT 40 4.7. ĐÁP ỨNG SAU ĐIỀU TRỊ NÚT MẠCH HÓA CHẤT 41 4.7.1. Đánh giá đáp ứng điều trị 41 4.7.2. Đánh giá thời gian sống thêm 42 4.7.3. Một số yếu tố tiên lượng đến hiệu quả điều trị TACE 44
  8. 4.7.4. Đặc điểm đáp ứng kém với điều trị nút mạch hóa chất (ít nhất 2 đợt liên tiếp) sau 1-3 tháng 45 4.7.5. Đánh giá một số tác dụng phụ sau điều trị TACE 45 KẾT LUẬN 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
  9. DANH MỤC BẢNG Bảng 2.1. Phân độ Child Pugh 15 Bảng 2.2. Phân loại Barcelona 16 Bảng 3.1. Đặc điểm chung về tuổi và giới tính của đối tượng nghiên cứu 21 Bảng 3.2. Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân 21 Bảng 3.3. Các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân UTBMTBG 22 Bảng 3.4. Bệnh lý kèm theo của bệnh nhân 23 Bảng 3.5. Một số xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị 23 Bảng 3.6. Tỉ lệ bệnh nhân theo mức độ xơ gan và giá trị AFP 24 Bảng 3.7. Số lượng khối u trên các phương pháp CĐHA 25 Bảng 3.8. Đặc điểm khối u trước điều trị 25 Bảng 3.9. Tỉ lệ bệnh nhân theo phân loại Barcelona 26 Bảng 3.10. Đặc điểm kỹ thuật 26 Bảng 3.11. Số lần thực hiện kỹ thuật 26 Bảng 3.12. Thay đổi triệu chứng lâm sàng sau điều trị theo thời gian 27 Bảng 3.13. Thay đổi nồng độ AFP sau điều trị 28 Bảng 3.14. Sự thay đổi kích thước khối u sau TACE 1 tháng 29 Bảng 3.15. Đặc điểm đáp ứng kém với điều trị TACE sau 1-3 tháng 29 Bảng 3.16. Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) ở các phân nhóm 29 Bảng 3.17. Một số tác dụng phụ sau điều trị TACE 35
  10. DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1. Thời gian sống thêm toàn bộ của các bệnh nhân trong nghiên cứu 31 Biểu đồ 3.2. Thời gian sống thêm theo nhóm tuổi 32 Biểu đồ 3.3. Thời gian sống thêm theo kích thước khối u 32 Biểu đồ 3.4. Thời gian sống thêm theo giá trị AFP ban đầu 33 Biểu đồ 3.5. Thời gian sống thêm theo mức độ xơ gan 34 Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm theo đặc điểm kỹ thuật TACE 34
  11. ĐẶT VẤN ĐỀ Trên thế giới, ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) có tỉ lệ mắc đứng ở vị trí thứ 6, tỉ lệ tử vong đứng ở vị trí thứ 2 trong các loại bệnh ung thư. Tại Việt Nam, bệnh đứng đầu về tỉ lệ mắc (ở nam giới là 39,0/100.000 dân, ở nữ giới là 9,5/100.000 dân), đa số bệnh chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển (> 40%) [1], [2]. Bệnh tiến triển nhanh và có tiên lượng xấu nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời. Hiện nay có nhiều phương pháp điều trị UTBMTBG, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như giai đoạn bệnh, thể trạng bệnh nhân, các bệnh lý phối hợp, UTBMTBG ở giai đoạn rất sớm và sớm sẽ được chỉ định các phương pháp điều trị triệt căn, tuy nhiên chỉ có 30 – 40% số bệnh nhân được phát hiện bệnh ở giai đoạn này [3]. Đối với giai đoạn trung gian (Barcelona B), điều trị bằng nút mạch hóa chất (transcatheter arterial chemoembolization – TACE) là phương pháp điều trị ưu tiên được lựa chọn, giúp cải thiện thời gian sống trung bình có thể lên đến 2 năm [4]. TACE được chỉ định đối với bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn không thể cắt bỏ hoặc đa u, có chức năng gan tốt, không có tổn thương lan rộng, không xâm lấn mạch hoặc không có huyết khối tĩnh mạch cửa chính. Sự phát triển của nút mạch sử dụng hạt vi cầu DcBead làm dẫn chất vận chuyển hóa chất ung thư đã cho thấy những kết quả tích cực, ít độc tính và ít tác dụng phụ hơn so với phương pháp truyền thống [5]. Tại Việt Nam, kể từ năm 2002, nút mạch hóa chất đã được sử dụng rộng rãi như một phương pháp điều trị cho bệnh nhân UTBMTBG không còn chỉ định phẫu thuật (giai đoạn B). Những tiến bộ gần đây cho phép điều trị TACE cả ở giai đoạn sớm (những bệnh nhân có một khối u đơn độc hoặc có ba khối u dưới 3 cm) và một số bệnh nhân ở giai đoạn muộn [22]. Đã có nhiều nghiên cứu trên thế giới đánh giá hiệu quả điều trị của nút mạch hóa chất, tuy nhiên ở Việt Nam, chỉ có một số cơ sở y tế lớn mới có thể triển khai phương pháp này trong điều trị UTBMTBG, và còn khá ít công trình nghiên cứu về hiệu quả của phương pháp. Chính vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá hiệu quả của nút mạch hóa chất trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan”, với hai mục tiêu sau: 1. Mô tả một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều trị bằng nút mạch hóa chất từ 1/2016 đến 12/2020 tại Bệnh viện Bạch Mai. 2. Đánh giá thời gian sống thêm toàn bộ (Overall Survival) của các bệnh nhân trên. 1
  12. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. DỊCH TỄ UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN 1.1.1. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan trên thế giới Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) đứng vị trí thứ 6 về tỉ lệ mắc và đứng thứ 2 về tỉ lệ tử vong do các bệnh ung thư trên toàn cầu, riêng đối với các nước phát triển, đây là bệnh có ảnh hưởng lớn. Theo Globocan 2018 mỗi năm trên toàn thế giới có khoảng 841.080 ca mới mắc (chiếm 4,7%), 781.631 ca tử vong (8,2%); trong số đó 83% thuộc về các nước đang phát triển; đứng vị trí thứ 5 trong số các ung thư thường gặp ở nam; đứng vị trí thứ 9 trong ung thư nữ giới [1]. Trong khi tỉ lệ tử vong có xu hướng giảm trong hầu hết các loại ung thư phổ biến như vú, phổi, tiền liệt tuyến, thì tỉ lệ tử vong do ung thư gan lại tăng 2,8% mỗi năm ở nam, 3,4% mỗi năm ở nữ, đây là thách thức lớn trong việc chẩn đoán và điều trị bệnh từ giai đoạn sớm. 1.1.2. Dịch tễ ung thư biểu mô tế bào gan tại Việt Nam Việt Nam là nước nằm trong vùng có tỉ lệ mắc bệnh cao, theo Globocan 2018, UTBMTBG đứng đầu về tỉ lệ mắc tại Việt Nam, đứng thứ 4 trên toàn cầu sau Mông Cổ, Ai Cập và Gambia với tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 23,2/100.000 dân, ở nam và nữ tương ứng 39,0/100.000 dân, ở nữ là 9,5/100.000 dân, mỗi năm ước tính có 25.335 trường hợp mắc mới (15,4%). Ở nước ta hiện nay chưa có thống kê đầy đủ về tỉ lệ mắc ung thư gan trên toàn quốc, tuy nhiên tỉ lệ mắc có xu hướng gia tăng trong những năm gần đây. Mặc dù chương trình tiêm chủng mở rộng viêm gan virus B thực hiện tại Việt Nam từ năm 2006, tuy nhiên tỉ lệ chỉ đạt 60%. Do vậy viêm gan virus B vẫn là nguyên nhân chính gây UTBMTBG, bên cạnh đó viêm gan do rượu và tỉ lệ ngày càng cao các bệnh gan nhiễm mỡ không do rượu là những nguyên nhân đáng chú ý trong thời gian tới. Như vậy UTBMTBG là thách thức rất lớn đối với nền y tế Việt Nam hiện nay. Điều này đặt ra những yêu cầu cấp thiết về công tác dự phòng cũng như các chương trình khám sàng lọc cho các đối tượng có nguy cơ cao (đặc biệt những người nhiễm viêm gan virus) nhằm phát hiện bệnh từ giai đoạn sớm làm giảm tỉ lệ mắc bệnh cũng như tỉ lệ tử vong do bệnh. 1.2. CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ Các yếu tố nguy cơ chính của UTBMTBG là do nhiễm virus viêm gan B (HBV), virus viêm gan C (HCV), rượu và tiếp đến là bệnh lý gan thoái hóa mỡ không do rượu (Non alcoholic fatty liver disease - NAFLD). Các yếu tố nguy cơ khác ít gặp hơn bao gồm aflatoxin, gan nhiễm sắt, thiếu hụt alpha1- antitrypsin, viêm gan tự 2
  13. miễn, bệnh Wilson. Tùy từng khu vực địa lý và ở các chủng tộc khác nhau, nguyên nhân gây ung thư gan có sự khác biệt. Hầu hết các yếu tố nguy cơ sẽ dẫn đến sự hình thành và tiến triển của xơ gan, đây chính là bệnh lý nền trong phần lớn các trường hợp ung thư gan (80 - 90%). Yếu tố nguy cơ cộng gộp tiến triển thành ung thư gan sau 5 năm ở bệnh nhân (BN) xơ gan dao động từ 5 - 30%, phụ thuộc vào nguyên nhân gây bệnh (nguy cơ cao nhất ở BN nhiễm HCV), khu vực, chủng tộc (17% ở Hoa Kì, 30% ở Nhật Bản) và giai đoạn xơ gan (nguy cơ cao nhất ở nhóm BN xơ gan mất bù). Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) đã ghi nhận HBV là nguyên nhân gây ung thư đứng hàng thứ 2 chỉ sau thuốc lá. Nhiều nghiên cứu về nguy cơ mắc UTBMTBG trên người mang HBV mạn đã ghi nhận tỉ lệ mắc UTBMTBG hàng năm tăng thêm 0,5% ở nhóm mang HBsAg không có triệu chứng và tăng thêm 0,8% ở nhóm người có viêm gan B mạn tính [63]. Về cơ chế bệnh sinh, HBV gây UTBMTBG qua cả hai con đường trực tiếp và gián tiếp. Con đường gián tiếp thông qua tổn thương gan mạn tính do quá trình viêm hoại tử và tái tạo lại tế bào gan khiến tăng tích lũy các đột biến gen. Bên cạnh đó, bản thân HBV là virus có khả năng gây ung thư do có thể tích hợp vào bộ gen của con người. Quá trình tích hợp này có thể gây các đột biến như đảo đoạn, mất đoạn, lặp đoạn khiến nhiễm sắc thể không còn ổn định hoặc tác động tới các gen chịu trách nhiệm cho sự phát triển và biệt hóa tế bào, gen điều hòa yếu tố hoại tử u. 1.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN 1.3.1. Dấu ấn sinh học Dấu ấn sinh học là chất do khối u hay cơ thể phản ứng lại khối u sản xuất ra, có thể được phát hiện trong các dịch sinh học hoặc mô. Dấu ấn sinh học được sử dụng trong chẩn đoán sớm, trong đánh giá giai đoạn và tiên lượng bệnh. Các dấu ấn ung thư gan bao gồm các enzyme, isoenzyme, hormone, kháng nguyên ung thư bào thai, các epitope carbonhydrate, các sản phẩm của gen ung thư và đột biến gen. AFP, AFP- L3 và PIVKAII là các dấu ấn sinh học được sử dụng phổ biến nhất hiện nay. 1.3.1.1. Alpha Feto Protein (AFP) Đây là một glycoprotein bào thai xuất hiện với nồng độ tăng ở những BN xơ gan và ung thư gan. Hơn 70% các trường hợp UTBMTBG có nồng độ AFP cao do sự sản xuất của khối u. Tuy nhiên độ nhạy và độ đặc hiệu của AFP khi sử dụng để sàng lọc UTBMTBG thay đổi tùy theo thiết kế nghiên cứu, ngưỡng lựa chọn để chẩn đoán và đối tượng sàng lọc. Theo các nghiên cứu, AFP có độ nhạy từ 39 - 45%, độ đặc hiệu từ 76 - 94%, giá trị dự báo dương tính 9 - 50%. Mặc dù AFP được coi là có 3
  14. vai trò trong sàng lọc BN UTBMTBG, dấu ấn này còn hạn chế trong việc phân biệt giữa tổn thương ung thư và một số bệnh lý hoặc tổn thương gan lành tính do có tỉ lệ dương tính giả và âm tính giả cao. Theo khuyến cáo của AASLD năm 2010, việc sử dụng AFP như một test để chẩn đoán UTBMTBG có độ đặc hiệu thấp hơn mong đợi. AFP cũng tăng trong trường hợp ung thư đường mật trong gan hoặc trong một số trường hợp di căn từ ung thư đại tràng [2]. Khuyến cáo của Hội Gan mật Châu Á Thái Bình Dương (Asian Pacific Association for the Study of Liver - APASL) năm 2010 cũng đưa ra nhận định rằng AFP đơn thuần không được sử dụng để chẩn đoán UTBMTBG còn nếu sử dụng phối hợp cùng hai dấu ấn sinh học khác, ngưỡng chẩn đoán của AFP là 200 ng/mL [64]. Đối với Việt Nam, tiêu chuẩn chẩn đoán UTBMTBG theo Bộ Y tế năm 2020, dựa trên nồng độ AFP như sau: Có hình ảnh điển hình của UTBMTBG trên CT hoặc MRI và AFP 400 ng/ml; hoặc có hình ảnh điển hình của UTBMTBG trên CT hoặc MRI + AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng chưa đến 400 ng/ml) + có nhiễm HBV và/hoặc HCV; nếu không có những tiêu chuẩn trên nhưng vẫn nghi ngờ bệnh lý ung thư, bệnh nhân sẽ được sinh thiết chẩn đoán. 1.3.1.2. Alpha Feto Protein Lens 3 Chỉ điểm AFP-L3 được sản xuất bởi các tế bào gan ung thư, gắn vào LCA với ái lực cao, là một dạng của glycoprotein gần đồng nhất với AFP, tìm thấy ở những bệnh nhân bị UTBMTBG. Nhiều nghiên cứu cho thấy AFP có thể phân tách thành ba đồng dạng AFP-L1, AFP-L2 và AFP-L3. Việc định lượng AFP-L3 huyết thanh và đánh giá tỷ lệ phần trăm giữa AFP-L3 với AFP toàn phần trong huyết thanh được xem như một chỉ điểm tin cậy để chẩn đoán sớm, đánh giá hiệu quả điều trị và dự báo tiên lượng của UTBMTBG. Mặc dù nồng độ chỉ điểm AFP-L3 có tương quan với nồng độ của AFP, tuy nhiên thành phần phần trăm của AFP-L3 độc lập với nồng độ AFP [70]. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng bệnh nhân có giá trị AFP-L3 ≥ 10%, nguy cơ xuất hiện UTBMTBG tăng gấp 7 lần trong vòng 21 tháng tiếp sau đó cho những người bị bệnh gan mạn tính. Gần đây có nhiều nghiên cứu nhằm cải thiện độ đặc hiệu trong chẩn đoán UTBMTBG, theo Hiệp hội Ung thư Nhật Bản lấy tỷ lệ AFP-L3/AFP > 15% làm mốc chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan [71]. 1.3.1.3. Des-gamma-Carboxy Prothrombin (DCP, PIVKA-II) DCP (PIVKA-II) là một prothrombin bất thường gây ra bởi sự thiếu hụt vitamin K-II, do thiếu sự hoạt hóa gama-carboxylase khi mà có sự giảm nồng độ 4
