Khóa luận Đặc điểm một số tác dụng phụ của bệnh nhân điều trị bằng HTKNR hổ mang Naja Kouthia tại Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai 2019

75 trang thiennha21 18/04/2022 3270

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Đặc điểm một số tác dụng phụ của bệnh nhân điều trị bằng HTKNR hổ mang Naja Kouthia tại Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai 2019", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

khoa_luan_dac_diem_mot_so_tac_dung_phu_cua_benh_nhan_dieu_tr.pdf

Nội dung text: Khóa luận Đặc điểm một số tác dụng phụ của bệnh nhân điều trị bằng HTKNR hổ mang Naja Kouthia tại Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai 2019

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC NGUYỄN QUANG ANH ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ TÁC DỤNG PHỤ Ở BỆNH NHÂN ĐƯỢC SỬ DỤNG HUYẾT THANH KHÁNG NỌC RẮN HỔ MANG NAJA KOUTHIA TẠI TRUNG TÂM CHỐNG ĐỘC BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2019 KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội - 2020
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC NGUYỄN QUANG ANH ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ TÁC DỤNG PHỤ Ở BỆNH NHÂN ĐƯỢC SỬ DỤNG HUYẾT THANH KHÁNG NỌC RẮN HỔ MANG NAJA KOUTHIA TẠI TRUNG TÂM CHỐNG ĐỘC BỆNH VIỆN BẠCH MAI NĂM 2019 KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khĩa: QH.2015.Y Người hướng dẫn 1: TS.BS. LÊ QUANG THUẬN Người hướng dẫn 2: ThS.BS HUỲNH THỊ NHUNG Hà Nội - 2020
LỜI CẢM ƠN Trong quá trình làm và hồn thành khĩa luận tốt nghiệp này, tơi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của các thầy cơ, anh chị và các bạn. Tơi xin gửi lời cảm ơn, cùng với sự biết ơn chân thành và sâu sắc của tơi tới: - TS.BS Lê Quang Thuận - Phĩ Giám Đốc Trung Tâm Chống Độc, Bệnh viện Bạch Mai Hà Nội. - ThS.BS. Huỳnh Thị Nhung - Bộ mơn Nội, Khoa Y - Dược, Đại học Quốc Gia Hà Nội. Là những thầy cơ đã tận tình, nghiêm khắc chỉ bảo, hướng dẫn, đồng hành, giúp đỡ tơi trong suốt quá trình thực hiện khĩa luận từ những ngày đầu tiên. Tơi xin cám ơn Bệnh viện Bạch Mai, cụ thể là các bác sỹ, điều dưỡng, anh/chị nhân viên Trung tâm Chống Độc; phịng Lưu trữ hồ sơ bệnh án Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện để tơi cĩ thể thực hiện khĩa luận này. Tơi cũng xin gửi lời cám ơn tới Ban giám hiệu Đại học Quốc Gia Hà Nội, các phịng ban khoa Y Dược, cùng tồn thể nhân viên, các thầy/cơ giáo trong trường đã cho tơi những kiến thức quý báu trong suốt những năm học tập và rèn luyện tại khoa. Cuối cùng, tơi xin gửi lời cám ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đã luơn sát cánh, giúp đỡ và động viên tơi trong những lúc khĩ khăn nhất, giúp tơi cĩ điều kiện để học tập và hồn thành chương trình học một cách suơn sẻ. Hà Nội, ngày 13 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Nguyễn Quang Anh
DANH MỤC CHỮ KÍ HIỆU, VIẾT TẮT Activated partial thromboplastin time - Thời gian APTTb/c thromboplastin một phần hoạt hĩa (bệnh/chứng) Activated partial thromboplastin time (s) - Thời gian APTTs thromboplastin một phần hoạt hĩa (giây) BN Bệnh nhân CK Creatinine cs. Cộng sự GOT Glutamic oxaloacetic transaminase GPT Alanine aminotransferase HTKNR Huyết thanh kháng nọc rắn IgG Imunoglobulin INR International Normalized Ratio LD50 Median lethal dose - Liều gây chết trung bình PT Prothrombi WHO World Health Organization - Tổ chức Y tế Thế giới
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tên bảng Trang Tỷ lệ tử vong của BN bị rắn cắn của 2 nhĩm cĩ sử dụng HTKNR 1.1 và nhĩm khơng sử dụng HTKNR tại Trung tâm cấp cứu Sài Gịn 5 và Bệnh viện Chợ Rẫy từ 1979 - 1996 . Tỷ lệ xảy ra các tác dụng khơng mong muốn trong nghiên cứu của Otero - Patinõ, Segura A, Herrera M, và cs., (1998), về so 1.2 16 sánh các tác dụng đối với bệnh nhân của 2 loại HTKNR dạng IgG và F(ab’)2 đều kháng nọc rắn Bothrops Asper tại Columbia. Tỷ lệ xảy ra các tác dụng khơng mong muốn trong nghiên cứu của S.P.Bush, A.M.Ruha, S.A.Seifert và cs., (2014), về so sánh 1.3 18 các tác dụng đối với bệnh nhân của 2 loại HTKNR dạng F(ab) và F(ab’)2 đều kháng nọc rắn Bothrops Asper tại Columbia. So sánh tỷ lệ số BN cĩ các tác dụng khơng mong muốn khi điều 1.4 23 trị bằng 2 loại HTKNR PolongaTab và Haffkine. Các tác dụng khơng mong muốn xảy ra trên BN khi điều trị bằng 1.5 23 2 loại HTKNR PolongaTab và Haffkine. Tỷ lệ số BN cĩ các tác dụng khơng mong muốn khi điều trị bằng HTKNR Naja Kouthia do Viện Vắc - xin và Sinh phẩm Y tế 1.6 24 (IVAC) sản suất, theo nghiên cứu của Phạm Duệ và Ngơ Đức Ngọc (2017). Các tác dụng khơng mong muốn xảy ra trên BN điều trị bằng HTKNR Naja Kouthia do Viện Vắc - xin và Sinh phẩm Y tế 1.7 24 (IVAC) sản suất, theo nghiên cứu của Phạm Duệ và Ngơ Đức Ngọc (2017). 3.1 Đặc điểm về tuổi, giới tính của bệnh nhân. 30 3.2 Đặc điểm về địa lý của BN trong nghiên cứu. 31 3.3 Đặc điểm vị trí rắn cắn trên cơ thể BN. 32 3.4 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng của BN khi nhập viện. 33
3.5 Đặc điểm chỉ số xét nghiệm Huyết học tế bào của BN. 33 3.6 Đặc điểm chỉ số Huyết học đơng máu của BN. 34 3.7 Đặc điểm chỉ số Sinh hố máu của BN. 35 3.8 Đặc điểm sử dụng huyết thanh. 35 3.9 Các tác dụng khơng mong muốn của huyết thanh. 36 3.10 Đặc điểm phản ứng liên quan đến việc sử dụng huyết thanh. 36 3.11 Đặc điểm xử trí sau khi xảy ra phản ứng. 37 So sánh một số đặc điểm ở 2 nhĩm bệnh nhân cĩ và khơng cĩ 3.12 37 phản ứng với huyết thanh kháng nọc. 4.1 So sánh đặc điểm ba loại HTKNR: IgG, F(ab’)2 và F(ab) [57]. 42 Các triệu chứng tác dụng khơng mong muốn thường gặp trong 4.2 43 các nghiên cứu.
DANH MỤC CÁC HÌNH Hình Tên hình Trang 1.1 Lưng của rắn hổ mang Naja Kouthia. 6 1.2 Rắn hổ mang Naja Kouthia. 6 1.3 Các dấu hiệu nhiễm độc nọc rắn hổ mang. 9 1.4 Phân tách các mảnh F(ab) và F(ab’)2 từ IgG. 16 1.5 Ảnh chụp HTKNR được sử dụng trong nghiên cứu. 21 1.6 Cấu trúc của một phân tử kháng thể. 22
DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ Tên biểu đồ Trang Phân bố bệnh nhân bị các loại rắn độc cắn tại Bệnh viện Chợ 1.1 4 Rẫy từ năm 1990 - 1998 (n=1997). Số lượng bệnh nhân rắn cắn và tử vong tại Trung tâm cấp cứu 1.2 5 Sài Gịn và Bệnh viện Chợ Rẫy từ 1979 - 1996. 3.1 Đặc điểm về địa chỉ của BN trong nghiên cứu. 31 3.2 Đặc điểm vị trí rắn cắn trên cơ thể BN. 32
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1. TỔNG QUAN 3 1.1. Rắn độc và tai nạn rắn độc cắn 3 1.1.1. Rắn độc và tai nạn rắn độc cắn trên thế giới 3 1.1.2. Rắn độc và tai nạn rắn độc cắn tại Việt Nam 3 1.1.2.1. Rắn độc ở Việt Nam 3 1.1.2.2. Tình hình rắn độc cắn ở Việt Nam 4 1.2. Tổng quan về rắn hổ mang Naja Kouthia 6 1.2.1. Hình dạng, nơi sinh sống, của rắn hổ mang Naja Kouthia 6 1.2.2. Nọc rắn và cơ chế gây độc của nọc độc rắn hổ mang Naja Kouthia 7 1.2.2.1. Nọc rắn 7 1.2.2.2 Cơ chế gây độc của nọc rắn hổ mang 8 1.3. Sơ cứu và Điều trị rắn hổ mang cắn 10 1.3.1. Sơ cứu 10 1.3.2. Điều trị hỗ trợ 11 1.3.3. Điều trị đặc hiệu 11 1.4. Tổng quan về huyết thanh kháng nọc rắn 13 1.4.1. Thành phần của huyết thanh kháng nọc rắn 13 1.4.1.1. Nguyên lý sản xuất huyết thanh kháng nọc 13 1.4.1.2. Tình hình sản xuất huyết thanh kháng nọc ở Việt Nam 19 1.4.1.3. Giới thiệu về HTKNR được sử dụng trong nghiên cứu 20 1.4.2. Cơ chế tác dụng của huyết thanh kháng nọc rắn đối với bệnh nhân 21 1.4.3. Tác dụng khơng mong muốn, tương tác thuốc của huyết thanh kháng nọc rắn 22 1.4.3.1. Các tác dụng khơng mong muốn 22 1.4.3.2. Tương tác thuốc 24
1.5 Vài nét về địa điểm tiến hành nghiên cứu 25 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26 2.1. Đối tượng nghiên cứu 26 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 26 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 26 2.1.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu 27 2.2. Phương pháp nghiên cứu 27 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 27 2.2.2. Cỡ mẫu 27 2.2.3. Quy trình thu thập số liệu 27 2.3. Nội dung nghiên cứu 27 2.3.1. Thống kê các đặc điểm chung, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhĩm bệnh nhân được nghiên cứu 27 2.3.2. Thống kê các tác dụng khơng mong muốn do Huyết thanh kháng nọc rắn gây ra trên bệnh nhân được sử dụng 28 2.3.3. Các phương pháp xử trí 28 2.4. Các phương pháp xử lý số liệu 28 2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 29 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30 3.1. Một số đặc điểm chung về bệnh nhân 30 3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới tính của bệnh nhân 30 3.1.2. Đặc điểm về địa lý 31 3.1.3. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng 32 3.1.4. Đặc điểm triệu chứng cận lâm sàng 33 3.2. Kết quả điều trị huyết thanh kháng nọc 35 3.3. So sánh một số đặc điểm ở 2 nhĩm bệnh nhân cĩ và khơng cĩ phản ứng với huyết thanh kháng nọc 37 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN 39
4.1. Một số đặc điểm chung về bệnh nhân 39 4.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới 39 4.1.2. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng 40 4.1.3. Đặc điểm triệu chứng cận lâm sàng 41 4.2. Đặc điểm tác dụng khơng mong muốn khi dùng huyết thanh kháng nọc 41 4.2.1. Đặc điểm sử dụng huyết thanh kháng nọc 41 4.2.2. Đặc điểm tác dụng khơng mong muốn huyết thanh kháng nọc 43 4.2.3. Đặc điểm xử trí tác dụng khơng mong muốn của huyết thanh kháng nọc 45 4.3. So sánh một số đặc điểm bệnh nhân giữa hai nhĩm cĩ và khơng phản ứng với huyết thanh kháng nọc 47 4.4. Một số hạn chế của đề tài 47 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 48 Kết luận 48 Đề xuất 49
ĐẶT VẤN ĐỀ Rắn độc cắn là một bệnh lý thường gặp trên thế giới [1], và người bị rắn cắn cĩ tỷ lệ tử vong cao [1]. Mỗi năm thế giới cĩ tới 5 triệu người bị rắn cắn, làm chết khoảng từ 20.000 đến 125.000 người [1]. 50% số nạn nhân này thuộc về các quốc gia Châu Á và Châu Phi [4], [5]. Một trong những nguyên nhân quan trọng nhất làm cho số lượng bệnh nhân rắn cắn tử vong tăng là thiếu hoặc khơng cĩ huyết thanh kháng nọc rắn (HTKNR) để điều trị. Vấn đề này đang ở mức báo động tồn cầu [6], [7]. Việt Nam là nước cĩ khí hậu nằm trong vùng nhiệt đới, điều kiện địa lý và thời tiết rất thuận lợi cho các lồi phát triển, đặc biệt là các lồi rắn độc. Theo Nguyễn Văn Sáng và cs. (1996), ở nước ta cĩ khoảng 146 lồi rắn, trong đĩ cĩ 31 lồi rắn độc nguy hại cho người (18 lồi trên cạn và 13 lồi rắn biển) [8]. Rắn hổ mang là loại rắn độc thường gặp nhất, trong đĩ cĩ rắn hổ mang Bắc, rắn hổ đất, và rắn hổ mèo. Ước tính tại Việt Nam mỗi năm cĩ tới 30.000 người bị rắn độc cắn [9]. Về điều trị, ngồi các điều trị hỗ trợ thì HTKNR là thuốc đặc trị cho bệnh nhân bị nhiễm độc nọc rắn [10], [11], [12]. Trên thế giới, việc điều trị bằng HTKNR đã được tiến hành từ những năm 1895 [25]. Trước năm 1990, nước ta vẫn chưa sản xuất được bất cứ loại HTKNR để điều trị cho bệnh nhân nhiễm độc rắn độc. Vì vậy, tỷ lệ tử vong của nhĩm bệnh nhân rắn cắn nhiễm độc nặng rất cao, khoảng 19,5% [13]. Đáp ứng yêu cầu thực tế, từ năm 1990, Bộ Y tế đã cho phép Đơn vị nghiên cứu rắn - Bệnh viện Chợ Rẫy, Trung tâm Chống độc - Bệnh viện Bạch Mai, thực hiện loạt đề tài khoa học chế tạo HTKNR. Đến nay, cĩ nhiều loại HTKNR, bao gồm HTKNR hổ đất (Naja Kouthia), hổ mang (Naja atra) đã được sản xuất, ứng dụng lâm sàng an tồn và hiệu quả, gĩp phần quyết định giảm tỷ lệ tử xuống cịn khoảng 3,1% [9], [13]. Tuy đã được nghiên cứu kĩ lưỡng, nhưng khi đưa vào sử dụng, bất kì một loại thuốc nào cũng cĩ thể gây ra tác dụng phụ (tác dụng khơng mong muốn). Đặc biệt, là khi HTKNR được điều chế từ các loại huyết thanh của động vật thì nguy cơ phản ứng dị ứng lại càng tăng. 1
