Khóa luận Nghiên cứu nồng độ đáy tacrolimus trong máu trên bệnh nhân sau ghép thận tại khoa thận - Tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai

54 trang thiennha21 18/04/2022 5201

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Nghiên cứu nồng độ đáy tacrolimus trong máu trên bệnh nhân sau ghép thận tại khoa thận - Tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

khoa_luan_nghien_cuu_nong_do_day_tacrolimus_trong_mau_tren_b.pdf

Nội dung text: Khóa luận Nghiên cứu nồng độ đáy tacrolimus trong máu trên bệnh nhân sau ghép thận tại khoa thận - Tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC o0o ĐÀO THỊ KHÁNH LINH NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ĐÁY TACROLIMUS TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN TẠI KHOA THẬN – TIẾT NIỆU, BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2021
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC o0o ĐÀO THỊ KHÁNH LINH NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ ĐÁY TACROLIMUS TRONG MÁU TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN TẠI KHOA THẬN – TIẾT NIỆU, BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC (NGÀNH DƯỢC HỌC) Khóa: QH.2016.Y Người hướng dẫn: 1. TS. Đào Huyền Quyên 2. ThS. Đỗ Thị Quỳnh Hà Nội – 2021
LỜI CẢM ƠN Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu cũng như hoàn thành khóa luận, em đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ tận tình của các quý thầy cô, gia đình và bạn bè. Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành gửi lời cảm ơn tới: Ban Chủ nhiệm Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội, các thầy cô giáo đã truyền lửa và trang bị cho em kiến thức, kỹ năng bổ ích trong suốt 5 năm học. Chủ nhiệm Bộ môn, TS. Vũ Thị Thơm và các thầy cô giáo Bộ môn Y Dược học Cơ sở, Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội. Ban Giám đốc Bệnh viện cùng với các cán bộ nhân viên tại Khoa Hóa sinh, Khoa Thận – Tiết niệu, Phòng Kế hoạch – Tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai. Các thầy cô đã luôn tạo điều kiện cho em trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu. Em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới TS. Đào Huyền Quyên và ThS. Đỗ Thị Quỳnh, những người thầy đã tận tâm dìu dắt, chỉ bảo và hướng dẫn em trong suốt quá trình học tập và hoàn thành khóa luận. Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè – những người đã luôn bên cạnh động viên, ủng hộ và chia sẻ với em trong học tập cũng như trong cuộc sống. Trong quá trình nghiên cứu và thực hiện khóa luận, em đã luôn tự nhắc nhở bản thân và cố gắng hết mình để hoàn thành công việc. Tuy nhiên do kiến thức và thời gian còn hạn chế nên khóa luận khó có thể tránh khỏi những thiếu sót. Vì vậy, em rất mong nhận được những nhận xét và góp ý của các thầy cô giáo để bản khóa luận của em được hoàn thiện hơn. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, tháng 05 năm 2021 Sinh viên Đào Thị Khánh Linh
LỜI CAM ĐOAN Em xin cam đoan đề tài “Nghiên cứu nồng độ đáy Tacrolimus trong máu trên bệnh nhân sau ghép thận tại Khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai” là đề tài do bản thân em thực hiện. Các thông tin, số liệu trong đề tài là hoàn toàn trung thực, chưa từng được công bố ở bất kỳ nghiên cứu nào khác. Hà Nội, tháng 05 năm 2021 Sinh viên Đào Thị Khánh Linh
MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN 3 1.1. Vài nét về tình hình ghép thận trên thế giới và Việt Nam 3 1.2. Biến chứng thải ghép sau phẫu thuật 4 1.2.1. Phân loại thải ghép 4 1.2.2. Các biện pháp chống thải ghép 5 1.3. Thuốc chống thải ghép 5 1.3.1. Các nhóm thuốc chống thải ghép 5 1.3.2. Các phác đồ điều trị thải ghép thận 8 1.4. Thuốc Tacrolimus 9 1.4.1. Công thức hóa học 9 1.4.2. Dạng bào chế 9 1.4.3. Dược lực học và cơ chế tác dụng 10 1.4.4. Dược động học 10 1.4.5. Độc tính 10 1.4.6. Tương tác thuốc 11 1.5. Giám sát điều trị sau ghép thận thông qua nồng độ đáy Tacrolimus 12 1.5.1. Nồng độ đáy Tacrolimus (C0 hay Ctrough) 12 1.5.2. Xét nghiệm nồng độ đáy Tacrolimus 13 1.5.3. Các nghiên cứu lâm sàng trong và ngoài nước về giám sát điều trị thông qua nồng độ đáy Tacrolimus 13 CHƯƠNG 2 – ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1. Đối tượng nghiên cứu 15 2.2. Phương pháp nghiên cứu 15 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 15 2.2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu 15 2.2.3. Biến số và chỉ số nghiên cứu 15 2.2.4. Phương pháp định lượng nồng độ đáy Tacrolimus 16
2.2.5. Thu thập, phân tích và xử lý số liệu 17 2.2.6. Các tiêu chuẩn đánh giá được sử dụng trong nghiên cứu 17 2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 18 CHƯƠNG 3 – KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 19 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu 19 3.2. Xác định nồng độ đáy Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu trong vòng 8 ngày sau ghép thận 21 3.2.1. Nồng độ đáy và liều dùng Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu 21 3.2.2. Một số diễn biến lâm sàng và kết quả xét nghiệm 21 3.2.3. Biến chứng sau ghép của đối tượng nghiên cứu 24 3.2.4. Nồng độ đáy và liều dùng Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu theo kết quả ghép thận 26 3.3. Tìm hiểu một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến nồng độ đáy Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu sau ghép thận 27 3.3.1. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu theo nhóm kết quả ghép thận 27 3.3.2. Phân tích tương quan giữa một số yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến nồng độ đáy Tacrolimus ngày đầu tiên sau ghép thận của đối tượng nghiên cứu 28 CHƯƠNG 4 – BÀN LUẬN 29 4.1. Bàn luận về đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 29 4.2. Bàn luận về nồng độ đáy và liều dùng Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu trong vòng 8 ngày sau ghép thận 31 4.3. Bàn luận về một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến nồng độ đáy Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu sau ghép thận 32 KẾT LUẬN 34 KHUYẾN NGHỊ 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT ALG Globulin kháng tế bào lympho (AntiLymphocyte Globulin) AUC Diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian (Area Under the Curve) AZA Azathioprin BMI Chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index) CNIs Chất ức chế calcineurin (CalciNeurin Inhibitors) CsA Cyclosporin A DGF Trì hoãn phục hồi chức năng thận ghép (Delayed Graf Function) ESC Hội Tim mạch châu Âu (European Society of Cardiology) ESH Hội Bệnh cao huyết áp châu Âu (European Society of Hypertension) EVR Everolimus HLA Kháng nguyên bạch cầu người (Human Leucocyte Antigen) IGF Phục hồi chức năng thận ghép nhanh (Immediate Graf Function) IL-2 Interleukin II ISDs Thuốc ức chế miễn dịch (ImmunoSuppressive Drugs) MMF Mycophenolat MoFetil MPA MycoPhenolic Acid SCr Nồng độ creatinin huyết tương SGF Phục hồi chức năng thận ghép chậm (Slow Graf Function) SIR Sirolimus TAC Tacrolimus TDM Giám sát điều trị (Therapeutic Drug Monitoring) THA Tăng huyết áp TMP/SMX TriMethoPrim/SulfaMethoXazole TNTCK Thận nhân tạo chu kỳ
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 19 Bảng 3.2. Nồng độ đáy và liều dùng Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu 21 Bảng 3.3. Huyết áp của bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu 22 Bảng 3.4. Các biến chứng sau ghép của đối tượng nghiên cứu 25 Bảng 3.5. Nồng độ đáy Tacrolimus của bệnh nhân theo kết quả ghép thận 26 Bảng 3.6. Liều dùng Tacrolimus của bệnh nhân theo kết quả ghép thận 26 Bảng 3.7. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu theo kết quả ghép thận . 27 Bảng 3.8. Phân tích tương quan giữa một số đặc điểm bệnh nhân ảnh hưởng đến nồng độ đáy Tacrolimus ngày đầu tiên sau ghép thận 28 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1. Công thức hóa học của Tacrolimus (FK – 506) [54] 9 Hình 3.1. Nguyên nhân gây suy thận của đối tượng nghiên cứu 20 Hình 3.2. Tiền sử chạy thận của đối tượng nghiên cứu 20 Hình 3.3. Nồng độ ure huyết tương bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu 22 Hình 3.4. Nồng độ creatinin huyết tương bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu 23 Hình 3.5. Độ phục hồi thận ghép của đối tượng nghiên cứu 24
ĐẶT VẤN ĐỀ Suy thận mạn là một vấn đề sức khỏe rất nghiêm trọng, đặc biệt suy thận giai đoạn cuối là gánh nặng lớn cho bệnh nhân, gia đình người bệnh và cộng đồng. Hiện nay, trong số các phương pháp điều trị cho bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối thì ghép thận là một phương pháp điều trị tối ưu. So với phương pháp lọc máu ngoài thận như chạy thận nhân tạo chu kỳ hay lọc màng bụng, phẫu thuật ghép thận cho nhiều ưu điểm hơn như có khả năng thay thế cả hai chức năng nội tiết và ngoại tiết, giảm thiểu các biến chứng, tiết kiệm chi phí lâu dài và cải thiện đáng kể sức khỏe cũng như tinh thần của bệnh nhân [12, 27]. Trên thế giới, số lượng bệnh nhân được ghép thận ngày càng tăng do nhu cầu từ sự gia tăng số lượng bệnh nhân cần điều trị. Tính đến năm 2004, có 91/192 quốc gia trên thế giới có khả năng thực hiện ghép nhiều loại mô tạng trong đó có ghép thận ở các trình độ khác nhau, tiêu biểu là Mỹ, các nước liên minh châu Âu – EU, Australia, Canada và Trung Quốc [76]. Tại châu Á những ca ghép thận đầu tiên đã diễn ra ở Nhật Bản (1964), Đài Loan (1968), Hàn Quốc (1969), Singapore (1970), Thái Lan (1972) và Việt Nam (1992) [6]. Mặc dù ghép thận là phương pháp điều trị quan trọng cho các bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối nhưng vấn đề về thải ghép luôn là thách thức cần quan tâm. Để có thể ổn định chức năng thận ghép và hạn chế tối đa các biến chứng, trước khi tiến hành ghép bệnh nhân được sàng lọc và tuyển chọn cặp ghép với các tiêu chí nghiêm ngặt [35]. Và để tiếp tục hạn chế quá trình thải mô sau ghép cũng như kéo dài thời gian hoạt động của thận ghép, bệnh nhân được chỉ định duy trì sử dụng thuốc chống thải ghép suốt đời [5]. Một số loại thuốc chống thải ghép bản chất là các chất ức chế miễn dịch thường được sử dụng hiện nay bao gồm Tacrolimus, Cyclosporin A, Mycophenolat mofetil và Corticosteroid [99] Trong các nhóm thuốc thải ghép, Tacrolimus là chất ức chế calcineurin lựa chọn đầu tay cho phác đồ điều trị chống thải ghép sau phẫu thuật ghép thận. Tacrolimus được đánh giá là có hiệu quả cao, ít gây độc cho thận và tỷ lệ thải ghép cấp giảm rõ rệt hơn so với Cyclosporin A [34, 36]. Tuy nhiên, đặc điểm chung của các thuốc nhóm chất ức chế calcineurin là có biến thiên dược động học phức tạp, khoảng điều trị hẹp và có xu hướng gây độc khác nhau lên từng đối tượng cá thể [87], bởi vậy việc theo dõi và điều chỉnh liều lượng thuốc là rất cần thiết để quản lý bệnh nhân. Quá trình giám sát này được thực hiện bằng cách duy trì nồng độ thuốc dao động trong khoảng tối ưu thông qua việc điều chỉnh liều lượng hằng ngày, tuy nhiên cho đến nay vẫn chưa thể xác định rõ ràng một phạm vi nồng độ mục tiêu Tacrolimus duy nhất do việc giám sát còn gặp nhiều khó khăn. Nghiên cứu gặp nhiều vấn đề trở ngại là do có nhiều yếu tố tác động đến dược động học của thuốc và các mối liên hệ giữa nồng độ thuốc trong máu với các chỉ số xét nghiệm còn chưa được hiểu biết chính xác và rõ ràng hoàn toàn [85]. Tại Việt Nam, cùng với sự gia tăng của nhu cầu ghép tạng nói chung và ghép thận nói riêng, các nghiên cứu về vấn đề sử dụng thuốc chống thải ghép là rất cần thiết. Tuy nhiên, hiện nay các nghiên cứu về vấn đề này vẫn còn hạn chế. 1
Xuất phát từ mục đích cung cấp thêm bằng chứng về việc giám sát thuốc điều trị Tacrolimus sau ghép thận tại một đơn vị điều trị tuyến Trung ương (Khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai), chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu nồng độ đáy Tacrolimus trong máu trên bệnh nhân sau ghép thận tại Khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai” với hai mục tiêu nghiên cứu sau: - Xác định nồng độ đáy C0 của Tacrolimus trên bệnh nhân trong vòng 8 ngày sau ghép thận - Tìm hiểu một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến nồng độ đáy C0 của Tacrolimus trên bệnh nhân sau ghép thận 2
CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN 1.1. Vài nét về tình hình ghép thận trên thế giới và Việt Nam Suy thận mạn là tình trạng bệnh lý do nhiều nguyên nhân gây ra, tiến triển từ từ và ảnh hưởng lớn đến chất lượng đời sống cũng như tinh thần của người bệnh. Trên thế giới hiện nay đang áp dụng hai phương pháp điều trị thay thế cho những bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối là lọc máu ngoài thận (gồm thận nhân tạo chu kỳ, lọc màng bụng) và ghép thận. Bởi khả năng thay thế được cả chức năng nội tiết và ngoại tiết của thận nên so với lọc máu ngoài thận, ghép thận có nhiều ưu điểm hơn, tránh được các biến chứng do quá trình chạy thận nhân tạo chu kỳ hoặc lọc màng bụng kéo dài và cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Mặt khác, nếu tính toán về lâu dài thì chi phí cho ghép thận thấp hơn so với các biện pháp còn lại. Bởi vậy, ghép thận thực sự là một lựa chọn tối ưu cho các bệnh nhân suy thận mạn giai đoạn cuối [12, 27]. Kỷ nguyên ghép thận được mở ra với sự tiên phong của Emerich Ullmann vào năm 1902 tại Vienna (Áo). Ông đã báo cáo kết quả thực nghiệm lấy thận của chó nối với mạch máu cổ của cừu, niệu quản được đưa ra ngoài da cho nước tiểu chảy tự do [30, 74]. Những năm tiếp sau đó, rất nhiều công trình ghép thận trên người và động vật thực hiện bởi Mathieu Jaboulay (1906), Ernst Unger (1910) [70], Alexis Carrel [22, 23, 31], Yurii Voronoy (Kherson, Ukraina, 1933) [45, 70], Jean Hamburger (Paris, 1953) [43, 45] đã làm nên những bước tiến quan trọng cho sự phát triển y học. Một dấu mốc mang tính lịch sử trong ngành ghép thận là ca phẫu thuật thành công đầu tiên trên người vào năm 1954 tại bệnh viện Peter Bent Brigham (Boston, Mỹ) do hai bác sỹ Joseph E. Murray, John H. Harrison cùng nhà thận học John P. Merill thực hiện [45]. Đến năm 1958, công trình nghiên cứu của Jean Dausset về hệ thống kháng nguyên bạch cầu người (Human Leucocyte Antigen – HLA) đã làm cho các nhà khoa học hiểu biết một cách rõ ràng hơn về tầm quan trọng của việc định type mô để tìm ra sự hòa hợp tổ chức giữa người cho và người nhận, mở ra con đường nghiên cứu tìm kiếm các biện pháp và các thuốc ức chế miễn dịch mới nhằm bảo đảm cho sự thành công của ghép đồng loài ngày nay [27, 96]. Năm 1961, Prednisolon phối hợp với 6-mercaptopurin đã được Kuss và cộng sự chứng minh có tác dụng kéo dài chức năng thận ghép nhưng kèm theo nguy cơ cao nhiễm độc thuốc. Để khắc phục tình trạng này, tiền chất của 6-mercaptopurin là Azathioprin đã được đưa vào nghiên cứu sử dụng và đem lại hiệu quả rõ rệt [66]. Bắt đầu từ năm 1962, phối hợp hai thuốc Prednisolon và Azathioprin được đưa vào hỗ trợ cấy ghép cho những bệnh nhân không liên quan về mặt di truyền [45]. Kết quả 50% số thận ghép duy trì hoạt động được hơn một năm [96]. Đây quả là một thành tựu đáng kể trong thời đại mà kỹ thuật lọc máu vẫn còn sơ khai và suy thận thường là án tử hình. Hiệu quả chống thải ghép của phương pháp ức chế miễn dịch được ghi nhận và có rất nhiều tiềm năng để nghiên cứu phát triển. Năm 1972, Jean Fancois Borel (Thụy Sĩ) đã phân lập được Cyclosporin từ trong nấm tự nhiên. Sau đó Roy Calne đã ghi nhận hiệu quả ức chế miễn dịch và các bằng chứng rõ ràng về độc tính trên gan, thận của Cyclosporin [20]. Năm 1980 Cyclosporin chính thức được sử dụng trong ghép thận tại châu Âu, Hoa Kỳ và trở thành thuốc chống thải ghép chính cho đến những năm 90 [79]. Năm 1984, 3
Tacrolimus được phát hiện bởi các nhà nghiên cứu đến từ trường Đại học Chiba (Nhật Bản), sau đó được nghiên cứu sử dụng tại trường Đại học Pittsburgh (Hoa Kỳ) trong ghép gan và ghép thận. Kết quả các ca ghép thận cho thấy những bệnh nhân sử dụng Tacrolimus có tỷ lệ thải ghép cấp giảm rõ rệt so với Cyclosporin (dưới 20%) và thời gian hoạt động của mảnh ghép kéo dài hơn một năm xấp xỉ 90% [34, 55]. Năm 1994, Tacrolimus chính thức được phê duyệt sử dụng trong ghép gan và ba năm sau đó là ghép thận. Hiện nay Tacrolimus là thuốc ức chế miễn dịch thuộc nhóm các chất ức chế calcineurin được sử dụng rộng rãi nhất trong dự phòng và điều trị chống thải ghép thận [78]. Trên thế giới, số lượng bệnh nhân được ghép thận ngày càng nhiều. Tính đến năm 2004, có 91/192 quốc gia trên thế giới có khả năng ghép được các loại mô tạng ở các trình độ khác nhau. Một số quốc gia có số lượng lớn bệnh nhân được ghép thận là Mỹ, các nước liên minh châu Âu – EU, Australia, Canada và Trung Quốc [76]. Tại châu Á những ca ghép thận đầu tiên đã diễn ra ở Nhật Bản (1964), Đài Loan (1968), Hàn Quốc (1969), Singapore (1970), Thái Lan (1972) và Việt Nam (1992) [6]. Tại Việt Nam, ca ghép thận đầu tiên diễn ra tại Bệnh viện 103 – Học viện Quân y, Bộ quốc phòng vào ngày 04/06/1992. Cuối năm đó tại bệnh viện Chợ Rẫy vào ngày 28, 29 tháng 12, hai ca ghép thận đầu tiên ở khu vực miền Nam cũng được thực hiện thành công [7]. Mặc dù xuất phát điểm chậm hơn nhưng với nỗ lực học hỏi và trau dồi kinh nghiệm không ngừng nghỉ của đội ngũ các y bác sỹ trên khắp cả nước, kỹ thuật ghép tạng tại Việt Nam ngày càng hoàn thiện, giúp lấy lại cơ hội sống cho rất nhiều người bệnh. Tính từ ca ghép thận đầu tiên cho đến hết tháng 08 năm 2019, Việt Nam đã thực hiện 4208 ca ghép thận, trong đó nguồn cho thận chủ yếu lấy từ người sống (4040 trường hợp, chiếm 96%), còn lại lấy từ người chết não (168 trường hợp, chiếm 4%) [3]. 1.2. Biến chứng thải ghép sau phẫu thuật 1.2.1. Phân loại thải ghép Trong lịch sử ngành ghép tạng, thải ghép luôn là một vấn đề được đặc biệt quan tâm do ảnh hưởng trực tiếp đến kết quả ghép. Cơ chế bệnh sinh của quá trình thải ghép là do thận ghép được đưa vào có vai trò như kháng nguyên lạ đối với hệ thống miễn dịch của cơ thể bệnh nhân. Quá trình này kích hoạt biểu hiện ở tại chỗ mô ghép và cả hoạt động của hệ thống miễn dịch liên quan tới các tế bào lympho T, lympho B, các kháng thể IgG, IgM, kháng thể kháng tạng ghép và một số cytokine tham gia vào quá trình viêm [5]. Dựa vào bệnh học và thời gian tính từ lúc ghép cho tới khi có biểu hiện thải bỏ mô ghép, phản ứng thải ghép được phân thành bốn loại: thải ghép tối cấp, thải ghép nhanh, thải ghép cấp và thải ghép mạn [4, 5]. Thải ghép tối cấp (hyperacute rejection) xuất hiện vài phút hoặc vài giờ sau khi ghép, xảy ra khi cơ thể người nhận đã có sẵn kháng thể chống lại các kháng nguyên hệ HLA cả lớp I và lớp II có trong các tế bào nội mạc mạch máu ở tạng của người cho [2, 5]. Khi bị thải ghép tối cấp, hình ảnh vi thể trên mô bệnh học cho thấy mạch máu tại mô ghép bị viêm cấp, thành mạch đầy bạch cầu đa nhân, lòng các vi mạch bị tắc nghẽn do huyết khối, lúc đó buộc phải cắt bỏ tạng ghép. 4
Thải ghép nhanh (accelerated acute rejection) xảy ra vài ngày sau ghép (từ 24 giờ đến 4 ngày sau ghép) do cả hai yếu tố tế bào và thể dịch của cơ thể người nhận phản ứng với các kháng nguyên có ở tạng ghép [2, 5]. Thải ghép cấp (acute rejection) xảy ra từ ngày thứ 5 đến vài tuần sau ghép, chủ yếu là trong 3 tháng đầu với các biểu hiện lâm sàng như sốt, phù trước xương chày, tăng cân nhanh, tăng huyết áp, thận ghép tăng kích thước và đau, protein niệu (+), ure và creatinin huyết tương tăng. Khoảng 90% thải ghép cấp là qua trung gian tế bào, còn lại 5-10% là qua trung gian kháng thể [4]. Thải ghép mạn (chronic rejection) xảy ra chậm sau vài tháng tới vài năm sau ghép, thường xuất hiện từ tháng thứ 6, có khi ngay ở tháng thứ 3 sau ghép [2, 5]. Thải ghép mạn đặc trưng bởi tổn thương xơ hóa cầu thận và kẽ thận, teo ống thận, nứt vỡ màng nền cầu thận tiến triển tới mất dần chức năng mảnh ghép [4]. Ngày nay với tiến bộ trong miễn dịch ghép, thải ghép tối cấp và thải ghép nhanh hiếm khi xảy ra. Thải ghép cấp ở giai đoạn đầu tỷ lệ rất cao lên tới 54% và giảm mạnh từ sau năm 2000 nhờ kỹ thuật phát triển cũng như phác đồ điều trị chống thải ghép sau ghép. Thông tin về cơ chế bệnh sinh của thải ghép mạn vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ và điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch thông thường ít mang lại hiệu quả [2, 5]. 1.2.2. Các biện pháp chống thải ghép Để dự phòng và hạn chế tối đa hiện tượng thải ghép, cần thực hiện tốt công tác tuyển chọn, sàng lọc trước ghép (đọ kháng nguyên hệ HLA và kháng nguyên hệ ABO, đọ chéo huyết thanh người cho và nhận, xác định kháng thể kháng HLA trước ghép) và sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch sau ghép kết hợp theo dõi sát tình trạng lâm sàng, chức năng thận ghép cũng như sinh thiết thận ghép khi cần thiết [5]. 1.3. Thuốc chống thải ghép 1.3.1. Các nhóm thuốc chống thải ghép 1.3.1.1. Nhóm thuốc ức chế miễn dịch (ISDs) Thuốc ức chế miễn dịch (ISDs) là một nhóm các thuốc có tác dụng ngăn chặn hoặc làm giảm sức mạnh hệ thống miễn dịch của cơ thể, được sử dụng để làm giảm khả năng đào thải các cơ quan cấy ghép như gan, tim và thận. Kể từ năm 2011 trở lại đây, năm loại thuốc ức chế miễn dịch được kê đơn phổ biến nhất bao gồm Tacrolimus, Cyclosporin A, Sirolimus (Rapamycin), Everolimus và axit Mycophenolic. Tác dụng ức chế miễn dịch của Corticosteroid được phát hiện vào năm 1949, tiếp theo là Cyclosporin A năm 1976, Sirolimus năm 1977, Tacrolimus năm 1987 và axit Mycophenolic năm 1991 [99]. Corticosteroid Corticosteroid là thuốc kháng viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch mạnh, được sử dụng điều trị đầu tiên cho chống thải ghép với cơ chế làm giảm số lượng tế bào lympho (làm teo các cơ quan lympho), ức chế chức năng thực bào, ức chế sản xuất kháng thể, ức chế sự di chuyển của bạch cầu, ức chế giải phóng và tác dụng của các enzyme tiểu thể. Corticosteroid được chỉ định trong điều trị thải ghép bao gồm 5
prednison, prednisolon và methylprednisolon thuộc nhóm tác dụng trung bình (12-36 giờ) dưới dạng dung dịch truyền tĩnh mạch hoặc viên uống. Thuốc gây nhiều tác dụng không mong muốn như phù, tăng huyết áp, loét dạ dày, dễ nhiễm trùng vết thương, gây nặng thêm bệnh đái tháo đường, nhược cơ, loãng xương, rối loạn tâm thần và suy thượng thận cấp khi ngừng thuốc đột ngột nên dù đã được sử dụng hơn 60 năm nhưng các nhà nghiên cứu vẫn tiếp tục tìm kiếm các thuốc ức chế miễn dịch mới để hạn chế phải sử dụng Corticosteroid liều cao kéo dài cho bệnh nhân sau ghép. Tacrolimus Tacrolimus là thuốc chống thải ghép thuộc nhóm chất ức chế calcineurin (CNIs), được áp dụng vào lâm sàng từ năm 1994 với cơ chế tác dụng lên tế bào lympho T. Khi Tacrolimus xâm nhập vào tế bào lympho sẽ liên kết với một immunophilin – protein liên kết 12 kDa tên là FKBP12 tạo phức hợp miễn dịch làm ức chế hoạt lực phosphatase của calcineurin và do đó ngăn chặn quá trình hoạt hóa tế bào lympho T. Tacrolimus được biết đến sau nhưng cho tác dụng vượt trội hơn Cyclosporin trong việc duy trì chức năng và kéo dài thời gian tồn tại sau ghép ở hầu hết các loại tạng cấy ghép, kể cả ghép ruột. Kể từ khi được chính thức phê duyệt đến nay, Tacrolimus được coi là thuốc đầu tay trong điều trị chống thải ghép thận. Thuốc có dạng dung dịch tiêm và viên uống. Các tác dụng không mong muốn chính của Tacrolimus là nhiễm độc thận, nhiễm độc hệ thần kinh, tăng huyết áp và hình thành bệnh đái tháo đường mới sau ghép (NODAT). Do vậy, các chuyên gia khuyến cáo cần giám sát nghiêm ngặt nồng độ của thuốc trong máu để hiệu chỉnh liều. [32, 96]. Cyclosporin A Tương tự như Tacrolimus hoạt động bằng cách ức chế calcineurin, Cyclosporin A được biết đến trước và áp dụng vào lâm sàng từ năm 1980. Khi Cyclosporin xâm nhập vào tế bào lympho sẽ liên kết với chất miễn dịch tạo phức hợp Cyclosporin – cyclophilin làm ức chế calcineurin và do đó ngăn chặn quá trình hoạt hóa tế bào lympho T. Thuốc có dạng dung dịch tiêm truyền và viên uống. Các tác dụng không mong muốn chính của Cyclosporin tương tự Tacrolimus và cũng cần giám sát theo dõi nồng độ trong máu một cách chặt chẽ. Mặc dù được theo dõi cẩn thận nhưng vẫn có 5% bệnh nhân dùng Cyclosporin bị đái tháo đường và một tỷ lệ đáng kể bị suy thận [34, 96]. Chính vì vậy, phác đồ sử dụng Tacrolimus vẫn được ưu tiên sử dụng nhiều hơn cho bệnh nhân sau ghép. Sirolimus (Rapamycin) và Everolimus Sirolimus (trước đây được gọi là Rapamycin) thuộc nhóm ức chế mTOR (mục tiêu động vật có vú của Rapamycin), là một sản phẩm lên men của Streptomyces hygroscopicus. Sirolimus hữu ích giúp ngăn chặn đào thải thận ghép bằng cơ chế ức chế chuyển mã tế bào lympho T trong vòng tổng hợp của interleukin II. Everolimus là một biến đổi hóa học của Sirolimus nhằm cải thiện sinh khả dụng khi uống và giảm thời gian bán thải từ khoảng 60 giờ xuống gần 24 giờ. Mặc dù thuốc ức chế mTOR vẫn có tác dụng lên cầu thận và có thể gây ra protein niệu nhưng nhìn chung ít nhiễm độc thận và ít gây ra bệnh đái tháo đường hơn so với CNIs. Tác dụng không mong muốn nghiêm trọng hơn của các chất ức chế mTOR là có thể gây viêm phổi đe dọa đến tính mạng. Vì vậy, quyết định thu hồi điều trị đã được đưa ra [96]. 6
