Khóa luận Khảo sát tình hình sử dụng paclitaxel trong bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai

70 trang thiennha21 18/04/2022 4130

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Khảo sát tình hình sử dụng paclitaxel trong bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

khoa_luan_khao_sat_tinh_hinh_su_dung_paclitaxel_trong_benh_u.pdf

Nội dung text: Khóa luận Khảo sát tình hình sử dụng paclitaxel trong bệnh ung thư phổi không tế bào nhỏ tại trung tâm y học hạt nhân và ung bướu bệnh viện Bạch Mai

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC HOÀNG ĐÀI TRANG KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PACLITAXEL TRONG BỆNH UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Hà Nội - 2020
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC HOÀNG ĐÀI TRANG KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG PACLITAXEL TRONG BỆNH UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Khóa: QH.2014.Y Ngƣời hƣớng dẫn : 1. PGS.TS. PHẠM CẨM PHƢƠNG 2. PGS. HOÀNG THỊ PHƢỢNG Hà Nội - 2020
LỜI CẢM ƠN Trƣớc tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS Phạm Cẩm Phƣơng - Giám đốc Trung tâm y học hạt nhân và ung bƣớu Bệnh viện Bạch Mai, PGS Hoàng Thị Phƣợng – Giảng viên Khoa Y dƣợc Đại học Quốc gia Hà Nội, những ngƣời thầy đã luôn tạo điều kiện, hƣớng dẫn chỉ bảo, cho tôi nhiều ý kiến nhận xét quý báu cũng nhƣ truyền đạt cho tôi tinh thần học hỏi, làm việc nghiêm túc trong quá trình tôi thực hiện khóa luận này. Tôi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện để tôi có thể thực hiện khóa luận này. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, cùng toàn thể các thầy cô giáo trong Khoa Y dƣợc- Đại học Quốc gia Hà Nội đã cho tôi những kiến thức quý báu trong quá trình học tập tại trƣờng. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh, động viên, khích lệ tôi trong lúc khó khăn cũng nhƣ trong quá trình thực hiện khóa luận này. Hà Nội, ngày 11 tháng 6 năm 2020 Hoàng Đài Trang
MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƢƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3 1.1. Tổng quan về ung thƣ Phổi 3 1.1.1. Khái niệm 3 1.1.2. Dịch tễ học 3 1.1.3. Các yếu tố nguy cơ 4 1.1.4. Triệu chứng lâm sàng 4 1.1.5. Triệu chứng cận lâm sàng 7 1.1.6. Chẩn đoán 10 1.1.7. Điều trị UTPKTBN 12 1.2. Tổng quan về Paclitaxel 17 1.2.1. Cơ chế tác dụng 18 1.2.2. Dƣợc động học 18 1.2.3. Chỉ định 19 1.2.4. Chống chỉ định 19 1.2.5. Liều lƣợng và cách dùng 20 1.2.6. Quá liều 22 1.2.7. Tác dụng không mong muốn 22 1.2.8. Hƣớng dẫn cách xử trí ADR 23 1.2.9. Tƣơng tác thuốc 24 1.2.10. Phụ nữ có thai 24 1.3. Tổng quan một số nghiên cứu nổi bật về Paclitaxel 24 CHƢƠNG II. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 2. 1. Đối tƣợng nghiên cứu 28 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn 28 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 28 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 28 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 28
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu 28 2.2.3. Các bƣớc tiến hành nghiên cứu 29 2.2.4. Nội dung nghiên cứu 29 2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu 30 2.3.1. Các chỉ tiêu nghiên cứu về tình hình sử dụng Paclitaxel 30 2.3.2. Chỉ tiêu nghiên cứu về đánh giá TDKMM của Paclitaxel 31 2.4. Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu 31 2.4.1. Tiêu chí phân tích chỉ định - liều dùng của Paclitaxel 31 2.4.2. Tiêu chí đánh giá tác dụng không mong muốn của Paclitaxel 32 2.5. Phƣơng pháp xử trí số liệu 32 2.6. Đạo đức trong nghiên cứu 32 CHƢƠNG III. DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33 3. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 33 3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới 33 3.1.2. Tiền sử hút thuốc lá khai thác trên bệnh nhân 33 3.1.3. Phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học 34 3.1.4. Triệu chứng lâm sàng 36 3.1.5. Tình trạng di căn 36 3.1.6. Các phƣơng pháp điều trị đã áp dụng trƣớc đó 37 3.2. Đặc điểm về liều dùng 37 3.2.1. Phác đồ điều trị hóa chất 38 3.2.2. Liều dùng 38 3.3. Tác dụng không mong muốn. 38 3.3.1. Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học 38 3.3.2. Tác dụng không mong muốn trên gan 40 3.3.3. Tác dụng không mong muốn trên thận 40 3.3.4. Tác dụng không mong muốn khác 41 KẾT LUẬN 45
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Diễn giải AJCC American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thƣ Hoa Kì) ALT Aspartate Amino Transferase AST Alanin Amino Transferase AHFS DI American Hospital Formulary Service Drug Information (Dƣợc thƣ Quốc gia Hoa Kì ) CEA Carcinoma Embryonic Antigen (Kháng nguyên ung thƣ biểu mô Phổi ) Cysfra Cytokeratin 19 Fragments (Phân đoạn cytokeratin 19) CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events (Phân độ các biến cố bất lợi) IARC International Agency for Research on Cancer (Tổ chức nghiên cứu ung thƣ thế giới) FDA Food and Drug administration (Cục quản lý Dƣợc phẩm và Thực phẩm Hoa Kì) NCI National Cancer Institute (Viện ung thƣ Quốc gia) NSCLC Non Small Cell Lung Cancer ( Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ) NST Nhiễm sắc thể PET/CT Positron Emission Tomography / Computed Tomography (Kỹ thuật ghi hình bức xạ positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính) TDKMM Tác dụng không mong muốn TNM Tumor Node Metastasis (Hệ thống phân chia giai đoạn TNM) UICC Union for International Cancer Control (Ủy ban phòng chống ung thƣ thế giới ) UT Ung thƣ UTBM Ung thƣ biểu mô
UTP Ung thƣ phổi UTPKTBN Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ UTPTBN Ung thƣ phổi tế bào nhỏ WHO World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) UNL Giới hạn trên của giá trị bình thƣờng NCCN National Comprehensive Cancer Network (Mạng lƣới thông hiểu ung thƣ quốc gia )
DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.2.1: Giai đoạn của bệnh nhân UTP theo TNM lần thứ 8 của AJCC 11 Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới 33 Bảng 3.2. Tiền sử hút thuốc trên bệnh nhân 34 Bảng 3.3. Bảng phân loại giai đoạn và mô bệnh học 35 Bảng 3.4. Triệu chứng lâm sàng trƣớc khi nhập viện điều trị 36 Bảng 3.5. Tình trạng di căn 37 Bảng 3.6. Các phƣơng pháp đã điều trị trƣớc đó 37 Bảng 3.7. Phác đồ điều trị hóa chất 38 Bảng 3.8. Liều dùng thực tế so với lý thuyết 38 Bảng 3.9. Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học 39 Bảng 3.10. Tác dụng không mong muốn trên gan 40 Bảng 3.11. Tác dụng không mong muốn trên thận 41 Bảng 3.12. Tác dụng không mong muốn ngoài hệ huyết học 41 Bảng 3.13 Tác dụng không mong muốn dự đoán 43
DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ Hình 1.2.1: Công thức cấu tạo của Paclitaxel 18 Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 29
ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thƣ phổi (UTP) là bệnh ung thƣ phổ biến và là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung thƣ trên thế giới cũng nhƣ ở Việt Nam. Theo thống kê của Globocan năm 2018, trên thế giới có khoảng 2,1 triệu ca mới mắc UTP, chiếm 11,6% tổng số ca mới mắc. UTP là loại ung thƣ gây tử vong hàng đầu ở nam giới, hàng năm có khoảng 1,76 triệu ngƣời chết, chiếm tỷ lệ 18,4% tổng số ca tử vong do ung thƣ [1]. Tại Việt Nam tính chung cho cả 2 giới UTP đứng thứ 2 chỉ sau ung thƣ gan, với 23667 trƣờng hợp mới mắc, chiếm 14,4% tổng số ung thƣ, với tỷ lệ mắc ở nam là 35,4/100000 dân và ở nữ là 11,1/100000 [2]. Về thực hành lâm sàng, UTP chia làm 2 nhóm chính là ung thƣ phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) chiếm khoảng 15% và ung thƣ phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm khoảng 85%. Hai nhóm bệnh này có tiên lƣợng và phƣơng pháp điều trị khác nhau. UTPKTBN có tiên lƣợng tốt hơn và có nhiều lựa chọn điều trị hơn [3],[4],[5]. Chẩn đoán xác định UTP thƣờng khó khăn do phổi là một cơ quan nằm trong lồng ngực. Ở giai đoạn sớm của bệnh thƣờng không có biểu hiện lâm sàng, nếu có triệu chứng cũng không đặc hiệu dễ chẩn đoán nhầm với các bệnh lý về phổi khác. Bệnh tiến triển âm thầm, đến khi các triệu chứng trở nên rõ rệt thì bệnh đã ở giai đoạn muộn. Trong điều trị UTP phẫu thuật triệt căn là phƣơng pháp hiệu quả nhất nhƣng chỉ khi tổn thƣơng còn khu trú. Khi bệnh đã ở giai đoạn không mổ đƣợc, hóa trị và xạ trị là những phƣơng pháp điều trị chính. Ðã có khá nhiều nghiên cứu phối hợp Paclitaxel với Cisplatin hoặc Carboplatin trong điều trị UTPKTBN ở nƣớc ngoài . Nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên trên 560 bệnh nhân UTPKTBN của ECOG so sánh phác đồ Cisplatin/Etoposide (EP) với Paclitaxel liều thấp (135mg/m2 trong 24h) hoặc Paclitaxel liều cao (250mg/m2 trong 24h) phối hợp với Cisplatin (75mg/ m2) cho kết quả tỷ lệ đáp ứng ở phác đồ có Paclitaxel liều thấp và cao tƣơng ứng là 26,5% và 32,1%, cao hơn phác đồ EP [27],[28],[29]. Do những tác dụng nhƣ trên và độc tính chấp nhận đƣợc, phác đồ Paclitaxel/Cisplatin đã trở thành một trong những phác đồ đƣợc sử dụng rộng rãi nhất trên thế giới. Ở Việt Nam hiện chƣa có nhiều đề tài nghiên cứu về paclitaxel trong điều trị UTPKTBN, do đó chúng tôi đề xuất tiến hành một nghiên cứu về thuốc điều trị hóa chất Paclitaxel tại Trung tâm Y học hạt nhân và ung bƣớu Bệnh viện Bạch Mai với hai mục tiêu: 1. Tình hình sử dụng Paclitaxel trong điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bƣớu Bệnh viện Bạch Mai. 1
2. Tác dụng không mong muốn của Paclitaxel trong điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ tại Trung tâm y học hạt nhân và ung bƣớu Bệnh viện Bạch Mai. 2
CHƢƠNG I. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Tổng quan về ung thƣ Phổi 1.1.1. Khái niệm Ung thƣ phổi (UTP) là bệnh với sự xuất hiện của khối u ác tính trong nhu mô phổi, có nguồn gốc từ biểu mô niêm mạc phế quản, phế nang, các tuyến của phế quản hoặc các thành phần khác của phổi [11]. UTP đƣợc chia thành 2 loại chính là UTP tế bào nhỏ và ung thƣ phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), UTPKTBN tiếp tục đƣợc chia thành ung thƣ biểu mô tuyến (có nguồn gốc từ các tế bào tiết nhày), ung thƣ biểu mô vảy (có nguồn gốc từ tế bào đƣờng dẫn khí trong phổi), ung thƣ biểu mô tế bào lớn và loại không xác định [12]. 1.1.2. Dịch tễ học Năm 2018, cơ quan nghiên cứu Ung thƣ Quốc Tế thuộc Tổ chức Y tế thế giới (WHO) đã công bố bảng xếp hạng tỷ lệ ung thƣ đã hiệu chỉnh theo tuổi (số trƣờng hợp ung thƣ/100.000 dân) ở cả hai giới của 185 quốc gia và vùng lãnh thổ trên thế giới. Theo đó, Australia xếp vị trí đầu bảng (468/1000.000), Mỹ có tỷ lệ mắc Ung thƣ thứ 5 thế giới (352,2/100.000) và Việt Nam có tỷ lệ mắc ung thƣ đứng thứ 99 thế giới (151,4/100.000) [6]. Số liệu cho thấy tỷ lệ mắc ung thƣ có xu hƣớng gia tăng ở hầu hết các nƣớc trên thế giới, trong đó khoảng 70% ở các nƣớc đang phát triển. Theo WHO, năm 2018 sẽ có khoảng 18,1 triệu ngƣời bị phát hiện mắc ung thƣ, hơn 9,6 triệu ngƣời trong số này tử vong. Số ca ung thƣ mới ở nƣớc ta tăng nhanh từ 68.000 ngƣời năm 2000 lên 164.671 ngƣời vào năm 2018, con số này sẽ tăng lên khoảng 200.000 ca vào năm 2020. Năm bệnh ung thƣ phổ biến nhất ở Việt Nam bao gồm: Ung thƣ gan, hơn 25.000 ca (15,4%), kế đó là ung thƣ phổi (14,4%), ung thƣ dạ dày (10,6%), ung thƣ đại tràng và ung thƣ vú. Tại Việt Nam và trên thế giới, UTP là loại ung thƣ phổ biến nhất trong vài thập kỷ qua và tăng nhanh trong những năm gần đây [7]. UTP là loại ung thƣ đứng hàng đầu ở nam giới và đứng hàng thứ ba ở nữ giới. Theo Globocan 2018 tại Việt Nam, ung thƣ phổi đứng thứ 2 chỉ sau ung thƣ gan với 23667 ca mới mắc và có 20710 trƣờng hợp tử vong [2]. Theo thống kê giai đoạn 2000-2010, tỷ lệ mắc ung thƣ phổi không ngừng gia tăng ở cả 2 giới. Năm 2000, tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam và nữ tƣơng ứng là 29,3/100000 và 6,5/100000. Đến năm 2010, tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi ở nam và nữ tƣơng ứng là 35,1/100000 và 3
