›

Khóa luận Khảo sát một số chỉ số sinh hóa máu và nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 có tổn thương thận tại Bệnh viện Bạch Mai

pdf 59 trang thiennha21 18/04/2022 4060
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Khảo sát một số chỉ số sinh hóa máu và nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 có tổn thương thận tại Bệnh viện Bạch Mai", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_khao_sat_mot_so_chi_so_sinh_hoa_mau_va_nuoc_tieu_o.pdf

Nội dung text: Khóa luận Khảo sát một số chỉ số sinh hóa máu và nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 có tổn thương thận tại Bệnh viện Bạch Mai

  1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ĐẠI HỌC Y DƯỢC HỒ QUANG NGHĨA KHẢO SÁT MỘT SỐ CHỈ SỐ SINH HĨA MÁU VÀ NƯỚC TIỂU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 CĨ TỔN THƯƠNG THẬN TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH: BÁC SĨ ĐA KHOA Hà Nội - 2021
  2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ĐẠI HỌC Y DƯỢC HỒ QUANG NGHĨA KHẢO SÁT MỘT SỐ CHỈ SỐ SINH HĨA MÁU VÀ NƯỚC TIỂU Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 CĨ TỔN THƯƠNG THẬN TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH: BÁC SĨ ĐA KHOA Khĩa: QH.2015.Y Người hướng dẫn: 1. TS. BS. Đào Huyền Quyên 2. ThS. BS. Vũ Vân Nga Hà Nội - 2021
  3. LỜI CẢM ƠN Trong quá trình học tập và thực hiện khĩa luận tốt nghiệp, em đã nhận được sự quan tâm giúp đỡ của các thầy cơ, nhà trường, cơ quan, bệnh viện, gia đình và bè bạn. Đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất tới TS. BS. Đào Huyền Quyên, ThS. Vũ Vân Nga đã luơn quan tâm giúp đỡ và hướng dẫn, để em cĩ thể hồn thành bản khĩa luận tốt nghiệp này. Em trân trọng cảm ơn sự giúp đỡ của các cán bộ, nhân viên Bệnh viện Bạch Mai đã hết sức hỗ trợ và tạo điều kiện cho tơi thực hiện đề tài này. Bên cạnh đĩ, em xin gửi tới các thầy cơ Trường Đại học Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội, đặc biệt là các thầy cơ Bộ mơn Y dược học cơ sở lịng biết ơn sâu sắc. Sự dìu dắt, quan tâm, dạy dỗ, chỉ bảo tận tình và chu đáo của các thầy cơ trong suốt 6 năm học vừa qua đã giúp em cĩ thêm hành trang kiến thức, bản lĩnh và nhiệt huyết để cĩ thể thực hiện thật tốt cơng tác thực tế sau này. Cuối cùng, em xin dành lời cảm ơn của mình tới gia đình và bạn bè, những người đã luơn ở bên động viên, giúp đỡ và cho tơi sự hỗ trợ tuyệt vời nhất. Bản khĩa luận cịn cĩ những thiếu sĩt, em rất mong nhận được sự chỉ bảo, đĩng gĩp ý kiến của các thầy cơ để đề tài được hồn thiện hơn. Trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày 26 tháng 5 năm 2021 Hồ Quang Nghĩa
  4. DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ADA Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association) A1c HbA1c A/C Albumin / Creatinin niệu (Urine Albumin-to-Creatinine Ratio) Choles TP Cholesterol tồn phần CKD Bệnh thận mạn tính (Chronic Kidney Disease) DN, DKD Bệnh thận đái tháo đường (Diabetic Nephropathy, Diabetic Kidney Disease) ĐTĐ Đái tháo đường ESRD Bệnh thận giai đoạn cuối (End-stage Renal Disease) GFR Mức lọc cầu thận (Glomerular filtration rate) eGFR Mức lọc cầu thận ước tính (estimated Glomerular filtration rate) HDL-c Lipoprotein cholesterol tỷ trọng cao (high density lipoprotein cholesterol) KDIGO Tổ chức nghiên cứu tồn cầu về các hiệu quả cải thiện lâm sàng trong điều trị bệnh thận (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) LDL-c Lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp (low density lipoprotein cholesterol) LPL Lipoprotein lipase MAU Albumin niệu vi thể (Microalbuminuria) NCEP- Báo cáo lần thứ 3 của ban cố vấn chương trình giáo dục cholesteron ATPIII quốc gia-Mỹ (National Cholesteron Education Program-Adult Treatment Panel III) UAE Bài tiết albumin trong nước tiểu (Urinary albumin excretion-UAE) ROS Gốc Oxy phản ứng (Reactive oxygen species)
  5. RLLP Rối loạn lipid máu TG Triglycerid VLDL-c Lipoprotein cholesterol tỷ trọng rất thấp (very low density lipoprotein cholesterol)
  6. DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1. Tiêu chuẩn chấn đốn đái tháo đường theo ADA 2019 23 Bảng 2.2. Phân độ giai đoạn tổn thương bệnh thận mạn theo KDIGO 2012 24 Bảng 2.3. Phân độ albumin niệu theo KDIGO 2012 24 Bảng 2.4. Đánh giá Rối loạn lipid máu theo NCEP-ATPIII 2002 25 Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi và giới ở nhĩm nghiên cứu 27 Bảng 3.2. Đặc điểm về giới và tuổi ở 2 nhĩm cĩ và khơng cĩ tổn thương thận 28 Bảng 3.3. Nồng độ một số chỉ số sinh hĩa máu của 2 nhĩm cĩ và khơng tổn thương thận 29 Bảng 3.4. Liên quan giữa kiểm sốt đường huyết và tình trạng tổn thương thận 30 Bảng 3.5. Tỷ lệ rối loạn từng thành phần lipid máu 31 Bảng 3.6. Liên quan giữa rối loạn lipid máu và tình trạng tổn thương thận 32 Bảng 3.7. Liên quan giữa bất thường trong xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu với tình trạng tổn thương thận 32 Bảng 3.8. Đặc điểm chung về tuổi ở 4 nhĩm theo giai đoạn bệnh thận mạn 33 Bảng 3.9. Nồng độ một số chỉ số sinh hĩa máu phân theo 4 nhĩm giai đoạn bệnh thận mạn 35 Bảng 3.10. Liên quan giữa bất thường tổng phân tích nước theo theo 4 giai đoạn bệnh thận mạn 37 Bảng 3.11. Nồng độ một số chỉ số sinh hĩa máu ở 5 nhĩm đối tượng phân theo giai đoạn bệnh thận mạn 38 Bảng 3.12. Mối liên hệ giữa chỉ số sinh hĩa máu với xét nghiệm bán định lượng protein niệu 39
  7. DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH Hình 1.1. Cơ chế xuất hiện protein niệu và giảm GFR trong bệnh thận ĐTĐ 7 Hình 1.2. Bất thường mơ bệnh học trong bệnh thận ĐTĐ (ảnh của Jolanta Kowalewska) 8 Hình 1.3. Sinh bệnh học của RL lipid trong bệnh thận ĐTĐ 12 Hình 1.4. Tình trạng đề kháng insulin dẫn tới sản xuất quá mức VLDL-c và những thay đổi liên quan đến các lipoprotein khác 13 Hình 1.5. Sản xuất quá mức lipoprotein giàu TG tạo ra LDL-c tỷ trọng thấp 14 Hình 1.6. Bất thường tế bào cĩ chân (podocyte) trong bệnh thận ĐTĐ 17 Hình 3.1. Tỷ lệ mắc tổn thương thận theo giới và tuổi 28 Hình 3.2. Mối liên quan giữa kiểm sốt đường huyết và tình trạng tổn thương thận 30 Hình 3.3. Đặc điểm chung về tuổi theo 4 nhĩm giai đoạn bệnh thận mạn 34 Hình 3.4. Tỷ lệ mắc các loại rối loạn lipid máu theo giai đoạn bệnh thận mạn 36
  8. MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ẢNH ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1. TỔNG QUAN 3 1.1. Tổng quan về bệnh Đái tháo đường type 2 3 1.1.1. Khái niệm chung 3 1.1.2. Biến chứng 4 1.1.3. Điều trị 4 1.2. Biến chứng thận đái tháo đường 5 1.3. Nhận định mối liên quan giữa các chỉ số hĩa sinh và biến chứng thận đái tháo đường 10 1.3.1. Mối liên quan giữa mức độ kiểm sốt đường huyết và tình trạng tổn thương thận 10 1.3.2. Ảnh hưởng của thay đổi lipid máu đến tình trạng tổn thương thận ĐTĐ 12 1.3.3. Sinh hĩa nước tiểu và tình trạng tổn thương thận 15 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1. Đối tượng nghiên cứu 21 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 21 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 21 2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu 21 2.3. Phương pháp nghiên cứu 21 2.4. Xử lý và phân tích số liệu 22 2.5. Các tiêu chuẩn được sử dụng trong nghiên cứu 22 2.5.1. Đái tháo đường type 2 22 2.5.2. Bệnh thận đái tháo đường 23
  9. 2.5.3. Rối loạn lipid máu 24 2.6. Đạo đức trong nghiên cứu 25 2.7. Sơ đồ nghiên cứu 26 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 27 3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 27 3.2. Các chỉ số sinh hĩa máu và nước tiểu ở các bệnh nhân nghiên cứu 27 3.2.1. Khảo sát các chỉ số hĩa sinh máu và nước tiểu ở các bệnh nhân chia theo nhĩm cĩ và khơng cĩ tổn thương thận 27 3.2.2. Chia 4 nhĩm theo phân độ bệnh thận mạn 33 3.3. Mối liên quan giữa giới, nhĩm tuổi, tình trạng rối loạn mỡ máu, chỉ số sinh hĩa nước tiểu và tình trạng tổn thương thận 37 3.3.1. Mối liên quan giữa chỉ số sinh hĩa máu với giai đoạn bệnh thận mạn 38 3.3.2. Mối liên quan giữa các chỉ số sinh hĩa máu và tổng phân tích nước tiểu 39 Chương 4. BÀN LUẬN 40 4.1. Tuổi, tình trạng kiểm sốt đường huyết và tổn thương thận 40 4.2. Protein niệu 42 4.3. Rối loạn lipid máu và bệnh thận ĐTĐ 44 4.4. Cải thiện rối loạn lipid máu giúp cải thiện protein niệu và tình trạng tổn thương thận 45 Chương 5. KẾT LUẬN 47 5.1. Khảo sát nồng độ một số chỉ số sinh hĩa máu và nước tiểu ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 cĩ tổn thương thận tại Bệnh viện Bạch Mai 47 5.2. Bước đầu đánh giá mối liên quan giữa các chỉ số giới, nhĩm tuổi, tình trạng rối loạn mỡ máu, các chỉ số sinh hĩa nước tiểu với mức độ tổn thương thận trên những bệnh nhân trên 47 Tài liệu tham khảo
  10. ĐẶT VẤN ĐỀ Theo số liệu của Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization- WHO), đái tháo đường (ĐTĐ) được coi là một trong ba bệnh cĩ tốc độ gia tăng nhanh nhất thế giới, đặc biệt là đái tháo đường type 2 với nhiều biến chứng nguy hiểm. Trên tồn thế giới, trong năm 2015, ước tính cĩ khoảng 415 triệu người mắc đái tháo đường; đến năm 2040, tỷ lệ hiện mắc được dự báo sẽ tăng lên 642 triệu người, với mức tăng khơng cân đối ở các nước cĩ thu nhập thấp đến trung bình. Bệnh thận đái tháo đường là một trong những biến chứng mạn tính xảy ra thường xuyên và nghiêm trọng nhất trên bệnh nhân mắc đái tháo đường, nguyên nhân do tổn thương vi mạch ở cầu thận và ống thận. Biến chứng này là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến bệnh thận mạn tính (chronic kidney disease-CKD) và bệnh thận giai đoạn cuối (end-stage renal disease-ESRD) và ảnh hưởng đến 40% bệnh nhân đái tháo đường type 2.[4] Biến chứng thận ĐTĐ được ví như một “dịch bệnh” đang lan tràn trên tồn thế giới. Sự gia tăng tỷ lệ biến chứng này xảy ra song song với sự gia tăng mạnh mẽ tỷ lệ lưu hành bệnh đái tháo đường. Bệnh thận do đái tháo đường phổ biến ở người Mỹ gốc Phi, người châu Á và người Mỹ bản địa hơn người da trắng. Trong số những bệnh nhân bắt đầu điều trị thay thế thận, tỷ lệ mắc bệnh thận do đái tháo đường đã gia tăng gấp đơi trong giai đoạn 1991–2001. Gần đây, tốc độ gia tăng biến chứng này đã chậm lại, cĩ thể do việc áp dụng trong thực hành lâm sàng một số biện pháp sàng lọc gĩp phần chẩn đốn sớm và phịng ngừa bệnh thận do đái tháo đường, do đĩ làm giảm sự tiến triển của bệnh thận.[14] Tuy nhiên, các biện pháp này vẫn chưa được thực hiện đầy đủ, đặc biệt ở một nước đang phát triển như tại Việt Nam. Hơn nữa, người bệnh thường đến viện và được chẩn đốn khi bệnh đã ở giai đoạn muộn, cơ hội điều trị và chất lượng cuộc sống đã bị ảnh hưởng rất xấu. Do đĩ, tối ưu hĩa các chiến lược để ngăn ngừa sự phát triển của biến chứng này ở những người mắc bệnh đái tháo đường là một mục tiêu rất quan trọng. Về mặt lâm sàng, bệnh thận ĐTĐ đặc trưng với sự tăng albumin niệu, giảm dần mức lọc cầu thận ước tính (estimated-Glomerular Filltration Rate - eGFR), và cuối cùng dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối (end-stage renal disease - ESRD). Bên cạnh đĩ, các yếu tố nguy cơ của biến chứng này bao gồm tuổi 1