Axit Mycophenolic Axit Mycophenolic (MPA) là thành phần hoạt động của Mycophenolate mofetil (MMF) và Natri mycophenolate. So với các chất ức chế miễn dịch kể trên, MPA nhắm vào đích khác trong tế bào, hoạt động với cơ chế ức chế tăng sinh tế bào. Thuốc ức chế enzyme inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH) – enzyme tổng hợp purin và catalyzes để tạo thành guanosin nucleotid từ inosin. Giảm guanosin nucleotid dẫn tới kháng chọn lọc quá trình tăng sinh tế bào lympho. So với Azathioprin tương tự về cơ chế hoạt động, axit Mycophenolic mạnh hơn với tỷ lệ thải ghép cấp tính thấp hơn. Tuy nhiên, các thuốc ức chế tăng sinh tế bào không mạnh bằng nhóm ức chế mTOR và CNIs. Vì vậy, axit Mycophenolic và Azathioprin thường được sử dụng kết hợp với một trong hai nhóm thuốc đó. Tác dụng không mong muốn chính của axit Mycophenolic là gây độc tính ở đường tiêu hóa như tiêu chảy, viêm thực quản và viêm dạ dày. Hầu hết các triệu chứng này hết đi khi giảm liều thuốc [4, 96]. Ngoài tác dụng không mong muốn của riêng lẻ từng thuốc thì nhìn chung các bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế miễn dịch đều có nguy cơ cao bị nhiễm trùng và các bệnh lý ác tính. Bệnh nhân có thể mắc nhiễm trùng do vi khuẩn, virus và các loại nhiễm trùng cơ hội khác. Các nguyên nhân thường gặp là Pneumocystis jiroveci và cytomegalovirus. Do vậy, bệnh nhân thường được dự phòng kháng sinh trong 3-6 tháng đầu sau ghép [69, 96]. 1.3.1.2. Liệu pháp cảm ứng Ức chế miễn dịch là yêu cầu bắt buộc sau cấy ghép, tuy nhiên mức độ không giống nhau ở tất cả thời điểm. Mức độ ức chế miễn dịch cần cao nhất ngay sau khi phẫu thuật và có thể giảm về mức duy trì với liều lượng thấp hơn. Để tăng cường sự ức chế miễn dịch ngay sau ghép, liệu pháp cảm ứng hay các tác nhân sinh học như kháng thể đơn dòng và đa dòng được sử dụng. Liệu pháp được áp dụng trước khi phẫu thuật hoặc tiêm ngay trước lúc mổ. Các kháng thể đơn dòng được sử dụng bao gồm các kháng thể chống thụ thể interleukin II như Anti – CD25 (basiliximab và daclizumab), Anti – CD52 (alemtuzumab) và các kháng thể OKT3 (Anti – CD3), rất hiệu quả trong dự phòng và điều trị thải ghép. Kháng thể đa dòng là sinh phẩm thu được sau khi dùng tế bào lympho T của người gây miễn dịch trên thỏ và ngựa. Cơ chế tác dụng của kháng thể đa dòng khó xác định. Sau khi sử dụng, những globulin kháng tế bào lympho này (thymoglobulin, lymphoglobulin) khiến số lượng tế bào lympho ở máu ngoại vi giảm, đặc biệt là tế bào lympho T, gây ức chế miễn dịch mạnh. Hiện nay, sinh phẩm này được dùng cho bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch cao, bệnh nhân có kháng thể kháng HLA thể dịch. Các tác dụng không mong muốn thường gặp nhất là cảm giác ớn lạnh, sốt, đau khớp, đôi khi gây dị ứng [4]. 7
1.3.2. Các phác đồ điều trị thải ghép thận Tổ chức Y tế Thế giới WHO, Hội Thận học Thế giới, châu Âu và Hoa Kỳ khuyến cáo phác đồ khung điều trị thải ghép thận bao gồm sự kết hợp của ít nhất hai chất ức chế miễn dịch có đích tác dụng khác nhau với liều thấp nhất cho tác dụng. Mục đích của các phác đồ điều trị là để giảm bớt các tác dụng không mong muốn của thuốc mà vẫn giữ được hiệu quả chống thải ghép. Tùy vào hoàn cảnh đất nước, thời điểm và từng đối tượng bệnh nhân mà mỗi trung tâm ghép tạng có phác đồ riêng cho phù hợp. Phác đồ dự phòng thải ghép: CsA/TAC + AZA/MMF + Corticosteroid + kháng thể đơn dòng Phác đồ chống thải ghép: Phác đồ 3 thuốc: CsA/TAC + AZA/MMF + Corticosteroid Phác đồ 4 thuốc: CsA/TAC + AZA/MMF + Corticosteroid + kháng thể đa dòng Tại Khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai, tất cả các bệnh nhân ghép thận đều được sử dụng phác đồ chống thải ghép 3 thuốc TAC + MMF + Corticosteroid. Cụ thể như sau: - Tacrolimus (prograf 0,5mg; 1mg viên uống): bắt đầu sử dụng trước ghép 2 ngày, khởi đầu với liều 0,1 mg/kg/ngày, điều chỉnh liều sao cho nồng độ đáy C0 đạt mức khuyến cáo 5 – 15 ng/mL [77] - Mycophenolat mofetil (cellcept 500mg viên uống): 2000 mg/ngày - Methylprednisolon (solu-medrol 40mg; 125mg; 500mg truyền tĩnh mạch, tiêm tĩnh mạch chậm; medrol 16mg viên uống): Bắt đầu 500mg truyền tĩnh mạch vào ngày ghép. Sau đó mỗi ngày truyền hoặc tiêm tĩnh mạch chậm với liều giảm dần tương ứng là 250mg, 125mg, 80mg và 40mg. Từ ngày thứ 5 chuyển sang uống liều 0,5 – 1 mg/kg/ngày. Việc giảm dần liều tùy theo điều trị lâm sàng và tình trạng bệnh lý của bệnh nhân (mắc kèm đái tháo đường, tăng huyết áp ) - Basiliximab (simulect 20mg truyền tĩnh mạch): 20mg/ngày vào ngày ghép và ngày thứ 4 sau ghép Ngoài ra, sau ghép bệnh nhân được truyền dịch và bổ sung điện giải. Dự phòng nhiễm trùng cơ hội bằng các thuốc acyclovir, kháng sinh TMP/SMX, sulbactam + cefoperazole (sulperazon). Để kiểm soát tăng huyết áp, các thuốc được đưa vào bao gồm: thuốc chẹn kênh canxi (nifedipine, nicardipine, amlordipine, felodipine), thuốc chẹn β – adrenergic (metoprolol, bisoprolol), thuốc kích thích α – adrenergic trung ương (methyldopa), thuốc ức chế hệ RAA (lisinopril, valsartan), thuốc lợi niệu (furosemid, thiazid). PPIs (esomeprazole, pantoprazole) được sử dụng như một biện pháp dự phòng loét đường tiêu hóa và chảy máu liên quan đến căng thẳng phẫu thuật. 8
1.4. Thuốc Tacrolimus 1.4.1. Công thức hóa học Tacrolimus (trước kia tên FK-506) là hợp chất vòng đại phân tử nhóm macrolide có trọng lượng phân tử 804 dalton và công thức hóa học C44H49NO12.H2O. Chất ức chế miễn dịch này được chiết xuất và phân lập bằng cách lên men chủng Streptomyces tsukubaensis, có đặc tính rất thân lipid (tan trong methanol, ethanol, acetone, ethyl acetate, chloroform, diethyl ether) và ít tan trong nước (độ tan < 100 ng/mL) [41, 54]. Hình 1.1. Công thức hóa học của Tacrolimus (FK – 506) [54] 1.4.2. Dạng bào chế Trong chỉ định dự phòng và chống thải ghép thận, Tacrolimus có các dạng bào chế như dung dịch tiêm tĩnh mạch, viên nang, viên uống tác dụng kéo dài và phóng thích chậm. Dạng bào chế thường được sử dụng là viên nang có hàm lượng 0,5mg, 1mg và 5mg. Dung dịch tiêm tĩnh mạch dành cho bệnh nhân không thể dùng đường uống. Về viên uống tác dụng kéo dài và phóng thích chậm thì sử dụng có phần hạn chế hơn [85]. Việc chuyển đổi giữa các thuốc generic và giữa các dạng bào chế của Tacrolimus với nhau được là không an toàn, Bộ Y tế Canada (2019) đã khuyến cáo việc chuyển đổi giữa các dạng bào chế mà không điều chỉnh liều và theo dõi cẩn thận có nguy cơ dẫn đến thải ghép và các biến cố bất lợi khác. Vì vậy khi kê đơn cần ghi rõ tên biệt dược, dạng bào chế và liều lượng để tránh nhầm lẫn [21]. Trước đó có một số tác giả nghiên cứu so sánh và đưa ra kết luận rằng tính hiệu quả và độ an toàn của hai dạng bào chế viên nang (uống 2 lần/ngày) và viên tác dụng kéo dài (uống 1 lần/ngày) có tác dụng tương đương nhau [41, 81], thêm nữa chuyển đổi giữa các thuốc generic cùng dạng bào chế không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ thải ghép và tái nhập viện [62]. 9
1.4.3. Dược lực học và cơ chế tác dụng Tacrolimus gắn với nhóm protein tên là FK506 (tacrolimus) liên kết protein (FKBPs) [44, 83]. Sự hình thành phức hợp pentamerix lớn nhất bao gồm FKBP, tacrolimus, calmodulin và calcineurins A và B gây ức chế hoạt lực phosphatase của calcineurin [72]. Phức hợp này ngăn dephosphoryl hóa và hoạt động chuyển yếu tố nhân của tế bào T hoạt hóa (NF-AT) – thành phần quan trọng để khởi đầu sao chép các lymphokin (như là tổng hợp interleukin II, interferon γ). Kết quả cuối cùng là ức chế sự hoạt hóa tế bào lympho T, sự tăng sinh của tế bào lympho T bị giảm gây ức chế miễn dịch [19, 34, 41]. 1.4.4. Dược động học Hấp thu và phân bố Tacrolimus dùng theo đường uống được hấp thu nhanh chóng với nồng độ đỉnh Tmax xuất hiện sau uống khoảng 0,5 – 1 giờ ở người trưởng thành ghép thận. Sinh khả dụng khoảng 25% (dao động từ 5% đến 93%). Tỷ lệ liên kết của Tacrolimus với hồng cầu khoảng 95%, có phụ thuộc vào nồng độ. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 99%, chủ yếu là albumin, α1- acid glycoprotein và một phần rất nhỏ lipoprotein. Sự phân bố Tacrolimus giữa máu toàn phần và huyết tương phụ thuộc vào nhiều yếu tố như hematocrit, nhiệt độ trong khoảng thời gian phân tách huyết tương, nồng độ thuốc và nồng độ protein huyết tương [19, 85]. Chuyển hóa và thải trừ Tacrolimus được chuyển hóa chủ yếu bởi hệ thống CYP3A (CYP3A4, CYP3A5 và CYP3A7) ở thành gan và ruột. Có tới 15 chất chuyển hóa được tạo thành từ các quá trình monodemetyl hóa, didemethyl hóa và hydroxyl hóa. Chất chuyển hóa chính được xác định là 13-O-demethyl Tacrolimus (M-I) và 15-O-demethyl Tacrolimus (M-III). M-I có 10% hoạt tính tương tự Tacrolimus. Ngoài ra, còn có chất chuyển hóa 31-O-demethyl Tacrolimus (M-II) trong các nghiên cứu in vitro chỉ ra có hoạt tính tương tự chất mẹ nhưng nồng độ của nó trong người bệnh lại thấp đến mức không thể phát hiện ra [19, 41, 85]. Tacrolimus rất ưa mỡ, có độ thanh thải thấp và hầu hết các chất chuyển hóa được thải trừ qua mật, chỉ một tỷ lệ nhỏ Tacrolimus không chuyển hóa đào thải qua nước tiểu. Thời gian bán thải của Tacrolimus dao động trong khoảng từ 4 đến 41 giờ. Giá trị độ thanh thải trung bình là 0,083 L/h/kg (1,38 ml/ph/kg) trên bệnh nhân người trưởng thành ghép thận [19]. 1.4.5. Độc tính Qua đánh giá độ an toàn khi sử dụng Tacrolimus sau ghép thận, các tác dụng không mong muốn chủ yếu liên quan đến sự suy giảm hệ thống miễn dịch, làm tăng nguy cơ mắc các bệnh nhiễm trùng và các bệnh lý ác tính. 10
Các tác dụng không mong muốn điển hình khi điều trị bằng Tacrolimus đã được ghi nhận bao gồm nhiễm độc thận, nhiễm độc thần kinh (từ mức độ nhẹ như run, nhức đầu, lo âu, sợ ánh sáng, mất ngủ, ác mộng đến nghiêm trọng như co giật, rối loạn tâm thần, rối loạn ngôn ngữ biểu cảm, hôn mê, mê sảng), bệnh đái tháo đường mới sau ghép (NODAT), tăng huyết áp, rối loạn tiêu hóa (tiêu chảy, chán ăn, buồn nôn, nôn, táo bón), rối loạn lipid máu, rối loạn điện giải (tăng kali và magnesi huyết tương), dị ứng, giảm bạch cầu, không dung nạp glucose. Các tác dụng này xuất hiện thường xuyên và mức độ nghiêm trọng hơn ở những bệnh nhân có nồng độ Tacrolimus trong máu cao. Tacrolimus hiếm khi gây rậm lông, viêm lợi và tăng sản nướu như Cyclosporin A, nhưng một số trường hợp có thể gây ngứa và rụng tóc [34, 78, 85]. 1.4.6. Tương tác thuốc Tương tác thuốc – thuốc Các hợp chất tác động lên hệ thống CYP3A và P-glycoprotein (Pgp) có thể gây ảnh hưởng đến nồng độ Tacrolimus trong máu. Khi phối hợp Tacrolimus với các chất ức chế như chẹn kênh canxi, kháng sinh macrolide, chống nấm triazole, thuốc điều trị virus viêm gan C cần giảm liều Tacrolimus vì nồng độ TAC trong máu tăng cao và duy trì vượt mức khuyến nghị có thể gây độc tính đáng kể lên thận, hệ thần kinh, hệ tiêu hóa, tim mạch Ngược lại, các chất cảm ứng CYP3A được biết đến như rifampin, thuốc chống động kinh, thuốc kháng virus HIV và Corticosteroid làm tăng tốc độ chuyển hóa Tacrolimus, dẫn đến giảm nồng độ TAC xuống dưới mức khuyến nghị và làm tăng nguy cơ thải ghép [19, 34, 85]. Tương tác thuốc – thực phẩm Thức ăn, đặc biệt là thức ăn giàu chất béo làm giảm tốc độ và mức độ hấp thu Tacrolimus. Nghiên cứu thực hiện trên các đối tượng tình nguyện khỏe mạnh cho kết quả diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian (AUC) giảm 37%, nồng độ cực đại (Cmax) giảm 77% và thời gian đạt nồng độ cực đại trong máu (tmax) tăng gấp 5 lần khi uống Tacrolimus sau chế độ ăn có hàm lượng chất béo cao. Để tránh các tương tác bất lợi của thực phẩm tới sinh khả dụng Tacrolimus, nên uống thuốc khi bụng đói, ít nhất 1 giờ trước hoặc 2-3 giờ sau bữa ăn. Không nên dùng đồng thời Tacrolimus với nước bưởi ép do tác dụng ức chế CYP3A4 và P-glycoprotein (Pgp) ở niêm mạc đường tiêu hóa của nước bưởi làm tăng rõ rệt sinh khả dụng đường uống của thuốc [19, 85]. Nhìn chung, các loại thuốc và thực phẩm đã được biết đến có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa Tacrolimus cần được sử dụng thận trọng trong quá trình điều trị. Việc sử dụng đồng thời có thể làm nồng độ Tacrolimus trong máu nằm ngoài ngưỡng khuyến cáo khiến tăng nguy cơ thải ghép và các tác dụng không mong muốn cho bệnh nhân. 11
1.5. Giám sát điều trị sau ghép thận thông qua nồng độ đáy Tacrolimus Đối với một thuốc có biến thiên dược động học phức tạp và khoảng điều trị hẹp (nồng độ thuốc trong máu để đạt được hiệu quả điều trị gần với nồng độ gây ra độc tính) như Tacrolimus, việc giám sát điều trị (therapeutic drug monitoring - TDM) thông qua nồng độ thuốc trong máu là vô cùng cần thiết trong thực hành lâm sàng [87]. Giám sát điều trị tối ưu phải là phương pháp đáng tin cậy, dễ áp dụng và cho phép dự đoán tốt tình trạng lâm sàng của bệnh nhân. Đây cũng là cách thức nhằm hướng tới mục tiêu điều trị cá nhân hóa để mỗi bệnh nhân đạt được trạng thái điều trị lý tưởng, cho kết quả cao nhất và giảm thiểu tối đa các biến cố bất lợi. 1.5.1. Nồng độ đáy Tacrolimus (C0 hay Ctrough) Để giám sát điều trị sau ghép thận ở những bệnh nhân sử dụng Tacrolimus, nhiều phương pháp đã được đưa ra và khó có thể khẳng định rằng phương pháp nào là tối ưu nhất. Hầu hết các trung tâm ghép tạng đang sử dụng nồng độ đáy C0 hay Ctrough trong máu toàn phần để điều chỉnh liều dùng thuốc, mặc dù còn khá nhiều tranh cãi về mối quan hệ giữa nồng độ này với kết quả lâm sàng. Cho đến nay các nhà nghiên cứu vẫn tin rằng nồng độ đáy C0 có quan hệ tuyến tính với AUC và có thể phản ánh tổng lượng thuốc đã được hấp thu sau khi dùng [60]. Kết quả một số nghiên cứu cho thấy cả hai nồng độ đáy C0 của Tacrolimus đo trong máu toàn phần và trong huyết tương đều có tương quan rất chặt với AUC ở bệnh nhân ghép gan, thận, tủy xương với giá trị R dao động từ 0,91 – 0,99 [16, 34, 57, 75]. Tuy nhiên mới đây mối quan hệ C0 và AUC được cho là chỉ tốt trong vòng tháng đầu tiên và các tháng về sau tỷ lệ AUC/C0 dao động nhiều, tức là những bệnh nhân có C0 như nhau chưa chắc AUC0–12 giống nhau. Mặc dù chưa có báo cáo đồng thuận chính thức nhưng tỷ lệ AUC/C0 được đề nghị đo ít nhất một lần trong thời gian đầu và một lần vào thời kỳ ổn định sau khi ghép tạng [19]. Bên cạnh nồng độ đáy C0, nhiều nồng độ đơn lẻ khác được đề nghị, một trong số đó là C2 (lấy mẫu sau 2 giờ dùng thuốc). Thuốc ức chế calcineurin đạt nồng độ tối đa vào thời điểm 2 giờ sau uống, nên C2 được coi là nồng độ đỉnh nhưng khoảng giá trị nồng độ C2 lại thường có dao động lớn. C2 của Cyclosporin được chứng minh là có tương quan tốt với AUC, nhưng ở Tacrolimus thì ngược lại nên không được sử dụng để giám sát điều trị. Về mối quan hệ giữa AUC với các nồng độ đơn lẻ khác, Dansirikul và cộng sự đã chỉ ra mối tương quan tốt giữa nồng độ Tacrolimus trong máu toàn phần sau uống 5 giờ (C5) với AUC0–6 [28]. Và thêm một số nghiên cứu báo cáo mối quan hệ giữa nồng độ Tacrolimus trong máu toàn phần sau uống 3 giờ và 4 giờ (C3, C4) với AUC0–12 trong ghép thận, phổi và gan [50, 56, 59]. Diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian (AUC) là một thông số tiềm năng để đánh giá trong lâm sàng nhưng các nghiên cứu chưa được khảo sát kỹ bởi vì để thực hiện cần số lượng lớn mẫu máu (8-12 mẫu) và thêm cả vấn đề chi phí nên trên thực tế khó mà thực hiện. Trong tương lai cần thêm nhiều hơn các nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm để xác định lợi ích thực sự của các mốc thời gian đơn lẻ này cũng như mối quan hệ với AUC. Bên cạnh các nồng độ đơn lẻ và AUC, các khái niệm mới như tỷ lệ AUC/C0, tỷ lệ nồng độ/liều Tacrolimus (tỷ lệ C/D) [51] cũng được đưa ra để hoàn thiện hơn cho mục đích xây dựng tiêu chuẩn giám sát điều trị. 12
