Luận văn Đánh giá hiệu lực của Dihydroartemisinine phối hợp Piperaquine Phosphate trên bệnh nhân sốt rét do Plasmodium Falciparum chưa biến chứng tại huyện Kon Ch’ro, Gia Lai, 2009-2010

Nội dung text: Luận văn Đánh giá hiệu lực của Dihydroartemisinine phối hợp Piperaquine Phosphate trên bệnh nhân sốt rét do Plasmodium Falciparum chưa biến chứng tại huyện Kon Ch’ro, Gia Lai, 2009-2010

1. TRƯNG ĐI HC TÂY NGUYÊN Báo cáo Lun văn thc sĩ y hc ĐÁNH GIÁ HIU LC CA DIHYDROARTEMISININE PHI HP PIPERAQUINE PHOSPHATE TRÊN BNH NHÂN ST RÉT DO PLASMODIUM FALCIPARUM CHƯA BIN CHNG TI HUYN KON CH’RO, GIA LAI, 2009 2010 Chuyên ngành: Ký sinh trùng Côn trùng Mã s: 607265 Hưng dn khoa hc: TS. Triu Nguyên Trung Hc viên: Lê Bá Kông
2. NI DUNG TRÌNH BÀY 1. ĐT VN Đ 2. TNG QUAN TÀI LIU 3. ĐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CU 4. KT QU NGHIÊN CU VÀ BÀN LUN 5. KT LUN VÀ KHUYN NGH
3. 1. ĐT VN Đ AMI 3
4. ĐT VN Đ
   St rét hin vn ñang là vn ñ y t công cng quan trng và là bnh xã hi nghiêm trng ñe da ñn sc khe nhân loi;
   Thành qu CTQGPCSR ti Vit Nam không th không k ñn ñóng góp ca các thuc st rét có hiu lc cao;
   Bc tranh st rét và kháng thuc hin din tin phc tp, ñc bit là P. falciparum kháng ña thuc  s mc, SRAT và t vong có th tăng ;
   S ra ñi Artemisinine và dn sut ñã khc phc chng kháng khi P. falciparum gim hiu lc và kháng cao vi quinine, chloroquine và mefloquine;
   T 2000 – 2007: trên in vitro ñã cho thy Artemisinine và dn sut ñơn tr liu ñã gim hiu lc (WHO.,2008); 4
5. Đt vn ñ (tt)
   Do vy, TCYTTG ñã khuyn cáo (WHO.,2006) không nên dùng Artemisinine/ Artesunate dng ñơn tr liu và khuyn cáo dùng thuc phi hp có gc Artemisinine (ACTs);
   Mt trong nhng ACTs có hiu qu là phi hp DHA + PPQ (Dihydroartemisinine + piperaquine) ñang dùng ph bin Vit Nam;
   Song vic giám sát hiu lc thuc ñang dùng trong CTQGPCSR là cn thit ñ góp phn thay ñi chính sách thuc st rét quc gia.
   Đ tài tin hành nhm 2 mc tiêu: Đánh giá hiu lc phác ñ TSR (Dihydroartemisinine + piperaquine) trên bnh nhân st rét chưa bin chng Plasmodium falciparum; Đánh giá mt s tác dng ph do TSR phi hp (Dihydroartemisinine + AMIpiperaquine) 5
6. 2. TNG QUAN TÀI LIU AMI 6
7. Trung Quèc CQ 18 91% PIP 17 50% PYR 0% DHA 3 4% Myanmar AL: 0 4% DHA+PIP 0% CQ 6 86% ASU+PYR 0% SP 6 74% MEF 0 27% ViÖt Nam ASU+MEF 0 3% * AL: 0 5% CQ 10 100% SP 12 90% Lµo MEF 0 9% ASU 7 40% CQ 17 88% ART 7 50% SP 7 33% ARE 1% CQ+SP 8 17% ASU+MEF 0 16% MEF 0% CV8 0 5% DHA+PIP 1 5% DHA+PIP 0 1% ASU+MEF 0 3% AL: 0% AL: 0 7% AL – Artemetherlumefantrine Cambodia ARE – Arteether ART – Artemisinin CQ 25 97% Thailand SP 20 99% ASU – Artesunate MEF 0 27% CQ 97 100% CQ – Chloroquine ASU 4% SP 99 100% ASU+MEF 0 15% DHA – Dihydroartemisinine MEF 8 69% DHA+PIP 0 5% ASU+MEF 6 21% AL: 14 29% MEF – Mefloquine DHA+MEF 3 20 % DHA+PIP+TRI 0 6% PIP – Piperaquine * AL 0 4% * QN+TCN 0 15% PYR – Pyronaridine SP – Sul/ Pyr TRI – Trimethoprime
8. TÌNH HÌNH KHÁNG THUC ST RÉT TRÊN TH GII TÊN THUC ST RÉT NĂM GII THIU NĂM X.HIN KHÁNG • Quinine 1632 1910 • Chloroquine 1945 1957 • Pyrimethamine 1932 1949 • Proguanil 1948 1949 • Sul/Pyrimethamine 1967 1967 • Mefloquine 1977 1982 • Atovaquone 1996 1996 • Artemisinine 1990 2009 * * Kháng thuc artemisinine ti khu vc biên gii Thái LanCambodia vào tháng 22009 có th ñe da thành qu CTPCSRQG và lan sang các nưc láng ging, c Vit Nam AMI
9. TÌNH HÌNH KHÁNG THUC ST RÉT TI VIT NAM
   Ca bnh ñu tiên trên mt ngưi lính nhim P.falciparum kháng chloroquine Nha Trang, Vit Nam (Power và cs.,1961);
   Tip ñó, t l kháng tăng cao ti mt s vùng trng ñim MTTN:
   P.falciparum kháng t 30 55% (giai ñon 1976 – 1984);
   P.falciparum kháng 55 90% (giai ñon 1985 – 1996) (T.N.Trung., 1996; Bùi Đi., 1965);
   Sau ñó hin tưng P.falciparum ña kháng vi các thuc st rét ln lưt phát hin: vi amodiaquine 36.5% (T.N.Trung và cs.,1986), vi sulfadoxine/pyrimethamin 2075% (T.N.Trung và cs., 1996);
   Song song, P. falciparrum gim ñáp ng vi mt s loi thuc st rét khác (quinin và mefloquin)
   Khong 5 năm qua, hin tưng tái phát sm vi artemisinin và artesunate  thách thc ln trong ñiu tr BNSR. AMI 9
10. TÌNH HÌNH KHÁNG THUC ST RÉT TI VIT NAM (tt) • Ti min Bc, t năm 1966 1968, P. falciparum kháng CQ ñưc phát hin (Đng Văn Ng, Nguyn Duy Sĩ., 1966); • Hin tưng kháng tip tc có Qung Bình (Vũ Th Phan và cs., 1967) và mt s tnh Tuyên Quang, Hà Giang, Sơn La, Bc Thái; • Biên gii Tây Nam, P.falciparum kháng CQ xut hin sm và nng hơn (1978 1979) là 85% và tăng ñn 100% (1981 1982) (Bùi Đi và cs., 1982); • T 19651970: gim nhy P.falciparum vi QNN và ñn năm 19851990 kháng cao hơn (T.N.Trung và cs., 1991; N.V.Kim và cs., 1990; N.D. Sĩ và cs., 1990); • T nhng năm 1990, Artemisinine ra ñi và dùng rt sm ti Vit Nam ñã giúp chng kháng, gim s mc, s ca SRAT và TVSR ñáng k (T.N.Trung và cs.,1994); • 1995 nay: Th nghim và ñưa vào s dng nhiu thuc mi phi hp ACTs: CV8; Arterakin, CV artecan, AMI 10
11. 3. ĐI TƯNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CU AMI 11
12. ĐI TƯNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CU Đa ñim & nghiên cu – Xã An Trung, huyn Kon Ch’ro, tnh Gia Lai – T 5/2009 8/2010 Tiêu chun chn bnh – Tui t 5 60, nhim ñơn thun P. falciparum – MĐKSTSR th vô tính P. falciparum ≥ 1.000/ µµµL máu; – Thân nhit nách ≥ 37.5 0C hoc tin s có st trong vòng 48 gi trưc NC; – Có kh năng ung, nut thuc, chưa dùng loi thuc SR nào; – Đng ý tham gia nghiên cu. Tiêu chun loi tr – 60 tui; – Có bnh lý mn tính, có các biu hin SRAT do P.falciparum ; – Nhim phi hp P. falciparum vi loài khác; – Ph n mang thai, bnh nhim trùng nng, nôn ma, tiêu chy AMI 12
13. Đa ñim và thi gian nghiên cu DS: 41.213 dân, 14 xã, trong ñó 4 xã trng ñim Thi gian NC: 05/2009 8/2010; (Ch yu mùa truyn bnh ca st rét) 95% là P. falciparum , < 5% là P. vivax và P.malaria AMI 13
14. Sinh cnh và nhà ca ngưi dân ñim nghiên cu AMI 14
