›

Khóa luận Đánh giá sự thay đổi nồng độ AFP, AFP-L3 và PIVKA-II huyết thanh trước và sau điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan

pdf 64 trang thiennha21 18/04/2022 4391
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Đánh giá sự thay đổi nồng độ AFP, AFP-L3 và PIVKA-II huyết thanh trước và sau điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_danh_gia_su_thay_doi_nong_do_afp_afp_l3_va_pivka_i.pdf

Nội dung text: Khóa luận Đánh giá sự thay đổi nồng độ AFP, AFP-L3 và PIVKA-II huyết thanh trước và sau điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan

  1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC PHẠM THỊ HIỀN ĐÁNH GIÁ SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ AFP, AFP-L3 VÀ PIVKA-II HUYẾT THANH TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA HÀ NỘI – 2020
  2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC Người thực hiện: PHẠM THỊ HIỀN ĐÁNH GIÁ SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ AFP, AFP-L3 VÀ PIVKA-II HUYẾT THANH TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA Khóa : QH2014. Hướng dẫn khoa học: 1. GS.TS Mai Trọng Khoa 2. ThS. Vương Ngọc Dương Hà Nội – 2020
  3. LỜI CẢM ƠN Tôi đã cảm thấy rất vui mừng và may mắn khi được nhận đề tài khóa luận này vì Ung thư luôn là lĩnh vực mà tôi đam mê và mong muốn theo đuổi. Đây cũng là một cơ hội để tôi tham gia nghiên cứu khoa học, giúp tôi hiểu được tầm quan trọng của nghiên cứu đối với việc chăm sóc sức khỏe người bệnh, bên cạnh những kiến thức và kĩ năng lâm sàng mà tôi đã được học. Tôi luôn cảm thấy rất biết ơn khi trong quá trình thực hiện khóa luận này, tôi đã nhận được rất nhiều sự giúp đỡ từ nhà trường, bệnh viện, thầy cô, gia đình và bạn bè. Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS. Mai Trọng Khoa, ThS. Vương Ngọc Dương – công tác tại Trung tâm Y học Hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai, cũng là những người thầy đã luôn quan tâm, theo sát, tận tình chỉ bảo hướng dẫn tôi trong quá trình tiến hành nghiên cứu. Các thầy là người chỉ đường dẫn lối, giúp đỡ tôi khi những hiểu biết của tôi về nghiên cứu còn nhiều thiếu sót. Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể nhân viên tại Trung tâm Y học Hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai đã luôn tạo điều kiện để tôi có thể tiếp cận bệnh nhân cũng như hồ sơ bệnh án, giúp đỡ tôi hoàn thành khóa luận một cách thuận lợi nhất. Tôi xin chân thành cảm ơn Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội và Bộ môn Ung thư đã tạo điều kiện để tôi có cơ hội được tiếp cận và được thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp này. Cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn và sự yêu thương đến gia đình, người thân và bạn bè, những người đã luôn hỗ trợ và động viên tôi trong suốt thời gian học tập và khi thực hiện đề tài khóa luận này.
  4. LỜI CAM ĐOAN Tôi là Phạm Thị Hiền, sinh viên lớp Y đa khoa – Khóa 3 – Khoa Y Dược - Đại học Quốc gia Hà Nội, xin cam đoan: 1. Đây là khóa luận do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của GS. Mai Trọng Khoa và ThS. Vương Ngọc Dương. 2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam. 3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi tôi tiến hành nghiên cứu. Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này. Hà Nội, ngày 09 tháng 06 năm 2020 Phạm Thị Hiền
  5. DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT AFP : Alpha fetoprotein AFP-L3 : Lens culinaris agglutinin reactive-AFP (dạng đồng phân của AFP có ái lực cao với Lens culinaris agglutinin). BCLC : Barcelona Clinic Liver cancer CĐHA : Chẩn đoán hình ảnh HBV : Hepatitis B Virus (Vi rút viêm gan B) HCV : Hepatitis C Virus (Vi rút viêm gan C) HCC : Hepatocellular Carcinoma (Ung thư biểu mô tế bào gan) HSP : Hạ sườn phải PIVKA-II : Prothrombin gây ra do thiếu vitamin K hoặc chất đối kháng-II mRECIST : Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị khối u rắn sửa đổi) RFA : Radio Prequency Thermal Ablation ( Đốt sóng cao tần) TACE : Trans Arterial Chemo Embolization (nút mạch hóa chất) UTBMTG : Ung thư biểu mô tế bào gan SIRT : Selective Internal Radiation Therapy (Nút mạch bằng hạt vi cầu phóng xạ Y-90)
  6. MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3 1.1 Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan 3 1.1.1 Định nghĩa 3 1.1.2 Dịch tễ học 3 1.1.3 Các yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan 3 1.1.4 Triệu chứng lâm sàng 4 1.1.5 Triệu chứng cận lâm sàng 5 1.1.6 Vấn đề chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 6 1.1.7 Chẩn đoán giai đoạn HCC 8 1.1.8 Chẩn đoán phân biệt[5, 14, 18] 11 1.1.9 Phương pháp điều trị HCC 11 1.2 Các marker khối u AFP, AFP-L3, PIVKA-II 12 1.2.1 AFP (Alpha Fetoprotein) 12 1.2.2 AFP-L3 12 1.2.3 PIVKA-II 13 1.3 Các nghiên cứu về sự thay đổi của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II sau điều trị 14 1.3.1 Nghiên cứu trên thế giới 14 1.3.2 Nghiên cứu tại Việt Nam 16 CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Đối tượng nghiên cứu 17 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 17 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 17 2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 17 2.3.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu 17
  7. 2.3.3 Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu 18 2.4 Các thông số nghiên cứu 18 2.4.1 Các biến số về lâm sàng 18 2.4.2 Các biến số về xét nghiệm 18 2.4.3 Các biến số về CĐHA 19 2.4.4 Các biến số về giai đoạn bệnh 19 2.5 Xử lý số liệu 19 2.6 Định nghĩa về sự đáp ứng sau điều trị HCC trong nghiên cứu này 19 2.6.1 Định nghĩa về sự đáp ứng của marker khối u 19 2.6.2 Định nghĩa về sự đáp ứng của CĐHA 20 2.7 Đạo đức nghiên cứu 20 2.8 Sơ đồ nghiên cứu 21 CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 22 3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 22 3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 22 3.1.2 Đặc điểm về lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 23 3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 25 3.1.4 Đặc điểm về phương pháp điều trị của đối tượng nghiên cứu 25 3.2 Sự thay đổi nồng độ huyết thanh các marker khối u sau điều trị 26 3.2.1 Sự thay đổi nồng độ trung bình của các marker khối u sau điều trị 26 3.2.2 Tỷ lệ đáp ứng của các marker khối u sau điều trị 26 3.3 Mối liên quan giữa sự thay đổi của các marker khối u với sự thay đổi của CĐHA và sự thay đổi của tình trạng sức khỏe sau điều trị 27 3.3.1 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự đáp ứng của CĐHA sau điều trị 27 3.3.2 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự xuất hiện của tổn thương mới sau điều trị 28 3.3.3 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự cải thiện tình trạng sức khỏe sau điều trị 29 3.4 Sự thay đổi của các marker khối u sau điều trị theo đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 30
  8. 3.4.1 Sự thay đổi của các Marker khối u sau điều trị theo giai đoạn HCC 30 3.4.2 Sự thay đổi của các Marker khối u sau điều trị theo mức độ xơ gan 31 3.4.3 Sự thay đổi của các Marker khối u sau điều trị theo số lượng khối u 32 3.4.4 Sự thay đổi của các marker khối u theo phương pháp điều trị 33 3.4.5 Sự thay đổi của các marker khối u theo giới tính 34 CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 35 4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 35 4.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 35 4.1.2 Đặc điểm về lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 36 4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 38 4.1.4 Đặc điểm về phương pháp điều trị của đối tượng nghiên cứu 39 4.2 Sự thay đổi nồng độ huyết thanh các marker khối u sau điều trị 39 4.2.1 Sự thay đổi nồng độ trung bình của các marker khối u sau điều trị 39 4.2.2 Tỷ lệ đáp ứng của các marker khối u sau điều trị 40 4.3 Mối liên quan giữa sự thay đổi của các marker khối u với sự thay của CĐHA và sự thay đổi của tình trạng sức khỏe sau điều trị 40 4.3.1 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự đáp ứng của CĐHA sau điều trị 40 4.3.2 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự xuất hiện của tổn thương mới sau điều trị. 41 4.3.3 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự cải thiện tình trạng sức khỏe sau điều trị 41 4.4 Sự thay đổi của các marker khối u sau điều trị theo đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 42 KẾT LUẬN 43 1. Đặc điểm của bệnh nhân UTBMTBG 43 2. Sự thay đổi nồng độ huyết thanh các marker khối u sau điều trị 43 KIẾN NGHỊ 45
  9. DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1. Hướng dẫn chuẩn đoán HCC của hội gan mật châu Âu 7 Hình 1.2. Hướng dẫn chẩn đoán HCC của hội gan mật Hoa Kỳ 8 Hình 1.3. Mô phỏng cấu trúc phân tử AFP[22] 13 Hình 1.4. Mô phỏng cấu trúc phân tử Prothrombin và PIVKA-II [22] 13 DANH MỤC BẢNG Bảng 1-1 Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC[5] 9 Bảng 1-2 Mức độ xơ gan theo Child-Pugh[19] 10 Bảng 1-3 Điểm toàn trạng (ECOG) [19] 10 Bảng 3-1. Tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 22 Bảng 3-2. Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo BCLC 24 Bảng 3-3. Mức độ xơ gan trước điều trị 24 Bảng 3-4. Số lượng khối u gan trên CĐHA trước điều trị 25 Bảng 3-5. Đặc điểm về giá trị của các Marker HCC trước điều trị 25 Bảng 3-6. Phương pháp điều trị của bệnh nhân 25 Bảng 3-7. Sự thay đổi nồng độ trung bình các Marker khối u 26 Bảng 3-8. Tỷ lệ đáp ứng của các marker khối u sau điều trị 26
  10. DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3-1. Yếu tố nguy cơ gây HCC 23 Biểu đồ 3-2. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị 23 Biểu đồ 3-3. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo sự đáp ứng của CĐHA sau điều trị 27 Biểu đồ 3-4. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo sự xuất hiện tổn thương mới sau điều trị 28 Biểu đồ 3-5. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo sự cả thiện sức khỏe 29 Biểu đồ 3-6. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo giai đoạn HCC sau điều trị 30 Biểu đồ 3-7. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo sự mức độ xơ gan sau điều trị 31 Biểu đồ 3-8. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo số lượng khối u sau điều trị 32 Biểu đồ 3-9. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo phương pháp điều trị sau điều trị 33 Biểu đồ 3-10. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo giới tính sau điều trị 34