13,9/100000. Tại Hà Nội, thành phố có tỷ lệ UTP mắc chuẩn theo tuổi cao nhất, tỷ lệ này là 39,9/100.000 dân (giai đoạn 2004-2008) ở nam và 13,2/100.000 dân (giai đoạn 2004- 2008) ở nữ [8],[9], [10]. 1.1.3. Các yếu tố nguy cơ - Thuốc lá : Là nguyên nhân quan trọng nhất gây ung thƣ phổi, ƣớc đoán 90% bệnh nhân bị ung thƣ phổi nguyên nhân do hút thuốc lá. Nguy cơ phát triển thành ung thƣ phổi ở ngƣời hút thuốc lá 1 bao/ ngày trong 40 năm cao gấp 20 lần ngƣời không hút thuốc lá. Yếu tố này làm tăng nguy cơ ung thƣ phổi nếu kéo dài thời gian hút thuốc và kết hợp với những yếu tố nguy cơ khác nhƣ yếu tố gen sinh ung thƣ, asbetose [13]. - Phơi nhiễm nghề nghiệp đóng vai trò quan trọng trong nguy cơ ung thƣ phổi. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỉ lệ các trƣờng hợp ung thƣ phổi do các tác nhân nghề nghiệp ở Anh là 14.5% và 12.5% nam giới ở Pháp. Các chất gây ung thƣ phổi do nguyên nhân nghề nghiệp quan trong đƣợc báo cáo là amimăng, silica, radon, kim loại nặng và hydrocarbon thơm đa vòng [13]. - Ô nhiễm không khí trong nhà đƣợc coi là một trong những yếu tố nguy cơ chính gây ung thƣ với phụ nữ không hút thuốc. Các nghiên cứu chỉ ra mối liên quan giữa phơi nhiễm diesel và ung thƣ phổi là nguy cơ tăng khiêm tốn nhƣng phù hợp [13]. - Gen: ngƣời ta nhận thấy các nhiễm sắc thể bị mất đoạn trong nhiều tế bào UTP nổi bật là sự mất nhiễm sắc thể vùng 3p21. Gen p53, gen đã đƣợc nghiên cứu rộng rãi trong UTPTBN, bị biến đổi trong mọi týp của UTP [13]. - Các bệnh lý viêm mạn tính: Một phân tích tổng hợp về liên quan giữa các trƣờng hợp ung thƣ phổi và bệnh lý hen suyễn với bệnh nhân chƣa từng hút thuốc cho thấy yếu tố nguy cơ tăng hơn 1.8 lần [13]. Các bệnh nhân có tiền sử lao phổi cũng làm tăng nguy cơ mắc ung thƣ phổi, theo 1 nghiên cứu đƣợc thực hiện tại Thƣợng Hải, Trung Quốc thì nguy cơ mắc ung thƣ phổi của bệnh nhân tiền sử lao phổi là 1.5 lần và nguy cơ này tăng lên 2.0 lần sau 20 năm [13]. 1.1.4. Triệu chứng lâm sàng Triệu chứng sớm của UTP rất nghèo nàn, bệnh thƣờng phát hiện do tình cờ khi đi khám sức khỏe, khi chụp XQ hoặc đi khám một bệnh khác (5%-10%). Còn lại, đại đa số các ung thƣ phổi đƣợc phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú, tùy thuộc vào vị trí u, mức độ lan rộng, xâm lấn của của tổn 4
thƣơng, sự di căn vào các cơ quan mà có các triệu chứng tƣơng ứng. Các triệu chứng hô hấp:  Khó thở: Triệu chứng này thƣờng gặp ở giai đoạn muộn khi u to, chèn ép, bít tắc đƣờng hô hấp, hoặc khi khối u gây viêm nhiễm, xuất tiết nhiều dịch đờm dãi.  Thở rít: Do tổn thƣơng lòng khí quản chủ yếu là do khối u xâm lấn vào khí quản gây hẹp đƣờng thở hoặc ít gặp hơn là do liệt dây thanh hai bên.  Ho khan: Bệnh nhân ho kéo dài, điều trị kháng sinh ít hiệu quả, dễ nhầm với viêm phế quản, viêm phổi, lao phổi.  Ho có đờm lẫn máu rải rác số lƣợng ít, ho ho máu số lƣợng nhiều khi u ở rốn phổi, xâm lấn mạch máu. Các triệu chứng do khối u chèn ép, xâm lấn trong lồng ngực và thành ngực:  Đau ngực: Bệnh nhân đau âm ỉ, kéo dài, vị trí điểm đau gợi ý vị trí khối u. Đau ở thành ngực khi u ở ngoại vi dính vào thành ngực, Đau ở dƣới xƣơng đòn đối với u nằm ở thùy trên, Đau vùng vú đối với u nằm ở gần cuống phổi.  Khàn tiếng: Do hạch di căn ở sát mặt dƣới đoạn ngang quai động mạch chủ chèn ép dây thần kinh quặt ngƣợc hoặc khối u ở phổi trái lan vào trung thất. Soi thanh quản thấy dây thanh âm liệt, thƣờngliệt dây thanh trái.  Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: phù cổ mặt hoặc phù áo khoác do u chèn ép tĩnh mạch chủ trên (bên phải) hoặc thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thƣợng đòn trái, đỏ mặt, các tĩnh mạch cổ và ngực giãn.  Nấc: Do tổn thƣơng thần kinh hoành và thần kinh phế vị.  Nuốt khó: Có thể do hạch trung thất to chèn ép gây tắc nghẽn hoặc do tổn thƣơng dây thanh quản quặt ngƣợc dẫn đến mất chức năng nuốt của họng.  Khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịch màng phổi lúc chẩn đoán. Mặc dù hầu hết các trƣờng hợp tràn dịch cuối cùng đƣợc xác định là ác tính, khoảng một nửa ban đầu có tế bào học âm tính.  Tràn dịch màng tim: Xuất hiện ở 5 - 10% bệnh nhân UTP. Bệnh nhân thƣờng biểu hiện khó thở (đặc biệt là khi nằm) là triệu chứng đầu tiên, kèm theo có lo âu, cảm giác bó chặt ngực dƣới xƣơng ức, giãn tĩnh mạch cổ và gan to.  Hội chứng Pancoast -Tobias: đau vai và cánh tay cùng bên với dị cảm 5
vùng da chi phối bởi đốt sống cổ 7 (C7) và ngực 1 (D1) do u xâm lấn đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay và xâm lấn xƣơng sƣờn I.  Hội chứng Claude - Bernard -Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngoài, nửa mặt da khô đỏ do u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm và đám rối thần kinh vùng cổ. Các hội chứng cận u: gồm những biểu hiện toàn thân không do di căn xuất hiện ở các bệnh ác tính. Tỷ lệ hội chứng cận u gặp ở 19,5% các bệnh nhân UTP, bao gồm:  Các hội chứng nội tiết: - Hội chứng tăng canxi huyết: Là hội chứng cận u thƣờng gặp nhất. Những triệu chứng sớm của tăng canxi huyết bao gồm: khát nƣớc, đau đầu, sốt, cảm giác gai rét, đa niệu, co giật, buồn nôn và nôn. Khi canxi máu tăng cao có thể xuất hiện co giật, lú lẫn, hôn mê và có thể tử vong - Hội chứng hạ natri máu ác tính: Còn gọi là hội chứng tiết hormon chống bài niệu không phù hợp (SIADH): là biến chứng hay gặp ở những bệnh nhân ung thƣ. Triệu chứng lâm sàng của hạ natri máu thƣờng không điển hình gây ra các triệu chứng hạ natri trong huyết thanh, có thể dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật và đƣợc chẩn đoán nhờ các kết quả xét nghiệm. - Hội chứng tăng tiết ACTH (Adrenocorticotropic Hormone): Tăng cân thƣờng là triệu chứng sớm, sau thấy mặt tròn nhƣ mặt trăng, da mặt đỏ, bụng béo phệ. Da toàn thân teo mỏng, dễ bị tím khi va chạm, huyết áp tăng cao, rối loạn sinh dục, mệt và yếu cơ. - Hội chứng do tăng sản sinh βHCG (Human chorionic gonadotropin): biểu hiện lâm sàng là chứng vú to ở nam giới và dậy thì sớm ở nữ giới.  Các hội chứng thần kinh: - Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhƣợc cơ giả): viêm đa dây thần kinh dẫn đến nhƣợc cơ, yếu cơ gốc chi và mệt mỏi. - Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính. - Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xƣơng khớp. - Các hội chứng cận u biểu hiện ở da: Viêm cơ da, dày lớp gai, bàn tay dày sừng hóa. 6
- Hội chứng huyết học: Các hội chứng huyết học liên quan đến UTP đều không đặc trƣng và ít có biểu hiện lâm sàng nhƣ: tăng hồng cầu, thiếu máu, tăng tiểu cầu, tăng bạch cầu đa nhân. - Các biểu hiện ở thận: viêm cầu thận màng và các hội chứng về thận. Các triệu chứng di căn: UTPKTBN có thể di căn tới bất kì vị trí nào trên cơ thể nhƣng phổ biến nhất là di căn não, xƣơng, gan.  Di căn não: Di căn thƣờng gặp nhất của UTP là di căn não, các biểu hiện của di căn não rất đa dạng tuỳ thuộc vào vị trí tổn thƣơng và mức độ phù não. Bệnh nhân có thể biểu hiện đau đầu, buồn nôn và nôn, kém tập trung, co giật, lú lẫn, có thể liệt các dây thần kinh sọ  Di căn xƣơng: UTP có thể di căn tới bất kỳ xƣơng nào, tuy nhiên xƣơng sọ, cột sống và các xƣơng dài thƣờng bị di căn nhất  Di căn gan: hay gặp ở bệnh nhân UTP, bệnh nhân thƣờng mệt mỏi, sút cân, khó chịu vùng thƣợng vị, nôn và buồn nôn, đau vùng hạ sƣờn phải. Biểu hiện suy chức năng gan thƣờng do khối di căn lớn hoặc nhiều tổn thƣơng di căn.  Di căn tuyến thƣợng thận và hạch trong ổ bụng: thƣờng đƣợc phát hiện trên CT thực hiện trong khi đánh giá UTP, hầu hết các tổn thƣơng này không có triệu chứng, khi các khối di căn này lớn có thể gây đau bụng, rối loạn tiêu hóa [15],[16],[17],[18],[19]. Các triệu chứng toàn thân:  Chán ăn, gầy sút cân là triệu chứng phổ biến.  Thiếu máu, sốt. Các triệu chứng lâm sàng trên của UTPKTBN thƣờng không đặc hiệu nên chỉ có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đoán [14],[15],[16],[17],[19]. 1.1.5. Triệu chứng cận lâm sàng a, Chẩn đoán hình ảnh  Chụp Xquang phổi thƣờng thẳng- nghiêng Đây là phƣơng pháp đơn giản, có thể áp dụng tại tất cả các cơ sở y tế, chụp Xquang phổi thƣờng cung cấp các thông tin về vị trí, kích thƣớc, hình thái tổn thƣơng. Các hình ảnh kèm theo nhƣ xẹp phổi, viêm phổi, áp xe, tràn dịch màng phổi, tiêu xƣơng sƣờn bệnh lý. Phim Xquang thƣờng cho phép phát hiện khối u có kích thƣớc >2cm. 7
 Chụp cắt lớp vi tính (Computed Tomography Scanner - CT Scanner) CT Scanner là một phƣơng tiện có hữu ích cho giúp đánh giá kích thƣớc, số lƣợng khối u, hạch, vùng trung thất và tình trạng di căn xa. CT có vai trò quan trọng trong đánh giá giai đoạn đoạn, xét khả năng phẫu thuật triệt căn. Ngoài ra CT còn có vai trò quan trọng trong dẫn đƣờng sinh thiết các tổn thƣơng trong lồng ngực [20],[21].  Chụp MRI (Magnetic Resonance Imaging) Đƣợc chỉ định khi có di căn xa, đặc biệt là các vị trí di căn đỉnh phổi, cơ hoành và cột sống, màng phổi, màng ngoài tim, các khối u cạnh cột sống, đánh giá xâm lấn tại chỗ của khối u vào mạch máu, di căn xâm lấn tuỷ xƣơng, xác định đánh giá giai đoạn UTP. [22],[23].  Chụp PET/CT: Có giá trị phát hiện sớm tổn thƣơng, đánh giá chính xác giai đoạn bệnh, theo dõi , đánh giá đáp ứng với điều trị, phát hiện tái phát, di căn xa, tiên lƣợng bệnh, sử dụng PET/CT mô phỏng để lập kế hoạch xạ trị [22],[23].  Chụp SPECT: Phát hiện di căn xƣơng từ rất sớm so với chụp X quang xƣơng thông thƣờng và có giá trị trong chẩn đoán đánh giá di căn hạch trung thất để xác định giai đoạn trong UTP chính xác hơn CT và giúp dự báo khả năng đáp ứng và theo dõi đáp ứng hóa trị [22],[23]. b. Nội soi phế quản Là phƣơng pháp tƣơng đối phổ biến và an toàn, cho phép quan sát đƣợc tổn thƣơng trong lòng phế quản, vị trí u nguyên phát, khoảng cách từ u tới carina, giúp phân loại ung thƣ phổi chính xác hơn. Nội soi phế quản (NSPQ) là một thủ thuật quan trọng và cần thiết cần làm trƣớc khi ra quyết định lựa chọn phƣơng pháp điều trị [22],[23]. c. Sinh thiết phổi xuyên thành ngực Sinh thiết phổi xuyên thành ngực dƣới hƣớng dẫn của CT đã trở thành một phƣơng pháp chính giúp lấy bệnh phẩm chẩn đoán. Thủ thuật này đặc biệt có ý nghĩa với những tổn thƣơng ở ngoại vi, trong trung thất, không tiếp cận đƣợc với những kỹ thuật khi NSPQ. Kỹ thuật cho kết quả khá cao với khối u nhỏ dƣới 2 cm, Tỷ lệ chẩn đoán đạt tới 80-90%. Biến chứng hay gặp khi sinh thiết là tràn khí màng phổi và ho ra máu[15]. 8
d, Tế bào học Xét nghiệm tìm tế bào ung thƣ trong: đờm, dịch chải rửa phế quản, dịch từ các khoang cơ thể, phiến đồ áp các mảnh sinh thiết, chọc hút kim nhỏ xuyên thành phế quản. Với các trƣờng hợp di căn hạch, xƣơng hoặc dƣới da, xét nghiêm tế bào học giúp khẳng định di căn, lan tràn, qua đó giúp chẩn đoán giai đoạn. e, Xét nghiệm mô bệnh học Giúp chẩn đoán xác định, phân loại mô bệnh học, phân độ mô học: Có thể sinh thiết qua nội soi phế quản, sinh thiết kim xuyên thành ngực có sự hƣớng dẫn của CLVT trƣớc phẫu thuật hoặc xét nghiệm mô bệnh học bệnh phẩm sau phẫu thuật hoặc sinh thiết hạch thƣợng đòn. Phân loại mô bệnh học UTPKTBN theo phân loại WHO năm 2015 [24],[25]: - Ung thƣ biểu mô tuyến - Ung thƣ biểu mô tế bào vảy - Ung thƣ biểu mô tế bào lớn - Ung thƣ biểu mô tuyến vảy - U thần kinh nội tiết - Ung thƣ biểu mô đa hình - Ung thƣ biểu mô tế bào thoi - Ung thƣ biểu mô tế bào khổng lồ - Ung thƣ biểu mô sarcom - U nguyên bào phổi - Các u không phân loại và u khác. f. Xét nghiệm khác - Xét nghiệm chất chỉ điểm u: SCC (Squamous cell carcinoma), CEA (Carcinoembryonic antigen), Cyfra 21-1 có giá trị trong tiên lƣợng bệnh và theo dõi đáp ứng, tái phát sau điều trị nhƣng không đặc hiệu trong chẩn đoán. - Các xét nghiệm phân tử: có giá trị trong định hƣớng và dự báo đáp ứng với điều trị nhắm trúng đích. - Các xét nghiệm đánh giá tình trạng toàn thân: công thức máu, sinh hóa máu - Các xét nghiệm thăm dò chức năng: thăm dò chức năng hô hấp, tim mạch Ngày nay, càng ngày càng có nhiều phƣơng pháp cận lâm sàng tiên tiến đƣợc áp dụng để phát hiện và chẩn đoán sớm ung thƣ nói chung và ung thƣ phổi nói 9