15. ĐI TƯNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CU (tt) Thuc nghiên cu và liu s dng: • Thuc phi hp (40mg Dihydroartemisinin + 320mg piperaquin phosphat), bit dưc CV Artecan; • S lô 00108, HSD: 12/2011, dng ñóng hp 10 v, mi v có 8 viên nén màu xanh lá cây, do CT CP DP OPC sn xut; • Thuc s dng theo bng dưi ñây: Ngày th 1 Ngày th 2 Ngày th 3 La tui Gi 0 Gi th 8 Gi th 24 Gi th 48 5 – 6 ½ ½ ½ ½ 7 10 1 1 1 1 11 14 1 ½ 1 ½ 1 ½ 1 ½ ≥15 2 2 2 2 AMI 15
16. ĐI TƯNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CU (tt) Thit k nghiên cu • Th nghim lâm sàng ngu nhiên t chng • Quy trình th nghim In vivo theo WHO 2009; • C mu: • Trong nghiên cu, xem t l tht bi ca thuc st rét phi hp (DHA + PP) ti vùng nghiên cu không bit trưc; • 20% là t l ñưc chn ñ ưc tính t l tht bi ñiu tr p (20%); • Khong tin cy: 95%, ñ chính xác (d): 10%. • Khi ñó c mu ti thiu cn nghiên cu ñánh giá: n = 61 K thut nghiên cu và phân tích s liu • Theo quy trình hưng dn ca WHO 2007; • S liu phân tích trên chương trình Datasheet_Pascal Ringwald 7.1 (WHO_2009); Mt s trưng hp tm ngng hoc rút khi nghiên cu (tuân th theo ñ cương nghiên cu ban ñu) AMI 16
17. Phân loi ñánh giá hiu lc ñiu tr theo tiêu chun WHO, 2009 • Đáp ng lâm sàng, KST ñy ñ (ACPR) Không xut hin KSTSR vào D 28 , bt lun nhit ñ, không có bt kỳ tiêu chun nào ca ETF, LCF và LPF trưc ñó. • Tht bi ñiu tr sm (ETF) Xut hin SRAT hoc nghiêm trng vào D 1, D 2 hoc D 3, kèm có KSTSR; KSTSR vào ngày D 2 cao hơn D 0 bt k thân nhit; Xut hin KSTSR vào ngày D 3 kèm nhit ≥ 37.5ºC; KSTSR D3 ≥ 25% so MĐKSTSR ngày D0. • Tht bi ñiu tr mun (LTF), gm có: • Tht bi lâm sàng mun (LCF): Xut hin du chng SRAT và nguy him vào bt kỳ ngày nào t D4D28 vi có mt KSTSR, không có tiêu chun nào ca ETF trưc ñó; Có KSTSR và nhit ñ ≥ 37.5ºC hoc có tin s st bt kỳ ngày nào t D4 D28, không có bt kỳ du hiu ca ETF trưc ñó; • Tht bi ký sinh trùng mun (LPF): KSTSR (+) vào bt kỳ ngày nào t D 7 ñn D28 và nhit ñ < 37.5ºC, không có bt kỳ tiêu chun ETF và LCF trưc ñó. AMI 17
18. 4. KT QU NGHIÊN CU & BÀN LUN AMI 18
19. 1. Đc ñim chung ca qun th bnh nhân nghiên cu 2009 2010 Sàng lc & khám, xét nghim 994 trưng hp 906 bnh lý khác 88 ca có KSTSR, vi: 75 P.f (85.22%); 6 P. v (6.82%); 2 P. m (2.28%); 5 P. f + P. v (5.68%) Cp thuc ñiu tr Hoc chuyn TYT xã 72 ca P. f tiêu chun 70 ca 02 ca (2.78%) TD ñ liu trình In vivo 28 ngày mt theo dõi AMI 19
20. 1. Đc ñim chung ca nhóm bnh nhân nghiên cu 3.1. Đc ñim v KSTSR trong s bnh nhân có KSTSR (+) TT Đc ñim bnh nhân nghiên cu Thi ñim trưc khi chn nghiên cu Cơ cu KSTSR trên 88 ca dương tính S lưng T l Tng só BNSR có KSTSR (+) 88/994 (8.85%) + P. falciparum 75/88 (85.22%) 1 + P. vivax 6/88 (6.82%) + P. malariae 2/88 (2.28%) + P.falciparum + P.vivax 5/88 (5.68%) Vi 75 ca có P. falciparum dương tính 2 S ca ñ tiêu chun 72 (96%) S ca không ñ tiêu chun 3 (4%) Bnh nhân nhim P.f không ñ tiêu chun ñưc x trí và loi khi NC 3 Ph n mang thai 1/75 (1.33%) Tr em < 1 tui 2/75 (2.66%) • Trong cơ cu KSTSR (+), P.falciparum chim ưu th là 75 (85.22%); AMI• S ca ñ tiêu chun ch còn 72 trưng hp. 20
21. 1. Đc ñim chung ca nhóm bnh nhân nghiên cu 3.1. Đc ñim v cơ cu KSTSR trong s 88 bnh nhân có KSTSR (+) 5.68% 2.28% 6.82% P. falciparum P. vivax P.malariae P. falciparum + P. vivax 85.22% • Trong cơ cu KSTSR (+), P.falciparum chim ưu th là 75 (85.22%); • K ñn là P. vivax và P. malariae. AMI 21
22. 1. Đc ñim chung ca nhóm bnh nhân nghiên cu 3.2. Đc ñim v nhóm bênh nhân tham gia nghiên cu (72 trưng hp) TT Đc ñim nhóm bnh nhân nghiên cu Thi ñim trưc khi nghiên cu D 0 Gii tính S lưng T l 1 + Nam 49 (68.05%) + N 23 (31.95%) Dân tc 2 Bana 68 (94.44%) Kinh 4 (5.56%) Nhóm tui trung bình 31.5 (5 – 58) Tui = 5 4 (5.56%) 3 T > 5 = 15 25 (34.72%) Tui > 15 43 (59.72%) Ngh nghip Nông, ry 61 (84.7%) 4 Ngh nghip t do 2 (2.78%) Đi hc 8 (11.1%) Công nhân, lao ñng 1 (1.42%) •AMINam gii chim t l cao, ch yu dân tc Bana và rơi vào nhóm dân làm nương, ry.22
23. 1. Đc ñim chung ca nhóm bnh nhân nghiên cu 3.3. Đc ñim v ký sinh trùng trên nhóm bnh nhân ñ triêu chun TT Đc ñim nhóm bnh nhân nghiên cu Thi ñim trưc khi nghiên cu D 0 Mt ñ KSTSR trên 72 trưng hp S lưng T l + MĐKSTSR th vô tính 17.2010 ± 11.270/ µµµL 1 + S ca có giao bào 4/72 (5.56%) + Mt ñ giao bào 48.2 ± 4.2/ µµµL 2 Lách ln 7/72 (9.72%) S bnh nhân nhim P.falciparum b loi khi nghiên cu do: 3 Ph n MT 1/75 (1.33%) Tr em < 1 tui 2/75 (2.66%) • Mt ñ th vô tính ca các bnh nhân nghiên cu rt cao 17.2010 ± 11.270/ µµµL • T l bnh nhân có lách ln ch 9.72%; • 3 trưng hp b loi khi nghiên cu do theo tiêu chun chn bnh và ñưc ñiu tr thuc st rét. AMI 23
24. 2. Hiu lc và mt s tác dng ph ca thuc phi hp DHA PP 3.4. Hiu lc ca thuc DHA + PP trên bnh nhân st rét do P.falciparum Ch s ñánh giá S lưng T l Ghi chú Tht bi ñiu tr sm (ETF) 0 0 S liu chưa hiu chnh PCRchnhhiu chưa S liu Tht bi lâm sàng mun (LCF) 2 2.86 iulcHiu Tht bi KST mun (LPF) 0 0 Đáp ng KST và LS ñy ñ 68 90.63 (ACPR) Tng s phân tích ñ 70 Mt muMt Rút khi nghiên cu 0 0 Mt theo dõi (sau D7) 2 2.78 Tng s nghiên cu 72 • Hiu lc ca thuc qua phân tích ñ 70 trưng hp ñt ACPR: 90.63% • Có 2 trưng hp tht bi lâm sàng mun (LCF); • Kt qu cho thy hiu lc thuc còn rt cao, song cn khng ñnh li bng k thut phân tích PCR. AMI 24
25. 2. Hiu lc và mt s tác dng ph ca thuc phi hp DHA PP 3.4. Hiu lc ca thuc DHA + PP trên bnh nhân st rét do P.falciparum ACPR 90.63% LPF LCF 2.78% ETF Hiu lc 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 • Hiu lc ca thuc qua phân tích ñ 70 trưng hp ñt ACPR: 90.63% • Có 2 trưng hp tht bi lâm sàng mun (LCF) chim 2.78% (lúc chưa hiu chnh PCR). AMI 25