  11. tác, chủng tộc, tăng huyết áp, tăng đường huyết khơng kiểm sốt, giới tính nam, chủng tộc, hút thuốc, tính nhạy cảm di truyền và rối loạn lipid máu. Việc hiểu rõ về những thay đổi trên xét nghiệm cùng một số yếu tố nguy cơ liên quan cĩ thể giúp chúng ta nhận biết được những thay đổi từ sớm, từ đĩ đưa ra bằng chứng trong vấn đề sàng lọc biến chứng thận ở bệnh nhân mắc đái tháo đường. Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài “Khảo sát một số chỉ số sinh hĩa máu và nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 cĩ tổn thương thận tại Bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu sau: Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu 1: Khảo sát nồng độ một số chỉ số sinh hĩa máu và nước tiểu ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 cĩ tổn thương thận tại Bệnh viện Bạch Mai Mục tiêu 2: Bước đầu đánh giá mối liên quan giữa các chỉ số giới, nhĩm tuổi, tình trạng rối loạn mỡ máu, các chỉ số sinh hĩa nước tiểu với mức độ tổn thương thận trên những bệnh nhân trên 2
  12. Chương 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về bệnh Đái tháo đường type 2 1.1.1. Khái niệm chung Đái tháo đường (ĐTĐ) là tình trạng rối loạn chuyển hĩa do nhiều nguyên nhân, bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tăng đường huyết mạn tính phối hợp với rối loạn chuyển hĩa carbohydrat, lipid và protein do thiếu hụt của tình trạng tiết insulin, tác dụng của insulin hoặc cả hai [1]. Trong năm 2015, thế giới ước tính cĩ 415 triệu người mắc bệnh tiểu đường; đến năm 2040 tỷ lệ lưu hành dự kiến sẽ tăng lên 642 triệu, với mức tăng khơng như nhau ở các nước cĩ mức thu nhập thấp đến trung bình. Động lực đằng sau tỷ lệ bệnh ĐTĐ leo thang là “đại dịch béo phì” trên tồn cầu [4]. ĐTĐ type 2 đặc trưng bởi tình trạng kháng insulin và tăng đường huyết xảy ra khi khả năng bài xuất insulin của tế bào beta đảo tụy khơng đáp ứng đầy đủ nhu cầu chuyển hĩa. Thiếu hụt insulin xảy ra sau một giai đoạn tăng insulin máu nhằm bù trừ cho tình trạng kháng insulin. Suy các tế bào beta tiến triển trong suốt cuộc đời dẫn đến biểu hiện tiến triển của bệnh. Thiếu hụt insulin bao gồm tình trạng mất phĩng thích insulin pha đầu và mất dạng tiết dao động của insulin. Ngồi ra, tăng đường huyết cịn trực tiếp gây suy giảm chức năng tế bào beta, quá trình này được gọi là “ngộ độc glucose”. Tăng mạn tính các acid béo tự do cĩ thể gĩp phần làm giảm tiết insulin và gây hiện tượng chết tế bào đảo tụy theo chương trình. Về nguyên nhân, yếu tố di truyền cĩ vai trị gây ra tình trạng đề kháng insulin song khơng phải là nguyên nhân chủ đạo. Béo phì (nhất là béo bụng), tuổi cao, khơng hoạt động thể lực tham gia một cách cĩ ý nghĩa vào tình trạng kháng insulin. Ngồi ra, một số cơ chế khác như giảm tiết incretin ở hỗng-hồi tràng, tăng tiết glucagon và tăng tái hấp thu glucose ở ống thận cũng là một phần nguyên nhân [1]. Chẩn đốn xác định bệnh theo tiêu chuẩn ADA 2019 (American Diabetic Association – Hiệp hội ĐTĐ Mỹ).[6] Bệnh khởi phát muộn, diễn biến từ từ và 3
  13. thường phát hiện khi bệnh đã gây ra nhiều biến chứng mạn tính ảnh hưởng đến nhiều cơ quan bộ phận khác trong cơ thể. 1.1.2. Biến chứng Biến chứng mạch máu nhỏ là một trong những biến chứng mạn tính thường gặp nhất ở ĐTĐ type 2. Đặc trưng của tổn thương là sự dày lên màng đáy các vi mạch gây dễ vỡ thành mạch, chính vì vậy làm chậm dịng chảy các mạch máu gây tăng tính thấm mao mạch. Trong khi ở ĐTĐ type 1 biến chứng vi mạch thường xuất hiện sau 5 năm thì ở các bệnh nhân ĐTĐ type 2 lại khơng dự đốn được chính xác thời gian cĩ thể xuất hiện biến chứng này. Ở mắt cĩ biến chứng võng mạc ĐTĐ với 2 thể chính: bệnh võng mạc khơng tăng sinh và bệnh võng mạc tăng sinh. Ngồi gây tổn thương ở võng mạc, bệnh cĩ thể gây tổn thương đục thủy tinh thể, glocom, Một cơ quan khác hay gặp biến chứng vi mạch là thận gây ra bệnh cầu thận ĐTĐ. Tổn thương cĩ 2 dạng là xơ hĩa ổ hoặc lan tỏa hoặc phối hợp cả hai, cơ chế do dày màng đáy mao mạch cầu thận và lắng đọng glycoprotein ở trung mạc. Tổn thương thận sẽ nặng lên do các bệnh phối hợp như nhiễm khuẩn tiết niệu tái phát, viêm thận kẽ, Các biến chứng thận khác hiếm gặp hơn là viêm hoại tử đài bể thận. Biến chứng mạch máu lớn cũng hay gặp trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 biểu hiện ở tình trạng xơ vữa động mạch sớm, lan rộng ảnh hưởng đến các mạch máu xa. Người bệnh ĐTĐ type 2 cĩ nguy cơ mắc bệnh mạch vành cao gấp 2-3 lần người khơng mắc. Tăng huyết áp cũng thường gặp ở ĐTĐ type 2. Người bệnh cũng cĩ thể cĩ những biểu hiện bệnh mạch máu ngoại biên như đau cách hồi, chân lạnh tím, hoại tử. Biến chứng thần kinh hay gặp như viêm đa dây thần kinh ngoại biên, bệnh lý đơn dây thần kinh và bệnh lý thần kinh tự động. Biến chứng nhiễm khuẩn và đặc biệt tình trạng bàn chân đái tháo đường gây suy giảm đáng kể chất lượng cuộc sống ở bệnh nhân ĐTĐ. 1.1.3. Điều trị Mục đích điều trị chung trên bệnh nhân ĐTĐ là: giảm các triệu chứng lâm sàng, đạt mục tiêu kiểm sốt đường huyết, đạt cân nặng lý tưởng, làm chậm xuất hiện các biến chứng cấp và mạn tính, giúp người bệnh cĩ cuộc sống bình thường. Mục tiêu kiểm sốt đường huyết theo ADA 2019 cụ thể như sau:[17] 4
  14. • HbA1c < 7% được coi là mục tiêu chung cho cả ĐTĐ type 1 và 2 • Đường huyết lúc đĩi nên duy trì 3,9 – 7,2 mmol/L • Đường huyết sau ăn 2h < 10 mmol/L (<180 mg/dL) • Mục tiêu cĩ thể khác nhau tùy từng bệnh nhân, tuổi, thĩi quen sinh hoạt và tuân thủ điều trị Cần điều trị các yếu tố nguy cơ đi kèm: tăng huyết áp, rối loạn lipid máu. Chế độ dinh dưỡng rất quan trọng, là nền tảng cơ bản của chế độ điều trị bệnh ĐTĐ, chế độ này cần phù hợp với từng bệnh nhân và phải thỏa mãn đầy đủ một số yếu tố cơ bản: đủ chất đạm, béo, bột, đường, vitamin, muối khống và nước với khối lượng hợp lý, khơng làm tăng đường huyết nhiều sau ăn, khơng làm hạ đường huyết lúc xa bữa ăn, duy trì cân nặng ở mức lý tưởng, giảm cân đến mức hợp lý, khơng làm tăng các yếu tố nguy cơ: rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, suy thận, và khơng nên thay đổi quá nhiều và quá nhanh cơ cấu cũng như khối lượng các bữa ăn. Vận động thể lực cũng rất quan trọng trong điều trị ĐTĐ giúp kiểm sốt nồng độ đường huyết tốt hơn trong thời gian dài. Người bệnh được khuyên nên tập đều đặn 30-45 phút mỗi ngày và nên chọn các mơn thể thao phù hợp.[1] 1.2. Biến chứng thận đái tháo đường Biến chứng thận đái tháo đường (Diabetic Nephropathy - DN), cịn được gọi là bệnh thận đái tháo đường (diabetic kidney disease - DKD), là sự mất chức năng thận mạn tính xảy ra ở những người bị đái tháo đường. Mất protein trong nước tiểu do tổn thương cầu thận cĩ thể trở nên nghiêm trọng và gây ra tình trạng giảm albumin huyết thanh dẫn đến phù/ hội chứng thận hư. Tương tự, mức lọc cầu thận ước tính eGFR cũng giảm dần.[10] Bệnh thường tiến triển chậm qua nhiều năm.[3] Bệnh cĩ tỷ lệ mắc mới và lưu hành ngày càng gia tăng cả ở VN và trên thế giới, là nguyên nhân hàng đầu gây bệnh thận mạn trên thế giới. Biến chứng vi mạch này phát triển ở khoảng 30% bệnh nhân mắc bệnh đái tháo đường type 1 và khoảng 40% bệnh nhân đái tháo đường type 2. Tỷ lệ mắc bệnh thận ĐTĐ ngày càng tăng song song với sự gia tăng mạnh mẽ của bệnh đái tháo đường trên tồn thế giới. 5
  15. Chế độ kiểm sốt đường huyết kém, huyết áp cao khơng kiểm sốt, tiền sử gia đình mắc bệnh thận đái tháo đường [7], tăng đường huyết, tăng huyết áp và khuynh hướng di truyền là những yếu tố nguy cơ chính cho sự phát triển của bệnh thận đái tháo đường. Lipid máu tăng cao, thĩi quen hút thuốc, chế độ ăn uống giàu protein dường như cũng đĩng vai trị là yếu tố nguy cơ [34]. Các yếu tố nguy cơ cĩ thể được phân loại thành các yếu tố nhạy cảm (ví dụ: tuổi, giới tính, chủng tộc/sắc tộc và tiền sử gia đình), các yếu tố khởi đầu (ví dụ, tăng đường huyết và tổn thương thận cấp) và các yếu tố tiến triển (tăng huyết áp, yếu tố chế độ ăn uống, và béo phì). Hai trong số các yếu tố nguy cơ nổi bật nhất là tăng đường huyết và tăng huyết áp.[4] Nguyên nhân gây ra bệnh thận ĐTĐ như sau: nồng độ glucose trong máu cao và nồng độ axit béo bão hịa cao tạo ra mơi trường viêm, dẫn đến kích hoạt hệ thống miễn dịch bẩm sinh gây ra hàng loạt biến đổi trong cấu trúc và chức năng tại các đơn vị lọc cầu thận (nephron), đặc biệt tại màng lọc cầu thận. Các yếu tố di truyền, tiền sử gia đình đĩng vai trị lớn trong vấn đề khởi phát bệnh. Các yếu tố kinh tế xã hội, chẳng hạn như chế độ ăn uống, kiểm sốt kém tăng đường huyết, tăng huyết áp và béo phì cũng cĩ vai trị chính trong sự phát triển của bệnh thận đái tháo đường.[27] Bất thường sinh lý bệnh bắt đầu từ tình trạng kiểm sốt đường huyết kém trong thời gian dài, sau đĩ là sự thay đổi trong các đơn vị lọc cầu thận. Ban đầu cĩ sự co thắt của các tiểu động mạch đi và giãn ra của các tiểu động mạch đến, dẫn đến tăng huyết áp mao mạch cầu thận và tăng mức lọc cầu thận theo thời gian. Đồng thời cĩ những thay đổi trong chính cầu thận bao gồm: sự dày lên của màng đáy, mở rộng khe hở của các tế bào cĩ chân (podocytes), tăng số lượng tế bào gian mao mạch và bào tương của nĩ. Bào tương xâm lấn các mao mạch cầu thận và tạo ra các cặn gọi là nốt Kimmelstiel-Wilson. Chúng cĩ thể dần dần mở rộng ra tồn bộ cầu thận, cuối cùng quá trình lọc dừng lại.[31] Ngồi ra, những thay đổi quan trọng về chuyển hĩa phần nào đĩ cũng khiến thay đổi huyết động học tại thận, thúc đẩy quá trình viêm và xơ hĩa trong bệnh thận ĐTĐ, các rối loạn chuyển hĩa trên bao gồm: tăng aminoacid máu, các yếu tố thúc đẩy tăng lọc cầu thận và tăng tưới máu, tăng đường huyết.[4] 6
  16. Hình 1.1. Cơ chế xuất hiện protein niệu và giảm GFR trong bệnh thận ĐTĐ.[16] Bệnh thận ĐTĐ cĩ những đặc trưng về bất thường cấu trúc và chức năng. Về thay đổi cấu trúc, cĩ sự phì đại cầu thận, dày màng đáy cầu thận, xơ hĩa cầu thận dạng nốt, xơ hĩa cầu thận lan tỏa, teo ống thận và xơ hĩa mơ kẽ. Về mặt chức năng, cĩ sự thay đổi về mức lọc cầu thận (GFR) cụ thể là tình trạng tăng mức lọc cầu thận ở giai đoạn đầu, xuất hiện protein niệu ở những giai đoạn sau, cùng với đĩ là tăng huyết áp động mạch, cuối cùng thận mất chức năng khi GFR giảm dần.[29] Song song với những thay đổi về sinh lý bệnh là những biến đổi về mặt mơ bệnh học. Cấu trúc bao Bowmann với tế bào nội mơ, tế bào cĩ chân và tế bào gian mao mạch, cả ba đều bất thường trong bệnh thận ĐTĐ [31] và được mơ tả trong hình ảnh dưới đây. 7
  17. Hình 1.2. Bất thường mơ bệnh học trong bệnh thận ĐTĐ (ảnh của Jolanta Kowalewska) (a) Cấu trúc cầu thận bình thường. (b) Cầu thận trong bệnh thận ĐTĐ, thay đổi tại cầu thận gồm sự dày lên của lớp màng đáy và xâm lấn của tế bào gian mao mạch (do xâm lấn của bào tương và phì đại của tế bào gian mao mạch). Diện tích lọc do đĩ cũng giảm đi dẫn tới giảm mức lọc cầu thận. Tế bào cĩ chân (podocyte) cũng biến đổi khi số lượng bị giảm đi. (c) Kính hiển vi quang học thể hiện thay đổi ở tế bào gian mao mạch. Chúng bị ly giải làm phá hủy cấu trúc tế bào gian mao mạch bình thường. Tiêu chuẩn vàng là sự gia tăng cục bộ protein chất nền ngoại bào hình thành nên các nốt (gọi là nốt Kimmelstiel-Wilson). Ngồi ra, các tiểu động mạch bị thối hĩa hyalin làm thu hẹp lịng mạch. (d) Kính hiển vi điện tử cho hình ảnh các nốt Kimmelstiel- Wilson xâm lấn tới lịng mao mạch. Cấu trúc mao mạch vốn được giữ vững nhờ các tế bào gian mao mạch, nay hình thành bất thường vi phình mạch. (e) Kính hiển vi điện tử thể hiện hình ảnh màng lọc cầu thận với sự dày lên của lớp màng đáy và sự mất chân của các tế bào podocyte.[16] 8