Bởi sự đơn giản tiện lợi và tính ứng dụng cao nên cho tới thời điểm hiện tại, nồng độ đáy C0 vẫn là thước đo tiêu chuẩn để đánh giá sự thay đổi nồng độ Tacrolimus trong máu [19, 48]. 1.5.2. Xét nghiệm nồng độ đáy Tacrolimus Định lượng nồng độ đáy C0 trong máu toàn phần của Tacrolimus có thể đo được bằng các phương pháp xét nghiệm miễn dịch như kỹ thuật hấp thụ liên kết với enzyme ELISA, kỹ thuật nhân lên bằng enzyme EMIT, kỹ thuật điện hóa phát quang ECLIA, kỹ thuật vi hạt hóa phát quang CMIA hoặc sắc ký lỏng - khối phổ hai lần (LC-MS/MS), các kỹ thuật này đều cho kết quả tương tự nhau [19, 94]. Thời điểm lấy mẫu thích hợp nhất là trước khi dùng thuốc, tức tại thời điểm sau 12 giờ của lần dùng cuối cùng trước đó (bệnh nhân dùng thuốc 2 lần/ngày cách nhau 12 tiếng). Thời điểm này thuận tiện cho việc lấy mẫu, tránh tình trạng mẫu bị ảnh hưởng quá mức do biến động về tốc độ hấp thu và phân bố. Trên thực tế, mẫu máu định lượng nồng độ thuốc chống thải ghép thường được lấy ngay trước khi uống liều buổi sáng, khi nồng độ thuốc còn tồn dư lại trong máu là thấp nhất [5, 16, 75, 81]. Trong thời gian nằm viện, quá trình lấy mẫu diễn ra hằng ngày. Sau khi xuất viện, bệnh nhân quay lại khám và đo nồng độ đáy C0 định kỳ 1 tuần/lần trong tháng đầu tiên, từ tháng thứ 2 đến hết năm đầu tiên 1 tháng/lần và từ năm thứ hai trở đi 2-3 tháng/lần [9]. Thời gian ngoại trú, ngoài lịch khám định kỳ, khi bệnh nhân có bất cứ biểu hiện bất thường nào cần thông báo ngay cho cán bộ y tế để xử lý kịp thời. 1.5.3. Các nghiên cứu lâm sàng trong và ngoài nước về giám sát điều trị thông qua nồng độ đáy Tacrolimus Giám sát nồng độ đáy trong máu của Tacrolimus kết hợp với các thông số lâm sàng được xem là công cụ chủ yếu để quản lý bệnh nhân trong quá trình theo dõi điều trị sau ghép. Việc theo dõi này kết hợp với sinh thiết, các xét nghiệm lâm sàng, cận lâm sàng khác giúp đánh giá toàn diện chức năng gan, thận, xây dựng hướng dẫn điều trị và cải thiện sức khỏe cho bệnh nhân sau ghép. Các vấn đề liên quan đến giám sát thuốc điều trị Tacrolimus đã được đánh giá bởi nhiều tác giả trên thế giới. Và cho đến nay, dựa trên các bằng chứng hiện tại, chưa thể khuyến nghị một phạm vi nồng độ Tacrolimus mục tiêu duy nhất. Trong những năm đầu sử dụng, phạm vi mục tiêu Tacrolimus tương đối rộng từ 5 – 40 ng/mL [53, 61, 93]. Sau Hội nghị đồng thuận đầu tiên về tối ưu hóa Tacrolimus được tổ chức vào năm 1995, đa số các trung tâm ghép tạng bắt đầu đơn trị liệu bằng TAC một ngày sau ghép với liều lượng dao động 0,1 – 0,2 mg/kg/ngày với nồng độ đích cần đạt từ 5 – 20 ng/mL cho tất cả loại tạng cấy ghép [52, 57]. Vào năm 1996, một nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II đã sử dụng phác đồ CsA/TAC + AZA + Corticosteroid + ALG chia thành ba nhóm quan sát đã kết luận so với Cyclosporin A, Tacrolimus có tỷ lệ thải ghép cấp ít hơn (14% so với 32%) nhưng trong tháng đầu tiên lại xuất hiện biến cố thần kinh và tiêu hóa nhiều hơn, phác đồ này khuyến nghị sử dụng liều Tacrolimus 0,2 mg/kg/ngày cho mục tiêu C0 từ 5 – 15 ng/mL để tối đa hóa hiệu quả và giảm thiểu độc tính [61]. Năm 1998, một thử nghiệm đa trung tâm ở châu Âu với phác đồ TAC + AZA + Corticosteroid (liều TAC 0,3 mg/kg/ngày chia uống 2 lần/ngày) đã tiến hành theo dõi các tác dụng không mong 13
muốn bất kỳ của bốn nhóm nồng độ C0 ( 30 ng/mL) và kết quả ghi nhận nhóm bệnh nhân C0 > 30 ng/mL có 76% trường hợp xuất hiện các biến cố sau ghép và tỷ lệ này giảm dần theo các nhóm nồng độ lần lượt là 41%, 26% và 5,3% [18]. Năm 1999, nhóm chuyên môn ghép tạng của bệnh viện Đại học Maastricht (Hà Lan) đã khuyến cáo về đích của nồng độ đáy Tacrolimus trong hai tuần đầu là 15 – 20 ng/mL với liều khởi đầu 0,3 mg/kg/ngày [91]. Trước đó từ tận năm 1992 ở Nhật Bản cũng đã có nghiên cứu khuyến nghị duy trì nồng độ C0 15 – 20 ng/mL mặc dù khi đó thuốc sử dụng chỉ mới có TAC + Corticosteroid [42]. Từ đó, khoảng nồng độ đáy thấp hơn là 10 – 20 ng/mL đã được chấp thuận với phác đồ TAC + AZA + Corticosteroid để tránh nguy cơ xảy ra các biến cố và tình trạng thải ghép cấp [18, 71, 90]. Ở thời kỳ này, mặc dù phạm vi mục tiêu rộng nhưng tỷ lệ thải ghép cấp lại rất cao và chỉ dao động trong khoảng 41 – 45%, đây có thể là do hạn chế về phác đồ dùng thuốc đã dùng AZA thay vì MMF và/hoặc không dùng liệu pháp cảm ứng. Sự ra đời của Mycophenolat mofetil và liệu pháp cảm ứng đã làm giảm tỷ lệ thải ghép cấp xuống còn 8 – 20%, chức năng mảnh ghép duy trì tốt và giảm thiểu các tác dụng không mong muốn trong khi mức nồng độ đáy mục tiêu chỉ yêu cầu từ 10 – 15 ng/mL [40, 49, 84, 92, 94]. Nhờ có sự kết hợp của phác đồ này việc giảm nồng độ Tacrolimus sớm ngay sau khi cấy ghép vẫn giữ được các tác dụng có lợi đáng kể mà không làm tăng các nguy cơ về miễn dịch và thải ghép [26]. Các khuyến cáo cho đến thời điểm hiện tại khuyến nghị khoảng nồng độ tối ưu để điều chỉnh liều Tacrolimus là 5 – 15 ng/mL [61, 73, 77, 78]. Ở những bệnh nhân có nguy cơ thấp về miễn dịch, sử dụng phác đồ Tacrolimus kết hợp kháng thể chống thụ thể IL-2 với mục tiêu nồng độ C0 là 4 – 12 ng/mL (tốt nhất là > 7 ng/mL) [19]. Để đạt được những mục tiêu nồng độ này, liều bắt đầu uống Tacrolimus hằng ngày của bệnh nhân dao động trong khoảng 0,1 – 0,2 mg/kg/ngày chia 2 lần [88]. Nồng độ đáy Tacrolimus dưới ngưỡng mục tiêu đã được chứng minh có liên quan tới khả năng làm tăng tỷ lệ thải ghép cho bệnh nhân [53, 61, 86]. Năm 2002, Liên đoàn quốc tế Hóa lâm sàng/Hiệp hội quốc tế Theo dõi điều trị và Độc chất học lâm sàng (IFCC/IATDM – CT) cũng bày tỏ quan ngại về nồng độ đáy C0 và yêu cầu giá trị này không được rơi xuống dưới 5 ng/mL trong suốt quá trình điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch [47]. Một phân tích hồi cứu của nhóm tác giả tại Úc (2001) chỉ ra có một mối quan hệ đáng kể giữa tỷ lệ thải ghép với nồng độ đáy C0 trung bình của Tacrolimus trong tháng đầu tiên sau ghép. Nhóm bệnh nhân thải ghép có nồng độ đáy trung bình (5,09 ± 1,16 ng/mL) thấp hơn ý nghĩa so với nhóm không thải ghép (9,20 ± 3,52 ng/mL). Vì vậy yêu cầu quan trọng trong điều trị là phải đạt nồng độ đáy mục tiêu của Tacrolimus sau ghép càng sớm càng tốt để cải thiện tiên lượng ghép cho bệnh nhân sau ghép thận [86]. 14
CHƯƠNG 2 – ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân được thực hiện ghép thận điều trị nội trú tại Khoa Thận – Tiết niệu, Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 01 năm 2019 đến hết tháng 06 năm 2020. Tiêu chuẩn lựa chọn - Tất cả các bệnh nhân được ghép thận tại bệnh viện Bạch Mai - Thông tin bệnh án bệnh nhân được ghi chép rõ ràng, đầy đủ và tin cậy - Đồng ý tham gia nghiên cứu 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu và phương pháp chọn mẫu thuận tiện, lấy thông tin thông qua dữ liệu và bệnh án của bệnh nhân điều trị sau ghép lưu tại Khoa Hóa sinh, Khoa Thận – Tiết niệu, và Phòng Kế hoạch – Tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai. 2.2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 06 năm 2020 đến tháng 05 năm 2021 tại Bệnh viện Bạch Mai. 2.2.3. Biến số và chỉ số nghiên cứu • Các thông tin được thu thập bao gồm: - Thông tin chung của bệnh nhân: họ tên, tuổi tác, giới tính, nguyên nhân gây suy thận, tiền sử dị ứng, tiền sử bệnh lý mạn tính và các thuốc dùng kèm, ngày ghép thận và thời gian nằm viện - Theo dõi trước và sau ghép các chỉ số chiều cao, cân nặng, mạch, nhiệt độ, huyết áp, SpO2/nhịp thở, triệu chứng lâm sàng, các kết quả xét nghiệm công thức máu, sinh hóa máu, tổng phân tích nước tiểu và điện giải đồ - Chỉ định dùng thuốc Tacrolimus: ngày bắt đầu dùng, liều dùng, dạng bào chế, tên biệt dược, các thuốc phối hợp trong phác đồ điều trị và nồng độ đáy C0 - Mốc thời gian theo dõi N: thời điểm trước ghép gần nhất N0: thời điểm sau ghép, trong ngày ghép N1: thời điểm ngày thứ 1 sau ghép N2: thời điểm ngày thứ 2 sau ghép N4: thời điểm ngày thứ 4 sau ghép N8: thời điểm ngày thứ 8 sau ghép - Trong suốt quá trình theo dõi ghi chép lại toàn bộ bất kỳ biểu hiện bất thường nào về lâm sàng, kết quả xét nghiệm và các tác dụng không mong muốn của bệnh nhân, đặc biệt lưu ý biến cố thải ghép 15
2.2.4. Phương pháp định lượng nồng độ đáy Tacrolimus Tại Bệnh viện Bạch Mai, bệnh nhân sau ghép thận được chỉ định dùng Tacrolimus 2 lần/ ngày vào lúc 8 giờ và 20 giờ. Thời điểm lấy mẫu máu toàn phần để định lượng nồng độ đáy C0 của Tacrolimus là vào buổi sáng ngay trước khi bệnh nhân uống thuốc lúc 8 giờ. Nồng độ thuốc được định lượng bằng phương pháp xét nghiệm miễn dịch vi hạt hóa phát quang (CMIA) trên hệ thống máy tự động Architech tại khoa Hóa sinh, bệnh viện Bạch Mai. Xét nghiệm ARCHITECT Tacrolimus là xét nghiệm miễn dịch trễ một bước (delayed-one step) để định lượng TAC trong máu toàn phần người sử dụng công nghệ CMIA với quy trình xét nghiệm linh hoạt, còn gọi là Chemiflex. Trước khi định lượng trên máy, bước tiền xử lý thủ công được thực hiện với mẫu máu toàn phần được chiết tách với thuốc thử kết tủa và đem ly tâm. Chất nổi bề mặt được gạn vào ống Transplant Pretreatment Tube và đem đi phân tích trên máy. Mẫu đã qua tiền xử lý, dung dịch pha loãng thuốc thử và vi hạt thuận từ phủ anti-tacrolimus được kết hợp lại để tạo hỗn hợp phản ứng. Tacrolimus có trong mẫu gắn với các vi hạt phủ anti- tacrolimus. Sau một bước trễ, chất kết hợp Tacrolimus có đánh dấu acridinium (chất có khả năng phát quang) được thêm vào hỗn hợp phản ứng. Chất kết hợp Tacrolimus có đánh dấu acridinium cạnh tranh với các điểm chưa có kết nối trên vi hạt. Sau khi ủ và rửa, dung dịch Pre-Trigger và Trigger được thêm vào hỗn hợp phản ứng. Kết quả của phản ứng hóa phát quang được tính bằng đơn vị ánh sáng tương đối (RLU). Có sự tương quan nghịch giữa lượng Tacrolimus trong mẫu và RLUs được bộ phận quang học trong ARCHITECT iSystem phát hiện [10]. Quy trình xét nghiệm ARCHITECT Tacrolimus có một vài hạn chế cần lưu ý để đảm bảo tính chính xác cho kết quả xét nghiệm. Trước hết là chuẩn bị mẫu máu cần ghi rõ thời điểm lấy mẫu và thời gian cuối sử dụng thuốc trên nhãn. Quá trình vận chuyển, bảo quản bằng đá khô trước khi tiến hành tiền xử lý cần đảm bảo nhiệt độ duy trì 2 – 8oC. Bước tiền xử lý được thực hiện thủ công, cần thực hiện chính xác các bước theo quy trình để đảm bảo kết quả tối ưu cho xét nghiệm. Bản thân phương pháp CMIA là phương pháp xét nghiệm miễn dịch không đặc hiệu và có phản ứng chéo với các chất chuyển hóa. Khi Tacrolimus không được bài tiết (như trong quá trình tắc nghẽn mật), chất chuyển hóa TAC có thể tích tụ lại làm kết quả xét nghiệm cho nồng độ cao hơn. Trong những trường hợp này có thể xem xét sử dụng xét nghiệm đặc hiệu như Sắc ký lỏng khối phổ/Khối phổ (LC/MS/MS). Ngoài kỹ thuật người làm và phương pháp máy thực hiện thì chính mẫu xét nghiệm cũng có thể gây ảnh hưởng đến kết quả đo. Kháng thể dị hình trong huyết thanh người có thể phản ứng với immunoglobulins thuốc thử, gây nhiễu với xét nghiệm miễn dịch in vitro [17] Vì vậy, kết quả xét nghiệm nên được sử dụng cùng với các dữ liệu khác của bệnh nhân như các triệu chứng, kết quả xét nghiệm khác và biểu hiện lâm sàng. 16