26. 2. Hiu lc và mt s tác dng ph ca thuc phi hp DHA PP 3.5. Hiu lc ca thuc DHA + PP qua phân tích trên in vivo và PCR Mt ñ KSTSR Phân loi theo Mã s BN D xut hin KST in vivo D0 D xut hin GLAK18 1.296 12.673 D21 LCF GLAK27 110.209 15.392 D28 LCF Mt ñ KSTSR Phân loi theo Mã s BN Loi KST xut hin PCR D0 D xut hin GLAK18 1.296 12.673 (D21) P. vivax Tái nhim GLAK27 110.209 15.392 (D28) P. vivax Tái nhim • C 2 trưng hp xut hin li KSTSR vào ngày D21 và D28, xác ñnh trên in vivo là tht bi lâm sàng mun (LCF), xác ñnh bng PCR là c 2 trưng hp ñu nhim mi loi P. vivax ; • Do vy, hiu lc ca thuc DHAPP sau khi phân tích PCR: 90.63% (In vivo)  100% (PCR) AMI 26
27. Kt qu phân tích PCR phân bit tái nhim và tái phát GLAK18: xut hin li P. vivax ngày D 21 GLAK27: xut hin li P. vivax ngày D 28 AMI 27
28. 2. Hiu lc và mt s tác dng ph ca thuc phi hp DHA PP 3.6. Hiu lc ct st và ký sinh trùng ca thuc DHA + PP Thông s thi gian Kt qu phân tích (Giá tr trung bình) Tng s ca phân tích n = 70 Thi gian ct st 22.05 ± 12.45 gi Thi gian ct ký sinh trùng 26.50 ± 13.60 gi Thi gian sch giao bào dao ñng 16 – 35 gi • Thi gian ct st và làm sch KSTSR P.faciparum rt nhanh, chưa ñn 2 ngày • Chng t thuc còn nhy và hiu lc thuc rt cao; • Đc bit, dù thuc này không có tác dng dit giao bào, song thi gian sch giao bào ch có 16 35 gi rt ngn so vi các thuc khác. AMI 28
29. 2. Hiu lc và mt s tác dng ph ca thuc phi hp DHA PP 3.7. Phân tích chi tit v hiu lc ct st sau mi 12 gi ca phác ñ thuc DHA + PP Sau 12 gi Sau 24 gi Sau 36 gi Sau 48 gi 55.71 72.86 95.71 100 • Thi gian ct st ca phác ñ DHAPP rt nhanh; • Ln lưt sau mi 12 gi s bnh nhân ñưc ct st tăng dn; • 55.71% (sau 12 gi)  72.86% (sau 24 gi)  95.71% (sau 36 gi)  100% (48 gi) AMI 29
30. 2. Hiu lc và mt s tác dng ph ca thuc phi hp DHA PP 3.8. Phân tích chi tit v hiu lc ct ký sinh trùng sau mi 12 gi ca phác ñ DHA + PP • Song song vi thi gian ct st nhanh thì sch KSTSR cũng nhanh tương ng; • Ln lưt sau mi 12 gi s bnh nhân ñưc ct KSTSR tăng dn; • 30% (sau 12 gi)  48.57% (sau 24 gi)  92.86% (sau 36 gi)  100% (48 gi) AMI 30
31. 2. Hiu lc và mt s tác dng ph ca thuc phi hp DHA PP 3.9. Mt s biu hin nghi tác dng ph ca thuc DHA + PP S ca xut hin Biu hin triu chng Xut hin vào ngày triu chng (%) Nhc ñu, chóng mt 2 (2.78%) 1 3 Bun nôn, nhưng không nôn 3 (4.17%) 1 – 2 Đau bng, ri lon tiêu hóa 2 (2.78%) 2 4 Nga, ni mn, ñ da 1 (1.44) 3 4 Ri lon th lc 0 Tng s 8/ 72 • Mt s biu hin trong lúc dùng DHAPP: nhc ñu, chóng mt, bun nôn, ñau bng; • Thi ñim xy ra trong 1 3 ngày và t mt ñi mà không cn can thip y t; AMI 31
32. 2. Hiu lc và mt s tác dng ph ca thuc phi hp DHA PP 3.10. Mt s biu hin nghi tác dng ph ca thuc DHA + PP 1.44% 2.78% 1 2 Nhc ñu, chóng mt Bun nôn 2 Đau bng Nga 2.78% 3 4.17% • Đc bit các triu chng này trùng lp vi triu chng ca bnh st rét trên bnh nhân nên ch nghi ng là tác dng ph. AMI 32
33. KT LUN & KHUYN NGH Qua kt qu nghiên cu th nghim lâm sàng trên 70 bnh nhân st rét nhim P. falciparum chưa bin chng. Đi tưng ch yu là dân tc Bana (94.45%) và nhóm tui (560 tui). Xin rút ra mt s kt lun sau: AMI 33
34. KT LUN & KHUYN NGH 1. Hiu lc phác ñ thuc Dihydroartemisinine + Piperaquine phosphate 1.1. Hiu lc phác ñ thuc phi hp (DHAPP) trên in vivo cho thy t l ñáp ng lâm sàng và ký sinh trùng ñy ñ (ACPR) là 90.63%; tht bi lâm sàng mun (LCF) là 2.86%, không có trưng hp tht bi ñiu tr sm; Sau khi phân tích PCR c 2 trưng hp tht bi lâm sàng mun (LCF) ñã cho kt qu c 2 ñu là nhim mi vi P. vivax . Do ñó, t l hiu lc ACPR ñt tuyt ñi là 100%; 1.2. Hiu lc ct st và ct KST ca phác ñ thuc phi hp (DHA + PP) qua thi gian ct st trung bình và thi gian làm sch KSTSR trung bình ln lưt là 22.05 ± 12.45 gi và 26.50 ± 13.60 gi. Điu này cho thy phi hp thuc này có hiu lc ct st và ct KSTSR rt nhanh; AMI 34
35. KT LUN & KHUYN NGH 1.3. S phi hp gia 2 thuc không có tác dng dit giao bào song ñã gián tip c ch và dit sch các th tư dưng và phân lit trong máu trưc khi chúng có ñ thi gian chuyn thành giao bào. Gim và sch giao bào ñng nghĩa vi gim lan truyn bnh do P. falciparum v phương din dch t hc. 2. Tác dng ph ca phi hp Dihydroartemisinin + Piperaquin phosphat 2.1. Tác dng ph trên bnh nhân hay gp: bun nôn (4.17%), nhc ñu, chóng mt (2.78%), co tht bng (2.78%), nga da (1.44%); 2.2. Các triu chng này ch mc ñ nh, thoáng qua và không cn can thip y t hay phi dng thuc. AMI 35
36. KT LUN & KHUYN NGH (tt)
    Qua kt qu nghiên cu, xin ñưa ra mt s khuyn ngh: • Kt qu nghiên cu thuc phi hp DHA + PP trong ñiu tr st rét do P. falciparum chưa bin chng cho hiu lc cao. Ngoài ra, tính dung np và an toàn ca thuc trên bnh nhân vi các tác dng ph không ñáng k. Do vy, có th áp dng rng rãi trong ñiu tr st rét ti các tuyn y t vì thuc có hiu lc cao, an toàn và ñc bit ct st và KSTSR nhanh; • Kháng thuc st rét hin vn ñang là mt vn ñ y t nghiêm trng, gây tr ngi ln ñn CTPCSRQG. Do ñó, trong thi gian ñn song song vi vic dùng thuc DHA + PP theo hưng dn ca phác ñ B Y t, cũng nên có k hoch giám sát hiu lc thuc và xem ñó như mt công tác thưng quy ti các vùng st rét, ñc bit các vùng có st rét lan truyn cao. AMI 36
37. Kính chân thành cm ơn quý Thy trong hi ñng và các anh ch ñng nghip! AMI 37
38. TRƯNG ĐI HC TÂY NGUYÊN CNG HÒA XÃ HI CH NGHĨA VIT NAM KHOA: Đc Lp T Do Hnh Phúc Buôn Ma Thut, ngày 15 tháng 04 năm2010 BÁO CÁO V vic tin ñ thc hin lun văn thc sĩ 1. Tên ñ tài: Đánh giá hiu lc ca Dihydroartemisinin + Piperaquine phosphate trên bnh nhân st rét do Plasmodium falciparum chưa bin chng ti huyn Kon Ch’ro, tnh Gia Lai, 2009 2010 2. Chuyên ngành: Ký sinh trùng – Côn trùng 3. Hc viên thc hin: Lê Bá Kông 4. Ngưi hưng dn: TS. Triu Nguyên Trung 5. Ni dung: Hc viên báo cáo kt qu ñã ñt ñưc, d kin k hoch tip theo: Đa ñim nghiên cu: Vi ña bàn huyn Kon Ch’ro nm v trí giáp vi các huyn jun Pa, Krông Pa, Đăk Pơ và An Khê. Huyn bao gm có 14 xã và 1 th trn (Đăk Pling, Đăk Song, Sơ Ró, Đăk K’Ring, Yang Nam, Yang Trung, An Trung, Chư Krey, Đăk Pang, Cha Long, Đăk Pơ Po, Kong Yang, Yama); tng s thôn, buôn là 114 vi 7.483 h và 41.213 dân, ch yu là dân tc Bana