  11. ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong những loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, là loại ung thư có số người mắc đứng thứ 5 ở nam giới và đứng thứ 7 ở nữ giới, nó cũng là một trong ba loại ung thư gây tử vong nhiều nhất trên toàn thế giới[1, 2]. Trên toàn thế giới, ước tính có khoảng 1 triệu ca mắc mới mỗi năm. Việt nam là nước nằm trong khu vực Đông Nam Á, là một trong các khu vực có tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan cao nhất, ước tính mỗi năm có tới 10.000 ca mắc mới trên cả nước, là loại ung thư đứng hàng thứ 2 về tỉ lệ mắc và hàng đầu về tỉ lệ tử vong[3, 4]. Bệnh diễn biến nhanh và có tiên lượng xấu nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời. Cùng với chẩn đoán hình ảnh, các marker huyết thanh khối u có một vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán cũng như theo dõi kết quả điều trị và theo dõi sự tái phát của ung thư biểu mô tế bào gan. Thông thường nếu bệnh nhân đáp ứng với điều trị thì nồng độ các marker khối u trong máu sẽ giảm so với trước điều trị, ngược lại nếu bệnh nhân không đáp ứng hoặc có xuất hiện tổn thương mới sau điều trị thì nồng độ các marker khối u trong máu sẽ tăng. Từ trước đến nay AFP là marker khối u được sử dụng rộng rãi nhất để đánh giá kết quả và theo dõi sự tái phát sau điều trị HCC[5, 6]. Tuy nhiên các nghiên cứu gần đây cho thấy AFP chỉ tăng trong khoảng 60% các trường hợp HCC và trên thực tế lâm sàng có nhiều bệnh nhân không đáp ứng với điều trị hoặc có xuất hiện tổn thương mới sau điều trị nhưng nồng độ AFP trong huyết thanh lại giảm một cách rõ rệt. Đó chính là những hạn chế của AFP trong việc chẩn đoán và theo dõi sau điều trị HCC. Trong khi đó AFP-L3 và PIVKA-II là những marker khối u được phát hiện và ứng dụng sau AFP, giúp tăng khả năng chẩn đoán HCC. Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu khẳng định vai trò của sự kết hợp AFP-L3 với PIVKA-II và AFP so với AFP đơn thuần trong việc chẩn đoán cũng như đánh giá kết quả điều trị và theo dõi sự tái phát của ung thư biểu mô tế bào gan[7, 8]. 1
  12. Tại Việt nam, bộ 3 marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II mới được đưa vào sử dụng trong chẩn đoán và đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan trong những năm gần đây. Cho đến thời điểm hiện tại chúng tôi nhận thấy rằng ở Việt Nam có rất ít công trình nghiên cứu về vai trò của bộ 3 marker này trong việc đánh giá kết quả và theo dõi sự tái phát sau điều trị của ung thư biểu mô tế bào gan. Do vậy chúng tôi thực hiện đề tài: “Đánh giá sự thay đổi nồng độ AFP, AFP-L3 và PIVKA-II huyết thanh trước và sau điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan” với hai mục tiêu: 1. Mô tả một số đặc điểm của các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. 2. Đánh giá sự thay đổi nồng độ AFP, AFP-L3 và PIVKA-II huyết thanh trước và sau điều trị ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. 2
  13. CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan 1.1.1 Định nghĩa Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là ung thư xuất phát từ tế bào gan, chiếm tới 90% các trường hợp ung thư gan. Các khối u ác tính xuất phát từ các tế bào biểu mô đường mật, u mạch máu, u tế bào Kuffer, Sarcom tế bào Kuffer là ung thư gan nguyên phát nhưng không phải HCC[9]. 1.1.2 Dịch tễ học Ung thư biểu mô tế bào gan là bệnh ung thư thường gặp chiếm khoảng 5,6-7,2% các loại ung thư, đứng hàng thứ 5 về tần suất gặp và hàng thứ 4 về số ca tử vong hàng năm trong các loại ung thư. Mỗi năm, ước tính có thêm 782000 ca mới mắc và 746000 người bệnh tử vong do ung thư biểu mô tế bào gan[10]. Tại Việt Nam, UTBMTBG đứng thứ 2 ở nam giới và đứng thứ 3 ở nữ giới với tỷ lệ mắc bệnh và tỷ lệ tử vong rất cao, đứng thứ nhất ở cả hai giới. Trung bình mỗi năm tại nước ta ghi nhận gần 22000 ca ung thư gan mới mắc và gần 21000 ca tử vong[10]. 1.1.3 Các yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan Có nhiều yếu tố nguy cơ gây nên HCC, trong đó các yếu tố nguy cơ chính là: - Vi rút viêm gan B: HBV Là một trong các YTNC chính gây HCC. Trên thế giới có khoảng từ 350-400 triệu người mang HBV mạn tính. Nguy cơ của những người mang HBV mạn tính bị HCC cao hơn người bình thường tới hàng trăm lần[11]. - Vi rút viêm gan C: Trên thế giới có khoảng 170-200 triệu người mang HCV mạn tính. Tỷ lệ HCC ở người xơ gan do HCV là 25-30%[11]. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy HBV và HCV là những nguyên nhân chủ yếu dẫn đến HCC[12, 13]. 3
  14. - Rượu: Khi lượng alcohol dùng >80g/ngày và kéo dài thì nguy cơ bị ung thư gan tăng lên, tuy nhiên cơ chế chủ yếu là thông qua xơ gan[4]. Tiến triển tự nhiên của tổn thương gan do rượu là từ viêm gan do rượu sau đó đến gan thoái hóa mỡ và xơ gan rồi ung thư biểu mô tế bào gan. Rượu gây tổn thương gan thông qua các nội độc tố, các chất oxy hóa và quá trình viêm[5]. - Xơ gan: Đa số HCC phát triển trên nền gan xơ, xơ gan càng nặng thì khả năng bị HCC càng cao[4]. - Aflatoxin B1: Là một độc tố được tạo ra bởi nấm Aspergillus, loại nấm này phát triển rất nhanh trong lương thực, thực phẩm: gạo, nhô, khoai, sắn, đậu khi bảo quản trong môi trường nóng ẩm. Aflatoxin B1 là một chất gây ung thư rất mạnh, nó gắn vào DNA gây tổn thương tế bào và đột biến gen P53[4]. - Một số yếu tố nguy cơ khác: Thuốc lá, thuốc tránh thai đường uống, gan nhiễm sắt, chế độ ăn, uống cà phê, tác động của gen cũng là các yếu tố nguy cơ gây HCC[5]. 1.1.4 Triệu chứng lâm sàng HCC ở giai đoạn sớm thường không có triệu chứng, phần lớn các bệnh nhân được phát hiện một cách tình cờ. Khi có triệu chứng lâm sàng thì bệnh thường đã ở giai đoạn muộn. Có thể gặp các triệu chứng sau. 1.1.4.1 Triệu chứng cơ năng - Gầy sút nhanh. - Đau hạ sườn phải. - Mệt mỏi, ăn kém, chướng bụng. - Có thể khó thở khi khối u to chèn ép hoặc xâm lấn vào cơ hoành hoặc di căn phổi. - Một số trường hợp có sốt. 4
  15. 1.1.4.2 Triệu chứng thực thể[5] - Gan to, thường không đều, bề mặt có thể nhẵn hoặc lổn nhổn, mật độ chắc cứng, có thể đau, một số trường hợp nghe có tiếng thổi khi khối u tăng sinh mạch nhiều, có thông động tĩnh mạch hoặc chèn ép mạch. - Các triệu chứng khác đi kèm như: Cổ chướng, tuần hoàn bàng hệ, vàng da, xuất huyết dưới da - Khi người bệnh đã có di căn, có thể sờ thấy hạch thường ở vùng hạ đòn phải. Tràn dịch màng phổi khi di căn phổi, đau xương khi di căn xương 1.1.5 Triệu chứng cận lâm sàng 1.1.5.1 Xét nghiệm máu[14] - Định lượng các marker ung thư biểu mô tế bào gan: AFP, AFP-L3, PIVKA-II có thể tăng. - Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan: Billirubin máu, Albumin máu, tỷ lệ Prothrombin có thể bình thường hoặc thay đổi khi có xơ gan. - Một số trường hợp có thể tăng Calci máu do khối u sản xuất các chất giống hormone cận giáp, hoặc Glucose máu giảm do nhu cầu về đường tăng ở các khối u gan lớn. - Các xét nghiệm viêm gan B, viêm gan C có thể dương tính. 1.1.5.2 Chẩn đoán hình ảnh - Siêu âm là phương pháp không xâm nhập, dễ áp dụng, giá rẻ, độ nhạy cao. Siêu âm có thể phát hiện được các tổn thương kích thước nhỏ đến 5mm, phát hiện được 99% các u gan kích thước trên 2cm, trên 50% các tổn thương có kích thước 1-2cm và khoảng 20% các tổn thương dưới 1cm[15]. Bên cạnh đó siêu âm giúp đánh giá mức độ gan xơ, các dấu hiệu của tăng áp tĩnh mạch cửa như: lách to, giãn tĩnh mạch cửa, giãn tĩnh mạch lách và các tĩnh mạch tuần hoàn bàng hệ, cổ chướng. Các kỹ thuật siêu âm có chất tương phản và siêu âm Doppler cũng góp phần giúp phân biệt tổn thương lành tính hay ác tính. - Chụp CLVT: Trên phim chụp trước tiêm thuốc cản quang hình ảnh tùy vào kích thước u và các thành phần bên trong. Khối u nhỏ thường khá đồng nhất, u 5
  16. lớn không đồng nhất do có vùng hoại tử, chảy máu, mỡ. Sau tiêm thuốc cản quang khối UTBMTBG biểu hiện ngấm thuốc mạnh thì động mạch (25-30 giây) sau tiêm) và thải thuốc nhanh thì tĩnh mạch cửa (70-80 giây sau tiêm). - Ngoài ra chụp CLVT còn giúp phân giai đoạn UTBMTBG, phát hiện các biểu hiện xâm lấn, huyết khối tĩnh mạch cửa, thông động tĩnh mạch cửa, di căn, các biểu hiện của tăng áp lực tĩnh mạch cửa (lách to, giãn tĩnh mạch cửa và các tĩnh mạch tuần hoàn bàng hệ) - Chụp MRI: chụp MRI có độ nhạy cao trong chẩn đoán HCC. Có thể phát hiện được khối u nhỏ, có giá trị hơn CLVT trong đánh giá nhân vệ tinh, xâm lấn TM. Có thể phân biệt HCC với u máu, u gan thứ phát. Có thể chụp MRI khi siêu âm nghi ngờ có u nhỏ mà chụp CLVT không thấy hoặc u không rõ ràng. - Một số phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác cũng có thể được sử dụng để chẩn đoán HCC: Chụp mạch máu, chụp Positron cắt lớp (PET). 1.1.5.3 Tế bào học và mô bệnh học + Tế bào học Các đặc điểm của tế bào ung thư gan trên tiêu bản tế bào học gồm: tế bào kích thước to nhỏ khác nhau, đứng riêng rẽ hay từng bè gợi lại cấu trúc tế bào gan; có thể có các giọt mật trong nguyên sinh chất; nhân tế bào lớn, kiềm tính, có thể có nhân quái, nhân chia, có nhiều hạt nhân, nhân không điển hình, xuất hiện các hốc sáng bên trong bào tương, các thể vùi ưa acid hoặc bazơ. + Mô bệnh học Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán ung thư. Độ chính xác phụ thuộc vào kỹ thuật sinh thiết, vị trí, kích thước u và kinh nghiệm của nhà giải phẫu bệnh. Mô bệnh học UTBMTBG có đặc điểm tế bào tương tự như mô tả tế bào học, ngoài ra còn mô tả được sự sắp xếp của các tiểu thùy thành thể bè, thể ống tuyến, thể nhú, thể đảo hay thể không điển hình. 1.1.6 Vấn đề chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan 1.1.6.1 Khuyến cáo chẩn đoán HCC của một số hội gan mật trên thế giới a. Khuyến cáo chẩn đoán HCC của hội gan mật Châu Âu (EASL)[16] 6
  17. Hội gan mật Châu Âu chỉ sử dụng siêu âm để sàng lọc HCC mà không sử dụng các dấu ấn ung thư gan. Siêu âm sàng lọc được khuyến cáo sử dụng cho các bệnh nhân xơ gan. Chỉ định chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ chỉ được đặt ra khi khối u có kích thước từ 1 cm trở lên. Hình 1.1. Hướng dẫn chuẩn đoán HCC của hội gan mật châu Âu b. Khuyến cáo chẩn đoán HCC của hội gan mật Hoa Kỳ (AASLD)[17] Hội gan mật Hoa Kỳ cũng chỉ sử dụng siêu âm để sàng lọc HCC mà không sử dụng các dấu ấn ung thư gan. Siêu âm sàng lọc được khuyến cáo sử dụng cho các bệnh nhân xơ gan. Tuy nhiên điểm khác với khuyến cáo của hội gan mật Châu Âu ở chỗ siêu âm được thực hiện 3 tháng/lần. Chỉ định chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ chỉ được đặt ra khi khối u có kích thước từ 1 cm trở lên. 7