  15. gamma-carboxylase qua enzyme carboxylase phụ thuộc vitamin K, dẫn đến tăng tổng hợp chỉ điểm PIVKA-II. Chỉ điểm khối u PIVKA-II huyết thanh tăng là hậu quả của việc thiếu hụt vitamin K hoặc bệnh nhân có sử dụng thuốc kháng vitamin K. Nhiều báo cáo đã chứng minh PIVKA-II được bài tiết từ các tế bào UTBMTBG, thúc đẩy sự phát triển và di căn của UTBMTBG qua các cơ chế kích thích yếu tố tăng trưởng, yếu tố tương tác cận chế tiết giữa các tế bào UTBMTBG và các tế bào nội mô mạch máu. PIVKA-II có độ đặc hiệu cao trong chẩn đoán UTBMTBG, nhiều nghiên cứu trên thế giới cho thấy PIVKA-II có độ nhạy cao hơn và có giá trị chẩn đoán độc lập so với chỉ điểm AFP trong việc chẩn đoán sớm UTBMTBG. Khi kết hợp 2 chỉ điểm PIVKA-II với AFP và AFP-L3 sẽ làm tăng tỷ lệ phát hiện UTBMTBG. 1.3.2. Chẩn đoán hình ảnh Trước năm 2000, việc chẩn đoán UTBMTBG dựa chủ yếu vào sinh thiết. Tuy nhiên kĩ thuật này có một số hạn chế như không thực hiện được khi khối u ở vị trí khó và có nguy cơ biến chứng như chảy máu và di căn theo vết kim. Những khuyến cáo gần nhất của AASLD, APASL và EASL đều đưa ra phác đồ chẩn đoán UTBMTB dựa trên hình ảnh điển hình của UTBMTBG trên các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác nhau. 1.3.2.1. Siêu âm Hiện nay, có 2 thế hệ chất tương phản được sử dụng trên thế giới. Thế hệt hứ nhất (Echovist, Levovist) khi sử dụng cần chú ý về mặt kĩ thuật để làm giảm hiện tượng vỡ vi bọt khí của chất tương phản và kĩ thuật sử dụng để ghi hình gián đoạn, ngắn do đó chỉ ghi được tại các thời điểm tương ứng thì động mạch, thì tĩnh mạch cửa và thì muộn. Thế hệ thứ hai (Sonazoid, SonoVue ) có lớp vỏ sinh học đặc biệt bao quah vi bọt khí nên khó vỡ hơn và kĩ thuật ghi hình liên tục do vậy đánh giá được sự biến đổi mang tính động học của khối u và nhu mô gan sau tiêm thuốc từ đó khảo sát được liên tục qua các thời kì. Các khuyến cáo của APASL và Hội Gan mật Nhật bản (Japan Society of Hepatology - JSH) hiện nay đều đề cập đến sử dụng siêu âm có chất tương phản thế hệ thứ hai trong chẩn đoán UTBMTBG [5]. 1.3.2.2. Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) Hình ảnh điển hình của UTBMTBG trên chụp CLVT là khối ngấm thuốc nhanh, hiện rõ thì động mạch và thải thuốc nhanh thì tĩnh mạch và thì muộn. Cụ thể: 5
  16. - Khi chưa tiêm thuốc cản quang: khối u giảm tỷ trọng so với nhu mô gan, khối có thể có tỷ trọng không đồng nhất do có hoại tử, vôi hóa hoặc chảy máu trong khối. - Pha động mạch: khối ngấm thuốc nhanh ở thì này, thể hiện rõ khối UTBMTBG tăng sinh mạch bằng hình ảnh tăng tỷ trọng hơn so với nhu mô gan. Khối có thể ngấm thuốc không đồng đều do hiện tượng hoại tử chảy máu trong khối. - Pha tĩnh mạch cửa: khối u hầu như không ngấm cản quang, thể hiện bằng hình ảnh giảm tỷ trọng. - Pha muộn: khối thoát thuốc nhanh nên tỷ trọng của khối sẽ thấp hơn tỷ trọng của nhu mô gan. Một phân tích gộp đánh giá độ chính xác của các phương pháp chẩn đoán hình ảnh cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu của chụp CLVT xoắn ốc trong chẩn đoán UTBMTBG lần lượt là 67,5% và 92,5% [29]. Trong 5 nghiên cứu đối chiếu hình ảnh trên chụp CLVT xoắn ốc và mô bệnh học cho thấy, độ nhạy của phương pháp dao động từ 52 - 79%. Hiện nay theo các khuyến cáo, chụp CLVT xoắn ốc ba pha là phương pháp được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán và theo dõi hiệu quả điều trị UTBMTBG. 1.3.2.3. Chụp cộng hưởng từ (CHT) Chụp cộng hưởng từ là phương pháp sử dụng kỹ thuật tạo ảnh dưới tác dụng của từ trường và sóng radio. Sự phát triển các kĩ thuật chụp CHT hiện nay giúp đánh giá các tổn thương gan mật chi tiết và khắc phục những yếu tố nhiễu do nhịp thở. Trên phim chụp CHT, hình ảnh điển hình của UTBMTBG là ngấm thuốc thì động mạch, thải thuốc thì tĩnh mạch cửa và/hoặc thì muộn. Theo một phân tích gộp, độ nhạy và độ đặc hiệu của CHT đối với chẩn đoán UTBMTBG lần lượt là 80.6% và 84.8% [29]. Tùy theo đặc điểm của khối u về cấu trúc, độ biệt hóa, thành phần đệm là mỡ, glycogen hay ion kim loại, trên phim xung T1 và T2 sẽ có những hình ảnh khác nhau. Hầu hết các khối UTBMTBG do đặc điểm tăng sinh mạch nên trên pha động mạch sẽ thể hiện là khối đồng nhất, tăng tín hiệu so với nhu mô gan xung quanh và trên pha tĩnh mạch cửa và pha muộn là khối giảm tín hiệu. Với các khối ung thư lớn có thể thấy hình ảnh cấu trúc như thể khảm hoặc ngấm thuốc ở ngoại vi. Hiện nay các thuốc cản quang từ có thể chia thành 2 loại chủ yếu là loại gắn đặc hiệu với tế bào gan và loại gắn đặc hiệu tế bào lưới nội mô (tế bào Kuffer). 6
  17. 1.3.2.4. Chụp cắt lớp phát xạ đơn photon (SPECT) Kỹ thuật SPECT sử dụng các đồng vị phóng xạ đưa vào cơ thể người dưới dạng các dược chất phóng xạ để đánh dấu đối tượng cần ghi hình. Các tín hiệu thu được từ cơ thể người bệnh sẽ được đưa vào hệ thống thu nhận dữ liệu để mã hoá và truyền vào máy tính và là cơ sở để tái tạo hình ảnh tổn thương trong cơ thể. Các dược chất phóng xạ này sẽ tập trung đặc hiệu vào cơ quan cần nghiên cứu ở mức độ tế bào, mức độ phân tử và hình ảnh thu được mang đậm hình ảnh chức năng hơn là hình ảnh cấu trúc giải phẫu. Do vậy các máy xạ hình này cho phép phát hiện sớm các tổn thương bệnh lý và di căn ung thư, kể cả những tổn thương đó là nhỏ bé. Đối với máy SPECT có thể phát hiện sớm các tổn thương (độ nhạy cao), nhưng không phải trong mọi trường hợp đều có thể khẳng định ngay đó là tổn thương ác tính hay lành tính. Sự kết hợp giữa SPECT/CT mang lại hiệu quả chẩn đoán cao. Hình ảnh chụp được trên SPECT (hình ảnh chức năng, phát hiện rất sớm các tổn thương) sẽ được máy tính hoà trộn và chồng khít trên hình ảnh của CT (hình ảnh cấu trúc giải phẫu rõ ràng). Việc có đồng thời hình ảnh tổn thương sớm với định khu giải phẫu rõ ràng rất có giá trị trong chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân. 1.3.2.5. Chụp cắt lớp phát bức xạ positron (PET) và PET/CT Trong kỹ thuật chụp PET, người ta sử dụng 18-F-2-fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG), một chất có cấu trúc tương tự như glucose để chẩn đoán nhiều loại ung thư khác nhau. Động học về enzyme của khối UTBMTBG biệt hóa cao tương tự như khi so sánh với nhu mô gan lành và khối ung thư sẽ có nồng độ glucose-6-phosphatase cao hơn. Trong khi các khối ung thư biệt hóa kém có nồng độ glucose-6-phosphatase thấp do vậy sẽ bắt FDG nhiều hơn. Tuy nhiên, so với các loại ung thư khác, PET và PET/CT ít được sử dụng trong chẩn đoán UTBMTBG do ở tình trạng bình thường, gan là nơi tập trung rất nhiều glucose và cũng sẽ tập trung nhiều FDG. Như vậy, ngay cả khi gan bình thường, toàn bộ nhu mô gan cũng tập trung rất nhiều FDG. Tổ chức gan bị ung thư cũng hấp thu rất nhiều FDG. Điều này sẽ là rất khó để phân biệt được đâu là tổ chức ung thư và đâu là tổ chức gan lành. Trong thực tế chụp PET với 18FDG chủ yếu để nhằm mục đích phát hiện các tổn thương di căn do ung thư gan, ít có giá trị để phát hiện và đánh giá khối u gan nguyên phát ở gan. Việc sử dụng thêm 11C-acetat cùng với 18FDG khi chụp PET hoặc PET/CT sẽ giúp độ nhạy trong chẩn đoán UTBMTBG tăng lên rất cao [40]. Các khối UTBMTBG 7
  18. biệt hóa cao thường bắt 11C-acetat nhiều trong khi khối ung thư biệt hóa kém bắt thuốc kém do 11C-acetat có độ đặc hiệu cao khi một tổn thương dương tính khi sử dụng. Sự kết hợp PET/CT cho phép khai thác tối ưu các lợi thế của PET. Trái với độ nhạy còn thấp trong phát hiện các tổn thương tại gan ở bệnh nhân UTBMTBG, FDG PET/CT có khả năng phát hiện tốt hơn các tổn thương di căn ngoài gan so với các phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác. Với ưu điểm đánh giá được đặc điểm chuyển hoá của tổ chức u (xảy ra trước cả khi có thay đổi về hình thái), cho nên PET/CT là phương pháp rất có giá trị trong đánh giá đáp ứng điều trị. PET/MRI kết hợp sử dụng các ưu điểm của chụp cộng hưởng từ (MRI), bao gồm tăng độ tương phản mô mềm, nhiều chuỗi, không tiếp xúc với bức xạ ion hóa, và sử dụng chất tương phản đặc hiệu cho MRI, kết hợp với ưu điểm của PET. Mặc dù PET/MRI có triển vọng về nhiều mặt, nhưng các hệ thống PET/MRI vẫn còn tương đối hiếm và có một số rào cản ngăn cản ứng dụng lâm sàng của nó. 1.4. CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GAN Trong hai thập kỷ gần đây, điều trị UTBMTBG ở trên thế giới và trong nước đã có những bước phát triển đáng khích lệ. Nhờ xu hướng áp dụng rộng rãi các chương trình khám sàng lọc ở các đối tượng có nguy cơ cao đã làm tăng tỷ lệ phát hiện bệnh giai đoạn sớm, giúp làm tăng tỷ lệ số bệnh nhân được tiếp cận với các phương pháp điều trị triệt căn và nâng cao hiệu quả điều trị. Những tiến bộ về kỹ thuật của từng phương pháp điều trị cũng đã và đang được triển khai áp dụng trong thực hành lâm sàng điều trị các bệnh nhân UTBMTBG ở nước ta hiện nay. Việc sử dụng các phân loại về giai đoạn giúp đưa ra tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp. Hiện nay trên thế giới có nhiều bảng phân loại đã ra đời trong đó phân loại Barcelona đã chứng minh được tính ưu việt trong lựa chọn phương pháp điều trị và tiên lượng thời gian sống cho người bệnh. Phẫu thuật cắt gan là lựa chọn tối ưu cho các trường hợp UTBMTBG còn chỉ định phẫu thuật, với một chức năng gan tốt. Nhờ những tiến bộ về kỹ thuật cầm máu và gây mê hồi sức, phẫu thuật cắt gan được thuận lợi và ít biến chứng hơn so với trước đây. Kết quả sống thêm lâu dài sau phẫu thuật cắt gan đã cải thiện đáng kể, với tỷ lệ sống thêm sau 5 năm hiện nay đạt trên 50% [3]. Kết quả này có liên quan đến tăng tỷ lệ bệnh nhân được phát hiện UTBMTBG giai đoạn sớm và rất sớm, cũng như 8
  19. liên quan với giảm truyền máu trong khi mổ. Gần đây, phẫu thuật cắt gan nội soi đang ngày càng phát triển. So với các phẫu thuật nội soi tiêu hóa khác, phẫu thuật cắt gan nội soi phát triển chậm hơn, mới chỉ thực hiện được ở một số trung tâm lớn đòi hỏi trang thiết bị và phẫu thuật viên có trình độ cao. Riêng tại Bệnh viện Bạch Mai, tháng 8/2019 là lần đầu tiên các bác sĩ tại đây thực hiện thành công kỹ thuật cắt gan nội soi cho bệnh nhân được chẩn đoán UTBMTBG, cho thấy lĩnh vực này vẫn còn nhiều điều để khai phá. Ghép gan là phương pháp điều trị ngày càng được ưa chuộng. Tuy nhiên ở phần lớn các trung tâm điều trị ở châu Á (trong đó có bệnh viện Bạch Mai), phẫu thuật cắt gan vẫn là lựa chọn đầu tiên do tình trạng thiếu nguồn cho, và kết quả đạt được cũng đạt tương tự như ghép gan. Một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân chờ ghép gan bị loại do u gan tiến triển. Ngoài ra một số biến chứng xa đặc hiệu sau ghép gan cũng cần quan tâm như viêm gan virus tái phát, thải ghép, nhiễm khuẩn chéo, xuất hiện ung thư thứ cấp do tình trạng ức chế miễn dịch gây ra Các biến chứng này cũng là nguyên nhân gây tử vong sau ghép gan. Một chiến lược có vẻ hợp lý hơn trong điều trị các trường hợp UTBMTBG kích thước nhỏ với chức năng gan tốt là thực hiện phẫu thuật cắt gan trước, sau đó sẽ áp dụng ghép gan nếu có tái phát hoặc suy gan xảy ra [65, 66]. Phá huỷ tại chỗ cũng là một phương pháp điều trị mang tính chất triệt căn cho các khối UTBMTBG nhỏ không phù hợp cho điều trị phẫu thuật. Các trường hợp UTBMTBG kích thước dưới 5 cm và tối đa 3 khối u là những chỉ định rất tốt cho các phương pháp phá huỷ tại chỗ, mặc dù một số trường hợp khối u kích thước lớn hơn cũng có thể điều trị được bằng phương pháp này. Tiêm ethanol qua da trực tiếp vào khối u (percutaneous ethanol injection therapy - PEIT) là phương pháp phá huỷ khối u tại chỗ được sử dụng rộng rãi vào những năm 90 của thế kỷ trước. Tuy nhiên, những năm gần đây, phương pháp này đã gần như được thay thế một cách rộng rãi bởi kỹ thuật đốt nhiệt sóng cao tần (Radiofrequency ablation - RFA). Rất nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên đã cho thấy RFA tốt hơn PEIT trong việc kiểm soát khối u cũng như thời gian sống thêm. Kỹ thuật này cũng đòi hỏi ít lần can thiệp hơn. Tiêu huỷ khối u bằng vi sóng (microwave ablation), bằng nhiệt lạnh (cryoablation), hoặc bằng laser cũng là những phương pháp tiêu huỷ khối u tại chỗ đã và đang được áp dụng với những kết quả bước đầu khả quan [67], [68]. Việc sử dụng các hạt vi cầu gắn các chất phóng xạ qua đường động mạch gan vào khối u (kỹ thuật xạ trị trong chọn lọc - SIRT: Selected Internal Radiotherapy) vừa 9