và Kinh; mùa st rét ch yu là tháng 46 và tháng 1012 hng năm. Mt s xã trng ñim v st rét vi s ca mc cao như Yama, An Trung, Yang Trung, Sơ Ró, Đăk Pơ Pho, Cha Long, trong ñó xã trng ñim An Trung, 3 năm liên tip t 20062008 vi s ca tương ñi so vi các ñim khác, ch yu và hơn 95% là ký sinh trùng P.falciparum . Gn 95% dân ñang sng trong vùng st rét lưu hành. Trong thi gian qua các cơ quan chc năng ñã có nhiu c gng, tích cc làm gim st rét v s KSTSR, BNSR, không ñ dch st rét xy ra trong nhiu năm lin; Mt s kt qu nghiên cu: Theo quy trình nghiên cu theo ñ cương ñã ñưc duyt, ñn ngày 15/4/2010, nhóm nghiên cu ñã ghi nhn mt s kt qu ñt ñưc như sau: Tng s ca bnh sàng lc trong cng ñng (c phát hin ch ñng và th ñng) là 442. Tng s ca st rét có ký sinh trùng st rét là 57 (trong ñó 51 trưng hp nhim P.falciparum và 6 trưng hp nhim P.vivax ), trong ñó s ca có st trên 37.5 0C là 46; S bnh nhân ñ tiêu chun chn bnh ñưa vào nghiên cu là 42 (nhim ñơn thun P.falciparum );
39. Tt c 42 trưng hp ñã và ñang theo dõi hiu lc thuc v mt lâm sàng ln cn lâm sàng, vi kt qu bưc ñu cho thy chưa có trưng hp nào xut hin li ký sinh trùng st rét, chng t hiu lc thuc phi hp này cao. Qua quá trình ñiu tr và theo dõi trc tip t các nghiên cu viên, kt qu bưc ñu cho thy 100% s ca cho t l ñáp ng lâm sàng và ký sinh trùng ñy ñ (ACPR), chưa có trưng hp tht bi ñiu tr ln (ETF), tht bi lâm sàng mun (LCF) hay tht bi ký sinh trùng mun (LPF). Hin ti, nhóm nghiên cu vn ñang tip tc ñi trc tip xung cng ñng sàng lc, khám bnh và xét nghim lam máu và ñng thi ly lam máu ca tt c ñi tưng ñn khám ti trm y t xã ñ sàng lc, chn ñoán và ñưa vào nhóm nghiên cu ñn khi ñ s mu theo ñ cương. S liu hàng ngày ñưc vào s và phn mm phân tích. Cán b hưng dn ñ ngh liên quan ñn vic thc hin lun văn và các thay ñi trong quá trình thc hin ñ tài: + Tt c quy trình nghiên cu vn gi nguyên như ñ cương ñưc duyt + Tip tc thu nhn bnh nhân ñ tiêu chun ñua vào nghiên cu và theo dõi hiu lc thuc cho ñn khi kt thúc liu trình 6. Kt lun: Trong sut thi gian nghiên cu, nhóm ñã tin hành t khâu sàng lc ñn tuyn s bnh nhân ñ tiêu chun chn bnh vào lô nghiên cu rt thun li và ñưc s chp thun ca bnh nhân và gia ñnh cũng như cng ñng (sau khi ñã ñưc gii thích quyn li và nghĩa v ca nghiên cu này khi h tham gia). S ca ñn thi ñim này cho thy kh quan nhóm nghiên cu s ñt ñưc c mu và theo dõi ñ liu trình 28 ngày, ñc bit thi ñim ñnh bnh st rét ti khu vc Tây Nguyên nói chung và Gia Lai nói riêng ñang gia tăng s ca st rét. Căn c vào kt qu ñã thc hin, sau khi trao ñi gia hc viên và cán b hưng dn ñ ngh: 1. Tin ñ thc hin ñ tài: Tip tc thc hin ñ tài lun văn theo ñ cương ñã ñưc hi ñng duyt. 2. Đ ngh thay ñi b sung: Hin ti chưa có hưng thay ñi v ni dung cũng như quy trình nghiên cu Cán b hưng dn Hc viên (Ghi rõ h tên) (Ghi rõ h tên)
40. 1 M ĐU St rét là mt bnh xã hi quan trng và ñe da sc khe toàn cu, ñc bit ti các vùng nhit ñi và cn nhit ñi, ưc tính hàng năm có khong 350 500 triu ca mc mi vi hơn mt triu ca t vong do st rét trên toàn cu, tp trung phn ln tr em nh và ph n mang thai [39],[43] . Tình hình st rét trong gn 2 năm qua có nhiu thay ñi mt mt do bin ñi khí hu toàn cu. Thi gian qua, công tác PCSR cũng ñã mang li nhiu thành qu làm gim mc và h thp t l st rét ác tính và t l t vong ñáng k, trong ñó vic qun lý ca bnh hiu qu vn là mt trong nhng khâu then cht cho phòng chng st rét. Thành công ca chin lưc này da trên kh năng thay ñi Chính sách thuc st rét (TSR) quc gia theo tng giai ñon nhm cung cp TSR có hiu qu cao. Do vy, ñòi hi Chương trình phòng chng st rét quc gia (CTPCSRQG) và các Vin chuyên ngành phi thưng quy ñánh giá hiu lc TSR ñang dùng và nghiên cu th nghim thuc mi ñ cung cp kp thi và thay ñi phác ñ. Vi nhng thông tin như th, chúng ta có th bo ñm rng qun lý ca bnh hiu qu thông qua vic phát hin hoc d báo nhng mô hình kháng thuc thay ñi sm, t ñó thay ñi phù hp cho Chính sách thuc st rét mi quc gia. Thành qu ca CTPCSRQG ñt ñưc không th không k ñn hiu qu thuc st rét. Giám sát thưng quy và cht ch tình hình kháng thuc ñ trên cơ s ñó ñ xut các phác ñ ñiu tr st rét có hiu qu và qun lý ca bnh kp thi là mt trong nhng ñim chính yu làm gim st rét. Do ñó, chin lưc ñòi hi Chương trình phòng chng st rét mi quc gia phi có quy trình thưng quy ñánh giá s ñáp ng ca ký sinh trùng st rét vi các TSR hin dùng và nghiên cu th nghim các phác ñ mi trên cơ s thuc phi hp [39],[43] Tình trng ký sinh trùng st rét P.falciparum kháng thuc lan tràn nghiêm trng trên th gii và khu vc Đông Nam Á là mt khó khăn ln cho vic la chn các thuc ñiu tr st rét [9],[22] . Vit Nam, P.falciparum kháng cao vi chloroquine, Fansidar, Mefloquine và gim ñáp ng vi nhiu loi thuc chng st rét hin dùng
41. 2 [10],[11],[12]; trong ñó t l tht bi lâm sàng và ký sinh trùng st rét ca P. falciparum vi chloroquine cao hơn 7090% [9] . Chưa có thuc hiu lc cao nào ñng thi dit th vô tính và dit th giao bào, vic tìm ra mt loi thuc có hiu qu ñiu tr tt và khc phc ña kháng ñi vi st rét P.falciparum là mt vn ñ ht sc cn thit và cp bách. T năm 1990, thuc chng st rét artemisinine và dn cht artesunate ñưc tin hành th nghim lâm sàng và chính thc ñưa vào s dng rng rãi trong Chương trình QGPCSR nưc ta ñã có vai trò quan trng trong trong vic h thp t l bnh và t l t vong do st rét. Mc dù vi liu trình 5 ngày, t l khi bnh do st rét P. falciparum có th ñn 8090%, nhưng nhưc ñim ln nht ca artemisinine/artesunate ñiu tr ñơn thun là t l tái phát sm sau ñiu tr quá cao (3550%) [3] hoc 750% [7],[9]; ñ khc phc nhưc ñim này, nhiu phác ñ thuc st rét phi hp có gc artemisinine hoc dn sut (ACTs_Artemisininebased Combination Therapies) ñã ñưc nghiên cu s dng nhiu nưc trên th gii, trong ñó có Vit Nam như thuc CV8 (Dihydroartemisinie + Piperaquine phosphate + Primaquine phosphate + Trimethoprim) [7],[[8] , Artekin, Arterakine, CV Artecan (Dihydroartemisinie 40mg + Piperaquine phosphate 320mg) và Artequick 2 thành phn (Artemisinine + Piperaquine phosphate), và gn ñây có Artequick [25] gm 3 thành phn (Artemisinie 40mg + Piperaquine 188mg + primaquine 2mg), Coarsucam hay Winthrop (Artesunate + Amodiaquine). Hin ti hơn 92 quc gia trên th gii theo khuyn cáo dùng thuc ACTs như la chn ưu tiên ñ ñiu tr P.falciparum [48] . Vn ñ ñánh giá ñáp ng ca ký sinh trùng st rét P. falciparum vi mt s thuc st rét hin ñang s dng và th nghim thuc st rét mi là mt yêu cu cn thit và thưng quy, nht là theo dõi ñáp ng chng P.falciparum vi thuc st rét ti mt s ñim thuc vùng st rét lưu hành nng có kháng cao vi chloroquine. Hin nay khu vc min TrungTây Nguyên mi ñã và ñang thc hin nghiên cu ñim theo dõi liên tc v ký sinh trùng st rét P. falciparum và P. vivax nhy và kháng vi chloroquine sau thi gian dài hn ch s dng và