  18. Hình 1.2. Hướng dẫn chẩn đoán HCC của hội gan mật Hoa Kỳ 1.1.6.2 Hướng dẫn chẩn đoán HCC ở Việt Nam Theo hướng dẫn của Bộ Y tế tháng 12/2012 thì chỉ chẩn đoán xác định UTBMTBG khi có một trong 3 tiêu chuẩn sau[18] - Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là ung thư biểu mô tế bào gan. - Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ ổ bụng có cản từ + AFP tăng cao > 400 ng/ml. - Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ ổ bụng có cản từ + AFP tăng cao hơn bình thường nhưng chưa đến 400 ng/ml + có nhiễm virus viêm gan B hoặc C. Có thể làm sinh thiết gan để chẩn đoán nếu bác sỹ lâm sàng thấy cần thiết. 1.1.7 Chẩn đoán giai đoạn HCC Có nhiều bảng phân loại giai đoạn như phân loại theo TNM, phân loại theo Okuda, phân loại theo Barcelona , trong đó phân loại giai đoạn theo Barcelona (BCLC) được áp dụng rộng rãi nhất. 8
  19. Bảng 1-1 Phân chia giai đoạn bệnh theo BCLC[5] Giai đoạn EC Hình thái k Ok Chức năng gan BCLC OG hối u uda Rất 0 0 1 khối <2cm I ALTMC và Bilirubin sớm máu bình thường A1 0 1 khối <5cm I ALTMC và Bilirubin Sớm máu bình thường A2 0 1 khối <5cm I Tăng ALTMC và Bilirubin máu bình thường A3 0 1 khối <5cm I ALTMC và Bilirubin máu tăng A4 0 3 khối <3cm I-II Child-Pugh: A-B Trung B 0 Khối lớn, I-II Child-Pugh: A-B gian nhiều khối Tiến C 1-2 Xâm lấn I-II Child-Pugh: A-B triển mạch, di căn Cuối D 3-4 Xâm lấn III Child-Pugh: C mạch, di căn 9
  20. Mức độ xơ gan theo Child-Pugh và điểm toàn trạng được tính như sau: Bảng 1-2 Mức độ xơ gan theo Child-Pugh[19] Các chỉ số đánh giá 1 điểm 2 điểm 3 điểm Hội chứng não gan Không Nhẹ Nặng Cổ chướng Không Ít Vừa, nhiều Bilirubin huyết thanh (µmol/L) 50 Albumin huyết thanh (g/L) >35 28–35 54 45–54 2,2 Xếp loại Child-Pugh: A: 5-6 điểm, B: 7-9 điểm, C: 10-15 điểm Bảng 1-3 Điểm toàn trạng (ECOG) [19] Mức ECOG độ 0 Hoạt động bình thường, có thể thực hiện các hoạt động mà không bị hạn chế. 1 Hạn chế hoạt động gắng sức nhưng đi lại được và có thể thực hiện các công việc nhẹ: nội trợ nhẹ, công việc văn phòng 2 Đi lại được và tự chăm sóc bản thân nhưng không thực hiện được công việc. Trên 50% thời gian trong ngày đi lại được. 3 Chăm sóc hạn chế bản thân, nằm trên giường hoặc ghế trên 50% thời gian trong ngày. 4 Liệt giường, không thể tự chăm sóc bản thân, toàn bộ thời gian trong ngày nằm trên giường và ghế. 5 Tử vong 10
  21. 1.1.8 Chẩn đoán phân biệt[5, 14, 18] HCC cần chẩn đoán phân biệt với một số tình trạng bệnh lý sau: - Abces gan: thường gan to và đau, có điểm đau chói, có hội chứng nhiễm trùng. Siêu âm thấy hình ảnh ổ giảm âm, chọc hút có mủ. - Ung thư gan thứ phát: + Thường thứ phát sau ung thư ống tiêu hóa, ung thư phế quản, ung thư vú + Thường xuất hiện trên gan lành, không có triệu chứng của viêm gan mạn. + Có triệu chứng của cơ quan đích, siêu âm thường có nhiều khối trong gan có hình ảnh mắt trâu (Trung tâm tăng âm, xung quanh có viền giảm âm). AFP không tăng. - U gan lành tính: thường trên nền gan bình thường, không có triệu chứng cơ năng và thực thể. Chụp Ct Scan và cộng hưởng từ khối u không có đặc điểm của HCC. - Các ung thư gan nguyên phát không phải HCC: Ung thư biểu mô tế bào đường mật, U tế bào kuffer, sarcom tế bào kuffer, sarcom xơ sợi, sarcom mỡ, sarcom cơ trơn Để phân biệt cần làm định lượng AFP và sinh thiết gan hoặc tế bào học. 1.1.9 Phương pháp điều trị HCC Có nhiều phương pháp điều trị HCC, có thể phối hợp các phương pháp nhằm làm tăng hiệu quả điều trị và kéo dài thời gian sống thêm. Việc chọn lựa và phối hợp các phương pháp điều trị được quyết định bởi giai đoạn của bệnh và tình trạng chung của bệnh nhân[18]. Sau đây là các phương pháp điều trị HCC hiện đang được áp dụng. 1.1.9.1 Các phương pháp điều trị triệt căn - Phẫu thuật cắt gan. - Ghép gan. - Tiêm cồn qua da (PEI). - Đốt sóng cao tần (RFA). 11
  22. 1.1.9.2 Các phương pháp điều trị tạm thời - Nút mạch hóa chất (TACE). - Điều trị đích. - Hóa trị liệu. - SIRT - Điều trị triệu chứng. 1.2 Các marker khối u AFP, AFP-L3, PIVKA-II 1.2.1 AFP (Alpha Fetoprotein) - AFP là một protein bào thai, được phát hiện từ năm 1963 bởi Abelev[20] và là marker được sử dụng rộng rãi nhất hiện nay để chẩn đoán và theo dõi sau điều trị HCC. Bình thường, sau khi sinh, nồng độ AFP giảm thấp, chỉ còn một lượng nhỏ khoảng dưới 10ng/ml do gan, niêm mạc đường tiêu hóa sản xuất. AFP cao ở bệnh nhân ung thư gan, xơ gan và suy gan. Các giá trị ngưỡng thường được sử dụng là 200 ng/ml và 400 ng/ml[21]. Ngoài ra, AFP còn có giá trị trong việc theo dõi, đánh giá điều trị và tiên lượng UTBMTBG[5, 6]. 1.2.2 AFP-L3 - AFP-L3 là một trong 3 dạng đồng phân của AFP (AFP-L1, AFP-L2, AFP- L3). Các dạng này có khả năng gắn vào Lens culinaris agglutinin (LCA) với các ái lực khác nhau. AFP-L3 là đồng phân có ái lực cao đối với LCA. AFP- L3 đặc hiệu cho HCC bởi vì nó chỉ được sản xuất bởi các tế bào gan ác tính. Vì vậy việc định lượng AFP-L3 huyết thanh và đánh giá tỷ lệ % của nó với mức độ AFP toàn phần có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán sớm HCC[22]. Mốc trên 10% của AFP-L3 so với AFP toàn phần được dùng làm giới hạn để chẩn đoán HCC. 12
  23. Hình 1.3. Mô phỏng cấu trúc phân tử AFP[22] 1.2.3 PIVKA-II - PIVKA-II (hay Des- Gama- Carboxyprothrombin -DCP) là một Prothrombin bất thường do thiếu sự hoạt hóa gama carboxylase dẫn đến giảm sự gắn nhóm Carboxyl vào phần acid glutamic ở đoạn có đầu N tận cùng. PIVKA-II được tổng hợp bởi các tế bào ung thư trong bệnh ung thư biểu mô tế bào gan. Sản xuất PIVKA-II không tăng trong viêm gan siêu vi mãn tính hoặc xơ gan, và nó được xem là có đặc hiệu cao đối với chẩn đoán HCC. Mốc trên 40 mAU/mL được dùng làm giới hạn để chẩn đoán HCC[5]. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy PIVKA-II có độ nhạy cao hơn và có giá trị độc lập so với AFP trong việc chẩn đoán sớm HCC, kết hợp PIVKA-II với AFP và AFP-L3 làm tăng tỷ lệ phát hiện HCC[23, 24] Hình 1.4. Mô phỏng cấu trúc phân tử Prothrombin và PIVKA-II [22] 13
  24. - Từ năm 2008, Hiệp hội gan mật Nhật Bản (Japan Society of Hepatology - JSH) đã đưa ra guideline tầm soát HCC bằng cách sử dụng 3 marker PIVKA- II, AFP và AFP-L3[22]. 1.3 Các nghiên cứu về sự thay đổi của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II sau điều trị 1.3.1 Nghiên cứu trên thế giới AFP được phát hiện và đưa vào ứng dụng như một marker của HCC từ năm 1963 bởi Abelev, từ trước đến nay AFP là marker được sử dụng rộng rãi nhất trong chẩn đoán và theo dõi điều trị HCC[5, 6]. AFP-L3 là một trong ba dạng đồng phân của AFP, là dạng đồng phân có ái lực với Lectin, đây cũng là một loại marker trong bệnh HCC. PIVKA-II được phát hiện và đưa vào ứng dụng như một marker của HCC từ năm 1984 bởi Liebman và được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán và theo dõi điều trị HCC. Trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về sự kết hợp của các marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trong việc theo dõi sau điều trị HCC, sau đây là một vài nghiên cứu trong số đó. - Nghiên cứu hồi cứu của Aoyagi Y và cộng sự năm 1996 trên 245 bệnh nhân HCC có khối u tái phát sau điều trị. Tiến hành đánh giá nồng độ đồng thời của AFP và PIVKA-II ở 2 thời điểm: thời điểm sau điều trị và thời điểm khi có khối u tái phát. Kết quả thấy rằng 69% bệnh nhân có tăng nồng độ AFP, 51% bệnh nhân có tăng nồng độ PIVKA-II, 45% bệnh nhân tăng nồng độ cả AFP và PIVKA-II, 14% bệnh nhân có tăng nồng độ một trong hai marker khi có khối u tái phát. Kết luận: xét nghiệm đồng thời AFP và PIVKA-II sau điều trị hữu ích cho việc theo dõi tái phát ở bệnh nhân HCC, sự giảm tới mức bình thường của một trong 2 marker không phải lúc nào cũng cho thấy sự vắng mặt của khối u tái phát[25]. - Nghiên cứu hồi cứu của Kaibori M năm 2004 trên 143 bệnh nhân HCC có tái phát khối u sau phẫu thuật. Tiến hành đánh giá nồng độ AFP và PIVKA-II ở thời điểm sau phẫu thuật và thời điểm có khối u tái phát (≤1 năm kể từ khi phẫu thuật). Kết quả: tỷ lệ sống sót ở thời điểm 3 năm sau phẫu thuật của các nhóm bệnh nhân như sau: 15,9% ở nhóm AFP tăng + PIVKA-II tăng, 47,2% ở nhóm 14
  25. AFP tăng + PIVKA-II không tăng, 44,8% ở nhóm AFP không tăng + PIVKA- II tăng, 61,1% ở nhóm AFP không tăng + PIVKA-II không tăng[26]. - Nghiên cứu của Yamamoto và cộng sự năm 2010 trên 77 bệnh nhân HCC sau phẫu thuật. Tiến hành đo nồng độ đồng thời của PIVKA-II, AFP và AFP-L3 ở thời điểm 1 tháng sau phẫu thuật. Kết quả: sự tăng nồng độ các marker phản ánh tình trạng khối u tăng kích thước, xâm nhập mạch máu hoặc di căn nội tạng và PIVKA-II tỏ ra hiệu quả hơn AFP và AFP-L3 trong việc dự đoán tái phát của HCC sau điều trị phẫu thuật[27]. - Nghiên cứu phân tích gộp của Xu XS và cộng sự năm 2012 . Đánh giá mối liên quan giữa sự đáp ứng về CĐHA và sự đáp ứng về AFP. Đáp ứng về CĐHA được đánh giá dựa theo tiêu chuẩn mRECIST, đáp ứng về AFP lấy giá trị cut off là AFP sau điều trị giảm >20% so với trước điều trị. Kết quả: trong nhóm đáp ứng về AFP thì đáp ứng về CĐHA là 86,9%, trong nhóm không đáp ứng về AFP thì đáp ứng về CĐHA là 51,0%, tình trạng đáp ứng về AFP có liên quan với tình trạng đáp ứng về chẩn đoán hình ảnh sau điều trị[28]. - Nghiên cứu của Park H và cộng sự năm 2012 trên 327 bệnh nhân điều trị bằng TACE. Đánh giá mối liên quan giữa sự đáp ứng về CĐHA và sự đáp ứng về marker khối u sau điều trị. Đáp ứng về CĐHA được đánh giá dựa theo tiêu chuẩn mRECIST, đáp ứng về AFP lấy giá trị cut off là AFP sau điều trị giảm >50% so với trước điều trị. Kết quả: ở nhóm bệnh nhân có PIVKA-II trước điều trị cao cho thấy 88,2% đáp ứng về CĐHA và 91,4% đáp ứng về marker, ở nhóm bệnh nhân có AFP trước điều trị cao cho thấy 89,5% đáp ứng về CĐHA và 91,1% đáp ứng về marker, sự đáp ứng của AFP và PIVKA-II sau điều trị có sự tương quan đáng kể với đáp ứng về CĐHA sau điều trị[29]. - Nghiên cứu hồi cứu của Lee S và cộng sự năm 2013 trên 412 bệnh nhân HCC có liên quan đến HBV được điều trị bằng RFA kết luận rằng PIVKA-II là một dấu ấn sinh học hữu ích để dự đoán sự sống còn và tái phát sau điều trị[30]. - Nghiên cứu phân tích gộp của Park H và cộng sự năm 2013 kết luận rằng đo nồng độ AFP và PIVKA-II trước và sau điều trị có ý nghĩa trong việc đánh giá kết quả điều trị và dự đoán tái phát của HCC[7]. 15
  26. 1.3.2 Nghiên cứu tại Việt Nam - Nghiên cứu của Đào Việt Hằng năm 2016 trên 130 bệnh nhân điều trị HCC bằng RFA cho thấy có 53,1% và 51,5% số bệnh nhân cải thiện tình trạng lâm sàng, 86,8% và 86,8% số bệnh nhân giảm AFP, 96,1% và 96,2% số bệnh nhân đáp ứng về CĐHA tương ứng sau điều trị 1 tháng và 3 tháng[31]. - Nghiên cứu của Mai Hồng Bàng và cộng sự năm 2001 trên 100 bệnh nhân điều trị HCC bằng TACE cho thấy có 79% số bệnh nhân cải thiện tình trạng lâm sàng, 45% số bệnh nhân giảm AFP sau điều trị. - Nghiên cứu của Nguyễn Bá Vượng năm 2018 trên 39 bệnh nhân điều trị HCC bằng TACE hoặc RFA cho thấy tỷ lệ đáp ứng sau 1 và 3 tháng điều trị của AFP là 71,4% và 60%; của AFP-L3 là 76,9% và 73,7%; của PIVKA-II là 83,9% và 77,3% và của bộ ba marker là 69,2% và 58,6%. 16