Trên thế giới, đối với HTKNR, tỷ lệ xảy ra tác dụng khơng mong muốn trên các bệnh nhân dao dộng từ 12,9 - 64,5% [25], [28]. Tại Việt Nam, đã cĩ một số nhiều nghiên cứu về các tác dụng khơng mong muốn xảy ra trên bệnh nhân sử dụng HTKNR, với tỷ lệ tác dụng khơng mong muốn xảy ra trên bệnh nhân khoảng 10,14% với HTKNR hổ đất do Viện Vắc - xin và Sinh phẩm Y tế Nha Trang sản xuất [2]. Tuy nhiên, mặc dù đã được sản xuất theo qui trình chuẩn, thì nguy cơ phản ứng với HTKNR là luơn tồn tại và thường xuyên cần được đánh giá và phản hồi để tiếp tục nâng cao chất lượng chẩn đốn và điều trị cũng như chất lượng của HTKNR. Vì những lý do trên, chúng tơi thực hiện đề tài nghiên cứu “Đặc điểm một số tác dụng phụ của bệnh nhân điều trị bằng HTKNR hổ mang Naja Kouthia tại Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai 2019” với mục tiêu: - Khái quát đặc điểm một số tác dụng khơng mong muốn ở bệnh nhân được sử dụng huyết thanh kháng nọc rắn hổ mang Naja Kouthia tại Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai năm 2019. - So sánh một số đặc điểm khác biệt giữa nhĩm bệnh nhân cĩ và khơng xảy ra tác dụng khơng mong muốn với HTKNR hổ Naja Kouthia. 2
Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. Rắn độc và tai nạn rắn độc cắn 1.1.1. Rắn độc và tai nạn rắn độc cắn trên thế giới Rắn là lồi bị sát phân bố khắp nơi trên thế giới ngoại trừ bắc cực. Theo phân loại học, rắn thuộc ngành Dây sống (Chordata), bộ Cĩ vảy (Squamata), lớp Bị sát (Reptile) [8], [15]. Theo Halliday T., Adler K. (2002) và Mehrtens, J.M. (1987) trong số trên 3.000 lồi rắn cĩ mặt trên trái đất thì khoảng 375 lồi là rắn độc và thuộc vào bốn họ: Viperidae, Elapidae, Atractaspididae và Colubridae [16], [17]. Rắn độc cắn là vấn đề y tế và xã hội lớn ở nhiều nước trong các vùng nhiệt đới và cận nhiệt đới, đặc biệt là ở các nước nghèo và đang phát triển, trong đĩ cĩ Việt Nam. Theo Swaroop S., Grap B. (1954) và Chippaux J.P. (1998), hàng năm trên thế giới ước tính cĩ khoảng 5 triệu trường hợp bị rắn cắn, trong đĩ cĩ hơn 20.000 - 125.000 trường hợp bị chết do rắn độc cắn [1], [18]. Hai khu vực cĩ nhiều nạn nhân tử vong do bị rắn cắn nhất là Châu Á và Châu Phi [19], [20], [21]. Myanmar báo cáo năm 1991 cĩ 14000 BN bị rắn độc cắn với 1000 BN tử vong và năm 1997 cĩ 8000 BN bị rắn độc cắn với 500 BN tử vong [22]. Thái Lan năm 1985 và năm 1989 cĩ 3377 BN và 6038 BN bị rắn độc cắn mỗi năm, năm 1991 cĩ 6733 BN trong đĩ tử vong 19 BN, năm 1994 cĩ 8486 BN với 9 BN tử vong [22]. 1.1.2. Rắn độc và tai nạn rắn độc cắn tại Việt Nam 1.1.2.1. Rắn độc ở Việt Nam Nước ta nằm trong vùng nhiệt đới với địa hình và khí hậu khác nhau giữa các miền Bắc, Trung, Nam. Đặc điểm tự nhiên đĩ đã tạo nên sự đa dạng sinh học ở nước ta, trong đĩ cĩ rắn độc. Nghiên cứu sinh thái học các lồi rắn của Việt Nam đã được nhiều tác giả tiến hành và đã được tổng kết lại một cách hệ thống. Theo Nguyễn Văn Sáng và cs. (1996), Việt Nam cĩ 146 lồi rắn, trong đĩ cĩ 31 lồi rắn độc phân bố cả trên cạn và dưới nước [8]. Rắn độc ở Việt Nam chủ yếu thuộc hai họ cĩ tầm y học quan trọng là họ rắn hổ và họ rắn lục [9], [10]. 3
1.1.2.2. Tình hình rắn độc cắn ở Việt Nam Tai nạn rắn cắn xảy ra ở hầu hết các vùng trong cả nước. Các chuyên gia ước tính mỗi năm nước ta cĩ khoảng 30,000 trường hợp bị rắn cắn. Tỷ lệ tử vong do rắn độc cắn chưa được thống kê đầy đủ [24].Các báo cáo tổng kết tại khoa Hồi sức cấp cứu A9 BỆNH VIỆN Bạch Mai, tỷ lệ tử vong của nhĩm BN bị rắn hổ cắn là 20% (1987 - 1991); 11,9% (1991 - 1993); 5,4% (1994 - 1997) [23]. Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, hàng năm cĩ từ 600 đến 1.000 bệnh nhân rắn cắn nhập viện [13], [29]. Theo nghiên cứu của Trịnh Xuân Kiếm và cs. (2000), tỉ lệ rắn cắn thay đổi theo từng vùng miền khác nhau trên cả nước [29]. Hầu hết các trường hợp rắn độc cắn điều trị tại Trại rắn Đồng Tâm là do rắn lục và rắn hổ đất [27]; trong khi tại Bệnh viện Chợ Rẫy, tỉ lệ rắn độc thay đổi: lục xanh 43,3%, hổ đất 27,5%, chồm quạp 19,4%, hổ mèo 6,3%, hổ chúa 1,2%, cạp nia Nam 2,1% và rắn biển 0,2% [29]. Hiện nay, HTKNR đơn đặc hiệu đã cĩ 7 loại: hổ đất, hổ mang, hổ chúa, rắn cạp nia Nam, rắn cạp nia Bắc, rắn lục xanh và rắn chàm quạp. Biểu đồ 1.1. Phân bố bệnh nhân bị các loại rắn độc cắn tại Bệnh viện Chợ Rẫy từ năm 1990 - 1998 (n=1997). *Nguồn: theo Trịnh Xuân Kiếm và cs. (2000)[29] 4
Số NN 600 529 500 TTCC (SG) 358 BVCR 417 400 299 314 300 216 200 151 128 71 103 100 76 67 71 58 57 57 68 39 0 4 0 11 0 6 0 9 0 11 12 13 8 0 0 0 1979 1980 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 Năm Biểu đồ 1.2. Số lượng bệnh nhân rắn cắn và tử vong tại Trung tâm cấp cứu Sài Gịn và Bệnh viện Chợ Rẫy từ 1979 - 1996. *Nguồn: theo Trịnh Xuân Kiếm và cs. (1997)[13] Bảng 1.1. Tỷ lệ tử vong của BN bị rắn cắn của 2 nhĩm cĩ sử dụng HTKNR và nhĩm khơng sử dụng HTKNR tại Trung tâm cấp cứu Sài Gịn và Bệnh viện Chợ Rẫy từ 1979 - 1996 . Tử vong chung 8% 35/1709 (2,04%) Tử vong do rắn độc 20% 8/41 (19,5%) 35/1122 (3,11%) Điều trị đặc hiệu KHƠNG HTKNR CĨ HTKNR 5
1.2. Tổng quan về rắn hổ mang Naja Kouthia 1.2.1. Hình dạng, nơi sinh sống, của rắn hổ mang Naja Kouthia Rắn hổ mang một mắt kính hay gọi tắt là rắn hổ đất (Naja Kouthia) là 1 lồi rắn thuộc họ Elapidae, phân bố rộng từ Trung Á đến Nam Á. Đặc điểm nổi bật của lồi rắn này là khi bạnh cổ, sau gáy của chúng sẽ hiện rõ một vịng trịn màu sáng giống như chiếc mắt kính. Ở hai bên hoa văn hình trịn này cĩ 2 dải màu trắng giống như gọng kính. Phần dưới cổ cĩ một dải rộng sẫm màu nằm ngang. Lưng của rắn hổ mang đất thường cĩ màu vàng lục hoặc nâu sẫm. Hình 1.1. Lưng của rắn hổ mang Naja Kouthia. Tại Việt Nam, Naja Kouthia phân bố chủ yếu tại miền Bắc hoặc miền Tây Nam Bộ [46]. Hình 1.2. Rắn hổ mang Naja Kouthia. 6
1.2.2. Nọc rắn và cơ chế gây độc của nọc độc rắn hổ mang Naja Kouthia 1.2.2.1. Nọc rắn Nọc rắn được tiết ra từ tuyến nọc nằm gần sau mắt. Nọc rắn là hỗn hợp nhiều độc tố và các enzym cĩ bản chất là proteins, peptid, các acid amin và một số khống chất [9], [11]. Tổ hợp các độc tố và enzym làm cho nọc rắn trở thành một hỗn hợp sinh học cĩ hoạt tính để vừa là phương tiện tự vệ, vừa là cơng cụ bắt mồi và tiêu hố con mồi một cách rất hiệu quả. Tự vệ là chức năng đầu tiên của nọc rắn. Biện pháp tự vệ hữu hiệu nhất cùa các lồi rắn là các vết cắn gây đau do nọc rắn. Nhiều loại động vật dùng nọc độc cĩ các độc tố tác dụng nhanh và đặc hiệu làm bất động hoặc giết con mồi. Nọc rắn chứa nhiều độc tố gây tử vong cao tác động lên các chức năng sinh tồn của cơ thể: hệ thần kinh, hệ tuần hồn, trực tiếp lên tim và hệ đơng cầm máu. Tác động thường gặp của nọc rắn là giúp tiêu hố con mồi. Do đĩ, thành phần nọc rắn cĩ mặt nhiều hỗn hợp các độc tố và các men gây chết cĩ tác động mạnh và hữu hiệu. Nọc rắn độc sau đơng khơ là hỗn hợp các chất vơ cơ (Al, Cu, Zn, Ag ) và các chất hữu cơ phần lớn là loại protein cĩ trọng lượng phân tử thấp, trong đĩ cĩ cả một hệ thống enzym phong phú: Protease, phospholipase, hyaluronidase, cholinesterase, phosphatase, 5 - nucleotidase, ribonuclease [9], [30]. Các độc tố và men một số lồi gây hoại tử cơ vân [31]. Một số độc tố và men tác động lên hệ thống đơng cầm máu [32], [33]. Độc tố cũng cĩ thể tác động gây độc cho tim (cardiotoxin) [34]. Markland F.S. (1998) và Matsui T. và cs. (2000) đã tổng hợp lại cơ chế gây rối loạn đơng cầm máu và tạo thành huyêt khối của nọc rắn [35], [36]. Meb D. và cs. (1990) và Ownby C.L. (1998) chứng minh tác động của độc tố cơ từ nọc rắn [37], [38]. Fletcher J.E. và cs. (1986) chứng minh vai trị của độc tố phospholipase A2 (PLA2) trong việc giải phĩng acetylcholine và choline tại khớp thần kinh - cơ [39]. Nọc của các loại rắn độc đa phần cĩ bản chất là các protein cĩ trọng lượng phân tử lớn khoảng từ 50 - 125 kDa, trong đĩ cĩ chứa rất nhiều hoạt chất khác nhau tuỳ thuộc mỗi lồi rắn mà chúng cĩ các hoạt chất đặc trưng theo lồi [9]. Do 7
cĩ bản chất như trên nên nọc rắn độc cĩ tính sinh miễn dịch tốt [10], [40]. Hơn nữa trong thành phần nọc rắn cĩ nhiều hoạt chất giống nhau giữa các loại rắn khác nhau trong cùng một họ nên dễ tạo nên phản ứng chéo giữa huyết thanh kháng lại loại nọc rắn này với các quyết định kháng nguyên cĩ trong nọc độc của một số lồi rắn khác cùng họ [9], [10]. 1.2.2.2 Cơ chế gây độc của nọc rắn hổ mang Nọc rắn độc được coi là một phức hợp phát triển cao nhất trong số các độc tố do động vật và thực vật tạo ra. Nọc rắn chứa một số lượng lớn các chất cĩ hoạt tính dược lý mạnh và mỗi độc tố trong số này cĩ những phương thức hoạt động đặc hiệu. Khi bị rắn độc cắn, các chất này được tiêm qua vết cắn vào cơ thể nạn nhân bắt đầu hoạt động theo các kiểu độc lập, hiệp đồng hoặc đối kháng. Nọc rắn độc cĩ thể gây ra rất nhiều biểu hiện nhiễm độc trên lâm sàng bao gồm: § Nhiễm độc tại chỗ Vết cắn thường được quan sát trên chi nạn nhân. Nĩ cĩ thể là một, hai hoặc nhiều dấu răng độc tuỳ thuộc vào số lần bị cắn. Vết cắn cũng cĩ thể do bị cào xước hoặc từ nhiều dấu răng khơng độc tạo nên. Hơn nữa, khoảng cách giữa hai răng độc cĩ thể phản ánh kích thước của rắn nhưng nĩ cũng phụ thuộc lồi rắn khác nhau. Dấu hiệu tại chỗ tuỳ thuộc vào lượng nọc rắn xâm nhập vào cơ thể và đặc tính sinh học nọc rắn của từng họ rắn khác [41], [42]. Nhiễm độc tại chỗ cĩ thể từ khơng cĩ triệu chứng tới rất nặng. Các dấu hiệu và triệu chứng tại chỗ bao gồm: Dấu răng, đau, sưng nề, vết sưng đỏ, vết bầm máu, chảy máu, viêm mạch bạch huyết, hạch bạch huyết sưng to, bĩng nước và hoại tử [42]. Dù vết cắn khơng cĩ dấu răng cũng khơng được loại trừ rắn độc cắn. Bệnh nhân phải được theo dõi trong bệnh viện cho đến khi chứng minh được vết cắn này do rắn khơng độc gây ra. Ngồi ra, các triệu chứng tại chỗ cĩ thể thay đổi do một số các biện pháp sơ cứu ban đầu gây ra như rạch, nặn máu, ga - rơ [11]. 8
Hình 1.3. Các dấu hiệu nhiễm độc nọc rắn hổ mang. § Nhiễm độc tồn thân [46] - Dấu hiệu thần kinh: Nhiễm độc thần kinh là tác dụng đầu tiên của nọc rắn hổ mang, liệt các dây thần kinh sọ não cĩ thể xuất hiện trước và cĩ thể gây liệt cơ hơ hấp cũng như liệt mềm ngoại vi. Liệt do độc tố thần kinh thường là hậu quả của các độc tố thần kinh tác dụng lên điểm nối thần kinh cơ ở trước hoặc sau synapse, các độc tố này tác dụng lên tồn thân hơn là tại chỗ, ảnh hưởng lên tất cả các cơ vân trong đĩ cĩ cơ hơ hấp. - Dấu hiệu ở mắt và họng: Sụp mi, đồng tử giãn, nhìn đơi và liệt cơ vận nhãn ngồi xuất hiện sau khi bị cắn đi kèm với các dấu hiệu nhiễm độc thần kinh. - Dấu hiệu tim mạch: Các độc tố với cơ tim trong nọc rắn hổ với nồng độ thấp làm tăng co bĩp cơ tim, nồng độ cao hơn sẽ làm gây thiếu máu cơ tim, loạn nhịp. Bệnh nhân cĩ thể đau tức ngực, hồi hộp đánh trống ngực, tụt huyết áp, shock tim. - Dấu hiệu hơ hấp: Liệt cơ hơ hấp xuất hiện do tác dụng nhanh chĩng của nọc độc lên thần kinh trung ương. Bệnh nhân xuất hiện khĩ thở, liệt các cơ hơ hấp dẫn đến suy hơ hấp nặng cần phải hơ hấp nhân tạo kịp thời, tuy nhiên liệt cơ hơ hấp do rắn hổ mang 9