  20. là phương pháp điều trị tại chỗ phá hủy khối u vừa hạn chế được độc tính tới nhu mô gan lành. Nguyên tố phóng xạ được sử dụng phổ biến nhất hiện nay là 90Y, một chất phát tia β đơn thuần với thời gian bán hủy là 64,2 giờ. Việc chụp mạch trước điều trị cho phép đánh giá các mạch máu trong gan, tuần hoàn bàng hệ và cân nhắc việc nút mạch coil để ngăn ngừa các hạt vi cầu sau này sẽ di chuyển đến các mạch máu khác, dẫn đến các biến chứng. Điều trị ung thư gan bằng hạt vi cầu phóng xạ là kỹ thuật khó và mới, trên thế giới chỉ có một số nước có thể làm được. Ở Việt Nam, hiện có hai bệnh viện thực hiện thành công là Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu (Bệnh viện Bạch Mai) và Bệnh viện Trung ương Quân đội 108. Một phương pháp phá hủy khối u tại chỗ quan trọng khác: nút mạch hóa chất (Transarterial Chemoembolization – TACE) được chỉ định đối với bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn không thể phẫu thuật, có chức năng gan tốt, không có tổn thương lan rộng, xâm lấn mạch hoặc không có huyết khối tĩnh mạch cửa chính. TACE cũng được chỉ định trong thời gian chờ ghép. Nội dung cụ thể hơn về biện pháp TACE sẽ được chúng tôi đề cập riêng trong mục 1.5. Đặc biệt trong bối cảnh hiện nay, việc điều trị nhắm vào các vị trí và cơ chế rối loạn đặc hiệu chính là nền tảng của phương pháp điều trị tế bào đích. UTBMTBG có cơ chế bệnh sinh phức tạp và là một trong những ung thư kháng với hóa chất. Kể từ khi ra đời cho đến nay, Sorafenib đã trở thành phương pháp điều trị toàn thân hiệu quả cho những BN ung thư giai đoạn muộn [69]. Sorafenib có tác dụng ức chế nhiều tyrosine kinase, là thuốc uống đầu tiên và duy nhất cho đến nay chứng minh được hiệu quả đối với sống còn của BN UTBMTBG giai đoạn muộn. Sorafenib tác động đích tới quá trình phát triển, chết theo chương trình của tế bào cả sự tăng sinh mạch máu. Bên cạnh đó, không thể không nhắc đến phương pháp điều trị miễn dịch bằng kháng thể đơn dòng. Hiện phương pháp điều trị đích và điều trị miễn dịch được đặt rất nhiều kỳ vọng. Khác với phương pháp đích (tác động trực tiếp vào tế bào ung thư), phương pháp điều trị miễn dịch là điều trị gián tiếp thông qua tế bào T. Khi bị ung thư, tế bào ung thư tìm cách gắn vào tế bào T, làm cho tế bào T không còn chức năng nhận diện và tiêu diệt tế bào ung thư. Khi ấy, tế bào ung thư sẽ vượt qua hàng rào miễn dịch của cơ thể và tiếp tục phát triển. Phương pháp điều trị miễn dịch tạo ra những kháng thể đơn dòng, chặn đứng quá trình gắn kết giữa tế bào T và tế bào ung thư, giúp cho tế bào T thoát khỏi sự kìm kẹp của tế bào ung thư, khôi phục sử dụng hệ thống miễn dịch của cơ thể để tiêu diệt tế bào ung thư. Mức độ biểu hiện của thể 10
  21. PD-L1 trên khối u càng cao thì khả năng đạt đáp ứng với liệu pháp miễn dịch càng cao. Có thể sử dụng phương pháp này điều trị cho bệnh nhân đã di căn hoặc thất bại với các phương pháp điều trị trước đó, hoặc phối hợp với các phương pháp điều trị khác cùng lúc. Bệnh viện Bạch Mai hiện nay đã áp dụng hầu hết những phương pháp điều trị nêu trên, tiệm cận với thế giới, từ phương pháp phẫu thuật, kỹ thuật xạ trị hiện đại, điều trị hóa chất, nội tiết. 1.5. ĐIỀU TRỊ UTBMTBG BẰNG NÚT MẠCH HÓA CHẤT Khi bệnh nhân ở giai đoạn trung bình (BCLC B), có nhiều khối ung thư, chức năng gan và toàn trạng của BN còn đảm bảo (Child Pugh A-B, PS 0), nút mạch hóa chất là phương pháp được khuyến cáo với thời gian sống thêm trung vị là 20 tháng [4]. Chống chỉ định của phương pháp này là khi u gan quá to: thể tích u gan chiếm hơn 1/2 thể tích gan, huyết khối tĩnh mạch cửa (hiện nay là chống chỉ định tương đối, tùy từng người bệnh, nếu người bệnh trẻ, chức năng gan còn tốt có thể kết hợp nút siêu chọn lọc và truyền hóa chất động mạch (cisplastin) đối với những trường hợp này), rối loạn đông máu, xơ gan nặng - Child pugh C, phụ nữ có thai [5]. Mục tiêu của phương pháp can thiệp tại chỗ là gây hoại tử khối u, kiểm soát được sự lan rộng của khối u cũng như đảm bảo nhiều nhất vùng gan lành. Các phương pháp nút mạch hóa chất hiện sử dụng bao gồm nút mạch qua động mạch (transarterial embolization - TAE), hóa trị qua động mạch (transarterial chemotherapy - TAC), nút mạch hóa chất qua động mạch (transarterial chemoembolization - TACE) và nút xạ trị qua động mạch (transarterial radioembolization - TARE). Hiện nay TACE là phương pháp được sử dụng phổ biến nhất, kết hợp giữa tiêm vào động mạch gan các hóa chất có tác dụng gây độc tế bào như 5-FU, 5-FUDR, cisplatin, doxorubicin, thường có trộn với lipiodol tạo thành một nhũ dịch gồm các giọt nhỏ lipiodol bao bọc quanh hóa chất (dạng nước trong dầu), sau đó được bơm vào nhánh ĐM nuôi khối u cho đến khi khối ngấm đầy thuốc và kết thúc bằng bơm spongel cắt nhỏ, trộn với thuốc cản quang làm tắc nhánh ĐM này. Hỗn hợp hóa chất tắc mạch gồm có: lipiodol, hóa chất và cản quang tan trong nước. Lượng lipiodol được sử dụng tương đương với số đo kích thước u (cm), hóa chất được sử dụng có thể là doxorubicin, mitomycin C, cisplatin Thuốc cản quang tan trong nước thường là telebrix350 với số lượng bằng lượng lipiodol. Với tỷ lệ như vậy chúng ta sẽ có một nhũ dịch ổn định, tiếp theo là bơm hỗn hợp hóa chất lipiodol vào động mạch nuôi u 11
  22. cho đến khi khối u ngấm đầy thuốc. Sau cùng, spongel được bơm vào để làm tắc nhánh động mạch nuôi u và chụp kiểm tra kết quả tắc mạch Bệnh nhân được gây tê tại chỗ với với đường vào là động mạch đùi phải, ống thông được đưa qua động mạch đùi lên động mạch chủ bụng, tiến hành chụp động mạch thân tạng và động mạch mạc treo tràng trên, hoặc chụp chọn lọc động mạch gan chung hoặc gan riêng để xác định nhánh động mạch nuôi u, một số trường hợp khác cần chụp động mạch hoành dưới, liên sườn, vú trong để tìm các nguồn mạch bàng hệ ngoài gan đến nuôi khối u. Có hơn 50% bệnh nhân có hội chứng sau nút mạch bao gồm sốt, đau vùng hạ sườn phải, buồn nôn, nôn, thường sẽ hết sau 48 giờ và đáp ứng với các phương pháp điều trị triệu chứng. Các hóa chất gây độc cho tế bào ung thư và các chất nút mạch có thể gây viêm túi mật cấp, hoại tử đường mật, viêm tụy cấp, loét dạ dày nếu trong quá trình tiến hành kỹ thuật bị đưa vào các động mạch cấp máu cho những cơ quan này. Suy gan có thể gặp trong những trường hợp chức năng gan trước khi tiến hành điều trị ở mức ranh giới và không ổn định. Lợi ích của TACE trong việc kéo dài thời gian sống thêm đã được chứng minh trong những bệnh nhân lựa chọn với chức năng gan được duy trì thuộc giai đoạn BCLC A đến BCLC B, người có khối u nhỏ nhưng không thể chịu đựng được phẫu thuật hoặc cắt bỏ cục bộ. Thời gian sống thêm (OS) có thể đến 30 – 45 tháng [6, 7, 8]. Hiện tại, chỉ điểm tiên lượng thuyên tắc động mạch u gan (HAP) đã được thử nghiệm trong một thử nghiệm tiềm năng và trong nhiều bộ dữ liệu quốc tế [9, 10]. Điểm HAP có thể xác định bốn nhóm tiên lượng khác nhau liên quan đến thời gian sống thêm toàn bộ và có thể được sử dụng như một yếu tố phân tầng cho các thử nghiệm TACE trong tương lai [11]. TACE dựa trên lipiodol thông thường là tiêu chuẩn thực hành, mặc dù sử dụng hạt vi cầu chứa doxorubicin DEB - TACE là một lựa chọn mới để giảm thiểu tác dụng phụ toàn thân của hóa trị liệu. So với TACE thông thường, DEB-TACE giảm tác dụng phụ đáng kể, liên quan đến sự phơi nhiễm với doxorubicin của toàn bộ cơ thể [16] và cung cấp cách tiêu chuẩn hóa hơn để thực hiện TACE. Một thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn II so sánh TACE thông thường dựa trên cisplatin với thuyên tắc mạch chỉ sử dụng các hạt polyvinyl alcohol, và hai thử nghiệm đã đã so sánh DEB-TACE với tắc mạch bằng cách sử dụng hạt [12–14]. Không có thử nghiệm nào trong số này cho thấy một biểu hiện lâm sàng rõ ràng lợi ích về OS cho việc bổ sung hóa trị liệu. 12
  23. Thời gian và tần suất điều trị TACE tối ưu chưa được xác định. TACE không nên được thực hiện tiếp nếu một vết hoại tử đáng kể không đạt được sau lần điều trị thứ, hai hoặc khi lần điều trị tiếp theo không làm thuyên giảm tại các vùng đã đáp ứng ban đầu với TACE [15]. Ngoài ra, chỉ định điều trị của TACE nên được đánh giá nghiêm túc ở những bệnh nhân bị giảm PS và suy gan sau khi điều trị TACE. Sự kết hợp của TACE với các thuốc nhắm trúng đích như sorafenib — tuần tự hoặc đồng thời - không được khuyến cáo trong thực hành lâm sàng. Năm thử nghiệm ngẫu nhiên với 2468 bệnh nhân không cho thấy lợi ích có ý nghĩa lâm sàng của liệu pháp toàn thân (sorafenib, brivanib hoặc orantinib) kết hợp với TACE hoặc theo sau TACE so với TACE đơn thuần, xét riêng về thời gian sống không có tiến triển trung bình (mPFS) hoặc mOS [9, 18–21]. 1.6. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU TRÊN THẾ GIỚI VÀ TRONG NƯỚC Trên thế giới, điều trị UTBMTBG bằng nút mạch hóa chất đã có nhiều nghiên cứu. Burrel và CS. (2012) nghiên cứu trên 104 BN UTBMTBG được điều trị nút mạch vi cầu DC Beads, cho kết quả khả quan về sống thêm lâu dài với thời gian sống thêm trung vị đạt 48,6 tháng. Chan Park và CS. (2020) theo dõi 750 BN cho thấy: thời gian sống thêm sau nút mạch ở tất cả 750 bệnh nhân nghiên cứu là 100 tháng [53]. Tại Việt Nam, số lượng nghiên cứu trong lĩnh vực này ít hơn. Có thể kể đến một số nghiên cứu tại Bệnh viện Bạch Mai: Trần Đức Huy, Phạm Minh Thông (2020) đánh giá hiệu quả của nút mạch ngoài gan trên 56 bệnh nhân bị UTBMTBG tại Trung tâm Điện quang, Bệnh viện Bạch Mai, cho kết quả đáp ứng khối u theo mRECIST ở mức cao, với tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, bệnh ổn định và bệnh tiến triển lần lượt là 3,6%, 52,7%, 25,5%, 18,2%. Nguyễn Công Long và CS. (2015) theo dõi sau 5 năm các BN UTBMTBG được điều trị nút mạch hóa chất truyền thống thấy tỉ lệ sống thêm sau 1, 2, 3 năm đạt lần lượt là 37,8%; 24,4%; 20%. Phạm Minh Thông (2004) theo dõi 4 năm kết quả điều trị nút mạch hóa chất truyền thống cho 134 BN UTBMTBG (92,6% có u gan kích thước trên 5 cm) thấy thời gian sống thêm trung bình đạt 16 tháng. Có thể nói, TACE là phương pháp điều trị rất được ưa chuộng, ít tai biến và tác dụng phụ, kéo dài hiệu quả thời gian sống thêm toàn bộ của bệnh nhân. Bệnh viện Bạch Mai dù đã áp dụng phương pháp này từ lâu nhưng số lượng nghiên cứu còn khá hạn chế, đó là lý do chúng tôi tiến hành nghiên cứu này. 13
  24. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn *Là những BN được chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tế bào gan dựa vào Hướng dẫn chẩn đoán của Bộ Y tế Việt Nam năm 2020 [17]: - Hình ảnh điển hình của UTBMTBG trên CT scan bụng có cản quang hoặc MRI bụng có tương phản từ + AFP 400 ng/ml. - Hình ảnh điển hình của UTBMTBG trên CT scan bụng có cản quang hoặc MRI bụng có tương phản từ + AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng chưa đến 400 ng/ml) + có nhiễm HBV và/hoặc HCV. - Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là UTBMTBG. *Chỉ định điều trị bằng nút mạch hóa chất dựa theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam năm 2020: - Khối u không cắt được. - Có nhiều u rải rác trong gan. - Chưa có xâm nhập mạch máu, chưa có di căn ngoài gan. - Chức năng gan Child Pugh A/B. - Điểm PS 0 – 2. - BN và gia đình đồng ý điều trị. 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ - Chức năng gan Child Pugh C. - Có rối loạn đông máu nặng: tiểu cầu 2 mg/dl. - Di căn: HKTMC, tĩnh mạch trên gan, di căn hạch và các cơ quan khác. - Phụ nữ có thai, BN đặt máy tạo nhịp, hoặc mắc các bệnh lý nội khoa nặng (suy thận, suy tim). 2.1.3. Địa điểm và thời gian nghiên cứu - Địa điểm nghiên cứu: Trung tâm Y học hạt nhân & Ung bướu và Trung tâm Điện quang, Bệnh viện Bạch Mai. - Thời gian nghiên cứu: từ 01/12/2020 đến 30/04/2021. 14
  25. 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu mô tả hồi cứu. 2.2.2. Cỡ mẫu Lấy cỡ mẫu thuận tiện: toàn bộ bệnh nhân đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn của nghiên cứu trong khoảng thời gian từ 1/1/2016 đến 31/12/2020. 2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu 2.2.3.1. Lựa chọn và đánh giá BN trước điều trị - Lựa chọn BN: tuân theo các chỉ định và chống chỉ định của phương phá - Đánh giá BN trước điều trị: o Khám lâm sàng: Tất cả các BN được khai thác bệnh sử, tiền sử, khám lâm sàng theo mẫu bệnh án chung. o Cận lâm sàng + Xét nghiệm sinh hóa máu: Bilirubin toàn phần, trực tiếp, AST, ALT, AFP, AFP-L3, PIVKA II, Albumin, Ure, Creatinin. + Xét nghiệm huyết học: công thức máu, đông máu cơ bản. + HBsAg, Anti-HCV. + Chụp XQ tim phổi. + Chẩn đoán hình ảnh: Siêu âm gan, siêu âm Doppler gan đánh giá số lượng khối u, vị trí, kích thước khối u, tính chất của khối trên siêu âm, sự tăng sinh mạch trong khối. + Làm tế bào hoặc sinh thiết làm mô bệnh học khi chưa đủ tiêu chuẩn chẩn đoán. + Đánh giá mức độ xơ gan theo phân độ Child Pugh (bảng 2.1). Bảng 2.1. Phân độ Child Pugh Các chỉ số đánh giá 1 điểm 2 điểm 3 điểm Hội chứng não gan Không Nhẹ Nặng Cổ trướng Không Ít Vừa, nhiều Bilirubin huyết thanh (µmol/L) 50 Albumin huyết thanh (g/L) <35 28 – 35 < 28 15