  27. CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu được thực hiện trên 50 bệnh nhân UTBMTBG điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai đáp ứng tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ. Dữ liệu bệnh nhân được lưu trữ tại kho hồ sơ, phòng Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai. 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân - Bệnh nhân được chẩn đoán UTBMTBG theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam năm 2012[18]. - Bệnh nhân được làm xét nghiệm định lượng bộ ba marker AFP, AFP-L3, PIVKA-II trước và sau điều trị. - Bệnh nhân có hồ sơ ghi chép đầy đủ các thông tin liên quan đến nghiên cứu. 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ - Không có đủ các tiêu chuẩn trên. - Bệnh nhân có UTBMTBG nhưng không phải ung thư nguyên phát. 2.2 Địa điểm và thời gian nghiên cứu - Địa điểm nghiên cứu: Tại Trung tâm Y hoc hạt nhân và Ung bướu bệnh viện Bạch Mai. - Thời gian nghiên cứu: tháng 6/2019- tháng 12/2019. 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu - Thiết kế nghiên cứu mô tả hồi cứu. 2.3.2 Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu Cỡ mẫu thuận tiện bao gồm tất cả bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn lựa chọn trong thời gian tiến hành nghiên cứu. 17
  28. Trong nghiên cứu này chúng tôi chọn được 50 bệnh nhân tham gia nghiên cứu để đánh giá sự thay đổi nồng độ của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trước và sau điều trị. 2.3.3 Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu - Thu thập toàn bộ bệnh án của các bệnh nhân UTBMTBG thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, sắp xếp bệnh án theo từng bệnh nhân và thứ tự thời gian. - Thu thập thông tin, số liệu về bệnh nhân dựa trên hồ sơ bệnh án theo một mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân thống nhất. 2.4 Các thông số nghiên cứu 2.4.1 Các biến số về lâm sàng - Tuổi. - Giới. - Yếu tố nguy cơ: HBV, HCV, nghiện rượu, không rõ. - Nhóm triệu chứng cơ năng: Mệt mỏi, đau vùng gan, gầy sút cân. - Nhóm triệu chứng thực thể: Hoàng đảm, cổ chướng, gan to. - Phương pháp điều trị: Phẫu thuật, TACE, RFA, SIRT. - Cải thiện sức khỏe sau điều trị. 2.4.2 Các biến số về xét nghiệm - Nồng độ AFP huyết thanh trước điều trị. - Nồng độ AFP huyết thanh sau điều trị. - Nồng độ AFP-L3 huyết thanh trước điều trị. - Nồng độ AFP-L3 huyết thanh sau điều trị. - Nồng độ PIVKA-II huyết thanh trước điều trị. - Nồng độ PIVKA-II huyết thanh sau điều trị. - Tình trạng đáp ứng của AFP sau điều trị. 18
  29. - Tình trạng đáp ứng của AFP-L3 sau điều trị. - Tình trạng đáp ứng của PIVKA-II sau điều trị. 2.4.3 Các biến số về CĐHA - Số lượng khối u gan trên CĐHA trước điều trị. - Tình trạng đáp ứng của CĐHA sau điều trị. 2.4.4 Các biến số về giai đoạn bệnh - Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo BCLC. - Mức độ xơ gan theo Child-Pugh. 2.5 Xử lý số liệu - Số liệu nghiên cứu được xử lý bằng phần mềm SPSS 20.0. - Tính tỷ lệ % cho các biến định tính, giá trị trung bình cho các biến định lượng. - Sử dụng các thuật toán kiểm định X²-test, Fisher’s Exact-test, Phi and Cramer’s-test để so sánh các tỷ lệ. - Sử các thuật toán kiểm định T-test, Wilcoxon-test để so sánh các giá trị trung bình. - Tính độ nhạy, độ đặc hiệu của marker khối u trong việc phát hiện sự đáp ứng của CĐHA. 2.6 Định nghĩa về sự đáp ứng sau điều trị HCC trong nghiên cứu này 2.6.1 Định nghĩa về sự đáp ứng của marker khối u - Nghiên cứu này lấy giá trị bình thường của các marker ung thư như sau: AFP ≤ 10 ng/mL, AFP-L3 ≤ 10%, PIVKA-II ≤ 40 mAU/mL. Trên mức này gọi là cao. - Bộ ba marker là sự kết hợp của 3 marker: AFP, AFP-L3 và PIVKA-II. - Nếu có ít nhất 1 trong 3 marker AFP, AFP-L3, PIVKA-II có giá trị cao trước điều trị thì bộ ba marker được gọi là có giá trị cao trước điều trị. - Các marker được gọi là đáp ứng sau điều trị nếu giá trị của chúng sau điều trị giảm > 20% so với trước điều trị (Theo nhiều nghiên cứu trên thế giới[27, 28]). 19
  30. - Bộ 3 marker được gọi là đáp ứng sau điều trị nếu các marker thành phần đều đáp ứng sau điều trị, nếu có ít nhất 1 marker không đáp ứng thì bộ 3 marker được gọi là không đáp ứng sau điều trị. 2.6.2 Định nghĩa về sự đáp ứng của CĐHA Sự đáp ứng về CĐHA được đánh giá dựa theo tiêu chuẩn mRECIST[32] - Đáp ứng hoàn toàn: không còn hình ảnh ngấm thuốc thì động mạch trong bất kì khối u nào. - Đáp ứng một phần: giảm ít nhất 30% tổng kích thước vùng ngấm thuốc thì động mạch. - Bệnh giai đoạn ổn định: giữa giai đoạn đáp ứng một phần và giai đoạn tiến triển. - Bệnh tiến triển: tăng ít nhất 20% tổng kích thước vùng ngấm thuốc thì động mạch hoặc xuất hiện tổn thương mới sau điều trị. - Xuất hiện tổn thương mới được định nghĩa là: + Khi có khối mới > 1 cm xuất hiện trên hình ảnh cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ và có tính chất ngấm thuốc điển hình của HCC. + Hoặc có huyết khối tĩnh mạch cửa mới xuất hiện trên hình ảnh cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ. Như vậy quy ước: - Bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn và bệnh nhân đáp ứng một phần được xếp vào nhóm bệnh nhân có đáp ứng với điều trị. 2.7 Đạo đức nghiên cứu - Các thông tin thu thập chỉ dùng vào mục đích nghiên cứu, không tiết lộ thông tin cá nhân, bệnh tình của đối tượng tham gia nghiên cứu. - Nghiên cứu được thực hiện với sự đồng ý của Bệnh viện Bạch Mai và Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – bệnh viện Bạch Mai. 20
  31. 2.8 Sơ đồ nghiên cứu Bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan Xét nghiệm AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trước điều trị Điều trị Xét nghiệm AFP, AFP-L3 và PIVKA-II sau điều trị Thu thập, xử lý số liệu Kết quả và bàn luận 21
  32. CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu Bảng 3-1. Tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu Tuổi ≤ 40 41-50 51-60 61-70 > 70 Tổng n 3 4 17 19 7 50 % 6 8 34 38 14 100 Tuổi trung bình: 59,78±10,64 Giới Nam Nữ Tổng n 43 7 50 % 86 14 100 Tỷ lệ: Nam/Nữ = 6,14/1 Nhận xét: - Tuổi mắc bệnh trung bình của cả hai giới là 59,78±10,64. Kiểm định T-test thấy không có sự khác biệt về tuổi trung bình của hai giới (p= 0,532). Tuổi mắc bệnh trẻ nhất là 25, già nhất là 77. Nhóm tuổi có tỷ lệ mắc bệnh thấp nhất là ≤ 40 tuổi, có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất là 61-70 tuổi. - Nam giới chiếm tỷ lệ 86%, nữ giới chiếm tỷ lệ 14%. Tỷ lệ Nam/Nữ là 6,14/1. 22
  33. 3.1.2 Đặc điểm về lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu Tỷ lệ % 100 80 80 60 40 28 20 20 6 8 0 VGB VGC Rượu VGB + Rượu Không rõ Biểu đồ 3-1. Yếu tố nguy cơ gây HCC Nhận xét: Bệnh nhân mắc virus viêm gan B chiếm tỷ lệ cao nhất (80%), bệnh nhân sử dụng rượu thường xuyên chiếm tỷ lệ cao thứ 2 (28%), bệnh nhân mắc virus viêm gan C chiếm 3%, bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ viêm gan B và nghiện rượu phối hợp chiếm 20%. Có 4 bệnh nhân không xác định được yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan, chiếm 8%. Tỉ lệ % 78 100 80 52 60 26 22 40 20 0 Đau HSP Sút cân Cổ chướng Vàng da Biểu đồ 3-2. Triệu chứng lâm sàng trước điều trị 23
  34. Nhận xét: - Các triệu chứng lâm sàng hay gặp nhất là gầy sút cân chiếm 78,0%. - Bệnh nhân có triệu chứng đau hạ sườn phải chiếm 52%, bệnh nhân có triệu chứng triệu chứng vàng da chiếm 26% và cổ chướng chiếm 22%. Bảng 3-2. Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo BCLC BCLC 0 A B C D Tổng n 2 14 25 9 0 50 % 4 28 50 18 0 100 Nhận xét: - Bệnh nhân ở giai đoạn BCLC B chiếm tỷ lệ cao nhất (50%), bệnh nhân ở giai đoạn BCLC A chiếm 28%, ở giai đoạn BCLC chiếm 18%. - Không có bệnh nhân nào ở giai đoạn BCLC D. - Bảng 3-3. Mức độ xơ gan trước điều trị Mức độ Không Child-Pugh Child-Pugh Child-Pugh Tổng xơ gan xơ gan A B C n 19 21 10 0 50 % 38 42 20 0 100 Nhận xét: - Trong nhóm nghiên cứu có 19 bệnh nhân không bị xơ gan, chiếm 38%. Tổng số bệnh nhân bị xơ gan chiếm 62%, trong đó xơ gan Child-Pugh A chiếm 42%, Child-Pugh B chiếm 20%, không có bệnh nhân nào ở mức độ xơ gan Child- Pugh C. 24
  35. 3.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu Bảng 3-4. Số lượng khối u gan trên CĐHA trước điều trị Số lượng U 1 2 3 >3 Tổng n 21 13 7 9 50 % 42 26 14 18 100 Nhận xét: - Trong nhóm nghiên cứu, bệnh nhân có 1 khối u gan chiếm tỷ lệ cao nhất là 42%. Bệnh nhân có 2 khối u chiếm tỷ lệ 26%. Bệnh nhân có 3 khối u chiếm tỷ lệ 14%. Trên 3 khối u có 9 bệnh nhân, chiếm tỷ lệ 18%. Bảng 3-5. Đặc điểm về giá trị của các Marker HCC trước điều trị Giá trị Cao Bình thường Tổng Marker n % n % n % AFP 40 80 10 20 50 100 AFP-L3 36 72 14 28 50 100 PIVKA-II 39 78 11 22 50 100 Nhận xét: - Bệnh nhân có AFP cao trước điều trị chiếm 80%; AFP-L3 cao trước điều trị chiếm 72% và PIVKA-II cao trước điều trị chiếm 78%. 3.1.4 Đặc điểm về phương pháp điều trị của đối tượng nghiên cứu Bảng 3-6. Phương pháp điều trị của bệnh nhân Phuơng Phẫu TACE Hóa SIRT TACE+RFA Tổng pháp điều trị thuật chất N 7 30 4 3 6 50 % 14 60 8 6 12 100 25
  36. Nhận xét: - Số bệnh nhân được điều trị bằng TACE chiếm 60%, điều trị bằng phẫu thuật chiếm 14%, phối hợp TACE và RFA chiếm tỷ lệ 12%. 3.2 Sự thay đổi nồng độ huyết thanh các marker khối u sau điều trị 3.2.1 Sự thay đổi nồng độ trung bình của các marker khối u sau điều trị Bảng 3-7. Sự thay đổi nồng độ trung bình các Marker khối u Giá trị Trước điều trị Sau điều trị Marker AFP (ng/mL) 452,244±793,100 269,136±643,214 AFP-L3 (%) 51,752±87.095 27,372±49,171 PIVKA-II (mAU/mL) 1578,020±2396,292 662,040±1285,185 Nhận xét: - Kiểm định Wilcoxon-Test cho thấy các giá trị trung bình của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II sau điều trị giảm một cách có ý nghĩa so với trước điều trị, với giá trị p lần lượt là: 0,005; 0,009 và 0,000. 3.2.2 Tỷ lệ đáp ứng của các marker khối u sau điều trị Bảng 3-8. Tỷ lệ đáp ứng của các marker khối u sau điều trị Đặc điểm Đáp ứng Không đáp ứng Tổng Marker n % n % n % AFP 33 66 17 34 50 100 AFP-L3 30 60 20 40 50 100 PIVKA-II 40 80 10 20 50 100 Bộ ba marker 20 40 30 60 50 100 Nhận xét: - Với AFP: Số bệnh nhân đáp ứng sau điều trị chiếm tỷ lệ 66%. - Với AFP-L3: Số bệnh nhân đáp ứng sau điều trị chiếm tỷ lệ 60%. 26