  18. Bệnh thơng thường bắt đầu sau 5 đến 10 năm mắc đái tháo đường type 1 nhưng khơng rõ ràng thời gian xuất hiện ở type 2, cĩ lẽ do quá trình khởi phát bệnh từ từ và khĩ nhận biết hơn ở ĐTĐ type 2.[7] Triệu chứng sớm hay gặp nhất là đi tiểu thường xuyên vào ban đêm. Các triệu chứng khác bao gồm mệt mỏi, đau đầu, cảm giác mệt mỏi, buồn nơn, nơn, đi tiểu ban ngày thường xuyên, chán ăn, ngứa da và phù chân.[7] Lâm sàng bệnh thận ĐTĐ biểu hiện với albumin niệu, giảm dần mức lọc cầu thận ước tính (eGFR), và cuối cùng dẫn đến bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD). Bệnh tiến triển một cách âm thầm, khĩ nhận biết nên thường phát hiện khi đã ở giai đoạn muộn. Tình trạng bệnh thận ĐTĐ cĩ thể được theo dõi bằng cách đo hai giá trị: lượng protein trong nước tiểu và xét nghiệm creatinine huyết thanh. Lượng protein niệu phản ánh mức độ phá hủy đối với các cầu thận cịn chức năng trong khi giá trị creatinine huyết thanh cĩ thể được sử dụng để tính tốn mức lọc cầu thận ước tính (eGFR), từ đĩ phản ánh tỷ lệ phần trăm cầu thận khơng cịn chức năng. 2 xét nghiệm nêu trên đơn giản, dễ thực hiện và khá phổ biến ở hầu hết các phịng khám, bệnh viện trên cả nước; do vậy biến chứng thận ĐTĐ hồn tồn cĩ thể tầm sốt và chẩn đốn sớm một cách dễ dàng cho tất cả bệnh nhân ĐTĐ. Bệnh thận đái tháo đường được đặc trưng bởi: • Albumin niệu kéo dài (> 300 mg/ngày hoặc > 200 µg/phút) được xác nhận ít nhất 2 lần cách nhau 3-6 tháng • Giảm mức lọc cầu thận (GFR) khơng ngừng • Huyết áp động mạch tăng cao Rõ ràng, bệnh thận đái tháo đường cĩ liên quan đến sự gia tăng nguy cơ tử vong nĩi chung, đặc biệt từ bệnh tim mạch[24] và bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD) – những nguyên nhân chính gây tử vong đối với bệnh nhân ĐTĐ. Tuy vậy, biến chứng thận trên bệnh nhân ĐTĐ type 2 lại khĩ dự đốn hơn vì sự khởi phát bệnh ĐTĐ khơng được phát hiện tốt, bệnh nhân thường đến viện lần đầu khi đã cĩ tổn thương tại thận. Ngồi nguyên tắc điều trị chung của bệnh ĐTĐ, ở những bệnh nhân mắc biến chứng thận, việc cần thiết là phải làm chậm sự tiến triển của tổn thương 9
  19. thận và kiểm sốt các biến chứng liên quan. Thuốc ức chế men chuyển được coi là phương thuốc hữu hiệu trong quá trình điều trị bệnh.[21] Vấn đề kiểm sốt huyết áp và duy trì đường huyết trong giới hạn mục tiêu, cũng như giảm lượng muối ăn và hạn chế phốt pho, kali cũng cần đặc biệt quan tâm. Tĩm lại, mục tiêu cần đạt được kiểm sốt đường huyết tốt nhất (HbA1c 1,0 g/24 giờ và tăng creatinine huyết thanh), sử dụng thuốc cĩ tác dụng ức chế trên hệ renin-angiotensin-aldosterone và điều trị rối loạn lipid máu (LDL-c cholesterol <100 mg/dL) là những chiến lược hiệu quả để ngăn ngừa sự phát triển của microalbumin niệu, trong việc trì hỗn sự tiến triển của bệnh thận và giảm tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ type 1 và 2.[34] 1.3. Nhận định mối liên quan giữa các chỉ số hĩa sinh và biến chứng thận đái tháo đường 1.3.1. Mối liên quan giữa mức độ kiểm sốt đường huyết và tình trạng tổn thương thận Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất tới sự phát triển của biến chứng thận ĐTĐ là tình trạng tăng đường huyết kéo dài, cịn được gọi là gánh nặng tăng đường huyết. Kiểm sốt đường huyết khơng tốt đã được chứng minh là yếu tố chính dẫn đến sự phát triển và tiến triển của bệnh thận ĐTĐ. Tăng đường huyết gây ra nhiều thay đổi tại thận do rối loạn điều hịa yếu tố dịch thể, yếu tố tăng trưởng và cytokine dẫn đến sự thay đổi về cấu trúc và chức năng. Tăng đường huyết mạn tính kích hoạt một loạt các thay đổi phức tạp trong quần thể tế bào ở thận. Sự tiếp xúc của nội mơ mạch máu với nồng độ glucose cao dẫn đến việc các tế bào này khơng thể điều chỉnh các chất vận chuyển glucose dẫn đến việc tăng nồng độ glucose trong tế bào. Dịng glucose đi vào quá mức sản sinh ra các chất trung gian độc hại, đặc biệt là các loại oxy phản ứng ty thể (Reactive oxygen species - ROS) và superoxide. Kết hợp với nhau, những thay đổi này dẫn đến rối loạn chức năng tế bào, viêm, chết tế bào theo chuơng trình (apoptosis) và xơ hĩa trong các tế bào tiếp xúc với quá trình tăng đường huyết. Ở các mơ hình động vật, việc hạn chế tạo ROS và sử dụng 10
  20. chất chống oxy hĩa đã được chứng minh giúp làm giảm sự phát triển bệnh thận ĐTĐ.[32] Kiểm sốt đường huyết chặt chẽ là một phương thức hiệu quả để phịng ngừa ban đầu bệnh thận ĐTĐ, đặc biệt là để ngăn ngừa sự phát triển và tiến triển của albumin niệu. Nhiều bằng chứng cho thấy việc kiểm sốt đường huyết “chặt” cĩ thể làm chậm quá trình mất chức năng thận tiến triển thành bệnh thận giai đoạn cuối (ESRD). Lợi ích của việc kiểm sốt đường huyết chặt chẽ đối với các dấu hiệu tổn thương thận là rõ ràng nhất khi áp dụng cho bệnh nhân giai đoạn đầu của biến chứng thận. Tuy nhiên cĩ nhiều lo ngại về biến chứng cĩ thể xảy ra khi siết chặt mục tiêu kiểm sốt đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ type 2, đặc biệt là nguy cơ hạ đường huyết. Dù vậy nhiều nghiên cứu đã cho thấy rằng cĩ thể nhắm đích kiểm sốt glucose chặt chẽ hơn ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 cĩ biến chứng thận mà khơng làm tăng nguy cơ tử vong do mọi nguyên nhân.[22] Tuy nhiên, khơng phải tất cả những bệnh nhân kiểm sốt đường huyết kém đều tiến triển tới bệnh thận, và những người được kiểm sốt đường huyết tích cực mặc dù tuân thủ tốt chế độ y tế cũng cĩ thể phát triển biến chứng này. Trong khi lý do chính xác của mâu thuẫn này vẫn chưa được biết rõ, đã cĩ gợi ý rằng nguyên nhân đến từ cách chúng ta đánh giá việc kiểm sốt đường huyết của bệnh nhân. Khơng cĩ trường hợp hai bệnh nhân ĐTĐ hồn tồn giống nhau về việc kiểm sốt đường huyết, tức là họ cĩ thể cĩ cùng giá trị A1C trung bình nhưng mức độ kiểm sốt đường huyết lại khác nhau. Sự dao động ngắn hạn, hàng ngày của đường huyết cĩ thể gĩp phần phát triển các biến chứng vi mạch thơng qua việc tạo ra ROS như đã được đề cập ở trên. Điều quan trọng cần lưu ý là A1C khơng phản ánh dao động ngắn hạn của đường huyết (hàng giờ đến hàng ngày), và tác động của sự biến đổi A1C đối với stress oxy hĩa và tạo ROS vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ. Tuy nhiên cho đến hiện tại, chưa cĩ sự nhất trí về cách đo sự thay đổi đường huyết trong ngắn hạn, dài hạn cũng như cịn thiếu các dữ liệu về tác động của sự thay đổi glucose hàng ngày đến sự phát triển biến chứng thận ĐTĐ.[32] 11
  21. 1.3.2. Ảnh hưởng của thay đổi lipid máu đến tình trạng tổn thương thận ĐTĐ Đã cĩ những bằng chứng cho thấy rằng rối loạn lipid máu là một trong những yếu tố nguy cơ gây tiến triển và thối lui của bệnh thận đái tháo đường.[33] Cơ chế sinh bệnh học của bệnh khá phức tạp và cịn nhiều tồn tại chưa rõ ràng, song cĩ thể khái quát hĩa ở những vấn đề sau: Mối liên hệ giữa Rối loạn lipid và Bệnh thận ĐTĐ Angiotensin II Quá trình lọc Hình thành tế bào gây tăng áp lipoprotein và lipid bọt gian mao mạch lực mao mạch cầu thận Hoạt hĩa BC mono Tăng lipiprotein đi Oxidative nhờ đại thực bào vào ống thận stress Oxi-hĩa LDL-c Giải phĩng ROS (oxy phản chemokins và ứng), tiền xơ hĩa cytokines và tăng sinh cytokines Cytokines và growth factor Tổn thương ống Lan tràn của các thận, xơ hĩa Lan tràn bào tương tế bào gian mao khoảng kẽ của tế bào gian mạch và bào mao mạch tương của nĩ Xơ hĩa cầu thận Hình 1.3. Sinh bệnh học của RL lipid trong bệnh thận ĐTĐ.[29] ĐTĐ thường liên quan tới bất thường chuyển hĩa lipid. Với ĐTĐ type 2 (ĐTĐ khơng phụ thuộc insulin), sự gia tăng glucose và acid béo thúc đẩy gan tăng tạo triglycerid và VLDL-c, kết quả là sự gia tăng LDL-c và đường hĩa LDL-c. Với ĐTĐ type 1 (ĐTĐ phụ thuộc insulin), lipoprotein lipase (LPL)- 12
  22. phụ thuộc insulin bị ức chế khiến dị hĩa VLDL-c bị ngừng lại dẫn tới tăng lipid máu cùng với tăng chylomicron và TG. Chúng là những nguy cơ quan trọng dẫn tới xơ hĩa cầu thận ĐTĐ và xơ vữa động mạch.[30] Nhiều nghiên cứu quan sát đã chỉ ra vai trị của nồng độ lipid huyết thanh tăng cao trong sự phát triển của albumin niệu và sự tiến triển của bệnh xơ cứng cầu thận. Hình 1.4. Tình trạng đề kháng insulin dẫn tới sản xuất quá mức VLDL-c và những thay đổi liên quan đến các lipoprotein khác.[15] Nồng độ lipid máu của những người mắc biến chứng thận ĐTĐ được đặc trưng bởi sự gia tăng nồng độ lipoprotein cholesterol tỷ trọng rất thấp (VLDL- c), lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp (LDL-c), lipoprotein cholesterol tỷ trọng trung bình (IDL-c) và triglyceride (TG), cùng với nồng độ lipoprotein cholesterol tỷ trọng cao (HDL-c) ở mức thấp, cũng như cĩ sự gia tăng nồng độ apolipoprotein (apo) trong huyết tương (apo B, apo C-III và apo a). Các đặc trưng nĩi trên được gọi là rối loạn mỡ máu ĐTĐ (diabetic dyslipidemia) và chủ yếu gặp trên những bệnh nhân mắc ĐTĐ type 2. Ngồi ra, bệnh cịn đặc trưng bởi lượng lớn LDL-c và HDL-c phân tử nhỏ đi cùng với sự tăng quá mức lipid sau ăn, là kết quả của việc tăng VLDL-c và chylomicron “dư”. Sự gia tăng hoạt động lipase ở gan và giảm tỷ lệ lipoprotein lipase sau huyết tương (LPL) cũng đã được ghi nhận.[29] 13
  23. Sự thay đổi lipid bắt nguồn từ tình trạng kháng insulin và tác dụng của insulin bị khiếm khuyết trong quá trình chuyển hĩa lipoprotein. Kết quả cuối cùng bao gồm tăng giáng hĩa lipid với sự gia tăng tiếp theo của axit béo tự do và tổng hợp VLDL-c, khiếm khuyết trong hoạt động LPL dẫn đến tăng đời sống chylomicrons và VLDL-c trong hệ tuần hồn, tăng chuyển este cholesterol dẫn đến LDL-c giàu triglyceride, và cuối cùng là sự gia tăng của triglyceride và giảm tỷ số LPL / lipase gan gây ra sự phân hủy nhanh của HDL-c.[29] Hình 1.5.Sản xuất quá mức lipoprotein giàu TG tạo ra LDL-c tỷ trọng thấp.[15] Điều thú vị là các bất thường lipid đã nĩi ở trên lại liên quan đến sự xấu đi của chức năng thận và xuất hiện albumin trong nước tiểu (albumin niệu).[29] Các nghiên cứu thực nghiệm khác nhau đã chỉ ra mối liên quan giữa vấn đề tăng lipid máu và xơ hĩa cầu thận. Xơ hĩa cầu thận đái tháo đường kéo theo sự gia tăng của chất nền cạnh mao mạch với nhiều điểm tương đồng với sinh lý bệnh học được thấy trong chứng xơ vữa động mạch. Do đĩ, cĩ khả năng xơ hĩa cầu thận cĩ thể là biểu hiện thận của xơ vữa động mạch, và do đĩ gĩp phần vào sinh bệnh học của bệnh thận ĐTĐ. Rối loạn mỡ máu cũng cĩ thể làm trầm trọng thêm bệnh thận ĐTĐ bằng cách tạo ra sự thay đổi trong hệ thống đơng máu- fibrinolytic, thay đổi tính thấm của màng và tăng xơ vữa động mạch.[29] Để ngăn chặn vấn đề này, rối loạn lipid máu nên được kiểm sốt cẩn thận vì đây là một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng. Statin và fibrate là những thuốc 14