riêng. 1.1.6. Chẩn đoán Chẩn đoán xác định Chẩn đoán xác định dựa vào triệu chứng lâm sàng kết hợp với CĐHA nhƣ chụp Xquang ngực thẳng nghiêng, CT Scanner, nội soi phế quản và kết quả mô bệnh học, tế bào học các bệnh phẩm lấy qua nội soi phế quản, sinh thiết, chọc hút qua thành ngực, dịch màng phổi, hạch thƣợng đòn trong đó chẩn đoán mô bệnh học, typ mô học là tiêu chuẩn vàng trong chân đoán UTP. Chẩn đoán giai đoạn Hệ thống phân loại giai đoạn TNM (u, hạch và di căn) trong ung thƣ phổi là hệ thống phân loại quốc tế đƣợc chấp nhận rộng rãi nhằm đánh giá sự lan tràn của bệnh. Theo phân loại TNM lần thứ 8 của Hội nghiên cứu ung thƣ phổi quốc tế (The International Association for the Study of Lung cancer) xây dựng. T: U nguyên phát Tx: Không xác định đƣợc u nguyên phát, hoặc có tế bào ung thƣ trong dịch tiết hay dịch rửa phế quản nhƣng không nhìn thấy u trên hình ảnh hoặc nội soi phế quản. T0: Không có dấu hiệu của u nguyên phát. Tis: Ung thƣ tại chỗ T1: U có đƣờng kính lớn nhất ≤ 3 cm, u đƣợc bao quanh bằng phổi hoặc lá tạng màng phổi, không có dấu hiệu u xâm lấn tới phế quản xa và tiểu phế quản thùy khi thăm khám bằng nội soi. T1a (mi): u xâm nhập tối thiểu T1a: U có đƣờng kính lớn nhất ≤ 1cm. T1b: U có đƣờng kính lớn nhất > 1cm nhƣng ≤ 2cm. T1c: U có đƣờng kính lớn nhất > 2cm nhƣng ≤ 3cm. T2: U > 3 cm nhƣng ≤ 5cm hoặc u có bất kỳ một trong số các dấu hiệu sau: Xâm lấn phế quản gốc, cách xa carina ≥ 2 cm Xâm lấn lá tạng màng phổi. Phối hợp với xẹp phổi hoặc viêm phổi tắc nghẽn do u xâm lấn vùng rốn phổi nhƣng không bao gồm toàn bộ phổi. T2a: U có đƣờng kính > 3 cm nhƣng ≤ 4cm T2b: U có đƣờng kính > 4 cm nhƣng ≤ 5cm T3: Khối u > 5cm và ≤ 7cm hoặc xâm lấn trực tiếp vào một trong số bất cứ 10
thành phần sau: thành ngực (bao gồm các khối u nằm rãnh liên thùy trên), thần kinh hoành, màng phổi trung thất, lá thành màng ngoài tim; hoặc khối u nằm ở phế quản gốc cách carina 7 cm hoặc xâm lấn vào một trong những thành phần sau: trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản, cơ hoành, thần kinh hay thanh quản quặt ngƣợc, thực quản, thân đốt sống, carina, một hay nhiều nhân ung thƣ rải rác ở thùy phổi khác cùng bên. N: Hạch vùng Nx: Hạch vùng không xác định N0: Không di căn hạch vùng N1: Di căn hạch cạnh khí quản cùng bên hoặc hạch rốn phổi cùng bên và hạch trong phổi bao gồm cả những hạch di căn bằng con đƣờng xâm lấn trực tiếp. N2: Di căn hạch trung thất cùng bên và hoặc hạch dƣới Carina. N3: Di căn hạch trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên, hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch thƣợng đòn. M: Di căn xa Mx: Không đánh giá đƣợc di căn xa M0: Không có di căn xa M1: Di căn xa M1a: Các nhân di căn nằm ở thùy đối bên, màng phổi hoặc tràn dịch màng phổi (màng tim) ác tính. M1b: Di căn xa ổ đơn độc, gồm hạch không phải hạch vùng duy nhất M1c: Di căn xa đa ổ ở một hoặc nhiều cơ quan. Bảng 1.2.1: Giai đoạn của bệnh nhân UTP theo TNM lần thứ 8 của AJCC GIAI ĐOẠN T N M 0 Tis N0 M0 IA1 T1a(mi)/T1a N0 M0 IA2 T1b N0 M0 IA3 T1c N0 M0 IB T2a N0 M0 IIA T2b N0 M0 IIB T1a-T2b N1 M0 IIB T3 N0 M0 11
IIIA T1a-T2b N2 M0 IIIA T3 N1 M0 IIIA T4 N0/N1 M0 IIIB T1a-T2b N3 M0 IIIB T3/T4 N2 M0 IIIC T3/T4 N3 M0 IVA T bất kỳ N bất kỳ M1a/M1b IVB T bất kỳ N bất kỳ M1c 1.1.7. Điều trị UTPKTBN 1.1.7.1. Nguyên tắc mục tiêu điều trị UTPKTBN a. Nguyên tắc điều trị UTPKTBN tùy thuộc vào thể mô bệnh học, giai đoạn bệnh, tình trạng đột biến gien cũng nhƣ thể trạng chung của bệnh nhân mà điều trị đơn thuần hay đa mô thức phối hợp giữa phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, điều trị đích. b. Mục tiêu điều trị: phân theo giai đoạn • Điều trị triệt căn nhằm mục tiêu chữa khỏi: giai đoạn sớm khu trú tại chỗ tại vùng (giai đoạn I, II, IIIA). • Điều trị mang tính giảm nhẹ, tăng chất lƣợng cuộc sống và kéo dài thời gian sống còn áp dụng cho giai đoạn tiến triển tại chỗ-tại vùng hoặc tái phát di căn (giai đoạn IIIB, IIIC, IV). Đối với giai đoạn còn khu trú, phẫu thuật và xạ trị là phƣơng pháp điều trị mang tính triệt căn. Giai đoạn tiến triển (tái phát di căn) việc điều trị chủ yếu mang tính làm dịu triệu chứng và kéo dài thời gian sống còn. Giai đoạn tiến triển tại chỗ tại vùng hiện đang nghiên cứu áp dụng phƣơng cách điều trị đa mô thức, trong đó phƣơng thức hóa-xạ trị đồng thời đƣợc áp dụng nhiều nơi. 1.1.7.2. Điều trị giai đoạn khu trú: Giai đoạn khu trú: đƣợc xem nhƣ khi tổn thƣơng còn mang tính khu trú tại chỗ, tại vùng gồm giai đoạn I và II. Phẫu thuật và xạ trị mang tính cách triệt để, vai trò của hóa trị bổ trợ trƣớc và sau điều trị triệt để còn khiêm tốn. a. Phẫu thuật: yêu cầu của phẫu thuật triệt để bao gồm việc cắt trọn thùy phổi mang khối u đạt diện cắt âm tính (không có tế bào bƣớu), lấy đi từ 16-20 hạch thuộc ít nhất 3 nhóm hạch (2 từ trung thất cùng và đối bên) và rửa màng phổi cùng 12
bên. Đôi khi cần thiết phải cắt hai thùy kế cận hoặc một bên phổi. Nguy cơ tử vong vào khoảng 3% sau phẫu thuật cắt thùy và 7% sau cắt một bên phổi. Đối với các tổn thƣơng nhỏ <3 cm ở ngoại biên với mô học là ung thƣ biểu mô tại chỗ (AIS) hoặc xâm lấn ít (MIA), phẫu thuật cắt hình chêm (wedge resection) với bờ diện cắt âm tính cũng cho kết quả sống còn lâu dài. Phẫu thuật cắt hình chêm cho các tổn thƣơng trung tâm thƣờng có nguy cơ tái phát tại chỗ cao hơn từ 3 đến 5 lần phẫu thuật cắt thùy. Kỹ thuật phẫu thuật lồng ngực dƣới sự trợ giúp của video (VATS) và cắt qua rôbốt: thƣờng đƣợc áp dụng cho các tổn thƣơng nhỏ và vừa ở ngoại biên, không hoặc ít hạch vùng. Đây là các kỹ thuật can thiệp ít xâm lấn với các ƣu điểm thời gian nằm viện ngắn, ít đau sau mổ, bệnh nhân hồi phục nhanh nhƣng cần chọn lọc bệnh nhân kỹ lƣỡng hơn. VATS cho các kết quả sống còn và tỉ lệ tái phát thấp tƣơng đƣơng nhƣ phẫu thuật cắt thùy mở. Bệnh nhân có kết quả sống 5 năm từ 70 - 80% cho giai đoạn bệnh lý IA, 60% cho giai đoạn IB và 40 - 50% cho giai đoạn II. Bệnh nhân N2 (giai đoạn IIIA) khu trú một nhóm hạch cũng đạt tỷ lệ 25 - 30% sống 5 năm sau VATS. Tỉ lệ tái phát tại chỗ sau 5 năm cũng rất thấp với 5% cho giai đoạn T1 và 9% cho giai đoạn T2. Kỹ thuật cắt qua rôbốt đang đƣợc nghiên cứu và cũng cho kết quả ban đầu hứa hẹn với ít di chứng và kết quả lâu dài về mặt ung bƣớu học tƣơng đƣơng. • Hóa trị tân bổ trợ: hóa trị trƣớc mổ cho các ung thƣ phổi giai đoạn còn khu trú nhằm hai mục đích: tiêu diệt các di căn vi thể đã có và giảm kích thƣớc tổn thƣơng tạo thuận lợi cho phẫu thuật tiếp theo. Hóa trị tân bổ trợ là lựa chọn tiêu chuẩn trong điều trị giai đoạn IIIA, vai trò chƣa đƣợc xác định rõ trong các giai đoạn sớm hơn. • Hóa trị bổ trợ: sau mổ đã đƣợc nghiên cứu nhiều và các nghiên cứu cho kết quả khác nhau. Hóa trị bổ trợ hiện đƣợc chỉ định sau phẫu thuật cho các trƣờng hợp có giai đoạn từ IB trở lên. Hóa trị hỗ trợ thƣờng đƣợc thực hiện 4 chu kỳ với phối hợp thuốc có platin (cisplatin đƣợc ƣu tiên chọn lựa so với carboplatin) • Xạ trị bổ trợ: xạ trị bổ trợ sau mổ các trƣờng hợp ung thƣ phổi giai đoạn sớm cũng đã đƣợc nghiên cứu và cũng còn nhiều bàn cãi. Xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật giai đoạn I và II không đƣợc xác nhận có ích lợi. Trong thực hành lâm sàng, xạ trị bổ trợ thƣờng đƣợc chỉ định sau mổ cho một số trƣờng hợp có yếu tố nguy cơ cao tái phát tại chỗ tại vùng nhƣ: 13
- Xâm lấn trung thất - Di căn nhiều hạch hay nhiều nhóm hạch - Xâm lấn vỡ vỏ bao hạch - Hạch di căn có kích thƣớc lớn - Bờ diện cắt xâm lấn đại thể - Bờ diện cắt còn tế bào ung thƣ Liều xạ trị thƣờng dùng 54Gy phân bố qua 27 - 30 phân liều. Trong trƣờng hợp điều trị bổ trợ bao gồm cả hóa và xạ trị thì xạ trị đƣợc tiến hành sau hóa trị. b. Điều trị các trƣờng hợp không phẫu thuật đƣợc: một số trƣờng hợp bệnh nhân ung thƣ phổi giai đoạn khu trú nhƣng không thể tiến hành phẫu thuật triệt căn do nguy cơ phẫu thuật cao, có thể cân nhắc áp dụng một số biện pháp điều trị khác. Xạ trị triệt căn: xạ trị triệt căn là một lựa chọn thay thế cho các tổn thƣơng còn khu trú và có thể tiến hành theo kỹ thuật xạ trị quy ƣớc hoặc xạ trị định vị thân (SBRT: stereostatic body radiotherapy). - Xạ trị quy ƣớc: thƣờng với liều xạ trị mỗi ngày (2Gy cho mỗi phân liều) trong 5 ngày mỗi tuần, với tổng liều ít khi vƣợt quá 70Gy. Tỉ lệ kiểm soát bƣớu vào khoảng 50%. - Xạ trị định vị thân SBRT mới đƣợc phát triển nghiên cứu và chƣa phải là khuyến cáo thƣờng quy. Kỹ thuật xạ trị nhầm đƣa một liều chiếu xạ cao vào vị trí chính xác qua một số ít phân liều (3 -5 lần chiếu xạ) nhằm đạt liều tƣơng đƣơng sinh học (biologically equivalent doses -BEDs) cao hơn 100 Gy trong thời gian ngắn 1 - 2 tuần, hiệu quả kiểm soát bƣớu tại chỗ lên tới 85% - 90%. Kỹ thuật SBRT với liều 18 - 20Gy mỗi phân liều an toàn và hiệu quả cho các tổn thƣơng ngoại biên nhƣng thƣờng kèm theo tác dụng phụ nặng độ 3 khi dùng cho các tổn thƣơng trung tâm. Liều thích hợp hay đƣợc khuyến cáo sử dụng là 10 - 12Gy mỗi lần trong 3 hoặc 4 phân liều. 1.1.7.3. Điều trị giai đoạn tiến triển tại chỗ (IIIA/IIIB) Điều trị giai đoạn này thƣờng đƣợc cá thể hóa theo từng trƣờng hợp bệnh nhân cụ thể với nhiều mô thức áp dụng lần lƣợt hoặc đồng thời. 14
a. Xạ trị: xạ trị có thời đƣợc coi là mô thức điều trị chuẩn cho ung thƣ phổi không tế bào nhỏ tiến xa tại chỗ (IIIA/IIIB) nhƣng kết quả kiểm soát tại chỗ thƣờng kém và tỷ lệ sống còn thấp. Xạ trị tăng phân liều (CHART) có vẻ cải thiện kết quả sống còn, nhất là khi phối hợp với hóa trị. Nhiều nghiên cứu cải tiến kỹ thuật nhằm tăng liều xạ vào bƣớu đồng thời giảm độc tính mô chung quanh. b. Phối hợp hóa và xạ trị đồng thời: Hiện tại, hóa-xạ trị đồng thời đƣợc khuyến cáo nhƣ một xử trí tiêu chuẩn cho bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III (không phẫu thuật đƣợc) có chỉ số hoạt động cơ thể ECOG 0/1 và không bị giảm hơn 5% trọng lƣợng cơ thể. Kỹ thuật xạ trị bao gồm xạ trị một phân liều mỗi ngày, tổng liều 74Gy thƣờng kèm theo kết quả sống còn thấp hơn 60Gy. Hóa trị kèm theo thƣờng là platin hoặc bộ đôi platin với các thuốc thế hệ III nhƣ taxane, vinorelbine Các thuốc nhắm trúng đích mới (cetuximab, gefitinib ) hiện chƣa xác định đƣợc vai trò trong phối hợp với xạ trị. Một phân tích gộp cho thấy hóa-xạ trị đồng thời có hiệu quả cải thiện kết quả sống còn cho bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ tiến xa tại chỗ chủ yếu nhờ vào việc giảm tỷ lệ tiến triển tại chỗ tại vùng. Ích lợi sống còn tuyệt đối trong 3 năm là 6%. Tuy nhiên hóa-xạ trị đồng thời tăng nguy cơ độc tính viêm thực quản, viêm phổi 1.1.7.4. Điều trị giai đoạn tiến triển (tái phát/di căn) Trong giai đoạn tiến xa, mục đích điều trị là để giảm thiểu triệu chứng liên quan bệnh, cải thiện chất lƣợng cuộc sống và kéo dài thời gian sống thêm. Phƣơng pháp điều trị đặc hiệu chủ yếu dùng trong giai đoạn này là các biện pháp điều trị mang tính toàn thân bao gồm hóa trị bằng các thuốc gây độc tế bào, điều trị nhắm trúng đích, điều trị miễn dịch Các biện pháp xử trí tại chỗ tại vùng nhƣ phẫu thuật, xạ trị cũng đƣợc cân nhắc áp dụng tùy tình hình cụ thể của từng bệnh nhân. Với bệnh nhân không có đột biến gen: Hóa trị có đi kèm hoặc không kèm Bevacizumab. Trong đó, Bevacizumab đi kèm đã cho thấy hiệu quả giúp tăng tỷ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian bệnh không tiến triển cũng nhƣ thời gian sống còn toàn bộ. Với bệnh nhân có đột biến gen: Tùy loại đột biến gen có những loại thuốc ngắm trung đích tƣơng ứng. Phổ biến nhất là đột biến gen EGFR với các thuốc điều 15