2.2.5. Thu thập, phân tích và xử lý số liệu Số liệu được tổng hợp, chọn lọc và mã hóa bằng phần mềm Microsoft Excel 2016, sau đó được làm sạch bởi hai nghiên cứu viên độc lập trước khi phân tích thống kê bằng phần mềm SPSS 26. Tiến hành kiểm định sự khác biệt giữa các biến định lượng bằng phép kiểm định t-student hoặc giữa các biến định tính bằng phép kiểm định χ2. Bước đầu xác định các yếu tố nguy cơ bằng phân tích hồi quy tuyến tính. 2.2.6. Các tiêu chuẩn đánh giá được sử dụng trong nghiên cứu Chúng tôi sử dụng tiêu chuẩn chẩn đoán giai đoạn suy thận mạn của Tổ chức UK National Kidney Foundation [33] để đánh giá mức độ suy thận của bệnh nhân, cụ thể như sau: Giai đoạn suy thận Mức lọc cầu thận GFR (ml/phút/1,73m2) G1 Bình thường ≥ 90 G2 Mức độ nhẹ 60 – 89 G3a Mức độ nhẹ đến vừa 45 – 59 G3b Mức độ vừa đến nặng 30 – 44 G4 Mức độ nặng 15 – 29 G5 Giai đoạn cuối 264 µmol/L và DGF khi bệnh nhân phải chỉ định lọc máu cấp cứu trong tuần đầu tiên sau ghép. Tiêu chuẩn chẩn đoán mức độ tăng huyết áp Nghiên cứu sử dụng phân loại mức độ tăng huyết áp theo khuyến cáo của Hội Tim mạch Việt Nam (2008) và ESH – ESC (2013) [67], cụ thể như sau: 17
Huyết áp tâm thu Huyết áp tâm trương Phân loại (mmHg) (mmHg) Tối ưu < 120 và < 80 Bình thường 120 – 129 và/hoặc 80 – 84 Bình thường cao 130 – 139 và/hoặc 85 – 89 THA ≥ 140 và/hoặc ≥ 90 THA nhẹ (độ I) 140 – 159 và/hoặc 90 – 99 THA trung bình (độ II) 160 – 179 và/hoặc 100 – 109 THA nặng (độ III) ≥ 180 và/hoặc ≥ 110 Lưu ý: Khi huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương rơi vào 2 mức độ khác nhau thì mức độ cao hơn sẽ được chọn. Tiêu chuẩn đánh giá chỉ số BMI Nghiên cứu đánh giá chỉ số cơ thể BMI của bệnh nhân theo tiêu chuẩn của Tổ chức Y tế Thế giới WHO sử dụng cho người châu Á trên 20 tuổi (IDI & WPRO) [101] Phân loại BMI (kg/m2) Nhẹ cân < 18,5 Bình thường 18,5 – 22,99 Thừa cân 23 – 24,99 Béo phì ≥ 25 2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu Nghiên cứu được sự cho phép của các Khoa Thận – Tiết niệu, Khoa Hóa sinh và Phòng Kế hoạch – Tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai. Các thông tin, dữ liệu của bệnh nhân được đảm bảo an toàn, bí mật, chỉ sử dụng cho mục đích nghiên cứu. 18
CHƯƠNG 3 – KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu Chúng tôi lựa chọn được 70 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn để đưa vào nghiên cứu. Sau khi tiến hành thu thập các biến số và chỉ số nghiên cứu, chúng tôi phân tích các đặc điểm chung của bệnh nhân, kết quả được thể hiện trong Bảng 3.1. Bảng 3.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu Đặc điểm (n) n (%) ± SD Tuổi (năm) < 40 52 (74,3) 34,70 ± 10,88 (n = 70) 40 – 59 16 (22,9) ≥ 60 02 (02,9) Giới tính Nam 49 (70,0) (n = 70) Nữ 21 (30,0) BMI (kg/m2) Nhẹ cân 16 (25,8) 20,512 ± 2,898 (n = 62) Bình thường 34 (54,8) Thừa cân 06 (09,7) Béo phì 06 (09,7) Bệnh lý mạn tính Tăng huyết áp 42 (60,0) (n = 70) Viêm gan C 07 (10,0) Đái tháo đường tuýp 2 02 (02,9) Thời gian nằm viện (ngày) (n = 70) 16,04 ± 3,14 Độ tuổi trung bình của mẫu nghiên cứu là 34,70 ± 10,88 tuổi với thời gian nằm viện trung bình là khoảng 16 ngày, trong đó chiếm tỷ lệ nhiều nhất (74,3%) là độ tuổi nhỏ hơn 40. Bệnh nhân nam chiếm đa số với tỷ lệ 70%. Hơn nửa số bệnh nhân có chỉ số BMI bình thường (chiếm tỷ lệ 54,8%). Sau khi khai thác tiền sử bệnh lý mạn tính của bệnh nhân, kết quả cho thấy tỷ lệ người bệnh bị tăng huyết áp, mắc viêm gan C và đái tháo đường tuýp 2 chiếm các tỷ lệ lần lượt là 60%, 10% và 2,9%. Để quản lý và theo dõi bệnh nhân lâu dài sau ghép tốt hơn cũng như phát hiện sớm các biến chứng tái phát ở thận ghép, chúng tôi xác định nguyên nhân dẫn đến suy thận và thống kê tình hình điều trị thay thế của bệnh nhân. Các kết quả này được trình bày cụ thể trong Hình 3.1. và Hình 3.2. dưới đây. 19
Hình 3.1. Nguyên nhân gây suy thận của đối tượng nghiên cứu Viêm cầu thận mạn là nguyên nhân chủ yếu gây suy thận cho đối tượng nghiên cứu (67,14%), sau đó là viêm thận lupus (7,14%) và bệnh thận IgA (2,86%). Nguyên nhân do viêm thận bể thận mạn, viêm cầu thận đái tháo đường, thận đa nang, thận móng ngựa mỗi nguyên nhân có 1 trường hợp (chiếm 1,43%). Trong số 70 bệnh án, thiếu ghi chép thông tin về nguyên nhân gây suy thận của 12 người (17,14%). Thông qua hồ sơ bệnh án điều trị của bệnh nhân, chúng tôi cũng thu thập các dữ liệu về thông tin sử dụng các biện pháp thận nhân tạo của đối tượng nghiên cứu. Kết quả được mô tả trong Hình 3.2. Hình 3.2. Tiền sử chạy thận của đối tượng nghiên cứu Trong tổng số 70 bệnh nhân của mẫu nghiên cứu có 57 bệnh nhân chạy thận nhân tạo chu kỳ trước khi làm phẫu thuật ghép (81,43%), 9 bệnh nhân lọc màng bụng (12,86%) và 4 bệnh nhân chưa thực hiện chạy thận (5,71%). 20
3.2. Xác định nồng độ đáy Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu trong vòng 8 ngày sau ghép thận 3.2.1. Nồng độ đáy và liều dùng Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu Chúng tôi tiến hành phân tích nồng độ đáy và liều dùng thuốc Tacrolimus tại 6 mốc thời gian: trước ghép gần nhất N, trong ngày ghép, sau khi ghép N0, ngày thứ 1 sau ghép N1, ngày thứ 2 sau ghép N2, ngày thứ 4 sau ghép N4 và ngày thứ 8 sau ghép N8. Liều dùng của Tacrolimus được biểu diễn bằng tổng liều trong vòng 24 giờ (mg/kg/ngày). Kết quả được trình bày trong Bảng 3.2. dưới đây. Bảng 3.2. Nồng độ đáy và liều dùng Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu Thời Nồng độ đáy C0 (ng/mL) Liều Tacrolimus (mg/kg) điểm ± SD ± SD n Min – Max n Min – Max N 69 5,094 ± 3,160 1,2 – 15,7 69 0,097 ± 0,012 0,060 – 0,146 N0 69 0,104 ± 0,017 0,057 – 0,149 N1 70 10,083 ± 4,582 2,8 – 23,1 65 0,095 ± 0,028 0,040 – 0,173 N2 68 7,875 ± 3,697 2,3 – 20,1 70 0,098 ± 0,033 0,031 – 0,191 N4 40 4,805 ± 1,656 1,8 – 9,1 70 0,117 ± 0,036 0,040 – 0,243 N8 65 5,394 ± 1,518 2,6 – 9,2 70 0,154 ± 0,046 0,051 – 0,301 Nồng độ đáy C0 trước khi ghép có giá trị trung bình là 5,094 ± 3,160 ng/mL. Ngày đầu tiên sau ghép có nồng độ cao nhất (10,083 ng/mL) và dao động nhiều nhất (khoảng giá trị từ 2,8 đến 23,1 ng/mL). Vào thời điểm theo dõi cuối cùng, nồng độ đáy C0 của Tacrolimus có giá trị 5,394 ± 1,518 ng/mL. Tương ứng với các mốc thời điểm đo nồng độ đáy C0 của Tacrolimus, liều dùng TAC khởi đầu là 0,1 mg/kg/ngày chia 2 lần (thực tế là 0,097 ± 0,012 mg/kg/ngày), liều lượng được điều chỉnh dựa theo đáp ứng của bệnh nhân thông qua nồng độ đáy C0. Nhìn chung liều lượng có xu hướng tăng dần theo thời gian. Tại thời điểm theo dõi cuối cùng, liều Tacrolimus được sử dụng là nhiều nhất 0,154 ± 0,046 mg/kg/ngày. 3.2.2. Một số diễn biến lâm sàng và kết quả xét nghiệm của đối tượng nghiên cứu Các bệnh nhân được theo dõi các chỉ số lâm sàng và cận lâm sàng trong suốt thời gian điều trị nội trú tại bệnh viện Bạch Mai. Chúng tôi phân tích sự biến đổi một số thông số của bệnh nhân bao gồm: huyết áp, nồng độ ure và creatinin huyết tương. 3.2.2.1. Huyết áp của các bệnh nhân theo dõi tại các thời điểm nghiên cứu Ngay sau ghép, bệnh nhân phải dùng thuốc ức chế miễn dịch để chống thải ghép ở liều cao nhất (Tacrolimus và Corticosteroid). Bản thân Tacrolimus gây co mạch làm tăng huyết áp, cùng với tác dụng không mong muốn gây THA của Corticosteroid nên dù có mắc bệnh lý nền THA hay không thì hầu hết bệnh nhân sau ghép thận đều phải dùng thuốc kiểm soát THA. Sự thay đổi chỉ số huyết áp của các bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu được trình bày trong Bảng 3.3. dưới đây. 21
Bảng 3.3. Huyết áp của bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu Huyết áp tâm thu Huyết áp tâm trương Thời điểm n (mmHg) (mmHg) ± SD ± SD N 57 142,96 ± 17,47 89,79 ± 11,87 N0 50 150,98 ± 22,10 86,06 ± 9,27 N1 57 156,98 ± 14,66 90,00 ± 9,91 N2 57 148,02 ± 13,26 90,42 ± 12,07 N4 57 145,19 ± 14,72 92,07 ± 12,35 N8 57 137,46 ± 15,72 89,46 ± 12,25 Huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương còn giữ ở mức cao trong tuần đầu tiên sau ghép. Huyết áp tâm thu trung bình trước khi ghép là 142,96 mmHg, đạt mức cao nhất vào ngày đầu tiên sau ghép (156,98 mmHg) sau đó giảm dần và đạt mức 137,46 mmHg vào thời điểm theo dõi cuối cùng N8. Huyết áp tâm trương trung bình trước khi ghép là 89,79 mmHg sau đó biến động lên xuống và dừng ở mức 89,46 mmHg vào thời điểm ngày thứ 8 sau ghép. 3.2.2.2. Nồng độ ure trong huyết tương của các bệnh nhân theo dõi tại các thời điểm nghiên cứu Nồng độ ure huyết tương là một trong những xét nghiệm đơn giản và được chấp nhận phổ biến để đánh giá chức năng thận. Sự thay đổi nồng độ ure huyết tương của bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu được trình bày trong Hình 3.3. dưới đây. Hình 3.3. Nồng độ ure huyết tương bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu 22
Trong quá trình theo dõi, nồng độ ure huyết tương giảm nhanh sau khi thực hiện phẫu thuật ghép thận. Thực tế lâm sàng cho thấy nồng độ ure huyết tương trở về mức bình thường ngay trong tuần đầu tiên, trung bình từ 16,250 mmol/L trước khi ghép giảm xuống còn 7,218 mmol/L vào ngày thứ 8 sau ghép. 3.2.2.3. Nồng độ creatinin trong huyết tương của các bệnh nhân theo dõi tại các thời điểm nghiên cứu Nồng độ creatinin trong huyết tương cũng là một trong những xét nghiệm đơn giản và được chấp nhận phổ biến để đánh giá chức năng thận. Chúng tôi tiến hành theo dõi và phân tích sự thay đổi nồng độ creatinin huyết tương của các bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu. Kết quả được trình bày trong Hình 3.4. dưới đây. Hình 3.4. Nồng độ creatinin huyết tương bệnh nhân tại các thời điểm nghiên cứu Trong quá trình theo dõi, nồng độ creatinin huyết tương giảm nhanh sau khi thực hiện phẫu thuật ghép thận. Thực tế lâm sàng cho thấy nồng độ creatinin huyết tương trung bình từ 797,97 µmol/L trước khi ghép giảm xuống còn 113,97 µmol/L vào ngày thứ 8 sau ghép. 3.2.2.4. Độ phục hồi thận Các bệnh nhân được tiến hành lấy máu xét nghiệm nồng độ creatinin huyết tương ở các thời điểm trước và sau ghép. Thông qua chỉ số creatinin huyết tương và yêu cầu chỉ định lọc máu cấp cứu, kết quả đánh giá độ phục hồi thận được thể hiện trong Hình 3.5. 23
Hình 3.5. Độ phục hồi thận ghép của đối tượng nghiên cứu Trong số 70 bệnh nhân có 67 ca được ghi chép chỉ số creatinin huyết tương vào ngày thứ 3 sau ghép. Dựa vào nồng độ này để đánh giá mức độ phục hồi thận ghép và thống kê được 63 trường hợp phục hồi chức năng thận ghép nhanh (90,0%), 3 trường hợp phục hồi chức năng thận ghép chậm (4,3%) và 1 trường hợp trì hoãn phục hồi chức năng thận ghép (1,4%). 3.2.3. Biến chứng sau ghép của đối tượng nghiên cứu Trong suốt quá trình theo dõi, chúng tôi ghi chép lại toàn bộ bất kỳ biểu hiện bất thường nào về lâm sàng, kết quả xét nghiệm và các tác dụng không mong muốn của bệnh nhân, đặc biệt lưu ý biến cố thải ghép. Kết quả thống kê tỷ lệ xuất hiện các biến chứng trên đối tượng bệnh nhân sau ghép thận được thể hiện trong Bảng 3.4. dưới đây. 24
Bảng 3.4. Các biến chứng sau ghép của đối tượng nghiên cứu Biến cố bất lợi Số bệnh nhân (%) Hệ tiết niệu 23 (32,86) - Rối loạn nước tiểu 14 (20,00) (nước tiểu hồng, nước tiểu đục, vô niệu) - Phù (chân, mặt) 9 (12,86) - Tăng cân 5 (7,14) - Thải ghép nhanh 4 (5,71) - Tụ dịch 2 (2,86) - Tắc dẫn lưu 1 (1,43) Hệ tiêu hóa 10 (14,29) - Rối loạn tiêu hóa (đau bụng, nôn, tiêu chảy) 11 (15,71) - Viêm tụy cấp 3 (4,29) - Viêm loét dạ dày 1 (1,43) Hệ hô hấp 10 (14,29) - Rối loạn hô hấp (ho đờm, khó thở) 6 (8,57) - Tai – mũi – họng 5 (7,14) (viêm mũi dị ứng, viêm mũi xoang cấp, đau họng) - Viêm phổi 1 (1,43) Sốt 6 (8,57) Nhiễm trùng 4 (5,71) - Nhiễm trùng tiết niệu (viêm bàng quang) 2 (2,86) - Nhiễm trùng vết mổ 1 (1,43) - Nhiễm trùng huyết 1 (1,43) Hệ tuần hoàn 3 (4,29) - Đau ngực trái cấp 2 (2,86) - Huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới 1 (1,43) Theo thống kê, sau ghép thận hệ cơ quan gặp nhiều biến cố bất lợi nhất là hệ tiết niệu (32,86%), sau đó là hệ tiêu hóa và hệ hô hấp (cùng 14,29%); 8,57% bệnh nhân bị sốt; 5,71% mắc các loại nhiễm trùng và 4,29% bệnh nhân gặp biến cố bất lợi xảy ra trên hệ tuần hoàn. 25
3.2.4. Nồng độ đáy và liều dùng Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu theo kết quả ghép thận Trong quá trình theo dõi các biến chứng sau ghép thận, chúng tôi ghi nhận 4 trường hợp có biểu hiện thải ghép nhanh. Để bước đầu tìm hiểu mối liên quan giữa thuốc Tacrolimus và mức độ thải ghép, chúng tôi xác định nồng độ thuốc giữa hai nhóm bệnh nhân có hoặc không có biểu hiện thải ghép nhanh. Kết quả thể hiện trong Bảng 3.5. dưới đây. Bảng 3.5. Nồng độ đáy Tacrolimus của bệnh nhân theo kết quả ghép thận Nhóm thải ghép nhanh Nhóm không thải ghép nhanh Thời điểm Nồng độ đáy TAC Nồng độ đáy TAC p n n ( ± SD) ( ± SD) N (n = 69) 4 3,200 ± 1,9849 65 5,211 ± 3,1912 0,219 N1 (n = 70) 4 5,325 ± 1,5305 66 10,371 ± 4,5496 0,031 N2 (n = 68) 4 5,700 ± 2,7117 64 8,011 ± 3,7232 0,228 N4 (n = 40) 2 7,450 ± 2,3335 38 4,666 ± 1,5312 0,018 N8 (n = 65) 4 4,725 ± 1,3401 61 5,438 ± 1,5285 0,367 Kết quả cho thấy nhóm bệnh nhân thải ghép nhanh có nồng độ đáy C0 của Tacrolimus khác biệt ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân không biểu hiện vào ngày thứ nhất và ngày thứ 4 sau ghép. Nồng độ đáy C0 ngày thứ nhất sau ghép của nhóm bệnh nhân thải ghép nhanh thấp hơn (5,325 ± 1,5305 ng/mL so với 10,371 ± 4,5496 ng/mL, p = 0,031) và ngày thứ 4 cao hơn so với nhóm không có biểu hiện thải ghép (7,450 ± 2,3335 ng/mL so với 4,666 ± 1,5312 ng/mL, p = 0,018). Việc điều chỉnh liều được tiếp tục để duy trì nồng độ đáy C0 tối ưu. Đến cuối thời điểm theo dõi, nồng độ đáy C0 ở cả hai nhóm không có sự khác biệt đáng kể. Kết quả thống kê liều dùng thuốc Tacrolimus của các bệnh nhân phân loại theo nhóm kết quả ghép thận được trình bày trong Bảng 3.6. dưới đây. Bảng 3.6. Liều dùng Tacrolimus của bệnh nhân theo kết quả ghép thận Nhóm Nhóm Thời điểm thải ghép nhanh không thải ghép nhanh p n Liều TAC ( ± SD) n Liều TAC ( ± SD) N (n = 69) 4 0,098 ± 0,012 65 0,097 ± 0,012 0,852 N0 (n = 69) 4 0,120 ± 0,019 65 0,103 ± 0,016 0,057 N1 (n = 65) 4 0,134 ± 0,017 61 0,093 ± 0,027 0,004 N2 (n = 70) 4 0,143 ± 0,027 66 0,095 ± 0,031 0,004 N4 (n = 70) 4 0,159 ± 0,038 66 0,115 ± 0,034 0,015 N8 (n = 70) 4 0,205 ± 0,042 66 0,151 ± 0,045 0,022 26