  24. đại diện điều trị rối loạn lipid máu. Bên cạnh việc giảm mức cholesterol huyết tương, chúng được cho là cĩ nhiều tác dụng bao gồm cải thiện chức năng nội mơ và giảm phản ứng viêm. Tuy nhiên, điều trị bệnh nhân rối loạn lipid máu rất phức tạp vì đây khơng phải là rối loạn chuyển hĩa đơn giản mà liên quan mật thiết đến lối sống của bệnh nhân. Vì lý do này, việc giảm mức cholesterol sẽ khơng phải lúc nào cũng dẫn đến giảm rủi ro.[33] 1.3.3. Sinh hĩa nước tiểu và tình trạng tổn thương thận 1.3.3.1. Xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu Xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu là một nhĩm các xét nghiệm được thực hiện thường xuyên trên hầu hết các bệnh nhân đến khám bệnh. Xét nghiệm này được thực hiện thường quy như một phương pháp đơn giản để phát hiện, đánh giá, quản lý bệnh tật cũng như hiệu quả trong điều trị, đặc biệt với nhĩm bệnh lý thận tiết niệu.[5] 10 thơng số hố sinh nước tiểu được xét nghiệm bán định lượng bằng thanh giấy thử sử dụng kỹ thuật đo phản quang, hiện nay đang được thực hiện trên máy Urisys 2400. Riêng xét nghiệm tỷ trọng được đo bằng khúc xạ kế và kết quả cĩ giá trị định lượng. Mẫu nước tiểu bệnh nhân thường được lấy vào buổi sáng, bảo quản ở nhiệt độ 2-8 độ C và được phân tích trên máy phân tích tự động Urisys 2400 theo chương trình của máy. Nhận định kết quả 10 thơng số hĩa sinh nước tiểu: - Tỷ trọng: bình thường từ 1,014 - 1,028. Tỷ trọng tăng trong bệnh ĐTĐ, giảm trong bệnh đái tháo nhạt. Tỷ trọng thấp kéo dài cũng thường gặp trong suy thận. - pH: bình thường pH từ 5 - 6. pH axit gặp trong ĐTĐ khơng kiểm sốt, mất nước, đĩi lả. pH kiềm khi cĩ nhiễm khuẩn tiết niệu - Protein: bình thường nước tiểu cĩ chứa một lượng nhỏ Protein nhưng khơng đủ để tạo ra phản ứng dương tính trên giấy thử. Protein niệu dương tính trong bệnh thận, nhiễm trùng tiết niệu, ngộ độc thai nghén, - Glucose: bình thường khơng cĩ trong nước tiểu, dương tính gặp trong ĐTĐ, Stress, Viêm tuỵ cấp, Cushing, sau gây mê 15
  25. - Các chất cetonic bình thường khơng cĩ trong nước tiểu, khi chúng xuất hiện thì cĩ thể người bệnh mắc bệnh đái đường cĩ biến chứng toan ceton, người bệnh nhịn đĩi lâu ngày, nơn mửa kéo dài hoặc trong một vài trường hợp ngộ độc. - Hồng cầu niệu: bình thường khơng cĩ hồng cầu trong nước tiểu. Hồng cầu cịn nguyên vẹn trong nước tiểu gặp trong sỏi thận, lao thận, ung thư thận, viêm thận. Hồng cầu bị vỡ trong các trường hợp tan máu, ngộ độc photpho - Bilirubin: bình thường khơng cĩ mặt trong nước tiểu, dương tính khi cĩ tổn thương của gan hoặc đường dẫn mật. - Urobilinogen: bình thường cĩ ít trong nước tiểu, tăng trong bệnh gan hoặc trường hợp tan huyết, nếu tắc mật hồn tồn thì khơng cĩ Urobilinogen trong nước tiểu. - Nitrit và Bạch cầu niệu: bình thường khơng cĩ trong nước tiểu, dương tính thường gặp trong nhiễm trùng tiết niệu.[2] 1.3.3.2. Cơ chế xuất hiện protein niệu trong bệnh thận ĐTĐ Dấu hiệu lâm sàng của bệnh thận ĐTĐ là protein niệu, xét nghiệm đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh và được sử dụng trên lâm sàng để can thiệp điều trị. Protein niệu đĩng vai trị trung tâm trong cơ chế bệnh sinh của rối loạn chức năng thận tiến triển. Việc xuất hiện protein trong nước tiểu chủ yếu do các rối loạn ở màng lọc cầu thận, bao gồm tế bào nội mơ, màng đáy cầu thận và tế bào cĩ chân. Lớp nội mơ cầu thận: là loại mao mạch cĩ cửa sổ đường kính 60–100 nm phục vụ cho quá trình siêu lọc, được phủ bề mặt bởi các tế bào glycocaly nội mơ bao gồm một mạng lưới các proteoglycan với chuỗi bên glycosaminoglycan tích điện âm tạo thành chất nền ngoại bào. Tổn thương tế bào nội mơ biểu hiện với tình trạng tăng tính thấm, suy giảm sản xuất oxit nitric, tăng điều hịa các phân tử kết dính và phát triển kiểu hình tiền huyết khối. Mặc dù vậy, tổn thương nội mơ khơng phải là đặc điểm nổi bật của bệnh trên sinh thiết. Lớp màng đáy cầu thận cĩ cấu trúc gel dày 300-400 nm (90% là nước), hình thành từ sự hợp nhất của hai màng đáy riêng biệt (một cĩ nguồn gốc từ nội mơ cầu thận và màng khác từ biểu mơ cầu thận). Sự dày lên của lớp màng đáy là một dấu hiệu đặc 16
  26. trưng của bệnh thận ĐTĐ và mức độ dày lên đã được chứng minh cĩ tương quan với protein niệu. Các phân tích đã cho thấy rằng màng đáy dày lên khơng đồng đều xen lẫn với các vùng màng đáy mỏng đi. Quan trọng hơn, những thay đổi trong cấu trúc màng đáy cĩ thể ảnh hưởng đến cấu trúc vùng lân cận, làm giảm liên kết tế bào và thúc đẩy sự tách rời tế bào (đặc biệt là các tế bào podocyte).[16] Tế bào cĩ chân (podocyte) thực hiện một số chức năng quan trọng bao gồm tổng hợp và duy trì lớp màng đáy bên dưới, chống lại áp suất thủy tĩnh mao mạch, và là một cấu thành quan trọng của màng lọc cầu thận - chức năng quan trọng nhất liên quan đến sự xuất hiện protein niệu và người ta coi podocyte là 'hàng rào cuối cùng' chống lại sự mất protein/albumin vào lịng ống thận. Các “chân” nối của chúng sắp xếp đan xen nhau tạo ra các khoảng trống hẹp (30– 40 nm) và được nối bởi các khe vách ngăn. Các khe hở này thấm nước và các chất hịa tan nhưng tương đối khơng thấm với protein huyết tương. Tương tự như tế bào nội mơ cầu thận và GBM, chúng cũng tích điện âm, điện tích âm giúp hạn chế sự di chuyển của các phân tử mang điện tích âm (như albumin).[16] Hình 1.6. Bất thường tế bào cĩ chân (podocyte) trong bệnh thận ĐTĐ.[16] Mặc dù khá hợp lý để khẳng định podocyte cĩ lẽ là thành phần quan trọng nhất của hàng rào này, song rõ ràng mỗi lớp bên trong màng lọc đều đĩng 17
  27. gĩp vào tính tồn vẹn tổng thể, từ đĩ mới ngăn ngừa việc mất protein qua nước tiểu. Do đĩ, tổn thương một hoặc nhiều lớp trong bệnh thận ĐTĐ đều dẫn đến khởi phát việc xuất hiện protein niệu, và protein niệu dai dẳng cĩ thể do thiếu sự sửa chữa đầy đủ những tổn thương này hoặc lại cĩ thêm những tổn thương mới xuất hiện ở các thành phần khác của màng lọc cầu thận. Ngồi ra, tổn thương ống thận – mơ kẽ cũng gĩp phần gây ra tình trạng protein niệu do làm suy giảm sự tái hấp thu protein ở ống lượn gần. 1.3.3.3. Ứng dụng trong lâm sàng Các biểu hiện lâm sàng điển hình của bệnh thận ĐTĐ bao gồm albumin niệu (tiến triển thành albumin niệu đại thể hoặc protein niệu rõ rệt theo thời gian), đái máu vi thể (chỉ xuất hiện ở một phần nhỏ bệnh nhân và tỷ lệ tiến triển tới suy giảm chức năng thận ở mức thấp). Bệnh được chia thành 5 giai đoạn: giai đoạn 1 và 2 là giai đoạn tiền lâm sàng, được đặc trưng bởi sự tăng mức lọc cầu thận (GFR), albumin niệu âm tính (giai đoạn 1) hoặc albumin niệu vi thể (microalbumin niệu - MAU) khơng liên tục (giai đoạn 2) và huyết áp bình thường. Giai đoạn 3 là giai đoạn bắt đầu biểu hiện lâm sàng, đặc trưng bởi microalbumin niệu (MAU) dai dẳng, tăng huyết áp nhẹ và GFR bình thường hoặc giảm nhẹ. Giai đoạn 4 đặc trưng bởi albumin niệu đại thể (macroalbumin niệu), tăng huyết áp và giảm hơn nữa GFR. Giai đoạn 5 là giai đoạn cuối của bệnh thận (ESRD). Các nghiên cứu đa trung tâm đã chỉ ra rằng khoảng 20-30% bệnh nhân ĐTĐ type 1 cĩ MAU sau trung bình 5-10 năm mắc bệnh tiểu đường, trong khi tỷ lệ này ở các bệnh nhân ĐTĐ type 2 vào khoảng 20% ngay từ lúc phát hiện bệnh.[8] Do đĩ, những người mắc ĐTĐ phát triển biến chứng này sớm hơn các báo cáo trước đây; vì vậy, việc sàng lọc MAU trên bệnh nhân ĐTĐ nên được bắt đầu sớm ngay ở giai đoạn đầu của bệnh. Hiện tại, tầm sốt biến chứng thận ĐTĐ hàng năm đã được đề xuất với việc đánh giá bài tiết albumin trong nước tiểu và mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) ở bệnh nhân ĐTĐ type 1 sau 5 năm và ở tất cả bệnh nhân ĐTĐ type 2 mới được chẩn đốn, đặc biệt trên bệnh nhân đồng mắc tăng huyết áp.[8] 18
  28. Bài tiết albumin trong nước tiểu (Urinary albumin excretion-UAE) là phép đo albumin được bài tiết qua nước tiểu, thơng thường áp dụng với phương pháp lấy mẫu nước tiểu 24 giờ hoặc qua đêm. Bài xuất albumin được gọi là microalbumin niệu (microalbuminuria-MAU) khi tỷ lệ UAE đạt đến 20–200 µg/phút hoặc 30–300 mg/24 giờ, trong khi albumin niệu đại thể (macroalbumin niệu) xảy ra khi tỷ lệ UAE ≥ 300 mg/24 giờ. MAU cĩ thể xuất hiện thống qua và cĩ thể đảo ngược, nhưng được coi là dai dẳng khi được xác nhận ít nhất hai lần, cách nhau 3–6 tháng. MAU báo trước tình trạng albumin niệu đại thể (cịn gọi là protein niệu) và bệnh thận giai đoạn cuối.[8] MAU từ trước đến nay vẫn được coi là dấu hiệu dự đốn chính tiến triển đến các giai đoạn tiếp theo của bệnh thận mạn. MAU cĩ liên quan đến mức HbA1c cao, rối loạn lipid máu, tăng huyết áp, thời gian mắc bệnh tiểu đường lâu dài và độ tuổi trẻ hơn khi được chẩn đốn. Trước đây MAU được coi là một yếu tố dự báo thay vì biểu hiện của bệnh lý thận, tuy nhiên MAU thực sự đĩng vai trị là dấu hiệu quan trọng để chẩn đốn bệnh thận ĐTĐ vốn liên quan đến tổn thương cầu thận. Ngồi biến chứng thận nĩi riêng, bệnh nhân khi đã xuất hiện albumin niệu vi thể và đại thể cần được đánh giá tồn diện về bệnh võng mạc đái tháo đường và các biến chứng khác của bệnh ĐTĐ.[34] Theo hướng dẫn của KDIGO năm 2012, định lượng tỷ lệ albumin-trên- creatinine (A/C) là “xét nghiệm ưu tiên hàng đầu” để đánh giá albumin niệu. Tuy nhiên khi triển khai sàng lọc, nghiên cứu và khám lâm sàng định kỳ, xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu (que nhúng nước tiểu) thường được sử dụng hơn, đặc biệt ở những cơ sở cĩ thu nhập trung bình hoặc thấp, nơi cần chẩn đốn nhanh chĩng với chi phí thấp. Xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu chủ yếu phát hiện albumin, vì chúng chứa tetrabromophenol xanh 0,3% cĩ phản ứng với albumin, nhưng lại khơng phản ứng với globulin và microglobulin (ví dụ như protein Bence Jones). Xét nghiệm chỉ cho nồng độ albumin từ 0, 15, 30, 100 và > 300 mg/dL, với độ nhạy khơng cao, dao động từ 15 đến 30 mg/dL. Kết quả dương tính giả cĩ thể xảy ra nếu cĩ tình trạng nhiễm khuẩn tiết niệu, mẫu nước tiểu cĩ tỷ trọng cao, cĩ tính kiềm hoặc bị nhiễm chất tẩy rửa. Xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu thường được sử dụng như một xét nghiệm đầu tay để tầm sốt protein niệu trong dân cư nĩi chung cũng như với đối tượng 19
  29. mắc bệnh thận nĩi riêng, và cĩ sẵn ở hầu hết các đơn vị khám ngoại trú. Tuy nhiên, xét nghiệm này cho độ nhạy và độ đặc hiệu thấp, là một phương pháp bán định lượng khơng thích hợp trong việc theo dõi protein niệu, do đĩ nên được thay thế bằng các phương pháp khác hiệu quả hơn. Tầm sốt albumin niệu cĩ thể thực hiện bằng cách sử dụng tỷ lệ albumin/creatinine niệu (A/C) trong một mẫu nước tiểu ngẫu nhiên, trong đĩ A/C bất thường khi ≥ 30 mg/g (tương đương 3 mg/mmol). Một số yếu tố cĩ thể cho giá trị dương tính giả như tập thể lực trong vịng 24 giờ, nhiễm trùng, sốt, suy tim sung huyết, tăng đường huyết liên tục trong những ngày trước đĩ, hành kinh và tăng huyết áp cũng cĩ thể làm tăng mức A/C. Hiện nay, các bác sĩ chuyên ngành thận coi protein niệu 24 giờ là phương pháp chính xác nhất để tham khảo sau cùng, trong khi sử dụng A/C và que nhúng nước tiểu làm xét nghiệm sàng lọc. Bên cạnh đĩ, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng A/C đáng tin cậy hơn que nhúng nước tiểu để sàng lọc protein niệu, hơn nữa nĩ cũng tiết kiệm chi phí hơn. Tuy nhiên sau cùng, protein niệu 24 giờ vẫn cần thiết để đánh giá protein niệu trong lần khám đầu tiên và A/C cĩ thể được sử dụng trong quá trình theo dõi bệnh ở những lần khám sau nếu bệnh tình ổn định.[13] 20