trị: Erlotinib, Gefitinib, Afatinib và Osimertinib. Các nhóm thuốc đích khác liên quan đến các loại đột biến gen khác nhƣ: ALK, ROS1, BRAFV600E. Với bệnh nhân có biểu hiện PD-L1 dƣơng tính (PD-L1 ≥ 1%): có thể lựa chọn các phác đồ: Pembrolizumab, Pembrolizumab/carboplatin/pemetrexed (UTBM vảy), carboplatin/paclitaxel/bevacizumab/atezolizumab (Ung thƣ biểu mô không biểu mô vảy) hoặc carboplatin/paclitaxel/pembrolizumab (Ung thƣ biểu mô vảy) [14]. Với bệnh nhân có PD-L1 âm tính, vẫn có thể sử dụng thuốc điều trị miễn dịch Atezolizumab. Điều trị các tình huống đặc biệt Ngoài ra: Tùy theo cơ quan di căn sẽ có những phƣơng pháp điều trị đi kèm  Di căn não: Xạ não (xạ phẫu hoặc xạ toàn não).  Di căn xƣơng: Thuốc chống hủy xƣơng (Zoledronic acid).  Di căn thƣợng thận: Nên sinh thiết để loại trừ adenoma thƣợng thận.  Di căn màng phổi: chọc hút dịch màng phổi, gây dính màng phổi. [22],[27], [52]. 1.1.7.5. Một số phác đồ hóa chất Phác đồ PC: chu kỳ 21 ngày Paclitaxel 175 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1 Cisplatin 80 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1 Phác đồ Gemcitabine- Cisplatin: chu kỳ 21 ngày Gemcitabine 1250 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1, 8 Cisplatin 80mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1. Phác đồ EP: Chu kỳ 21-28 ngày Cisplatin 75 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1 Etoposide 100, mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1-3. Phác đồ CV: chu kỳ 28 ngày Vinorelbine 25 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1, 8, 15 Cisplatin 100 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1 16
Phác đồ DC: chu kỳ 21 ngày Docetaxel 75 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1 Cisplatin 75 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1 Phác đồ Pemetrexed-Cisplatin (không tế bào nhỏ, không tế bào vẩy) Pemetrexed 500 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1 Cisplatin 75 mg/m2, Tĩnh mạch ngày 1 Phác đồ đơn chất: Docetaxel 75 mg/m2, tĩnh mạch ngày 1; chu kỳ 21 ngày Gemcitabine 1000-1250mg/m2, tĩnh mạch ngày 1, 8; chu kỳ 21 ngày Vinorelbine 80 mg/m2, uống hàng tuần 1.1.7.6. Chiến lược mới trong điều trị UTPKTBN Ngày nay những nghiên cứu của con ngƣời về sinh học ung thƣ ngày càng tăng lên, những phát hiện mới trong điều trị UTPKTBN đã đƣợc báo cáo và áp dụng trong thực tiễn điều trị nhƣ điều trị đích, kháng thể đơn dòng. Những biện pháp đó tác động vào thành phần tyrosine kinase của thụ thể yếu tố phát triển biểu bì (EGFR- Epidermal Growth Fector Receptor), con đƣờng dẫn truyền tín hiệu tế bào, kháng thể đơn dòng nhân hóa tái tổ hợp gắn chọn lọc và trung hoà hoạt tính sinh học của yếu tố tăng trƣởng nội mạc mạch máu ngƣời (VEGF- Vascular Endothelial Growth Factor). Các thử nghiệm lâm sàng gần đây cho thấy điều trị bằng kháng thể đơn dòng ức chế yếu tố phát triển nội mô mạch máu bevacizumab (Avastin) hoặc kháng thể ức chế thụ thể yếu tố phát triển biểu mô Elotinib (Tarcevar), Gefitinib (Iressa) kết hợp với hóa chất hoặc điều trị đơn thuần sau khi thất bại với hóa chất trƣớc đó có tác dụng kéo dài thời gian sống thêm có ý nghĩa ở những bệnh nhân tái phát hoặc di căn xa [14],[42],[43]. 1.2. Tổng quan về Paclitaxel Paclitaxel, hoạt chất có trong vỏ cây thông đỏ Taxus brevifolia, là một thuốc chống ung thƣ. Hiện nay Paclitaxel đƣợc sử dụng ở 2 dạng công thức: Paclitaxel thông thƣờng (trong dung dịch khan, không chứa nƣớc) và dạng paclitaxel liên kết với albumin. Tuy nhiên trong nghiên cứu này chúng tôi chỉ tập trung nghiên cứu những bệnh nhân sử dụng Paclitaxel dạng thông thƣờng. Công thức cấu tạo: 17
Hình 1.2.1: Công thức cấu tạo của Paclitaxel Mã ATC: L01CD01. Loại thuốc: Thuốc chống ung thƣ, thuộc nhóm taxan 1.2.1. Cơ chế tác dụng Paclitaxel là thuốc chống tạo các vi tiểu quản do làm tăng quá trình trùng hợp các dimer tubulin của các vi tiểu quản, ổn định chúng do ngăn cản quá trình giải trùng hợp, do đó, ức chế sự tái tổ chức lại bình thƣờng của mạng vi tiểu quản, một hiện tƣợng thiết yếu trong quá trình phân bào [49]. 1.2.2. Dược động học Phân bố: Thuốc phân bố rộng vào các mô và dịch cơ thể, có thể bị ảnh hƣởng bởi liều và thời gian truyền. Ở giai đoạn ổn định, thể tích phân bố là 5 - 6 lít/ kg thể trọng, thể tích phân bố của ngƣời tiêm truyền từ 1 đến 6 giờ là 67,1 lít/m2 và của ngƣời tiêm truyền 24 giờ là 227 đến 688 lít/m2 cho thấy thuốc khuếch tán nhiều ra ngoài mạch và/hoặc gắn nhiều với các thành phần của mô. Nếu truyền 3 giờ và tăng liều paclitaxel thì việc tăng liều không có liên quan tuyến tính với việc tăng các thông số dƣợc động học. Nếu tăng 30% liều, từ 135 mg/ m2 lên 175 mg/ m2, thì Cmax tăng 75% giá trị AUC0-∞ sẽ tăng 81%. Chuyển hóa: Paclitaxel đƣợc chuyển hóa tại gan thông qua cytochrom P450; isoenzym CYP2C8 và CYP3A4, và tạo ra chất chuyển hóa chủ yếu là 6α- 18
hydroxypaclitaxel. Thải trừ: Sau khi truyền tĩnh mạch, có khoảng 2-13% lƣợng thuốc đƣợc thải qua nƣớc tiểu dƣới dạng ban đầu; nhƣ vậy là ngoài thận còn có những đƣờng đào thải khác (đào thải qua phân ~ 70%, trong đó 5% là dạng chƣa chuyển hóa). Nghiên cứu in vitro cho thấy thuốc gắn 89-98% vào protein - huyết thanh ngƣời. Sự có mặt của cimetidin, ranitidin, dexamethason hoặc diphenhydramin không có ảnh hƣởng tới sự gắn kết của paclitaxel vào protein [36],[37],[39],[49]. 1.2.3. Chỉ định Chỉ định đƣợc FDA chấp thuận: Điều trị bổ trợ cho ung thƣ vú. Điều trị ung thƣ vú di căn sau khi thất bại trong hóa trị liệu kết hợp bao gồm anthracycline. Điều trị ung thƣ vú di căn tái phát trong vòng sáu tháng sau hóa trị liệu bổ trợ bao gồm anthracycline. Điều trị Kaposi sarcoma liên quan đến AIDS (dòng thứ hai). Điều trị ung thƣ phổi không phải tế bào nhỏ trong liệu pháp phối hợp với cisplatin ở những bệnh nhân không phải là ứng cử viên cho phẫu thuật và / hoặc xạ trị. Điều trị ung thƣ buồng trứng kết hợp với cisplatin. Điều trị tiếp theo để điều trị ung thƣ buồng trứng tiến triển kết hợp với cisplatin. Chỉ định không đƣợc FDA chấp thuận: Điều trị ung thƣ bàng quang di căn hoặc tiến triển trong liệu pháp phối hợp với gemcitabine. Điều trị ung thƣ cổ tử cung tiến triển kết hợp với topotecan, bevacizumab và / hoặc cisplatin [37],[39]. 1.2.4. Chống chỉ định Chống chỉ định paclitaxel ở bệnh nhân có tiền sử các phản ứng quá mẫn cảm nghiêm trọng với hoạt chất hoặc với bất kỳ thành phần khác của chế phẩm, đặc biệt với dầu thầu dầu PEG 35 (Cremophor EL) hoặc các thuốc đƣợc điều chế trong dầu thầu dầu PEG 35 (ví dụ cyclosporin và teniposide để cô đặc tiêm). Paclitaxel chống chỉ định cho phụ nữ con bú và không dùng paclitaxel ở ngƣời có lƣợng bạch cầu đa nhân trung tính ở mức cơ bản <1.500/ mm3 (<1.000/ 19
mm3 cho bệnh nhân KS). Paclitaxel cũng bị chống chỉ định cho bệnh nhân KS bị nhiễm khuẩn nặng, không kiểm soát đƣợc. Bệnh nhân suy gan nặng không nên điều trị với paclitaxel [37]. 1.2.5. Liều lượng và cách dùng Mức độ đáp ứng với liệu pháp điều trị sử dụng paclitaxel phụ thuộc vào tính chất khối u, thể tích khối u và sự gia tăng mức độ chịu đựng với hóa trị liệu có chứa platin trƣớc đó. Việc điều trị phải đƣợc tiến hành bởi thầy thuốc có kinh nghiệm về hóa trị liệu chống ung thƣ. Do có nguy cơ gây đáp ứng phản vệ, nên cần có bƣớc chuẩn bị điều trị bằng glucocorticoid và kháng histamin (thuốc kháng thụ thể H1 và H2 ) trƣớc khi dùng paclitaxel cũng nhƣ sẵn sàng để điều trị những đáp ứng phản vệ nguy hiểm tới tính mạng. Đối với dạng bào chế nano paclitaxel liên kết với albumin không cần sử dụng kháng histamin hay corticosteroid. Ngƣời bệnh cần phải đƣợc chuẩn bị trƣớc nhƣ sau: Cách dùng trƣớc khi dùng Thuốc Liều dùng Paclitaxel Dùng theo đƣờng uống: 20mg uống* hoặc truyền Dexamethason xấp xỉ 12 giờ và 6 giờ tĩnh mạch hoặc IV: 30 đến 60 phút Diphenyldramin 50mg tiêm tĩnh mạch 30 đến 60 phút Cimetidin hoặc 300 mg truyền tĩnh mạch 30 đến 60 phút Ranitidin 50 mg truyền tĩnh mạch *8-20 mg cho bệnh nhân Sarcom Kaposi hoặc một thuốc kháng histamin tƣơng tự nhƣ Clorpheniramin Khi dùng phối hợp với cisplatin để điều trị khởi đầu ung thƣ phổi không tế bào nhỏ ở bệnh nhân không có chỉ định phẫu thuật hoặc xạ trị, phác đồ khuyến cáo là paclitaxel 135 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 24 giờ, sau đó truyền tĩnh mạch cisplatin 75 mg/m2, cách 3 tuần một đợt. Một phác đồ khác, paclitaxel 175 mg/m2 truyền tĩnh mạch trong 3 giờ, sau đó truyền cisplatin 80 mg/m2, cách 3 tuần một đợt cũng đã đƣợc dùng cho bệnh nhân bị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ.  Điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan: Truyền dịch trong 24 giờ : 20
Liều ban đầu đƣợc Nồng độ AST Nồng độ bilirubin khuyến nghị ( truyền 24 giờ ) 7,5 mg/dL Không khuyến cáo Truyền dịch trong 3 giờ : Liều ban đầu đƣợc Nồng độ AST Nồng độ bilirubin khuyến nghị ( truyền 30 phút) 5 lần ULN Không khuyến cáo Điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận: chƣa có dữ liệu Paclitaxel không nên chỉ định lại cho đến khi lƣợng bạch cầu trung tính ≥1.500/mm3 (≥1.000/mm3 cho bệnh nhân KS) và lƣợng tiểu cầu >100.000/mm3 (>75.000/mm3 cho bệnh nhân KS). Bệnh nhân đã bị giảm bạch cầu trung tính nặng (lƣợng bạch cầu trung tính <500/mm3 trong 1 tuần hoặc dài hơn) hoặc bệnh nhân bị thần kinh ngoại vi nặng nên đƣợc giảm liều xuống 20% cho các đợt điều trị tiếp theo (25% cho bệnh nhân KS). Tỷ lệ nhiễm độc thần kinh và mức độ nghiêm trọng của giảm bạch cầu trung tính tăng theo liều. [36],[38], [39],[49]. Cách dùng: Việc pha thuốc để truyền tĩnh mạch phải do ngƣời có kinh nghiệm tiến hành tại một phòng thích hợp. Khi pha thuốc cần phải mang găng tay và tiến hành thận trọng để tránh thuốc tiếp xúc với da và niêm mạc. Nếu da bị tiếp xúc với thuốc thì phải cọ rửa kỹ da bằng nƣớc và xà phòng; nếu niêm mạc bị tiếp xúc với thuốc thì phải dùng nƣớc súc rửa thật kỹ. Việc pha thuốc phải đảm bảo vô khuẩn. Dung môi để pha loãng thuốc có thể là: dung dịch natri clorid 0,9%, dung dịch glucose 5%, hỗn hợp dung dịch natri clorid 0,9% và dung dịch glucose 5%, hoặc hỗn hợp dung 21
dịch glucose 5% và dung dịch Ringer. Thông thƣờng thuốc đƣợc pha vào một trong các dung dịch trên sao cho dịch truyền có nồng độ paclitaxel là 0,3-1,2 mg/ml. Chỉ dùng các lọ, chai truyền làm bằng thủy tinh, polypropylen hay polyolefin. Bộ dây truyền phải đƣợc làm bằng polyethylen. Không dùng dụng cụ làm từ vật liệu PVC (polyvinyl clorid) vì chất dẻo PVC có thể bị phá hủy và giải phóng di-(2-ethyl-hexyl) phtalat (DEHP) khi tiếp xúc với dung dịch paclitaxel. Paclitaxel không ảnh hƣởng đến DEHP, nhƣng chất diện hoạt trong dung dịch, Cremophor EL, làm giải phóng DEHP từ bao bì PVC. Dịch truyền chuẩn bị nhƣ trên ổn định về mặt lý hóa trong vòng 27 giờ ở nhiệt độ phòng (khoảng 25℃) và có ánh sáng. Tiến hành truyền dịch ngay hoặc trong vòng 3 giờ sau khi pha xong. Không để dịch truyền đã pha vào tủ lạnh. Trong quá trình pha chế, dịch truyền có thể trở nên hơi đục. Điều này là do dung môi của chế phẩm nên dù lọc cũng không làm cho trong lại đƣợc. Khi truyền nên cho dịch chảy qua một bầu lọc có lỗ lọc không lớn hơn 0,22 micromet trên đƣờng truyền. Điều này không ảnh hƣởng đến chất lƣợng thuốc. Tiêm màng bụng: Tiêm truyền trong khoảng 1 đến 2 giờ [49]. 1.2.6. Quá liều Chƣa có thuốc giải độc khi dùng quá liều paclitaxel. Trong trƣờng hợp quá liều, bệnh nhân cần đƣợc theo dõi chặt chẽ. Điều trị cần đƣợc hƣớng vào các độc tính chính đƣợc dự đoán trƣớc, trong đó bao gồm ức chế tủy xƣơng, nhiễm độc thần kinh ngoại vi và viêm niêm mạc. Quá liều ở bệnh nhi có thể đƣợc liên quan đến độc tính cấp của ethanol [39]. 1.2.7. Tác dụng không mong muốn Hầu hết các ngƣời bệnh dùng paclitaxel đều bị rụng tóc. Gần 90% bệnh nhân bị suy tủy, khi liều càng cao, tần suất tiêm truyền càng lớn và thời gian tiêm truyền càng dài thì nguy cơ càng cao. Tuy nhiên, khi dừng thuốc, bệnh nhân nhanh chóng phục hồi. Thƣờng gặp, ADR > 1/100  Toàn thân: Các phản ứng quá mẫn (ở mức độ nghiêm trọng > 2%) nhƣ sung huyết, ngoại ban (39%), kém ăn (25%), phù ngoại vi (17- 21%).  Thần kinh: Bệnh thần kinh ngoại vi (42-70%).  Máu: Suy tủy, giảm nặng bạch cầu trung tính, tới dƣới 500/mm3 (14 - 22