Liều khởi đầu dùng cho hai nhóm bệnh nhân không có sự khác biệt đáng kể (chung phác đồ Tacrolimus 0,1 mg/kg/ngày), sau khi ghép nồng độ đáy C0 giữa các bệnh nhân có sự khác biệt nên cần điều chỉnh liều để duy trì nồng độ đáy C0 trong khoảng khuyến cáo. Sau ghép, liều dùng của nhóm bệnh nhân thải ghép nhanh luôn cao hơn có ý nghĩa so với nhóm không biểu hiện (p < 0,05). 3.3. Tìm hiểu một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến nồng độ đáy Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu sau ghép thận 3.3.1. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu theo nhóm kết quả ghép thận Chúng tôi tiến hành so sánh một số đặc điểm giữa hai nhóm có và không có biểu hiện thải ghép nhanh, các đặc điểm bao gồm độ tuổi (năm), giới tính (nam/nữ), chỉ số BMI (kg/m2), bệnh lý mạn tính (tăng huyết áp, viêm gan C, đái tháo đường tuýp 2), nồng độ ure huyết tương (mmol/L) và creatinin huyết tương (µmol/L) trước ghép. Kết quả được thể hiện trong Bảng 3.7. dưới đây. Bảng 3.7. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu theo kết quả ghép thận Nhóm Nhóm không Đặc điểm thải ghép thải ghép p (n = 70; 100%) (n = 4) (n = 66) Nồng độ đáy C0 N1 (ng/mL) ± SD 5,325 ± 1,5305 10,371 ± 4,5496 0,031 Liều Tacrolimus khởi đầu (mg/kg) ± SD 0,098 ± 0,012 0,097 ± 0,012 0,852 Tuổi (năm) ± SD 29,25 ± 5,315 35,03 ± 11,065 0,306 Giới, n (%) Nam 3 (75,0) 46 (69,7) 0,822 Nữ 1 (25,0) 20 (30,3) BMI (kg/m2) ± SD 19,94 ± 1,13 20,55 ± 2,98 0,684 Ure huyết tương trước ghép ± SD (mmol/L) 12,60 ± 4,01 16,52 ± 4,23 0,078 Creatinin huyết tương trước ghép ± SD (µmol/L) 705,50 ± 154,57 804,57 ± 211,20 0,363 Bệnh lý Tăng huyết áp 3 (75,0) 39 (59,1) 0,528 mạn tính Viêm gan C 0 (0,0) 7 (10,6) 0,492 n (%) Đái tháo đường tuýp 2 0 (0,0) 2 (3,0) 0,724 27
Sau khi tiến hành kiểm định sự khác biệt giữa các biến định lượng bằng phép kiểm định t-student và giữa các biến định tính bằng phép kiểm định χ2, chúng tôi thấy rằng ngoài sự khác biệt về nồng độ đáy C0 của Tacrolimus vào ngày đầu tiên sau ghép (5,325 ± 1,5305 so với 10,371 ± 4,5496; p = 0,031) thì không có sự khác biệt mang ý nghĩa thống kê về các đặc điểm về liều Tacrolimus khởi đầu (mg/kg), độ tuổi (năm), giới tính (nam/nữ), chỉ số BMI (kg/m2), bệnh lý mạn tính (tăng huyết áp, viêm gan C, đái tháo đường tuýp 2), nồng độ ure huyết tương (mmol/L) và nồng độ creatinin huyết tương (µmol/L) trước ghép giữa hai nhóm bệnh nhân có và không có biểu hiện thải ghép nhanh. 3.3.2. Phân tích tương quan giữa một số yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến nồng độ đáy Tacrolimus ngày đầu tiên sau ghép thận của đối tượng nghiên cứu Các yếu tố như tuổi, giới tính, chỉ số BMI, bệnh lý mạn tính (tăng huyết áp, viêm gan C, đái tháo đường tuýp 2), nồng độ ure và creatinin huyết tương trước ghép được phân tích một cách độc lập nguy cơ ảnh hưởng đến nồng độ đáy C0 của Tacrolimus ngày đầu tiên sau ghép. Kết quả được trình bày trong Bảng 3.8. Bảng 3.8. Phân tích tương quan giữa một số đặc điểm bệnh nhân ảnh hưởng đến nồng độ đáy Tacrolimus ngày đầu tiên sau ghép thận Yếu tố nguy cơ Hệ số ảnh hưởng Beta p Tuổi (năm) -0,083 0,492 Giới (Nữ so với nam) -0,005 0,967 BMI (kg/m2) -0,178 0,166 Bệnh lý mạn tính Tăng huyết áp -0,008 0,950 Viêm gan C 0,020 0,869 Đái tháo đường tuýp 2 -0,062 0,613 Ure huyết tương trước ghép (mmol/L) -0,094 0,483 Creatinin huyết tương trước ghép (µmol/L) -0,075 0,568 Kết quả phân tích cho thấy rằng ngoài viêm gan C, các yếu tố còn lại bao gồm tuổi, giới, chỉ số BMI, mắc tăng huyết áp và đái tháo đường tuýp 2, nồng độ ure huyết tương và creatinin huyết tương trước ghép đều tác động nghịch lên sự thay đổi của nồng độ đáy Tacrolimus ngày đầu tiên sau ghép thận. Yếu tố gây ảnh hưởng nhiều nhất đến sự thay đổi của nồng độ đáy Tacrolimus ngày đầu tiên sau ghép thận là chỉ số BMI với hệ số ảnh hưởng Beta là -0,178 với p = 0,166. Kết quả phân tích cũng cho thấy chưa ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê đến nồng độ đáy C0 của Tacrolimus trong máu trên bệnh nhân vào ngày đầu tiên sau ghép thận giữa các nhóm đặc điểm (p > 0,05). 28
CHƯƠNG 4 – BÀN LUẬN Thông qua nghiên cứu nồng độ đáy C0 của Tacrolimus giai đoạn đầu sau ghép trên 70 bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi đưa ra một số bàn luận như sau: 4.1. Bàn luận về đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu Độ tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu cho thấy tỷ lệ bệnh nhân bị suy thận giai đoạn cuối ở độ tuổi lao động chiếm đa số. Số liệu thống kê này tương đương với kết quả một số nghiên cứu khác trong nước [1, 5, 8, 11] nhưng thấp hơn so với những nghiên cứu nước ngoài thực hiện trên nhóm đối tượng là bệnh nhân ghép thận. Như nghiên cứu của C. Staatz và cộng sự tại bệnh viện Queen Elizabeth (Adelaide, Australia) thực hiện năm 2001 [86] và nghiên cứu của Kinga Krzyhowska và cộng sự tại Đại học Y Silesia năm 2018 [58], độ tuổi trung bình của hai nhóm nghiên cứu là 47 tuổi, hay trong nghiên cứu của P. Stratta và cộng sự năm 2012 [87], độ tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu là 50 ± 12 tuổi. Hơn nữa, trong nghiên cứu của chúng tôi số lượng bệnh nhân trên 60 tuổi chỉ ghi nhận 2 trường hợp. Điều này có thể dẫn đến việc khó khăn khi kết luận các đặc điểm tác động của Tacrolimus trên đối tượng bệnh nhân cao tuổi. Tương tự như vậy đối với chỉ số BMI, chúng tôi khó có thể kết luận tác động của Tacrolimus trên đối tượng bệnh nhân thừa cân hoặc béo phì bởi trung bình chỉ số BMI của đối tượng tham gia nghiên cứu là 20,512 ± 2,898 kg/m2, chủ yếu tập trung ở nhóm chỉ số bình thường (54,8%) và tỷ lệ người thừa cân, béo phì là 19,4%, thấp hơn so với nghiên cứu của P. Stratta (BMI trung bình 23,5 ± 3,5 kg/m2) và nghiên cứu của Kinga Krzyhowska (tỷ lệ bệnh nhân thừa cân và béo phì là 43,2%). Tỷ lệ giới tính của các nghiên cứu khá tương đương nhau với số lượng nam lớn hơn, gấp 1,5 đến 2 lần số lượng bệnh nhân nữ. Kết quả phân tích của chúng tôi cũng cho thấy, các nghiên cứu đều có tỷ lệ bệnh nhân mắc tăng huyết áp là cao nhất, sau đó là tới viêm gan C và đái tháo đường tuýp 2. Tỷ lệ này lần lượt là 60%, 10% và 2,9% trong nghiên cứu của chúng tôi, trong nghiên cứu của Kinga Krzyhowska tỷ lệ lần lượt là 91%, 7,2% và 9,2%. Tỷ lệ bệnh nhân mắc viêm gan C trong nghiên cứu của P. Stratta cũng là 10% như nghiên cứu của chúng tôi. Như vậy khi tìm hiểu sự ảnh hưởng của các đặc điểm giới tính và tiền sử bệnh lý mạn tính của bệnh nhân lên nồng độ đáy Tacrolimus, kết quả nghiên cứu của chúng tôi có thể so sánh với các nghiên cứu trước đó do tỷ lệ khá tương đồng. Để quản lý và theo dõi bệnh nhân lâu dài sau ghép tốt hơn cũng như phát hiện sớm các biến chứng tái phát ở thận ghép, chúng tôi xác định nguyên nhân dẫn đến suy thận và thống kê tình hình điều trị thay thế của bệnh nhân. Theo các nghiên cứu của tác giả Nguyễn Văn Xang, Trần Ngọc Sinh và Lê Thị Hương Thủy, nguyên nhân chính dẫn đến suy thận mạn giai đoạn cuối ở Việt Nam là viêm cầu thận mạn, sau đó là viêm thận bể thận mạn, đái tháo đường tuýp 2 và bệnh thận Lupus [8, 11]. Tương tự như trên, nghiên cứu của chúng tôi có 67,14% bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối do viêm cầu thận mạn. Do quá trình tầm soát sức khỏe của hệ thống y tế tại Việt Nam còn nhiều hạn chế về nguồn lực kinh tế và xã hội, bệnh nhân vào viện điều trị ở giai 29
đoạn muộn dù tuổi còn khá trẻ. Trong khi đó, nguyên nhân chính dẫn đến suy thận giai đoạn cuối ở các nước phát triển là do đái tháo đường tuýp 2, vì vậy độ tuổi bệnh nhân ghép thận ở các nước này thường cao hơn so với ở Việt Nam [24]. Tỷ lệ bệnh nhân chạy thận nhân tạo chu kỳ trước khi làm phẫu thuật ghép là 81,43%, lọc màng bụng là 12,86% và 5,71% bệnh nhân chưa thực hiện chạy thận. Việc xác định nguyên nhân gây suy thận rất cần thiết trong quản lý và theo dõi bệnh nhân lâu dài sau ghép để phát hiện sớm các bệnh lý cầu thận trước đó tái phát ở thận ghép [25, 39]. Về các biến chứng gặp phải sau ghép thận, chúng tôi thống kê được hệ cơ quan gặp nhiều biến cố bất lợi nhất là hệ tiết niệu (32,86%), sau đó là rối loạn hệ tiêu hóa (15,71%) và 5,71% bệnh nhân mắc các loại nhiễm trùng. Nhiễm trùng là một trong những biến chứng hay gặp sau ghép thận, liên quan chủ yếu đến tình trạng suy giảm miễn dịch do sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch chống thải ghép cùng với đặc điểm khí hậu nhiệt đới gió mùa ẩm ở Việt Nam và việc vệ sinh cá nhân của bệnh nhân còn hạn chế, các loại nhiễm trùng cơ hội càng có điều kiện thuận lợi để phát triển [5, 14]. Các tác nhân gây nhiễm trùng có thể là vi khuẩn, virus, nấm Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng nhiễm trùng tiết niệu là nhiễm trùng hay gặp nhất sau ghép thận [5, 15, 97]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ này là 2,86% thấp hơn nhiều so với nghiên cứu của Bùi Văn Mạnh (22%) [5]. Một phần có thể là do thời gian theo dõi của chúng tôi ngắn hơn, hoặc cũng có thể đây là kết quả của việc sử dụng hiệu quả kháng sinh dự phòng nhiễm trùng, công tác đảm bảo kỹ thuật và quy trình ghép vô khuẩn của bệnh viện cũng như hướng dẫn bệnh nhân uống nhiều nước và vệ sinh cá nhân đúng cách. Rối loạn tiêu hóa cũng là một trong các tác dụng không mong muốn điển hình khi điều trị bằng Tacrolimus. Trong nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 15,71% bệnh nhân có biểu hiện rối loạn tiêu hóa như đau bụng, nôn và tiêu chảy. Theo thống kê, tỷ lệ này ở bệnh nhân chỉ thấp hơn tần suất xuất hiện của các biến chứng trên hệ tiết niệu (32,86%). Các biến chứng trên hệ tiêu hóa thường hay gặp và ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống cũng như sức khỏe của bệnh nhân sau ghép thận. Trong trường hợp này, bên cạnh phác đồ sử dụng PPIs (esomeprazole, pantoprazole) như một biện pháp dự phòng loét đường tiêu hóa và chảy máu liên quan đến căng thẳng phẫu thuật thì cần loại trừ ngay những nguyên nhân gây nhiễm trùng và khắc phục các triệu chứng rối loạn tiêu hóa. Trong thời gian theo dõi bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu, chúng tôi ghi nhận có 4 bệnh nhân có biểu hiện thải ghép nhanh. Cả 4 trường hợp này khi xuất hiện các biểu hiện thải ghép đều được chỉ định điều trị bằng phương pháp trị liệu đập mạch (pulse therapy) với solu-medrol liều cao (500 mg trong 3 ngày) hoặc ALG, ATG, OKT3 nếu không hiệu quả [9]. Trong số 4 bệnh nhân biểu hiện thải ghép nhanh có 2 trường hợp phục hồi chức năng thận ghép nhanh (IGF), 1 trường hợp phục hồi chức năng thận ghép chậm (SGF) và 1 trường hợp trì hoãn phục hồi chức năng thận ghép (DGF). 30