  37. - Với PIVKA-II: Số bệnh nhân đáp ứng sau điều trị chiếm tỷ lệ 80%. - Với bộ ba marker: Số bệnh nhân đáp ứng sau điều trị chiếm tỷ lệ 40%. 3.3 Mối liên quan giữa sự thay đổi của các marker khối u với sự thay đổi của CĐHA và sự thay đổi của tình trạng sức khỏe sau điều trị 3.3.1 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự đáp ứng của CĐHA sau điều trị Tỉ lệ % 93.3 100 90 90 75 76.7 80 65 65 60 CĐHA 60 40 Đáp ứng 35 35 40 Không đáp 25 23.3 ứng 20 10 10 6.7 0 Đáp ứng Không Đáp ứng Không Đáp ứng Không Đáp ứng Không đáp ứng đáp ứng đáp ứng đáp ứng AFP AFP-L3 PIVKA-II Bộ ba marker Biểu đồ 3-3. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo sự đáp ứng của CĐHA sau điều trị Nhận xét: - AFP: Có mối liên quan giữa sự đáp ứng của AFP với sự đáp ứng của CĐHA sau điều trị với p=0,000, OR=2,4 [0,4-13,8]. Độ nhạy của AFP trong việc phát hiện sự đáp ứng của CĐHA là 93,3%, độ đặc hiệu là 75%. - AFP-L3: Có mối liên quan giữa sự đáp ứng của AFP-L3 với sự đáp ứng của CĐHA sau điều trị với p=0,003, OR=1,64 [4,7-57,1]. Độ nhạy của AFP-L3 trong việc phát hiện sự đáp ứng của CĐHA là 76,7%, độ đặc hiệu là 65%. 27
  38. - PIVKA-II: Có mối liên quan giữa sự đáp ứng của PIVKA-II với sự đáp ứng của CĐHA sau điều trị với p=0,003, OR=2,06 [4,6-93]. Độ nhạy của PIVKA- II trong việc phát hiện sự đáp ứng của CĐHA là 90%, độ đặc hiệu là 65%. - Bộ ba marker: Có mối liên quan giữa sự đáp ứng của bộ ba marker với sự đáp ứng của CĐHA sau điều trị với p=0,000, OR=7,4 [1,4-37,9]. Độ nhạy của bộ ba marker trong việc phát hiện sự đáp ứng của CĐHA là 60%, độ đặc hiệu là 90%. 3.3.2 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự xuất hiện của tổn thương mới sau điều trị Tỷ lệ % 100 94.3 93.3 82.9 73.3 80 68.6 60 60 53.3 54.3 Tổn thương mới 46.7 45.7 40 không có 40 31.4 26.7 có 17.1 20 5.7 6.7 0 Đáp ứng Không Đáp ứng Không Đáp ứng Không Đáp ứng Không đáp ứng đáp ứng đáp ứng đáp ứng AFP AFP-L3 PIVKA-II Bộ ba marker Biểu đồ 3-4. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo sự xuất hiện tổn thương mới sau điều trị Nhận xét: - AFP: Có mối liên quan giữa sự không đáp ứng của AFP với sự xuất hiện tổn thương mới sau điều trị với p=0,000, OR=7,5 [1,8-31,9]. Độ nhạy của AFP trong việc phát hiện sự xuất hiện tổn thương mới là 73,3%, độ đặc hiệu là 82,9%. - AFP-L3: Có mối liên quan giữa sự không đáp ứng của AFP-L3 với sự xuất hiện tổn thương mới sau điều trị với p=0,059, OR=30,6 [8,7-107,2]. 28
  39. - PIVKA-II: Có mối liên quan giữa sự không đáp ứng của PIVKA-II với sự xuất hiện tổn thương mới sau điều trị với p=0,000, OR=5,3 [0,9-30,5]. Độ nhạy của PIVKA-II trong việc phát hiện sự xuất hiện tổn thương mới là 53,3%, độ đặc hiệu là 94,3%. - Bộ ba marker: Có mối liên quan giữa sự không đáp ứng của bộ ba marker với sự xuất hiện tổn thương mới sau điều trị với p=0,002, OR=6,0 [0,7-50,9]. Độ nhạy của bộ ba marker trong việc phát hiện sự xuất hiện tổn thương mới là 54,3%, độ đặc hiệu là 93,3%. 3.3.3 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự cải thiện tình trạng sức khỏe sau điều trị Tỉ lệ % 100 90 82.4 75 80 70 63.6 65 56.7 57.5 Cải thiện 60 43.3 42.5 sức khỏe 36.4 35 40 30 Có 25 17.6 Không 20 10 0 Đáp ứng Không Đáp ứng Không Đáp ứng Không Đáp ứng Không đáp ứng đáp ứng đáp ứng đáp ứng AFP AFP-L3 PIVKA-II Bộ ba marker Biểu đồ 3-5. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo sự cả thiện sức khỏe sau điều trị Nhận xét: - AFP: Có mối liên quan giữa sự đáp ứng của AFP với sự cải thiện sức khỏe sau điều trị với p=0,000. - AFP-L3: Có mối liên quan giữa sự đáp ứng của AFP-L3 với sự cải thiện sức khỏe sau điều trị với p=0,005. - PIVKA-II: Có mối liên quan giữa sự đáp ứng của PIVKA-II với sự cải thiện sức khỏe sau điều trị với p=0,002. 29
  40. - Bộ ba marker: Có mối liên quan giữa sự đáp ứng của bộ ba marker với sự cải thiện sức khỏe sau điều trị với p=0,000. 3.4 Sự thay đổi của các marker khối u sau điều trị theo đặc điểm của đối tượng nghiên cứu 3.4.1 Sự thay đổi của các Marker khối u sau điều trị theo giai đoạn HCC Tỉ lệ % 100 100 100 100 100 85.7 78.6 78.6 80 G I A I Đ O Ạ N 80 68 66.7 BCLC 0 56 57.1 60 BCLC A BCLC B 33.3 33.3 36 40 BCLC C 20 11.1 0 AFP AFP-L3 PIVKA-II Bộ ba marker Biểu đồ 3-6. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo giai đoạn HCC sau điều trị Nhận xét: - AFP: Kiểm định Phi and Cramer’s cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của AFP ở các nhóm bệnh nhân BCLC 0, BCLC A, BCLC B và BCLC C là không có sự khác biệt với p=0,096. - AFP-L3: Kiểm định Phi and Cramer’s cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của AFP-L3 ở các nhóm bệnh nhân BCLC 0, BCLC A, BCLC B và BCLC C là không có sự khác biệt với p=0,103. - PIVKA-II: Kiểm định Phi and Cramer’s cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của PIVKA-II ở các nhóm bệnh nhân BCLC 0, BCLC A, BCLC B và BCLC C là không có sự khác biệt với p=0,618. - Bộ ba marker: Kiểm định Phi and Cramer’s cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của bộ ba marker ở các nhóm bệnh nhân BCLC 0, BCLC A, BCLC B và BCLC C có sự khác biệt với p=0,046. 30
  41. 3.4.2 Sự thay đổi của các Marker khối u sau điều trị theo mức độ xơ gan TỈ LỆ % 100 89.3 75 80 71.4 64.3 62.5 Mức độ xơ gan 57.1 57.1 60 50 50 50 Không xơ gan 35.7 Childpugh A 40 Childpugh B 20 12.5 0 AFP AFP-L3 PIVKA-II Bộ ba marker Biểu đồ 3-7. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo sự mức độ xơ gan sau điều trị Nhận xét: - AFP: Kiểm định Phi and Cramer’s cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của AFP ở các nhóm bệnh nhân không xơ gan, xơ gan Child-Pugh A và xơ gan Child-Pugh B là không có sự khác biệt với p=0,299. - AFP-L3: Kiểm định Phi and Cramer’s cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của AFP-L3 ở các nhóm bệnh nhân không xơ gan, xơ gan Child-Pugh A và xơ gan Child-Pugh B là không có sự khác biệt với p=0,743. - PIVKA-II: Kiểm định Phi and Cramer’s cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của PIVKA-II ở các nhóm bệnh nhân không xơ gan, xơ gan Child-Pugh A và xơ gan Child-Pugh B là không có sự khác biệt với p=0,159. - Bộ ba marker: Kiểm định Phi and Cramer’s cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của bộ ba marker ở các nhóm bệnh nhân không xơ gan, xơ gan Child-Pugh A và xơ gan Child-Pugh B là không có sự khác biệt với p=0,123. 31
  42. 3.4.3 Sự thay đổi của các Marker khối u sau điều trị theo số lượng khối u Tỉ lệ % 100 100 81 76.2 76.2 77.8 80 71.4 66.7 66.7 69.2 Số lượng u 57.1 1 60 53.8 53.8 52.4 42.8 2 38.5 40 33.3 3 ≥ 4 20 0 AFP AFP-L3 PIVKA-II Bộ ba marker Biểu đồ 3-8. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo số lượng khối u sau điều trị Nhận xét: - AFP: Kiểm định Phi and Cramer’s cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của AFP ở các nhóm bệnh nhân có 1 khối u gan, có 2 khối u gan, có 3 khối u gan và có trên 3 khối u gan là không có sự khác biệt với p=0,237. - AFP-L3: Kiểm định Phi and Cramer’s cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của AFP-L3 ở các nhóm bệnh nhân có 1 khối u gan, có 2 khối u gan, cso 3 khối u gan và có trên 3 khối u gan là không có sự khác biệt với p=0,209. - PIVKA-II: Kiểm định Phi and Cramer’s cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của PIVKA-II ở các nhóm bệnh nhân có 1 khối u gan, có 2 khối u gan, có 3 khối u gan và có trên 3 khối u gan là không có sự khác biệt với p=0,256. - Bộ ba marker: Kiểm định Phi and Cramer’s cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của bộ ba marker ở các nhóm bệnh nhân có 1 khối u gan, có 2 khối u gan, có 3 khối u gan và có trên 3 khối u gan là không có sự khác biệt với p=0,230. 32
  43. 3.4.4 Sự thay đổi của các marker khối u theo phương pháp điều trị Tỉ lệ % 100 100 83.3 85.7 83.3 80 71.4 71.4 Phương pháp 66.7 66.7 66.766.7 63.3 66.7 điều trị 60 50 Phẫu thuật 46.7 TACE 40 33.3 33.3 TACE+RFA SIRT 20 0 AFP AFP-L3 PIVKA-II Bộ ba marker Biểu đồ 3-9. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo phương pháp điều trị sau điều trị Nhận xét: - AFP: Kiểm định Phi and Cramer’s cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của AFP ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng phẫu thuật, nhóm bệnh nhân điều trị bằng TACE, nhóm bệnh nhân điều trị phối hợp TACE và RFA và nhóm bệnh nhân điều trị SIRT là không có sự khác biệt với p=0,836. - AFP-L3: Kiểm định Phi and Cramer’s cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của AFP-L3 ở nhóm bệnh điều trị bằng phẫu thuật, nhóm bệnh nhân điều trị bằng TACE, nhóm bệnh nhân điều trị phối hợp TACE và RFA và nhóm bệnh nhân điều trị SIRT là không có sự khác biệt với p=0,115. - PIVKA-II: Kiểm định Phi and Cramer’s cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của PIVKA-II ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng phẫu thuật, nhóm bệnh nhân điều trị bằng TACE, nhóm bệnh nhân điều trị phối hợp TACE và RFA và nhóm bệnh nhân điều trị SIRT là không có sự khác biệt với p=0,842. - Bộ ba marker: Kiểm định Phi and Cramer’s cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của bộ ba marker ở nhóm bệnh nhân điều trị bằng phẫu thuật, nhóm bệnh nhân điều trị bằng TACE, nhóm bệnh nhân điều trị phối hợp TACE và RFA và nhóm bệnh nhân điều trị SIRT là không có sự khác biệt với p=0,219. 33
  44. 3.4.5 Sự thay đổi của các marker khối u theo giới tính Tỉ lệ % 100 85.7 83.7 80 62.8 60.5 57.1 57.1 Giới 60 41.9 Nam Nữ 40 28.6 20 0 AFP AFP-L3 PIVKA-II Bộ ba marker Biểu đồ 3-10. Tỷ lệ đáp ứng của các marker theo giới tính sau điều trị Nhận xét: - AFP: Kiểm định Phi and Cramer’s cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của AFP ở nhóm bệnh nhân nam và nhóm bệnh nhân nữ là không có sự khác biệt với p=0,235. - AFP-L3: Kiểm định Phi and Cramer’s cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của AFP-L3 ở nhóm bệnh nhân nam và nhóm bệnh nhân nữ là không có sự khác biệt với p=0,868. - PIVKA-II: Kiểm định Phi and Cramer’s cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của PIVKA-II ở nhóm bệnh nhân nam và nhóm bệnh nhân nữ là không có sự khác biệt với p=0,103. - Bộ ba marker: Kiểm định Phi and Cramer’s cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của bộ ba marker ở nhóm bệnh nhân nam và nhóm bệnh nhân nữ là không có sự khác biệt với p=0,332. 34