cắn thường khơng kéo dài lâu. - Dấu hiệu cơ xương: Liệt mềm tồn thể các cơ là hậu quả của tình trạng nhiễm độc thần kinh, đa số các trường hợp bệnh nhân cịn tỉnh và biết làm theo lệnh đơn giản như vận động các đầu ngĩn chân, tay. - Dấu hiệu tiêu hố: Buồn nơn và nơn, đau bụng thường xuất hiện sau khi bị rắn hổ mang bành cắn. - Dấu hiệu tiết niệu: Đái máu và suy thận cấp cĩ thể xuất hiện sau khi nọc rắn hổ mang vào cơ thể. Dấu hiệu là đau và tổn thương cơ, yếu cơ, myoglobin niệu, tăng chuyển hố creatine thành creatinine (CK), suy thận và tăng kali bất thường trong máu. - Các rối loạn về huyết học: Cĩ thể gây rối loạn đơng máu, tình trạng đơng máu rải rác trong lịng mạch. 1.3. Sơ cứu và Điều trị rắn hổ mang cắn 1.3.1. Sơ cứu Cấp cứu đầu tiên hay sơ cứu nạn nhân rắn độc cắn là các biện pháp được tiến hành càng sớm càng tốt ngay tại hiện trường bằng các biện pháp đơn giản nhằm tăng cơ hội sống sĩt cho nạn nhân và giảm bớt các biến chứng do nhiễm độc nọc rắn gây ra [11]. - Các biện pháp khuyến cáo [59]: + Ngay sau khi bị cắn, nhanh chĩng bĩp nặn máu và cọ rửa trong chậu nước trong vài phút hoặc kết hợp dội nước hay dưới vịi nước chảy. + Băng ép bất động + Vận chuyển bệnh nhân: Cần nhanh chĩng đưa đến các cơ sở y tế gần nhất bằng phương tiện vận chuyển, vùng bị cắn cần hạn chế vận động và để thấp hơn vị trí của tim. - Các biện pháp khơng khuyến cáo [59]: Mất thời gian đi tìm thầy lang, lá thuốc, dùng hịn đá chữa rắn cắn, trích rạch, gây điện giật, chữa bằng mẹo, đặc 10
biệt là mất thời gian chờ đợi xem tác dụng của các biện pháp sơ cứu trước khi cân nhắc đến các cơ sở y tế và đến cơ sở y tế khi đã muộn, hoại tử đạt mức độ tối đa, biến chứng nặng hoặc tử vong. 1.3.2. Điều trị hỗ trợ Các biện pháp điều trị khơng đặc hiệu bao gồm điều trị triệu chứng để duy trì chức năng sống cho bệnh nhân và điều trị dự phịng biến chứng do nhiễm độc nọc rắn. Ngay khi nhận bệnh vào cấp cứu phải thơng báo ngay cho các bác sỹ chuyên về điều trị rắn độc. Tiến hành lập đường truyền tĩnh mạch bằng kim luồn để truyền dịch. Lấy máu và nước tiểu làm xét nghiệm: Cơng thức máu, đơng máu tồn bộ [Thời gian prothrombin (Prothrombine Time - PT), thời gian thromboplastin hoạt hĩa từng phần (Activated Partial Thromboplastin Time - APTT), tiểu cầu, fibrinogen và co cục máu], chức năng thận [Blood Urea Nitrogen (BUN) và creatinin], men gan [GOT và GPT], điện giải đồ, men cơ myoglobine], tổng phân tích nước tiểu và myoglobine/niệu, điện tâm đồ, khí máu động mạch. Theo dõi bệnh nhân bao gồm: Tháo ga - rơ cĩ chuẩn bị (đề phịng biến chứng ngưng tim, ngưng thở đột ngột). Theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm độc nọc rắn diễn tiến. Nếu khơng cĩ HTKNR tại cơ sở, nhanh chĩng chuyển bệnh nhân đến cơ sở khác cĩ HTKNR để điều trị đặc hiệu (đảm bảo an tồn chuyển bệnh). Nếu cĩ HTKNR đặc hiệu, cần nhanh chĩng tiến hành các biện pháp cần thiết cho việc điều trị HTKNR đặc hiệu thuận lợi [11], [24]. 1.3.3. Điều trị đặc hiệu Theo Warrell D.A. (2010) và WHO (2010), HTKNR là thuốc điều trị đặc hiệu duy nhất làm giảm tỉ lệ tử vong và biến chứng do nhiễm độc nọc rắn [11], [12]. HTKNR vẫn cĩ hiệu lực sau vài ngày hoặc một tuần bị rắn độc cắn. Tuy nhiên, HTKNR sẽ phát huy tối đa hiệu quả nếu được sử dụng càng sớm càng tốt trong vài giờ đầu sau khi bị cắn và cho đủ liều. Vì vậy, WHO (2007), Warell D.A. (2010) và Warrell D.A. và cs. (2000), khuyến cáo liều khởi đầu HTKNR cần được sử dụng càng sớm càng tốt theo đường tiêm truyền tĩnh mạch [1], [11], [24]. Theo “Hướng dẫn chẩn đốn và xử trí ngộ độc” của Bộ Y Tế (2015) [59]: § Chỉ định: 11
- HTKNR cần được chỉ định càng sớm càng tốt. Tốt nhất chỉ định trong vịng 24 giờ đầu sau khị bị cắn, cĩ thể trong vịng vài ngày đầu nếu các triệu chứng nhiễm độc nọc rắn vẫn đang tiến triển nặng lên. Để phịng tránh hoặc hạn chế tối đa tổn thương hoại tử thì HTKNR cần được dùng trong vịng vài giờ đầu. - Nếu cĩ xét nghiệm nọc rắn trong máu, chỉ định HTKNR khi cịn nọc rắn trong máu dương tính. § Thận trọng: Cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ ở các bệnh nhân sau: - Cĩ tiền sử dị ứng với các động vật (như ngựa, cừu) được dùng để sản xuất HTKNR hoặc các chế phẩm huyết thanh từ các động vật này (ví dụ huyết thanh giải độc tố uốn ván). - Người cĩ cơ địa dị ứng: đã từng bị dị ứng hoặc các bệnh dị ứng như chàm, viêm mũi dị ứng, sẩn ngứa, đặc biệt dị ứng mạnh (như hen phế quản, từng bị phản vệ). § Loại HTKNR: HTKNR hổ mang dành cho rắn hổ đất (Naja Kouthia). § Cam kết về sử dụng HTKNR: Dùng HTKNR là biện pháp điều trị tốt nhất, tuy nhiên bệnh nhân và gia đình cần được giải thích về nguy cơ cĩ thể cĩ của HTKNR và ký cam kết đồng ý trước khi dùng thuốc. § Liều HTKNR: - Liều ban đầu: từ 5 - 10 lọ. - Đánh giá ngay sau khi ngừng HTKNR liều trước và xét dùng ngay liều kế tiếp. - Các liều nhắc lại: Nếu thấy triệu chứng vẫn tiến triển nặng lên hoặc khơng cải thiện, nhắc lại trong vịng 3 giờ sau khi ngừng liều trước (càng sớm càng tốt), với liều bằng hoặc một nửa liều ban đầu. Sau khi nhắc lại tối đa 3 lần nếu triệu chứng vẫn khơng cải thiện cần xem lại, chẩn đốn xác định và chẩn đốn mức độ, liều lượng thuốc và các tình trạng khác của bệnh nhân để quyết định dùng tiếp hay ngừng HTKNR. § Cách dùng: 12
- Truyền tĩnh mạch: Là đường dùng chính. Pha lỗng 5 - 10 lọ HTKNR trong 100 - 200ml Natriclorua 0,9% hoặc Glucose 5%, truyền tĩnh mạch chậm với tốc độ đều đặn trong khoảng 1 giờ. - Tiêm dưới da: Cĩ thể cân nhắc nếu trong vịng vài giờ đầu hoặc khi tổn thương tại chỗ đang tiến triển nhanh. Vị trí tiêm: Tiêm dưới da quanh vết cắn hoặc ranh giới hoại tử. Chia dung dịch thuốc làm nhiều phần và tiêm ở nhiều vị trí ở vùng xung quanh vết cắn hoặc vùng tổn thương da, phần mềm do nọc độc rắn. Mỗi vị trí tiêm khơng quá 1 - 2ml. § Ngừng dùng HTKNR khi: - Các triệu chứng nhiễm độc hồi phục tốt, diện tích hoại tử nhỏ lại, vịng chi và độ lan xa của sưng nề giảm. - Các triệu chứng nhiễm độc hồi phục rõ: Vùng hoại tử khơng lan rộng thêm, vịng chi và độ lan xa của sưng nề giảm. - Triệu chứng nhiễm độc dừng lại, khơng tiến triển nữa (với triệu chứng khĩ cĩ thể thay đổi ngay như hoại tử, bầm máu, máu đã chảy vào trong cơ, ). - Bệnh nhân cĩ phản ứng với HTKNR: Sốc phản vệ, mày đay, phản ứng tăng thân nhiệt. Điều trị các phản ứng này, sau đĩ cân nhắc lợi và hại để dùng lại HTKNR sau khi đã xử trí ổn định. 1.4. Tổng quan về huyết thanh kháng nọc rắn 1.4.1. Thành phần của huyết thanh kháng nọc rắn 1.4.1.1. Nguyên lý sản xuất huyết thanh kháng nọc § Nguồn gốc và khái niệm HTKNR Cuối thế kỷ XIX, nhờ sự phát triển của Miễn dịch học hiện đại, các nhà khoa học trên thế giới đã sử dụng các độc tố nguy hiểm như độc tố bạch hầu, độc tố uốn ván để gây miễn dịch cho ngựa sau đĩ thu hoạch huyết thanh của động vật đã gây miễn dịch dùng cho điều trị các bệnh bạch hầu và uốn ván, mở ra kỷ nguyên trị liệu huyết thanh [12]. Năm 1894, cùng với các nhà khoa học trên thế giới chế tạo các loại huyết thanh khác, Bác sĩ người Pháp Calmette A. khi đĩ đ ang làm việc tại Viện Pasteur Sài Gịn, Việt Nam đã chế tạo thành cơng huyết thanh ngựa gây miễn dịch với nọc rắn hổ. Năm 1895, huyết thanh kháng nọc rắn hổ này đã chứng minh được tính 13
hiệu quả khi điều trị bệnh nhân đầu tiên bị rắn hổ cắn và Calmette A. được ghi nhận là người đầu tiên trên thế giới chế tạo và sử dụng thành cơng HTKNR [47]. Do xuất xứ ban đầu huyết thanh của động vật gây miễn dịch với nọc rắn được sử dụng để điều trị nên sản phẩm được gọi là HTKNR. Cùng với sự phát triển của khoa học, sản phẩm HTKNR đã được cải tiến theo hướng tinh chế các kháng thể hay các mảnh kháng thể cĩ trong huyết thanh hoặc huyết tương động vật gây miễn dịch để sử dụng cho điều trị nhằm tăng cường tính an tồn và hiệu lực của sản phẩm. Mặc dù khơng cịn là huyết thanh nhưng các dạng sản phẩm này, do yếu tố lịch sử, khi sử dụng cho điều trị vẫn được gọi là HTKNR. Nhiều quốc gia đã tiếp tục nghiên cứu và sản xuất thành cơng nhiều dạng HTKNR đa giá cho một số lồi rắn cĩ tầm quan trọng y học [48], [49]. Việc ứng dụng HTKN để điều trị trên lâm sàng đã làm giảm tỉ lệ tử vong do rắn độc cắn và các nhiễm độc khác do độc tố của các động vật và vi sinh vật gây ra [50]. § Phân loại Tùy theo cách sản xuất cĩ thể phân loại HTKNR thành các loại khác nhau: Theo cách gây miễn dịch với nọc của một lồi rắn hay nhiều lồi rắn cĩ HTKNR đơn giá hay đặc hiệu (Monospecific antivenom) hoặc đa giá hay đa đặc hiệu (Polyspecific antivenom) [9]. - HTKNR đơn giá hay đơn đặc hiệu được tạo ra bằng cách sử dụng nọc chỉ của một lồi rắn để gây miễn dịch cho động vật chủ. Ví dụ, HTKN rắn hổ chúa (Ophiophagus hannah) chỉ hiệu quả khi điều trị cho nhiễm độc rắn hổ chúa, HTKN rắn chồm quạp (Calloselasma rhodostoma) chỉ hiệu quả cho nhiễm độc rắn chồm quạp - HTKNR đa giá hay đa đặc hiệu được tạo ra bằng hai cách như sau: + Khi gây miễn dịch cho vật chủ bằng hỗn hợp nọc của các lồi rắn khác nhau, kháng thể tạo ra cĩ khả năng trung hồ được các loại rắn gây miễn dịch [48]. Tuy nhiên, HTKNR cĩ kháng thể thấp khơng đáp ứng cho điều trị từng loại. + Khi trộn lẫn HTKNR đơn giá của nhiều lồi rắn khác nhau hoặc trộn huyết tương ngựa đã miễn dịch giàu kháng thể của từng loại rắn khác nhau sau đĩ tiến hành tinh chế HTKNR đa giá. Tuỳ theo từng vùng, các nhà sản xuất cĩ thể tạo ra HTKNR đa giá cho từng nhĩm rắn. Ví dụ HTKNR đa giá cho họ rắn hổ, HTKNR đa giá họ rắn lục hoặc các rắn thường gặp đĩng vai trị y học rất quan trọng như gây tỉ lệ tử vong 14
cao nhất khu vực hay quốc gia. Ưu điểm của HTKNR đa giá làm gia tăng khả năng sử dụng HTKNR đặc hiệu ngay khi các bác sĩ khơng cĩ kinh nghiệm hay thiếu trang thiết bị xét nghiệm chẩn đốn nhanh xác định được lồi rắn gây nạn. Tuy nhiên, HTKNR đa giá cĩ thể sẽ cĩ nguy cơ cao gặp phản ứng bất lợi [9]. Theo cách tinh chế HTKNR, việc sử dụng các enzyme khác nhau để phân cắt phân tử kháng thể IgG thành các mảnh khác nhau tạo ra các dạng HTKNR khác nhau: Các dạng HTKNR tồn phân tử IgG nguyên vẹn hay các mảnh F(ab) hoặc F(ab’)2 [9]. Tuỳ điều kiện và kinh nghiệm của nhà sản xuất, nhu cầu điều trị của từng quốc gia, từng địa phương và từng loại nọc rắn; cĩ thể sản xuất HTKNR ở một trong ba dạng sản phẩm trên, sau đĩ tinh chế loại bỏ đi các thành phần khác, chỉ để lại phần đặc hiệu tác dụng với độc tố nọc rắn là phần IgG, F(ab’)2, hoặc F(ab), với mức độ cơ đặc cao nhất. - HTKNR dạng IgG: Phân tử IgG nguyên vẹn cĩ mảnh Fc. Fc mang thụ thể gắn các tế bào mastocyte, bạch cầu base, đĩ là kho chứa các chất trung gian hố học histamin, serotonin, bradykinin, gây phản vệ, phản ứng nguy hiểm nhất trong huyết thanh trị liệu. - HTKNR dạng F(ab’)2: Để giảm thiểu phản ứng quá mẫn khi sử dụng HTKNR, dùng pepsin cắt bỏ phần Fc của g - globulin miễn dịch, tạo ra mảnh F(ab’)2, sau đĩ tinh chế, cơ đặc mảnh F(ab’)2. Phần Fc được loại bỏ, mảnh F(ab’)2 vẫn cịn khả năng kết hợp hai kháng nguyên được giữ lại. - HTKNR dạng F(ab): Được tạo ra bằng cách sử dụng men papain cắt Fc của IgG, sau đĩ dùng qui trình kỹ thuật sắc ký ái lực (Affinity chromatography) hay sắc ký trao đổi ion (Ion - exchange chromatography) thu hồi hai mảnh F(ab), mỗi mảnh cĩ một vị trí kết hợp kháng nguyên, tạo ra HTKNR cĩ độ tinh sạch cao [9]. Mảnh Fab cĩ ưu điểm: Chỉ cĩ một vị trí kết hợp kháng nguyên, F(ab) khơng hình thành phức hợp miễn dịch, khơng gây phản ứng quá mẫn type - III [58], phần Fc đã mất nên khơng kết hợp bổ thể, mảnh F(ab) khơng gây shock phản vệ hoặc phản ứng dạng phản vệ. Tuy nhiên, thời gian bán huỷ của F(ab) (khoảng 4 giờ) lại thấp hơn thời gian bán huỷ của F(ab’)2 (khoảng 36 giờ) nên hiệu quả điều trị của F(ab) là thấp hơn [57]. 15