42. 3 hiu lc các phác ñ ñiu tr st rét phi hp mi. Thuc phi hp CV Artecan hay Arterakin là các thuc phi hp Dihydroartemisinine + Piperaquine phosphate (DHA + PP) ñưc B Y t ñưa vào danh mc thuc st rét thit yu và trong chương trình phòng chng st rét quc gia t ñu năm 2007, ñn nay hơn 3 năm dùng thuc này ti hu ht các vùng có lưu hành st rét ca Vit Nam. Do ñó, mt nghiên cu tip theo nhm ñánh giá hiu lc và tính dung np thuc phi hp (DHA + PP) trên các bnh nhân st rét, ñc bit nhim Plasmodium falciparum là ht sc quan trng, nhn ñnh thc cht din bin kháng thuc ca chng P. falciparum và ñ xut các phác ñ ñiu tr st rét phù hp vi thc t, làm cơ s cho vic xây dng tm nhìn chin lưc v chính sách thuc st rét nưc ta [1],[2] . Trên cơ s ñó, ñ tài “Đánh giá hiu lc ca Dihydroartemisinine phi hp piperaquine phosphate trên bnh nhân st rét chưa bin chng do Plasmodium falciparum ti huyn Kon Ch’ro, Gia Lai, 20092010” ñưc tin hành nhm ñt ñưc mc tiêu: Mc tiêu tng quát: Đánh giá ñáp ng ca ký sinh trùng st rét Plasmodium falciparum vi thuc st rét phi hp Dihydroartemisinine + piperaquine phosphate và tính an toàn ca phác ñ. Mc tiêu c th: 1. Đánh giá hiu lc phác ñ thuc st rét phi hp Dihydroartemisinine + piperaquine phosphate trên bnh nhân st rét chưa bin chng Plasmodium falciparum ; 2. Đánh giá mt s tác dng ph không mong mun t phác ñ thuc st rét phi hp Dihydroartemisinine + piperaquine phosphate trên bnh nhân.
43. 4 CHƯƠNG 1 TNG QUAN TÀI LIU St rét hin nay vn còn là mt bnh ph bin và có mc lưu hành nng, gây t l mc bnh và t vong cao nhiu quc gia trên th gii và trong khu vc Tiu vùng sông Mê Kông. Hàng năm st rét ñã gây mc và t vong lên ñn hàng triu ngưi, trong ñó ñc bit châu Phi và khu vc Đông Nam Á. Bnh st rét cũng là mt trong nhng nguyên nhân chính gây t vong và nh hưng ñn sc khe và phát trin kinh t cho cng ñng dân các vùng min núi và cao nguyên Vit Nam. Mc dù, tình hình st rét trong thi gian gn 20 năm qua ñã gim thp, song khu vc min Trung Tây Nguyên vn phi ñi mt vi thách thc và khó khăn do ñc ñim st rét phc tp: vector truyn bnh chính vn tn ti, cơ cu ký sinh trùng st rét P. falciparum chim trên 80%, dân di bin ñng quy mô ln nên khó có bin pháp phòng chng hiu qu, trong ñó phi k ñn tình trng ña kháng thuc st rét ñang lan rng ti các vùng trng ñim st rét, dn ñn bnh st rét din tin nng, tái phát nhiu, t l chuyn st rét ác tính và t vong st rét cao hơn. V ñnh nghĩa, kháng thuc st rét là kh năng ca mt chng ký sinh trùng st rét sng sót hoc nhân lên mc dù ñã ñưc ch ñnh mt liu thuc st rét hp lý và bn thân bnh nhân có hp thu thuc bình thưng. Kháng vi mt cht thuc st rét có th là mt hu qu ca mi liên quan ñáp ng gia nng ñ hiu qu ca thuc ñó. Vì ñc tính dưc ñng hc ca thuc st rét thay ñi rt rng tùy thuc gia các bnh nhân vi nhau, khi xét v ñnh nghĩa ca kháng thuc st rét cũng có khi gp phi trưng hp nng ñ thuc trong huyt tương bình thưng (vì chúng còn liên ñi ñn chuyn hóa, phân b, thi tr thuc trong cơ th). Kháng thuc st rét (antimalarial drug resistance) không nht thit luôn xem nó như mt trưng hp tht bi ñiu tr (treatment failure) nghĩa là tht bi vi vic làm sch ký sinh trùng trong máu và/ hoc gii quyt các triu chng lâm sàng khi ñã ch ñnh ñúng thuc st rét [43],[46] . Do vy, trong khi
44. 5 kháng thuc t s dn ñn tht bi ñiu tr, nhưng không phi tt c trưng hp tht bi ñiu tr ñu là do kháng thuc. Tht bi ñiu tr có th do s dng liu không ñúng, vn ñ chp nhn ñiu tr ca bnh nhân, cht lưng thuc kém, tương tác gia các thuc, hp thu thuc kém, hoc chn ñoán nhm bnh, [47],[48] . Hin ti, tình trng kháng thuc st rét din bin rt phc tp, nên vic giám sát cn xem như mt công vic thưng quy ñ theo dõi s xut hin kháng cũng như quy mô lan rng là cn thit. Các thông tin ghi nhn ñưc t các nghiên cu kháng thuc s giúp hưng dn la chn phác ñ ñiu tr và tiên ñoán mô hình kháng trong tương lai [47] . 1.1. Tình hình ký sinh trùng st rét kháng thuc trên th gii Lch s kháng thuc st rét ñã cho thy bc tranh toàn cnh v tình hình và quy mô ký sinh trùng st rét, ñc bit là loài Plasmodium falciparum kháng thuc trên th gii, các thông tin cp nht v nghiên cu ñánh giá hiu lc thuc st rét toàn cu ca T chc Y t th gii (WHO., 2009) cũng chng minh rng dùng thuc chng st rét ñơn tr liu trong phm vi rng và thi gian dài là mt trong nhng nguyên nhân làm Plasmodium falciparum phát trin kháng vi tt c các loi thuc st rét [20],[32] . Mt s thuc st rét tng hp va mi ra ñi ñã xut hin kháng ngay sau ñó chưa ñy 1 năm (Fansidarsulfadoxine pyrimethamine ra ñi năm 1967 và cũng trong năm ñó xut hin kháng; Atovaquone ra ñi và xut hin kháng năm 1996; Proguanil trong năm1949) [17] hoc có loi thuc sau khi gii thiu ch 5 7 năm (chloroquine ra ñi 1945 và xut hin kháng ñu tiên năm 1957; mefloquine ra ñi 1977 và xut hin kháng 1982); tuy nhiên vi các thuc st rét có ngun gc thiên nhiên như quinine ra ñi khá lâu (1632) nhưng xut hin quá trình phát trin kháng rt chm (mãi ñn năm 1910), artemisinine và dn sut ra ñi vào nhng năm 1990 liu có cùng s phn vi quinine và các thuc st rét khác.