  26. Tỉ lệ prothrombin (%) > 54 45 – 54 < 45 Xếp loại Child Pugh: A 5 - 6 đểm, B 7 - 9 điểm, C 10 - 15 điểm. + Đánh giá ung thư theo phân loại phân loại Barcelona (bảng 2.2). Bảng 2.2. Phân loại Barcelona Giai đoạn Đặc điểm khối u Thể trạng BCLC Giai đoạn khối u Xơ gan Không TALTMC & 0 (Rất sớm) 0 1 khối < 2 cm Bilirubin bình thường 1 đến 3 khối, mỗi khối < 3 A (Sớm) 0 A – B cm B (Trung 0 Khối lớn hoặc nhiều khối A – B bình) Xâm lấn TMC hoặc hạch C (Muộn) 1 – 2 A – B hoặc di căn xa D (Cuối) 3 – 4 Bất kì điểm nào ở trên C 2.2.3.2. Quy trình nút mạch hóa chất [5] a. Địa điểm: Trung tâm Y học hạt nhân & Ung bướu và Trung tâm Điện quang, Bệnh viện Bạch Mai. b. Bệnh nhân được hội chẩn Hội đồng Gan mật và Tiêu hóa tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai. c. Kỹ thuật: - Phương pháp vô cảm + Để người bệnh nằm ngửa trên bàn chụp, đặt đường truyền tĩnh mạch (thường dùng huyết thanh mặn đẳng trương 0,9%). 16
  27. + Thường gây tê tại chỗ, có thể tiêm thuốc tiền mê trong những trường hợp ngoại lệ như trẻ nhỏ (dưới 5 tuổi) chưa có ý thức cộng tác hoặc quá kích động sợ hãi cần gây mê toàn thân khi làm thủ thuật. - Vị trí chọc động mạch: + Thường (> 90%) chọc vào động mạch đùi. + Một số trường hợp đặc biệt có thể chọc từ động mạch cánh tay. - Chụp động mạch và luồn chọn lọc động mạch tổn thương + Nên chụp động mạch chủ bụng bằng ống thông đuôi lợn hoặc ống thông thẳng có lỗ bên. + Chụp động mạch mạc treo tràng trên đánh giá hệ tĩnh mạch cửa. + Dùng ống thông để có thể chọn lọc động mạch thân tạng hoặc các động mạch mạc treo, dưới hoành, thận : Cobra, sidewinder + Xác định mạch máu tổn thương, sử dụng vi ống thông để luồn siêu chọn lọc vào cuống mạch cấp máu cho khối u. + Gây tắc mạch siêu chọn lọc khối u b ng hỗn dịch Lipiodol siêu lỏng + hóa chất chống ung thư đến khi toàn bộ khối u lắng đọng hóa chất. Sau đó nút cuống mạch nuôi khối u bằng xốp sinh học (gelfoam). + Chụp kiểm tra tình trạng tắc mạch của các cuống mạch nuôi, tiếp tục nút mạch chọn lọc nếu còn. + Rút ống thông và ống đặt lòng mạch. - Kết thúc thủ thuật, băng ép động mạch đùi 6 giờ. 2.2.3.3. Theo dõi tác dụng phụ và biến chứng - Người bệnh sau can thiệp nên nằm tại giường bệnh, bất động chân bên chọc mạch và theo dõi biến chứng chảy máu ít nhất 6 giờ. - Theo dõi các chỉ số mạch, nhiệt độ, huyết áp, hô hấ - Tiếp tục duy trì kháng sinh 3-5 ngày tùy từng diễn biến hội chứng sau nút. - Dùng thuốc giảm đau trong trường hợp cần thiết. 2.2.3.4. Tai biến và xử trí - Suy thận. 17
  28. - Theo dõi tình trạng ổ bụng: Một số trường hợp có thể gây tắc các mạch máu đường tiêu hóa gây các dấu hiệu thiếu máu ruột. - Liên quan đến tai biến chung trong quá trình can thiệp: lóc tách động mạch, thủng mạch, chảy máu - Co thắt mạch. - Đứt gãy ống thông hoặc dây dẫn trong lòng mạch. - Do thuốc cản quang. - Hội chứng sau nút mạch: Biểu hiện bằng sốt, đau bụng, buồn nôn, nôn. Thường ở mức độ nhẹ, điều trị triệu chứng bằng các thuốc thông thường. + Sốt: thường sốt nhẹ 37,5-38 độ C. Một số trường hợp rét run. + Buồn nôn, nôn. + Đau bụng vùng gan. + Tăng men gan thoáng qua + Áp xe gan. + Viêm túi mật cấp, viêm tụy cấp. + Rụng tóc (alopecia), suy nhược cơ thể (asthenia). + Tràn dịch màng phổi, loét dạ dày chảy máu. 2.2.3.5. Theo dõi và đánh giá hiệu quả của phương pháp a. Theo dõi và đánh giá kết quả TACE định kỳ - Thời gian theo dõi: sau TACE 1 tháng tiếp theo đó định kỳ 3 tháng/lần trong năm đầu tiên, 6 tháng/lần từ năm thứ 2 trở đi. Thời điểm đánh giá kết quả điều trị là sau TACE 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng, 12 tháng, 24 tháng, 36 tháng. - Lâm sàng: thay đổi chủ yếu về triệu chứng đau HSP, mệt mỏi và cân nặng. - Cận lâm sàng: + Xét nghiệm AFP, AFP-L3, PIVKAII, các chỉ số đánh giá chức năng gan (Tỉ lệ Prothrombin, Bilirubin máu, Albumin máu), men gan (AST, ALT), định lượng ure, creatinin. + Chụp CLVT/CHT có tiêm thuốc đánh giá kích thước khối, tình trạng tăng sinh mạch và mức độ hoại tử của khối. Ngoài ra xác định xem bệnh có tiến triển không (tái phát tại chỗ, xuất hiện khối mới, di căn mạch máu hoặc di căn xa). b. Nhận định kết quả - Kết quả về kỹ thuật 18
  29. + Số lần nút mạch trung bình. + Tác dụng phụ và biến chứng của tất cả các lần nút mạch. - Kết quả về lâm sàng: đánh giá diễn biến lâm sàng theo các mức độ + Tốt: sau điều trị BN hết hoặc đỡ đau, tăng cân, ăn ngon miệng. + Không thay đổi so với trước điều trị. + Xấu: sút cân, đau tăng, ăn kém, xuất hiện vàng da, cổ trướng. - Kết quả về cận lâm sàng: theo dõi sự thay đổi các chỉ số + AFP, AFP-L3, PIVKAII: đánh giá chỉ số giảm đi, giữ nguyên hay tăng lên sau điều trị. + AST, ALT, Bilirubin, Albumin, tỉ lệ prothrombin. c. Theo dõi thời gian sống thêm của BN - Theo dõi thời gian sống thêm toàn bộ (overall survival - OS) của BN trong nghiên cứu được định nghĩa là khoảng thời gian từ khi bắt đầu điều trị đến thời điểm kết thúc nghiên cứu (nếu BN còn sống) hoặc đến khi BN tử vong (nếu tử vong trước khi kết thúc nghiên cứu). Xác định tỉ lệ sống của BN tại các thời điểm sau 1 năm, 2 năm và 3 năm bắt đầu điều trị TACE. 2.2.3.6. Sơ đồ hóa các bước tiến hành nghiên cứu Theo dõi tác Đánh giá thời Lựa chọn Nút mạch dụng phụ và gian sống bệnh nhân hóa chất biến chứng thêm 2.2.4. Phương pháp thu thập số liệu Thu thập số liệu theo mẫu bệnh án nghiên cứu (phụ lục 01). 2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu Số liệu được xử lý bằng phương pháp thống kê y học sử dụng phần mềm STATA và SPSS. 2.2.6. Sai số và cách khắc phục - Đối tượng từ chối tham gia nghiên cứu. - Mất thông tin của đối tượng. Biện pháp khắc phục: cán bộ nghiên cứu giải thích nội dung, các yêu cầu nghiên cứu, vận động đối tượng tham gia nghiên cứu. - Sai số do thu thập thông tin, sai số khi lấy số liệu. 19
  30. Biện pháp khắc phục: tập huấn kỹ năng điều tra viên, giải thích cụ thể từng vấn đề, từng nội dung, Tiến hành nghiên cứu thử để rút kinh nghiệm trước khi đưa vào nghiên cứu chính thức. Các thông tin nghiên cứu được kiểm tra lại sau khi kết thúc mỗi trường hợp nghiên cứu để có thể bổ sung kịp thời. 2.3. VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU - Nghiên cứu đã được thông qua Hội đồng đạo đức Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội và quy trình kĩ thuật đã được Bộ Y tế thông qua. Nghiên cứu được sự đồng ý của lãnh đạo Trung tâm Y học hạt nhân & Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai. - Nghiên cứu này chỉ nhằm mục đích chăm sóc sức khỏe cho nhân dân, không nhằm bất kỳ mục đích nào khác. - Tất cả các BN được lựa chọn tham gia nghiên cứu được giải thích kĩ lưỡng về chỉ định, chống chỉ định, lợi ích, cũng như những nguy cơ về tai biến có thể gặ Tất cả các BN sau khi được giải thích đầy đủ sẽ kí vào đơn cam kết đồng ý tham gia nghiên cứu và có thể rút ra khỏi nghiên cứu bất kì lúc nào theo nguyện vọng của bản thân. 20
  31. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Từ 1/1/2016 đến 31/12/2020, chúng tôi đã thu thập hồ sơ bệnh án trên 99 bệnh nhân, được chẩn đoán xác định UTBMTBG tại bệnh viện Bạch Mai và được điều trị bằng phương pháp nút mạch hóa chất. Sau đây là một số kết quả nghiên cứu: 3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 3.1.1. Đặc điểm chung về tuổi và giới tính Bảng 3.1. Đặc điểm chung về tuổi và giới tính của đối tượng nghiên cứu Tuổi ≤ 30 31-50 51-70 > 70 Tổng số Số BN (n) 1 18 64 16 99 Tỉ lệ (%) 1,0 18,2 64,6 16,2 100,0 Tuổi trung Tuổi TB = 58,2 ± 10,8 bình (TB) Số BN (n) Tỉ lệ % Giới tính Nam n = 86 86,9% Nữ n = 13 13,1% Nhận xét: Tuổi trung bình (TB) của bệnh nhân (BN) trong nghiên cứu là 57,5 ± 10,2 trong đó BN trẻ nhất 22 tuổi, lớn tuổi nhất 80 tuổi. Nhóm tuổi chiếm tỉ lệ cao nhất là từ 51 - 70 tuổi (64,6%). Trong nghiên cứu, nam giới chiếm tỉ lệ chủ yếu với 86 BN (86,9%), nữ giới có 13 BN (13,1%). 3.1.2. Đặc điểm lâm sàng 3.1.2.1. Triệu chứng lâm sàng Bảng 3.2. Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân Triệu chứng cơ năng Triệu chứng thực thể n Tỉ lệ (%) n Tỉ lệ (%) Đau hạ sườn phải 78 78,8 Gan to 24 24,2 21
  32. Mệt mỏi 82 82,8 Lách to 17 17,2 Gầy sút 73 73,7 Vàng da 9 9,1 Ăn uống kém 71 71,7 Cổ trướng 10 10,1 Sốt 15 15,1 Phù 3 3,0 Xuất huyết tiêu hóa 6 6,1 Xuất huyết dưới da 3 3,0 Đau thượng vị 6 6,1 ECOG PS 0 87 87,9 Tình cờ đi khám 20 20,2 ECOG PS 1 12 12,1 Nhận xét: Trong số những bệnh nhân có triệu chứng, triệu chứng hay gặp nhất là mệt mỏi (82,8%), đau hạ sườn phải (78,8%), ăn uống kém (71,7%) và gầy sút (73,7%). Ngoài ra còn gặp các triệu chứng khác với tỉ lệ thấp bao gồm xuất huyết tiêu hóa, sốt, đau thượng vị. Với các bệnh nhân trong nghiên cứu có các triệu chứng thực thể khi thăm khám, gặp nhiều nhất là gan to (24,2%), lách to (17,2%), vàng da (9,1%) và cổ trướng (10,1%). Có 20,2% bệnh nhân trong nghiên cứu đi kiểm tra sức khỏe tình cờ phát hiện. 3.1.2.2. Các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân Bảng 3.3. Các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân UTBMTBG Yếu tố nguy cơ Số BN (n) Tỉ lệ (%) HBV 75 75,8 HCV 3 3,0 Rượu 4 4,0 HBV + Rượu 2 2,0 22
  33. HCV + Rượu 0 0 Nhận xét: Có 75 bệnh nhân trong nghiên cứu (75,8%) có virus viêm gan B, 3 bệnh nhân (3,0%) có virus viêm gan C, 4 bệnh nhân (4,0%) sử dụng rượu thường xuyên. Nhóm bệnh nhân có các yếu tố phối hợp chiếm 2,0%. 3.1.2.3. Bệnh lý kèm theo Bảng 3.4. Bệnh lý kèm theo của bệnh nhân Bệnh lý kèm theo Số BN Tỉ lệ (%) Không có 66 66,7 Có bệnh lý kèm theo 33 33,3 Bệnh lý hô hấp (COPD, rối loạn thông khí tắc 2 2,0 nghẽn, viêm phế quản, giãn phế quản, lao phổi) Bệnh lý tim mạch 10 10,1 Đái tháo đường 14 14,1 Bệnh lý nội khoa khác 7 7,1 Nhận xét: Có 33 BN trong nghiên cứu (33,3%) có bệnh lý kèm theo bao gồm các bệnh lý về hô hấp, tim mạch, đái tháo đường và một số bệnh lý nội khoa khác. 3.1.3. Đặc điểm xét nghiệm cận lâm sàng Bảng 3.5. Một số xét nghiệm cận lâm sàng trước điều trị Các chỉ số XN n Min Max X ±SD Trung vị PT (%) 99 84,9 ± 11,6 INR 99 1,0 ± 0,1 1,0 Tiểu cầu (G/l) 99 151 900 179,0 Albumin (g/l) 99 26,3 50,4 40,2 23
  34. AST (U/l) 99 16,0 417,0 46,0 ALT (U/l) 99 10,0 678,0 37,0 Bilirubin TP 99 6,2 494,0 15,0 (μmol/l) Bilirubin TT 99 1,2 267,0 7,0 (μmol/l) AFP (ng/ml) 99 1 121000 162,5 AFP-L3 (%) 99 0,5 88,4 18,0 PIVKA-II 99 9 78909 227,0 (mAU/ml) Nhận xét: Trong nghiên cứu, các giá trị trung bình và trung vị của các chỉ số của công thức máu, tỉ lệ prothrombin, Bilirubin toàn phần và Albumin đều nằm trong khoảng giá trị bình thường. Giá trị của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II tăng cao so với giá trị bình thường. Bảng 3.6. Tỉ lệ bệnh nhân theo mức độ xơ gan và giá trị AFP Nội dung Số BN (n) Tỉ lệ (%) Child Pugh A 66 66,7 Mức độ xơ gan Child Pugh B 13 13,3 Chỉ số AFP 0 – 399 ng/ml 61 61,6 trước điều trị (ng/ml) ≥ 400 ng/ml 38 38,4 24
  35. Nhận xét: Trong nghiên cứu, chủ yếu các bệnh nhân xơ gan Child Pugh A (66,7%) và 13 BN Child Pugh B (13,3%). 61,6% số bệnh nhân có chỉ số AFP trước điều trị dưới 400 ng/ml, 38,4% bệnh nhân có AFP từ 400 ng/ml trở lên. 3.1.4. Đặc điểm khối u 3.1.4.1. Số lượng khối u Bảng 3.7. Số lượng khối u trên phim chụp CLVT hoặc CHT Số BN 1 ổ Đa ổ n 64 35 Tỉ lệ (%) 64,7 35,3 Nhận xét: Trong nghiên cứu, có 64 BN có 1 khối u (64,7%), 35 BN có 2 khối u trở lên (35,3%). 3.1.4.2. Đặc điểm kích thước, vị trí, tính chất ngấm thuốc của khối u Bảng 3.8. Đặc điểm khối u trước điều trị Đặc điểm khối u Số khối (n = 99) Tỉ lệ (%) ≤ 7 cm 74 75,7 Kích thước u (cm) > 7 cm 25 25,2 Kích thước u TB: 6,72 ± 1,45 cm Gan phải 80 80,8 Vị trí Gan trái 12 12,1 Cả 2 thùy 7 7,1 Nhận xét: Kích thước khối u trung bình là: 6,72 ± 1,45 cm. Khối u gặp chủ yếu ở gan phải (chiếm 55,6%) hoặc cả 2 thùy (chiếm 32,3%). 25