Hình 1.4. Phân tách các mảnh F(ab) và F(ab’)2 từ IgG. Tại Hội nghị độc học thế giới tại Mexico lần thứ 12 (1997), các nhà khoa học đã thống nhất quan điểm rằng “Hiệu quả điều trị của HTKNR F(ab’)2 phù hợp hơn F(ab)”. Hàng chục năm nay, ba vấn đề lớn của sản xuất HTKNR vẫn là mối quan tâm của các nhà nghiên cứu là: Hiệu lực chưa đủ mạnh, phản ứng khơng mong muốn cịn cao, và giá thành cịn đắt. So sánh tỷ lệ mắc ADR giữa các loại HTKNR: IgG và F(ab’)2: - Trong nghiên cứu của Otero - Patinõ, Segura A, Herrera M, và cs. (1998), về so sánh các tác dụng đối với bệnh nhân của 2 loại HTKNR dạng IgG và F(ab’)2 đều kháng nọc rắn Bothrops Asper tại Columbia [51], đã cho ra kết quả như sau: Bảng 1.2. Tỷ lệ xảy ra các tác dụng khơng mong muốn [51]. F(ab’)2 IgG Triệu chứng Số lượng BN xảy ra Tỷ lệ Số lượng BN xảy ra Tỷ lệ phản ứng (%) phản ứng (%) Nổi mề đay 5 13,2 3 8,8 Nơn/Buồn nơn 4 10,5 2 5,9 Phát ban 3 7,9 2 5,9 16
Đỏ mặt 3 7,9 0 0 Đau bụng 2 5,3 1 2,9 Sốt 1 2,6 1 2,9 Tiêu chảy 1 2,6 0 0 Phù mặt 1 2,6 0 0 Tổng 11 28,9 7 20,6 - Cả hai loại HTKNR đều được sản xuất từ cùng một nhĩm huyết tương miễn dịch. Bên cạnh tính chất khác nhau của hoạt chất, HTKNR loại IgG cĩ nồng độ protein cao hơn, độ đục và hàm lượng tổng hợp cao hơn một chút. - Trong 72 BN (38 BN ở nhĩm F(ab’)2 và 34 BN ở nhĩm IgG) tham gia nghiên cứu, cĩ 18 BN sau khi được điều trị cĩ phản ứng với HTKNR (11 BN ở nhĩm F(ab’)2 và 7 BN ở nhĩm IgG). Khơng cĩ sự khác biệt đáng kể giữa việc sử dụng 2 loại HTKNR liên quan đến tỷ lệ xảy ra phản ứng (F(ab’)2 28,9%; IgG 20,6%) (P =0,51). - Trong tổng số BN cĩ 11 nam (61%) và 7 nữ (39%). Độ tuổi của bệnh nhân cĩ phản ứng dao động từ 9 - 57 tuổi. Khơng cĩ sự khác biệt về tỷ lệ xảy ra phản ứng sau khi dùng HTKNR theo giới tính hoặc tuổi của những bệnh nhân đĩ. - Các triệu chứng ở da, chủ yếu là nổi mề đay, là loại tác dụng khơng mong muốn thường gặp nhất (11/18 bệnh nhân xảy ra phản ứng trong nghiên cứu này, tương ứng với 56%). Sau đĩ là các triệu chứng tiêu hĩa, chỉ cĩ một bệnh nhân xảy ra phù. - Qua đĩ, các tác giả của nghiên cứu này đã xác nhận rằng các HTKNR loại IgG và F(ab’)2, đều được sản xuất từ huyết tương ngựa, khơng khác nhau về hiệu quả và sự an tồn của trong việc sử dụng để điều trị bệnh nhân [51]. Kết quả này cũng giống với các kết quả trong những nghiên cứu tương tự vào những năm 1996, 1998, 1999, 2006 và 2007 [51]. 17
F(ab) và F(ab’)2: - Trong nghiên cứu của S.P.Bush, A.M.Ruha, S.A.Seifert và cs. (2014), về so sánh các tác dụng đối với bệnh nhân của 2 loại HTKNR dạng F(ab) và F(ab’)2 đều kháng nọc rắn Bothrops Asper tại Columbia [51], đã cho ra kết quả như sau: Bảng 1.3. Tỷ lệ xảy ra các tác dụng khơng mong muốn [52]. F(ab’)2 F(ab) Triệu chứng Số lượng BN xảy ra Tỷ lệ Số lượng BN xảy ra Tỷ lệ phản ứng (%) phản ứng (%) Ngứa 20 46,5 20 48,8 Nơn/Buồn nơn 8 18,7 10 17 Phát ban 5 11,6 5 12,2 Đau khớp 4 9,3 7 17,1 Đau cơ 3 7 8 19,5 Mất nước 2 4,7 4 9,8 Đau ngực 0 0 2 4,9 Khác 18 14,6 17 4,9 Tổng 35 33 - HTKNR loại F(ab) được sản suất từ việc gây miễn dịch ngựa với nọc độc từ C.Adamanteus, C.Atrox, C.Scutulatus và Agkistrodon piscivorus. Chế phẩm này được tinh chế thơng qua kết tủa natri sunfat và sắc ký ái lực. HTKNR F(ab’)2 được sản suất từ việc gây miễn dịch cừu với nọc độc miễn dịch cho sản phẩm này là từ B.Asper và C.Simus. Chế phẩm này được tinh chế thơng qua kết tủa Ammonium sulfate sau đĩ lọc. - Trong 84 BN (43 BN ở nhĩm F(ab’)2 và 41 BN ở nhĩm F(ab) ) tham gia nghiên cứu, cĩ 68 BN sau khi được điều trị cĩ phản ứng với HTKNR (35 BN ở nhĩm F(ab’)2 và 33 BN ở nhĩm F(ab) ). Khơng cĩ sự khác biệt đáng kể giữa việc 18
sử dụng 2 loại HTKNR liên quan đến tỷ lệ xảy ra phản ứng khi kiểm tra bằng thử nghiệm chính xác của Fisher. - Độ tuổi của bệnh nhân cĩ phản ứng dao động từ 2 - 80 tuổi, tuổi trung bình là 39,2 ± 22,26 đối với nhĩm F(ab’)2 và 45,6 ± 16,52 đối với nhĩm F(ab). Khơng cĩ sự khác biệt về tỷ lệ xảy ra phản ứng sau khi dùng HTKNR theo tuổi của những bệnh nhân đĩ. - Các triệu chứng ở da, chủ yếu là ngứa, là loại tác dụng khơng mong muốn thường gặp nhất (40/84 bệnh nhân xảy ra phản ứng trong nghiên cứu này, tương ứng với 47,62%). - Theo nghiên cứu, khơng cĩ sự khác biệt nào về an tồn liên quan đến phản ứng miễn dịch hoặc các tác dụng khơng mong muốn giữa hai loại HTKNR. 1.4.1.2. Tình hình sản xuất huyết thanh kháng nọc ở Việt Nam § Lịch sử Mặc dù bác sĩ Calmette A. là người đầu tiên sản xuất thành cơng HTKNR hổ đất (Naja Kouthia) tại Viện Pasteur Sài Gịn, nay là Viện Pasteur TP. Hồ Chí Minh năm 1894 và Việt Nam là quốc gia đầu tiên trên thế giới sử dụng HTKNR để điều trị cho người bị rắn độc cắn [9]. Tuy nhiên, sau thành cơng bước đầu của Calmette A., vì nhiều lý do khác nhau HTKNR khơng được tiếp tục sản xuất và sử dụng. Hậu quả là trong suốt trên 100 năm sau đĩ, bệnh nhân bị nhiễm độc nọc rắn tại nước ta vẫn khơng được điều trị bằng HTKNR đặc hiệu. Từ năm 1990, Đơn vị nghiên cứu rắn, Bệnh viện Chợ Rẫy tiến hành nghiên cứu sản xuất HTKNR hổ đất và ứng dụng lâm sàng [7], [10]. Hiện nay ở nước ta mới cĩ các phịng nghiên cứu và Trung tâm sản xuất được HTKNR: Đơn vị nghiên cứu rắn, Bệnh viện Chợ Rẫy từ năm 1990 đến 2000, Trung tâm nghiên cứu rắn - Trường Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh từ năm 2001 đến 2004, Đơn vị sản xuất huyết thanh - Trung tâm Chống độc Quốc gia (Bệnh viện Bạch Mai) từ năm 2004 đến 2009 và Viện vắc xin và sinh phẩm Nha Trang sản xuất HTKNR hổ đất và rắn lục tre từ năm 2001 đến nay [7], [53]. Các trung tâm này đã sản xuất được các HTKNR hổ đất, rắn lục xanh, rắn hổ chúa, rắn cạp nia và rắn chồm quạp. 19
§ Cơng nghệ sản xuất HTKNR của Việt Nam Tại Việt Nam, việc nghiên cứu về nọc rắn và sản xuất HTKNR đã cĩ nhiều tiến bộ. Đã cĩ những cơng trình nghiên cứu và đã sản xuất ra các loại HTKNR sử dụng phương pháp gây miễn dịch trên ngựa và được tinh chế thành các dạng IgG [10], [13] hoặc F(ab’)2 [53]. Các phương pháp này cũng là các phương pháp tiên tiến thường được dùng để sản xuất HTKNR trên thế giới. Do tính đặc hiệu kháng nguyên nọc rắn phụ thuộc vào vùng địa lý, việc nhập khẩu HTKNR lâu dài khơng phải là biện pháp tốt, trong khi đất nước cịn nghèo, ta cĩ tiềm lực khoa học cơng nghệ, đầu tư khơng cần nhiều. Nhu cầu sản xuất HTKNR điều trị cho bệnh nhân là địi hỏi cấp thiết, trước mắt cũng như lâu dài. HTKNR được sản xuất phải cĩ chất lượng tốt, an tồn, hiệu lực cao, giá thành hợp lý, sẵn sàng cứu chữa nạn nhân. 1.4.1.3. Giới thiệu về HTKNR được sử dụng trong nghiên cứu § Giới thiệu: Huyết thanh kháng nọc rắn hổ đất được sử dụng trong nghiên cứu là ”Huyết thanh kháng nọc rắn hổ đất tinh chế (SAV)” - được sản xuất tại Viện Vắc xin và Sinh phẩm Y tế (Số 9 Pasteur - Nha Trang) (Số lơ: 041 - 00 - 19, NSX: 05/06/2019, HSD: 23/10/2020). Hình 1.5. Ảnh chụp HTKNR được sử dụng trong nghiên cứu. 20
§ Thành phần: Huyết thanh kháng nọc rắn hổ đất (Naja Kouthia) tinh chế (SAV) là một dung dịch khơng màu hoặc cĩ màu vàng nhạt, cĩ nguồn gốc từ máu ngựa chứa kháng thể kháng nọc rắn hổ đất [14]. THÀNH PHẦN: Một lọ huyết thanh kháng nọc rắn hổ đất chứa: - Huyết thanh kháng nọc rắn hổ mang đất tinh chế 1000 LD50 - N - protein .≤150mg/ml - Total protein .≤ 15 g% - Sodium chloride 0,85 - 0,9 g% - Methiolate ≤ 0,01 g% ĐĨNG GĨI Hộp 10 lọ, mỗi lọ cĩ hiệu giá 1000 LD50 1.4.2. Cơ chế tác dụng của huyết thanh kháng nọc rắn đối với bệnh nhân Huyết thanh kháng nọc rắn hổ đất được sử dụng trong nghiên cứu là HTKNR đơn giá hay đơn đặc hiệu được tạo ra bằng cách sử dụng nọc của lồi rắn Naja Kouthia để gây miễn dịch cho động vật chủ. Bản chất kháng thể chống nọc rắn là gamma globulin miễn dịch IgG, đặc hiệu với kháng nguyên nọc rắn Naja Kouthia, lưu hành trong máu và bạch huyết, hoạt động đáp ứng miễn dịch bằng cách trung hồ, loại bỏ các kháng nguyên nọc. 21
Trong một đáp ứng miễn dịch, kháng thể cĩ 3 vai trị chính là liên kết với kháng nguyên, kích hoạt hệ thống bổ thể và huy động các tế bào miễn dịch. Các globulin miễn dịch cĩ khả năng nhận diện và gắn một cách đặc hiệu với 1 kháng nguyên tương ứng nhờ các vùng biến đổi. Hình 1.6. Cấu trúc của một phân tử kháng thể. Trong phản ứng chống độc tố nọc rắn (toxins), kháng thể chống nọc rắn gắn với độc tố, trung hồ, làm giảm mất độc tính của độc tố, ngăn ngừa sự bám dính của độc tố lên các thụ thể tế bào, giúp các tế bào của cơ thể tránh được các rối loạn do các độc tố đĩ gây ra. Một cơ chế khác là hoạt hố bổ thể. Khi hệ thống bổ thể được hoạt hố bởi kháng thể chống nọc rắn IgG, hiện tượng thực bào, thanh lọc phức hợp miễn dịch và phĩng thích các phân tử hố hướng động được diễn ra, tiêu diệt các kháng nguyên nọc. 1.4.3. Tác dụng khơng mong muốn, tương tác thuốc của huyết thanh kháng nọc rắn 1.4.3.1. Các tác dụng khơng mong muốn § Đối với các loại HTKNR khác được sản xuất trên thế giới: - Tại Srilanka, cĩ 2 loại HTKNR đơn giá điều trị nọc độc của lồi rắn Russell’s Viper (Daboia russelii russelii) là “PolongaTab” (sử dụng phương pháp gây miễn dịch cho cừu), sản xuất tại Anh, và “Haffkine” (sử dụng phương pháp 22
gây miễn dịch cho ngựa), sản xuất tại Ấn Độ [43], tỷ lệ xảy ra các tác dụng khơng mong muốn của HTKNR xảy ra trên BN được điều trị là: Bảng 1.4. So sánh tỷ lệ số BN cĩ các tác dụng khơng mong muốn khi điều trị bằng 2 loại HTKNR PolongaTab và Haffkine. Loại HTKNR Số BN xảy ra TDKMM Tỷ lệ (%) PolongaTab 11/23 47,82 Haffkine 17/21 80,95 p =0.047 - Với các tác dụng khơng mong muốn thường gặp gồm: Bảng 1.5. Các tác dụng khơng mong muốn xảy ra trên BN khi điều trị bằng 2 loại HTKNR PolongaTab và Haffkine. Tỷ lệ (%) p Triệu chứng PolongaTab Haffkine Sốt 9 76 < 0,0001 Nổi mề đay 39 24 0,45 Mẩn ngứa 4,3 0 Hạ huyết áp 0 19 - Các tác dụng khơng mong muốn này thường xảy ra trong vịng 1 giờ sau khi sử dụng huyết thanh đối với nhĩm BN sử dụng HTKNR “PolongaTab”, và 20 phút đối với nhĩm BN sử dụng HTKNR “Haffkine” [Error! Reference source not found.]. § Đối với HTKNR được sản xuất tại Việt Nam: - Theo nghiên cứu của Phạm Duệ và Ngơ Đức Ngọc (2017) [2], đối với loại HTKNR đơn giá điều trị nọc độc của lồi rắn Naja Kouthia do Viện Vắc - xin và Sinh phẩm Y tế (IVAC) sản suất (Dạng IgG, sử dụng phương pháp gây miễn dịch cho ngựa) tại Nha Trang, tỷ lệ xảy ra các tác dụng khơng mong muốn trên BN được điều trị là: 23
Bảng 1.6. Tỷ lệ số BN cĩ các tác dụng khơng mong muốn khi điều trị bằng HTKNR Naja Kouthia do Viện Vắc - xin và Sinh phẩm Y tế (IVAC) sản suất [Error! Reference source not found.]. Số BN xảy ra TDKMM Loại HTKNR Tỷ lệ (%) (n=69) HTKNR Naja Kouthia 7 10,14 - Với các tác dụng khơng mong muốn thường gặp gồm: Bảng 1.7. Các tác dụng khơng mong muốn xảy ra trên BN điều trị bằng HTKNR Naja Kouthia do Viện Vắc - xin và Sinh phẩm Y tế (IVAC) sản suất, theo nghiên cứu của Phạm Duệ và Ngơ Đức Ngọc (2017). Triệu chứng Tỷ lệ (%) Mày đay 2,9 Phù Quincke 0 Ngứa 5,8 Đỏ da 1,4 Sốc phản vệ 0 Quá mẫn chậm 0 1.4.3.2. Tương tác thuốc § Đối với HTKNR Naja Kouthia sản xuất tại Việt Nam: - Việc điều trị với các thuốc chẹn beta - adrenergic, gồm cả thuốc chọn lọc trên tim, sẽ làm tăng mức độ nặng của phản vệ cấp tính [14]. 24
1.5 Vài nét về địa điểm tiến hành nghiên cứu Trung tâm Chống độc, Bệnh viện Bạch Mai tiền thân là Tổ Cấp cứu ngộ độc (Khoa Hồi sức cấp cứu A9), Bệnh viện Bạch Mai, thành lập từ năm 1994, tới nay đã cĩ gần 30 năm kinh nghiệm cấp cứu và điều trị và là đơn vị đi đầu cả nước trong lĩnh vực điều trị ngộ độc. Hàng năm chẩn đốn, điều trị tại Trung tâm gần 2000 bệnh nhân ngộ độc với nhiều loại ngộ độc đặc biệt, phức tạp: Các hố chất bảo vệ thực vật, rắn độc cắn, ong đốt, nấm độc, thực vật độc, Phần lớn các bệnh nhân ngộ độc nặng; Xây dựng thành cơng nhiều phác đồ chẩn đốn điều trị các loại ngộ độc đặc trưng của Việt Nam. Vì vậy, để việc điều trị cho các bệnh nhân, đặc biệt là các bệnh nhân bị rắn cắn được hiệu quả, thì việc nghiên cứu thống kê các tác dụng khơng mong muốn của huyết thanh kháng nọc là vơ cùng cần thiết. 25