45. 6 Quá trình hình thành và phát trin kháng thuc có th chia thành hai phn: mt là các yu t liên quan ñn di truyn phát sinh và hình thành các ñt bin kháng và th hai chính là quá trình chn lc kháng thuc do lan truyn ñt bin kháng, nên kháng s lan rng (WHO., 2009). Nu không có thuc st rét, các ñt bin kháng có th có bt li v mt sng sót và vn ñ gia tăng áp lc thuc cũng nên ñánh giá trong vùng lưu hành st rét. Kháng vi mt thuc có th chn lc kháng vi mt thuc kháng mà ñó cơ ch kháng là tương t (kháng chéo) ging như vi khun kháng vi kháng sinh và thuc kháng lao [47] . 1.1.1. Ký sinh trùng P. falciparum kháng vi thuc st rét chloroquine Năm 1945 chloroquin chính thc ñưc ñưa vào s dng ñiu tr st rét thì năm 1957, ñưc thông báo kháng ti biên gii Colombia Venezuela (Moore và cs., 1961), tip sau ñó ti Thái Lan thông báo ñu tiên ñã phát hin ca st rét P. falciparum kháng chloroquin ti biên gii Cambodia và Thái Lan (Harinasuta và cs., 1961); tip theo ñó, P. falciparum kháng chloroquin cũng ñưc phát hin (1959) biên gii Colombia và Venezuela (Peters và cs.,1960); trưng hp ñu tiên phát hin (1961) bnh nhân st rét P.falciparum Vit Nam kháng vi chloroquine ti Nha Trang (Powell, Brewer và Alving.,1963); t ñó P. falciparum tip tc kháng chloroquin mc ñ cao và trên din rng hu ht các quc gia có st rét lưu hành trên th gii. Do ñó, thuc này nhanh chóng b loi khi danh mc thuc thit yu cũng như chính sách thuc quc gia trong ñiu tr st rét do P. falciparum . Trong 20 năm, P. falciparum kháng chloroquine ñã lan ra nhiu vùng trên lãnh th Thái Lan và các nưc láng ging Cambodia Vit NamLào; ti năm 1978 xut hin kháng Kenya, Tanzania, Madagascar (1980), Angola, Rwanda (1984), Cameroon (1985), Nigeria (1987). Nhng báo cáo v kháng quinine ñưc báo cáo tây Thái Lan là 10% vi mc ñ kháng RI, sau ñó mt s báo cáo kháng thuc quinine cũng ñưc báo cáo ti các quc gia châu Phi, vùng châu Á. Đc bit, thông báo ca TCYTTG năm
46. 7 1987 cho bit P.falciparum ñã kháng vi quinine nhiu vùng khu vc Đông Nam Á, nam M, châu Phi (WHO., 1994) Cơ ch phân t kháng nhy ca P. falciparum vi chloroquine cũng ñã ñưc ñ cp chi tit [19],[22],[23]; yu t chuyn vn kháng thuc chloroquine ca KSTSR (CRT_Chloroquine resistance transporter) là mt proteine xuyên màng nm không bào tiêu hóa acide ca ký sinh trùng st rét; chc năng ca CRT chưa ñưc hiu thu ñáo, song biu hin bên ngoài gm có 10 domain xuyên màng. loài KSTSR hoang di (nhy vi chloroquine) thì chloroquine tích t vi nng ñ cao bên trong không bào và nó to ra tương tác qua li trong khoang không bào nên có phát huy tác dng chng li và tiêu dit KSTSR nhanh. S ñt bin bên trong CRT có th gây gim nng ñ thuc chloroquine nên gây ra tình trng kháng thuc hoc không ñáp ng vi thuc này, so sánh gia CRT vi các thành viên khác trong h protein xuyên màng có mt ý nghĩa ln ñ xem xét vai trò CRT, ý nghĩa ca s ñt bin liên quan ñn kiu hình kháng chloroquine [40],[41] . Điu này qua mt s công trình cho bit có s ñt bin ti codon76 và codon 86 trên vùng mà có liên quan la chn vi protein CRT [19],[22],[33] . Mt s nghiên cu khác cho rng kháng chloroquine là do gim nng ñ thuc trong lysosome (Phillips., 2001; Warhurst.,2001), ñt bin kháng chloroquine có liên quan ñn gen pfmdr 1 (Warhurst, 2001), pfmdr 1 và pfcrt T76 [19]; mt s yu t ñưc quy kt có liên quan ñn góp phn vào cơ ch kháng chloroquine bao gm: do dùng thuc không ñ liu, mc ñ min dch vt ch, ñt bin và tn sut tái nhim (Hombhanje và cs, 1997; Phillips và cs, 2001; Werndorfer và cs, 1991). Mc dù có t l tht bi lâm sàng và tht bi ký sinh trùng cao hơn 70% qua nhiu nghiên cu trong và ngoài nưc, song gn ñây mt s báo cáo trên th gii cho thy có s tái nhy tr li ca P.falciparum vi chloroquine (Mitamura và cs., 2003; Laufer M.K và cs., 2006; H.H. Quang và cs., 2009) [27],[29] , song s tái nhy này liu có bn vng hay không vn là mt vn ñ khi gii chuyên môn ñang tranh lun [26] . Đ gii quyt tình hình kháng thuc st rét, nhiu loi thuc
47. 8 chng st rét có hiu lc cao ñã ñưc ñưa vào s dng như mefloquine, halofantrine tuy nhiên, artemisinine và dn sut là loi thuc ñưc ưu tiên la chn hin nay [32]. Nguyên tc la chn thuc chng kháng không ch da trên hiu qu lâm sàng, tính dung np tt, ñ an toàn cao, ñc tính thp, ít tác dng ph mà còn l thuc vào giá c và s chp nhn ca cng ñng [48]. 1.1.2. Ký sinh trùng P. vivax kháng vi thuc st rét chloroquine: mt khía cnh liên quan ñn hiu lc thuc st rét quan trng Mc dù phn ln các trưng hp st rét ác tính, t vong và mc bnh ñu quy kt cho P. falciparum , song P. vivax cũng nh hưng ñn gn 100 triu ngưi mi năm trên toàn cu. 10 20% s ca P. vivax trên toàn cu là châu Phi, nam Sahara; ti vùng Đông và Nam Phi, P. vivax chim khong 10% và riêng ti Tây và Trung Phi, P. vivax chim dưi 1%. Ngoài châu Phi, P. vivax chim trên 50% và trong ñó ñó 80 90% s ca là nm các quc gia Trung Đông, châu Á, Tây Thái Bình Dương và 10 20% là nm các quc gia Trung và Nam M[43],[47]. Cùng vi st rét do P. falciparum , thì P. vivax góp phn vào quá trình ñói nghèo, tăng t l bnh trong mô hình bnh ti các quc gia trên; v li, dù không nhiu, song gn ñây st rét do P. vivax có báo cáo là gây nên các bnh cnh st rét ác tính và t vong, ñc bit ti n Đ, mt phn không th không nghĩ ñn s gim ñáp ng ca P. vivax vi thuc. Tình trng ký sinh trùng st rét P. falciparum kháng thuc lan tràn nghiêm trng trên th gii là mt khó khăn ln cho vic la chn các thuc ñiu tr st rét. Vit Nam P. falciparum kháng cao vi chloroquine, fansidar, mefloquine và gim ñáp ng vi nhiu loi thuc chng st rét hin dùng; ngay c thuc Artemisinine và dn cht Artesunate ñưc tin hành th nghim lâm sàng và chính thc ñưa vào s dng trong CTQGPCSR Vit Nam t nhng năm 1990 có vai trò quan trng trong trong vic h thp t l mc bnh và t vong do st rét. Song, thông báo mi nht cho bit thuc Artemisinine ñã b kháng ti khu vc biên gii Thái Lan Cambodia có th làm tht bi các thành qu ca chương trình phòng chng st rét toàn cu và ñe da nu nó lan sang các