  36. 3.1.5. Đặc điểm giai đoạn bệnh Bảng 3.9. Tỉ lệ bệnh nhân theo phân loại Barcelona Phân loại Số BN Tỉ lệ (%) Giai đoạn 0 0 0 Giai đoạn A 14 14,1 Barcelona Giai đoạn B 83 82,8 Giai đoạn C 2 2,2 Giai đoạn D 0 0 Nhận xét: Theo phân loại Barcelona, chủ yếu các BN thuộc giai đoạn Barcelona B (82,8%). Có 14 BN thuộc giai đoạn Barcelona A (14,1%), 2 BN thuôc giai đoạn C (2,2%). 3.2. ĐẶC ĐIỂM KỸ THUẬT Bảng 3.10. Đặc điểm kỹ thuật Phân loại Số BN Tỉ lệ (%) Lipidol kết hợp với hóa chất (Doxorubicin, 38 39,2 Farmorubicin, Cisplastin ) Các hạt vi cầu gắn hóa chất (DC bead, 59 60,8 Hepashere ) Nhận xét: Trong nghiên cứu: có 38 bệnh nhân được nút mạch hóa chất theo phương pháp Lipiodol kết hợp hóa chất (chiếm 39,2%), 59 bệnh nhân được nút mạch bằng hạt vi cầu gắn hóa chất (chiếm 60,8%) Bảng 3.11. Số lần thực hiện kỹ thuật 26
  37. Số lần n Tỉ lệ (%) 1 lần 28 28,3 2 lần 23 23,2 Hơn 2 lần 48 47,5 Nhận xét: Có 28 bệnh nhân được nút mạch hóa chất 1 lần (chiếm 28,3%), 23 bệnh nhân được nút mạch 2 lần (chiếm 23,2%). Phần lớn bệnh nhân được nút mạch hơn 2 lần (48 bệnh nhân – 47,5%). Số lần can thiệp trung bình trên mỗi bệnh nhân: 2,68 lần. 3.3. ĐÁP ỨNG SAU ĐIỀU TRỊ 3.3.1. Thay đổi triệu chứng lâm sàng Bảng 3.12. Thay đổi triệu chứng lâm sàng sau điều trị theo thời gian 1 tháng 3 tháng 6 tháng Thay đổi triệu chứng lâm sàng n = 99 % n = 98 % n = 93 % Tốt hơn 52 52,5 51 51,5 46 49,4 Không thay đổi 45 45,4 45 45,4 45 51,6 Xấu đi 2 2,0 2 2,0 2 2,0 1 năm 2 năm 3 năm Thay đổi triệu chứng lâm sàng n = 81 % n = 72 % n = 65 % Tốt hơn 37 45,6 23 31,9 17 26,1 Không thay đổi 41 50,6 44 61,1 44 67,7 27
  38. Xấu đi 3 3,7 5 6,9 4 6,1 Nhận xét: Sau TACE, tỉ lệ BN cải thiện về triệu chứng lâm sàng (bao gồm đau hạ sườn phải, mệt mỏi, ăn uống kém) sau 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng, 1 năm, 2 năm, 3 năm lần lượt là 52,5%, 51,5%, 49,4%, 45,6%, 31,9% và 26,1%. 3.3.2. Thay đổi nồng độ AFP Bảng 3.13. Thay đổi nồng độ AFP sau điều trị ở phân nhóm có nồng độ AFP ban đầu ≥ 400 ng/ml 1 tháng 3 tháng 6 tháng Thay đổi nồng độ AFP n = 37 % n = 37 % n = 35 % Giảm 32 86,5 32 86,5 27 78,2 Không thay đổi 5 13,5 5 13,5 6 17,1 Tăng 0 0,0 0 0,0 2 5,7 1 năm 2 năm 3 năm Thay đổi nồng độ AFP n = 30 % n = 26 % n = 22 % Giảm 23 76,7 19 73,1 15 68,2 Không thay đổi 3 10,0 2 7,7 0 0,0 Tăng 4 13,3 5 19,2 7 31,8 Nhận xét: Ở phân nhóm có nồng độ AFP ban đầu ≥ 400 ng/ml (n=38), tỉ lệ BN giảm AFP sau TACE 1 tháng là 86,8%. Tỉ lệ giảm AFP so với ban đầu giảm dần theo thời gian, tại thời điểm 1 năm sau điều trị là 76,7% (n=30), tại thời điểm 2 năm và 3 năm lần lượt là 73,1% (n=26) và 68,2% (n=22). 28
  39. 3.3.3. Đáp ứng khối u sau điều trị Bảng 3.14. Sự thay đổi kích thước khối u sau TACE 1 tháng Trước điều trị Sau 1 tháng p 6,7 ± 1,4 cm 6,4 ± 1,5 cm < 0,05 (n = 99) (n = 98) Nhận xét: Sau 1 tháng điều trị có sự thay đổi kích thước khối u (giảm đi khoảng 0,3 cm) và sự thay đổi này có nghĩa thống kê. 3.3.4. Đánh giá đáp ứng điều trị 3.3.4.1. Đặc điểm đáp ứng kém với điều trị TACE (ít nhất 2 đợt liên tiếp) sau 1 – 3 tháng Bảng 3.15. Đặc điểm đáp ứng kém với điều trị TACE (ít nhất 2 đợt liên tiếp) sau 1-3 tháng Số lượng Nội dung n % Tổn thương mới 28 28,3 Tái phát tổn thương 59 59,6 Xâm lấn mạch máu 5 5,1 Di căn ngoài gan 13 13,1 Tăng AFP 26 26,3 Nhận xét: Hầu hết bệnh nhân có tái phát tổn thương (59,6%) thể hiện qua sự tăng sinh mạch máu của khối u. Các đặc điểm khác hay gặp: xuất hiện tổn thương mới (28,3%), tăng AFP (26,3%). 3.3.4.2. Thời gian sống thêm của bệnh nhân sau điều trị Bảng 3.16. Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) ở các phân nhóm 29
  40. Phân nhóm OS (tháng) Thời gian sống thêm toàn bộ 37,0 ± 2,8 < 50 (n = 16) 18,0 ± 7,8 Tuổi ≥ 50 (n = 83) 39,0 ± 5,5 Nam (n = 86) 36,0 ± 3,5 Giới Nữ ( n = 13) 37,0 ± 4,4 ≤ 3cm (n = 18) 40,4 ± 3,9 Kích thước khối 3-5 cm (n = 39) 38,5 ± 3,7 5-10 cm (n = 42) 27,8 ± 3,3 1 ổ (n = 35) 50,0 ± 9,0 Số khối u Đa ổ (n = 53) 36,0 ± 3,1 < 400 (n = 61) 48,0 ± 6,3 AFP (ng/ml) ≥ 400 (n = 38) 27,0 ± 10,7 Không xơ gan (n = 20) 50,4 ± 3,8 Child Pugh A (n = 66) 35,9 ± 3,0 B (n = 13) 22,0 ± 4,9 Lipiodol 36,0 ± 7,6 Đặc điểm kỹ thuật Hạt vi cầu 37,0 ± 2,8 30
  41. Sử dụng biểu đồ Kaplan Meier cho từng phân nhóm cụ thể như sau: Biểu đồ 3.1. Thời gian sống thêm toàn bộ của các bệnh nhân trong nghiên cứu Nhận xét: - Thời gian sống thêm toàn bộ của tất cả các BN trong nghiên cứu trung bình là 37,0 tháng (CI 95%: 31,5 – 42,5 tháng). BN có thời gian sống thêm đến khi tử vong ngắn nhất 4 tháng, dài nhất 56 tháng. - Tỉ lệ sống thêm toàn bộ tại thời điểm 1 năm, 2 năm, 3 năm lần lượt là 81,8% (81/99 BN), 72,7% (72/99 BN) và 65,6% (65/99 BN). 31
  42. Biểu đồ 3.2. Thời gian sống thêm theo nhóm tuổi Nhận xét: Thời gian sống thêm trung vị của bệnh nhân dưới 50 tuổi là 18,0 tháng, của bệnh nhân trên 50 tuổi là 39,0 tháng. Biểu đồ 3.3. Thời gian sống thêm theo kích thước khối u Nhận xét: Trong số 45 BN tử vong, có 7 BN có khối lớn nhất dưới 3 cm, 18 BN có khối lớn nhất kích thước 3 – 5 cm và 20 BN có khối lớn nhất kích thước lớn hơn 5cm. Trong số 18 BN tử vong sớm trong năm đầu, có đến 16 bệnh nhân có 32
  43. kích thước khối > 3 cm. Trong số các BN tử vong có thời gian sống thêm từ 13 - 24 tháng, 100% (9/9) bệnh nhân có kích thước khối > 3 cm. Trong số các BN tử vong có thời gian sống thêm > 2 năm, 13/18 BN (72,2%) có kích thước khối > 3 cm. Biểu đồ 3.4. Thời gian sống thêm theo giá trị AFP ban đầu Nhận xét: Có 27/61 BN (44,3%) tử vong với giá trị AFP dưới 400 ng/ml, trong đó 10 BN tử vong trong năm đầu, 5 BN có thời gian sống thêm từ 13-24 tháng và 12 BN có thời gian sống thêm > 2 năm. Đối với nhóm BN có giá trị AFP từ 400 ng/ml trở lên, có 18/38 BN tử vong (47,3%) trong đó 8 BN trong vòng năm đầu, 4 BN có thời gian sống thêm từ 13 - 24 tháng và 6 BN có thời gian sống thêm > 2 năm. 33
  44. Biểu đồ 3.5. Thời gian sống thêm theo mức độ xơ gan Nhận xét: Có 31 BN xơ gan Child Pugh A tử vong với thời gian sống thêm trung vị là 35,9 ± 3,0 tháng, 8 BN xơ gan Child Pugh B với thời gian sống thêm trung vị 22,0 ± 4,9 tháng. Biểu đồ 3.6. Thời gian sống thêm theo đặc điểm kỹ thuật TACE Nhận xét: Trong vòng 1 năm đầu, có 15 BN tử vong trong đó 6 BN sử dụng phương pháp nút mạch truyền thống, 9 BN sử dụng phương pháp nút mạch 34
  45. dùng hạt vi cầu. Đối với BN dùng phương pháp nút mạch truyền thống, 8 BN tử vong trong vòng từ 13-24 tháng, 6 BN tử vong có thời gian sống thêm hơn 2 năm. Phương pháp sử dụng hạt vi cầu có tổng cộng 24 BN tử vong trong đó thời gian sống thêm ≤ 12 tháng có 9 BN, 13 - 24 tháng có 4 BN và hơn 2 năm có 11 BN. Sự khác biệt giữa các phương pháp chưa có ý nghĩa thống kê (p = 0,302). 3.3.5. Đánh giá một số tác dụng phụ sau điều trị TACE Bảng 3.17. Một số tác dụng phụ sau điều trị TACE Số ngày trung Tác dụng phụ Số BN Tỉ lệ (%) bình Mệt mỏi 80 80,8 5 Sốt 30 30,3 1 Buồn nôn, nôn 46 46,5 3 Đau HSP 86 86,9 3 Tăng men gan 8 0,1 Áp xe gan 0 0,0 0 Viêm túi mật/Viêm 0 0,0 0 tụy cấp Rụng tóc 2 0,0 7 Suy nhược 7 0,1 TDMP 0 0,0 0 Loét dạ dày 0 0,0 0 Xơ gan mất bù 5 0,1 Nhận xét: Các tác dụng phụ hay gặp sau điều trị nút mạch hóa chất: Đau hạ sườn phải (86,9%), buồn nôn hoặc nôn (46,5%), sốt (30,3%), chủ yếu mức độ nhẹ và vừa. Các triệu chứng trên thường chỉ diễn ra trong 3 – 5 ngày đầu sau nút mạch. Các triệu chứng khác rất hiếm gặp. 35
  46. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 4.1.1. Về giới tính, tuổi 4.1.1.1. Đặc điểm về tuổi Trong nghiên cứu này, tuổi trung bình của BN là 58,2 ± 10,8, trong đó BN trẻ nhất 22 tuổi, già nhất 80 tuổi. Như vậy BN có lứa tuổi khá đa dạng. Nhóm tuổi chiếm tỉ lệ cao nhất là từ 51 - 70 tuổi (64,6%). Kết quả này tương tự như các nghiên cứu về UTBMTBG ở Việt Nam nhưng có sự khác biệt so với các nghiên cứu trên thế giới. Trong một nghiên cứu ở Anh năm 2014, tỉ lệ mắc bệnh cao nhất ở những người từ 75 tuổi trở lên: tỉ lệ mắc UTBMTBG cao nhất ở nhóm tuổi 70 - 80 tuổi [21]. Ở Việt Nam, nghiên cứu của tác giả Trần Văn Hợp và cộng sự trên 562 BN UTBMTBG ghi nhận nhóm tuổi từ 41 - 50 chiếm 25,8%, từ 51 - 60 chiếm 26,5% [22]. Tại Bệnh viện Trung ương Huế, trong một nghiên cứu tổng kết dữ liệu tỉ lệ các loại ung thư từ 2001 - 2009, độ tuổi mắc ung thư gan ở nam hay gặp nhất từ 60 - 64 trong khi ở nữ từ 65 - 69 [23]. Nghiên cứu của tác giả Đào Việt Hằng năm 2018 trên các BN UTBMTBG tại Bệnh viện Bạch Mai cũng có kết quả tương tự với độ tuổi trung bình của BN là 57,5 ± 10,2. Nhóm tuổi chiếm tỉ lệ cao nhất là từ 61 - 70 tuổi (34,6%), tiếp đến là nhóm tuổi từ 51 - 60 tuổi (33,8%) [24]. 4.1.1.2. Đặc điểm về giới tính Về phân bố giới tính, nam giới chiếm tỉ lệ chủ yếu trong nghiên cứu này với 86 BN (86,9%), nữ giới có 13 BN (13,1%). Sự chiếm ưu thế của nam giới trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự như trong nghiên cứu của tác giả trong và ngoài nước. Ở hầu hết các khu vực trên thế giới, nam giới được ghi nhận có tỉ lệ mắc bệnh cao hơn nữ giới, với tỉ lệ nam : nữ dao động từ 3:1 đến 4:1 [26]. Trong nghiên cứu của tác giả Trần Văn Hợp, tỉ lệ nam : nữ bằng 5,17 [23]. Nghiên cứu của tác giả Đào Việt Hằng năm 2018 ghi nhận tỉ lệ nam: nữ là 4:1 [25]. Trong nghiên cứu của tác giả Thái Doãn Kỳ năm 2015 trên đối tượng BN UTBMTBG được nút mạch bằng hạt vi cầu ở Viện 108, tỉ lệ nam giới cao hơn nữa chiếm 95,2% [27]. Nguyên nhân tỉ lệ mắc ung thư gan cao hơn ở nam có thể do nam giới tiếp xúc với nhiều yếu tố nguy cơ hơn. Nam giới có tỉ lệ nhiễm virus viêm gan B và C cao hơn, uống rượu, hút thuốc lá nhiều hơn, có chỉ số khối cơ thể (BMI) cao hơn và có dự trữ sắt nhiều hơn so với nữ giới. 36
  47. 4.1.2. Các yếu tố nguy cơ Có 75 BN trong nghiên cứu (75,8%) nhiễm HBV, 3 BN (3,0%) nhiễm HCV, 4 BN (4,0%) sử dụng rượu thường xuyên. Những BN có nhiều yếu tố phối hợp chiếm 6,0%. Có 15 trường hợp không tìm thấy yếu tố nguy cơ. Viêm gan virus B chiếm ưu thế trong hầu hết các nghiên cứu về ung thư gan ở Việt Nam. Nghiên cứu của tác giả Phạm Trung Dũng và cộng sự cho thấy có 70,7% BN có HBV, 5,7% BN sử dụng rượu thường xuyên [33]. Nghiên cứu của tác giả Thái Doãn Kỳ có tỉ lệ BN uống rượu rất thấp (1%) trong khi tỉ lệ nhiễm HBV rất cao 90,5% [133]. Như vậy mặc dù HBV vẫn là yếu tố nguy cơ chủ yếu. Kết quả nghiên cứu này gợi ý rằng ngày càng ghi nhận nhiều yếu tố nguy cơ khác nữa như HCV, rượu, gan nhiễm mỡ và sự tác động qua lại giữa các yếu tố này trong cơ chế hình thành ung thư gan. Trong số 75 BN nhiễm HBV, tại thời điểm phát hiện ung thư gan, 35 BN đang được điều trị thuốc ức chế virus (46,7%), các BN khác hoặc mới phát hiện nhiễm HBV hoặc đã biết nhiễm HBV từ trước nhưng không điều trị. Như vậy vấn đề quản lý BN virus viêm gan B mạn tính và sàng lọc ung thư gan ở đối tượng này hiện vẫn còn nhiều thách thức. 4.1.3. Bệnh lý kèm theo Có 33 BN trong nghiên cứu (33,3%) có bệnh lý kèm theo bao gồm các bệnh lý về hô hấp, tim mạch, đái tháo đường và các bệnh lý nội khoa khác. Các trường hợp có bệnh lý kèm theo đều được hội chẩn chuyên khoa để đảm bảo tình trạng BN ổn định trước khi nút mạch hóa chất. Điều này cũng giải thích lí do chỉ định nút mạch hóa chất được lựa chọn thay vì phẫu thuật triệt căn mặc dù có một số BN trong nghiên cứu có chỉ định phẫu thuật (BCLC 0 – 20 BN) hoặc BN nằm trong tiêu chuẩn Milan. Nhiều nghiên cứu ghi nhận khoảng thời gian kì vọng sống rất khả quan với phương pháp nút mạch hóa chất, do vậy trong hoàn cảnh Việt Nam, với đối tượng BN mắc nhiều bệnh lý phối hợp, việc lựa chọn nút mạch hóa chất đảm bảo được hiệu quả điều trị và an toàn cho người bệnh. 4.2. ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG Trong nghiên cứu này, triệu chứng lâm sàng hay gặp nhất là mệt mỏi (82,8%), đau hạ sườn phải (78,8%), ăn uống kém (71,7%) và gầy sút cân (73,7%). Ngoài ra còn gặp các triệu chứng khác với tỉ lệ thấp hơn, bao gồm xuất huyết tiêu hóa, sốt, đau thượng vị. Có 20,2% bệnh nhân trong nghiên cứu đi kiểm tra sức khỏe tình cờ phát hiện ung thư. Các triệu chứng hầu hết đều không đặc hiệu, dễ khiến bệnh nhân chủ quan với tình trạng sức khỏe. UTBMTBG là bệnh tiến triển thầm lặng, ở 37