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân điều trị nội trú được chẩn đốn rắn hổ mang cắn và được điều trị bằng Huyết thanh kháng nọc rắn hổ mang Naja Kouthia tại Trung tâm Chống độc từ 25/11/2019 đến 20/04/2020. 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn § Bệnh nhân được chẩn đốn rắn hổ mang cắn: - Khai bị rắn cắn. - Mang rắn đến hoặc chụp ảnh rắn (và được nhận dạng bởi các chuyên gia, bác sỹ điều trị rắn cắn tại Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai xác định là rắn hổ mang). - Cĩ tổn thương tại chỗ và tồn thân phù hợp với tổn thương nhiễm độc nọc rắn hổ mang Naja Kouthia. § Bệnh nhân cĩ chỉ định điều trị bằng HTKNR và được truyền HTKNR theo phác đồ. § Tiêu chuẩn sử dụng của HTKNR: - Theo Dược thư Quốc gia Việt Nam [66], việc sử dụng HTKNR cần theo hướng dẫn của nhà sản xuất. Tránh khơng làm đơng đá dung dịch pha lỗng do nhà sản xuất cung cấp. Chỉ sử dụng huyết thanh kháng nọc rắn đã hồn nguyên trong vịng 48 giờ và dung dịch huyết thanh kháng nọc rắn đã pha lỗng trong vịng 12 giờ. - Theo IVAC [14], HTKNR Naja Kouthia được sử dụng trong nghiên cứu cần được bảo quản trong nhiệt độ 2 - 8°C. Tránh làm đơng đá. 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ § Các bệnh nhân bị rắn hổ cắn nhưng khơng đ iều trị bằng HTKNR Naja Kouthia. § Bệnh nhân khơng đồng ý tham gia nghiên cứu. 26
2.1.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu § Thời gian nghiên cứu từ 25/11/2019 đến 20/04/2020. § Địa điểm nghiên cứu tại Trung tâm Chống độc, Bệnh viện Bạch Mai. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp tiến cứu, mơ tả, cắt ngang. 2.2.2. Cỡ mẫu Thuận tiện, thu thập số liệu trong thời gian nghiên cứu. 2.2.3. Quy trình thu thập số liệu Thu thập thơng tin trực tiếp từ các bệnh nhân nghiên cứu, đồng thời khảo sát các số liệu, thơng tin thu thập được từ các bệnh án của đối tượng nghiên cứu tại phịng Hành chính - Tổng hợp, Trung tâm Chống độc, Bệnh viện Bạch Mai, theo mẫu phiếu thu thập thơng tin ở Phụ lục 1. 2.3. Nội dung nghiên cứu 2.3.1. Thống kê các đặc điểm chung, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của nhĩm bệnh nhân được nghiên cứu § Đặc điểm chung: - Tuổi, giới, ngày vào viện, ngày ra viện, số ngày nằm viện, địa chỉ. § Lâm sàng: - Loại rắn cắn. - Triệu chứng + Tại chỗ: Sưng nề, hoại tử. + Tồn thân: Mạch, nhịp tim, huyết áp, thân nhiệt, hơ hấp, liệt. § Cận lâm sàng: - Cơng thức máu, Đơng máu cơ bản , Sinh hố máu. 27
2.3.2. Thống kê các tác dụng khơng mong muốn do Huyết thanh kháng nọc rắn gây ra trên bệnh nhân được sử dụng § Đặc điểm sử dụng huyết thanh (Số lọ, số lơ, ngày sản xuất, ngày hết hạn). § Các tác dụng khơng mong muốn của huyết thanh: - Số lượng BN xảy ra tác dụng khơng mong muốn. - Các tác dụng khơng mong muốn gặp phải. § Đặc điểm phản ứng liên quan đến việc sử dụng huyết thanh: - Các loại thuốc dùng để xử trí. - Số lượng thuốc dùng để xử trí. 2.3.3. Các phương pháp xử trí § Các biện pháp can thiệp của bác sỹ khi cĩ tác dụng khơng mong muốn xảy ra. 2.4. Các phương pháp xử lý số liệu § Các số liệu thu thập từ bệnh án được điền vào mẫu phiếu thu thập số liệu (Phụ lục 1). § Số liệu được xử lý bằng phần mềm Microsoft Excel (MicrosoftỊ) và SPSS 25.0 (IBMỊ) với các test thống kê phù hợp. - Tính tỷ lệ phần trăm. - Xác định tỷ lệ trung bình. - Xác định độ lệch chuẩn - Sử dụng kiểm định ANOVA và Independent Sample T - test (T - test) để so sánh giá trị trung bình giữa các nhĩm: + T - test chỉ kiểm định được cho biến cĩ hai nhĩm quan sát, cịn ANOVA kiểm định được cho biến cĩ từ 2 biến quan sát trở lên, ví dụ 2 3 4 5 nhĩm + Cả hai loại thống kê này đều dùng để kiểm định giá trị trung bình. Nếu biến cần kiểm định chỉ cĩ hai nhĩm quan sát thì cĩ thể áp dụng T - test hoặc ANOVA để kiểm định, giá trị kết quả hiển thị sẽ giống y hệt nhau. 28
- Giá trị p: Khi so sánh hai giá trị, hai đại lượng tương quan. Kết quả được xem là cĩ ý nghĩa thống kê khi p <0,05. § Các biểu đồ được vẽ bằng phần mềm SPSS 25.0 (IBMỊ). 2.5. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu § Quá trình thu thập số liệu để phục vụ cho nghiên cứu phải được sự đồng ý của Trung tâm Chống độc, Bệnh viện Bạch Mai. § Thực hiện nghiên cứu với tinh thần trung thực trong nghiên cứu. § Kết quả nghiên cứu được sử dụng cho mục đích chẩn đốn và điều trị cho bệnh nhân bị rắn hổ mang cắn. § Được sự đồng ý của bệnh nhân. 29
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Một số đặc điểm chung về bệnh nhân 3.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới tính của bệnh nhân Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi, giới tính của bệnh nhân. Số bệnh nhân Chỉ tiêu Tỷ lệ (%) (n=23) Nam 20 86,9 Giới tính Nữ 3 13,1 Tổng 23 100 £ 20 0 0 21 - 60 19 82,6 Tuổi ³ 60 4 17,4 Tổng 23 100 49,6 ± 13,26 Tuổi trung bình (năm) (29 - 81) Nhận xét: 23 BN nghiên cứu của chúng tơi thì chủ yếu là nam giới (Nam 86,9%, Nữ 13,1%). Tuổi trung bình của các BN là 49,6 ± 13,26, thấp nhất là 29 tuổi, cao nhất là 81 tuổi. Nhĩm tuổi £ 20 cĩ tỷ lệ là 0%, nhĩm tuổi 21 - 60 là 82,6%, nhĩm tuổi ³ 60 là 17,4%. Vì vậy đa số các BN bị rắn hổ cắn đều trong độ tuổi lao động, là lực lượng lao động chính trong xã hội. 30
3.1.2. Đặc điểm về địa lý Biểu đồ 3.1. Đặc điểm về địa lý của BN trong nghiên cứu. Bảng 3.2. Đặc điểm về địa lý của BN trong nghiên cứu. Địa chỉ Tỷ lệ (%) Bắc Giang 4,3 Bắc Ninh 8,7 Hà Nội 13 Hải Dương 17,4 Hải Phịng 4,3 Hưng Yên 4,3 Thái Bình 4,3 Thanh Hố 17,4 Vĩnh Phúc 21,7 Yên Bái 4,3 Tổng 100 31
3.1.3. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng Biểu đồ 3.2. Đặc điểm vị trí rắn cắn trên cơ thể BN. Bảng 3.3. Đặc điểm vị trí rắn cắn trên cơ thể BN. Vị trí Số lượng (n=23) Tỷ lệ (%) Tay 19 82,6 Chân 4 17,4 Tổng 23 100 Nhận xét: Trong số 23 BN nghiên cứu, đa số BN bị rắn cắn vào tay. Cĩ 19 BN (82,6%) bị rắn cắn vào tay, 4 BN (17,4%) bị rắn cắn vào chân. 32
Bảng 3.4. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng của BN khi nhập viện. Triệu chứng Số lượng (n=23) Tỷ lệ (%) Liệt 0 0 Xuất huyết 0 0 Sưng nề 20 87 Hoại tử 5 21,7 Nhận xét: Trong số 23 BN nghiên cứu của chúng tơi, khi nhập viện, cĩ 20 BN (87%) cĩ triệu chứng sưng nề, 5 BN (21,7%) cĩ triệu chứng hoại tử, khơng cĩ BN nào xuất hiện triệu chứng liệt và xuất huyết. 3.1.4. Đặc điểm triệu chứng cận lâm sàng Bảng 3.5. Đặc điểm chỉ số xét nghiệm Huyết học tế bào của BN. Xét nghiệm Chỉ số 4,83 ± 0,56 Hồng cầu (T/L) (3,56 - 6,16) 147,48 ± 18,08 Hemoglobin (g/L) (108 - 186) 12,15 ± 5,3 Bạch cầu (G/L) (3,18 - 22,98) 79,42 ± 14,52 Bạch cầu trung tính (%) (40,4 - 96,7) 0,065 ± 0,087 Bạch cầu acid (G/L) (0 - 0,36) 0,0196 ± 0,04 Bạch cầu base (G/L) (0 - 0,2) 33
0,72 ± 0,43 Bạch cầu mono (G/L) (0,06 - 1,77) 1,19 ± 0,73 Bạch cầu lympho (G/L) (0,35 - 3,01) 273,48 ± 80,76 Tiểu cầu (G/L) (99 - 403) Nhận xét: Bạch cầu tăng hơn giới hạn bình thường, với giá trị trung bình là 12,15 ± 5,3; trong đĩ bạch cầu trung tính tăng 79,42 ± 14,52. Bảng 3.6. Đặc điểm chỉ số Huyết học đơng máu của BN. Xét nghiệm Chỉ số 103,44 ± 9,85 PT (%) (71,5 - 121,7) 0,98 ± 0,06 INR (0,89 - 1,14) 30,56 ± 3,91 APTTs (23,1 - 38,2) 1,05 ± 0.1 APTTb/c (0,91 - 1,24) 3,24 ± 0,88 Fibrinogen (2,09 - 4,86) Nhận xét: Đơng máu cơ bản của bệnh nhân rắn hổ mang cắn trong giới hạn bình thường. 34
Bảng 3.7. Đặc điểm chỉ số Sinh hố máu của BN. Xét nghiệm Chỉ số 71,26 ± 13,23 Creatinin (µmol/L) (51 - 108) Ure (mmol/L) 5,79 ± 1,87 (2.3 - 8.7) 56,58 ± 55,84 GOT (21 - 205) 32,74 ± 24,83 GPT (14 - 122) 139,26 ± 2,66 Na (mmol/L) (131 - 143) 3,58 ± 0,37 K (mmol/L) (3 - 4,4) Nhận xét: Bệnh nhân cĩ dấu hiệu tiêu cơ vân, tăng men GOT 56,58 ± 55,84, các chất điện giải và chức năng thận trong giới hạn bình thường. 3.2. Kết quả điều trị huyết thanh kháng nọc Bảng 3.8. Đặc điểm sử dụng huyết thanh. Đặc điểm Chỉ số Tỷ lệ 25,9 ± 12,97 Số lọ sử dụng trung bình (10 - 60) Số BN cĩ phản ứng 8 34,8% Thời gian xuất hiện phản ứng 0,31 ± 0,54 (giờ) (0,5 - 2) 35
Nhận xét: Số lọ HTKNR trung bình được sử dụng để điều trị rắn Naja Kouthia cắn trong nghiên cứu là 25,9 ± 12,97 (10 - 60). Trong số 23 BN được điều trị bằng HTKNR thì cĩ 8 BN cĩ phản ứng sau khi được điều trị, chiếm tỷ lệ 34,8%. Trong số 8 BN này, thời gian xuất hiện phản ứng sau khi dùng HTKNR là 0,31 ± 0,54 (0,5 - 2) giờ. Bảng 3.9. Các tác dụng khơng mong muốn của huyết thanh. Tác dụng phụ Số lượng (n=8) Tỷ lệ Mẩn ngứa 5 20,8% Nổi mề đay 0 0% Phù Quinke 1 4,3% Khĩ thở 1 4,3% Tăng huyết áp 1 4,3% Tức ngực 1 4,3% Sốc phản vệ 0 0% Nhận xét: Cĩ tổng số 8 BN cĩ phản ứng với huyết thanh với các triệu chứng khác nhau, thường gặp nhất là Mẩn ngứa (5 BN, chiếm 20,8%), cịn lại Phù Quinke, Khĩ thở, Tăng huyết áp, Tức ngực (Mỗi loại 1 BN, chiếm 4,3% mỗi loại). Khơng cĩ bệnh nhân nào bị sốc phản vệ. Bảng 3.10. Đặc điểm phản ứng liên quan đến việc sử dụng huyết thanh. Đặc điểm Số lượng Tỷ lệ p Khi dùng lọ đầu 6 25,1% tiên 0,000 Sau khi dùng lọ 2 8,4% đầu tiên Nhận xét: 6 BN (25,1%) phản ứng với huyết thanh ngay sau khi dùng lọ đầu tiên. 2 BN cịn lại (8,4%) phản ứng sau 1.5 và 2 tiếng. Tỷ lệ BN gặp phản ứng khi dùng lọ HTKNR đầu tiên nhiều hơn so với tỷ lệ sau khi đã dùng hết lọ đầu tiên. Dùng kiểm nghiệm T - test, được giá trị p=0,000 <0,05, do đĩ cĩ sự khác nhau giữa tỷ lệ xảy 36
ra tác dụng khơng mong muốn khi dùng lọ HTKNR đầu tiên hoặc sau khi dùng lọ HTKNR đầu tiên. Bảng 3.11. Đặc điểm xử trí sau khi xảy ra phản ứng. Thuốc sử dụng Sử dụng (%) Số lượng (lọ) 1,12 ± 0,35 Solu - Medrol 100 (1 - 2) Dimedrol 100 1 0,04 ± 0,21 Amlodipine 4,3 (0 - 1) Nhận xét: Tất cả BN sau khi xảy ra phản ứng được bác sỹ xử trí bằng cách cho dùng kết hợp Solu - Medrol và Dimedrol (100%), chỉ cĩ 1 BN sau khi xảy ra phản ứng được xử trí dùng thêm Amlodipine để hạ huyết áp. Số lọ trung bình là 1,12 ± 0,35 (1 - 2) với Solu - Medrol và 1 lọ với Dimedrol, 0,04 ± 0,21 (0 - 1) lọ với Amlodipine. 3.3. So sánh một số đặc điểm ở 2 nhĩm bệnh nhân cĩ và khơng cĩ phản ứng với huyết thanh kháng nọc Bảng 3.12. So sánh một số đặc điểm ở 2 nhĩm bệnh nhân cĩ và khơng cĩ phản ứng với huyết thanh kháng nọc. Thơng số Nhĩm phản ứng Nhĩm khơng cĩ phản ứng p 44,37 ± 8,85 52,4 ± 14,6 Tuổi 0,172 (29 - 53) (35 - 81) Giới 7/1 13/2 0,731 (Nam/Nữ) Số lọ huyết thanh 26,25 ± 10,6 25,71 ± 14,52 0,928 phải dùng (lọ) (10 - 40) (10 - 60) Hồng cầu 5,27 ± 0,49 4,6 ± 0,45 0,003 (T/L) 37
(4,74 - 6,16) (3,56 - 5,42) Hemoglobin 153,87 ± 23,85 144,07 ± 13,91 0,223 (g/L) (108 - 186) (115 - 160) Bạch cầu 12,56 ± 6,9 11,92 ± 4,5 0,790 (G/L) (3,18 - 22,98) (6,5 - 22,48) Tiểu cầu 273,62 ± 82,54 273,4 ± 82,72 0,995 (G/L) (149 - 398) (99 - 403) Creatinin 67,14 ± 11,6 73,67 ± 14 0,313 (µmol/l) (51 - 83) (54 - 108) GOT 50,43 ± 50,42 60,17 ± 60,64 0,725 (U/L) (21 - 159) (22 - 205) GPT 23,85 ± 10,45 37,91 ± 29,5 0,245 (U/L) (14 - 46) (15 - 122) Thời gian nằm viện 3,62 ± 2,56 2,8 ± 1,01 0,406 (ngày) (1 - 8) (2 - 5) Nhận xét: Khơng cĩ sự khác biệt về các thơng số tuổi, giới tính, số lọ huyết thanh phải dùng, thời gian nằm viện, cũng như các chỉ số xét nghiệm huyết học giữa 2 nhĩm cĩ phản ứng và khơng cĩ phản ứng. Ngoại trừ chỉ số Hồng cầu là cĩ sự khác biệt giữa 2 nhĩm (p <0,05). 38