4.2. Bàn luận về nồng độ đáy và liều dùng Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu trong vòng 8 ngày sau ghép thận Trong vòng 8 ngày sau ghép thận, chúng tôi tiến hành đo nồng độ đáy và liều dùng Tacrolimus của tất cả bệnh nhân tại 6 mốc thời gian: trước ghép gần nhất N, trong ngày ghép, sau khi ghép N0, ngày thứ 1 sau ghép N1, ngày thứ 2 sau ghép N2, ngày thứ 4 sau ghép N4 và ngày thứ 8 sau ghép N8. Nồng độ đáy C0 trước khi ghép có giá trị trung bình là 5,094 ± 3,160 ng/mL, tăng lên cao nhất (10,083 ng/mL) và dao động nhiều nhất (khoảng giá trị từ 2,8 đến 23,1 ng/mL) vào ngày đầu tiên sau ghép thận. Đến thời điểm theo dõi cuối cùng, nồng độ đáy C0 của Tacrolimus có giá trị 5,394 ± 1,518 ng/mL. Tương ứng với các mốc thời điểm đo nồng độ đáy C0 của Tacrolimus, liều dùng TAC khởi đầu là 0,1 mg/kg (thực tế là 0,097 ± 0,012 mg/kg), liều lượng được điều chỉnh dựa theo đáp ứng của bệnh nhân thông qua nồng độ đáy C0. Nhìn chung trong quá trình theo dõi, liều dùng thuốc Tacrolimus có xu hướng tăng dần theo thời gian. Trong quá trình theo dõi, nhóm nghiên cứu chúng tôi thấy rằng có sự khác biệt đáng kể nồng độ đáy Tacrolimus giữa hai nhóm có và không có biểu hiện thải thép nhanh tại hai thời điểm là ngày thứ nhất và ngày thứ 4 sau ghép. Tại thời điểm ngày thứ 4 sau ghép, nồng độ đáy Tacrolimus nhóm thải ghép lớn hơn có ý nghĩa so với nhóm không thải ghép, có thể nguyên do là vì nồng độ ở những ngày đầu thấp nên đã tăng liều dùng ở nhóm bệnh nhân này, dẫn đến việc nồng độ đáy C0 ngày thứ 4 tăng lên. Trong khi đó, với mức liều Tacrolimus như nhau được chỉ định (0,1 mg/kg/ngày), nồng độ đáy C0 trong ngày đầu tiên sau ghép của 4 bệnh nhân có biểu hiện thải ghép nhanh lại thấp hơn ý nghĩa so với nồng độ đáy C0 của các bệnh nhân còn lại đo cùng thời điểm (5,325 ± 1,5305 ng/mL so với 10,371 ± 4,5496 ng/mL, p = 0,031). Kết quả này phù hợp với một nghiên cứu hồi cứu của C. Staatz và cộng sự tại bệnh viện Queen Elizabeth (Adelaide, Australia) vào năm 2001 [86]. Nghiên cứu gồm 29 người tham gia và ghi nhận 5 trường hợp thải ghép có nồng độ đáy C0 trung bình của Tacrolimus tháng đầu tiên sau ghép (5,09 ± 1,16 ng/mL) thấp hơn đáng kể so với các trường hợp bệnh nhân còn lại (9,20 ± 3,52 ng/mL). Các bệnh nhân được chỉ định phác đồ 3 thuốc TAC + AZA + Corticosteroid với liều khởi đầu TAC là 0,075 mg/kg/ngày chia 2 lần hướng tới mục tiêu nồng độ đáy C0 từ 10 – 20 ng/mL. Kết quả nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng có mối tương quan chặt giữa nồng độ đáy C0 của Tacrolimus thấp với tỷ lệ cao biểu hiện thải ghép, cụ thể là nhóm bệnh nhân có nồng đáy C0 của TAC từ 0 – 10 ng/mL có tỷ lệ thải ghép lên tới 55%. So với nghiên cứu tại bệnh viện Queen Elizabeth, nghiên cứu của chúng tôi sử dụng phác đồ 3 thuốc TAC + MMF + Corticosteroid và liệu pháp cảm ứng vào ngày ghép và ngày thứ 4 sau ghép, liều khởi đầu cao hơn (0,1 mg/kg/ngày chia 2 lần) với mức mục tiêu nồng độ thấp hơn (5 – 15 ng/mL). Việc sử dụng Mycophenolate mofetil thay cho Azathioprine và kết hợp liệu pháp cảm ứng này đã giúp cho kết quả phẫu thuật của nghiên cứu chúng tôi có hiệu quả tốt hơn, tỷ lệ sống sót của mảnh ghép cao hơn cũng như tỷ lệ thải ghép thấp hơn (4/70 bệnh nhân so với 5/29 bệnh nhân) [78]. 31
Các kết quả này phù hợp với nhiều nghiên cứu trước đó đã khẳng định rằng nồng độ đáy C0 sau ghép thận dưới 5 ng/mL có nguy cơ làm tăng tỷ lệ thải ghép [19, 29, 37, 51]. Vì vậy để giảm nguy cơ xảy ra thải ghép cũng như xuất hiện các biến chứng sau phẫu thuật, trên thực hành lâm sàng tại các đơn vị ghép thận, liều Tacrolimus được điều chỉnh hằng ngày tùy theo đáp ứng bệnh nhân thông qua nồng độ đáy C0 nhằm duy trì nồng độ này trong khoảng tối ưu từ 5 – 15 ng/mL [77, 78]. 4.3. Bàn luận về một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến nồng độ đáy Tacrolimus của đối tượng nghiên cứu sau ghép thận Trong quá trình theo dõi, nhóm nghiên cứu chúng tôi phát hiện ra rằng vào ngày đầu tiên sau ghép thận, nồng độ đáy Tacrolimus của 4 bệnh nhân có biểu hiện thải ghép nhanh thấp hơn ý nghĩa so với nhóm các bệnh nhân còn lại mặc dù tất cả bệnh nhân đều dùng chung một mức liều TAC khởi đầu là 0,1 mg/kg/ngày. Để tìm hiểu nguyên nhân sự khác biệt này, nhóm nghiên cứu chúng tôi tiến hành so sánh một số đặc điểm giữa hai nhóm bệnh nhân và phân tích mức độ ảnh hưởng của một số yếu tố đến nồng độ đáy C0 của Tacrolimus trong máu trên bệnh nhân vào ngày đầu tiên sau ghép thận. Các đặc điểm bệnh nhân chúng tôi đưa vào khảo sát nguy cơ ảnh hưởng đến nồng độ đáy Tacrolimus ngày đầu tiên sau ghép thận bao gồm tuổi, giới, chỉ số BMI, nồng độ ure huyết tương trước ghép, nồng độ creatinin huyết tương trước ghép và các bệnh lý mạn tính như tăng huyết áp, viêm gan C và đái tháo đường tuýp 2. Một số yếu tố nguy cơ đã được kết luận trong các báo cáo y văn trước đây là có ảnh hưởng đến tốc độ chuyển hóa của Tacrolimus như tuổi [38, 58, 60], giới tính [60], BMI [58, 80] và virus viêm gan C [58, 68]. Kết quả phân tích của chúng tôi cũng cho thấy rằng ngoài bệnh lý viêm gan C, các yếu tố còn lại bao gồm tuổi, giới, BMI, ure huyết tương và creatinin huyết tương trước ghép, bệnh lý tăng huyết áp và đái tháo đường tuýp 2 đều tác động nghịch lên sự thay đổi của nồng độ đáy Tacrolimus ngày đầu tiên sau ghép thận. Tức là những bệnh nhân tuổi càng cao, bị thừa cân, béo phì, hoặc mắc các bệnh tăng huyết áp, đái tháo đường tuýp 2 hay có nồng độ ure huyết tương và creatinin huyết tương trước ghép càng cao thì nồng độ thuốc Tacrolimus trong máu càng có xu hướng giảm. Tuy nhiên kết quả phân tích cũng cho thấy chưa ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê đến nồng độ đáy C0 của Tacrolimus trong máu trên bệnh nhân vào ngày đầu tiên sau ghép thận giữa các nhóm đặc điểm (p > 0,05). Giải thích cho kết quả này chúng tôi cho rằng có thể do đối tượng nghiên cứu của chúng tôi có điểm khác biệt so với những nghiên cứu khác. Nghiên cứu của Kinga Krzyhowska [58] và nghiên cứu của P. Stratta [87] có sự phân hóa rõ ràng về độ tuổi và chỉ số BMI, trong khi đặc điểm đối tượng bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi lại ít có sự phân hóa, chủ yếu nằm trong khoảng chỉ số bình thường. Dù vậy, kết quả nghiên cứu của chúng tôi vẫn cho kết quả tương tự với nghiên cứu đã có trước đây của P. Stratta [87], một nghiên cứu phân tích mô hình hồi quy logistic đa biến 5 yếu tố nguy cơ làm giảm 2 nồng độ đáy C0 của Tacrolimus là giới tính nam, tuổi trên 60, chỉ số BMI từ 25 kg/m trở lên, mắc viêm gan C và liều Corticosteroid thấp (dưới 0,06 mg/kg). P. Stratta và cộng sự đã kết luận rằng yếu tố di truyền và liều Corticosteroid là có ảnh hưởng đến nồng độ đáy C0, những yếu tố còn lại bao gồm tuổi, giới tính, chỉ số BMI và bệnh viêm gan C thì không gây ảnh hưởng. 32
Các y văn trên thế giới cũng đã bổ sung thêm một số yếu tố di truyền có thể là tác nhân gây ảnh hưởng lên chuyển hóa thuốc Tacrolimus như yếu tố đa hình gen (CYP3A5*1, CYP3A5*3 và CYP3A4*1B, CYP3A4*1G) [19, 63, 64, 87, 95, 98, 100] hoặc yếu tố tương tác thuốc – thuốc với một số thuốc như thuốc điều trị tăng huyết áp nifedipine [95], thuốc ức chế bơm proton (PPIs), kháng sinh trimethoprim/sulfamethoxazole (TMP/SMX) [58], tương tác thuốc – thực phẩm [19]. Tuy nhiên, do hạn chế về nguồn lực, chúng tôi chưa thể phân tích mối liên quan giữa yếu tố di truyền và nồng độ thuốc Tacrolimus trên bệnh nhân. Nghiên cứu của chúng tôi chưa phát hiện ra sự ảnh hưởng có ý nghĩa tới nồng độ đáy Tacrolimus vào ngày đầu tiên sau ghép thận trong số các yếu tố tuổi tác, giới tính, chỉ số cơ thể BMI, bệnh lý mạn tính mắc kèm (tăng huyết áp, viêm gan C, đái tháo đường tuýp 2), nồng độ ure huyết tương và creatinin huyết tương trước ghép. Ở thời điểm đo nồng độ đáy C0 của Tacrolimus vào ngày đầu tiên sau ghép, mức liều khởi đầu TAC của tất cả bệnh nhân là như nhau (0,1 mg/kg/ngày chia 2 lần) nhưng nồng độ đáy TAC của nhóm bệnh nhân có biểu hiện thải ghép nhanh lại thấp hơn đáng kể so với những bệnh nhân không có biểu hiện (5,325 ± 1,5305 ng/mL so với 10,371 ± 4,5496 ng/mL; p = 0,031). Với kết quả này chúng tôi hy vọng rằng mức nồng độ đáy C0 của Tacrolimus ngày đầu tiên sau ghép thận sẽ là một trong những yếu tố dự báo nguy cơ thải ghép của bệnh nhân, giúp nhân viên y tế có phương án dự phòng cũng như xử lý kịp thời các biến cố bất lợi cho bệnh nhân. Tuy nhiên, nghiên cứu của chúng tôi vẫn có một số điểm hạn chế. Đây là nghiên cứu quan sát với cỡ mẫu nghiên cứu chưa đủ lớn nên số lượng các biến cố xảy ra ít và còn nhiều biến số và chỉ số nghiên cứu chưa được đánh giá. Chúng tôi chưa thu thập thông tin chi tiết về hồ sơ sàng lọc trước ghép, và phân tích chi tiết kết quả xét nghiệm lipid máu, xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu ngoại vi, tổng phân tích nước tiểu. Ngoài nồng độ đáy C0 của Tacrolimus, các chỉ số đánh giá nồng độ thuốc TAC khác không được thực hiện như phân tích kiểu gen, đo diện tích dưới đường cong nồng độ theo thời gian AUC. Về phác đồ điều trị của bệnh nhân mới chỉ dừng lại ở thông tin phối hợp 3 thuốc (TAC + MMF + Corticosteroid) kèm liệu pháp cảm ứng (basiliximab), còn liều lượng của các thuốc phối hợp điều trị khác (như tăng huyết áp, PPIs, ) chưa được thống kê đầy đủ. Do đó tác động của các yếu tố này lên nồng độ đáy C0 của Tacrolimus chưa được nghiên cứu. Dù vậy, nghiên cứu của chúng tôi đã bước đầu cho thấy mối liên quan giữa tỷ lệ thải ghép nhanh với mức nồng độ đáy C0 của Tacrolimus thấp vào ngày đầu tiên sau ghép. Đây là một lưu ý quan trọng trong việc giám sát tiến triển và tiên lượng nguy cơ thải ghép của bệnh nhân trong quá trình chăm sóc sau phẫu thuật cho bệnh nhân ghép thận. 33
KẾT LUẬN Thông qua nghiên cứu nồng độ đáy C0 của Tacrolimus giai đoạn đầu sau ghép trên 70 bệnh nhân ghép thận tại bệnh viện Bạch Mai, chúng tôi rút ra một số kết luận như sau: 1. Xác định nồng độ đáy C0 của Tacrolimus trên bệnh nhân trong vòng 8 ngày sau ghép thận - Nồng độ đáy C0 của Tacrolimus trung bình trước khi ghép là 5,094 ± 3,160 ng/mL, tăng lên cao nhất vào ngày đầu tiên sau ghép (10,083 ± 4,582 ng/mL) và có giá trị 4,725 ± 1,3401 ng/mL vào thời điểm theo dõi cuối cùng (ngày thứ 8 sau ghép). Ngày đầu tiên sau ghép là thời điểm mà nồng độ đáy có giá trị trung bình cao nhất và dao động nhiều nhất. - Tại các thời điểm nghiên cứu, nhóm bệnh nhân có biểu hiện thải ghép nhanh có nồng độ đáy C0 của Tacrolimus trung bình đa phần thấp hơn và liều lượng dùng TAC cao hơn nhóm bệnh nhân không có biểu hiện. Vào ngày đầu tiên sau ghép, nồng độ đáy C0 của nhóm bệnh nhân thải ghép nhanh là 5,325 ± 1,5305 ng/mL thấp hơn ý nghĩa so với nhóm bệnh nhân còn lại là 10,371 ± 4,5496 ng/mL (p = 0,031). 2. Tìm hiểu một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến nồng độ đáy C0 của Tacrolimus trên bệnh nhân sau ghép thận Nghiên cứu của chúng tôi chưa phát hiện yếu tố nào trong số các yếu tố thuộc về đặc điểm bệnh nhân bao gồm: độ tuổi, giới tính, chỉ số BMI, bệnh lý mạn tính (tăng huyết áp, viêm gan C, đái tháo đường tuýp 2), nồng độ ure huyết tương và nồng độ creatinin huyết tương trước ghép có ảnh hưởng lên nồng độ đáy Tacrolimus trong máu trên bệnh nhân vào ngày đầu tiên sau ghép thận (p > 0,05). 34
KHUYẾN NGHỊ Tăng cường phối hợp hoạt động giữa nghiên cứu và lâm sàng, giữa Dược sĩ và Bác sĩ điều trị trong phẫu thuật và chăm sóc phục hồi sau ghép thận tại Khoa Thận – Tiết niệu, bệnh viện Bạch Mai nhằm giám sát chặt chẽ thuốc điều trị và thực hiện hiệu chỉnh liều Tacrolimus kịp thời dựa trên nồng độ đáy C0 của TAC, đặc biệt là tại thời điểm ngày đầu tiên sau ghép. Mục đích của việc giám sát theo dõi này là để tăng tỷ lệ bệnh nhân đạt nồng độ đáy C0 theo khuyến cáo, từ đó giúp tăng cường tối đa tính hiệu quả cũng như độ an toàn trong sử dụng Tacrolimus, cải thiện tiên lượng và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân sau ghép thận. Ngoài ra chúng tôi mong rằng trong tương lai sẽ có nhiều thêm các nghiên cứu về đề tài, mở rộng tính đại diện cho các biến số và chỉ số nghiên cứu để bệnh viện Bạch Mai nói riêng và các trung tâm ghép tạng tại Việt Nam và thế giới nói chung có được cái nhìn toàn diện, đánh giá tổng quát và hoàn thiện hơn quy trình ghép thận cứu sống bệnh nhân. 35
TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT 1. Nguyễn Thị Hoa (2012), Nghiên cứu một số chỉ số hóa sinh máu ở bệnh nhân sau ghép thận điều trị bằng Cyclosporin hoặc Tacrolimus, Luận án Tiến sỹ, Đại học Y Hà Nội. 2. Phạm Mạnh Hùng (2002), Bệnh học ngoại khoa - Giáo trình giảng dạy sau Đại học, tập I, NXB Quân đội nhân dân, Hà Nội. 3. Phạm Gia Khánh (2019), Tình hình ghép tạng Việt Nam và những vấn đề cần quan tâm, Hội nghị Khoa học Ghép tạng Việt Nam lần thứ VI, Hội Ghép tạng Việt Nam. 4. Hà Hoàng Kiệm (2010), Thận học lâm sàng, NXB Y học, Hà Nội. 5. Bùi Văn Mạnh (2009), Nghiên cứu lâm sàng, cận lâm sàng và một số chỉ số miễn dịch ở bệnh nhân sau ghép thận, Luận án Tiến sỹ, Học viện Quân y 103, Hà Nội. 6. Nguyễn Tiến Quyết (2010), Nghiên cứu triển khai ghép gan, ghép thận lấy từ người cho chết não, Chương trình KHCN cấp Nhà nước KC10.25/06-10, Bộ Khoa học và Công nghệ, Bộ Y tế. 7. Phạm Mạnh Hùng và các cộng sự (2012), "Một số kết quả Ghép tạng ở Việt Nam", Tạp chí Y - Dược học Quân sự Số Chuyên đề Ghép tạng, tr. 11-16. 8. Trần Ngọc Sinh và các cộng sự (2010), "Kết quả phẫu thuật 176 trường hợp ghép thận tại bệnh viện Chợ Rẫy (1992-2009)", Y học thành phố Hồ Chí Minh, 14, tr. 249-253. 9. Bộ Y tế (2006), Quyết định 43/2006/QĐ-BYT về Quy trình kỹ thuật ghép thận, ghép gan từ người cho sống. 10. Bộ Y tế (2014), "Định lượng Tacrolimus", Quyết định số 320/QĐ-BYT ngày 23/01/2014 của Bộ Y tế ban hành tài liệu “Hướng dẫn quy trình kỹ thuật chuyên ngành Hóa sinh”, tr. 418-420. 11. Lê Thị Hương Thủy (2012), Nghiên cứu tình trạng thiếu máu ở bệnh nhân sau ghép thận, Luận văn Thạc sỹ, Đại học Y Hà Nội. TIẾNG NƯỚC NGOÀI 12. Michael Abecassis và các cộng sự (2008), "Kidney transplantation as primary therapy for end-stage renal disease: a National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (NKF/KDOQI™) conference", Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 3(2), tr. 471-480. 13. Sanjeev K Akkina và các cộng sự (2009), "Similar outcomes with different rates of delayed graft function may reflect center practice, not center performance", American Journal of Transplantation, 9(6), tr. 1460-1466.