75%), giảm tiểu cầu (17-52%), thiếu máu với Hb 90%), kích ứng tại nơi truyền thuốc (13%).  Gan: Tăng transaminase huyết thanh lên tới hơn 5 lần so với bình thƣờng (5%), tăng photphatase kiềm lên hơn 5 lần (5%) và tăng mạnh bilirubin huyết thanh (1%).  Cơ - xƣơng: Đau cơ, đau khớp (60%) trong đó 12% trƣờng hợp rất nặng.  Khác: Nhiễm khuẩn (12-30%). Ít gặp, 1/1 000 < ADR < 1/100  Toàn thân: Các phản ứng quá mẫn, nhƣ hạ huyết áp, phù mạch, khó thở, nổi mày đay toàn thân.  Tuần hoàn: Blốc nhĩ - thất, ngất, hạ huyết áp kèm hẹp động mạch vành.  Máu: Giảm nặng bạch cầu trung tính tới dƣới 500/ không kèm theo sốt (27%) và kéo dài tới 7 ngày hoặc lâu hơn (1%), 1% số ngƣời bệnh bị giảm tiểu cầu với số lƣợng tiểu cầu dƣới 50000/ ít nhất là 1 lần trong quá trình điều trị.  Thần kinh: Bệnh thần kinh có thể xuất hiện tùy theo liều dùng và có liên quan tới tích lũy thuốc. [39],[49]. 1.2.8. Hướng dẫn cách xử trí ADR Tất cả phƣơng tiện và thuốc men cần thiết cho cấp cứu hồi sức (adrenalin, corticoid, oxygen, dịch truyền, máy trợ tim - hô hấp ) cần phải sẵn sàng. Trong trƣờng hợp có bệnh thần kinh gây rối loạn vận động thì phải ngừng thuốc, hoặc có thể giảm liều 20%. Có thể tiếp tục dùng thuốc cho ngƣời bệnh bị blốc nhĩ - thất cấp I và phải theo dõi điện tâm đồ. Ở ngƣời bệnh có rối loạn dẫn truyền nặng hơn thì phải ngừng dùng paclitaxel và cần điều trị trợ tim thích hợp. Ở bệnh nhân có triệu chứng mẫn cảm nghiêm trọng với paclitaxel, dừng tiêm truyền thuốc kết hợp với 23
các biện pháp điều trị triệu chứng tích cực. Các biện pháp này thƣờng bao gồm sử dụng epinephrin, kháng histamin hay corticosteroid trong trƣờng hợp cần thiết. 1.2.9. Tương tác thuốc Với các chất chống ung thƣ khác, các tƣơng tác thuốc có thể xảy ra tùy theo thuốc đƣợc sử dụng kết hợp với paclitaxel Cisplatin (thƣờng đƣợc dùng sau paclitaxel) nếu dùng trƣớc sẽ làm giảm sự đào thải paclitaxel qua thận từ 20 đến 25%, và làm tăng sự ức chế tủy xƣơng Carboplatin : sử dụng paclitaxel thông thƣờng sau đó là carboplatin liên quan đến giảm tiểu cầu ít nghiêm trọng hơn so với chỉ dùng carboplatin; không có tƣơng tác dƣợc động học. Dùng paclitaxel với doxorubicin sẽ làm tăng nồng độ trong máu của doxorubicin, tăng hiệu quả chống ung thƣ nhƣng cũng làm tăng tác dụng không mong muốn trên tim. Paclitaxel có thể tăng mức độ/nồng độ điều trị khi sử dụng cùng với các chất gây giảm khả năng chuyển hóa hoặc thải trừ trong cơ thể, đặc biệt các chất ức chế, hoặc các chất cạnh tranh chuyển hóa qua isoenzym CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 và cytochrom P450. Trên in vitro, ketoconazol, verapamil, diazepam, quinidin, dexamethason, cyclosporin, teniposid, etoposid, và vincristin, các chất ức chế protease ức chế sự chuyển hóa và thải trừ của paclitaxel. Ngƣợc lại, các thuốc cảm ứng cytochrom P450 hoặc isoenzym CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 sẽ làm giảm nồng độ của paclitaxel trong máu, nhƣ các thuốc chống co giật phenobarbital, phenytoin [36],[39],[49]. Tƣơng tác thực phẩm đƣợc biết: Bƣởi và nƣớc bƣởi có thể làm tăng nồng độ trong máu và tác dụng của Paclitaxel. Điều này có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ nhƣ buồn nôn, tiêu chảy, rụng tóc, đau cơ hoặc yếu cơ, tổn thƣơng thần kinh và suy giảm chức năng tủy xƣơng dẫn đến giảm số lƣợng các loại tế bào máu khác nhau [39]. 1.2.10. Phụ nữ có thai Mức độ D: Có bằng chứng liên quan đến nguy cơ ở thai nhi ngƣời, nhƣng do lợi ích mang lại, việc sử dụng thuốc trong thai kỳ có thể đƣợc chấp thuận, bất chấp nguy cơ (nhƣ cần thiết phải dùng thuốc trong các tình huống đe dọa tính mạng hoặc trong một bệnh trầm trọng mà các thuốc an toàn không thể sử dụng hoặc không hiệu quả) [36],[39]. 1.3. Tổng quan một số nghiên cứu nổi bật về Paclitaxel Ngoài nước: 24
Theo nhóm tác giả nghiên cứu Trung Quốc : So sánh hiệu quả lâm sàng và các phản ứng bất lợi liên quan đến nano-albumin paclitaxel kết hợp với cisplatin và paclitaxel truyền thống kết hợp với cisplatin trong điều trị ung thƣ phổi không phải tế bào nhỏ. Từ tháng 12 năm 2016 đến tháng 8 năm 2019, 78 bệnh nhân bị ung thƣ phổi không phải tế bào nhỏ trong bệnh viện đã đƣợc phân bổ ngẫu nhiên vào nhóm quan sát ( n = 39) hoặc nhóm đối chứng ( n= 39). Nhóm quan sát đƣợc điều trị bằng paclitaxel liên kết nano-albumin kết hợp với cisplatin, và nhóm đối chứng đƣợc điều trị bằng paclitaxel truyền thống kết hợp với hóa trị liệu platin sau bốn chu kỳ điều trị, hiệu quả lâm sàng và các phản ứng bất lợi cho hai nhóm đƣợc phân tích thống kê. Trƣớc khi điều trị, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tuổi, giới tính, loại khối u và điểm ECOG giữa hai nhóm. Sau bốn chu kỳ điều trị, tỷ lệ kiểm soát bệnh ở nhóm quan sát là 79,49%,cao hơn đáng kể so với nhóm đối chứng (38,46%, P <0,05) và sự xuất hiện của suy tủy, buồn nôn, nôn và tăng đƣờng huyết ở nhóm quan sát thấp hơn đáng kể so với nhóm đối chứng ( P<0,05). So với paclitaxel truyền thống kết hợp với chế độ hóa trị liệu platin, paclitaxel gắn với nano albumin có tác dụng lâm sàng rõ rệt và các phản ứng bất lợi đã giảm đáng kể. Vì vậy, nó có thể đƣợc coi là hiệu quả và an toàn và phù hợp cho việc thúc đẩy lâm sàng [40]. Trong các thử nghiệm pha II, sử dụng Paclitaxel (Taxol) đơn thuần có tỷ lệ đáp ứng 21-24% và tỷ lệ sống thêm 1 năm là 38-40% đối với bệnh nhân UTPKTBN. Ðã có khá nhiều nghiên cứu phối hợp Paclitaxel với Cisplatin hoặc Carboplatin. Nghiên cứu thử nghiệm ngẫu nhiên trên 560 bệnh nhân UTPKTBN của ECOG so sánh phác đồ Cisplatin/Etoposide (EP) với Paclitaxel liều thấp (135mg/ trong 24h) hoặc Paclitaxel liều cao (250mg/ trong 24h) phối hợp với Cisplatin (75mg/m2) cho kết quả tỷ lệ đáp ứng ở phác đồ có Paclitaxel liều thấp và cao tƣơng ứng là 26,5% và 32,1%, cao hơn phác đồ EP [27],[28],[29]. Do những tác dụng nhƣ trên và độc tính chấp nhận đƣợc của phác đồ Paclitaxel/Cisplatin đã trở thành 1 trong những phác đồ đƣợc sử dụng rộng rãi nhất trên thế giới. Theo nghiên cứu của tác giả Rosell 2002 thử nghiệm ngẫu nhiên giai đoạn III So sánh Paclitaxel / Carboplatin với Paclitaxel/Cisplatin ở bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ tiến triển tất cả 608 bệnh nhân 306 bệnh nhân ở nhóm 1 (paclitaxel / carboplatin) và 302 bệnh nhân ở nhóm 2 (paclitaxel/cisplatin). Nhóm 1 gây ra giảm bạch cầu độ (3 và 4) và giảm tiểu cầu nặng hơn so so với nhóm 2. Giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng và thiếu máu nặng đƣợc báo cáo với tỷ lệ tƣơng tự giữa hai nhóm nghiên cứu. Sốt trung tính đã đƣợc báo cáo ở 6% bệnh nhân ở nhóm 25
paclitaxel/carboplatin và 4% bệnh nhân ở nhóm paclitaxel/cisplatin (P= 0.189). Nhiễm trùng nặng là rất hiếm (5% và 5%). Sự kết hợp của paclitaxel/cisplatin gây ra buồn nôn (70% mọi cấp độ, 14% nặng) và ói mửa, tiêu chảy và nhiễm độc thận hơn so với phối hợp paclitaxel/carboplatin (38%, 15%). Không có sự khác biệt về tỷ lệ mắc hoặc mức độ nghiêm trọng giữa hai nhánh nghiên cứu trong bệnh lý thần kinh ngoại biên và đau cơ / đau khớp. Bệnh lý thần kinh ngoại biên, chủ yếu là độ 1 hoặc 2, đƣợc quan sát thấy ở nhóm 1 và 2 (59% và 58%). Độc tính độ 3 ở nhóm 1 và 2 tƣơng tự là 9% và 7%. Đau khớp / đau cơ (62% và 57%). Nhiễm độc thận (38% và 15%). Độc tính trên tai (3% và 4%) [29]. Theo nghiên cứu của tác giả Belani 2008 trên 444 bệnh nhân NSCLC giai đoạn IIIB/IV chƣa đƣợc điều trị trƣớc đó chia làm 2 nhóm. Nhóm 1 sử dụng 100 mg/ m2 hàng tuần trong 3 trên 4 tuần cộng với carboplatin (AUC= 6) vào ngày đầu tiên của chu kì 28 ngày. Nhóm 2 sử dụng Paclitaxel 225mg/m2 và carboplatin (AUC= 6) vào ngày đầu tiên của chu kì 21 ngày. Thời gian sống sót trung bình là 38,6 tuần đối với bệnh nhân ở nhóm 1 và 42,9 tuần cho những ngƣời ở nhóm 2. Đáp ứng toàn bộ cho nhóm 1 và nhóm 2 lần lƣợt là 27,6% và 19,2%. Giảm bạch cầu trung tính là độc tính huyết học phổ biến nhất (13% và 16% ở nhóm 1 và 2, tƣơng ứng). Thiếu máu phổ biến hơn ở nhóm 1 (8% với 3%, P = 0.026). Giảm bạch cầu do sốt là hiếm (1% ở nhóm 1 và 3% ở nhóm 2). Bệnh thần kinh độ 2 và 3 ít gặp ở nhóm 1 (12% với 18%; P = 0.05), và sự khác biệt này là đáng kể. Tỷ lệ mắc bệnh đau khớp cũng ít gặp hơn ở nhóm 1 (P = 0.017). Không có báo cáo về bệnh lý thần kinh độ 4 ở một trong hai nhóm điều trị. Nói chung, độc tính ngoài hệ huyết học là tối thiểu và có thể chấp nhận. Buồn nôn (3% với 2%), mệt mỏi (4% với 5%), đau khớp (1% với 6%), táo bón (2% với 3%). Tất cả các thông số hiệu quả là tƣơng tự giữa hai nhóm điều trị. Các độc tính ngoài hệ tạo huyết của nhóm 1 làm cho việc sử dụng phác đồ của nhóm 1 là một lựa chọn điều trị thay thế cho bệnh nhân NSCLC tiến triển [31]. Trong nước : Tác giả Lê Thu Hà (2009) nghiên cứu 45 BN UTPKTBN giai đoạn IIIB- IV tại Bệnh viện Ung bƣớu Hà Nội đƣợc điều trị bằng phác đồ Paclitaxel- Carboplatin. Kết quả tỷ lệ đáp ứng một phần là 31,1%. Sống thêm 12 tháng là 34,7%, sống thêm 24 tháng là 6,9%. Thời gian sống thêm trung bình là 10,65 tháng ±1,6 tháng [33]. Theo tác giả Hoàng Minh Tú (2016) nghiên cứu trên 81 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV đƣợc điều trị bằng phác đồ Paclitaxel-Cisplastin tại Trung tâm Ung bƣớu Thái Nguyên. Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình là 13,2 26
± 1,2 tháng, sống thêm 12 tháng là 35,6%, sống thêm 24 tháng là 16,4%.Tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết: Giảm bạch cầu hạt chiếm 44,4% trong đó giảm độ 3,4 (11,1%). Giảm huyết sắc tố thƣờng gặp ở độ 1, 2 chiếm 74,1%. Giảm tiểu cầu ít gặp ỏ độ 1,2 chiếm 18,5%. Ngoài hệ tạo huyết: Tăng SGOT, SGPT ít gặp chủ yếu ở độ 1, 2 chiếm 28,4%, có 1 trƣờng hợp tăng độ 3 (1,2%) có hồi phục. Tăng Ure, Creatinin găp với tỷ lệ 22,2% ở độ 1,2. Buồn nôn, nôn thƣờng gặp chiếm 76,6% trong đó độ 3 là 6,2%. Phản ứng quá mẫn ít gặp (8,7%), có 2 trƣờng hợp nổi mề đay sau truyền thuốc 2 ngày chiếm 2,5%. Triệu chứng thần kinh ngoại vi gặp ở độ 1,2 là 39,5%. Ỉa chảy ít gặp chiếm 16% chủ yếu ở độ 1, 2. Rụng tóc thƣờng gặp chiếm 86,4% [41]. Tác giả Nguyễn Việt Hà (2013) nghiên cứu 45 BN UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV tại bệnh viện 74TW đƣợc hóa trị bằng phác đồ Palitaxel-Cisplatin cho kết quả: Đáp ứng toàn bộ là 33,3% (không có đáp ứng hoàn toàn). Thời gian sống thêm trung bình là 10,45 tháng. Tỷ lệ sống thêm 12 tháng là 33,3%; sống thêm sau 24 tháng là 6,7%. Tác dụng phụ không mong muốn trên hệ tạo huyết là: Giảm bạch cầu 21,9%, giảm huyết sắc tố độ 1-2: 45,7 %. Tác dụng phụ ngoài hệ tạo huyết : Rụng tóc 100%, chủ yếu rụng tóc độ 3-4 , tỷ lệ đau cơ khớp 22,2 % , nôn và buồn nôn gặp ở mức độ nhẹ [34]. Tác giả Lê Thị Huyền Sâm (2012) nghiên cứu 67 BN UTPKTBN giai đoạn IIIB-IV tại TT Ung bƣớu Hải Phòng đƣợc hóa trị bằng phác đồ Paclitaxel- Carboplastin thời gian 2007-2011. Kết quả đáp ứng chung của phác đồ là 35,8% không có đáp ứng hoàn toàn. Thời gian sống thêm trung bình là 9,6 tháng ± 4,2 tháng, sống thêm 1 năm là 35%, sống thêm 2 năm là 5,9% [35]. 27
CHƢƠNG II. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2. 1. Đối tƣợng nghiên cứu Nghiên cứu đƣợc thực hiện trên 110 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III, IV có chỉ định dùng Paclitaxel đƣợc lựa chọn từ toàn bộ bệnh nhân điều trị tại trung tâm Y học hạt nhân và ung bƣớu - Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ tháng 4/ 2020, thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ nhƣ sau: 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn Bệnh nhân đƣợc chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn III hoặc IV. Bệnh nhân đƣợc dùng Paclitaxel trong thời gian nghiên cứu. Bệnh nhân có hồ sơ đầy đủ. Bệnh nhân điều trị ít nhất 3 chu kì 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân <16 tuổi. Bệnh nhân không đồng ý tham gia vào nghiên cứu. Bệnh nhân không tham gia điều trị đầy đủ theo chỉ định. Bệnh nhân đang tham gia thử nghiệm lâm sàng khác. 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả tiến cứu đối với bệnh nhân đã sử dụng Paclitaxel trƣớc thời điểm nghiên cứu . 2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu Trong đó: n: Cỡ mẫu dự kiến. : Là mức ý nghĩa, lấy mức ý nghĩa 95% thì = 1.96 P là tỷ lệ ngƣời mắc bệnh hoặc có tình trạng sức khỏe cần quan tâm nghiên cứu, thƣờng dựa vào số liệu từ các nghiên cứu trƣớc hoặc có thể đƣa ra con số ƣớc tính nếu không có số liệu đó. q = 1 - p 28