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN Trong thời gian từ 25 tháng 11 năm 2019 đến 20 tháng 4 năm 2020, cĩ 23 BN bị rắn hổ cắn đủ tiêu chuẩn nghiên cứu tại Trung tâm Chống độc, BỆNH VIỆN Bạch Mai được lấy vào nghiên cứu, với các kết quả nghiên cứu trên, chúng tơi đưa ra các bàn luận sau. 4.1. Một số đặc điểm chung về bệnh nhân 4.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới § Đặc điểm về tuổi Hầu hết BN bị rắn hổ cắn đều trong độ tuổi lao động, trong nghiên cứu của chúng tơi cĩ 82,6% BN ở nhĩm tuổi 21 - 60 (Bảng 3.1). Tuổi trung bình của các BN bị rắn hổ cắn là 49,6 ± 13,26 tuổi, nhỏ nhất là 29 tuổi, cao nhất là 81 tuổi. Theo nghiên cứu của tác giả Nguyễn Kim Sơn nghiên cứu ở 380 BN bị rắn hổ cắn trong thời gian (1999 - 2004) thấy 59,8% BN độ tuổi 21 - 60, tuổi trung bình là 33 tuổi [46]. Tuổi và nhĩm tuổi khơng cĩ sự khác biệt so với các nghiên cứu của các tác giả Bế Hồng Thu [44], Nguyễn Kim Sơn [46], Hà Trần Hưng và Nguyễn Thị Dụ [45]. Tại Đài Loan, theo nghiên cứu của Yan - Chian Mao, Po - Yu Liu, Liao - Chun Chang, và cs. (2017) [61], tuổi trung bình của các BN bị rắn hổ cắn là 51,5 ± 18,5. Tại Thái Lan, theo nghiên cứu của Nualnong Wongtongkam, Henry Wilde, và cs. (2005) [60], tuổi trung bình của các BN bị rắn hổ cắn là 41,92 ± 2,5. Tuổi và nhĩm tuổi trong các nghiên cứu này cho thấy đa số BN đều trong độ tuổi lao động, khơng cĩ sự khác biệt so với các nghiên cứu trong nước. Qua đĩ, ta thấy hầu hết BN bị rắn hổ cắn cả ở trong nước và nước ngồi đều nằm trong độ tuổi lao động, là lực lượng lao động chính trong gia đình và xã hội, là đối tượng chính dễ tiếp xúc với rắn thơng qua việc vơ tình bị rắn cắn khi đi làm, nuơi hoặc bắt rắn. § Đặc điểm về giới BN bị rắn hổ cắn trong nghiên cứu thì Nam giới chiếm tỷ lệ cao (86,9%) (Bảng 3.1). Điều này cũng giống với nhận xét của nhiều tác giả trong nước như của Bế Hồng Thu (1994) cĩ 75% là nam giới bị rắn độc cắn [44], Hà Trần Hưng và 39
Nguyễn Thị Dụ (2009) cĩ 77% là nam giới [45], Nguyễn Kim Sơn (2008) cĩ 84,2% BN là nam giới bị rắn hổ cắn [46]. Tại Thái Lan, theo nghiên cứu của Nualnong Wongtongkam, Henry Wilde, và cs. (2005) [60], tỷ lệ nam giới và nữ giới bị rắn hổ mang cắn cĩ sự chênh lệch thấp hơn (55,5% và 44,5%). Cịn tại Đài Loan, theo nghiên cứu của Yan - Chian Mao, Po - Yu Liu, Liao - Chun Chang, và cs. (2017) [61], tỷ lệ bệnh nhân bị rắn hổ mang cắn giữa nam và nữ là 63,4% và 36,6%. Tỷ lệ BN nam bị rắn độc cắn nhiều hơn BN nữ ở Việt Nam cũng như ở các nước lân cận trong Châu Á vì tại Châu Á, nam giới là lực lượng lao động chính của gia đình và của xã hội, và cũng là đối tượng chính hay đánh và bắt rắn. 4.1.2. Đặc điểm triệu chứng lâm sàng § Đặc điểm về vị trí bị cắn Trong số 23 BN nghiên cứu, đa số BN bị rắn cắn vào tay. Cĩ 19 BN (82,6%) bị rắn cắn vào tay, 4 BN (17,4%) bị rắn cắn vào chân. Tỷ lệ này khơng cĩ sự khác biệt so với nghiên cứu của Nguyễn Kim Sơn (2008) (Tay 81,1%, Chân 18,9%) [46]. Tại Thái Lan, theo nghiên cứu của Nualnong Wongtongkam, Henry Wilde, và cs. (2005) trên BN bị rắn hổ mang cắn, tỷ lệ này là (Tay 40%, Chân 60%) [60]. Tại Đài Loan, theo nghiên cứu của Yan - Chian Mao, Po - Yu Liu, Liao - Chun Chang, và cs. (2017) [61] trên BN bị rắn hổ mang cắn, tỷ lệ này là (Tay 50,3%, Chân 48,6%). Sở dĩ cĩ sự khác biệt về vị trí cắn giữa các nghiên cứu của các tác giả ở những nơi khác nhau trên thế giới đến từ tập quán sinh hoạt của người dân tại địa điểm nghiên cứu, vị trí và đặc điểm địa lý của các vùng tiến hành nghiên cứu. Thơng thường, nạn nhân nếu vơ tình dẫm phải rắn sẽ bị rắn tấn cơng và cắn vào chân, cịn nếu nuơi rắn và cho rắn ăn hoặc bắt rắn về ăn, khi bị tấn cơng hay bị rắn cắn vào tay. § Đặc điểm về triệu chứng lâm sàng khi nhập viện Trong số 23 BN nghiên cứu của chúng tơi, khi nhập viện, cĩ 20 BN (87%) cĩ triệu chứng sưng nề, 5 BN (21,7%) cĩ triệu chứng hoại tử, khơng cĩ BN nào xuất hiện triệu chứng liệt và xuất huyết. Trong nước, theo nghiên cứu của Nguyễn Trung Nguyên, đối với BN bị Naja Kouthia cắn, 90% BN cĩ triệu chứng sưng nề, 40
65% BN cĩ dấu hiệu hoại tử [63]. Ở nước ngồi, trong nghiên cứu của Nualnong Wongtongkam, Henry Wilde, và cs. (2005) [60], triệu chứng thường gặp nhất ở BN bị rắn Naja Kouthia cắn là sưng nề (75,7%), chỉ cĩ 17,14% BN cĩ dấu hiệu hoại tử. Tại Đài Loan, theo nghiên cứu của Yan - Chian Mao, Po - Yu Liu, Liao - Chun Chang, và cs. (2017) [61], cĩ 94,5% BN bị sưng nề, 65,6% BN cĩ dấu hiệu hoại tử. Qua đĩ, cĩ thể nhận xét rằng, hầu hết các BN bị Naja Kouthia cắn đều cĩ dấu hiệu tại chỗ sưng nề, một số xảy ra hoại tử. 4.1.3. Đặc điểm triệu chứng cận lâm sàng Trong nghiên cứu triệu chứng cận lâm sàng các BN, chúng tơi nhận thấy số lượng bạch cầu tăng hơn giới hạn bình thường, với giá trị trung bình là 12,15 ± 5,3 (G/L); trong đĩ bạch cầu trung tính tăng 79,42 ± 14,52 (%). Điều này cũng giống với nghiên cứu của Phạm Duệ và Ngơ Đức Ngọc (2017), số lượng bạch cầu trung bình của BN nghiên cứu là 13,37 ± 4,73 (G/L) với số lượng bạch cầu trung tính trung bình là 79,92 ± 15,24 (%). Theo nghiên cứu của Ariaratnam, C. A., Sjưstrưm, L., Raziek, Z., Abeyasinghe, S., Kularatne, M., Arachchi, R. W. K. K., Warrell, D. A. (2001), các chỉ số xét nghiệm huyết học của BN bị rắn cắn đều nằm trong giới hạn bình thường [43]. Qua nghiên cứu cĩ thể kết luận rằng hầu hết BN bị rắn cắn thì số lượng bạch cầu trong máu sẽ tăng. Việc bạch cầu tăng và chủ yếu là bạch cầu trung tính là do tình trạng nhiễm khuẩn khi BN bị rắn cắn. Hiện tượng này là phổ biến, hay xảy ra khi bị nhiễm khuẩn và số lượng bạch cầu sẽ trở về mức bình thường khi cơ thể hết bị viêm nhiễm. Bệnh nhân cĩ dấu hiệu tiêu cơ vân, tăng men GOT 56,58 ± 55,84 (U/L). Khi bị rắn cắn, độc tố tiêu cơ sẽ làm tiêu cơ vân. Theo Nguyễn Kim Sơn, các bệnh nhân bị rắn hổ mang cắn đều cĩ tiêu cơ vân [46]. 4.2. Đặc điểm tác dụng khơng mong muốn khi dùng huyết thanh kháng nọc 4.2.1. Đặc điểm sử dụng huyết thanh kháng nọc HTKNR được sử dụng trong nghiên cứ là HTKNR đơn giá (đơn đặc hiệu). Cĩ bản chất là globulin (IgG) cĩ khả năng trung hồ đặc hiệu nọc rắn hổ mang Naja Kouthia, được lấy từ huyết thanh ngựa khoẻ mạnh đã được miễn dịch với loại 41
nọc rắn này. Về kỹ thuật, hiện thế giới đang sử dụng ba loại kỹ thuật tinh chế IgG, F(ab) và F(ab’)2. Cả ba phương pháp đều sử dụng nguyên liệu ban đầu như nhau. Các kỹ thuật đều nhằm loại bỏ mọi thành phần phi kháng thể, cơ đặc thành phần kháng thể đặc hiệu. Điểm khác biệt là sản phẩm cuối cùng chứa phân tử kháng thể IgG nguyên vẹn hay đã được cắt, tách từng phần bằng pepsin hoặc papain. Bản chất kháng thể cuối cùng sẽ quyết định tính an tồn, hiệu lực và giá thành của sản phẩm. Bảng 4.1. So sánh đặc điểm ba loại HTKNR: IgG, F(ab’)2 và F(ab) [57]. Loại HTKNR Đặc điểm IgG F(ab’)2 F(ab) Thời gian phân > 3 3 1 phối/cơ thể (h) Thời gian loại trừ 100 60 10 khỏi cơ thể (h) Gắn vào mơ cơ thể Mạnh Vừa Yếu Hoạt hố bổ thể Cĩ Khơng Khơng Tác dụng khơng > 80 < 15 < 10 mong muốn (%) Giá thành (USD/lọ) 40 70 1200 Theo Steven A, Seifert, Leslie V., Boyer (2001) [57], ở bảng 4.1 cho thấy, HTKNR IgG tác dụng trung hồ nọc độc mạnh, giá thành rẻ nhưng phản ứng huyết thanh cao trên 80%; Trong khi đĩ, HTKNR dạng F(ab’)2 giá thành khơng cao, tác dụng trung hồ nọc độc khá tốt và phản ứng huyết thanh giảm đáng kể, chỉ 15%. Nên qua nghiên cứu, cĩ thể cân nhắc nghiên cứu sản xuất HTKNR Naja Kouthia dạng F(ab’)2 tại nước ta. Theo các nghiên cứu của Pimolpan Pithayanukul, Pakatip Ruenraroengsak, Rapepol Bavovada, Narumol Pakmanee & Rutt Suttisri (2007) và Kae Yi Tan, Choo Hock Tan, Shin Yee Fung, Nget Hong Tan (2015) [64][65], liều gây chết trung bình LD50 của nọc rắn hổ mang Naja Kouthia khi nghiên cứu trên chuột » 0,9µg/con. Đối với HTKNR được sử dụng trong nghiên cứu của Viện Vắc xin và 42
Sinh phẩm Y tế, liều HTKNR trong 1 lọ là 1000 LD50 [14], tức là 1 lọ HTKNR sử dụng trong nghiên cứu cĩ thể trung hồ lượng nọc độc tương đương 0,9mg nọc độc. Theo Nguyễn Trung Nguyên (2019) [63], nồng độ nọc rắn lúc vào viện của bệnh nhân bị rắn hổ mang Naja Kouthia cắn trung bình là 165,38 (0,11 - 457) ng/ml. Trong nghiên cứu, số lọ HTKNR trung bình được sử dụng để điều trị rắn Naja Kouthia cắn trong nghiên cứu là 25,9 ± 12,97 (10 - 60). Trong số 23 BN được điều trị bằng HTKNR thì cĩ 8 BN cĩ phản ứng sau khi được điều trị, chiếm tỷ lệ 34,8%. Trong số 8 BN này, thời gian xuất hiện phản ứng sau khi dùng HTKNR là 0,31 ± 0,54 (0,5 - 2) giờ. Số lượng HTKNR dùng cho bệnh nhân tuỳ thuộc vào lượng nọc độc của rắn tiêm vào cơ thể bệnh nhân, phụ thuộc vào kích cỡ to nhỏ của rắn và tình trạng của rắn lúc cắn [2]. 4.2.2. Đặc điểm tác dụng khơng mong muốn huyết thanh kháng nọc Trong nghiên cứu của chúng tơi, cĩ tổng số 8/23 BN cĩ phản ứng với huyết thanh (34,8%). Tỷ lệ này khác so với các nghiên cứu cũng về HTKNR Naja Kouthia của các tác giả trong nước như Phạm Duệ và Ngơ Đức Ngọc (10,1%) (2017) [2], Trịnh Xuân Kiếm (3,3%) (1992) [55] hoặc các tác giả nước ngồi như M.A.Faiz, M.F.Ahsan, A.Ghose và cs. (68%) (2017) [56], Chih - Chuan Lin, Chung - Hsien Chaou, Chiung - Yao Tseng (7%) (2015) [62]. Bảng 4.2. Các triệu chứng tác dụng khơng mong muốn thường gặp trong các nghiên cứu. Triệu chứng thường gặp (%) Nghiên cứu Nổi mày Phù Phát Buồn Tiêu Phản Ngứa đay Quinke ban nơn/nơn chảy vệ Nghiên cứu của chúng tơi 20,8 0 4,3 0 0 0 0 (HTKNR dạng IgG, n=23) Nghiên cứu của Phạm Duệ, Ngơ Đức Ngọc (HTKNR 5,8 2,9 0 0 0 0 0 dạng IgG, n=69) [2] Nghiên cứu của Otero - 0 8,8 0 5,9 5,9 0 0 Patinõ, Segura A, Herrera 43
M, và cs. (HTKNR dạng IgG, n=34) [51] Nghiên cứu của S.P.Bush, A.M.Ruha, S.A.Seifert và 46,5 0 0 11,6 18,7 41,9 0 cs. (HTKNR dạng F(ab’)2, n=43 [52] Các triệu chứng thường gặp nhất trong nghiên cứu là mẩn ngứa (5 BN, chiếm 20,8%); cịn lại phù Quinke, khĩ thở, tăng huyết áp, tức ngực (Mỗi loại 1 BN, chiếm 4,3% mỗi loại). Khơng cĩ bệnh nhân nào bị sốc phản vệ (Bảng 3.7). Điều này cũng giống với nhận xét trong nghiên cứu của Phạm Duệ và Ngơ Đức Ngọc (2017), triệu chứng thường gặp nhất là mẩn ngứa (5,8%), sau đĩ là nổi mày đay (2,9%), đỏ da (1,4%), khơng cĩ bệnh nhân nào bị sốc phản vệ và quá mẫn chậm [2]. Theo nghiên cứu của các tác giả nước ngồi, cụ thể là trong nghiên cứu của Otero - Patinõ, Segura A, Herrera M, và cs. (1998) [51], đối với HTKNR dạng IgG các tác dụng khơng mong muốn thường gặp là nổi mày đay (8,8%) sau đĩ là phát ban (5,9%) và buồn nơn (5,9%), khơng cĩ BN nào bị sốc phản vệ. Trong nghiên cứu của Nghiên cứu của S.P.Bush, A.M.Ruha, S.A.Seifert và cs. (2014) [52], đối với HTKNR dạng F(ab)2, các tác dụng khơng mong muốn thường gặp là ngứa (46,5%), tiêu chảy (41,9%), sau đĩ là buồn nơn/nơn (18,7%) và phát ban (11,6%). Qua đĩ, chúng tơi cĩ nhận xét, đa số các tác dụng khơng mong muốn thường gặp sau khi sử dụng HTKNR ở bệnh nhân là các tác dụng nhẹ, ở trên da (ngứa, nổi mày đay, phát ban, ), hoặc trên tiêu hố (buồn nơn/nơn, tiêu chảy, ), ít cĩ bệnh nhân bị sốc phản vệ hay quá mẫn chậm. Tỷ lệ xảy ra tác dụng khơng mong muốn trên BN ở các nghiên cứu cĩ sự khác nhau. Lý do cho sự khác nhau này cĩ thể được lý giải do sự khác biệt về nhiều yếu tố như: - Cách tinh chế các loại huyết thanh ở mỗi cơ sở sản xuất là khác nhau, HTKNR trong nghiên cứu sử dụng là HTKNR dạng IgG, trong nghiên cứu của M.A.Faiz, M.F.Ahsan, A.Ghose và cs. (2017), sử dụng HTKNR đa giá “Haffkine”, là HTKNR dạng F(ab’)2 [56], nghiên cứu của Chih - Chuan Lin, Chung - Hsien Chaou, Chiung - Yao Tseng (2015) cũng sử dụng HTKNR dạng F(ab’)2 [62]. 44