14. Mohammad Reza Ardalan (2015), "Global scientific vision with local vigilance: Renal transplantation in developing countries", Nephro-urology monthly, 7(1). 15. Gayle P Balba, Basit Javaid và Joseph G Timpone (2013), "BK polyomavirus infection in the renal transplant recipient", Infectious Disease Clinics, 27(2), tr. 271-283. 16. Alberto M Borobia và các cộng sự (2009), "Trough Tacrolimus Concentrations in the First Week After Kidney Transplantation Are Related to Acute Rejection", Therapeutic drug monitoring, 31(4), tr. 436-442. 17. Lynette M Boscato và MC Stuart (1988), "Heterophilic antibodies: a problem for all immunoassays", Clinical chemistry, 34(1), tr. 27-33. 18. Y Böttiger và các cộng sự (1999), "Tacrolimus whole blood concentrations correlate closely to side-effects in renal transplant recipients", British journal of clinical pharmacology, 48(3), tr. 445. 19. Mercè Brunet và các cộng sự (2019), "Therapeutic drug monitoring of tacrolimus-personalized therapy: second consensus report", Therapeutic drug monitoring, 41(3), tr. 261-307. 20. RY Calne và các cộng sự (1978), "Cyclosporin A in patients receiving renal allografts from cadaver donors", The Lancet, 312(8104), tr. 1323-1327. 21. Health Canada (2019), Tacrolimus and the Risk of Graft Rejection due to Medication Errors: Inadvertent Switching between Different Oral Formulations, truy cập ngày 03/05/2021, tại trang web eng.php. 22. Alexis Carrel (1908), "Transplantation in mass of the kidneys", The Journal of experimental medicine, 10(1), tr. 98-140. 23. Alexis Carrel và Charles Claude Guthrie (1906), "Successful transplantation of both kidneys from a dog into a bitch with removal of both normal kidneys from the latter", Science, 23(584), tr. 394-395. 24. Giovanni Cerasola và các cộng sự (2011), "Epidemiology and pathophysiology of left ventricular abnormalities in chronic kidney disease: a review", mortality, 12, tr. 15. 25. BY Choy, TM Chan và KN Lai (2006), "Recurrent glomerulonephritis after kidney transplantation", American journal of transplantation, 6(11), tr. 2535- 2542. 26. Fernando G. Cosio và các cộng sự (2007), "Comparison of Low Versus High Tacrolimus Levels in Kidney Transplantation: Assessment of Efficacy by Protocol Biopsies", Transplantation, 83(4), tr. 411-416. 27. Gabriel M Danovitch (2009), Handbook of kidney transplantation, Lippincott Williams & Wilkins.
28. Chantaratsamon Dansirikul và các cộng sự (2004), "Sampling times for monitoring tacrolimus in stable adult liver transplant recipients", Therapeutic drug monitoring, 26(6), tr. 593-599. 29. Chen-Guang Ding và các cộng sự (2018), "Early immunosuppressive exposure of enteric-coated-mycophenolate sodium plus tacrolimus associated with acute rejection in expanded criteria donor kidney transplantation", Chinese medical journal, 131(11), tr. 1302. 30. W. Druml (2002), "The beginning of organ transplantation: Emerich Ullmann (1861-1937)", Wien Klin Wochenschr, 114(4), tr. 128-37. 31. P. Dutkowski, O. de Rougemont và P. A. Clavien (2008), "Alexis Carrel: genius, innovator and ideologist", Am J Transplant, 8(10), tr. 1998-2003. 32. Henrik Ekberg và các cộng sự (2007), "Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation", New England Journal of Medicine, 357(25), tr. 2562-2575. 33. The National Kidney Foundation (2021), How to Classify CKD, truy cập ngày 22/05/2021, tại trang web your-knowledge/how-to-classify-ckd. 34. R. Fu và các cộng sự (2019), "Biomarkers for individualized dosage adjustments in immunosuppressive therapy using calcineurin inhibitors after organ transplantation", Acta Pharmacologica Sinica, 40(2), tr. 151-159. 35. The American Kidney Fund (2021), Kidney transplant, truy cập ngày 03/05/2021, tại trang web disease/kidney-failure/treatment-of-kidney-failure/kidney-transplant/. 36. Robert S Gaston (2009), "Chronic calcineurin inhibitor nephrotoxicity: reflections on an evolving paradigm", Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 4(12), tr. 2029-2034. 37. Jeffrey J Gaynor và các cộng sự (2016), "Lower tacrolimus trough levels are associated with subsequently higher acute rejection risk during the first 12 months after kidney transplantation", Transplant International, 29(2), tr. 216- 226. 38. Violette Gijsen và các cộng sự (2011), "Age and CYP3A5 genotype affect tacrolimus dosing requirements after transplant in pediatric heart recipients", The Journal of heart lung transplantation, 30(12), tr. 1352-1359. 39. William A Golgert, Gerald B Appel và Sundaram Hariharan (2008), "Recurrent glomerulonephritis after renal transplantation: an unsolved problem", Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 3(3), tr. 800-807. 40. Thomas Gonwa và các cộng sự (2003), "Randomized trial of tacrolimus + mycophenolate mofetil or azathioprine versus cyclosporine + mycophenolate mofetil after cadaveric kidney transplantation: results at three years", Transplantation, 75(12), tr. 2048-2053.
41. J. M. Grinyo và S. Petruzzelli (2014), "Once-daily LCP-Tacro MeltDose tacrolimus for the prophylaxis of organ rejection in kidney and liver transplantations", Expert Rev Clin Immunol, 10(12), tr. 1567-79. 42. Japanese FK506 Study Group (1992), "Japanese study of kidney transplantation: 1. Results of early phase II study", Transplant International, 5, tr. S524-S528. 43. Jean Hamburger và các cộng sự (1962), "Kidney homotransplantation in man", Annals of the New York Academy of Sciences, 99(3), tr. 808-820. 44. Matthew W Harding và các cộng sự (1989), "A receptor for the immuno- suppressant FK506 is a cis–trans peptidyl-prolyl isomerase", Nature, 341(6244), tr. 758-760. 45. M Hatzinger và các cộng sự (2016), "Die Geschichte der Nierentransplantation", Der Urologe, 55(10), tr. 1353-1359. 46. Mateus Swarovsky Helfer và các cộng sự (2019), "Long-term effects of delayed graft function duration on function and survival of deceased donor kidney transplants", Brazilian Journal of Nephrology, 41(2), tr. 231-241. 47. David W Holt và các cộng sự (2002), "International federation of clinical chemistry/international association of therapeutic drug monitoring and clinical toxicology working group on immunosuppressive drug monitoring", Therapeutic drug monitoring, 24(1), tr. 59-67. 48. Hideari Ihara và các cộng sự (1995), "Intra‐and interindividual variation in the pharmacokinetics of tacrolimus (FK506) in kidney transplant recipients— importance of trough level as a practical indicator", International Journal of Urology, 2(3), tr. 151-155. 49. Christopher Johnson và các cộng sự (2000), "Randomized trial of tacrolimus (prograf) in combination with azathioprine or mychophenolate mofetil versus cyclosporine (neoral) with mycophenolate mofetil after cadaveric kidney transplantation", Transplantation, 69(5), tr. 834-841. 50. Kaj Jørgensen và các cộng sự (2002), "C2 (2‐h) levels are not superior to trough levels as estimates of the area under the curve in tacrolimus‐treated renal‐transplant patients", Nephrology Dialysis Transplantation, 17(8), tr. 1487-1490. 51. T. Jouve và các cộng sự (2019), "An update on the safety of tacrolimus in kidney transplant recipients, with a focus on tacrolimus minimization", Expert opinion on drug safety, 18(4), tr. 285-294. 52. William J Jusko (1995), "Analysis of tacrolimus (FK 506) in relation to therapeutic drug monitoring", Therapeutic drug monitoring, 17(6), tr. 596-601. 53. Ronald P. Kershner và William E. Fitzsimmons (1996), "Relationship of FK506 whole blood concentrations and efficacy and toxicity after liver and kidney transplantation", Transplantation 62(7), tr. 920-926.
54. Toru Kino và các cộng sự (1987), "FK-506, a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces I. Fermentation, isolation, and physico-chemical and biological characteristics", The Journal of antibiotics, 40(9), tr. 1249-1255. 55. Greg A Knoll và Robert C Bell (1999), "Tacrolimus versus cyclosporin for immunosuppression in renal transplantation: meta-analysis of randomised trials", Bmj, 318(7191), tr. 1104-1107. 56. Christiane Knoop và các cộng sự (2005), "Tacrolimus pharmacokinetics and dose monitoring after lung transplantation for cystic fibrosis and other conditions", American journal of transplantation, 5(6), tr. 1477-1482. 57. Masakazu Kobayashi, Vijay Warty và Steven J Soldin (1995), "Consensus document: therapeutic monitoring of tacrolimus (FK-506)", Therapeutic drug monitoring, 17(6). 58. K. Krzyzowska và các cộng sự (2018), "Which Kidney Transplant Recipients Can Benefit from the Initial Tacrolimus Dose Reduction?", BioMed research international, 2018, tr. 4573452. 59. Yi-Min Ku và David I Min (1998), "An abbreviated area-under-the-curve monitoring for tacrolimus in patients with liver transplants", Therapeutic drug monitoring, 20(2), tr. 219-223. 60. Dirk RJ Kuypers và các cộng sự (2004), "Time-related clinical determinants of long-term tacrolimus pharmacokinetics in combination therapy with mycophenolic acid and corticosteroids", Clinical pharmacokinetics, 43(11), tr. 741-762. 61. David A. Laskow và các cộng sự (1996), "An open-label, concentration- ranging trial of FK506 in primary kidney transplantation: A Report Of The United States Multicenter FK506 Kidney Transplant Group", Transplantation, 62(7), tr. 900-905. 62. A. Lichvar và các cộng sự (2019), "Evaluation of Clinical and Safety Outcomes Following Uncontrolled Tacrolimus Conversion in Adult Transplant Recipients", Pharmacotherapy, 39(5), tr. 564-575. 63. Iain A.M. MacPhee và các cộng sự (2005), "Tacrolimus Pharmacogenetics: The CYP3A5*1 Allele Predicts Low Dose-Normalized Tacrolimus Blood Concentrations in Whites and South Asians", Transplantation 79(4), tr. 499- 502. 64. Iain AM MacPhee và các cộng sự (2004), "The influence of pharmacogenetics on the time to achieve target tacrolimus concentrations after kidney transplantation", American Journal of Transplantation, 4(6), tr. 914-919. 65. Dermot H Mallon và các cộng sự (2013), "Defining delayed graft function after renal transplantation: simplest is best", Transplantation, 96(10), tr. 885- 889. 66. Jonathan S Maltzman và Gary A Koretzky (2003), "Azathioprine: old drug, new actions", The Journal of clinical investigation, 111(8), tr. 1122-1124.
67. Giuseppe Mancia và các cộng sự (2013), "2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension", Journal of hypertension, 31(10), tr. 1925-1938. 68. C Manzanares (2002), "Therapeutic drug monitoring of tacrolimus: a moving matter", Therapie, 57(2), tr. 133-136. 69. Roberto Marce´n (2009), "Immunosuppressive Drugs in Kidney Transplantation", Drugs, 69(16), tr. 2227-2243. 70. E. Matevossian và các cộng sự (2009), "Surgeon Yurii Voronoy (1895-1961) - a pioneer in the history of clinical transplantation: in memoriam at the 75th anniversary of the first human kidney transplantation", Transpl Int, 22(12), tr. 1132-9. 71. A. David Mayer và các cộng sự (1997), "Multicenter randomized trial comparing tacrolimus (fk506) and cyclosporine in the prevention of renal allograft rejection: A Report of the European Tacrolimus Multicenter Renal Study Group", Transplantation, 64(3), tr. 436-443. 72. Frank McKeon (1991), "When worlds collide: immunosuppressants meet protein phosphatases", Cell, 66(5), tr. 823-826. 73. G Morris-Stiff và các cộng sự (1998), "Prospective randomised study comparing tacrolimus (Prograf) and cyclosporin (Neoral) as primary immunosuppression in cadaveric renal transplants at a single institution: interim report of the first 80 cases", Transplant International, 11(1), tr. S334- S336. 74. J. Nagy (1999), "A note on the early history of renal transplantation: Emerich (Imre) Ullmann", Am J Nephrol, 19(2), tr. 346-9. 75. Michael Oellerich và các cộng sự (1998), "Therapeutic drug monitoring of cyclosporine and tacrolimus", Clinical biochemistry, 31(5), tr. 309-316. 76. World Health Organization (2005), Consultation Meeting on Transplantation with National Health Authorities in the Western Pacific Region, Manila, Philippines, 7-9 November 2005: meeting report, Manila: WHO Regional Office for the Western Pacific. 77. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (2009), Clinical Practice Guideline for the Care of Kidney Transplant Recipients. 78. Thomas Rath (2013), "Tacrolimus in transplant rejection", Expert opinion on pharmacotherapy, 14(1), tr. 115-122. 79. Han Ro và các cộng sự (2012), "Impact of tacrolimus intraindividual variability and CYP3A5 genetic polymorphism on acute rejection in kidney transplantation", Therapeutic drug monitoring, 34(6), tr. 680-685.