  48. giai đoạn sớm, phần lớn các BN không có triệu chứng rõ rệt hoặc biểu hiện dễ nhầm với các triệu chứng của bệnh gan mạn tính như: mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, khó tiêu, đau nhẹ hạ sườn phải, sốt nhẹ, đau xương khớp. Kết quả này cũng tương tự với kết quả của các nghiên cứu khác trong nước, phản ánh một thực tế về công tác khám sàng lọc phát hiện sớm UTBMTBG ở nước ta còn hạn chế. Nghiên cứu của tác giả Thái Doãn Kỳ (2015) cho thấy 81,9% số trường hợp đã có triệu chứng lâm sàng khi nhập viện lần đầu. Trong đó đau hạ sườn phải là triệu chứng cơ năng tương đối đặc hiệu và thường gặp nhất của bệnh lý này, gặp với tỷ lệ cao (79%). Các triệu chứng cơ năng khác cũng khá thường gặp như mệt mỏi (63,8%) và sút cân (51,4%). Các trường hợp được phát hiện bệnh tình cờ, không có triệu chứng lâm sàng chỉ gặp với tỷ lệ thấp (18,1%) [27]. Bùi Diệu (2012) khảo sát thực trạng giai đoạn bệnh ung thư của 51.625 BN đến khám và điều trị tại 5 bệnh viện ung bướu khu vực phía bắc và miền trung Việt Nam, thấy rằng UTBMTBG là loại có giai đoạn bệnh muộn nhất so với các loại ung thư khác (87,7% BN ở giai đoạn muộn) [28]. Điều này cho thấy sự cần thiết của việc cần phải có một chương trình khám sàng lọc cho các đối tượng có nguy cơ cao, nhằm phát hiện và điều trị sớm cho cho bệnh nhân UTBMTBG, tăng tỉ lệ điều trị triệt căn cho bệnh nhân. Chỉ số tổng trạng (ECOG PS) là một trong các yếu tố quan trọng để lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp bên cạnh đặc điểm u gan và chức năng gan. Theo các khuyến cáo đồng thuận quốc tế về điều trị UTBMTBG, chỉ định điều trị nút mạch hóa chất được áp dụng cho các BN có chỉ số tổng trạng còn tốt. Lựa chọn đầu vào nghiên cứu của chúng tôi gồm 99 BN có chỉ số tổng trạng ECOG 0-1 điểm, trong đó 87,9% có chỉ số ECOG 0, 12,1% có chỉ số ECOG 1. Với các bệnh nhân trong nghiên cứu có các triệu chứng thực thể khi thăm khám, gặp nhiều nhất là gan to (24,2%), lách to (17,2%), vàng da (9,1%) và cổ trướng (10,1%). Tỉ lệ BN có triệu chứng thực thể trong nghiên cứu này cao hơn so với nghiên cứu của tác giả Đào Việt Hằng với 11,5% BN có gan to (11,5%) [25], [27]. Đó là do trong nghiên cứu của tác giả Đào Việt Hằng, tỉ lệ BN tình cờ phát hiện khối u cao (40,8%) nên các triệu chứng thực thể ít. Nghiên cứu cũng ghi nhận 9 BN có triệu chứng vàng da (9,1%), 10 BN có cổ trướng (10,1%). 4.3. ĐẶC ĐIỂM CẬN LÂM SÀNG Phần lớn các BN trong nghiên cứu có các chỉ số xét nghiệm máu ngoại vi trong giới hạn bình thường. Xét nghiệm men gan thể hiện tình trạng hủy hoại tế bào gan, lý giải cho điều này, trong nghiên cứu của chúng tôi, chủ yếu các BN có bệnh gan 38
  49. mạn tính, ví dụ số BN mắc virus viêm gan B chiếm tỉ lệ 75,8%. Giá trị trung bình của các chỉ số xét nghiệm albumin, prothrombin và bilirubin trong giới hạn bình thường, kết hợp với lâm sàng ít gặp cổ trướng và không có hội chứng não gan phản ánh tình trạng chức năng gan còn tốt của nhóm BN nghiên cứu. Trong nghiên cứu, 61 BN (61,6%) có nồng độ AFP dưới 400 ng/ml và có 38 BN (38,4%) có nồng độ AFP ≥ 400 ng/ml. Theo một số tác giả, UTBMTBG loại biệt hóa cao, giai đoạn sớm thường không tăng AFP huyết thanh và mức tăng AFP có liên quan với kích thước u gan [37]. So sánh với các nghiên cứu trong nước, nghiên cứu của Lê Văn Trường chỉ gồm các BN UTBMTBG kích thước lớn trên 5 cm (kích thước u trung bình 9 cm) cũng chỉ cho thấy có khoảng 1/3 số BN có tăng AFP > 400 ng/ml [39]. Còn trong nghiên cứu của Thái Doãn Kỳ, mặc dù phần lớn số BN có u gan kích thước lớn trên 5cm nhưng chỉ có khoảng 1/3 số trường hợp có AFP huyết thanh tăng cao trên 200 ng/ml [27]. Trong nghiên cứu này, các trường hợp có xét nghiệm AFP bình thường hoặc tăng dưới 200 ng/ml mà đặc điểm ngấm thuốc u gan không điển hình trên hình ảnh CLVT sẽ được sinh thiết hoặc chọc hút tế bào u gan để khẳng định chẩn đoán. 4.4. ĐẶC ĐIỂM KHỐI U TRÊN CHẨN ĐOÁN HÌNH ẢNH Trong nghiên cứu, 64 BN có 1 khối u (64,7%), 35 BN có 2 khối u trở lên (35,7%). Kết quả này tương tự như trong nghiên cứu về nút mạch hóa chất của tác giả Yue Lin Zhang và CS: số BN có 1 khối u chiếm tỉ lệ rất lớn (hơn 80%) [58]. Trong các nghiên cứu về nút mạch của các tác giả Việt Nam, chủ yếu nhóm BN được điều trị có 1 khối u, số BN có 2-3 khối u ít. Nghiên cứu của tác giả Phạm Trung Dũng có 86,8% số BN có 1 khối u, chỉ 13,2% số BN có từ 2 khối u trở lên [33]. Số khối u cũng có liên quan đến kết quả điều trị và theo hướng dẫn điều trị BCLC, u gan kích thước lớn hoặc u gan đa ổ với chức năng còn khá là chỉ định cho điều trị nút mạch hóa chất. Như vậy trong nghiên cứu này, nhóm BN có 2-3 khối u nhiều hơn so với các nghiên cứu trong nước khác. Đối với nhóm BN này, việc phẫu thuật rất khó khăn đặc biệt khi các khối nằm ở những hạ phân thùy khác nhau, chưa kể đến chi phí đắt và nguồn tạng ghép khan hiếm ở nước ta. Vì thế, nút mạch hóa chất trở thành lựa chọn ưu thế trong những trường hợp này. Trong nghiên cứu, 74 khối có kích thước ≤ 7 cm (74,7%) và 25 khối có kích thước hơn 7 cm (25,3%). Kích thước trung bình của khối u 6,72 ± 1,45 cm – khá lớn, phản ánh một phần về thực trạng chung của bệnh lý UTBMTBG ở nước ta với phần lớn số trường hợp bệnh được phát hiện ở giai đoạn muộn. So sánh với các nghiên cứu 39
  50. khác, chúng tôi nhận thấy kết quả tương tự. Các nghiên cứu về điều trị nút mạch hóa chất ở Việt Nam cũng cho thấy phương pháp này được áp dụng chủ yếu cho các khối u gan kích thước lớn. Nghiên cứu của Huỳnh Đức Long trên 201 BN UTBMTBG có kích thước u trung bình là 9 cm [40]. Nghiên cứu của Phạm Minh Thông với 134 BN có kích thước trên 5 cm là 92,6% [41]. Nghiên cứu của Lê Văn Trường trên 108 BN chỉ gồm các trường hợp u gan ≥ 5 cm và kích thước u trung bình là 9,4 ± 3,6 cm, trong đó 66,7% số trường hợp u gan kích thước trên 10 cm [39]. Ít có báo cáo cả trong nước và quốc tế áp dụng phương pháp nút mạch hóa chất cho u gan kích thước trên 10cm, vì theo khuyến cáo chung, nếu u gan quá lớn sẽ không phù hợp với chỉ định điều trị này. Về vị trí, chủ yếu các khối ở gan phải - 80 khối (80,8%). Kết quả này tương tự như trong các nghiên cứu của tác giả Đào Việt Hằng và Thái Doãn Kỳ, trong đó đa số các khối u gan xuất hiện ở gan phải với tỉ lệ lần lượt là 86,7% và 90,5% [25], [27]. Thùy trái chỉ gặp 12 trường hợp (12,1%) và u gan đa ổ 2 thùy gặp ở 7 trường hợp (7,1%). 4.5. ĐẶC ĐIỂM GIAI ĐOẠN BỆNH Kết quả phân loại chức năng gan theo Child Pugh cho thấy 20,0% bệnh nhân không có xơ gan, 66,7% số BN ở giai đoạn Child A, chỉ có 13,3% BN xơ gan giai đoạn Child B. Các BN có chức năng gan kém (Child C) không được đưa vào nghiên cứu vì đây là các trường hợp chống chỉ định với điều trị nút mạch hóa chất theo các hướng dẫn đồng thuận quốc tế [30], [31], [32]. Theo phân loại Barcelona, chủ yếu các BN thuộc giai đoạn Barcelona B (82,8%). Có 14 BN thuộc giai đoạn Barcelona A (14,1%), 2 BN thuộc giai đoạn C (2,2%). Có 14 BN ở giai đoạn sớm (BCLC A) nhưng là các BN không phù hợp với chỉ định phẫu thuật (xơ gan, tăng áp lực TMC, tuổi cao, có bệnh nền phối hợp). Các BN trong nghiên cứu của Thái Doãn Kỳ có giai đoạn bệnh tương tự so với các BN trong nghiên cứu của chúng tôi (78,1% số BN UTBMTBG ở giai đoạn BCLC B, 11,4% UTBMTBG ở giai đoạn sớm BCLC A) [27]. Trong nghiên cứu PRECISION V, tỷ lệ BN UTBMTBG xét theo giai đoạn BCLC A là 25,8%, BCLC B là 74,2% và không có trường hợp nào ở giai đoạn BCLC C [43]. 4.6. ĐẶC ĐIỂM KỸ THUẬT NÚT MẠCH HÓA CHẤT Phần lớn bệnh nhân được nút mạch hơn 2 lần (48 bệnh nhân – 47,5%). Số lần can thiệp trung bình trên mỗi bệnh nhân: 2,68 lần. Các trường hợp thực hiện 1 lần can thiệp gồm chủ yếu là các BN đạt đáp ứng hoàn toàn và bền vững với khối u, và 40
  51. một số các BN có u gan tiến triển lan tràn sớm sau can thiệp không phù hợp với chỉ định hóa nút mạch tiếp theo. Trong nghiên cứu của chúng tôi, những trường hợp không đáp ứng hoàn toàn (tổn thương còn lại, tăng sinh mạch, tái phát) cần được can thiệp nhắc lại, tùy từng BN cụ thể. Khoảng cách về can thiệp nhắc lại cũng khác nhau. Số lần can thiệp trung bình của chúng tôi cao hơn so với nghiên cứu của Lê Văn Trường khi thực hiện nút mạch hóa chất truyền thống (trung bình 1,9 lần can thiệp), vì phần lớn các BN trong nghiên cứu của tác giả này có khối u gan tiến triển sớm, chức năng gan và thể trạng suy sụp nhanh, không thể tiếp tục điều trị nút mạch nữa. Tương tự, số lần can thiệp trung bình trong nghiên cứu của Thái Doãn Kỳ khi thực hiện nút mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu là 1,8 lần cho một BN, trong đó phần lớn các BN được thực hiện 1 đến 2 lần can thiệp (40% và 37,1%). Các báo cáo khác ở trong nước về điều trị nút mạch hóa chất truyền thống cho UTBMTBG cũng cho thấy số lần can thiệp trung bình dao động từ 1 đến 3 lần. Nói chung, nguy cơ suy gan tăng lên cùng với số lần can thiệp do vậy luôn phải cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ khi điều trị nhắc lại. Trong nghiên cứu: có 38 bệnh nhân được nút mạch hóa chất theo phương pháp Lipiodol kết hợp hóa chất (chiếm 39,2%), 59 bệnh nhân được nút mạch bằng hạt vi cầu gắn hóa chất (chiếm 60,8%). Sử dụng kết hợp hoá chất nút mạch với Lipiodol dạng dầu làm tăng tác dụng của hoá chất nút mạch, Lipiodol được giữ lại trong khối u vài tuần, nó giúp cho hoá chất có độ tập trung cao trong khối u, cho nên rất có giá trị để theo dõi khối u sau điều trị. Một cách tiếp cận mới của TACE là sử dụng các hạt vi cầu (DEBs) giải phóng hóa chất chậm, do đó làm giảm bớt độc tính hệ thống. Nút mạch hóa chất truyền thống đã được so sánh trực tiếp với nút mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DEBs trong nhiều nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân xơ gan Child- Pugh A/B và không có chỉ định phẫu thuật. Nhóm DEBs có tỷ lệ sống tích lũy khả quan hơn nhóm truyền thống, tỷ lệ độc tính nặng lên gan mật và tác dụng phụ liên quan đến doxorubicin thấp hơn đáng kể [27]. 4.7. ĐÁP ỨNG SAU ĐIỀU TRỊ NÚT MẠCH HÓA CHẤT 4.7.1. Đánh giá đáp ứng điều trị 4.7.1.1. Thay đổi triệu chứng lâm sàng Tỉ lệ BN cải thiện triệu chứng lâm sàng (bao gồm đau hạ sườn phải, mệt mỏi, ăn uống kém) khi theo dõi định kì 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng, 1 năm, 2 năm, 3 năm lần lượt là 52,5%, 51,5%, 49,4%, 45,6%, 31,9% và 26,1%. 46,3%, 33,0% và 19,4%. Theo thời gian, tỉ lệ BN không thay đổi triệu chứng tăng dần (sau 3 năm 41
  52. là 67%). Số ít BN có triệu chứng lâm sàng xấu đi – đây đều là những BN có khối u gan tiến triển. Kết quả đáp ứng lâm sàng trong nghiên cứu của chúng tôi phản ánh kết quả đáp ứng khối u sau can thiệp. Nghiên cứu của Thái Doãn Kỳ cho thấy 74% số BN cải thiện được triệu chứng lâm sàng sau điều trị, mặc dù một số trường hợp chỉ tạm thời trong khoảng thời gian ngắn 1-2 tháng rồi sau đó lại xấu đi do bệnh tiến triển trở lại [27]. 4.7.1.2. Thay đổi chỉ số xét nghiệm AFP Bên cạnh giá trị sàng lọc, AFP còn được sử dụng để đánh giá tiên lượng sau điều trị. Biến đổi hàm lượng AFP thường có liên quan với sự thay đổi kích thước và mức độ hoại tử khối u. Ở phân nhóm có nồng độ AFP ban đầu ≥ 400 ng/ml (n = 61), tỉ lệ BN giảm AFP sau nút mạch hóa chất 1 tháng là 86,8%. Tỉ lệ giảm AFP so với ban đầu giảm dần theo thời gian, tại thời điểm 1 năm sau điều trị là 76,2% (n = 42), tại thời điểm 2 năm và 3 năm lần lượt là 71,4% (n = 25) và 69,0% (n = 29). Nghiên cứu của Cerban R (2018) cũng ghi nhận giá trị AFP giảm đáng kể sau một tháng ở những bệnh nhân trải qua liệu pháp TACE (giá trị trung bình 240,3 so với 123,7 ng/mL) và nồng độ AFP giảm dần theo thời gian sau điều trị [61]. Theo thời gian, tỉ lệ những BN có AFP tăng lên cao dần theo thời gian: tại thời điểm 1 năm, 2 năm, 3 năm lần lượt là 14,2%, 20,0% và 31,0%. Điều này cho thấy đây là nhóm có đáp ứng điều trị kém. Giảm chỉ số AFP ở những BN có tăng nồng độ AFP ban đầu là một yếu tố tiên lượng tốt trong quá trình theo dõi. Nghiên cứu của Mishra G. và cộng sự về dấu ấn ung thư AFP trong theo dõi đáp ứng và tái phát sau nút mạch hóa chất cũng ghi nhận tỉ lệ tái phát sớm ở những BN ban đầu AFP tăng cao hơn so với những BN không tăng AFP và chỉ số AFP sau 1 tháng là yếu tố tiên lượng thời gian sống thêm tốt hơn [60]. 4.7.2. Đánh giá thời gian sống thêm Nút mạch hóa chất đã được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng là kéo dài được thời gian sống thêm cho các BN UTBMTBG không còn chỉ định phẫu thuật [51]. Công bố về kết quả sống thêm lâu dài của các BN UTBMTBG được điều trị bằng nút mạch hóa chất của Varela (2007) cho thấy tỷ lệ sống thêm sau 1 năm và 2 năm lần lượt là 92,5% và 88,9% [52], một tỷ lệ rất cao. Nghiên cứu của Burrel và CS. (2012) trên 104 BN UTBMTBG trên nền gan xơ (95% Child A, giai đoạn theo BCLC A/B=41/63) được điều trị nút mạch vi cầu DC Beads, 42