48. 9 quc gia láng ging và phm vi rng hơn toàn cu. Chloroquine là mt thuc dit th phân lit mô có hiu qu hơn 50 năm qua trong vic phòng bnh và ñiu tr st rét do P. vivax . Mãi cho ñn thp k trưc thuc chloroquine vn còn nhy vi loài ký sinh trùng này. Song, t l kháng cao vi chloroquine ñã ñưc báo cáo ln ñu tiên ti Papua New Guinea (Rieckmann và cs., 1989), tip ñó ti Indonesia (Baird và cs., 1991) khong chng 10% và hin nay nhiu báo cáo cho bit thc trng kháng ca P. vivax vi chloroquine lan rng khp các vùng trên th gii (Myat Phone Kyaw và cs., 1993; Than và cs., 1995; Garg và cs., P.T.Giáo và cs., 2002; Vinetz và cs., 2006; Teka H và cs., 2008; Tjitra E và cs., 2008; Ketama T và cs., 2009; Lee KS và cs., 2009) [47],[48] . So vi P. falciparum kháng CQ ln ñu tiên là năm 1957 ti biên gii Colombia Venezuela (Moore và cs., 1961) thì P. vivax kháng CQ hình thành và xut hin mun hơn và ln ñu tiên phát hin ti Papua New Guinea (Rieckman và cs., 1989). V tính lan rng ca P. falciparum cũng nhanh hơn, sau khi kháng ti Papua New Guinea, tip ñó là báo cáo P. falciparum kháng CQ năm 1959 biên gii Colombia Venezuela (Peters và cs., 1960); biên gii CambodiaThái Lan (Harinasuta và cs.,1961); ti Cam Ranh, Khánh Hòa ca Vit Nam (Powell, Brewer và Alving., 1963); t ñó P.falciparum tip tc kháng CQ mc ñ cao và trên din rng hu ht các quc gia có st rét lưu hành trên th gii. Trong vòng 20 năm, P. falciparum kháng CQ ñã lan ra nhiu vùng trên lãnh th Thái Lan và các nưc láng ging Cambodia, Vit Nam, Lào; ti năm 1978 xut hin kháng Kenya, Tanzania, Madagascar (1980), Angola, Rwanda (1984), Cameroon (1985), Nigeria (1987). Do ñó, thuc này nhanh chóng b loi khi danh mc thuc thit yu cũng như chính sách thuc các quc gia t nhng năm 1990. Mc dù có t l tht bi lâm sàng và tht bi ký sinh trùng cao hơn 70% qua nhiu nghiên cu trong và ngoài nưc, song gn ñây mt s báo cáo trên th gii cho thy có s tái nhy tr li ca P. falciparum vi CQ (Mitamura và cs., 2003; Laufer M.K và cs., 2006), song s tái nhy này liu có bn vng không vn là mt vn ñ gii chuyên môn ñang tranh lun [7],[10],[27] .
49. 10 Mt ñim khác th hai trong kháng thuc gia P. falciparum và P. vivax là trong khi cơ ch kháng ca P. vivax vi CQ vn chưa hiu ht thì cơ ch kháng phân t ca P.falciparum li rõ ràng: cơ ch phân t kháng nhy ca P. falciparum vi CQ cũng ñã ñưc ñ cp chi tit; yu t chuyn vn kháng thuc CQ là mt protein xuyên màng nm không bào tiêu hóa ca KSTSR; chc năng chưa ñưc hiu ht, song biu hin bên ngoài gm có 10 domain xuyên màng. loài KSTSR hoang di (nhy vi CQ) thì CQ tích t vi nng ñ cao bên trong không bào và nó to ra tương tác qua li, nên phát huy tác dng tiêu dit KSTSR nhanh [27] . S ñt bin ni ti có th gây gim nng ñ thuc CQ nên gây ra tình trng kháng hoc không ñáp ng vi thuc st rét này. Điu này qua mt s công trình nghiên cu cho bit có s ñt bin ti codon76 và codon 86 trên vùng mà có liên quan la chn vi protein chuyn vn. Mt s nghiên cu khác cho rng kháng CQ là do gim nng ñ thuc trong lysosome (Phillips., 2001; Warhurst., 2001), hay ñt bin kháng CQ có liên quan ñn gen Pfmdr1 (Warhurst và cs., 2001), Pfmdr1 và Pfcrt T76. Mt s yu t ñưc quy kt có liên quan ñn góp phn vào cơ ch kháng CQ bao gm: do dùng thuc không ñ liu, mc ñ min dch vt ch, ñt bin và tn sut tái nhim (Hombhanje và cs., 1997; Phillips và cs., 2001; Werndorfer và cs., 1991). Nhiu công trình nghiên cu in vivo trên th gii ti các lc ña cho thy KSTSR P. vivax ñã kháng vi thuc CQ vi các t l khác nhau. Trưng hp ñu tiên kháng vi CQ ti Papua New Guinea (Rieckmann và cs., 1989), sau ñó xut hin ti Indonesia (Baird và cs.,1991); mt nghiên cu tip theo cũng tin hành phía tây tnh Kalimantan, Indonesia khi ñánh giá hiu lc phác ñ CQ trên mt vùng có t l nhim P. vivax 72%, qua theo dõi 28 ngày ñ liu trình vi 52 trưng hp, kt qu cho thy 12/52 (23.08%) là xut hin li th vô tính P. vivax trong vòng 28 ngày theo dõi và thi ñim xut hin li P. vivax là thưng vào D 12 (Fryauff DJ và Tuti S., 1998). Gn ñây, mt nghiên cu ña trung tâm tin hành ti Alor, qun ño Lesser Sundas, phía ñông Indonesia trên 36 bnh nhân, kt qu phân tích cho bit 3/36 (8.33%) trưng hp tht bi ñiu
50. 11 tr sm vào D 23, 2/36 (5.56%) xut hin li KSTSR P. vivax vào D 7, 10 trưng hp xut hin li KSTSR P. vivax vào ngày D 14 , 2 (5.56%) trưng hp vào D 21 và 1 trưng hp (2.78%) vào ngày D 28 , tính chung t l kháng trên 50% (Sutano I và cs., 2009). St rét trên tr em vn còn là gánh nng rt ln và là vn ñ y t quan tâm ti quc gia Pakistan, qua nghiên cu ñánh giá hiu lc phác ñ CQ ti bnh vin Mirpurkhas, Sindh cho thy 19% s ca P. vivax kháng thuc CQ và phi thay th phác ñ bng Halofantrin (Memon IA và cs., 1998). Ti Colombia, cũng có 2 vùng có t l P. vivax cao và qua mt nghiên cu cho thy t l kháng 11% và các trưng hp này xut hin li KSTSR vào các ngày D 11 , D 26 (Soto J và cs., 2001). n Đ là quc gia vi tình hình st rét khá phc tp, ñc bit hơn là t l P. vivax ti ñây cũng không nh, trưng hp P. vivax kháng CQ ñu tiên là vào năm 1995 (Nandy A và cs., 2003), nghiên cu th hai tin hành ti 5 làng thuc khu vc Nadiad taluka, qun Kheda, tnh Gujarat ñánh giá hiu lc CQ liu trình 5 ngày cũng cho thy có t l tái phát 28.31%, t l tái phát cao nht nhóm tui t 5 10, không có s khác bit gia nam và n, ch yu là thi gian tái phát ngn sau 2 3 tháng, thi gian tái phát dài nht là 17 tháng ch có 1 trưng hp (Srivastava HC và cs., 1996); Nghiên cu th ba tin hành ti Mumbai, n Đ ñánh giá hiu lc phác ñ trên 283 trưng hp nhim P. vivax vi phác ñ CQ, ñim thú v trong nghiên cu này là thi gian theo dõi rt dài, lên ñn 12 tháng, tng s 150/283 trưng hp theo dõi ñ 12 tháng thì có ñn 19 ca tái phát, 17/19 ca ñó tái phát trong vòng 6 tháng ñu và xác ñnh là dòng Chesson, sau ñó các tác gi ñ ngh nu ñã theo dõi hiu lc ñi vi P. vivax thì nên theo dõi liu trình dài ít nht 6 tháng (Gogtay NJ và cs., 2000). Tip ñó, mt nghiên cu th 4 tin hành nhm ñánh giá hiu lc CQ trên bnh nhân mc P. vivax ti Calcutta và Orissa, n Đ trên 800 trưng hp t năm 1998 2001 cho kt qu theo dõi ñ liu trình là 480 và có 6 trưng hp kháng thuc CQ (1.25%) và thi ñim vn còn li KSTSR P. vivax là D 5 (Nandy A, Addy M., 2003).