d: Là độ sai khác trong chọn mẫu, giá trị của d nằm trong khoảng từ 0 - 1 và có thể ƣớc tính giá trị này. Áp dụng nghiên cứu này: P= 0,16 ( trong nghiên cứu của Rosell 2002 tỷ lệ giảm bạch cầu nặng ở cấp độ III, IV là 16 %) q = 1 - p = 0,84 d = 0,05 (độ sai khác trong chọn mẫu) Ta có: n= 106 Theo công thức trên cỡ mẫu lý thuyết cần cho nghiên cứu là 106 bệnh nhân. Chúng tôi dự định lấy 110 bệnh nhân để thực hiện nghiên cứu này. 2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu Sơ đồ nghiên cứu đƣợc trình bày trong hình dƣới đây: Bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III, IV Thu thập thông tin về tình hình điều trị Paclitaxel Sau 3 chu kì Tình hình sử dụng Đánh giá tác dụng Paclitaxel không mong muốn Sơ đồ 2.1: Sơ đồ nghiên cứu 2.2.4. Nội dung nghiên cứu Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu: 29
 Thông tin hành chính của bệnh nhân: tên, tuổi, giới tính.  Chẩn đoán bệnh, giai đoạn, mô bệnh học, tình trạng di căn.  Các phƣơng pháp đã điều trị trƣớc dó.  Tiền sử bệnh, thói quen hút thuốc và các yếu tố nguy cơ khác của bệnh nhân. Đặc điểm sử dụng thuốc:  Các phƣơng pháp đã điều trị: các phƣơng pháp đã điều trị trƣớc đó cho bệnh nhân.  Các phác đồ hóa chất và thuốc sử dụng điều trị UTPKTBN  Liều dùng: liều dùng bệnh nhân sử dụng so với khuyến cáo điều trị  Các thuốc phối hợp trong điều trị.  Các tác dụng không mong muốn gặp phải. 2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu 2.3.1. Các chỉ tiêu nghiên cứu về tình hình sử dụng Paclitaxel 2.3.1.1. Đặc điểm về nhóm bệnh nhân nghiên cứu trước điều trị  Tuổi  Giới  Chiều cao, cân nặng, diện tích da  Chẩn đoán bệnh  Mô bệnh học  Phân chia giai đoạn ung thƣ phổi  Các yếu tố nguy cơ  Triệu chứng lâm sàng  Cơ quan di căn  Các biện pháp điều trị trƣớc đó. 2.3.1.2. Đặc điểm về tình hình sử dụng thuốc Paclitaxel sử dụng Khảo sát đặc điểm thuốc sử dụng:  Biệt dƣợc  Hàm lƣợng  Đƣờng dùng  Dạng bào chế  Liều dùng Phân tích đặc điểm sử dụng thuốc Paclitaxel: 30
 Chỉ định  Liều dùng 2.3.2. Chỉ tiêu nghiên cứu về đánh giá TDKMM của Paclitaxel Tỷ lệ xuất hiện các tác dụng không mong muốn tại thời điểm 3 chu kì điều trị trên hệ huyết học, trên gan, trên thận và các tác dụng không mong muốn khác. 2.4. Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng trong nghiên cứu 2.4.1. Tiêu chí phân tích chỉ định - liều dùng của Paclitaxel Tiêu chí phân tích chỉ định và liều dùng của Paclitaxel đƣợc trình bày cụ thể nhƣ sau: Tiêu chí phân tích chỉ định của Paclitaxel:  Theo hƣớng dẫn điều trị UTPKTBN của Bộ Y Tế (2018) [53].  Theo hƣớng dẫn điều trị NCCN về ung thƣ phổi không tế bào nhỏ 2018 [53].  Thông tin về kê đơn biệt dƣợc Anzatax của MIMS [50].  Thông tin về hoạt chất Paclitaxel của MIMS [36].  Thông tin về hoạt chất Paclitaxel của AHFS [39]. Công thức tính diện tích da:  Diện tích da tính theo công thức Mosteller: Diện tích da= ((cân nặng (kg) x chiều cao (cm))/3600)1/2. Tính lại diện tích da của BN theo công thức Mosteller dựa trên chiều cao và cân nặng đƣợc ghi trên bệnh án. Theo thông tin kê đơn hoạt chất paclitaxel : Paclitaxel có liều dùng phù hợp khuyến cáo khi: - Paclitaxel 175 mg/ tĩnh mạch ngày 1 chu kì 21 ngày - Phác đồ Paclitaxel/ Cisplatin: chu kỳ 21 ngày Paclitaxel 175 mg/ tĩnh mạch ngày 1 Cisplatin 80 mg/ tĩnh mạch ngày 1 - Phác đồ Paclitaxel/ carboplatin Paclitaxel 175 mg/ tĩnh mạch ngày 1 Carboplatin 300 mg/ tĩnh mạch ngày 1 31
- Phác đồ Paclitaxel/ Carboplatin Paclitaxel 200 mg/ tĩnh mạch ngày 1 Carboplatin (AUC= 6 ) tĩnh mạch ngày 1 [39],[49]. 2.4.2. Tiêu chí đánh giá tác dụng không mong muốn của Paclitaxel Đánh giá TDKMM gặp phải của bệnh nhân dựa trên thông tin thu thập đƣợc trên bệnh nhân và bệnh án. Đánh giá các TDKMM của Paclitaxel tại thời điểm sau khi bệnh nhân đã truyền hóa chất chu kì thứ 3. Mức độ nghiêm trọng của các TDKMM trong toàn bộ thời gian nghiên cứu đƣợc đánh giá theo tiêu chuẩn phân độ độc tính của viện ung thƣ quốc gia Hoa Kì 2000 ( NCI - CTC) ( Phụ lục 2 ). 2.5. Phƣơng pháp xử trí số liệu Các số liệu thu thập đƣợc từ bệnh án của bệnh nhân đƣợc điền vào mẫu phiếu thu thập thông tin, sau đó đƣợc nhập vào phần mềm Microsoft Excel 2016 và cuối cùng đƣợc chuyển sang phần mềm SPSS version 20.0 để xử lý. Các thuật toán thống kê đƣợc sử dụng: - Mô tả: Trung bình, độ lệch chuẩn, giá trị min, max. - Kiểm định so sánh: Kiểm định so sánh: sử dụng test so sánh định tính, các so sánh có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Trong trƣờng hợp mẫu nhỏ hơn 5 thì sử dụng test có hiệu chỉnh Fisher. T- student để so sánh trung bình (p < 0,05). 2.6. Đạo đức trong nghiên cứu Mọi thông tin của ngƣời bệnh đƣợc giữ bí mật, ngƣời bệnh đƣợc cung cấp đầy đủ thông tin về lợi ích và tác dụng không mong muốn của thuốc điều trị. Những ngƣời từ chối tham gia nghiên cứu có thể rút ra khỏi nghiên cứu bất kể thời điểm nào mà không bị cản trở; những ngƣời từ chối hợp tác tham gia nghiên cứu không bị phân biệt đối xử trong điều trị. 32
CHƢƠNG III. DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi và giới Giới Nam Nữ Tổng số (%) Tuổi 80 Tổng số (% ) Tuổi là một trong những yếu tố quan trọng trong các nghiên cứu về bệnh ung thƣ vì tuổi phản ánh quá trình tích lũy thời gian tiếp xúc với các tác nhân gây bệnh, đặc biệt trong các ung thƣ biểu mô. Trong các nghiêm cứu về ung thƣ nói chung và ung thƣ phổi nói riêng, tuổi thƣờng gặp là sau 40 tuổi. Theo Lê Thu Hà (2009) [33] nhóm tuổi 50-59 chiếm tỷ lệ cao nhất và tỷ lệ nam/ nữ lần lƣợt là 48,9% và 6/1. Theo Hoàng Minh Tú (2016) nhóm tuổi mắc bệnh cao nhất từ 51-60 chiếm tỷ lệ 40,7% và 4,8/1. Theo Nguyễn Việt Hà (2013) [34] tỷ lệ nam/ nữ này còn đạt tới 9/1. Tuy nhiên đây không phải là một nghiên cứu dịch tễ học UTP do chỉ nghiên cứu một nhóm đối tƣợng bệnh nhân giai đoạn III-IV và đƣợc điều trị phác đồ hóa chất Palitaxel-Cisplatin nên không có ý nghĩa so sánh với các tỷ lệ trên. Chúng tôi dự đoán tỷ lệ mắc ung thƣ phổi của nam sẽ cao hơn nữ và nhóm tuổi mắc bệnh chiếm tỷ lệ cao nhất là từ 50-59. 3.1.2. Tiền sử hút thuốc lá khai thác trên bệnh nhân 33
Bảng 3.2. Tiền sử hút thuốc trên bệnh nhân Nam Nữ Tổng số Tiền sử hút thuốc Không hút thuốc lá Hút thuốc lá Theo khuyến cáo của Hiệp hội ung thƣ Hoa Kỳ tỷ lệ bệnh nhân UTP có sử dụng thuốc lá chiếm 87-90% là nguyên nhân quan trọng nhất gây ung thƣ phổi. Nguy cơ phát triển thành ung thƣ phổi ở ngƣời hút thuốc lá 1 bao/ ngày trong 40 năm cao gấp 20 lần ngƣời không hút thuốc lá và tỷ lệ tử vong do UTP cao hơn 10-20 lần ở ngƣời sử dụng thuốc lá so với ngƣời không sử dụng. Nghiên cứu về tình trạng sử dụng thuốc lá ở Việt Nam của các tác giả: Lê Thu Hà (2009) [33], tỷ lệ này là 71,2% Lê Thu Hà (2017) [46] là 43,3%, tỷ lệ hút thuốc lá ở nam giới 83,3%, 100% bệnh nhân nữ không hút thuốc lá. Thói quen hút thuốc lá là khác nhau giữa hai giới nam và nữ, giữa các nền văn hóa và vùng lãnh thổ, trƣớc kia tỷ lệ nghiện thuốc lá cao ở Mỹ và các nƣớc Bắc Âu với 51% ở nam và 12% ở nữ, thì nay có xu hƣớng giảm và bắt đầu tăng ở các nƣớc đang phát triển đặc biệt là nữ giới. Theo kết quả của Hội Ung thƣ Mỹ cho thấy việc giảm hút thuốc bằng tăng cảnh báo và chƣơng trình tuyên truyền về tác hại của thút thuốc lên sức khỏe cũng nhƣ nhờ việc phát hiện sớm và điều trị đúng cách đã giúp giảm tỷ lệ bệnh nhân ung thƣ phổi qua 2 thập kỷ vừa qua của Mỹ. Đặc biệt tỷ lệ chết do ung thƣ phổi giảm 43% từ năm 1990 đến 2014 ở nam giới và 17% từ 2000 đến 2014 ở nữ giới [45]. Chúng tôi dự đoán tỷ lệ hút thuốc lá ở nam giới chiếm phần trăm lớn. 3.1.3. Phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học 34
Bảng 3.3. Bảng phân loại giai đoạn và mô bệnh học Phân loại n Tỷ lệ ( % ) IIIA IIIB IIIC Giai đoạn IVA IVB UT biểu mô tuyến Mô bệnh học UT biểu mô tế bào vảy Khác Phân loại mô bệnh học không chỉ đơn thuần là những nghiên cứu về hình thái học để đƣa ra chẩn đoán xác định mà dựa vào đó ngƣời ta còn có thể đánh giá đƣợc tiên lƣợng bệnh và xác định phƣơng pháp điều trị hiệu quả, nhất là lựa chọn phác đồ hóa chất. Trong nghiên cứu của tác giả Hoàng Minh Tú (2016) tỷ lệ UTBM tuyến cao nhất (43,2%), tiếp đến là UTBM vảy (33,3%) còn lại UTBM tế bào lớn (17,3%), UTBM khác (6,2%). Kết quả nghiên cứu của Lê Tuấn Anh (2013) trên 1158 bệnh nhân UTP cho thấy 95,1% là UTP không tế bào nhỏ, trong đó thể UTBM tuyến, vẩy, tế bào lớn, không xếp loại lần lƣợt chiếm 64,3%; 11,3%; 0,8% và 18,7%; tƣơng ứng [47]. Trong nghiên cứu của tác giả Rosell 2002 [29] có 68% bệnh nhân ở giai đoạn IV, phân loại mô bệnh học Ung thƣ biểu mô tuyến chiếm tỷ lệ cao nhất 46%, ung thƣ biểu mô 38 %. Trong nghiên cứu của Hoàng Minh Tú (2016) số bệnh nhân giai đoạn IV chiếm 63%, cao hơn giai đoạn IIIB là 37%. Theo nghiên cứu khác của các tác giả khác trong và ngoài nƣớc cũng cho các kết quả tƣơng tự: Lê Thu Hà (2009) là 62,2% và 37,8% [33]. Nhƣ vậy tỷ lệ bệnh nhân đƣợc chẩn đoán ở giai đoạn IV cao điều đó cho thấy phần lớn bệnh nhân UTP đến viện khám khi bệnh đã ở giai đoạn muộn. Giai đoạn bệnh là yếu tố quan trọng để đánh giá và tiên lƣợng kết quả điều trị. Các nghiên cứu trong nƣớc và nƣớc ngoài có sự tƣơng đồng về phân loại giai đoạn bệnh và mô bệnh học do chúng tôi dự đoán giai đoạn IV và ung thƣ biểu mô tuyến chiếm tỷ lệ phần trăm cao hơn trong nghiên cứu này. 35
3.1.4. Triệu chứng lâm sàng Bảng 3.4. Triệu chứng lâm sàng trước khi nhập viện điều trị Trƣớc khi điều trị Triệu chứng n Tỷ lệ % Ho khan Ho ra máu Đau ngực Khó thở Mệt mỏi Gầy sút Sốt Triệu chứng sớm của UTP rất nghèo nàn, bệnh thƣờng phát hiện do tình cờ khi đi khám sức khỏe, khi chụp XQ hoặc đi khám một bệnh khác (5%-10%). Còn lại, đại đa số các ung thƣ phổi đƣợc phát hiện ở giai đoạn muộn với các biểu hiện lâm sàng phong phú, tùy thuộc vào vị trí u, mức độ lan rộng, xâm lấn của của tổn thƣơng, sự di căn vào các cơ quan mà có các triệu chứng tƣơng ứng. Theo tác giả Lê Thu Hà (2017) [46] ghi nhận tỷ lệ ho là 62%. Theo tác giả Nguyễn Việt Hà (2013) [34] triệu chứng ho kéo dài chiếm 82,2%, đau ngực chiếm 77,2%, sút cân chiếm 48,9%, Lê Thu Hà (2009) [33] tƣơng tự 80%, 77,8% và 57,8%. Theo tác giả Hàn Thị Thanh Bình (2018) [51] thì nhóm các triệu chứng hô hấp là hay gặp nhất bao gồm ho khan, đờm; khó thở; ho máu chiếm tỷ lệ lần lƣợt 79,8%; 52,4%; 26,2%, đau ngực chiếm 54,8% ở nhóm paclitaxel – cisplatin. Tổng hợp nhiều báo cáo nƣớc ngoài cũng cho thấy các triệu chứng khó thở chiếm tỷ lệ 40 - 60% [48]. Bởi vậy chúng tôi dự đóan triệu chứng lâm sàng rƣớc khi nhập viện của bệnh nhân có thể ho, tức ngực, khó thở chiếm tỷ lệ lớn nhất, và có thể một số trƣờng hợp bệnh nhân tình cờ đi khám bệnh phát hiện ra ung thƣ phổi. 3.1.5. Tình trạng di căn 36
Bảng 3.5. Tình trạng di căn Đặc điểm n Tỷ lệ (%) Di căn 1 vị trí Tình trạng di căn Di căn nhiều vị trí Phổi Xƣơng Não Cơ quan di căn Hạch Gan Khác Theo tác giả Hàn Thị Thanh Bình (2018) [51] di căn hạch thƣợng đòn, xƣơng và phổi đối bên là hay gặp nhất. Tỷ lệ này lần lƣợt của nhóm PC là 35,7%, 31,0%, 29,8%. Theo tác giả Lê Thu Hà (2017) [46] trong số các vị trí di căn: di căn xƣơng, di căn màng phổi và di căn phổi đối bên là hay gặp nhất chiếm lần lƣợt: 49,4%, 46,5% và 43%. Chúng tôi dự đoán di căn xƣơng, não, phổi có thể hay gặp nhất trong nghiên cứu này. 3.1.6. Các phương pháp điều trị đã áp dụng trước đó Bảng 3.6. Các phương pháp đã điều trị trước đó Phƣơng pháp n Tỷ lệ ( % ) Chƣa điều trị gì Phẫu thuật Hóa trị Phẫu thuật, hóa trị Xạ trị, hóa trị Hóa trị, phẫu thuật, xạ trị Tổng 3.2. Đặc điểm về liều dùng 37
3.2.1. Phác đồ điều trị hóa chất Bảng 3.7. Phác đồ điều trị hóa chất Số bệnh nhân sử dụng Phác đồ n % Đơn hóa trị Paclitaxel Paclitaxel/ Cisplatin Đa hóa trị Paclitaxel/ Carboplatin Khác Cho biết đƣợc Paclitaxel đƣợc chỉ định đơn độc hay kết hợp với các phác đồ khác. 3.2.2. Liều dùng Dựa theo khuyến cáo về liều dùng và hiệu chỉnh liều dùng khi xuất hiện các độc tính của paclitaxel. Chúng tôi chia các mức liều dùng thực tế so với lý thuyết nhƣ sau : Bảng 3.8. Liều dùng thực tế so với lý thuyết Liều dùng thực tế so với lý Số bệnh nhân ghi Tỷ lệ % thuyết nhận 100% Tổng Dựa trên liều dùng thực tế và lý thuyết có thể suy đoán đƣợc một phần nhỏ việc sử dụng Paclitaxel ở bệnh viện dùng liều cao hơn hay thấp hơn so với khuyến cáo. 3.3. Tác dụng không mong muốn. 3.3.1. Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học 38