  53. cho kết quả khả quan về sống thêm lâu dài với thời gian sống thêm trung vị đạt 48,6 tháng (CI: 95%, 36,9-61,2); tỷ lệ sống thêm sau 1, 3, 4 và 5 năm đạt lần lượt là 89,9%; 66,3%; 54,2% và 38,3% [54]. Trong một nghiên cứu gần đây, tỉ lệ sống thêm toàn bộ của BN được nút mạch hóa chất cho kết quả rất tốt. Nghiên cứu của Chan Park và CS. (2020) theo dõi 750 BN trong 75 tháng, cho thấy: Thời gian sống thêm trung vị sau TACE ở tất cả 750 bệnh nhân nghiên cứu là 100 tháng (CI: 95%, 90,6–109,4). Tỷ lệ sống tích lũy ở 1, 3, 5, 10 và 15 năm lần lượt là 99,0%, 85,5%, 69,8%, 42,4% và 30,6% [53]. Cần lưu ý rằng trong nghiên cứu của tác giả này, các BN được lựa chọn có chức năng gan Child Pugh A, và có khối u gan dưới 3 cm. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy thời gian sống thêm trung vị và tỷ lệ sống thêm tại các thời điểm theo dõi cũng khả quan: thời gian sống thêm trung vị là 37 tháng; tỷ lệ sống thêm tại các thời điểm 1, 2, 3 năm lần lượt là 81,8%, 72,7% và 65,6%. Nghiên cứu của Thái Doãn Kỳ (2015) trên 105 BN được nút mạch hóa chất ở Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 trong 4 năm cho thấy: thời gian sống thêm trung vị và tỷ lệ sống thêm tại các thời điểm theo dõi cũng khả quan: thời gian sống thêm trung vị là 28 tháng; sống thêm không tiến triển là 15 tháng [27]. Phạm Trung Dũng (2020) nghiên cứu trên 280 BN, tỉ lệ sống thêm tích lũy tại các thời điểm 1, 2, 3 năm lần lượt là 65,3%; 42,6%, 24,1%. Thời gian sống thêm trung bình là 21,6 ± 1,3 tháng [33]. Điểm chung của các nghiên cứu này là phần lớn bệnh nhân ở giai đoạn sớm (Child Pugh A), thể trạng bệnh nhân và chức năng gan còn tốt. Giai đoạn của bệnh gan ảnh hưởng rất nhiều đến tiên lượng và thời gian sống thêm toàn bộ của BN. Hồi cứu kết quả nghiên cứu của Lê Văn Trường (2006) trên 108 BN UTBMTBG được điều trị bằng nút mạch hóa chất truyền thống, thấy kết quả sống thêm trung bình của các BN chỉ đạt 13 tháng, tỷ lệ sống thêm tại các thời điểm 1 năm, 2 năm và 3 năm lần lượt là 55,6%; 21,3% và 11,2%. Tuy nhiên cũng nên lưu ý rằng các BN trong nghiên cứu của tác giả này có kích thước khối u trung bình là 9,4 ± 3,6 cm; nhiều BN ở giai đoạn bệnh tiến triển muộn hơn [39]. Nguyễn Công Long (2015) ở bệnh viện Bạch Mai theo dõi sau 5 năm các BN UTBMTBG được điều trị nút mạch hóa chất truyền thống thấy tỷ lệ sống thêm sau 1, 2, 3, 4 và 5 năm chỉ đạt lần lượt là 37,8%; 24,4%; 20%; 15,6% và 11,1% (kích thước u trung bình trong nghiên cứu này là 7,1 ± 3,0 cm) [55]. 43
  54. 4.7.3. Một số yếu tố tiên lượng đến hiệu quả điều trị TACE Đánh giá các yếu tố tiên lượng về sống thêm lâu dài của BN UTBMTBG được điều trị nút mạch hóa chất truyền thống đã được đề cập trong nhiều báo cáo. Giai đoạn bệnh theo Barcelona; mức độ xơ gan theo Child Pugh, giá trị AFP, bilirubin, albumin và một số đặc điểm u gan (kích thước u, số lượng u, sự xâm lấn mạch, ) và một số yếu tố khác có liên quan đến kết quả sống thêm lâu dài của BN sau can thiệp [39], [56]. Đáng chú ý là tình trạng xâm lấn tĩnh mạch cửa (giai đoạn Barcelona C) và UTBMTBG thể lan tỏa là các yếu tố tiên lượng rất xấu. Ở nhóm BN xơ gan Child Pugh A trong nghiên cứu của chúng tôi, kết quả khả quan hơn khi thời gian sống thêm trung vị đạt được 36 tháng, so với 22 tháng ở nhóm BN xơ gan Child Pugh B. Nghiên cứu của Malagari cũng cho thấy, mặc dù đạt kết quả sống thêm toàn bộ kém hơn so với nhóm BN xơ gan Child A nhưng nhóm BN xơ gan Child B cũng đạt thời gian sống thêm trung vị trên 3 năm (36,7 tháng) [8]. Tiên lượng sống thêm lâu dài khá tốt đối với các BN có u gan 1 ổ, xơ gan Child Pugh A, kích thước u gan không quá lớn, Barcelona A/B với thời gian sống thêm trung vị có thể đạt xấp xỉ 30 tháng, và tỷ lệ thời gian sống thêm sau 2 năm đạt trên 70%. Nhận định này cũng phù hợp với một số kết quả nghiên cứu khác. Theo báo cáo của Burrel (2012), thời gian sống thêm trung vị của nhóm BN giai đoạn sớm (BCLC A) là 54,2 tháng (95% CI: 32,3-76,1); trong khi thời gian sống thêm trung vị của nhóm BN giai đoạn tiến triển (BCLC B) là 47,7 tháng (95% CI: 32,7-62,7) [7]. Chúng tôi ghi nhận cả thời gian sống thêm toàn bộ của nhóm có AFP ban đầu ≥ 400 ng/ml đều ngắn hơn so với nhóm có AFP 5cm [59]. 44
  55. 4.7.4. Đặc điểm đáp ứng kém với điều trị nút mạch hóa chất (ít nhất 2 đợt liên tiếp) sau 1-3 tháng Hầu hết bệnh nhân có tái phát tổn thương (59,6%) thể hiện qua sự tăng sinh mạch máu của khối u. Các đặc điểm khác hay gặp: xuất hiện tổn thương mới (28,3%), tăng AFP (26,3%). Những bệnh nhân thể hiện sự đáp ứng kém cho thấy khả năng sống sót kém hơn khi so sánh với những bệnh nhân đạt được sự đáp ứng sau khi tiếp tục nút mạch [63]. 3 tình trạng UTBMTBG không phù hợp với việc tiếp tục điều trị nút mạch hóa chất: dễ trở nên trơ với TACE, chức năng gan có xu hướng xấu đi thành Child Pugh B và bệnh lý khối u cho thấy kháng TACE. Việc tiếp tục điều trị nút mạch ở những bệnh nhân như vậy có thể làm suy giảm chức năng gan. Trong những trường hợp này, liệu pháp điều trị đích không thể được áp dụng, gây giảm đáng kể thời gian sống thêm toàn bộ [62]. 4.7.5. Đánh giá một số tác dụng phụ sau điều trị TACE Hội chứng sau nút mạch là tác dụng phụ thường gặp nhất sau can thiệp nút mạch hóa chất với các biểu hiện triệu chứng cơ năng như đau vùng gan, sốt, mệt mỏi, nôn, buồn nôn. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy triệu chứng đau vùng gan sau nút mạch gặp ở 87,8% số lần can thiệp. Sốt gặp ở 30,3% số lần can thiệp, chủ yếu sốt nhẹ, dao động 37,5-38 độ C. Mệt mỏi xảy ra ở nhiều bệnh nhân – 81,8% số lần can thiệp và nôn, buồn nôn gặp trong 46,5% trường hợp. Các triệu chứng này thường chỉ kéo dài 3-5 ngày sau can thiệp. Các nghiên cứu về hóa nút mạch truyền thống cho thấy hội chứng này có thể xảy ra ở 80-90% số trường hợp sau can thiệp và kéo dài từ vài giờ đến vài tuần, thường gặp nhất ở những ngày đầu sau can thiệp. Trong nghiên cứu của Nguyễn Tiến Thịnh, triệu chứng đau vùng gan thậm chí gặp ở hầu hết các lần can thiệp (> 98%). Sốt và mệt mỏi cũng gặp với tỷ lệ cao (gần 90%) [44]. Nguyễn Khánh Trạch và Đào Văn Long đánh giá kết quả điều trị nút mạch hóa chất với lipiodol cho các BN UTBMTBG tại Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 1999- 2011 cho thấy hội chứng sau nút mạch gặp ở hầu hết các BN với triệu chứng đau hạ sườn phải gặp ở 95% số trường hợp, sốt gặp 71% và nôn, buồn nôn tới 54% [45]. Tại nước ngoài, nghiên cứu của Golfieri năm 2014 trên 177 BN được phân nhóm điều trị ngẫu nhiên bằng nút mạch vi cầu (88 BN) hoặc nút mạch hóa chất truyền thống (89 BN) thấy rằng tần suất các triệu chứng sau nút mạch thấp hơn ở nhóm được điều trị bằng nút mạch vi cầu, trong đó tần suất đau hạ sườn phải là thấp hơn có ý nghĩa (24,7% so với 71,6%, p = 0,001) [46]. Một nghiên cứu năm 2015 của 45
  56. Yi-Sheng Liu cũng cho kết quả tương tự: tần suất của hội chứng sau nút mạch với hạt vi cầu rất thấp (5,7% trong đó đau 3,8% và sốt 1,9%), khác biệt có ý nghĩa với nhóm được điều trị nút mạch hóa chất truyền thống (đau bụng 31,3%; sốt 35,9% và nôn 6,3%) [47]. Chúng tôi gặp 2 trường hợp (2,0%) bị rụng tóc. Rụng tóc là biểu hiện tác dụng phụ toàn thân của hóa chất. Như vậy vẫn có một tỷ lệ nhỏ BN bị tác dụng phụ toàn thân do hóa chất chống ung thư gây ra. Những tác dụng phụ toàn thân của hóa chất sau can thiệp hóa nút mạch đối với UTBMTBG ít được đề cập ở các nghiên cứu trong nước. Tổng kết trên 237 BN của Malagari cho thấy không gặp trường hợp nào bị rụng tóc sau điều trị điều trị hóa nút mạch vi cầu [48]. Kết quả nghiên cứu PRECISION V cũng cho thấy tỷ lệ tác dụng phụ toàn thân ở nhóm BN được điều trị nút mạch vi cầu (11,8%) là thấp hơn có ý nghĩa so với nhóm BN được điều trị nút mạch hóa chất truyền thống (25,9%) (95% CI:-24,7 đến -3,5%, p =0,012). Nghiên cứu này không gặp trường hợp nào bị áp xe gan, suy gan cấp, hoại tử túi mật, viêm tụy cấp, suy thận cấp; cũng không gặp trường hợp nào tử vong trong vòng 30 ngày sau can thiệp. Không có trường hợp nào tử vong liên quan đến can thiệp cho thấy độ an toàn của kỹ thuật nút mạch trong điều trị UTBMTBG. Tỷ lệ biến chứng thấp và không có tử vong có thể được lý giải một phần do việc tuyển chọn đầu vào cẩn thận cũng như những tiến bộ về kỹ thuật hiện nay so với trước đây. Trong nghiên cứu của Zhang Zs. và CS. (2019), có 2 trường hợp bị suy gan cấp sau can thiệp và không có tử vong liên quan đến can thiệp [49]. Các nghiên cứu của các tác giả khác cũng cho kết quả tương tự: nghiên cứu của Song và CS. ở Hàn Quốc, không gặp trường nào bị suy gan cấp và không có tử vong liên quan đến can thiệp [50]. 46
  57. KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 99 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được điều trị bằng nút mạch hóa chất từ 1/1/2016 đến 31/12/2020 tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi rút ra các kết luận sau: 1. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều trị bằng nút mạch hóa chất Độ tuổi hay mắc ung thư biểu mô tế bào gan nhất là 51 – 70 tuổi, nam giới chiếm tỉ lệ chủ yếu, với tỉ lệ nam: nữ xấp xỉ 6:1. Các triệu chứng mệt mỏi, ăn uống kém và gầy sút cân rất hay gặp (chiếm 70- 80%), kèm theo đó là triệu chứng đau hạ sườn phải (78%). Viêm gan virus B chiếm 75% trong các yếu tố nguy cơ chính gây bệnh. Các chất chỉ điểm u AFP, AFP-L3 và PIVKAII tăng cao hơn so với giá trị bình thường, với giá trị trung vị lần lượt là 162,5 ng/ml, 18% và 227 mAU/ml. 74% bệnh nhân có 1 khối u, thường hay gặp khối u ở thùy gan phải. Kích thước khối u khá lớn, trung bình là 6,7 ± 1,4 cm. Hơn 80% các bệnh nhân không xơ gan hoặc có xơ gan Child Pugh A. 2. Đánh giá thời gian sống thêm toàn bộ (Overall Survival) và các yếu tố liên quan của các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều trị bằng nút mạch hóa chất Thời gian sống thêm toàn bộ của tất cả các BN trong nghiên cứu khá tốt, có trung vị là 37,0 tháng. Tỉ lệ sống thêm toàn bộ tại thời điểm 3 năm là 65,6%. Các yếu tố tiên lượng xấu đến thời gian sống thêm toàn bộ là kích thước khối u > 3 cm, AFP ban đầu trên 400 ng/ml, xơ gan Child Pugh B. Trong 1-3 tháng đầu, tỉ lệ bệnh nhân cải thiện về triệu chứng lâm sàng là 52,5%, tỉ lệ đáp ứng AFP huyết thanh là 86,5%. Tỉ lệ này giảm dần theo thời gian, cho thấy khả năng đáp ứng với điều trị nút mạch của BN giảm dần. Sau điều trị nút mạch, bệnh nhân thường xuất hiện đau hạ sườn phải (86%), buồn nôn (46%), sốt (30%). Các biểu hiện này chủ yếu mức độ nhẹ - vừa và thường chỉ diễn ra trong 3 – 5 ngày đầu sau nút mạch. Các triệu chứng khác rất hiếm gặp. 47
  58. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I et al (2018), “Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries”, CA Cancer J Clin, 68(6), 394–424. 2. Song-Huy Nguyen-Dinh, Albert Do, Trang Ngoc Doan Pham et al (2018), “High burden of hepatocellhepatocellular carcinoma and viral hepatitis in Southern and Central Vietnam: Experience of a large tertiary referral center, 2010 to 2016”, World Journal of Hepatology, 10(1), 116 – 123. 3. Bruix J, Sherman M, American Association for the Study of Liver Diseases (2011), “Management of hepatocellular carcinoma, an update”, Hepatology, 53(3), 1020 – 1022. 4. European Association for Study of Liver, European Organisation for Research and Treatment of Cancer (2012), “EASL- EORTC clinical practice guidelines, management of hepatocellular carcinoma”, Eur J Cancer, 48(5), 599 – 641. 5. Bộ Y tế (2013), “Hướng dẫn quy trình kỹ thuật Chẩn đoán hình ảnh và điện quang can thiệp”, Hà Nội. 6. Golfieri R, Giampalma E, Renzulli M et al (2014), “Randomised controlled trial of doxorubicin-eluting beads vs conventional chemoembolisation for hepatocellular carcinoma”, Br J Cancer, 111, 255–264. 7. Burrel M, Reig M, Forner A et al (2012), “Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolisation (TACE) using drug eluting beads. Implications for clinical practice and trial design”, J Hepatol, 56, 1330–1335. 8. Malagari K, Pomoni M, Moschouris H et al (2012), “Chemoembolization with doxorubicin-eluting beads for unresectable hepatocellular carcinoma: five- year survival analysis. Cardiovasc Intervent Radiol”, 35, 1119–1128. 9. Meyer T, Fox R, Ma YT et al (2017), “Sorafenib in combination with transarterial chemoembolisation in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (TACE 2): a randomised placebo-controlled, double-blind, phase 3 trial”, Lancet Gastroenterol Hepatol, 2, 565–575. 10. Waked I, Berhane S, Toyoda H et al (2017), “Transarterial chemo- embolisation of hepatocellular carcinoma: impact of liver function and vascular invasion”, Br J Cancer, 116, 448–454.