  30. Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu 2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân Hồ sơ của bệnh nhân được chẩn đốn ĐTĐ type 2 theo tiêu chuẩn của ADA 2019 đang điều trị nội trú tại khoa Nội tiết – bệnh viện Bạch Mai, cĩ đầy đủ thơng tin hành chính (tuổi, giới), đủ các chỉ số xét nghiệm sinh hĩa máu (Glucose, HbA1c, Ure, Creatinin, Cholesterol TP, Triglycerid, LDL-c, HDL-c, AST, ALT) và nước tiểu (11 thơng số nước tiểu cơ bản). 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ Các hồ sơ của bệnh nhân ngoại trú, phịng khám; Các hồ sơ khơng cĩ đầy đủ thơng tin hành chính, chỉ số cận lâm sàng nêu trên. 2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu Nghiên cứu được thực hiện từ tháng 10/2019 đến tháng 3/2020, số liệu được thu thập từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân đang điều trị nội trú tại khoa Nội tiết – bệnh viện Bạch Mai, kết hợp tra cứu thơng tin trên khoa Hĩa sinh – bệnh viện Bạch Mai. 2.3. Phương pháp nghiên cứu - Nghiên cứu mơ tả cắt ngang, lấy mẫu thuận tiện - Cỡ mẫu: Áp dụng cơng thức tính cỡ mẫu một tỉ lệ trong quần thể: n: Cỡ mẫu nghiên cứu; p: Tỉ lệ đối tượng cĩ tổn thương thận: p = 0,4 (theo các nghiên cứu đã cĩ); α: 0,05; Z1-α/2: 1,96; ε: 0,25. Thay các giá trị vào cĩ n = 92,19 - Sau khi tiến hành thu thập và làm sạch số liệu chúng tơi thu được 135 hồ sơ hợp lệ. - Mẫu máu xét nghiệm: 2 mL máu tồn phần được lấy từ tĩnh mạch, chống đơng Heparin. Các xét nghiệm sinh hĩa được tiến hành theo phương pháp sau: Định lượng Glucose: theo phương pháp hexokinase, Định lượng Creatinin theo 21
  31. phương pháp Jaffe, định lượng triglycerid, HDL- C, LDL – C, cholesterol tồn phần theo phương pháp so màu enzym, định lượng HbA1c theo HPLC (máy AU 5800, ARCHITECT i2000SR hoặc Cobass 8000). Các thơng số hố sinh nước tiểu được định tính bán định lượng bằng thanh giấy thử sử dụng kỹ thuật đo phản quang trên máy phân tích nước tiểu Cliniteck novus - Các chỉ số và biến số nghiên cứu + Chỉ số: • Sinh hĩa: nồng độ Glucose, HbA1c, Ure, Creatinin, Cholesterol TP, Triglycerid, LDL-c, HDL-c huyết tương • Tổng phân tích nước tiểu: Bạch cầu (LEU), Protein (PRO), tỷ trọng (SG), Glucose (GLU), Nitrit (NIT), pH, thể Cetonic (KET), Urobilinogen (UBG), Hồng cầu (ERY), Bilirubin (BIL) + Biến số: Tuổi, giới, eGFR, tỷ số albumin/creatinin niệu (A/C) - Sau khi tiến hành thu thập và làm sạch số liệu, chúng tơi thu được 135 hồ sơ hợp lệ. 2.4. Xử lý và phân tích số liệu - Số liệu được xử lý và nhập trên phần mềm Excel 2010 và phân tích trên phần mềm SPSS 22.0 với các phương pháp thống kê y học - Các thuật tốn dùng để phân tích số liệu: Kiểm định Mann-Whitney, Kruskal-Wallis, Chi-square test, T-test với 2 mẫu độc lập, ANOVA một chiều, tương quan Pearson và hồi quy tuyến tính 2.5. Các tiêu chuẩn được sử dụng trong nghiên cứu 2.5.1. Đái tháo đường type 2 Tiêu chuẩn chẩn đốn đái tháo đường được xác định theo Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) năm 2019.[6] 22
  32. Bảng 2.1. Tiêu chuẩn chấn đốn đái tháo đường theo ADA 2019 2h sau nghiệm pháp Đường huyết lúc dung nạp đường đĩi (nhịn ăn ít nhất HbA1c huyết 8h) Đơn vị mmol/L(mg/dL) mmol/L(mg/dL) mmol/mol DCCT % Bình thường 3 tháng, theo hướng dẫn KDIGO 2012 [20], từ đĩ phân đối tượng nghiên cứu thành 2 nhĩm: xếp nhĩm cĩ tổn thương thận khi eGFR ≤60mL/phút/1,73m2 và xếp nhĩm khơng tổn thương thận khi eGFR >60mL/phút/1,73m2 - Dựa vào phân độ giai đoạn tổn thương bệnh thận mạn theo KDIGO 2012 khi chia 5 giai đoạn bệnh thận mạn từ giai đoạn I-V như ở bảng 2.2 dưới đây. Tuy nhiên, do số lượng đối tượng ở các nhĩm IIIa, IIIb, IV và V ít nên chúng tơi gộp nhĩm IIIa và IIIb thành một nhĩm, nhĩm IV và V thành một nhĩm chung, như vậy cĩ 4 nhĩm đối tượng. 23
  33. Bảng 2.2. Phân độ giai đoạn tổn thương bệnh thận mạn theo KDIGO 2012 Phân độ GFR GFR (ml/phút/1.73 m2) G1 ≥ 90 Bình thường hoặc cao G2 60–89 Giảm nhẹ* G3a 45–59 Giảm nhẹ đến giảm vừa G3b 30–44 Giảm vừa đến giảm nặng G4 15–29 Giảm nặng G5 ≤ 15 Suy thận *Liên quan đến GFR ở người trẻ tuổi Bảng 2.3. Phân độ albumin niệu theo KDIGO 2012 Albumin niệu Albumin/Creatinin (A/C) (mg/24h) (giá trị tương đương) (mg/mmol) (mg/g) A1 300 > 30 > 300 Tăng nhiều *Liên quan đến GFR ở người trẻ tuổi Bao gồm Hội chứng thận hư (albumin niệu >2200g/24h hoặc A/C >2200 mg/g; >220 mg/mmol) 2.5.3. Rối loạn lipid máu Đánh giá rối loạn các thành phần lipid máu theo hướng dẫn của Ban cố vấn chương trình giáo dục cholesteron quốc gia-Mỹ (NCEP) năm 2012. [11] 24
  34. Bảng 2.4. Đánh giá Rối loạn lipid máu theo NCEP-ATPIII 2002 Mục tiêu lý tưởng Mức giới hạn Bệnh lý Cholesterol < 5,17 mmol/l 5,17 - 6,19 mmol/l ≥ 6,2 mmol/l tồn phần (< 200 mg/dl) (200 - 239 mg/dl) (≥ 240 mg/dl) Triglycerid < 1,69 mmol/l 1,69 - 2,25 mmol/l ≥ 2,26 mmol/l (< 150 mg/dl) (150 - 199 mg/dl) (≥ 200 mg/dl) LDL-c < 2,58 mmol/l 3,36 - 4,12 mmol/dl ≥ 4,13 mmol/dl (< 100 mg/dl) (130-159 mg/dl) (≥ 160 mg/dl) HDL-c ≤ 1,03 mmol/dl (≤ 40 mg/dl) 2.6. Đạo đức trong nghiên cứu - Các đối tượng tự nguyện tham gia nghiên cứu, được giải thích rõ về mục đích của nghiên cứu trước khi tiến hành hỏi bệnh và thăm khám. - Các thơng tin cá nhân của bệnh nhân được bảo mật và chỉ dùng cho mục đích nghiên cứu. - Kết quả nghiên cứu đảm bảo tính khoa học, chính xác. 25
  35. 2.7. Sơ đồ nghiên cứu Khảo sát một số chỉ số sinh hĩa máu và nước tiểu ở bệnh nhân đái tháo đường type 2 cĩ tổn thương thận tại Bệnh viện Bạch Mai Mục tiêu 1: Mục tiêu 2: Khảo sát nồng độ một số chỉ số sinh Bước đầu đánh giá mối liên quan giữa hĩa máu và nước tiểu ở bệnh nhân các chỉ số giới, nhĩm tuổi, tình trạng ĐTĐ type 2 cĩ tổn thương thận tại rối loạn mỡ máu, các chỉ số sinh hĩa Bệnh viện Bạch Mai nước tiểu với mức độ tổn thương thận trên những bệnh nhân trên Lựa chọn bệnh nhân (Phù hợp tiêu chuẩn lựa chọn) Lấy mẫu xét nghiệm hĩa sinh Thơng tin - Sinh hĩa máu: Glucose, HbA1c, Ure, hành chính Creatinin, Cholesterol TP, Triglycerid, LDL-c, HDL-c - Tổng phân tích nước tiểu 11 thơng số Xử lý và phân- tích số liệu Kết luận 1 Kết luận 2 26
  36. Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu Khảo sát đặc điểm về tuổi và giới ở 135 đối tượng nghiên cứu thu được kết quả được thể hiện trong bảng 3.1 dưới đây. Bảng 3.1. Đặc điểm tuổi và giới ở nhĩm nghiên cứu Nhĩm tuổi Nam (n,%) Nữ (n,%) Tổng (n,%) 60 37 (48,1) 37 (63,8) 74 (54,8) Tuổi n,% 77 (100) 58 (100) 135 (100) ̅ ± SD 59,43±12,36 64,71±15,12 61,7±13,81 Trung vị 60 65 61 Từ bảng 3.1, chúng tơi ghi nhận trong số 135 đối tượng nghiên cứu, cĩ 77 nam (57,04%) và 58 nữ (42,96%) nằm trong độ tuổi từ 21 đến 98, độ tuổi trung bình là 61,7±13,81. Trong đĩ nhĩm tuổi trên 60 chiếm đa số với 54,8%, nhĩm dưới 40 tuổi ít nhất với 9 người chiếm 6,7%. Nam giới cĩ độ tuổi từ 33- 89 tuổi, tập trung chủ yếu quanh mốc 60 tuổi, trong khi đĩ nữ giới cĩ độ tuổi từ 21-98 tuổi và tập trung quanh mốc 65 tuổi. 3.2. Các chỉ số sinh hĩa máu và nước tiểu ở các bệnh nhân nghiên cứu 3.2.1. Khảo sát các chỉ số hĩa sinh máu và nước tiểu ở các bệnh nhân chia theo nhĩm cĩ và khơng cĩ tổn thương thận Khảo sát các chỉ số hĩa sinh máu và hĩa sinh nước tiểu ở 135 đối tượng nghiên cứu được phân thành 2 nhĩm cĩ và khơng cĩ tổn thương thận dựa vào mức lọc cầu thận: các đối tượng được xếp nhĩm cĩ tổn thương thận khi eGFR<60 và xếp nhĩm khơng tổn thương thận khi eGFR ≥60ml/phút/1,73m2 (theo KDIGO 2012) thu được kết quả như sau. 3.2.1.1. Đặc điểm về giới và tuổi Các đặc điểm về tuổi, phân nhĩm tuổi và giới tính ở 2 nhĩm đối tượng cĩ và khơng cĩ tổn thương thận được trình bày cụ thể ở bảng 3.2. 27
  37. Bảng 3.2. Đặc điểm về giới, tuổi ở 2 nhĩm cĩ và khơng cĩ tổn thương thận Đặc điểm Số liệu Cĩ tổn thương Khơng tổn chung thận (n,%) thương thận p (n,%) (n,%) Giới Tổng 135 26 109 Nam 77 (57) 11 (42,3) 66 (60,6) 0,091* Nữ 58 (43) 15 (57,7) 43 (36,4) Tuổi ̅ ± SD 61,7±13,81 65,65±15,36 60,75±13,32 0,104 Trung vị 61 66 61 Nhĩm 60 74 (54,8) 19 (73,1%) 55 (50,5%) * Kiểm định Chi-square Kiểm định T-test Khi chia đối tượng nghiên cứu thành 2 nhĩm cĩ hay khơng cĩ tổn thương thận dựa vào mức lọc cầu thận ước tính (eGRF), chúng tơi nhận thấy cĩ sự khác biệt giữa các nhĩm tuổi với tình trạng tổn thương thận (p=0,023), cụ thể tỷ lệ % cĩ tổn thượng thận ở nhĩm >60 tuổi lớn hơn hẳn (73,1%). Sự khác biệt về nhĩm tuổi cĩ thể thấy rõ ở biểu đồ dưới đây. 80 70 60 50 40 Tỷ lệ (%) lệ Tỷ 30 20 10 0 60 tuổi Nam Nữ Tổng Hình 3.1. Tỷ lệ mắc tổn thương thận theo giới và tuổi Tuy cĩ sự chênh lệch ở tỷ lệ mắc giữa 2 giới song sự khác biệt này khơng cĩ ý nghĩa thống kê (p=0,091). 28
  38. 3.2.1.2. Nồng độ một số chỉ số sinh hĩa máu theo 2 nhĩm nghiên cứu cĩ và khơng cĩ tổn thương thận Tiến hành phân tích nồng độ các chỉ số sinh hĩa máu thu được các giá trị trung bình và sự khác biệt ở 2 nhĩm cĩ và khơng cĩ tổn thương thận, chúng tơi cĩ kết quả được trình bày ở bảng 3.3. Bảng3.3. Nồng độ một số chỉ số sinh hĩa máu của 2 nhĩm cĩ và khơng tổn thương thận Nhĩm nghiên Số liệu Cĩ tổn Khơng tổn cứu chung thương thận thương thận p* Chỉ số XN (n=135) (n=26) (n=109) Glucose ̅ ± SD 14,69±7,98 16,25±9,75 14,21±7,37 0,333 (mmol/L) Trung vị 13,3 13,80 13,30 HbA1c ̅ ± SD 9,93±3,01 9,43±2,92 10,05±3,03 0,353 (%) Trung vị 9,7 8,45 9,70 AST ̅ ± SD 34,19±34,35 27,9±16,24 35,64±37,20 0,795 (UI/L) Trung vị 23,5 23 23,50 ALT ̅ ± SD 34,9±37,75 23,82±18,08 37,46±40,61 0,038 (UI/L) Trung vị 23 19,50 24,00 Cholesterol ̅ ± SD 4,19±1,51 4,12±1,21 4,21±1,57 0,792 (mmol/L) Trung vị 4,04 4,06 4,04 Triglycerid ̅ ± SD 2,44±2,42 2,43±1,73 2,44±2,56 0,983 (mmol/L) Trung vị 1,76 1,91 1,60 HDL-c ̅ ± SD 1,02±0,34 1,01±0,31 1,02±0,35 0,930 (mmol/L) Trung vị 0,99 1,01 0,99 LDL-c ̅ ± SD 2,17±1,01 2,12±0,93 2,18±1,04 0,780 (mmol/L) Trung vị 2,21 1,95 2,22 * Kiểm định T-test Kết quả ở bảng 3.3 chi thấy cĩ sự khác biệt về nồng độ ALT ở hai nhĩm cĩ và khơng cĩ tổn thương thận (p=0,038). Các chỉ số sinh hĩa máu khác cĩ sự tương đồng giữa 2 nhĩm (p>0,05). 29
  39. • Kiểm sốt đường máu Theo hướng dẫn của ADA 2019, mục tiêu kiểm sốt đường huyết đặt ra là Glucose lúc đĩi nên duy trì 3,9-7,2 mmol/L và HbA1c 7,2 14 (73,7) 49 (80,3) HbA1c ≤7,0 9 (34,6) 16 (14,67) 0,019 (%) >7,0 17 (65,4) 93 (85,33) Cả hai chỉ số bất n=57 10 (17,54) 47 (82,46) 0,105 thường Một trong hai chỉ n=116 21 (18,1) 95 (81,9) 0,179 số bất thường * Kiểm định Chi square 90 80 70 60 50 40 Tỷ lệ lệ (%) Tỷ 30 20 10 0 Glucose 7,2 HbA1c 7,0 % mmol/L mmol/L Cĩ tổn thương thận 6.66 12.6 6.25 17.5 Khơng tổn thương thận 11.84 68.9 15 61.25 Hình 3.2. Mối liên quan giữa kiểm sốt đường huyết và tình trạng tổn thương thận Khi quan sát các chỉ số về kiểm sốt đường huyết, 80/135 bệnh nhân cĩ kết quả xét nghiệm Glucose máu và 135/135 bệnh nhân cĩ kết quả HbA1c. Đa 30
  40. số bệnh nhân khơng kiểm sốt được đường huyết ở mức mục tiêu đề ra khi cĩ 63/80 bệnh nhân (chiếm 78,8%) cĩ glucose >7,2 mmol/L và 110/85 (chiếm 81,5%) bệnh nhân cĩ HbA1c>7,0%. Hai nhĩm cĩ sự khác biệt về nồng độ HbA1c (p=0,019) và tương đồng ở nồng độ glucose máu (p=0,44). • Rối loạn lipid máu Theo định nghĩa rối loạn lipid máu (NCEP 2002), chúng tơi khảo sát tỷ lệ BN rối loạn lipid máu ở nhĩm nghiên cứu theo số lượng thành phần lipid máu rối loạn, thu được kết quả ở bảng 3.5. Bảng 3.5. Tỷ lệ rối loạn từng thành phần lipid máu Số lượng thành Chung Cĩ tổn thương Khơng tổn thương phần lipid máu rồi (n=135) thận (n=26) thận (n=109) p* loạn (n,%) (n,%) (n,%) Khơng rối loạn lipid 47 (34,82) 10 (38,46) 37 (33,95) 0,664 1 thành phần 88 (65,18) 16 (61,54) 72 (66,05) 0,664 2 thành phần 40 (29,63) 8 (30,77) 32 (29,35) 0,887 3 thành phần 5 (3,7%) 1 (3,84) 4 (3,67) 0,979 4 thành phần 2 (1,48%) 0 2 (1,83) 0,484 Theo bảng 3.5, ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân rối loạn ít nhất 1 thành phần lipid máu chiếm tỷ lệ cao nhất với 88 người (65,18%). Cả 2 nhĩm nghiên cứu đề cĩ tỷ lệ rối loạn ít nhất 1 thành phần lipid máu chiếm cao nhất, lần lượt là 61,54% và 66,05% ở nhĩm cĩ và khơng cĩ tổn thương thận với p>0,05. Tiếp đến là rối loạn 2, 3 và 4 thành phần với tỷ lệ giảm dần và phân bố đều ở mỗi nhĩm, riêng rối loạn cả 4 thành phần lipid máu chỉ gặp ở nhĩm khơng tổn thương thận với 2 bệnh nhân. Như vậy, ở cả 2 nhĩm đều khơng thấy khác biệt về phân bố số bệnh nhân mắc rối loạn các thành phần lipid máu (p>0,05). Chúng tơi đi sâu và khảo sát từng chỉ số lipid máu ở 135 bệnh nhân theo 2 nhĩm nghiên cứu cĩ và khơng cĩ tổn thương thận, kết quả được thể hiện ở bảng 3.6 dưới đây. 31