Bảng 3.9. Tác dụng không mong muốn trên hệ huyết học Độ độc tính 0 1 2 3 4 Dòng tế bào Giảm bạch cầu trung tính Giảm bạch cầu Giảm huyết sắc tố Giảm tiểu cầu Tổng số bệnh nhân = 110 Theo tác giả Belani 2008 [31], giảm bạch cầu trung tính là độc tính huyết học phổ biến nhất (13% và 16% ở nhóm 1 và 2, tƣơng ứng). Nhóm 1 sử dụng paclitaxel liên kết nano albumin và nhóm 2 sử dụng paclitaxel thông thƣờng. Thiếu máu phổ biến hơn ở nhóm 1 (8% với 3%, P = 0.026). Giảm bạch cầu do sốt là hiếm (1% ở nhóm 1 và 3% ở nhóm 2). Theo nghiên cứu của tác giả Rosell 2002 [29] giảm bạch cầu trung tính nghiêm trọng và thiếu máu nặng đƣợc báo cáo với tỷ lệ tƣơng tự giữa hai nhóm nghiên cứu. ( 74%, 73 %), giảm bạch cầu nặng (23%, 16%) , thiếu máu (độ 3,4 là 7% và 9% ). Theo tác giả Hàn Thị Thanh Bình (2018)[51] giảm BCĐNTT độ 3,4 trong nhóm PC có 84 bệnh nhân là 58,4% (49/84 BN). Thiếu máu độ 0,1,2,3 và 4 trong nhóm PC lần lƣợt là: 6,0%; 23,8%; 46,4%; 16,7%; 7,1%. Giảm tiểu cầu độ 3 và 4 ít gặp. Chiếm tỷ lệ trong 2 nhóm lần lƣợt là 4,8% (4/84 BN); 2,4% (2/84 BN) và 6,0% (5/84 BN); 1,3 (1/84 BN). Chủ yếu gặp giảm tiểu cầu độ 1 và 2. Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm với p = 0,9 > 0,05. Theo Tác giả Hoàng Minh Tú (2016) [41] độ độc tính trên hệ tạo huyết ít gặp chủ yếu gặp ở độ 1,2. Giảm huyết sắc tố chiếm cao nhất với 74,1% nhƣng chỉ gặp ở độ 1, 2.Giảm bạch cầu hạt chiếm 44,4% trong đó giảm độ 1 chiếm 19,7%, giảm độ 2 có 11 bệnh nhân chiếm 13,6%, giảm bạch cầu chiếm 48,1% tƣơng đồng với giảm bạch cầu hạt trong đó giảm độ 3 có 6 trƣờng hợp (7,4%), giảm độ 4 có 3 trƣờng hợp (3,7%) chiếm 2,65% tổng số chu kỳ. Giảm tiểu cầu ít gặp với 18,5% trong đó giảm 39
độ 2 chiếm 2,5%, theo tác giả Lê Thu Hà (2009) [33]: giảm bạch cầu 22%, giảm huyết sắc tố 35,5% nhƣng cũng ở độ 1,2. Nhƣ vậy chúng tôi dự đoán tác dụng không mong muốn trên hệ tạo huyết có thể gặp nhất trên bệnh nhân là thiếu máu, giảm huyết sắc tố và bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu có thể ít gặp. 3.3.2. Tác dụng không mong muốn trên gan Bảng 3.10. Tác dụng không mong muốn trên gan Độ độc tính Tác dụng phụ 0 1 2 3 4 n % n % n % n % n % SGOT/SGPT Tổng số bệnh nhân = 110 Theo tác giả Hàn Thị Thanh Bình (2018) [51] tăng men gan gặp chủ yếu độ 1 và độ 2 chiếm tỷ lệ lần lƣợt trong nhóm PC và EP là 10,7%; 4,8% và 13,1%; 3,6%. Theo tác giả Hoàng Minh Tú (2016) [41] tác dụng phụ ảnh hƣởng đến chức năng gan có 23/81 trƣờng hợp chiếm 28,4% trong đó có 1 bệnh nhân tăng độ 3 (1,2%). Trong nghiên cứu của Rosell 2002 [29] và Belani 2008 [31] chúng tôi không thấy có sự ghi nhận tác dụng phụ trên gan, chúng tôi dự đoán kết quả nghiên cứu tác dụng phụ trên gan của chúng tôi cũng có sự tƣơng đồng với các nghiên cứu trong nƣớc tác dụng phụ thƣờng ở độ 1 và độ 2. 3.3.3. Tác dụng không mong muốn trên thận 40
Bảng 3.11. Tác dụng không mong muốn trên thận Độ độc tính Tác dụng phụ 0 1 2 3 4 n % n % n % n % n % Creatinin Ure Tổng số bệnh nhân = 110 Theo tác giả Hàn Thị Thanh Bình (2018) [51] suy thận độ 1 trong nhóm PC là 10,7% (9/84 BN), nhóm EP là 8,3% (7/84 BN). Theo tác giả Rosell [29] nhiễm độc thận của paclitaxel / cisplatin hơn so với phối hợp paclitaxel /carboplatin (38% và 15%). Theo tác giả Hoàng Minh Tú (2016) [41] tác dụng phụ ảnh hƣởng đến chức năng thận với tỷ lệ 22,2% nhƣng chỉ có 3 trƣờng hợp độ 2 chiếm 3,7%. So với nghiên cứu nƣớc ngoài thì nghiên cứu ở trong nƣớc có tác dụng phụ gặp trên thận thấp hơn. Chúng tôi dự đoán kết quả tác dụng phụ ảnh hƣởng đến chức năng thận ở mức độ nhẹ không cao nhƣ nghiên cứu của nƣớc ngoài. 3.3.4. Tác dụng không mong muốn khác Bảng 3.12. Tác dụng không mong muốn ngoài hệ huyết học Độ độc tính Tác dụng phụ 0 1 2 3 4 n % n % n % n % n % Nôn Buồn nôn Phản ứng ở da 41
Thần kinh ngoại vi Rụng tóc Táo bón Sốt Tiêu chảy Mất ngủ Chóng mặt Đau đầu Chán ăn Đau cơ Đau khớp Mệt mỏi Độc tính trên tai Tổng số bệnh nhân = 110 Trong nghiên cứu của tác giả Belani [31] tác dụng không mong muốn ngoài hệ huyết học là tƣơng đối ít, buồn nôn (3% với 2%), mệt mỏi (4% với 5%), đau khớp (1% với 6 %), táo bón (2% với 3%). Theo tác giả Rosell 2002 [29] sự kết hợp của paclitaxel/cisplatin gây ra buồn nôn (70% mọi cấp độ, 14% nặng) và ói mửa, tiêu chảy và nhiễm độc thận hơn so với phối hợp paclitaxel / carboplatin (49% và 6%). Không có sự khác biệt về tỷ lệ mắc hoặc mức độ nghiêm trọng giữa hai nhánh nghiên cứu trong bệnh lý thần kinh ngoại biên và đau cơ / đau khớp. Bệnh lý thần kinh ngoại biên, chủ yếu là độ 1 hoặc 2, đƣợc quan sát thấy ở nhóm 1 và 2 (59% và 58%). Độc tính độ 3 ở nhóm 1 và 2 tƣơng tự là 9% và 7%. Đau khớp/đau cơ (62% và 57%). Độc tính trên tai (3% và 4%) [29 ]. Theo tác giả Hàn Thị Thanh Bình (2018) [51] các độc tính ngoài hệ huyết học hay gặp nhƣ buồn nôn, nôn độ 3,4 trong nhóm PC cao hơn nhóm EP, tỷ lệ 25% so với 13,1%, p = 0,049 < 0,05. Rụng tóc gặp trên tất cả bệnh nhân ở cả hai nhóm. Đau cơ gặp ở nhóm PC nhiều hơn tỷ lệ 8,3% so với 0%, p = 0,007 < 0,05. Không 42
ghi nhận biến chứng tim mạch nào trên cả hai nhóm. Độc tính thần kinh cũng nhận thấy cao hơn ở nhóm PC, tỷ lệ 38,1% so với 16,7%, p < 0,05. Một số độc tính khác nhƣ mệt mỏi gặp hầu hết ở 2 nhóm, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Theo tác giả Hoàng Minh Tú (2016) [41] buồn nôn và nôn thƣờng gặp chiếm 76,6% chủ yếu gặp độ 1,2, độ 3 chiếm 6,2%. Phản ứng quá mẫn ít gặp chiếm 8,7%, tuy nhiên có 2 trƣờng hợp nổi mề đay sau truyền thuốc 2 ngày. Độc tính trên hệ thần kinh ngoại biên gặp chiếm 39,5% ở độ 1,2. Rụng tóc thƣờng gặp (86,4%) trong đó rụng độ 2 chiếm 75,3%. Tiêu chảy độ 2 chiếm 4,9%. Nhƣ vậy tác dụng không mong muốn của Paclitaxel có sự tƣơng đồng giữa các nghiên cứu chúng tôi dự đoán tác dụng không mong muốn thƣờng gặp là nôn và buồn nôn ( độ 1, 2), chúng tôi dự đoán trên 90% bệnh nhân chán ăn, mệt mỏi, rối loạn vị giác sau khi truyền hóa chất, hiện tƣợng này sẽ kéo dài 3-7 ngày tùy tình trạng từng bệnh nhân sau đó bệnh nhân sẽ đỡ mệt mỏi và ăn uống tốt hơn. Đau cơ khớp độ (1, 2 ) bệnh nhân bị đau nhức mỏi ngƣời sau truyền hóa chất, táo bón nhẹ độ 1 hoặc 2 có thể gặp trên nhiều bệnh nhân, tiêu chảy chúng tôi dự đoán ít gặp phải , rụng tóc (độ 3, 4) hầu hết sau 3 chu kì truyền hóa chất tóc bệnh nhân đã rụng hết, một số bệnh nhân có thể có hiện tƣợng tê bì tay chân đây là biểu hiện của độc tính trên thần kinh, một số bệnh nhân có thể bị hiện tƣợng ban da, ngứa sau truyền hóa chất ( độ 2) và có thể sẽ ghi nhận một số trƣờng hợp có độc tính khác mà các nghiên cứu khác không ghi nhận thấy sau khi điều trị hóa chất. Dƣới đây là bảng dự đoán kết quả tác dụng không mong muốn mà chúng tôi dự đoán có thể xảy ra trong nghiên cứu này. Bảng 3.13 Tác dụng không mong muốn dự đoán Hiếm STT TDKMM Xuất hiện nhiều Ít gặp hơn gặp Thiếu máu: độ 3,4. Thiếu máu : độ 1,2. Giảm bạch cầu : độ 1 Máu Giảm bạch cầu trung 3,4. tính: độ 1,2 Giảm tiểu cầu :1-4. Rối loạn thần kinh Đau đầu: độ 1,2. Rối 2 Thần kinh cảm giác : độ 1,2. Chóng mặt: độ 1,2. loạn 43
Rối loạn vị giác: độ thính 1,2. giác độ 1 Gan: tăng Buồn nôn: độ 1,2. SGOT/SGPT : độ Nôn: độ 1,2. 1,2. 3 Tiêu hóa Chán ăn: độ 1,2. Tiêu chảy: độ 1,2. Táo bón: độ 1,2. Đau bụng: độ 1,2. Viêm loét dạ dày : độ 1,2. Tăng ure, creatinin: 4 Thận độ 1,2. Rụng tóc: độ 2-4. Kích ứng tại nơi 5 Da truyền: độ 1,2. Mệt mỏi: độ 1,2. 6 Toàn thân Sốt : độ 1,2. Rối loạn 7 Tim mạch nhịp tim. Đau cơ: độ 1-3. 8 Cơ- xƣơng Đau khớp: 1- 3. 44
KẾT LUẬN Do thời điểm dịch bệnh COVID-19 diễn ra tại Việt Nam từ tháng 2/2020 nên việc lấy số liệu của chúng tôi bị chậm trễ và không đủ dữ liệu để có số liệu hoàn thành khóa luận nghiên cứu này do đó các dự đoán kết quả của chúng tôi dựa trên kết quả của các nghiên cứu khác trong nƣớc và ngoài nƣớc, các kết quả có ý nghĩa thống kê hay không còn dựa vào p<0.05. 45
TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. and et al. (2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 68 (6), 394–424. 2. 704-viet-nam-fact-sheets.pdf. , accessed: 19/05/2019. 3. Harvey I.P, David P.C, David H.J et al (2010). Lung cancer principles and practicce, 4rd edition, Lippincott William and Wolters Kluwer, Philadelphia, 3- 24. 4. Bùi Công Toàn, Hoàng Đình Chân (2008). Bệnh ung thƣ phổi, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 7-36. 5. Nuyễn Bá Đức, Bùi Công Toàn, Trần Văn Thuấn (2007). Ung thƣ phổi. Chẩn đoán và điều trị bệnh ung thƣ, Nhà xuất bản Y học Hà Nội, 176 - 198. 6. The rates of cancer in Vietnam in the world (2018). 7. Worldwide. Lung Cancer Incidence and Mortality (2012). 8. Nguyễn Bá Đức và cộng sự (2005), Kết quả bƣớc đầu nghiên cứu dịch tễ học mô tả một số bệnh ung thƣ ở 6 vùng địa lý Việt Nam giai đoạn 2001 – 2003. Đặc san ung thư học quý I – 2005, 2006: p. 3-7. 9. Đặc san ung thƣ học quý I-2005, Hội phòng chống ung thƣ Việt Nam. 73–79. 10. Nguyễn Bá Đức, Bùi Diệu, Trần Văn Thuấn (2010). Tình hình mắc ung thƣ tại việt Nam năm 2010 qua số liệu của 6 vùng ghi nhận 2004-2010, Tạp chí ung thư học Việt Nam, 2, 73–80. 11. Detterbeck FC, Decker RH, Tanoue L (2014), Cancer Principles and Practice of Oncology, LWW, North American. 12. Wakelee HA (2006), "Changes in the natural history of nonsmall cell lung cancer (NSCLC)–comparison of outcomes and characteristics in patients with advanced NSCLC entered in Eastern Cooperative Oncology Group trials before and after 1990", Cancer, 2208-2217. 13. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S, Coebergh JW, Comber H, et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe 14. Bùi Công Toàn và Trần Văn Thuấn (2007), ung thƣ phổi, Chẩn đoán và điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất bản y học, Hà Nội. 15. Bùi Công Toàn và Hoàng Đình Chân (2008). Bệnh ung thư phổi, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
16. Ngô Quý Châu (2011). Ung thƣ phổi tiên phát, Bệnh hô hấp, Nhà xuất bản Giáo dục, Hà Nội. 17. Nguyễn Văn Hiếu (2015). Ung thư học, Nhà xuất bản y học, Hà Nội. 18. Nguyễn Văn Hiếu (2010) Điều trị phẫu thuật bệnh ung thư, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội. 19. Lã Duy Tiến (2019) , Đánh giá kết quả điều trị duy trì bằng Pemetrexed trong ung thƣ biểu mô tuyến của phổi giai đoạn IV, Luận văn Thạc sỹ chuyên ngành ung thƣ. 20. Phạm Ngọc Hoa và Lê Văn Phƣớc (2011). CT ngực, Nhà xuất bản y học, TP Hồ Chí Minh. 21. Lê Hữu Linh và Phan Thanh Hải (2004). Chụp cắt lớp điện toán đa lát cắt: các ứng dụng mới trong bệnh lý lồng ngực, Tạp chí Y học TP. Hồ Chí Minh, 8, 145. 22. Mai Trọng Khoa ( 2014), Hƣớng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bƣớu, Nhà xuất bản y học. 23. Mai Trọng Khoa ( 2016), Hóa chất điều trị một số bệnh ung thƣ, Nhà xuất bản y học. 24. RV L., RY O., G K. et al (2017). WHO Classification of Tumours of Endocrine Organs, Fourth Edition. 25. Travis WD, Brambilla E, et al (2015). WHO classification of tumors of lungs, lungs, thymus and heart. Lyon 4th Edition: IARC. 26. Mai Trọng Khoa (2013), Hƣớng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung bƣớu, Dự án bệnh viện vệ tinhNhà xuất bản y học. 27. Jelic S, Mitrovic L, Radosavljevic D, et al. (2001), Survival advantage for carboplatin substituting cisplatin in combination with vindesine and mitomycin C for stage IIIB and IV squamous-cell bronchogenic carcinoma: a randomized phase III study, Lung Cancer, 34 (1), 1-13. 28. Rigas JR (2004), Taxane-platinum combinations in advanced non-small cell lung cancer: a review, Oncologist, 9 Suppl 2, 16-23. 29. Rosell R, Gatzemeier U, Betticher DC, et al. (2002), Phase III randomised trial comparing paclitaxel/carboplatin with paclitaxel/cisplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer: a cooperative multinational trial, Ann Oncol, 13 (10), 1539-1549.
30. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. (2002), Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer, N Engl J Med, 346 (2), 92-98. 31. Belani CP, Ramalingam S, Perry MC, et al. (2008), Randomized, phase III study of weekly paclitaxel in combination with carboplatin versus standard every-3- weeks administration of carboplatin and paclitaxel for patients with previously untreated advanced non-small-cell lung cancer, J Clin Oncol, 26 (3), 468-473. 32. Kubota T, Okano Y, Sakai M, et al. (2016), Carboplatin plus Weekly Paclitaxel with Bevacizumab for First-line Treatment of Non-small Cell Lung Cancer, Anticancer Res, 36 (1), 307-312. 33. Lê Thu Hà (2009), Đánh giá hiệu quả phác đồ Paclitaxel+Carboplatin trong điều trị ung thƣ phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn IIIb-IV tại Bệnh viện ung bƣớu Hà Nội (2006 - 2009), Trƣờng Đại học Y Hà Nội, Luận văn thạc sĩ y học. 34. Nguyễn Việt Hà, Đặng Văn Khoa (2013), Đánh giá hiệu quả phác đồ Paclitaxel- Cisplatin trong điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV, Tạp chí Y học thực hành, 6 (873), 28-31. 35. Lê Thị Huyền Sâm (2012), Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ Paclitaxel- Carboplatin trên bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IIIb-IV tại Trung Tâm Ung Bƣớu Hải Phòng từ năm 2007-2011, Trƣờng Đại học Y Hà Nội, Luận văn thạc sĩ y học. 36. MIMS Việt Nam, Thông tin kê đơn biệt dƣợc Paclitaxel 37. Farrar MC, Jacobs TF. Paclitaxel. [Updated 2019 Oct 10]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2020 Jan-. 38. Prescribing information for Abraxane, FDA. 39. American Hospital Formulary Service Drug Information 2019 , Prescribing information for Paclitaxel. 40. Xiaoxue Li , Yi Zhang , Xiuyi , Yuanbo Li , Kun Qian et al 2019, Department of Thoracic Surgery, Xuanwu Hospital of Capital Medical University, Beijing 100053, PR China. 41. Hoàng Minh Tú (2016) Ðánh giá đáp ứng điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV bằng phác đồ Paclitaxel-Cisplatin tại Trung tâm Ung bƣớu Thái Nguyên năm 2012-2016, Trƣờng Đại học Y Hà Nội, Luận văn thạc sĩ y học. 42. Nguyễn Thị Thái Hoà và cộng sự (2016), Đánh giá kết quả điều trị bƣớc một ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB-IV bằng thuốc ức chế
Tyrosine kynase (TKIs), Tạp chí ung thư học Việt Nam, 16 (Phụ bản số 1), 190-196. 43. Kubota T, Okano Y, Sakai M, et al. (2016), Carboplatin plus Weekly Paclitaxel with Bevacizumab for. 44. First-line Treatment of Non-small Cell Lung Cancer, Anticancer Res, 36 (1), 307-312. 45. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. (2015), Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012, Int J Cancer, 136 (5), E359-86. 46. Lê Thu Hà ( 2017) Đánh giá hiệu quả của thuốc Erlotinib trong điều trị ung thƣ phổi biểu mô tuyến giai đoạn muộn, Nghiên cứu sinh tiến sĩ năm 2017, đại học Y Hà Nội. 47. Lê Tuấn Anh, Nguyễn Ngọc Bảo Hoàng (2013), Đặc điểm lâm sàng và điều trị của 1158 bệnh nhân ung thƣ phổi tại Trung tâm ung bƣớu Chợ Rẫy, Tạp chí Y học thực hành, 8 (878), 20-22. 48. Harvey I.P, David P.C, David H.J et al (2010). Lung cancer principles and practicce, 4rd edition, Lippincott William and Wolters Kluwer, Philadelphia, 3- 24. 49. Dƣợc thƣ quốc gia Việt Nam 2018. 50. MIMS Việt Nam, Thông tin kê đơn biệt dƣợc Anzatax. 51. Hàn Thị Thanh Bình (2018) “Nghiên cứu điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IV bằng hóa trị phác đồ cisplatin kết hợp với paclitaxel hoặc etoposide” Luận án Tiến sĩ Y học , đại học Y Hà Nội. 52. Hƣớng dẫn điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ của Bộ y tế năm 2018. 53. Hƣớng dẫn điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ của NCCN 2018
PHỤ LỤC 1: PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU Mã số bệnh nhân Mã bệnh án A. Thông tin về Bệnh nhân 1. Họ tên BN: Tuổi: Giới: Ngày vào viện: Ngày ra viện: . Chiều cao: Cân nặng: Diện tích da bề mặt cơ thể: . 2. Chẩn đoán ung thƣ UTPTBN UTPKTBN 3. Giai đoạn (T .N M ) 4. Cơ quan di căn: 5. Thời điểm phát hiện bệnh ung thƣ: 6. Các phƣơng pháp điều trị đã sử dụng Phẫu thuật Xạ trị Hoá trị - Phác đồ Sinh học PP khác 7. Bệnh mắc kèm: 8. Các yếu tố nguy cơ: (1 ) Hút thuốc lá (2 )Môi trƣờng ô nhiễm (3) Bức xạ ion hóa (4) Bệnh phế quản phổi (5) Chế độ ăn (6) Di truyền 9. Triệu chứng lâm sàng (1) Ho khan (2) Ho ra máu (3) Đau ngực (4) Khó thở (5) Nhiễm trùng (6) Sốt (7)Mệt mỏi (8) Gầy sút cấp 10. Triệu chứng ung thƣ lan rộng tại chỗ (1) Tràn dịch (2) Hội (3) Chèn ép (4) Chèn ép (5) Chèn ép màng phổi, chứng thần kinh thực quản ống ngực màng tim chèn ép tĩnh mạch chủ
trên 11. Xét nghiệm Xét nghiệm máu: Ngày Bình thƣờng RBC HCT Hemoglobin PLT WBC Xét nghiệm sinh hóa: Sau 3 chu kì Ure Creatinin SGOT SGPT Bilirubin toàn phần 12.Chẩn đoán hình ảnh: Tên xét nghiệm Ngày xét nghiệm Kết quả Chụp X quang lồng ngực thẳng, nghiêng Chụp cắt lớp vi tính Chụp PET/CT
Chụp cộng hƣởng từ hạt nhân Nội soi phế quản Sinh thiết phổi xuyên thành ngực Nội soi trung thất –lồng ngực Kĩ thuật khác 13. Mô bệnh học Xét nghiệm mô bệnh học: (1)UTBM tế bào vảy (4) UTBM tế bào lớn (7) UTBM tuýp tuyến nƣớc bọt (2) UTBM tế bào nhỏ (5) UTBM tuyến- vảy (8) UTBM khác (3) UTBM tuyến (6) Carcinoma dạng sacom B: Thông tin sử dụng thuốc 1. Phác đồ hóa chất (1) Đơn hóa trị (2) Đa Hóa trị Phác đồ: 2. Liều dùng Hoạt chất Biệt dƣợc Hàm lƣợng Liều dùng lý thuyết Liều dùng thực tế Ngày bắt đầu dùng
Thời gian dùng Thời điểm dùng Đƣờng dùng Lƣu ý Xét nghiệm máu sau 3 chu kì điều trị: Sau 3 chu kì RBC HCT Hemoglobin PLT WBC BCTT Xét nghiệm sinh hóa sau 3 chu kì điều trị Sau 3 chu kì RBC HCT Hemoglobin PLT WBC BCTT Sau 3 chu kì
Ure Creatinin SGOT SGPT Bilirubin toàn phần C. TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN Mức độ Ngày xuất Xử trí Kết quả hiện Thiếu máu Suy tủy xƣơng Giảm bạch cầu hạt Sốt Nhiễm khuẩn Rối loạn thần kinh cảm giác Mất ngủ Đau đầu Rối loạn vị giác Chóng mặt Rối loạn nhịp tim Hạ huyết áp Khó thở Ho Buồn nôn
Nôn Tiêu chảy Chán ăn Viêm miệng Đau bụng Táo bón Rối loạn dạ dày Rối loạn chức năng gan Rụng tóc Phản ứng ở da Đau khớp Đau cơ Mệt mỏi
PHỤ LỤC 2 : BẢNG PHÂN ĐỘ ĐỘC TÍNH THEO TIÊU CHUẨN UNG THƢ QUỐC GIA HOA KÌ 2000 ( NCI- CTC ) Độc tính Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Huyết học: Bạch cầu (G/l) > 4 3 – 3,9 2 – 2,9 1 – 1,9 2 1,5-1,9 1-1,4 0,5-0,9 10 lần/24h lần/24h lần/24h hoặc cần nuôi dƣỡng ngoài đƣờng tiêu hóa Buồn nôn Không Có thể Uống Cần dịch - ăn giảm đáng truyền kể Ỉa chảy Không 2–3 4-6 7-9 10 lần/ngày lần/ngày lần/ngày, ỉa lần/ngày, chuột rút són, hoặc ỉa máu đại mức độ chuột rút thể hoặc nhẹ mức độ cần nuôi nặng dƣỡng ngoài đƣờng tiêu hóa
Viêm loét dạ dày Không Cần điều Thủng hoặc Cần Không trị bằng chảy máu điều trị kiểm soát thuốc thuốc đƣợc bằng mạnh trung thuốc, cần tích hòa acid mổ cực, không cần mổ Dị ứng Không Rất nhỏ, Nổi mày Bệnh huyết Sốc phản sốt do đay, sốt do thanh, co vệ thuốc 38 thắt phế 38 độ C độ C quản, yêu (< 100,4 (100,4 độ cầu nuôi độ F) F) dƣỡng ngoài hệ tiêu hóa Táo bón Không Yêu cầu Yêu cầu Táo bón Tắc nghẽn làm mềm thuốc phải xử lý hoặc độc phân hoặc nhuận bằng tay tính thay đổi tràng hoặc thuốc megacolon chế độ ăn sổ uống Chán ăn Không Ăn mất Ăn uống Cần truyền Yêu cầu ngon giảm đáng dịch IV ống cho ăn kể hoặc dinh dƣỡng tiêm Rối loạn vị giác Bình Thay đổi Thay đổi - - thƣờng một chút rõ rệt Mệt mỏi Không Tăng mệt vừa phải nghiêm Nằm liệt mỏi khi (ví dụ: trọng (ví giƣờng gắng sức giảm dụ, giảm hoặc tàn tật nhƣng trong trongtình
không trạng thái trạng hiệu làm thay hiệu suất suất bởi≥ 2 đổi hoạt bằng 1 cấp mức ECOG động sống độ ECOG hoặc bình hoặc 40%Karnof thƣờng 20% sky hoặc Karnofsky Lansky ) hoặc hoặcmất Lansky) khả năng hoặc gây thực hiện ra một số hoạt khó thực động hiện một số hoạt động Giảm cân Giảm 5- Giảm 10- Giảm > 10% cân 20% cân 20% cân nặng nặng, cần nặng, cần hỗ trợ hỗ trợ dinh dinh dƣỡng qua dƣỡng ống nuôi ăn hoặc qua đƣờng tĩnh mạch Không Rụng nhẹ Rụng gần Nhƣ độ 2 Nhƣ độ 2 Rụng tóc rụng hết hoặc toàn bộ Mất ngủ Bình Thỉnh Khó ngủ Thƣờng - thƣờng thoảng làm trở xuyên khó khó ngủ ngại chức ngủ , cản nhƣng năng trở sinh không ảnh nhƣng hoạt hàng hƣởng không ảnh ngày
đến chức hƣởng năng cuộc sống thƣờng ngày Chóng mặt Không Không Cản trở Cản trở sinh Nằm liệt làm trở chức năng hoạt thƣờng giƣờng ngại chức nhƣng ngày hoặc tàn tật năng không cản trở sinh hoạt thƣờng ngày Đau đầu Không Đau nhẹ, Đau vừa: Đau dữ dỗi: Tàn tật không cản đau hoặc đau và dùng trở chức dùng thuốc giảm năng thuốc đau khi cản giảm đau trở nghiêm đau làm trọng cuộc cản trở sống sinh chức năng hoạt hàng nhƣng ngày không ảnh hƣởng các hoạt động sống thƣờng ngày Độc tính trên tai Bình Nghe kém Ù tai hoặc Ù tai hoặc Nghiêm thƣờng chỉ khi đo giảm thính giảm thính trọng, nghe thính lực lực không lực, cần đến kém 1 bên cần đến trợ thính hoặc cả 2 trợ giúp hoặc điều bên ( điếc hoặc điều trị ), không trị thể chữa trị
Ban da Không Nổi ban Nổi ban Nổi ban đỏ Viêm loét đỏ không đỏ gây gây ngứa nhiễm ngứa ngứa vùng vùng tổn trùng da tổn thƣơng thƣơng ≥50% diện <50% diện tích cơ thể tích cơ thể Cơ xƣơng khớp Không Nhẹ Vừa Dữ dội Tàn tật Viêm cơ Không Đau nhẹ Đau làm Đau, cản Nằm liệt không cản trở trở chức giƣờng làm cản chức năng năng và hoặc tàn tật trở chức nhƣng cuộc sống năng không cản sinh hoạt trở đến thƣờng hoạt động ngày sống thƣờng ngày Đau cơ Không Đau nhẹ Đau vừa : Đau dữ dội, Tàn tật không can đau hoặc ảnh hƣởng thiệp chức dùng đến hoạt năng thuốc động sống giảm đau thƣờng can thiệp ngày, cần nhƣng thuốc giảm không ảnh đau hƣởng đến hoạt động sống thƣờng ngày
Đau khớp Không Đau nhẹ Đau vừa : Đau dữ dội, Tàn tật không can đau hoặc ảnh hƣởng thiệp chức dùng đến hoạt năng thuốc động sống giảm đau thƣờng can thiệp ngày, cần nhƣng thuốc giảm không ảnh đau hƣởng đến hoạt động sống thƣờng ngày Gan: 3 lần BT BT BT 20 lần BT BT BT BT Thận: 6 lần BT BT BT BT BT hoặc Ure (mmol/l) 7,6-10,9 11-18 >18 < 7,5