  45. CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 4.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu 4.1.1.1 Đặc điểm về tuổi Trong nghiên cứu của chúng tôi, tuổi mắc bệnh trung bình của bệnh nhân là 59,78±10,64, tuổi mắc bệnh trẻ nhất là 25, già nhất là 77, hai nhóm tuổi có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất là 51-60 tuổi và 61-70 tuổi, không có sự khác biệt về tuổi mắc bệnh trung bình giữa hai giới. Như vậy tuổi mắc bệnh là khá đa dạng ở tất cả các nhóm tuổi, có những bệnh nhân mắc bệnh khi tuổi còn khá trẻ, nhưng có những bệnh nhân mắc bệnh ở tuổi gần 80. Kết quả này cũng tương tự như các nghiên cứu về HCC ở Việt Nam. Nghiên cứu của Đào Việt Hằng từ năm 2011 đến 2016 trên 130 bệnh nhân RFA độ tuổi mắc bệnh trung bình là 57,5 ± 10,2 tuổi, tuổi mắc bệnh trẻ nhất là 30, tuổi mắc bệnh cao nhất là 81, nhóm tuổi có tỷ lệ mắc cao nhât cũng là 51-70 tuổi[31]. Nghiên cứu của Trần Văn Hợp và cs trên 562 bệnh nhân HCC từ năm 1990 đến 1999 nhóm tuổi có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất là từ 51 - 60 tuổi[25]. Theo Vũ Mạnh Duy nghiên cứu trên 120 bệnh nhân HCC năm 2017 độ tuổi mắc bệnh trung bình của bệnh nhân là 58±9,6 tuổi, nhóm tuổi có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất là 51-70 tuổi, tuổi trẻ nhất dưới 30 tuổi, tuổi già nhất là trên 80 tuổi[33]. Tuy nhiên kết quả nghiên cứu này lại có sự khác biệt so với các nghiên cứu trên thế giới. Theo kết quả nghiên cứu của các nước Phương Tây và Bắc Mỹ nhóm tuổi hay mắc UTBMTBG là trên 75 tuổi[5]. Nghiên cứu của Park năm 2016 trên 79 bệnh nhân HCC tại Hàn Quốc tuổi trung bình của bệnh nhân là 62,33 ± 10,9 tuổi, trong nghiên cứu này tỷ lệ bệnh nhân HCC có nhiễm HBV là 53,16%[34] Sự giống nhau và khác nhau như trên có lẽ là do đặc điểm về yêu tố nguy cơ gây nên HCC. Ở Việt nam có tỷ lệ mắc HBV cao, như nghiên cứu này của chúng tôi là 80% số bệnh nhân mắc HBV, nghiên cứu của Vũ Mạnh Duy là 81,92% số bệnh nhân mắc HBV[33], nghiên cứu của Đào Việt Hằng là 73,5% số bệnh nhân mắc HBV[31]. Mặt khác, HBV thường bị nhiễm từ lúc nhỏ, vậy nên tuổi mắc bệnh trung bình của bệnh nhân là thấp hơn so với nghiên cứu của 35
  46. Park tại Hàn Quốc và nghiên cứu của các nước phương tây và bắc mỹ, đây là những nơi có tỷ lệ mắc HBV thấp. Như vậy tuổi mắc bệnh cũng có mối liên quan với yếu tố dịch tễ học. 4.1.1.2. Đặc điểm về giới - Như đã trình bày trong phần dịch tễ học, nhìn chung tỷ lệ HCC ở nam cao hơn ở nữ. Trong nghiên cứu của chúng tôi nam giới chiếm tỷ lệ 86%, nữ giới chiếm tỷ lệ 14%, tỷ lệ nam/nữ là 6,14/1. Kết quả này cũng tương tự như các nghiên cứu về HCC khác. Ở Việt Nam, nghiên cứu của Vũ Mạnh Duy năm 2017 tỷ lệ nam giới chiếm 83,13%, nữ giới chiếm 16,87%, tỷ lệ nam/nữ là 4,93/1[33]. Nghiên cứu của Đào Việt Hằng từ năm 2011 đến 2016 tỷ lệ nam giới chiếm 82,3%, nữ giới chiếm 17,7%, tỷ lệ nam/nữ là 4,7/1[31]. Nghiên cứu của Trần Văn Huy năm 2003 kết luận rằng trong nhóm bệnh nhân HCC thì nam giới chiếm đa số, tỷ lệ nam/nữ là 4,56/1[35]. Các nghiên cứu trên thế giới cho thấy tỷ lệ HCC ở nam cao gấp 2 đến 4 lần ở nữ[36]. - Sự khác nhau về tỷ lệ mắc bệnh giữa 2 giới có lẽ là do nam giới bị ảnh hưởng nhiều hơn bởi các yếu tố nguy cơ gây bệnh: nam giới thường có lối sống kém lành mạnh hơn nữ giới, hay lạm dụng rượu, tỷ lệ mắc HBV của nam giới cao hơn nữ giới. 4.1.2 Đặc điểm về lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 4.1.2.1 Yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan - Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân mắc HBV chiếm tỷ lệ 80%, bệnh nhân sử dụng rượu thường xuyên chiếm tỷ lệ 28%, bệnh nhân mắc HCV chiếm tỷ lệ 6%, bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ phối hợp chiếm tỷ lệ 20%. Có 4 bệnh nhân không xác định được yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan, chiếm 8%. - Tỷ lệ bệnh nhân mắc HBV trong nghiên cứu này là cao nhất (80%), kết quả này cũng tương tự kết quả của các nghiên cứu khác về HCC ở trong nước. Theo nghiên cứu của Vũ Mạnh Duy năm 2017 trên 120 bệnh nhân HCC tỷ lệ bệnh nhân mắc HBV là cao nhất (81,92%), sử dụng rượu thường xuyên chiếm tỷ lệ cao thứ 2 (14,45%), tiếp đến là tỷ lệ mắc HCV (1,36%)[33]. Nghiên cứu của Đào Việt Hằng từ năm 2011 đến 2016 tỷ lệ bệnh nhân mắc HBV là 73,5%, sử 36
  47. dụng rượu thường xuyên là 45,4%, mắc HCV là 85%, mắc phối hợp các nguy cơ là 32,3%[31]. Nghiên cứu của Lê Văn Don năm 2016 trên 77 bệnh nhân HCC tỷ lệ bệnh nhân mắc HBV chiếm tỷ lệ cao nhất (67,2%)[37]. Nghiên cứu của Lê Thị My năm 2014 tỷ lệ bệnh nhân HCC mắc HBV là cao nhất (86,5%)[38]. - Tuy nhiên có sự khác nhau về tỷ bệnh nhân sử dụng rượu thường xuyên và bệnh nhân mắc HCV trong nghiên cứu của chúng tôi so với nghiên cứu của Vũ Mạnh Duy và nghiên cứu của Đào Việt Hằng. Sự khác nhau này có lẽ do đây là nghiên cứu hồi cứu, các thông tin trong bệnh án có thể bị thiếu chính xác. - Có 10 bệnh nhân, chiếm 20% số bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ phối hợp. Điều này chứng tỏ rằng ở Việt Nam người dân chưa ý thức hết được tác hại của các yếu tố nguy cơ gây nên HCC, khi đã mắc 1 yếu tố nguy cơ rồi nhưng không có ý thức phòng tránh các yếu tố nguy cơ tiếp theo. 4.1.2.2 Triệu chứng lâm sàng trước điều trị - Các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan khi đã có biểu hiện lâm sàng khiến bệnh nhân phải đi khám bệnh thì triệu chứng thường đa dạng. Trong nghiên cứu của chúng tôi, các triệu chứng lâm sàng hay gặp nhất là gầy sút cân chiếm tỷ lệ 78%, mệt mỏi chiếm 74% và đau bụng hạ sườn phải chiếm 52%, bệnh nhân có triệu chứng vàng da chiếm 26% và triệu chứng cổ chướng chiếm 22%. - Kết quả này có sự khác biệt với nghiên cứu của Đào Việt Hằng năm 2016 triệu chứng hay gặp nhất là mệt mỏi (30%), đau hạ sườn phải (22,3%), gầy sút (13,8%), gan to (11,5%), lách to (6,2%), ngoài ra còn gặp các triệu chứng khác với tỉ lệ thấp bao gồm xuất huyết tiêu hóa, sốt, vàng da[31]. Sở dĩ có sự khác biệt này là vì trong nghiên cứu của chúng tôi có một tỷ lệ cao bệnh nhân ở giai đoạn BCLC B (50%) và có cả bệnh nhân ở giai đoạn BCLC C, trong khi nghiên cứu của Đào Việt Hằng thì chỉ có bệnh nhân ở giai đoạn BCLC 0 và A. 4.1.2.3 Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo BCLC - Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân ở giai đoạn BCLC B chiếm tỷ lệ cao nhất (50%), bệnh nhân ở giai đoạn BCLC A chiếm 28%, ở giai đoạn BCLC C chiếm 18%, giai đoạn BCLC 0 là 4% và không có bệnh nhân nào ở giai đoạn BCLC D. 37
  48. - Kết quả này có khác với nhiên cứu của Đào Việt Hằng năm 2016 giai đoạn BCLC A chiếm 87,7%, giai đoạn BCLC 0 chiếm 12,3%, không có bệnh nhân nào ở giai đoạn BCLC B[31], sự khác biệt này là do đối tượng nghiên cứu trong nghiên cứu của Đào Việt Hằng chỉ là các bệnh nhân có chỉ định điều trị bằng RFA. Kết quả này cũng khác với nghiên cứu của Nguyễn Bá Vượng năm 2019 với giai đoạn BCLC 0 chiếm 5,1%, bệnh nhân ở giai đoạn BCLC A chiếm 38,5%, ở giai đoạn BCLC B chiếm 56,4%, không có bệnh nhân nào ở giai đoạn C và D. Sự khác biệt này là do nghiên cứu của Nguyễn Bá Vượng là các bệnh nhân có chỉ định điều trị bằng TACE hoặc/và RFA. 4.1.2.4 Mức độ xơ gan trước điều trị - Đa số HCC phát triển trên nền gan xơ, xơ gan càng nặng thì khả năng bị HCC càng cao [3]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tổng số bệnh nhân bị xơ gan chiếm 62%, trong đó xơ gan Child-Pugh A chiếm 42%, Child-Pugh B chiếm 20%, không có bệnh nhân nào ở mức độ xơ gan Child-Pugh C. Có 19 bệnh nhân không bị xơ gan, chiếm 38%. - Tỷ lệ bệnh nhân xơ gan trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn trong nghiên cứu của một số tác giả khác trong nước như nghiên cứu của Vũ Mạnh Duy năm 2017 số bệnh nhân xơ gan chiếm tỷ lệ 97,1%[33], nghiên cứu của Ngô Quốc Duy năm 2013 số bệnh nhân xơ gan chiếm tỷ lệ 83,7%[39], nghiên cứu của Phạm Hùng Cường năm 2010 số bệnh nhân xơ gan chiếm tỷ lệ 88%[40]. Sự khác biệt này có thể được lý giải rằng, trong những năm gần đây thì việc điều trị viêm gan B cho kết quả tốt hơn và việc lạm dụng rượu được giảm đi. 4.1.3 Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu 4.1.3.1 Số lượng khối u gan trên CĐHA trước điều trị - Ở bệnh nhân HCC, mỗi bệnh nhân có thể có 1 hay nhiều khối u gan. Trong nghiên cứu của chúng tôi, bệnh nhân có 1 khối u gan chiếm tỷ lệ cao nhất là 42%, bệnh nhân có 2 khối u chiếm tỷ lệ 26%, bệnh nhân có 3 khối u chiếm tỷ lệ 14% và trên 3 khối u có 9 bệnh nhân, chiếm tỷ lệ 18%. - Tỷ lệ bệnh nhân có 1 khối u đơn độc của chúng tôi thấp hơp trong nghiên cứu của Đào Việt Hằng (66,9%)[31] và nghiên cứu của Lê Thị My (83%)[38]. Có sự khác biệt này là do Lê Thị My và Đào Việt Hằng chọn đối tượng nghiên 38
  49. cứu là các bệnh nhân có chỉ định RFA, bệnh nhân RFA tiến hành thủ thuật đơn giản hơn khi bệnh nhân có 1 khối u đơn độc. 4.1.3.2 Giá trị của các Marker khối u trước điều trị. - Trong bệnh HCC không phải bệnh nhân nào cũng có nồng độ của tất cả các marker khối u ở mức cao. Theo kết quả nghiên cứu của chúng tôi 40 bệnh nhân có AFP cao trước điều trị (80%), 36 bệnh nhân có AFP-L3 cao trước điều trị (72%), 39 bệnh nhân có PIVKA-II cao trước điều trị (78%). Vì tất cả các bệnh nhân tham gia nghiên cứu đều được chẩn đoán xác định HCC, vậy nên độ nhạy của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trong chẩn đoán HCC tương ứng là 80%, 72% và 78%. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tình trạng tăng của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trước điều trị là không có mối liên quan với nhau, nghĩa là 3 marker này có giá trị độc lập trong chẩn đoán HCC. Kết quả này cũng tương tự với kết quả của các nghiên cứu trên thế giới. - Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy khi kết hợp 3 marker thì độ nhạy trong chẩn đoán HCC là 100%. Kết quả này cũng tương tự kết quả của các nghiên cứu trên thế giới. Nghiên cứu của Song P năm 2013 cũng như nghiên cứu của Gao J năm 2017 và nghiên cứu của Lim TS năm 2016 cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu trong chẩn đoán HCC được cải thiện khi sử dụng kết hợp 3 marker khối u AFP, AFP-L3 và PIVKA-II so với khi sử dụng đơn độc từng marker khối u. Nghiên cứu của Park SJ năm 2017 cũng cho thấy khi kết hợp các marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II làm tăng giá trị chẩn đoán HCC[34]. 4.1.4 Đặc điểm về phương pháp điều trị của đối tượng nghiên cứu - Trong nghiên cứu này, số bệnh nhân được điều trị bằng TACE chiếm 60%, điều trị bằng phẫu thuật chiếm 14%, phối hợp TACE và RFA chiếm tỷ lệ 12%, điều trị bằng SIRT chiếm 8%. 4.2 Sự thay đổi nồng độ huyết thanh các marker khối u sau điều trị 4.2.1 Sự thay đổi nồng độ trung bình của các marker khối u sau điều trị - Sau khi áp dụng một phương pháp điều trị, nếu đạt được hiệu quả thì thông thường nồng độ các marker khối u trong máu sẽ giảm xuống. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy giá trị trung bình của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II 39