- Đồng thời, một lý do nữa cĩ thể là do sự khác nhau về chất lượng sản xuất giữa các lơ HTKNR đang sử dụng vào những thời điểm nghiên cứu khác nhau. Trong nghiên cứu của Ariaratnam, C. A., Sjưstrưm, L., Raziek, Z., và cs. (2001) [43], cũng với HTKNR “Haffkine”, lại cho thấy tỷ lệ bệnh nhân gặp phải tác dụng khơng mong muốn lên tới 80,95%. Hoặc theo nghiên cứu của Phạm Duệ và Ngơ Đức Ngọc (2017) [2], cũng với HTKNR Naja Kouthia dạng IgG do Viện Vắc xin và Sinh phẩm Y tế (IVAC) sản xuất, tỷ lệ xảy ra tác dụng khơng mong muốn trên BN là 10,1%, trong khi đĩ cũng cùng loại HTKNR này, nghiên cứu của Trịnh Xuân Kiếm (1992) [55], lại cho ra kết quả chỉ 3,3%. - Huyết thanh kháng nọc rắn khơng chỉ cĩ tác dụng cĩ lợi mà cịn cĩ nhiều tác dụng khơng mong muốn. HTKNR Naja Kouthia sản xuất bởi viện Vắc xin và Sinh phẩm Y tế (IVAC) tại Nha Trang là loại imunoglobulin (IgG) lấy từ huyết thanh của ngựa được mẫn cảm với nọc rắn, dù đã được tinh chế nhưng bản chất vẫn là protein lạ nên vẫn gây ra các phản ứng dị ứng. Hơn nữa, HTKNR loại IgG chứa các phân tử IgG nguyên vẹn cĩ mảnh Fc, mang thụ thể gắn các tế bào mastocyte, bạch cầu base, đĩ là kho chứa các chất trung gian hố học histamin, serotonin, bradykinin, , là nguyên nhân của các phản ứng khơng mong muốn trên lâm sàng. 4.2.3. Đặc điểm xử trí tác dụng khơng mong muốn của huyết thanh kháng nọc § Theo WHO (2016) [22]. Khi BN dùng HTKNR gặp tác dụng khơng mong muốn: - Điều trị ban đầu: Epinephrine (Adrenaline) nên được đưa ra ngay từ dấu hiệu đầu tiên của phản ứng, ngay cả khi chỉ cĩ một vài đốm nổi mề đay xuất hiện hoặc khi bắt đầu ngứa hoặc nhịp tim nhanh. Epinephrine (Adrenaline) được tiêm bắp (lý tưởng vào đùi bên trên) (liều ban đầu 0,5 mg cho người lớn, 0,01mg/kg cân nặng cho trẻ em). Liều cĩ thể được lặp lại sau mỗi 5 - 10 phút nếu phản ứng kéo dài hoặc các triệu chứng trở nên tồi tệ hơn. - Điều trị bổ sung: Sau Epinephrine (Adrenaline), cĩ thể dùng thuốc kháng Histamine, chẳng hạn như Chlorphenamine maleate (10mg cho người lớn, 0,2mg/kg cân nặng cho trẻ em, tiêm tĩnh mạch) và Hydrocortisone (Corticosteroids) tiêm tĩnh mạch (100 mg cho người lớn, 2mg/kg cân nặng cho trẻ em). 45
§ Theo Bộ Y Tế (2015) [59]. Khi BN dùng HTKNR gặp tác dụng khơng mong muốn: - Corticoid tĩnh mạch: Methylprednisolon: ngừời lớn 40 - 80mg, tiêm tĩnh mạch chậm, trẻ em 1mg/kg cân nặng tiêm tĩnh mạch chậm. - Kháng Histamine: Diphenhydramin người lớn và thiếu niên 10 - 20mg tiêm bắp, trẻ em 1,25mg/kg cân nặng. Hoặc Promethazin: người lớn tiêm bắp 25mg, trẻ em (khơng dùng cho trẻ dưới 2 tuổi): 0,25mg/kg tiêm bắp. § Trong nghiên cứu của M.A.Faiz, M.F.Ahsan, A.Ghose và cs. (2017) cũng về HTKNR Naja Kouthia, tất cả các BN sau khi phản ứng được bác sỹ xử trí bằng cách cho dùng kết hợp Adrenaline (0,25 mg i.m.), Chlorphenamine (thuốc kháng Histamine) (0,2 mg/kg, tiêm tĩnh mạch) và Hydrocortisone (Corticosteroids) (2 mg/kg tiêm tĩnh mạch) [56]. Cách xử trí này đúng với cách xử trí chung do WHO khuyến cáo khi BN gặp tác dụng khơng mong muốn do HTKNR gây ra [22]. § Trong nghiên cứu của chúng tơi, tất cả BN sau khi xảy ra phản ứng được bác sỹ xử trí bằng cách cho dùng kết hợp Solu - Medrol và Dimedrol (Corticosteroids) (100%), chỉ cĩ 1 BN sau khi xảy ra phản ứng được xử trí dùng thêm Amlodipine để hạ huyết áp. Số lọ trung bình là 1,12 ± 0,35 (1 - 2) với Solu - Medrol và 1 lọ với Dimedrol, 0,04 ± 0,21 (0 - 1) lọ với Amlodipine. Cách xử trí của các bác sỹ trong nghiên cứu của chúng tơi là đúng so với phác đồ xử trí tác dụng khơng mong muốn do HTKNR Naja Kouthia gây ra của Bộ Y Tế (Corticosteroids + thuốc kháng Histamine) (2015) [59]. Theo HƯỚNG DẪN CHẨN ĐỐN MỨC ĐỘ PHẢN VỆ (Ban hành kèm theo Thơng tư số 51/2017/TT - BYT ngày 29 tháng 12 năm 2017 của Bộ trưởng Bộ Y tế), Adrenaline là thuốc được dùng đầu tiên nếu bệnh nhân cĩ triệu chứng phản vệ từ độ II trở lên. Trong nghiên cứu của chúng tơi, ở tất cả các bệnh nhân xuất hiện tác dụng khơng mong muốn, các triệu chứng chỉ là các triệu chứng nhẹ, khơng cĩ bệnh nhân nào cĩ phản vệ độ II trở lên, nên việc dùng Adrenaline là khơng cần thiết. 46
4.3. So sánh một số đặc điểm bệnh nhân giữa hai nhĩm cĩ và khơng phản ứng với huyết thanh kháng nọc Khơng cĩ sự khác biệt về các thơng số tuổi, giới tính, số lọ huyết thanh phải dùng, thời gian nằm viện, cũng như đa số các chỉ số xét nghiệm huyết học giữa 2 nhĩm cĩ phản ứng và khơng cĩ phản ứng. Ngoại trừ chỉ số Hồng cầu là cĩ sự khác biệt giữa 2 nhĩm (p <0,05). Hồng cầu ở nhĩm BN xảy ra tác dụng khơng mong muốn tăng hơn so với nhĩm BN khơng xảy ra tác dụng khơng mong muốn, điều này đưa ra một câu hỏi: “Liệu yếu tố máu của riêng các BN đĩ bị cơ đặc cĩ phải nguy cơ làm tăng việc xảy ra tác dụng khơng mong muốn hay khơng?” Đây là một phát hiện mới của nghiên cứu, cần tiến hành các nghiên cứu khác chuyên sâu và lâu dài hơn để tìm hiểu thêm về vấn đề này, từ đĩ cĩ thể đưa ra khuyến cáo và chú ý khi sử dụng HTKNR để tránh gặp phải tác dụng khơng mong muốn. 4.4. Một số hạn chế của đề tài § Các số liệu về BN trong nghiên cứu cịn thiếu một vài mục liên quan đến yếu tố dịch tễ như: Nghề nghiệp, lý do tiếp xúc với rắn, địa điểm khi bị rắn cắn, các biện pháp sơ cứu trước khi vào viện, thời gian từ khi bị rắn cắn đến khi được dùng HTKNR. § Đề tài của chúng tơi được tiến hành từ 25/11/2019 đến 20/04/2020, đây là khoảng thời gian mùa đơng ở miền Bắc, người dân ít khi lên núi, ra đồng (những nơi rắ hổ mang hay cư trú). Đồng thời nghiên cứu bắt đầu tiến hành vào sát dịp Tết Nguyên Đán và trong khoảng thời gian sau đĩ tại Việt Nam dịch Covid - 19 do virus SARS - CoV2 đang bùng phát, lệnh cách ly xã hội được ban hành, đồng thời việc đi lại đến Bệnh viện Bạch Mai cũng gặp nhiều hạn chế nên số lượng BN bị rắn cắn thu thập được trong nghiên cứu thấp hơn so với các khoảng thời gian khác trong năm. 47
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT Kết luận Qua nghiên cứu 23 bệnh nhân điều trị nội trú tại Trung tâm Chống độc - Bệnh viện Bạch Mai, về cơ bản đề tài đã đạt được mục tiêu đề ra 1. Nhận xét đặc điểm một số tác dụng khơng mong muốn ở bệnh nhân được sử dụng huyết thanh kháng nọc rắn hổ mang Naja Kouthia tại Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai năm 2019: Trong nghiên cứu của chúng tơi, cĩ tổng số 8/23 BN cĩ phản ứng với huyết thanh (34,8%). Trong số 8 BN này, thời gian xuất hiện phản ứng sau khi dùng HTKNR là 0,31 ± 0,54 (0,5 - 2) giờ.: 6 BN (25,1%) phản ứng với huyết thanh ngay sau khi dùng lọ đầu tiên. 2 BN cịn lại (8,4%) phản ứng sau 1.5 và 2 tiếng (p=0,000 <0,05). Các triệu chứng thường gặp nhất là Mẩn ngứa (5 BN, chiếm 20,8%), cịn lại Phù Quinke, Khĩ thở, Tăng huyết áp, Tức ngực (Mỗi loại 1 BN, chiếm 4,3% mỗi loại). Khơng cĩ bệnh nhân nào bị sốc phản vệ. Tất cả BN sau khi xảy ra phản ứng được bác sỹ xử trí bằng cách cho dùng kết hợp Solu - Medrol và Dimedrol (100%), chỉ cĩ 1 BN sau khi xảy ra phản ứng được xử trí dùng thêm Amlodopin để hạ huyết áp. Số lọ trung bình là 1,12 ± 0,35 (1 - 2) với Solu - Medrol và 1 lọ với Dimedrol, 0,04 ± 0,21 (0 - 1) lọ với Amlodipine. 2. So sánh một số đặc điểm khác biệt giữa nhĩm bệnh nhân cĩ và khơng xảy ra tác dụng khơng mong muốn với HTKNR hổ Naja Kouthia: Khơng cĩ sự khác biệt về các thơng số tuổi, giới tính, số lọ huyết thanh phải dùng, thời gian nằm viện, cũng như các chỉ số xét nghiệm huyết học giữa 2 nhĩm cĩ phản ứng và khơng cĩ phản ứng. Chỉ số Hồng cầu là cĩ sự khác biệt giữa 2 nhĩm (p <0,05). Đây là một phát hiện mới, đặt ra các vấn đề cho các nghiên cứu tiếp theo. 48
Đề xuất § Khi thu thập số liệu cần thu thập thêm các thơng tin chung của BN như (Nghề nghiệp, lý do tiếp xúc với rắn, địa điểm khi bị rắn cắn, các biện pháp sơ cứu trước khi vào viện, thời gian từ khi bị rắn cắn đến khi được dùng HTKNR). Để cĩ thể cĩ các so sánh chi tiết hơn. § Nghiên cứu cần cĩ số lượng mẫu lớn hơn, để kết quả cĩ thể đạt được độ chính xác cao hơn, đạt tiêu chuẩn trong nước và quốc tế. § Cần nghiên cứu thêm ở BN được điều trị bằng các lơ HTKNR khác để cĩ được sự so sánh chi tiết và tổng thể nhất về loại HTKNR Naja Kouthia được sử dụng trong nghiên cứu này. 49
TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Williams D., Gutiérrez J.M., Harrison R.A. et al. (2010). The global snake bite initiative: an antidote for snake bite. Lancet, 375:89 - 91. 2. Phạm Duệ, Ngơ Đức Ngọc (2017). Nhận xét tác dụng khơng mong muốn của phác đồ huyết thanh kháng nọc rắn hổ mang bành (Naja Atra, Naja Kouthia) tiêm dưới da kết hợp truyền tĩnh mạch. Tạp chí Y học Việt Nam, tập 454, tháng 5, số 2, năm 2017. 3. Swaroop S. and Grab B. (1954). Snakebite mortality in the world. Bulletin of the World Health Organization, 10:35 - 76. 4. Alirol E., Sharma S.K., Bawaskar et al. (2010). Snake Bite in South Asia: A Review. PLoS. Negl. Trop. Dis., 4(1):e603. doi:10.1371/ journal.pntd.0000603. 5. Ariaratnam C.A., Sjostrom L., Raziek Z. et al. (2001). An open, randomized comparative trial of two antivenoms for the treatment of envenoming by Sri Lankan Russell’s viper (Daboia russellii russellii). Transactions of the Royal Society of Tropical medicine and Hygiene, 95:74 - 80. 6. Schiermeier Q. (2015). Africa braced for snakebite crisis. Nature, 525:299. 7. Simpson I.D., Blaylock R.S.M. (2009). The anti snake venom crisis in Africa: A suggested manufactures product guide. Wilderness and Environmental Medicine, 20:275 - 282. 8. Nguyễn Văn Sáng và Hồ Thu Cúc (1996). Danh mục bị sát và ếch nhái Việt Nam, Nhà xuất bản khoa học và kỹ thuật, Hà Nội. 9. Trịnh Xuân Kiếm, Trần Thị Ngân, Lê Khắc Quyến (2014). Rắn độc và độc tố các lồi rắn độc tại Việt Nam. Tạp chí Y học Việt Nam, 415(2):72 - 76. 10. Trịnh Xuân Kiếm, Lê Khắc Quyến, Thái Danh Tuyên (2014). Rắn độc và chế tạo huyết thanh kháng nọc điều trị đặc hiệu tại Việt Nam. Tạp chí Y học Việt Nam, 417(2):34 - 37. 11. Warrell D.A. (2010). Guidelines for the management of snake - bites. WHO regional office for South - East Asia, New Delhi.
12. World Health Organization (2010). WHO guidelines for the production, control and regulation of snake antivenom immunoglobulins. WHO Press, Geneva. 13. Trịnh Xuân Kiếm, Lê Khắc Quyến, Nguyễn Bá Phước (1997). Nghiên cứu sản xuất huyết thanh kháng nọc rắn hổ đất (Naja Kouthia antivenom) ứng dụng lâm sàng. Hội thảo khoa học lần thứ 2 - Hội Hố Sinh Y Dược học, Thành phố Hồ Chí Minh ngày 29/5/1997, Hội Y Dược học TPHCM, 01 - 23. 14. Viện Vắc xin và Sinh phẩm Y tế (IVAC). Hướng dẫn sử dụng Huyết thanh kháng nọc rắn hổ đất tinh chế - 2019. 15. Mattison C. (1995). The Encyclopedia of snake. New York: Facts on File, Inc., 9 & 10:188 - 249. 16. Halliday T. and Adler K. (2002). Snake. In: The new encyclopedia of reptiles and amphibians, Oxford University press, Oxford, 178 - 209. 17. Mehrtens J.M. (1987). Venomous snake. In: Living snakes of the world in color, Sterling Publishing Co., Inc. NewYork, 243 - 297. 18. Chippaux J.P. (1998). Snake - bites: appraisal of the global situation. Bulletin of the World Health Organization, 76(5):515 - 524. 19. Cruz L.S., Vargas R., Lopes A.A. (2009). Snakebite envenomation and death in the developing world. Ethnicity & Disease, 19 (Suppl. 1):42 - 46. 20. Gutiérrez J.M., Warrell D.A., Williams, et al. (2013). The need for full integration of snakebite envenoming within a global strategy to combat the neglected tropical diseases: The way forward. PLoS. Negl. Trop. Dis., 7(6):e2162.doi:10.1371/journal.pntd.0002162. 21. Mohapatra B., Warrell D.A., Suraweera W. et al. (2011). Snakebite mortality in India: A nationally representative mortality survey. PLoS. Negl. Trop. Dis., 5(4):e1018.doi:10.1371/journal.pntd.000 - 1018. 22. World Health Organization (2016). Guidelines for the Clinical Management of Snake bites in the South - East Asia Region. WHO - South East Asia, Regional Office, New Delhi.