  41. Bảng 3.6. Liên quan giữa rối loạn lipid máu và tình trạng tổn thương thận Nhĩm nghiên cứu Cĩ tổn thương thận Khơng tổn thương Chỉ số (n=26) thận (n=109) p* lipid máu (n,%) (n,%) Cholesterol TP 1,03 13 (50) 49 (45) LDL-c <4,12 25 (96,2) 103 (94,5) 0,732 (mmol/L) ≥4,12 1 (3,8) 6 (5,5) * Kiểm định Chi square Kết quả ở bảng 3.6 cho thấy khơng cĩ sự khác biệt ở các chỉ số lipid máu giữa 2 nhĩm. 3.2.1.3. Các chỉ số tổng phân tích nước tiểu Khảo sát một số chỉ số hĩa sinh nước tiểu ở 2 nhĩm đối tượng cĩ và khơng cĩ tổn thương thận thu được kết quả được trình bày ở bảng 3.7. Bảng 3.7. Liên quan giữa bất thường trong xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu với tình trạng tổn thương thận Nhĩm nghiên cứu Cĩ tổn thương Khơng tổn thương Chỉ số XN thận (n=26) thận (n=109) p (n,%) (n,%) Tỷ trọng ̅ ± SD 1,02±0,006 1,02±0,009 0,031 Trung vị 1,01 1,02 Protein niệu Cĩ 19 (73,07) 37 (33,94) 0,003* (g/L) Khơng 7 (26,93) 72 (66,06) Glucose niệu Cĩ 12 (46,15) 27 (24,77) 0,069* (mmol/L) Khơng 14 (53,85) 82 (75,23) A/C Bình thường 4 (15,39) 47 (43,12) 0,009* (mg/mmol) Bất thường 22 (84,61) 62 (56,88) * Kiểm định Chi square Kiểm định T-test 32
  42. Kết quả ở bảng 3.7 cho thấy trong 135 bệnh nhân nghiên cứu, xét nghiệm cĩ protein niệu chiếm đa số (73,07%) trong nhĩm cĩ tổn thương thận trong khi chỉ chiếm 33,94% ở nhĩm khơng tổn thương thận. Khi thống kê theo A/C, chúng tơi thấy tỷ lệ A/C bất thường (≥17,0 mg/mmol) lần lượt là 84,61% và 56,88% ở 2 nhĩm cĩ và khơng cĩ tổn thương thận. Protein niệu và A/C cĩ sự khác biệt giữa 2 nhĩm (p=0,03 và p=0,001). Qua thống kê, 44 bệnh nhân cĩ A/C niệu=17 mg/mmol tương ứng với cĩ albumin niệu vi thể, trong số này cĩ tới 28 người (83,6%) cĩ kết quả protein niệu âm tính. Như vậy khơng phát hiện được protein niệu trong xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu khi cĩ albumin niệu vi thể. 3.2.2. Chia 4 nhĩm theo phân độ bệnh thận mạn Từ hai nhĩm tổn thương thận dựa vào eGFR lớn hơn và nhỏ hơn 60 mL/phút,1,73m2, chúng tơi muốn phân tích sâu hơn ở các nhĩm cĩ eGFR <60 mL/phút,1,73m2. Vì vậy, chúng tơi tiến hành phân tích số liệu sinh hĩa ở các bệnh nhân dựa vào giai đoạn bệnh thận mạn dựa trên eGFR theo KDIGO 2012. Chia các nhĩm đối tượng tương ứng với giai đoạn bệnh thận mạn từ I-V, tuy nhiên do số lượng đối tượng ở các nhĩm IIIa, IIIb, IV và V ít nên chúng tơi gộp nhĩm IIIa và IIIb thành một nhĩm, nhĩm IV và V thành một nhĩm chung, như vậy cĩ 4 nhĩm đối tượng. 3.2.2.1. Đặc điểm về tuổi Tuổi cĩ ảnh hưởng đến sự thay đổi chức năng thận, vì vậy chúng tơi tiến hành phân tích tuổi và nhĩm tuổi ở các giai đoạn bệnh thận mạn, biểu thị ở bảng 3.8 * Kiểm định Chi square Kiểm định One-way ANOVA Bảng 3.8. Đặc điểm chung về tuổi ở 4 nhĩm theo giai đoạn bệnh thận mạn Giai đoạn Giai đoạn Giai đoạn Giai đoạn I p II III IV, V n (%) 65 (48,1) 45 (33,3) 10+8 (13,3) 5+2 (5,2) Tuổi ̅ ± SD 57,09±12,17 66,04±13,11 67,22±15,45 62,29±16,82 33
  43. Trung 57 65 69 62 0,002 vị GĐ I 0,004 0,028 1 GĐ II 1 1 GĐ III 1 Nhĩ 60 26 30 13 5 Kết quả phân tích từ bảng 3.8, nhận thấy cĩ sự khác biệt về tuổi cũng như nhĩm tuổi giữa các giai đoạn bệnh thận mạn trong nhĩm nghiên cứu. Cụ thể số tuổi trung bình ở giai đoạn III là lớn nhất và nhỏ nhất ở giai đoạn I. Nhĩm tuổi 40-60 chiếm tỷ lệ lớn nhất ở giai đoạn I, trong khi nhĩm >60 tuổi chiếm phần lớn số lượng ở các giai đoạn cịn lại. Cĩ sự khác biệt về tuổi giữa các cặp suy thận giai đoạn I với II, I với III, và I với IV-V là cĩ sự khác biệt về giá trị; các cặp giá trị khác khơng cĩ khác biệt. 30 25 20 15 Tỷ lệ (%) lệ Tỷ 10 5 0 60 tuổi Giai đoạn I Giai đoạn II Giai đoạn III Giai đoạn IV,V Hình 3.3. Đặc điểm chung về tuổi theo 4 nhĩm giai đoạn bệnh thận mạn Trong nhĩm nghiên cứu, trừ giai đoạn I, các bệnh nhân ở các giai đoạn khác đều tập trung nhiều ở nhĩm trên 60 tuổi, sự khác biệt về nhĩm tuổi ở các giai đoạn bệnh thận mạn cĩ ý nghĩa thống kê với p = 0,022. 34
  44. 3.2.2.2. Nồng độ một số chỉ số sinh hĩa máu Tiếp tục tiến hành khảo sát nồng độ một số xét nghiệm sinh hĩa máu trên 4 nhĩm đối tượng, kết quả thể hiện ở bảng 3.9 dưới đây. Bảng 3.9. Nồng độ một số chỉ số sinh hĩa máu phân theo 4 nhĩm giai đoạn bệnh thận mạn Nhĩm Giai đoạn Giai đoạn I Giai đoạn Giai đoạn II p (n=65) III (n=18) IV, V (n=7) Chỉ số (n=45) Glucose ̅ ± SD 13,26±7,16 15,03±7,63 14,38±8,12 20,57±11,5 0,178* (mmol/L) Trung vị 11,5 13,7 10,7 16,8 * ≤7,2 7 6 3 1 0,447* >7,2 26 23 8 6 HbA1c ̅ ± SD 9,83±3,22 10,29±2,76 9,11±2,64 10,65±3,52 0,501 (%) Trung vị 9,45 10,2 8,45 10,6 ≤7,0 12 5 6 2 0,193 >7,0 53 40 12 5 AST ̅ ± SD 37,25±39,56 33,18±33,3 27,16±17,4 29,28±15,67 0,723 (UI/L) 4 5 Trung vị 22 24 21 22 ALT ̅ ± SD 43,09±49,46 29,13±19,3 25,79±21,2 18,57±8,73 0,01 (UI/L) 7 6 Trung vị 25,5 23 18 19 Choles ̅ ± SD 3,93±1,15 4,61±1,97 4,27±0,75 3,9±2,04 0,191 (mmol/L) Trung vị 3,9 4,25 4,3 2,96 4,12 1 5 0 1 Rối loạn n=88 38 (58,46) 34 (75,55) 11 (61,11) 5 (71,42) 0,298 lipid (65,18) (n,%) * Kiểm định Chi square Kiểm định One-way ANOVA 35
  45. Từ kết quả bảng 3.9, chúng tơi nhận thấy cĩ sự khác biệt về giá trị Cholesterol TP và ALT giữa các giai đoạn bệnh thận mạn ở đối tượng nghiên cứu. Các biến khác cĩ giá trị tương đồng. Khi chia đối tượng nghiên cứu thành 2 nhĩm (cĩ và khơng cĩ tổn thương thận) hay 4 nhĩm (theo giai đoạn bệnh thận mạn) đều nhận thấy cĩ sự khác biệt ở chỉ số ALT. Tiến hành phân chi tiết giữa các nhĩm nhận thấy chỉ cĩ sự khác biệt cĩ ý nghĩa ở 2 nhĩm đối tượng: bệnh thận giai đoạn I và giai đoạn IV-V với p=0,006. Khi phân tích chi tiết hơn về sự rối loạn các chỉ số lipid máu, chúng tơi cĩ kết quả ở hình 3.4. 30 25 20 15 Tỷ lệ lệ (%) Tỷ 10 5 0 Tăng Tăng Tăng LDL Giảm HDL Cĩ rối loạn Triglycerid Cholesterol lipid Giai đoạn I Giai đoạn II Giai đoạn III Giai đoạn IV,V Hình 3.4. Tỷ lệ mắc các loại rối loạn lipid máu theo giai đoạn bệnh thận mạn Tình trạng rối loạn lipid xảy ra khá phổ biến ở đối tượng nghiên cứu với 88 bệnh nhân (35,18%) cĩ bất thường ít nhất 1 trong các thành phần lipid máu, tập trung chủ yếu ở nhĩm bệnh thận giai đoạn I và II, tuy nhiên nếu xét trên cỡ mẫu ở mỗi nhĩm đối tượng thì phân độ II và IV cĩ tỷ lệ mắc rối loạn lipid cao nhất (>70%). Trong nhĩm nghiên cứu, thường gặp nhất là tình trạng tăng Triglycerid và giảm HDL-c, tỷ lệ mắc cao nhất ở giai đoạn I và II. Trong 4 chỉ số lipid máu, phân loại cholesterol cĩ sự khác biệt giữa các nhĩm với p = 0,02 36
  46. trong khi lại khơng cĩ khác biệt về giá trị trung bình cholesterol giữa các nhĩm, và các chỉ số cịn lại khơng cĩ sự khác biệt (p > 0,05). 3.2.2.3. Các chỉ số tổng phân tích nước tiểu Tiến hành phân tích một số chỉ số sinh hĩa nước tiểu ở 4 nhĩm đối tượng theo phân độ bệnh thận mạn, kết quả thể hiện trong bảng 3.10. Bảng 3.10. Liên quan giữa bất thường tổng phân tích nước theo theo 4 giai đoạn bệnh thận mạn Giai đoạn Giai đoạn Giai đoạn I Giai đoạn Chỉ số II III p (n=65) IV, V (n=7) (n=45) (n=18) Tỷ ̅ ± SD 1,02±0,0097 1,02±0,0087 1,01±0,0065 1,01±0,0063 0,418* trọng Trung 1,021 1,019 1,0017 1,018 vị Protein Cĩ 17 20 13 6 <0,001 (g/L) Khơng 48 25 5 1 Glucose Cĩ 50 32 9 5 0,228 (mmol/) Khơng 15 13 9 2 A/C Bình 53 32 9 1 0,007 (mg/ thường mmol) Bất 12 13 9 6 thường Kiểm định Chi square * Kiểm định One-way ANOVA Từ kết quả bảng 3.10, chúng tơi ghi nhận cĩ sự khác biệt về chỉ số protein và A/C giữa các giai đoạn suy thận mạn, tuy nhiên tỷ trọng lại khơng cĩ sự khác biệt. Điều này khác với kết quả khi chỉ phân tích đối tượng nghiên cứu theo 2 nhĩm cĩ và khơng cĩ tổn thương thận khi thể hiện cĩ sự khác biệt cả về protein niệu, A/C và tỉ trọng. 3.3. Mối liên quan giữa giới, nhĩm tuổi, tình trạng rối loạn mỡ máu, chỉ số sinh hĩa nước tiểu và tình trạng tổn thương thận 37
  47. 3.3.1. Mối liên quan giữa chỉ số sinh hĩa máu với giai đoạn bệnh thận mạn Phân nhĩm đối tượng nghiên cứu theo 5 giai đoạn bệnh thận mạn theo hướng dẫn KDIGO 2012. Tiến hành khảo sát mối liên hệ giữa tuổi và nồng độ một số chỉ số xét nghiệm sinh hĩa máu giữa các nhĩm đối tượng thu được kết quả được trình bày trong bảng 3.11 dưới đây. Bảng 3.11. Nồng độ một số chỉ số sinh hĩa máu ở 5 nhĩm đối tượng phân theo giai đoạn bệnh thận mạn Nhĩm Giai đoạn I Giai đoạn II Giai đoạn Giai đoạn Giai đoạn Giai đoạn p* (n=65) (n=45) IIIa (n=8) IIIb (n=10) IV (n=5) V (n=2) Chỉ số Tuổi 57,09±12,17 66,04±13,11 69,25±11,26 65,60±18,59 59±18,22 70,5±13,43 0,006 Glc 13,26±7,16 15,03±7,63 6,35±0,35 16,16±7,92 22,68±13, 15,3±2,12 <0,001 (mmol/L) 33 HbA1c 9,85±3,21 10,27±2,74 8,96±2,84 9,23±2,62 10,66±3,3 10,65±5,44 0,794 (%) 5 Choles 3,93±1,15 4,61±1,97 4,3±0,48 4,26±0,94 3,61±2,34 4,65±1,22 0,492 (mmol/L) TG 2,17±2,02 2,79±3,18 2,11±0,6 3,19±2,34 1,19±1,54 2,05±1,41 0,698 (mmol/L) HDL-c 1,06±0,34 0,96±0,35 0,92±0,25 0,9±0,26* 1,06±0,25 1,5±0,14 0,163 (mmol/L) LDL-c 2,07±0,94 2,33±1,16 2,41±0,46 2,1±0,63 1,86±1,91 2,21±0,57 0,713 (mmol/L) RLLP n=38 n=34 n=4 n=7 n=4 n=1 0,412* * Kiểm định Chi square * Kiểm định One-way ANOVA Từ kết quả bảng 3.11, chúng tơi nhận thấy: chỉ cĩ sự khác biệt về tuổi giữa cặp suy thận giai đoạn I và II (p=0,01); nồng độ glucose huyết tương chỉ cĩ sự khác biệt giữa các cặp suy thận giai đoạn I-IIIa (p=0,000076), II-IIIa (p=0,000022). Khi kiểm định chi bình phương mối liên quan giữa các phân nhĩm giai đoạn bệnh thận mạn với tình trạng cĩ/khơng rối loạn lipid máu nhận thấy các nhĩm cĩ số liệu tương đồng. 38
  48. 3.3.2. Mối liên quan giữa các chỉ số sinh hĩa máu và tổng phân tích nước tiểu Tiến hành phân tích mối liên hệ giữa xét nghiệm bán định lượng protein niệu và các chỉ số Glucose, HbA1c, Cholesterol TP, Triglycerid, LDL-c, HDL- c ở các nhĩm đối tượng. Protein niệu trong xét nghiệm tổng phân tích nước tiểu là xét nghiệm bán định lượng, nhận các mức giá trị là 0; 0,15; 0,3; 0,76; 1; 3; 4,68 (g/L). Kết quả phân tích được thể hiện ở bảng 3.12. Bảng 3.12. Mối liên hệ giữa chỉ số sinh hĩa máu với xét nghiệm bán định lượng protein niệu Protein niệu (g/L) 0 0,15 0,3 0,76 1 3 4,68 p* XN sinh hĩa Glucose ≤7,2 9 1 4 0 1 2 0 0,762 (mmol/L) >7,2 36 6 7 1 8 4 1 HbA1c ≤7,0 14 5 2 0 1 3 0 0,474 (%) >7,0 65 11 18 1 9 5 1 Cholesterol TP 1,03 39 12 10 1 4 4 0 LDL-c <4,12 75 16 19 1 9 8 0 0,003 (mmol/L) ≥4,12 4 0 1 0 1 0 1 * Kiểm định Chi square Như vậy cĩ sự khác biệt giữa một số chỉ số lipid máu với xét nghiệm bán định lượng protein niệu, cụ thể ở biến Cholesterol TP (p=0,038) và LDL-c (p=0,003); trong khi Triglycerid, HDL-c cũng như HbA1c và Glucose máu lại khơng cĩ sự khác biệt. Một điểm cần lưu ý nữa là khi chỉ xét protein niệu nhận giá trị cĩ hay khơng cĩ protein niệu, chúng tơi nhận thấy khơng cĩ bất kỳ sự khác biệt cĩ ý nghĩa nào ở các chỉ số sinh hĩa máu với bất thường protein niệu. 39