  50. sau điều trị giảm một cách có ý nghĩa so với trước điều trị (p< 0,01). Kết quả này tương tự với nghiên cứu của các tác giả khác. 4.2.2 Tỷ lệ đáp ứng của các marker khối u sau điều trị - Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ đáp ứng của các marker ung thư sau điều trị như sau: Tỷ lệ đáp ứng của AFP là 66%, của AFP-L3 là 60%, của PIVKA-II là 80% và của bộ ba marker là 40%. - Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng về AFP trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn trong nghiên cứu của Đào Việt Hằng là 86,8%. Sự khác nhau này là do nghiên cứu của Đào Việt Hằng có đối tượng nghiên cứu là các bệnh nhân có chỉ định điều trị bằng RFA, ở các giai đoạn nhẹ hơn có thể sẽ cho hiệu quả cao hơn. - Tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng về AFP và PIVKA-II trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn trong nghiên cứu của Park WH và cộng sự năm 2012 (91,1% và 91,4% tương ứng cho đáp ứng của AFP và PIVKA-II) [34]. Hiện tại chúng tôi chưa có lý giải hợp lý nào cho sự khác biệt này. 4.3 Mối liên quan giữa sự thay đổi của các marker khối u với sự thay của CĐHA và sự thay đổi của tình trạng sức khỏe sau điều trị 4.3.1 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự đáp ứng của CĐHA sau điều trị - Kết quả nghiên cứu của chúng tôi thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của các marker riêng lẻ và của bộ ba marker trong 2 nhóm đáp ứng về CĐHA và không đáp ứng về CĐHA là khác biệt có ý nghĩa thống kê. Tính tỷ suất chênh OR thấy sự đáp ứng của các marker riêng lẻ và của bộ ba marker có mối liên quan thuận với sự đáp ứng về CĐHA. Kết quả này cũng tương tự với kết quả của các nghiên cứu trên thế giới. Theo nghiên cứu của Xu XS và cộng sự năm 2012, trong nhóm đáp ứng về AFP thì tỷ lệ đáp ứng của CĐHA là 86,9%, trong nhóm không đáp ứng về AFP thì tỷ lệ đáp ứng của CĐHA là 51,0%, tình trạng đáp ứng về AFP có liên quan với tình trạng đáp ứng về chẩn đoán hình ảnh sau điều trị [33]. Nghiên cứu của Park H và cộng sự năm 2012 trên 327 bệnh nhân điều trị bằng TACE cho thấy sự đáp ứng của AFP và PIVKA-II sau điều trị có sự tương quan đáng kể với đáp ứng về CĐHA sau điều trị [34]. 40
  51. - Độ đặc hiệu của bộ ba marker trong việc phát hiện sự đáp ứng về CĐHA sau điều trị là cao hơn so với độ đặc hiệu của các marker riêng lẻ (90%). Như vậy khi kết hợp 3 marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II sẽ làm tăng tỷ lệ dự đoán sự không đáp ứng về CĐHA so với việc sử dụng đơn độc các marker. 4.3.2 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự xuất hiện của tổn thương mới sau điều trị. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi thấy sau điều trị tỷ lệ không đáp ứng của AFP-L3 trong 2 nhóm có xuất hiện tổn thương mới và không xuất hiện tổn thương mới là không có sự khác biệt (p=0,059). Ngược lại, sự không đáp ứng của AFP, PIVKA-II và bộ ba marker trong 2 nhóm có xuất hiện tổn thương mới và không xuất hiện tổn thương mới là khác biệt có ý nghĩa thống kê, tính tỷ suất chênh OR thấy sự không đáp ứng của AFP, PIVKA-II và bộ ba marker có mối liên quan thuận với sự xuất hiện tổn thương mới sau điều trị. Như vậy AFP- L3 không có giá trị trong việc theo dõi phát hiện sự xuất hiện tổn thương mới sau điều trị, ngược lại AFP, PIVKA-II và kết hợp bộ ba marker có giá trị trong việc theo dõi phát hiện sự xuất hiện tổn thương mới sau điều trị. Kết quả này cũng tương tự kết quả của các nghiên cứu trên thế gới. Nghiên cứu hồi cứu của Lee S và cộng sự năm 2013 trên 412 bệnh nhân HCC có liên quan đến HBV được điều trị bằng RFA kết luận rằng PIVKA-II là một dấu ấn sinh học hữu ích để dự đoán sự tái phát sau điều trị[30]. Nghiên cứu hồi cứu của Aoyagi Y và cộng sự năm 1996 trên 245 bệnh nhân HCC có khối u tái phát sau điều trị cho thấy xét nghiệm đồng thời các marker AFP và PIVKA-II sau điều trị hữu ích cho việc theo dõi tái phát sau điều trị ở bệnh nhân HCC, sự giảm tới mức bình thường của một trong 2 marker không phải lúc nào cũng cho thấy sự vắng mặt của khối u tái phát[25]. 4.3.3 Liên quan giữa sự đáp ứng của các marker khối u với sự cải thiện tình trạng sức khỏe sau điều trị Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy sau điều trị tỷ lệ đáp ứng của các marker riêng lẻ cũng như của bộ ba marker trong 2 nhóm có cải thiện tình trạng sức khỏe và không cải thiện tình trạng sức khỏe là khác biệt có ý nghĩa thống kê. Tính tỷ suất chênh OR thấy sự đáp ứng của các marker riêng lẻ và 41
  52. của bộ ba marker có mối liên quan thuận với sự cải thiện tình trạng sức khỏe sau điều trị. Như vậy sự thay đổi về nồng độ của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II cũng phản ánh sự thay đổi về tình trạng sức khỏe của bệnh nhân HCC sau điều trị. 4.4 Sự thay đổi của các marker khối u sau điều trị theo đặc điểm của đối tượng nghiên cứu Kết quả nghiên cứu của chúng tôi thấy tỷ lệ đáp ứng của các marker riêng lẻ cũng như của bộ ba marker sau điều trị theo đặc điểm của đối tượng nghiên cứu như sau: - Tỷ lệ đáp ứng của các marker riêng lẻ cũng như của bộ ba marker sau điều trị không có sự khác biệt giữa các nhóm bệnh nhân có giai đoạn ung thư BCLC 0, BCLC A, BCLC B và BCLC C. - Tỷ lệ đáp ứng của các marker riêng lẻ cũng như của bộ ba marker sau điều trị không có sự khác biệt giữa các nhóm bệnh nhân xơ gan Child-Pugh B, xơ gan Child-Pugh A và không xơ gan. - Tỷ lệ đáp ứng của các marker riêng lẻ cũng như của bộ ba marker sau điều trị không có sự khác biệt giữa các nhóm bệnh nhân có 1 khối u, 2 khối u và từ 3 khối u trở lên. - Tỷ lệ đáp ứng của các marker riêng lẻ cũng như của bộ ba marker sau điều trị không có sự khác biệt giữa nhóm bệnh nhân áp dụng phương pháp điều trị phẫu thuật, nhóm bệnh nhân áp dụng phương pháp TACE, nhóm bệnh nhân điều trị phối hợp TACE và RFA với nhóm bệnh nhân điều trị phương pháp SIRT. - Tỷ lệ đáp ứng của các marker riêng lẻ cũng như của bộ ba marker sau điều trị không có sự khác biệt giữa hai giới nam và nữ. Sự không khác biệt về tỷ lệ đáp ứng của các marker riêng lẻ cũng như của bộ ba marker sau điều trị theo đặc điểm của đối tượng nghiên cứu này hiện chúng tôi vẫn chưa có lời lí giải. 42
  53. KẾT LUẬN Nghiên cứu thực hiện trên 50 bệnh nhân UTBMTBG điều trị tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai cho thấy: 1. Đặc điểm của bệnh nhân UTBMTBG - Tuổi mắc bệnh trung bình của bệnh nhân tương đối cao là 59,78±10,64, bệnh gặp chủ yếu ở nam (tỉ lệ nam/nữ = 6,14/1) và tỉ lệ mắc HBV chiếm 80% các yếu tố nguy cơ. - Các bệnh nhân có triệu chứng khá đa dạng, hay gặp nhất là gầy sút cân chiếm tỷ lệ 78%, mệt mỏi chiếm 74% và đau bụng hạ sườn phải chiếm 52%. - 80%, 72% và 78% bệnh nhân có AFP, AFP-L3 và PIVKA-II tương ứng cao trước điều trị. - Phần lớn bệnh nhân ở giai đoạn BCLC B với 50%, không có bệnh nhân nào ở giai đoạn BCLC D. - Tỉ lệ bệnh nhân xơ gan chiếm 62%, trong đó xơ gan Child-Pugh A chiếm 42%, Child-Pugh B chiếm 20% và không có bệnh nhân nào ở mức độ xơ gan Child-Pugh C. - Bệnh nhân có 1 khối u gan chiếm tỷ lệ cao nhất là 42%, bệnh nhân có 2 khối u chiếm tỷ lệ 26% và bệnh nhân có 3 khối u chiếm tỷ lệ 14%. - Phần lớn các bệnh nhân được điều trị TACE với 60%. 2. Sự thay đổi nồng độ huyết thanh các marker khối u sau điều trị - Sau điều trị các bệnh nhân HCC, nồng độ trung bình trong huyết thanh của các marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trong máu giảm một cách có ý nghĩa thống kê. - Sự đáp ứng của các marker AFP, AFP-L3, PIVKA-II và bộ ba marker sau điều trị có mối liên quan thuận với sự đáp ứng của CĐHA theo mRECIST. Kết hợp 3 marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II giúp tăng tỷ lệ dự đoán sự không đáp ứng về CĐHA so với việc sử dụng các marker đơn độc. - Sự đáp ứng của các marker AFP, AFP-L3, PIVKA-II và bộ ba marker sau điều trị phản ánh sự cải thiện về tình trạng sức khỏe của bệnh nhân. - Sự không đáp ứng của marker AFP-L3 không có mối liên quan với sự xuất hiện tổn thương mới sau điều trị. 43
  54. - Sự không đáp ứng của marker AFP-L3, PIVKA-II và bộ ba marker có mối liên quan thuận với sự xuất hiện tổn thương mới sau điều trị. - Tỷ lệ đáp ứng của các marker AFP, AFP-L3, PIVKA-II và bộ ba marker sau điều trị không có sự khác biệt giữa các giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan BCLC 0, BCLCA, BCLC B và BCLC C; không có sự khác biệt giữa các nhóm bệnh nhân không xơ gan, xơ gan Child-Pugh A và xơ gan Child-Pugh B; không có sự khác biệt giữa các nhóm bệnh nhân có 1 khối u gan, 2 khối u gan, 3 khối u gan và trên 3 khối u gan; không có sự khác biệt giữa nhóm bệnh nhân điều trị bằng các phương pháp khác nhau; không có sự khác biệt giữa nhóm bệnh nhân nam và nhóm bệnh nhân nữ. 44
  55. KIẾN NGHỊ Từ kết quả nghiên cứu, với những giá trị mà các marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II mang lại, chúng tôi xin có đề xuất sau: - Tiến hành xét nghiệm các marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II trước và sau điều trị cho các bệnh nhân HCC để đánh giá đáp ứng với điều trị, chỉ định CĐHA phù hợp và có biện pháp can thiệp, xử trí sớm với những trường hợp bệnh có dấu hiệu tiến triển hay tái phát trở lại. 45
  56. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Cristina Bosetti, Federica Turati và Carlo La Vecchia (2014), "Hepatocellular carcinoma epidemiology", Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 28(5), tr. 753-770. 2. Paola Bertuccio, Federica Turati, Greta Carioli và các cộng sự. (2017), "Global trends and predictions in hepatocellular carcinoma mortality", Journal of Hepatology, 67(2), tr. 302-309. 3. (2002), chủ biên. 4. Ngô Quý Châu (2012), Bệnh học nội khoa II, chủ biên, NXB y học, tr. 17- 23. 5. Đào Văn Long (2015), Ung thư biểu mô tế bào gan, chủ biên, NXB Y học. 6. Lin Zhou (2006), "Serum tumor markers for detection of hepatocellular carcinoma", World Journal of Gastroenterology, 12(8), tr. 1175-81. 7. Hana Park và Jun Yong Park (2013), "Clinical Significance of AFP and PIVKA-II Responses for Monitoring Treatment Outcomes and Predicting Prognosis in Patients with Hepatocellular Carcinoma", BioMed Research International, 2013, tr. 1-6. 8. Atsushi Nanashima, Naota Taura, Takafumi Abo và các cộng sự. (2011), "Tumor Marker Levels Before and After Curative Treatment of Hepatocellular Carcinoma as Predictors of Patient Survival", Digestive Diseases and Sciences, 56(10), tr. 3086-3100. 9. Darius Moradpour và Hubert E. Blum (2005), "Pathogenesis of hepatocellular carcinoma", European Journal of Gastroenterology & Hepatology, 17(5), tr. 477-483. 10. Nguyễn Bá Đức (2006), "Nghiên cứu dịch tễ học, chẩn đoán, điều trị, phòng chống một số bệnh ung thư ở Việt Nam (vú, gan, dạ dày, phổi, máu)", Báo cáo tổng kết khoa học kỹ thuật đề tài cấp nhà nước, Bệnh viện K. 11. D. M. Parkin, F. Bray, J. Ferlay và các cộng sự. (2005), "Global Cancer Statistics, 2002", CA: A Cancer Journal for Clinicians, 55(2), tr. 74-108. 12. Joseph F. Perz, Gregory L. Armstrong, Leigh A. Farrington và các cộng sự. (2006), "The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide", Journal of Hepatology, 45(4), tr. 529-538. 13. F. Xavier Bosch, Josepa Ribes, Ramon Cléries và các cộng sự. (2005), "Epidemiology of Hepatocellular Carcinoma", Clinics in Liver Disease, 9(2), tr. 191-211. 14. Đào Văn Long (2012), Bệnh học nội khoa, chủ biên.