  59. 11. Kadalayil L, Benini R, Pallan L et al (2013), “A simple prognostic scoring system for patients receiving transarterial embolisation for hepatocellular cancer”, Ann Oncol, 24, 2565–2570. 12. Meyer T, Kirkwood A, Roughton M et al (2013), “A randomised phase II/III trial of 3-weekly cisplatin-based sequential transarterial chemoembolisation vs embolisation alone for hepatocellular carcinoma”, Br J Cancer, 108, 1252– 1259. 13. Brown KT, Do RK, Gonen M et al (2016), “Randomized trial of hepatic artery embolization for hepatocellular carcinoma using doxorubicin-eluting microspheres compared with embolization with microspheres alone”, J Clin Oncol, 34, 2046. 14. Malagari K, Pomoni M, Kelekis A et al (2010), “Prospective randomized comparison of chemoembolization with doxorubicin-eluting beads and bland embolization with BeadBlock for hepatocellular carcinoma”, Cardiovasc Intervent Radiol, 33, 541–551. 15. ESMO (2018), “Hepatocellular Carcinoma ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up”, Annals of Oncology 2018, 29(4), 238 – 255. 16. Valera M, Real MI, Burrel M et al (2007), “Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with drug eluting beads, efficacy and doxorubicin pharmacokinetics”, J Hepatol, 46, 474 - 81. 17. Lương Ngọc Khuê, Mai Trọng Khoa và CS. (2020), “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư tế bào gan nguyên phát”, Bộ Y tế năm 2020. 18. Kudo M, Cheng AL, Park JW et al (2018), “Orantinib versus placebo combined with transcatheter arterial chemoembolisation in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENTAL): a randomised, double- blind, placebo-controlled, multicentre, phase 3 study”, Lancet Gastroenterol Hepatol, 3, 37–46. 19. Kudo M, Han G, Finn RS et al (2014), “Brivanib as adjuvant therapy to transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma: a randomized phase III trial”, Hepatology, 60, 1697–1707. 20. Kudo M, Imanaka K, Chida N et al (2011), “Phase III study of sorafenib after transarterial chemoembolisation in Japanese and Korean patients with unresectable hepatocellular carcinoma”, Eur J Cancer, 47, 2117–2127.
  60. 21. Lencioni R, Llovet JM, Han G et al (2016), “Sorafenib or placebo plus TACE with doxorubicin-eluting beads for intermediate stage HCC: the SPACE trial”, J Hepatol, 64, 1090–1098. 22. Joe West, Guruprasad Aithal (2014), “Epidemiology of cirrhosis and hepatocellular carcinoma. GI Epidemiology Diseases and Clinical Methodology”, Wiley Blackwell, 2. 23. Trần Văn Hợp, Đào Văn Long, Hà Văn Mạo và cộng sự (2000), “Kết quả chẩn đoán tế bào học ung thư biểu mô gan bằng chọc hút kim nhỏ có hướng dẫn của siêu âm trong 10 năm (1990 - 1999)”, Thông tin y dược, số chuyên đề gan mật, 80 - 83. 24. Nguyen Dinh Tung (2010), “Cancer incidence in the population of Thua Thien Hue province, Vietnam, 2001-2009”, Journal of Science, Hue University, 61. 25. Đào Việt Hằng (2016), “Đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng đốt nhiệt sóng cao tần với các loại kim được lựa chọn theo kích thước khối u”, Bệnh viện Bạch Mai. 26. Sherman M (2005), “Hepatocellular carcinoma, epidemiology, risk factors and screening”, Semin Liver Dis, 25, 143 - 54. 27. Thái Doãn Kỳ (2015), “Nghiên cứu kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp tắc mạch hóa dầu sử dụng hạt vi cầu Dc Beads”, Viện nghiên cứu khoa học y dược lâm sàng 108. 28. Bùi Diệu, Nguyễn Thị Hoài Nga (2012), “Khảo sát giai đoạn bệnh ở bệnh nhân ung thư đến khám và điều trị tại một số cơ sở chuyên khoa ung bướu”, Tạp chí Ung thư học Việt nam, 4, 29-32. 29. Burrel M, Reig M, Forner A et al (2012), “Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolisation (TACE) using drug eluting beads. Implications for clinical practice and trial design”, J Hepatol, 56, 1330–1335. 30. EASL (2012), “EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma”, Journal of Hepatolog, 56, 908-943. 31. Jelic S., Sotiropoulos GC. (2010), “Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up”, Annals of Oncology, 21(5), 59-64. 32. Park JW., Amarapurkar D., Chao Y., et al. (2013), “Consensus recommendations and review by an International Expert Panel on
  61. Interventions in Hepatocellular Carcinoma (EPOIHCC)”, Liver International, 33(3), 327-337. 33. Phạm Trung Dũng (2019), “Kết quả sống thêm lâu dài của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được điều trị bằng phương pháp nút mạch hóa dầu và nút mạch hóa chất sử dụng hạt vi cầu DC-BEADS”, Tạp chí Y học Lâm sàng, 53, 46-53. 34. Lê Thị My (2014), “Nghiên cứu hiệu quả bước đầu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng đốt sóng cao tần tại khoa chẩn đoán hình ảnh bệnh viện Bạch Mai”, Bệnh viện Bạch Mai. 35. Lương Ngọc Khuê, Mai Trọng Khoa và CS. (2020), “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bướu”, Bộ Y tế năm 2020. 36. Omata M, Lesmana LA, Tateishi R et al (2010), “Asian Pacific Association for the Study of the Liver consensus recommendations on hepatocellular carcinoma”, Hepatol Int, 4(2), 439 -74. 37. Lê Văn Don, Vũ Văn Khiên, Nguyễn Anh Tuấn và CS. (2000), “Giá trị của AFP trong chẩn đoán xác định, tiên lượng và theo dõi điều trị một số thể ung thư gan nguyên phát”, Nội khoa, 2, 8-11. 38. Trevisani F., D`Intino PE., Morselli-Labate AM., et al. (2001), “Serum α- fetoprotein for diagnosis of hepatocellular carcinoma in patients with chronic liver disease: influence of HBsAg and anti-HCV status”, Journal of Hepatology, 34, 570-575. 39. Lê Văn Trường (2006), “Nghiên cứu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan kích thước trên 5cm bằng phương pháp tắc mạch hóa dầu chọn lọc”, Học Viện Quân Y. 40. Huỳnh Đức Long và CS. (2000), “Ứng dụng phương pháp gây nghẽn mạch kết hợp với tiêm thuốc hóa trị TOCE trong điều trị ung thư gan nguyên phát báo cáo 201 trường hợp tại Bệnh viện Chợ Rẫy”, Thời sự Y dược học, 10, 233- 237. 41. Phạm Minh Thông (2004), “Đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng nút hoá chất động mạch gan trên 134 bệnh nhân ở Bệnh Viện Bạch Mai”, Tạp chí Nghiên cứu Y học, 27(1), 99-104. 42. Masamichi K. (2002), “Pathological Evolution of Early Hepatocellular carcinoma”, Oncology, 62(1), 43-47. 43. Lammer J., Malagari K., Vogl T., et al. (2010), “Prospective Randomized Study of Doxorubicin-Eluting-Bead Embolization in the Treatment of
  62. Hepatocellular Carcinoma: Results of the PRECISION V Study”, Cardiovasc Intervent Radiol, 33, 41-52. 44. Nguyễn Tiến Thịnh (2010), “Nghiên cứu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng phương pháp đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp tắc mạch hóa dầu”, Viện Nghiên cứu Khoa học Y dược Lâm sàng 108. 45. Nguyễn Khánh Trạch, Nguyễn Trường Sơn, Trần Minh Phương và CS. (2002), “Nhận xét kết quả điều trị ung thư gan nguyên phát bằng phương pháp tiêm hóa chất và nút động mạch gan tại khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai”, Tạp chí Nội khoa, 1, 6-11. 46. Golfieri R., Giampalma E., Renzulli M., et al. (2014), “Randomised controlled trial of doxorubicin-eluting beads vs conventional chemoembolisation for hepatocellular carcinoma”, British Journal of Cancer, 111(2), 255-264. 47. Liu YS., Ming CO., Tsai YT., et al. (2015), “Transarterial Chemoembolization Using Gelatin Sponges or Microspheres Plus LipiodolDoxorubicin versus Doxorubicin-Loaded Beads for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma”, Korean J Radiol., 16(1), 125-132. 48. Malagari K., Pomoni M., Spyridopoulos TN., et al. (2010), “Safety Profile of Sequential Transcatheter Chemoembolization with DC Bead™: Results of 237 Hepatocellular Carcinoma (HCC) Patients”, Cardio Vascular and Interventional Radiology, 34(4), 774-785. 49. Zhang, Zs., Li, Hz., Ma, C. et al. (2019), “Conventional versus drug-eluting beads chemoembolization for infiltrative hepatocellular carcinoma: a comparison of efficacy and safety”, BMC Cancer, 19, 1162. 50. Song MJ., Chun HJ., Song DS., et al. (2012), “Comparative study between Doxorubicin-eluting beads and conventional transarterial chemoembolization for treatment of hepatocellular carcinoma “, Journal of Hepatology, 57(6), 1244-1250. 51. Shashi B. Paul, Hanish Sharma (2014), “Role of Transcatheter Intraarterial Therapies for Hepatocellular Carcinoma”, Journal of Clinical and Experimental Hepatology, 4, 112-121. 52. Varela M., Isabel RM., Burrel M., et al. (2007), “Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with drug eluting beads: Efficacy and doxorubicin pharmacokinetics”, Journal of Hepatology, 46(3), 474-481.
  63. 53. Chan Park, Jin Hyoung Kim, et al (2020), “Imaging Predictors of Survival in Patients with Single Small Hepatocellular Carcinoma Treated with Transarterial Chemoembolization”, Korean Journal of Radiology. 54. Burrel M., María R., Alejandro F., et al. (2012), “Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolisation (TACE) using Drug Eluting Beads. Implications for clinical practice and trial design”, Journal of Hepatology, 56(6), 1330-1335. 55. Nguyễn Công Long, Đào Văn Long, Phạm Thị Kim Dung và CS. (2015), “Đánh giá hiệu quả của nút hóa chất động mạch gan ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan theo dõi sau 5 năm”, Y học lâm sàng, 84, 25-30. 56. Amitabh Suman (2014), “Factors affecting outcomes in Patients with Hepatocellular Carcinoma treated with Transarterial Chemoembolization”, Universal Journal of Clinical Medicine, 2(2), 43-48. 57. Liu, L., Zhao, Y., Jia, J. et al. (2016), “The Prognostic Value of Alpha- Fetoprotein Response for Advanced-Stage Hepatocellular Carcinoma Treated with Sorafenib Combined with Transarterial Chemoembolization”, Sci Rep, 6, 19851. 58. Yue-Lin Zhang, Chun-Hui Nie, et al (2020). “Adjuvant Transarterial Chemoembolization for Barcelona Clinic Liver Cancer Stage A Hepatocellular Carcinoma After Hepatectomy”, Front. Oncol. 59. Liu S, Li H, et al (2019), “Tumor Size Affects Efficacy of Adjuvant Transarterial Chemoembolization in Patients with Hepatocellular Carcinoma and Microvascular Invasion”, Oncologist, 4, 513-520. 60. Mishra, G., Dev, A., Paul, E. et al (2020), “Prognostic role of alpha-fetoprotein in patients with hepatocellular carcinoma treated with repeat transarterial chemoembolisation”, BMC Cancer, 20, 483. 61. Cerban R, Ester C, et al (2018), “Evaluation of Tumor Response Using Alpha- fetoprotein and Des-gamma-carboxy Prothrombin in Hepatocellular Carcinoma Patients Who Underwent Transarterial Chemoembolization”, Chirurgia (Bucur), 113(4), 524 - 533. 62. Masatoshi Kudo (2019), “A New Treatment Option for Intermediate Stage Hepatocellular Carcinoma with High Tumor Burden: Initial Lenvatinib Therapy with Subsequent Selective TACE”, Liver Cancer 2019, 8, 299 – 311. 63. Weeda VB, Murawski M, McCabe AJ, Maibach R, Brugières L, Roebuck D, Fabre M, Zimmermann A, Otte JB, Sullivan M, et al (2013), “Fibrolamellar