  49. Chương 4. BÀN LUẬN 4.1. Tuổi, tình trạng kiểm sốt đường huyết và tổn thương thận Kết quả từ bảng 3.8 và hình 3.3 cho thấy cĩ sự khác biệt rõ rệt ở các nhĩm tuổi và tình trạng kiểm sốt đường huyết với mức độ tổn thương thận trên lâm sàng, cụ thể là những đối tượng tuổi cao, kiểm sốt đường huyết kém (HbA1c<6,5%) cĩ tỷ lệ mắc biến chứng thận ĐTĐ nhiều hơn và ở giai đoạn bệnh thận mạn muộn hơn. Tuy nhiên khi xét riêng rẽ giữa các nhĩm lại thấy các trường hợp cĩ tổn thương thận gặp nhiều hơn ở nhĩm kiểm sốt đường huyết tốt, rất cĩ thể do lượng mẫu nghiên cứu thuộc nhĩm này cịn hạn chế. Bên cạnh đĩ cĩ thể thấy nam giới trong mẫu nhập viện ở độ tuổi trung bình trẻ hơn nhưng những người bệnh cĩ độ tuổi trẻ nhất lại là nữ giới. Kiểm sốt đường huyết kém là một yếu tố nguy cơ quan trọng khác đối với tiến triển của bệnh thận ĐTĐ. Các thử nghiệm thực tế chứng minh rằng các biện pháp can thiệp nhằm cải thiện kiểm sốt đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ type 1 làm giảm nguy cơ phát triển và làm chậm sự tiến triển của bệnh vi mạch ĐTĐ, và cũng cĩ thể bảo vệ chống lại sự xuất hiện biến chứng mạch máu lớn.[12] Một nghiên cứu tại Anh Quốc trên 4000 bệnh nhân được theo dõi kéo dài cho thấy rằng việc kiểm sốt chặt chẽ làm giảm nguy cơ mắc bệnh vi mạch ở bệnh nhân ĐTĐ type 2.[23] Tuy nhiên trên nghiên cứu của chúng tơi lại chỉ thấy khác biệt trên HbA1c mà khơng bao gồm chỉ số glucose máu, điều này cĩ thể giải thích do HbA1c phản ánh trung thực hơn mức độ kiểm sốt đường huyết trong một khoảng thời gian (120 ngày), trong khi glucose máu chỉ đo lường giá trị cắt ngang mức độ đường máu hiện tại của bệnh nhân cũng như bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố khách quan. Hầu hết các nghiên cứu bao gồm “Kiểm sốt ĐTĐ và thử nghiệm biến chứng” (DCCT) và “Nghiên cứu tiến cứu ĐTĐ của Vương quốc Anh” đã gợi ý về mối liên quan chặt chẽ giữa việc kiểm sốt glucose ở cả hai type ĐTĐ cĩ tương ứng với nguy cơ phát triển các biến chứng vi mạch nhưng khơng cĩ một “điểm cắt” HbA1c rõ ràng nào được đưa ra. Một nghiên cứu quan sát gần đây (ORIGIN trial) thử nghiệm trên 12.537 người mắc ĐTĐ type 2 hoặc tiền ĐTĐ theo dõi trong 6,2 năm cho thấy nguy cơ đối với các kết quả bất lợi về thận tăng 40
  50. dần từ HbA1c thấp nhất (5,7% [33,8 mmol/mol]) đến ngũ phân vị cao nhất (7,4% [57,4 mmol/mol]) quan sát được trong nghiên cứu. Trong nghiên cứu này, tỷ lệ nguy cơ (HR) đối với suy thận là 1,54 (KTC 95%: 1,24-1,91, P=0,001) khi HbA1c tăng thêm 1%. Ngược lại, một phân tích khác (ADVANCE study), liên quan đến các đối tượng mắc ĐTĐ type 2 cho thấy rằng trong phạm vi HbA1c được nghiên cứu (5,5% -10,5% [37-91 mol/mol]), đã cĩ bằng chứng về ngưỡng glucose cho sự phát triển của biến chứng thận. Trong nghiên cứu này, mức HbA1c dưới 6,5% (48 mmol/mol) khơng liên quan đến sự gia tăng đáng kể các nguy cơ rủi ro đối với sự phát triển của biến chứng mắt hoặc thận bao gồm albumin niệu vi thể, tăng gấp đơi nồng độ creatinin huyết thanh, cần điều trị thay thế thận, hoặc tử vong do bệnh thận. Do đĩ, việc đi tìm một ngưỡng đường huyết dẫn tới khởi phát bệnh thận ĐTĐ vẫn cần phải nghiên cứu thêm. Các nghiên cứu quan sát từ Phịng khám bệnh tiểu đường Joslin, Boston, Hoa Kỳ cũng đã nhấn mạnh tầm quan trọng của mối quan hệ giữa kiểm sốt glucose và tiến triển bệnh thận ở những người mắc bệnh tiểu đường. Trong một nghiên cứu, bệnh nhân ĐTĐ với HbA1 ≥ 9% (75 mmol /mol) cĩ OR=2,5 (KTC 95%: 1,2-5,4) cĩ quá trình giảm GFR tiến triển sớm so với bệnh nhân với HbA1c ban đầu < 9,0% (75 mmol/mol). Trong một nghiên cứu khác, sự suy giảm sớm chức năng thận khi tăng HbA1c thêm 1 % cĩ tỷ số OR là 1,43 (1,18-1,73, P<0,0003).[22] Trong các nghiên cứu với ĐTĐ type 2, kết quả từ hầu hết các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên lớn về kiểm sốt đường huyết chặt chẽ đều cho thấy việc kiểm sốt glucose tích cực cĩ thể làm giảm sự xuất hiện và tiến triển của albumin niệu. Như vậy, với sự gia tăng của bệnh thận ĐTĐ thì việc sàng lọc tổn thương thận ở các BN này càng cĩ ý nghĩa quan trọng hơn. Mặc dù việc xác định và can thiệp sớm là rất quan trọng để ngăn ngừa bệnh tiến triển nhưng kiểm sốt tốt đường huyết lại là nền tảng của việc phịng ngừa biến chứng nguy hiểm này. Hiện nay A1C được coi là tiêu chuẩn vàng để đánh giá việc kiểm sốt glucose ở bệnh nhân tiểu đường. Tuy nhiên trong bệnh thận ĐTĐ, A1C khơng phản ánh trung thực đường huyết trung bình vì độ chính xác của nĩ bị ảnh hưởng bởi các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống của hồng cầu cũng như một số yếu tố khác. 41
  51. Hiện tại, tất cả các dấu ấn sinh học đường huyết hiện cĩ đều cĩ những hạn chế, A1C nên được sử dụng thận trọng trong vấn đề kiểm sốt bệnh thận ĐTĐ, ngưỡng đường huyết cụ thể dẫn tới nguy cơ phát triển biến chứng thận và việc đạt được các mục tiêu đường huyết một cách an tồn vẫn cịn cần phải được xác định một cách đầy đủ. 4.2. Protein niệu Với kết quả phân tích protein niệu từ bảng 3.7 và 3.10, chúng tơi nhận thấy các bệnh nhân tổn thương thận cĩ protein niệu cao hơn rõ so với nhĩm cịn lại, điều này là phù hợp với cơ chế bệnh sinh của bệnh. Đối với tỷ số A/C, tuy khơng phải “tiêu chuẩn vàng” trong chẩn đốn xác định song giá trị A/C của một mẫu nước tiểu cắt ngang đã được chứng minh là cĩ giá trị tương đương với nồng độ protein niệu 24h ở người trưởng thành, hơn nữa, so với những khĩ khăn và bất tiện khi thu thập nước tiểu 24h, tỷ số A/C được ưa thích sử dụng nhiều hơn trên lâm sàng. Chấn đốn bệnh thận ĐTĐ trên lâm sàng cần phải sử dụng các chỉ số này, cụ thể khi protein niệu ≥30mg/ngày (hoặc chỉ số A/C ≥30 mg/g) và eGFR 150mg/L). Trong nghiên cứu của chúng tơi, 28/44 bệnh nhân cĩ protein niệu âm tính nhưng A/C=17 mg/mmol, nếu khơng cĩ xét nghiệm A/C thì 28 người này đã bị bỏ qua tình trạng albumin niệu vi thể. Vì thế, sàng lọc albumin niệu vi lượng nên được thực hiện hàng năm, nên bắt đầu tầm sốt ngay khi được chẩn đốn và tiến hành hàng năm. Bệnh nhân cĩ albumin niệu vi thể và đại thể cần được đánh giá các biến chứng đi kèm, đặc biệt là biến chứng võng mạc ĐTĐ và biến chứng mạch máu lớn. Ngồi ra, bệnh nhân cần phải kiểm sốt được đường huyết (A1c 1,0 g/ 24 giờ và tăng creatinine huyết thanh), sử dụng thuốc cĩ tác dụng ức chế hệ renin-angiotensin-aldosterone và điều trị rối loạn lipid máu (LDL cholesterol< 100 mg/dL) là chiến lược hiệu quả để ngăn ngừa sự phát triển của microalbumin niệu, trong việc trì hỗn sự tiến triển đến các giai đoạn muộn hơn 42
  52. của bệnh thận và giảm tỷ lệ tử vong do biến chứng tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ type 2. Các nghiên cứu dịch tễ học gần đây cho thấy rằng khơng phải tất cả bệnh nhân mắc biến chứng thận đều tuân theo 5 phân loại như đã đề cập ở trên, đặc biệt ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2. Ngày càng cĩ nhiều bằng chứng cho thấy rằng protein niệu khơng phải lúc nào cũng xảy ra trước khi mất chức năng thận trong bệnh tiểu đường, điều này mâu thuẫn với diễn tiến thơng thường của bệnh đề cập ở trên. Ở một số bệnh nhân, tiến triển của bệnh thận ĐTĐ thành ESRD cĩ thể xảy ra mà chỉ cĩ albumin niệu vi thể, khơng xuất hiện protein niệu đại thể. Ngồi ra, tình trạng suy giảm GFR mà khơng cĩ albumin niệu mặc dù vẫn cĩ các đặc điểm mơ học đặc trưng của bệnh thận ĐTĐ (bệnh thận ĐTĐ khơng protein niệu) ngày càng được ghi nhận nhiều hơn, đặc biệt ở các bệnh nhân ĐTĐ type 2. Các nghiên cứu tại các nước phương Tây trên các bệnh nhân ĐTĐ type 2 cho thấy rằng khoảng một nửa số người bị suy giảm chức năng thận khơng cĩ protein niệu trước đĩ hoặc khơng bao giờ tiến triển thành protein niệu.[25] Ngồi ra, các nghiên cứu đã phát hiện sự suy giảm tuyến tính chức năng thận trước khi phát triển protein niệu, đặt câu hỏi liệu việc giảm mức lọc cầu thận (GFR) cĩ liên quan đến căn nguyên của protein niệu hay khơng hay liệu cả hai cĩ thể xảy ra song song.[16] Bên cạnh các xét nghiệm truyền thống là protein niệu và MAU, ngày nay chúng ta cĩ thể phân tích thêm một số protein khơng albumin trong nước tiểu bệnh nhân giúp chẩn đốn và theo dõi tiến triển bệnh thận ở bệnh nhân ĐTĐ type 2. Sự bài tiết của các protein khơng phải albumin (urinary non-albumin proteins - uNAP) qua nước tiểu gần đây đã được đề xuất như một chỉ điểm hữu ích cho tổn thương ống thận, uNAP bao gồm alpha-1-microglobulin, beta-2 macroglobulin, IgG, cystatin C, transferrin, nephrin, chất nền metalloproteinase-9 và chất ức chế mơ của metalloproteinase-1. Kim và cộng sự vào năm 2017 đã chứng minh rằng tỷ lệ uNAP/creatinine liên quan đến sự suy giảm eGFR hàng năm trong bệnh ĐTĐ type 2, dự đốn xác suất tiến triển bệnh thận mạn giai đoạn 3 trở lên, gợi ý rằng nĩ cĩ thể được coi là một cơng cụ dự đốn và/hoặc chẩn đốn hữu ích tới sự phát triển và tiến triển biến chứng thận ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 trong giai đoạn đầu.[18] 43
  53. 4.3. Rối loạn lipid máu và bệnh thận ĐTĐ Kết quả nghiên cứu của chúng tơi ghi nhận cĩ khác biệt trong nồng độ cholesterol máu ở các nhĩm giai đoạn bệnh thận mạn và cĩ nhiều bệnh nhân tăng triglycerid và giảm HDL-c thể hiện ở bảng 3.9 và hình 3.4, điều này bước đầu cho thấy thay đổi lipid máu cĩ liên quan đến tổn thương thận ở bệnh nhân ĐTĐ type 2. Kết quả này tương đồng với nhiều nghiên cứu về ảnh hưởng của thay đổi lipid máu và tình trạng bệnh lý này. Một nghiên cứu quần thể với 27.805 bệnh nhân mắc bệnh ĐTĐ type 1 được theo dõi trong 2,5 năm cho thấy, bên cạnh thời gian mắc bệnh tiểu đường và hemoglobin bị glycosyl hĩa, rối loạn lipid máu là một yếu tố nguy cơ phát triển albumin niệu.[26] Một nghiên cứu quần thể khác với 574 bệnh nhân mắc bệnh ĐTĐ type 2 được theo dõi trong 7,8 năm cũng cho thấy, cũng như huyết áp trung bình cao và tăng đường huyết, nồng độ cholesterol trong huyết tương cao là yếu tố nguy cơ chính gây ra rối loạn lipid máu.[28] Trong nghiên cứu này, những người tham gia với sự kết hợp của ba yếu tố nguy cơ này là nhĩm cĩ nguy cơ cao tiến triển thành bệnh thận đái tháo đường. Như đã mơ tả ở trên, đã cĩ những bằng chứng cho thấy rằng rối loạn lipid máu là một trong những yếu tố nguy cơ gây tiến triển và thối lui của bệnh thận đái tháo đường.[33] Với ĐTĐ type 2, sự gia tăng glucose và acid béo thúc đẩy gan tăng tạo triglycerid và VLDL-c, kết quả là sự gia tăng LDL-c, điều này được cho là yếu tố nguy cơ gĩp phần thúc đẩy cơ chế bệnh sinh ở bệnh thận ĐTĐ. Các đặc trưng nĩi trên được gọi là rối loạn mỡ máu ĐTĐ và chủ yếu gặp trên những bệnh nhân mắc ĐTĐ type 2.[29] Một nghiên cứu quần thể với 574 bệnh nhân mắc bệnh ĐTĐ type 2 được theo dõi trong 7,8 năm cho thấy, cùng với huyết áp trung bình cao và tăng đường huyết, cholesterol máu cao là yếu tố nguy cơ chính gây ra rối loạn lipid máu.[28] Trong nghiên cứu này, những người tham gia cĩ sự kết hợp của ba yếu tố nguy cơ này là nhĩm cĩ nguy cơ cao tiến triển thành bệnh thận ĐTĐ. Năm 2003, Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) đã cơng bố tài liệu về “Quản lý Rối loạn lipid máu ở người lớn mắc ĐTĐ”. Bên cạnh việc thay đổi lối sống bao gồm tăng cường hoạt động thể chất và tập thể dục, duy trì trọng lượng cơ thể lý tưởng và tiêu thụ chế độ ăn ít chất béo bão hịa, tăng chất xơ hàng ngày 44