  57. 15. L9uigi Bolondi (2003), "Screening for hepatocellular carcinoma in cirrhosis", Journal of Hepatology, 39(6), tr. 1076-1084. 16. T.V. Hợp (2000), "Kết quả chẩn đoán tế bào học ung thư biểu mô tế bào gan bằng chọc hút kim nhỏ có hướng dẫn siêu ân trong 10 năm(1990-1999)". 17. Christophe Aubé, Frédéric Oberti, Julie Lonjon và các cộng sự. (2017), "EASL and AASLD recommendations for the diagnosis of HCC to the test of daily practice", Liver International, 37(10), tr. 1515-1525. 18. Bùi Diệu (2016), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh ung thư thường gặp, 222-233. 19. Nguyễn Thị Vân Hồng (2015), "Các bảng điểm ứng dụng trong thực hành tiêu hóa Hà Nội", Nhà xuất bản Y học, 33-38. 20. M. Donati, G. Brancato, and A. Donati (2010), Clinical biomarkers in hepatocellular carcinoma (HCC), Front Biosci (Schol Ed), 571-7. 21. "Phác đồ chẩn đoán và điều trị UTBMTBG- Khoa Tiêu hóa- Bệnh viện Bạch Mai.". 22. Nguyễn Thị Băng Sương (2016), " Xét nghiệm phát hiện sớm ung thư gan". 23. Rentao Yu, Xiaomei Xiang, Zhaoxia Tan và các cộng sự. (2016), "Efficacy of PIVKA-II in prediction and early detection of hepatocellular carcinoma: a nested case-control study in Chinese patients", Scientific Reports, 6(1). 24. Tae Seop Lim, Do Young Kim, Kwang-Hyub Han và các cộng sự. (2015), "Combined use of AFP, PIVKA-II, and AFP-L3 as tumor markers enhances diagnostic accuracy for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients", Scandinavian Journal of Gastroenterology, 51(3), tr. 344-353. 25. Yutaka Aoyagi, Makoto Oguro, Masahiko Yanagi và các cộng sự. (1996), "Clinical significance of simultaneous determinations of alpha-fetoprotein and des-gamma-carboxy prothrombin in monitoring recurrence in patients with hepatocellular carcinoma", Cancer, 77(9), tr. 1781-1786. 26. Masaki Kaibori, Yoichi Matsui, Hidesuke Yanagida và các cộng sự. (2004), "Positive Status of ?-Fetoprotein and des-?-Carboxy Prothrombin: Important Prognostic Factor for Recurrent Hepatocellular Carcinoma", World Journal of Surgery, 28(7). 27. Kentaroh Yamamoto, Hiroshi Imamura, Yutaka Matsuyama và các cộng sự. (2010), "AFP, AFP-L3, DCP, and GP73 as markers for monitoring treatment response and recurrence and as surrogate markers of clinicopathological variables of HCC", Journal of Gastroenterology, 45(12), tr. 1272-1282. 28. Xin-Sen Xu (2012), "Highlights for α-fetoprotein in determining prognosis and treatment monitoring for hepatocellular carcinoma", World Journal of Gastroenterology, 18(48), tr. 7242. 29. Won-Hyeong Park, Ju-Hyun Shim, Seung-Bong Han và các cộng sự. (2012), "Clinical Utility of Des-γ-Carboxy Prothrombin Kinetics as a Complement
  58. to Radiologic Response in Patients with Hepatocellular Carcinoma Undergoing Transarterial Chemoembolization", Journal of Vascular and Interventional Radiology, 23(7), tr. 927-936. 30. Sunyoung Lee, Hyunchul Rhim, Young-sun Kim và các cộng sự. (2015), "Post-ablation des-gamma-carboxy prothrombin level predicts prognosis in hepatitis B-related hepatocellular carcinoma", Liver International, 36(4), tr. 580-587. 31. Đào Việt Hằng (2016), "Đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng đốt nhiệt sóng cao tần với các loại kim được lựa chọn theo kích thước khối u". 32. E. A. Eisenhauer, P. Therasse, J. Bogaerts và các cộng sự. (2009), "New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1)", European Journal of Cancer, 45(2), tr. 228-247. 33. Vũ Mạnh Duy (2017), "Khảo sát nồng độ PIVKA-II trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan có AFP ≤ 20 ng/mL tại bệnh viện Bạch Mai, Đại học Y Hà Nội.". 34. Sang Joon Park, Jae Young Jang, Soung Won Jeong và các cộng sự. (2017), "Usefulness of AFP, AFP-L3, and PIVKA-II, and their combinations in diagnosing hepatocellular carcinoma", Medicine, 96(11), tr. e5811. 35. Trần Văn Huy (2003), " Nghiên cứu dấu ấn của virus viêm gan B,C và đặc điểm lâm sàng của ung thư biểu mô tế bào gan". 36. F. Xavier Bosch, Josepa Ribes, Mireia Díaz và các cộng sự. (2004), "Primary liver cancer: Worldwide incidence and trends", Gastroenterology, 127(5), tr. S5-S16. 37. Lê Văn Don (2016), "Nghiên cứu giá trị xét nghiệm PIVKA -II, panel PIVKA -II kết hợp với AFP trong chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan. Tạp chí Y Dược Lâm Sàng 108". 38. Lê Thị My (2014), "Nghiên cứu hiệu quả bước đầu điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng đốt sóng cao tần tại khoa chẩn đoán hình ảnh bệnh viện Bạch Mai". 39. Ngô Quốc Duy (2013), "Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan tại Bệnh viện Đại học Y Hà Nội". 40. Phạm Hùng Cường (2014), "Đánh giá các hệ thống xếp loại giai đoạn ung thư gan nguyên phát. Tạp Chí Học TP Hồ Chí Minh", tr. 14.
  59. BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Số hồ sơ: A. HÀNH CHÍNH 1. Họ và tên: Tuổi: . . Giới: 2. Địa chỉ thường trú: 3. Khi cần báo tin: . SĐT: 4. Nghề nghiệp: 5. Ngày vào viện: . / / B. LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 1. Thông tin chung - Chẩn đoán: - Phương pháp điều trị trong đợt nghiên cứu: TACE  RFA  Phẫu thuật  SIRT  2. Lâm sàng - Yếu tố nguy cơ ung thư gan: Viêm gan B  Viêm gan C  Xơ gan  Rượu  Khác  - Giai đoạn ung thư gan theo BCLC: O  A  B  C  D  - Triệu chứng lâm sàng ung thư gan: Đau HSP  Gầy sút cân  Hoàng đảm  Cổ chướng  Gan to  - Triệu chứng lâm sàng sau điều trị:
  60. Tốt lên  Xấu đi  Không thay đổi  - Mức độ xơ gan theo Child-Pugh: Không xơ  A  B  C  3. Xét nghiệm - Nồng độ AFP máu (ng/mL): Trước điều trị Sau điều trị Nhận xét Nhận xét . - Nồng độ AFP-L3 máu (% so với AFP toàn phần máu): Trước điều trị Sau điều trị Nhận xét Nhận xét . - Nồng độ PIVKA-II máu (mAU/mL): Trước điều trị Sau điều trị Nhận xét Nhận xét .
  61. Đặc điểm Mức độ ngấm thuốc cản Số lượng Kích thước U Nhận xét quang thì động mạch Thời u (mm) khác gian Trước điều trị Tổng kích thước Sau điều trị Tổng kích thước Nhận xét Nhận xét 4. Hình ảnh cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ U gan.
  62. DANH SÁCH BỆNH NHÂN STT Tên bệnh nhân Tuổi Giới tính Mã bệnh án 1 Hoàng Sỹ D. 32 Nam 180040934 2 Hồ Đình T. 62 Nam 180010637 3 Lê Ngọc D. 59 Nam 180044475 4 Hoàng Văn D. 69 Nam 180016058 5 Hoàng Văn H. 52 Nam 180030961 6 Lê Thanh T. 59 Nam 180042249 7 Lê Thị T. 57 Nữ 180012566 8 Hoàng Văn B. 56 Nam 180017538 9 Lương Thế T. 54 Nam 180036761 10 Lê Gia C. 62 Nam 180249580 11 Nguyễn Huy P. 69 Nam 180018919 12 Nguyễn Bá C. 53 Nam 180014487 13 Nguyễn Thị G. 73 Nữ 180013834 14 Nguyễn Năng D. 64 Nam 180019119 15 Nguyễn Hữu H. 40 Nam 190000160 16 Nguyễn Thị T. 74 Nam 180037536 17 Nguyễn Chí T. 71 Nam 180032928
  63. 18 Mai Hữu T. 70 Nam 190009148 19 Nguyễn Mạnh H. 56 Nam 190007188 20 Nguyễn Thị M. 59 Nữ 180024024 21 Nguyễn Văn T. 63 Nam 180014192 22 Nguyễn Xuân Q. 66 Nam 180047733 23 Nguyễn Đình L. 59 Nam 180007825 24 Nguyễn Văn D. 44 Nam 190011829 25 Nguyễn Văn H. 58 Nam 180030086 26 Nguyễn Văn D. 67 Nam 180034588 27 Nguyễn Văn D. 73 Nam 190004219 28 Nguyễn Văn V. 64 Nam 180027565 29 Nguyễn Xuân M. 59 Nữ 180036627 30 Nguyễn Văn C. 62 Nam 180022293 31 Phạm Huy D. 69 Nam 180024992 32 Phạm Minh G. 77 Nam 180019420 33 Nguyễn Đức T. 62 Nam 190005280 34 Trương Xuân M. 56 Nam 180048807 35 Ngô Minh T. 65 Nam 190006637 36 Triệu Văn K. 57 Nam 180032426 37 Phạm Văn T. 72 Nam 190006304
  64. 38 Phan Tiến S. 67 Nam 180043266 39 Ngô Khắc H. 52 Nam 190005921 40 Phạm Thị Ngọc B. 68 Nữ 190203927 41 Đào Thị N. 47 Nữ 190002854 42 Đặng Thọ T. 25 Nam 180026404 43 Đào Hữu T. 47 Nam 190003070 44 Đỗ Văn T. 72 Nam 180009913 45 Trần Văn Q. 51 Nam 180032144 46 Đỗ Văn S. 67 Nam 182002520 47 Võ Thị Tuyết L. 57 Nữ 180011807 48 Vũ Văn L. 66 Nam 180025772 49 Đỗ Năng H. 45 Nam 190300904 50 Đỗ Long B. 61 Nam 180016019