23. Nguyễn Kim Sơn, Vũ Văn Đính (1998). Nhận xét về tình hình rắn độc cắn tại Phịng khám cấp cứu và Khoa A9 Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1 - 10/1998. Kỷ yếu cơng trình Khoa học BỆNH VIỆN. Bạch Mai. 24. Warrell A.D. và Trịnh Xuân Kiếm (2000). Hướng dẫn xử lý lâm sàng của rắn cắn tại khu vực Đơng Nam Á. Hội thảo chuyên đề “Cấp cứu và điều trị bệnh nhân rắn cắn”, Thành phố Hồ Chí Minh ngày 18 - 19/ 4/2000, Trường Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, 1 - 50. 25. Theakston R.D.G. (1997). An objective approach to antivenom therapy and assessment of firts - aid measures in snake bite. Annals of Tropical Medicine & Parasitology, 91(7):857 - 865. 26. Sutherland S.K. (1992). Antivenom use in Australia. Premedication, adverse reactions and the use of venom detection kits. Med. J. Aust., 1992, 157, 734 - 9. 27. Nguyễn Danh Sinh, Vũ Ngọc Thanh, Trần Văn Hồng (1998). Kết quả điều trị 3147 nạn nhân rắn cắn tại Đồng bằng Sơng Cửu Long từ 1992 đến 1996, Hội nghị về rắn độc và điều trị nạn nhân rắn độc. Hội nghị về rắn độc và điều trị nạn nhân rắn độc (Tài liệu tĩm tắt), Bệnh Viện Chợ Rẫy Thành phố Hồ Chí Minh, ngày 25 - 26/11/1998, Bộ Y tế, 72 - 73. 28. Amin MR, Mamun, SMH, Rashid, R, Rahman, M, Ghose, A, Sharmin, S, Rahman, MR, & Faiz, MA. (2008). Anti - snake venom: use and adverse reaction in a snake bite study clinic in Bangladesh. Journal of Venomous Animals and Toxins including Tropical Diseases, 14(4), 660 - 672 29. Trinh Xuan Kiem, Pham Manh Hung, Trinh Kim Anh et al. (2000). Snake bites in Vietnam: The initial results of research and production of Naja Kouthia and calloselasma rhodostoma antivenoms, clinical applicationin patients at Cho Ray hospital since 1990. Hội thảo chuyên đề “Cấp cứu và điều trị bệnh nhân rắn cắn”, Thành phố Hồ Chí Minh ngày 18 - 19/4/2000, Trường Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh, 65 - 67. 30. Hider R.C., Karlsson E., Namiranian S. (1991). Separation and purification of toxins from snake venoms. In: Snake toxins, Harvey, A.L. (Ed.), New York: Pargamon Press, 1, 1 - 34.
31. Harris J.B. and Cullen M.J. (1990). Muscle necrosis caused by snake venoms and toxins. Electron Microsc. Rev., 3:183 - 211. 32. Kini R.M. and Evans H.J. (1990). Effects of snake venom proteins on blood platelets: review article. Toxicon, 28:1387 - 1422. 33. Kornalik, F. (1985). The influence of snake venom enzymes on blood coagulation. Pharmac. Ther., 29:353 - 405. 34. Kumar T.K.S., Pandian S.K., Srisailam S. et al. (1998). Structure and function of snake venom cardiotoxins. J. Toxicol. - Toxin Reviews, 17: 183 - 211. 35. Markland F.S. (1998). Snake venoms and the hemostatic system: review paper. Toxicon, 36(12):1749 - 1800. 36. Matsui T., Fujimura Y., Titani K. (2000). Snake venom protease affecting hemostasis and thrombosis. Biochimica et Biophysica Acta, 1477:146 - 156. 37. Mebs D. and Ownby C.L. (1990). Myotoxic components of snake venoms: their biochemical and biological activities. Pharmac. Ther., 48:223 - 236. 38. Ownby C.L. (1998). Structure, function and biophysical aspects of the myotoxins from snake venoms. J. Toxicol. - Toxin Reviews, 17:213 - 238. 39. Fletcher J.E. and Middlebrook J.L. (1986). Effects of beta - Bungarotoxin and Naja naja atra snake venom phospholipase A2 on acetylcholine release and choline uptake in synaptosomes. Toxicon, 24(1):91 - 99. 40. Menez A. (1985). Molecular immunology of snake toxins. Pharmac.Ther., 30:91 - 113. 41. Nishioka S.A., Silveira P.V.P., Baualo F.A. (1995). Bite marks are useful for the differential diagnosis of snakebites in Brazil. Wilderness and Environmental Medicine, 6:184 - 190. 42. Norris Jr. R.L. (1995). Bite marks and diagnosis of venomous snakebite. Wilderness and Environmental Medicine, 6:159 - 161. 43. Ariaratnam, C. A., Sjưstrưm, L., Raziek, Z., Abeyasinghe, S., Kularatne, M., Arachchi, R. W. K. K., Warrell, D. A. (2001). An open, randomized comparative trial of two antivenoms for the treatment of
envenoming by Sri Lankan Russell’s viper (Daboia russelii russelii). Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene, 95(1), 74 - 80. 44. Bế Hồng Thu (1994). Một số nhận xét về suy hơ hấp cấp ở bệnh nhân rắn độc cắn (1991 - 1993), Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 14 - 15 45. Hung HT, Hojer J, Du NT (2009). Clinical features of 60 consecutives ICU - treated patients envenomed by Bungarus multicinctus. Southeast Asian J Trop Med Public Health, Vietnam Poison Control Center, Hanoi Medical University, Vietnam. May;40(3):518 - 524 46. Nguyễn Kim Sơn (2008). Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và điều trị bệnh nhân bị một số rắn độc trên cạn cắn thuộc họ rắn hổ (elapidae) ở Miền Bắc Việt Nam, Luận án Tiến sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội. 47. Bon C. (1996). Serum therapy was discovered 100 years ago. Envenomings and their treatment, Bon C. and Goyffon M. (Eds), Fondation Marcel Mérieux, Lyon, 03 - 09. 48. Chotwiwatthanakun C., Pratanaphon R., Akesowan S. et al. (2001). Production of potent polyvalent antivenom against three elapid venoms using a low dose, low volume, multi - site immunization protocol. Toxicon, 39:1487 - 1494. 49. Chippaux J.P. and Goyffon M. (1998). Venoms, antivenoms and immunotherapy: Review article. Toxicon, 36(6):823 - 846. 50. White J. (1998). Envenoming and antivenom use in Australia. Toxicon, 36:1483 - 1492. 51. Otero - Patinõ, Segura A, Herrera M, et al. (1998). Comparative study of the efficacy and safety of two polyvalent, caprylic acid fractionated [IgG and ’ F(ab )2] antivenoms, in Bothrops asper bites in Colombia. Toxicon, 59 (2012) 344 - 355. 2 52.S.P.Bush, A.M.Ruha, S.A.Seifert et al. (2014). Comparison of F(ab’) versus Fab antivenom for pit viper envenomation: A prospective, blinded, multicenter, randomized clinical trial. Clinical Toxicology (2014), Early Online: 1 - 9. 53. Hà Thị Hải, Nguyễn Ngọc Tuấn, Nguyễn Trung Nguyên và cs. (2015).
Nghiên cứu phát triển bộ kít ELISA định lượng nọc rắn hổ mang (Naja atra)”, Tạp chí Y Dược học quân sự, 40(2):38 - 42. 54. Lê Khắc Quyến (2019). Nghiên cứu chế tạo huyết thanh kháng nọc rắn hổ mèo(Naja siamensis) trên thực nghiệm, Luận án Tiến sỹ Y học, Học viện Quân Y. 55. Trịnh Xuân Kiếm, Đỗ Đình Hổ (1992). Kết quả nghiên cứu sản xuất huyết thanh kháng nọc rắn hổ tại Bệnh viện Chợ Rẫy. Tạp chí Y dược học thực hành, tr 17 - 19. 56. M.A.Faiz, M.F.Ahsan, A.Ghose et al. (2017). Bites by the Monocled Cobra, Naja Kouthia, in Chittagong Division, Bangladesh: Epidemiology, Clinical Features of Envenoming and Management of 70 Identified Cases, Am J Trop Med Hyg. 2017 Apr 5; 96(4): 876 - 884. 57. Steven A, Seifert, Leslie V., Boyer (2001). “Recurrence Phenomena After Imunoglobin Therapy for Snake Evenomations: Part 1. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Imunoglobin Antivenom and Related Antibodies”, Annals of Emergency Medicine Feb.2001, 37 (2);189 - 195. 58. Đào Văn Chinh, Nguyễn Quốc Tuấn, Phạm Văn Thức (2002). “Phản vệ”, “Bệnh huyết thanh”, Miễn dịch học lâm sàng, NXBYH, Hà Nội, tr 160 - 170; 176 - 180. 59. Bộ Y Tế (2015). “Rắn hổ mang cắn (Naja Atra, Naja Kouthia)”, Hướng dẫn chẩn đốn và xử trí ngộ độc, Bộ Y Tế, tr 79 - 93. 60. Nualnong Wongtongkam, Henry Wilde, et al. (2005). A Study of Thai Cobra (Naja Kouthia) Bites in Thailand, Military Medicine, 170, 4:336, 2005. 61. Yan - Chian Mao, Po - Yu Liu, Liao - Chun Chang, et al. (2017). Naja atra snakebite in Taiwan, Clinical Toxicology, 2017, DOI: 10.1080/15563650.2017.1366502. 62. Chih - Chuan Lin, Chung - Hsien Chaou, Chiung - Yao Tseng (2015). An investigation of snakebite antivenom usage in Taiwan, 2015, Journal of the Formosan Medical Association. 63. Nguyễn Trung Nguyên (2019), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, nồng độ nọc độc trong máu và giá trị của xét nghiệm nhanh trong chẩn đốn và điều trị bệnh nhân bị rắn hổ mang cắn. Luận án Tiến sỹ Y học, Viện nghiên cứu
Khoa học Y Dược lâm sàng 108. 64. Pimolpan Pithayanukul, Pakatip Ruenraroengsak, Rapepol Bavovada, Narumol Pakmanee & Rutt Suttisri (2007). In Vitro. Investigation of the Protective Effects of Tannic Acid Against the Activities of Naja Kouthia. Venom, Pharmaceutical Biology, 45:2, 94 - 97, DOI: 10.1080/13880200601112885. 65. Kae Yi Tan, Choo Hock Tan, Shin Yee Fung, Nget Hong Tan (2015). Venomics, lethality and neutralization of Naja Kouthia (monocled cobra) venoms from three different geographical regions of Southeast Asia. Journal of Proteomics120 (2015), 105 - 125. 66. Bộ Y Tế (2018). Dược thư Quốc Gia Việt Nam. Nhà xuất bản Y học, tr 771 - 773.
PHỤ LỤC Phụ lục 1: Mẫu bệnh án nghiên cứu BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I. HÀNH CHÍNH: Mã bệnh án: Họ và tên: Tuổi Địa chỉ: SĐT: Giới: Lý do vào viện: Chẩn đốn khi nhập viện: Các thuốc được sử dụng trong vịng 1 tuần trước khi nhập viện (nếu cĩ): Ngày giờ vào viện: Ngày giờ ra viện: Thời gian nằm viện (tính theo ngày): II. CHUYÊN MƠN: 1. Khám bệnh khi vào viện: - Lâm sàng: + Tồn thân: • Mạch: Huyết áp: Thân nhiệt: • Da: Niêm mạc: • Tình trạng xuất huyết: • Tình trạng thiếu máu: + Bộ phận: • Hơ hấp: • Tim mạch: • Tâm - Thần kinh: • Thận - Tiết niệu: Tiêu hố: • Khám tại chỗ: • Các cơ quan khác: - Các xét nghiệm cận lâm sàng cần làm: 2. Hướng điều trị:
III. CÁC CHỈ SỐ THEO DÕI CẬN LÂM SÀNG: 1. Cơng thức máu Ngày Chỉ số BT Nữ: 3,9 - 5,4 T/L RBC Nam: 4,0 - 5,8 T/L Nữ: 125 - 145 g/L HGB Nam: 140 - 160 g/L WBC 4.0 - 10 G/L NEUT 60 - 66% EOSO 0 - 0,8 G/L BASO 0 - 0,2 G/L MONO 0,16 - 1 G/L LYMP 0,9 - 5,2 G/L PLT 150 - 350 G/L 2. XN đơng máu cơ bản Ngày Chỉ số BT PT% 10 - 14 (s) INR 0,8 - 1,2 APTTs 30 - 40 (s) APTTb/c 0,9 - 1,25 Fibrinogen 2 - 4 (g/L) 3. XN Gan, thận Ngày Chỉ số BT Nam: 62 - 120 (µmol/L) Creatinin Nữ: 53 - 100 (µmol/L) Ure 2,5 - 7,5 (mmol/L) Billirubin 0,1 - 1,2 (mg/dl) GOT (ASAT) £ 37 U/L - 370 C GPT (ALAT) £ 40 U/L - 370 C Na+ 135 - 145 (mmol/L) K+ 3,5 - 5 (mmol/L) IV. ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG HUYẾT THANH KHÁNG NỌC RẮN: Loại huyết thanh Dạng bào chế, hàm Liều dùng một Số lần dùng trong Đường STT Ngày điều trị Rắn lục Rắn hổ mang lượng lần ngày/ tuần/ tháng. dùng
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 V. CÁC THUỐC DÙNG PHỐI HỢP Dạng bào Số lần Tương tác với Lý do sử STT Thuốc Liều dùng/Đường dùng Ngày điều trị chế dùng HT dụng 1 2 3 4
5 6 7 8 9 10 VI. TÁC DỤNG KHƠNG MONG MUỐN VÀ XỬ TRÍ: Trước/Sau Triệu chứng Xử trí Ngày điều trị truyền HT Sốt Tổng Rét run quát Khác Mẩn ngứa Nổi mề đay Da, Niêm mạc Phù Quincke Khác Nhịp thở (lần/phút) Hơ hấp Khĩ thở Ho
Tức ngực Tím tái Khác Buồn nơn Nơn Đau bụng Tiêu hố Đau dạ dày Táo bĩn Tiêu chảy Khác Mạch nhanh Tụt HA Tim mạch Truỵ tim Khác Chĩng mặt Đau đầu Thần Ngất xỉu kinh Co giật Khác Các triệu chứng khác
VII. THANG ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ ADR (Của Nanjaro) Thuốc nghi ngờ: Biểu hiện ADR: Tính điểm STT Câu hỏi đánh giá Khơng cĩ Điểm Cĩ Khơng thơng tin 1 Phản ứng cĩ được mơ tả trước đĩ trong y văn khơng? 1 0 0 2 Phản ứng cĩ xuất hiện sau khi điều trị bằng thuốc nghi ngờ khơng? 2 - 1 0 Phản ứng cĩ được cải thiện sau khi ngừng thuốc hoặc dùng chất đối 3 1 0 0 kháng khơng? 4 Phản ứng cĩ tái xuất hiện khi dùng lại thuốc khơng? 2 - 1 0 Cĩ nguyên nhân nào khác (trừ thuốc nghi ngờ) cĩ thể là nguyên nhân 5 - 1 2 0 gây ra phản ứng hay khơng? 6 Phản ứng cĩ xuất hiện khi dùng thuốc vờ (placebo) khơng? - 1 1 0 Nồng độ thuốc trong máu (hay các dịch sinh học khác) cĩ ở ngưỡng gây 7 1 0 0 độc khơng? Phản ứng cĩ nghiêm trọng hơn khi tăng liều hoặc ít nghiêm trọng hơn 8 1 0 0 khi giảm liều khơng? Người bệnh cĩ gặp phản ứng tương tự với thuốc nghi ngờ hoặc các thuốc 9 1 0 0 tương tự trước đĩ khơng? Phản ứng cĩ được xác nhận bằng các bằng chứng khách quan như kết 10 quả xét nghiệm bất thường hoặc kết quả chẩn đốn hình ảnh bất thường 1 0 0 hay khơng? Tổng điểm Kết luận Các mức phân loại: 1. Chắc chắn (>=9 điểm) 2. Cĩ khả năng (5 - 8 điểm) 3. Cĩ thể (1 - 4 điểm) 4. Nghi ngờ (< 1 hoặc =0)
Phụ lục 2: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu STT Họ và tên Mã bệnh án 1. V ũ Văn T. 19 - 10 - 04217 BM 2. Nguy ễn Duy T. 19 - 10 - 04102 BM 3. Phùng Thị Kim L. 19 - 10 - 04193 BM 4. Tr ần Xuân Đ. 19 - 10 - 04199 BM 5. Nguy ễn Đình H. 19 - 10 - 04325 BM 6. D ương Văn Q. 19 - 10 - 04436 BM 7. Nguy ễn Văn C. (Bách) 19 - 10 - 04421 BM 8. Nh ữ Thị B. 19 - 10 - 04302 BM 9. Ph ạm Thị H. 20 - 10 - 00050 BM 10. Nguyễn Văn T. 20 - 10 - 00207 BM 11. Trần Văn M. 20 - 10 - 00069 BM 12. Bạch Quang V. 20 - 10 - 00087 BM 13. Lê Bá Đ. 20 - 10 - 00432 BM 14. Nguyễn Đặng P. 20 - 10 - 00446 BM 15. Nguyễn Văn T. 20 - 10 - 00564 BM 16. Ngơ Văn B. 20 - 10 - 00248 BM 17. Nguyễn Như L. 20 - 10 - 00451 BM 18. Lê Xuân C. 20 - 10 - 00468 BM 19. Trần Đức H. 20 - 10 - 00601 BM 20. Phạm Trọng M. 20 - 10 - 00662 BM 21. Nguyễn Văn A. 20 - 10 - 00881 BM 22. Nguyễn Khắc N. 20 - 10 - 00647 BM 23. Phùng Văn H. 20 - 10 - 00912 BM