  54. lên, ADA nhấn mạnh việc kiểm sốt đường huyết chặt chẽ và tiêu thụ rượu điều độ để điều chỉnh tăng triglyceride máu. ADA khuyến nghị trị liệu dược lý khi nồng độ LDL-c lớn hơn 130 mg/dL, với mục tiêu LDL-c được đặt ở mức dưới 100 mg/dL. Liên quan đến tăng triglyceride máu, mục tiêu được đặt trong khoảng 200 đến 400 mg/dL, cho phép bác sĩ lâm sàng cân nhắc từng trường hợp cụ thể.[9] 4.4. Cải thiện rối loạn lipid máu giúp cải thiện protein niệu và tình trạng tổn thương thận Rối loạn lipid máu nĩi chung và tăng LDL-c nĩi riêng là một trong những yếu tố nguy cơ quan trọng cĩ liên quan đến sự tiến triển của bệnh thận mạn tính ở bệnh nhân mắc ĐTĐ. Do đĩ, quản lý rối loạn lipid với liệu pháp hạ lipid máu được khuyến nghị thực hiện ở những bệnh nhân này. Ngồi ra, để ngăn chặn tiến triển bệnh thận ĐTĐ cần phải làm giảm mức độ nghiêm trọng của tình trạng protein niệu. Giảm protein niệu cĩ thể ức chế sự tiến triển bệnh thành ESRD cũng như cải thiện khả năng sống sĩt bằng cách ngăn ngừa biến cố tim mạch. Thuốc ức chế hệ renin-angiotensin (renin-angiotensin system - RAAS) đã được chứng minh là cĩ hiệu quả chống lại biến chứng thận ĐTĐ. Tuy nhiên, một số bệnh nhân cĩ biểu hiện giảm chức năng thận và/hoặc tăng cholesterol máu bất kể cĩ sử dụng thuốc ức chế RAAS hay statin hay khơng.[36] Gạn tách LDL-c là một cơng nghệ mới đang được ứng dụng tại Nhật Bản, thiết bị sử dụng một chất mang với dextran sulfat làm phối tử giúp hấp phụ và loại bỏ chọn lọc LDL-c khỏi huyết tương. Hệ thống này cĩ khả năng hấp phụ chọn lọc cao đối với VLDL-c và Lipoprotein (a), mặt khác cĩ tác động hạn chế đến việc loại bỏ HDL-c hay các protein huyết tương lớn như albumin ra khỏi huyết thanh. Gạn tách LDL-c do đĩ là một trong những lựa chọn điều trị để quản lý rối loạn lipid máu hiện được chỉ định cho những bệnh nhân tăng cholesterol máu kháng trị.[35] Ở những bệnh nhân mắc bệnh thận ĐTĐ kèm protein niệu đại thể, tiến triển đến suy thận do kết quả của nhiều cơ chế khác nhau bao gồm tăng sản xuất lipid, tích tụ LDL-c oxy hĩa tại thận, xâm nhập và hoạt hĩa đại thực bào vào thận cùng với quá trình tăng sản xuất cytokine gây viêm tại chỗ. Gạn tách LDL-c nhanh chĩng loại bỏ một lượng lớn LDL-c khỏi máu, do đĩ cải thiện tình trạng suy giảm chức năng cầu thận và ống thận vốn 45
  55. liên quan đến tình trạng rối loạn lipid máu. Ngồi hấp phụ LDL-c, thiết bị cịn hấp phụ và loại bỏ các cytokine, chemokine – vốn đĩng vai trị quan trọng trong sự tiến triển của bệnh thận do đái tháo đường.[36] Dựa trên tiềm năng cũng như hy vọng áp dụng phương pháp này cho tương lai, một nhĩm các nhà khoa học tại Nhật Bản năm 2015 đã thực hiện nghiên cứu LICENSE với mục đích đánh giá tính hiệu quả và an tồn của phương pháp gạn tách LDL-c trên bệnh nhân mắc bệnh thận ĐTĐ.[35] Đây là một nghiên cứu tiến cứu, đa trung tâm, thực hiện trên 40 bệnh nhân đái tháo đường kèm protein niệu nặng cĩ rối loạn lipid máu. Quá trình gạn tách LDL-c được thực hiện 6–12 lần trong khoảng thời gian 12 tuần. Kết quả thu được tỷ lệ các trường hợp protein niệu giảm ít nhất 30% sau 6 tháng ngưng điều trị gạn tách LDL-c là 25%. Tỷ lệ sống sĩt tổng thể và sống sĩt với bệnh thận ở nhĩm gạn tách LDL-c tốt hơn so với nhĩm chứng cĩ cùng mức protein niệu và chức năng thận tương tự ở thời điểm trước nghiên cứu. Tuy nhiên, tác động lên protein niệu đã giảm ngay sau khi kết thúc điều trị bằng gạn tách LDL-c; do đĩ, mặc dù phương pháp này cĩ thể làm giảm protein niệu nhưng nĩ sẽ tăng dần sau khi ngừng điều trị. Vị vậy cần thiết phải thực hiện các phương pháp điều trị bổ sung để duy trì giảm protein niệu sau khi ngừng gạn tách LDL-c.[35] Như vậy, kết quả từ nghiên cứu gợi ý phương pháp gạn tách LDL-c nĩi riêng và hạ lipid máu nĩi chung là hữu ích cho những bệnh nhân đái tháo đường cĩ protein niệu và tăng cholesterol máu, giúp cải thiện tỷ lệ sống thêm tồn bộ nĩi chung cũng như với bệnh thận nĩi riêng. 46
  56. Chương 5. KẾT LUẬN 5.1. Khảo sát nồng độ một số chỉ số sinh hĩa máu và nước tiểu ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 cĩ tổn thương thận tại Bệnh viện Bạch Mai - Đa số bệnh nhân khơng kiểm sốt được đường huyết ở mức mục tiêu đề ra với 78,8% cĩ glucose >7,2 mmol/L và 81,5% cĩ HbA1c >7,0%. - Rối loạn lipid xảy ra khá phổ biến, thường gặp nhất là tình trạng tăng Triglycerid và giảm HDL-c, tỷ lệ mắc cao nhất ở giai đoạn I và II. - Protein niệu chiếm đa số (67,4%) trong nhĩm đối tượng nghiên cứu. 5.2. Bước đầu đánh giá mối liên quan giữa các chỉ số giới, nhĩm tuổi, tình trạng rối loạn mỡ máu, các chỉ số sinh hĩa nước tiểu với mức độ tổn thương thận trên những bệnh nhân trên - Cĩ sự khác biệt giữa các nhĩm tuổi với tình trạng tổn thương thận, cụ thể tỷ lệ % cĩ tổn thượng thận ở nhĩm >60 tuổi lớn hơn hẳn. Như vậy tuổi càng cao càng dễ mắc tổn thương thận và mắc ở giai đoạn nặng. - Mức độ kiểm sốt đường huyết cĩ ảnh hưởng tới tiến triển bệnh thận ĐTĐ. - Protein niệu và tỷ lệ A/C niệu phản ánh trực tiếp tình trạng cĩ tổn thương thận ở bệnh nhân mắc ĐTĐ. - Khơng cĩ sự khác biệt về giá trị trung bình các chỉ số lipid máu ở 2 nhĩm cĩ và khơng cĩ tổn thương thận. Tuy nhiên khi xét theo phân độ bệnh thận mạn, cholesterol cĩ sự khác biệt giữa các nhĩm (p = 0,02). Ngồi ra, cĩ sự khác biệt giữa nồng độ chỉ số Cholesterol TP (p=0,038) và LDL- c (p=0,003) với xét nghiệm bán định lượng protein niệu. Do vậy, mối liên quan giữa rối loạn lipid máu và bệnh thận ĐTĐ cần được nghiên cứu kỹ hơn. - Rối loạn lipid máu cĩ liên quan đến tiến triển tổn thương thận trên bệnh nhân ĐTĐ. Vì vậy, cần theo dõi và kiểm sốt tốt tình trạng rối loạn lipid máu của bệnh nhân. 47
  57. Tài liệu tham khảo TIẾNG VIỆT 1. Ngơ Quý Châu và cộng sự (2016), Bệnh học Nội khoa, tập 2, NXB Y học, tr.360. 2. Bộ Y Tế (2014), Hướng dẫn quy trình kỹ thuật chuyên ngành Hĩa sinh, tr.548. TIẾNG ANH 3. Maryam Afkarian, et al. (2016), "Clinical manifestations of kidney disease among US adults with diabetes, 1988-2014", Jama. 316(6), pp. 602-610. 4. Radica Z Alicic, Michele T Rooney và Katherine R Tuttle (2017), "Diabetic kidney disease: challenges, progress, and possibilities", Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 12(12), pp. 2032-2045. 5. B.Sc. Assamenew Kassa, B.Sc. Mistir Wolde và M.Sc. Belayhun Kibret (2002), "Urinalysis", Ethiopia Public Health Training Initiative, pp. 54-64. 6. American Diabetes Association (2020), "2. Classification and diagnosis of diabetes: standards of medical care in diabetes—2019", Diabetes care. 42(Supplement 1), pp. S13-S28. 7. American Diabetes Association (2020), "10. Microvascular Complications and Foot Care: Standards of Medical Care in Diabetes-2018", Diabetes Care. 41(Suppl 1), pp. S105-s118. 8. American Diabetes Association (2020), "Introduction: Standards of Medical Care in Diabetes—2021", Diabetes Care. 9. American Diabetes Association (2003), "Management of Dyslipidemia in Adults With Diabetes", Diabetes Care. 26(suppl 1), pp. s83-s86. 10. Eugene Braunwald, et al. (2001), Harrison's manual of medicine, McGraw Hill Professional. 11. National Cholesterol Education Program . Expert Panel on Detection và Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (2002), "Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III)", National Cholesterol Education Program(2). 12. Murray Epstein và James R Sowers (1992), "Diabetes mellitus and hypertension", Hypertension. 19(5), pp. 403-418. 13. M Gai, et al. (2006), "Comparison between 24‐h proteinuria, urinary protein/creatinine ratio and dipstick test in patients with nephropathy: Patterns of proteinuria in dipstick‐negative patients", Scandinavian journal of clinical and laboratory investigation. 66(4), pp. 299-308. 14. Jorge L Gross, et al. (2005), "Diabetic nephropathy: diagnosis, prevention, and treatment", Diabetes care. 28(1), pp. 164-176. 15. T. Hirano (2018), "Pathophysiology of Diabetic Dyslipidemia", J Atheroscler Thromb. 25(9), pp. 771-782. 16. J. A. Jefferson, S. J. Shankland và R. H. Pichler (2008), "Proteinuria in diabetic kidney disease: a mechanistic viewpoint", Kidney Int. 74(1), pp. 22-36.
  58. 17. "KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease" (2007), Am J Kidney Dis. 49(2 Suppl 2), pp. S12-154. 18. Jong Ho Kim, et al. (2017), "Nonalbumin proteinuria is a simple and practical predictor of the progression of early-stage type 2 diabetic nephropathy", Journal of Diabetes and its Complications. 31(2), pp. 395-399. 19. A. S. Levey, et al. (2006), "Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate", Ann Intern Med. 145(4), pp. 247-54. 20. Adeera Levin, et al. (2013), "Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease", Kidney international supplements. 3(1), pp. 1-150. 21. Andy KH Lim (2014), "Diabetic nephropathy–complications and treatment", International journal of nephrology and renovascular disease. 7, pp. 361. 22. R. J. MacIsaac, G. Jerums và E. I. Ekinci (2018), "Glycemic Control as Primary Prevention for Diabetic Kidney Disease", Adv Chronic Kidney Dis. 25(2), pp. 141-148. 23. Carl Erik Mogensen, et al. (1991), "Renal factors influencing blood pressure threshold and choice of treatment for hypertension in IDDM", Diabetes Care. 14(Supplement 4), pp. 13-26. 24. Carmen Mora‐Fernández, et al. (2014), "Diabetic kidney disease: from physiology to therapeutics", The Journal of physiology. 592(18), pp. 3997-4012. 25. E. Porrini, et al. (2015), "Non-proteinuric pathways in loss of renal function in patients with type 2 diabetes", Lancet Diabetes Endocrinol. 3(5), pp. 382-91. 26. Klemens Raile, et al. (2007), "Diabetic nephropathy in 27,805 children, adolescents, and adults with type 1 diabetes: effect of diabetes duration, A1C, hypertension, dyslipidemia, diabetes onset, and sex", Diabetes care. 30(10), pp. 2523-2528. 27. Christian Rask-Madsen và George L King (2010), "Kidney complications: factors that protect the diabetic vasculature", Nature medicine. 16(1), pp. 40-41. 28. Mordchai Ravid, et al. (1998), "Main risk factors for nephropathy in type 2 diabetes mellitus are plasma cholesterol levels, mean blood pressure, and hyperglycemia", Archives of internal medicine. 158(9), pp. 998-1004. 29. R. F. Rosario và S. Prabhakar (2006), "Lipids and diabetic nephropathy", Curr Diab Rep. 6(6), pp. 455-62. 30. T. Saito (1997), "Abnormal lipid metabolism and renal disorders", Tohoku J Exp Med. 181(3), pp. 321-37. 31. Detlef Schlưndorff và Bernhard Banas (2009), "The mesangial cell revisited: no cell is an island", Journal of the American Society of Nephrology. 20(6), pp. 1179-1187. 32. S. Subramanian và I. B. Hirsch (2018), "Diabetic Kidney Disease: Is There a Role for Glycemic Variability?", Curr Diab Rep. 18(3), pp. 13. 33. T. Toyama, et al. (2014), "Treatment and impact of dyslipidemia in diabetic nephropathy", Clin Exp Nephrol. 18(2), pp. 201-5. 34. MD Vecihi Batuman, FASN, et al. (2019), "Diabetic Nephropathy", Medscape.
  59. 35. T. Wada, et al. (2021), "Effects of LDL apheresis on proteinuria in patients with diabetes mellitus, severe proteinuria, and dyslipidemia", Clin Exp Nephrol. 25(1), pp. 1-8. 36. T. Wada, et al. (2018), "Rationale and study design of a clinical trial to assess the effects of LDL apheresis on proteinuria in diabetic patients with severe proteinuria and dyslipidemia", Clin Exp Nephrol. 22(3), pp. 591-596.