51. 12 Nhn ñnh vn ñ P. vivax kháng CQ ti châu Phi, châu Á và Nam M, nên nhm ñánh giá thc trng ti Thái Lan, nhóm nghiên cu cũng ñã tin hành ñánh giá hiu lc phác ñ CQ liu trình 3 ngày trên 886 bnh nhân t năm 19921997, sau ñó cho dùng ngu nhin Primaquine, kt qu cho thy trong vòng 7 ngày theo dõi ñu sch KSTSR, song t D 8 ñn D 28 thì có 4 trưng hp (0.45%) xut hin li P. vivax , không có s khác bit gia nhóm dùng và nhóm không dùng Primaquine (Looareesuwan S và cs., 1999). Cũng ti Thái Lan, ñn năm 2003, mt nghiên cu khác ñánh giá hiu lc CQ trên 161 bnh nhân và có ch ñnh thuc Primaquine vào ngày D 28 (dùng 14 ngày liên tip theo liu chun khuyn cáo WHO), tt c bnh nhân ñu sch KSTSR trong 7 ngày và có 1/161 trưng hp (0.62%) kháng thuc (Vijaykadga S và cs., 2004). Vn ñ kháng thuc CQ do P. vivax dưng như ñang ni lên ti vùng Dawei, Myanmar gn bin gii Thái Lan Myanmar, trong thi gian 2002 2003, tng s 235 bnh nhân mc st rét do P. vivax ñưc ñánh giá hiu lc thì có ñn 34% bnh nhân xut hin li KSTSR và ñưc xem là tht bi ñiu tr, 59.4% trong s xut hin li KSTSR là khác dòng. Có 2 trưng hp (0.8%) trưng hp xut hin vào D 14 có nng ñ CQ + DCQ > 100 ng/ml và xem là nhim ký sinh trùng kháng thuc, 21% s ca tht bi xy ra trong 3 tun ñu theo dõi và cũng xác ñnh là kháng (Guthmann JP và cs., 2008). Nghiên cu ti thành ph Laza, Myanmar gn khu vc biên gii Trung Quc Myanmar trên 48 bnh nhân nhim P. vivax chia làm 2 nhóm ngu nhiên A và B, mi ca bnh trong nhóm A nhn tng liu 1200mg base liu trình 3 ngày (600mg ngày ñu và 300mg mi ngày sau ñó), nhóm B nhn tng liu 1500mg base trong 3 ngày (750mg ngày ñu và 375mg mi ngày sau ñó). Kt qu cho thy tt c bnh nhân ñu sch ký sinh trùng trong vòng 3 ngày, t l cha khi là 100%, nghĩa là vùng này vn còn nhy vi thuc CQ (Liang GL và Udomsangpetch R., 2009). Nghiên cu tin hành ti 2 vùng Karacadag và Sekerli ca tnh Sanliurfa, ñông nam Th Nhĩ Kỳ cũng cho thy hiu lc CQ gim và c th có 20.9% trưng hp tht bi ñiu tr CQ vi P. vivax và thi ñim xut hin li P. vivax
52. 13 là t D 3D28 (Kurcer MA và cs., 2006), nghĩa là có tht bi ñiu tr sm. Nghiên cu ti vùng Debre Zeit, Ethiopia vi s mu theo dõi ñ là 87, liu trình 28 ngày cho kt qu kháng 4.82% vi CQ (Teka H. và cs., 2008); mt nghiên cu khác cũng tin hành trên ñt nưc Ethiopia mt quc gia có t l P. vivax trong cơ cu KSTSR chim ñn 40%, vùng thc hin là th trn Serbo, Jimma, kt qu cho t l kháng vi CQ là 3.6% (n = 78) và kt qu này tht bi hoàn toàn không có liên quan ñn nng ñ thuc qua k thut ño nng ñ CQ và cht chuyn hóa Desethylchloroquine ti thi ñim xut hin li KSTSR (Ketema T. và cs., 2009), riêng nghiên cu trong thi gian 2003 2007 ti Hàn Quc vi s ca 484, ch có 2/484 trưng hp kháng (0.41%) vi CQ (Lee KS, Kim TH., 2009) dù Hàn Quc ñưc bit là x s vi t l P. vivax trong cơ cu KSTSR rt cao. Vn ñ ña kháng thuc ca P. vivax cũng ñưc ghi nhn có liên quan ñn SRAT và t vong trong các nghiên cu tin cu (Tjitra E và cs., 2008), ña kháng thuc lan rng khp châu Á Thái Bình Dương và Nam M. Nhiu nghiên cu tin hành ti Timika ca Indonesia, Papua New Guinea, Thái Lan và n Đ cho thy P. vivax cũng gây ra các trưng hp SRAT, vi t l t các báo cáo là 21 27% qua xét nghim nhiu k thut ñi chng ch nhim ñơn thun P. vivax (Tjitra E và cs., 2008) và t vong do P. vivax liên quan ñn các trưng hp như th cũng dao ñng khong 0.8 1.6% (Tjitra và cs., 2008; Price RN và cs., 2009) và nhóm nghiên cu cũng nêu bt ñưc các bin chng hay gp trên các ca SRAT và t vong như thiu máu nng, suy hô hp (Price RN., 2009), ri lon huyt ñng (Douglas NM và cs.,2009), hôn mê trong th não (Tjitra E và cs., 2008). Nghiên cu ti Timika, Papua ca Indonesia giai ñon 2004 2007 cho bit t l st rét ác tính do P. vivax 23%, thiu máu nng ñn 87% (Tjitra E và Anstey NM., 2008). Trong khi các nghiên cu trên in vivo ñã kt lun có tình trng kháng thuc và gim nhy vi CQ do KSTSR P. vivax hu khp ti các vùng st rét lưu hành, thì mt vài nghiên cu trên in vitro, ñánh giá s nhy cm ca th tư dưng t 11 phân lp lâm sàng P. vivax thu thp t Thái Lan ñ ñánh giá hiu lc ñi vi CQ.
53. 14 Kt qu cho thy có s gim nhy ca th tư dưng P. vivax vi CQ mc dù khi ñã tăng nng ñ c ch tư dưng nhiu ln (thm chí > 100nM) mà vn phát trin thành schizontes ñưc, ñiu này khin chúng ta ñt câu hi liu có vn ñ gì liên quan ñn dưc lc hc và ñây chính là ñim ni bt khác bit chính trong hot tính gia P. vivax so vi P.falciparum (Sharrock WW và cs., 2008). Mt nghiên cu có ñánh giá chi tit khía cnh phân t v tính ña hình, ñt bin ca gen Pvmdr1 và pvcrto ca kháng CQ do P. vivax ti 6 vùng nghiên cu khp quc gia Madagascar, gii trình t ñưc tin hành ñ phân tích tính ña hình ca gen Pvmdro (exon 16) và gen pvmdr1, kt qu cho bit t l tht bi ñiu tr sau hiu chnh bng PCR là t 0 14.8%, trung bình là 5.1%, có s ñt bin trên gen Pvmdr1, gm có 5 ñt bin mi và 4/5 s này có tn s ñt bin thp (1.3 7.5%), trong khi ñt bin S513R có tn s ñt bin cao hơn (96.3%), 5 loi ñt bin khác có c Y976F có tn s 97.8100%, s liu trên cho thy các phân lp P. vivax kháng CQ hin ñã xut hin Madagascar (Barnadas C và Ratsimbasoa A., 2008). Mt nghiên cu khác ñánh giá mi liên quan s tái xut hin KSTSR P. vivax vi ñng lc qun th ti khu vc Amazon, qua phân tích cho thy t l tái phát P. vivax ñn 26 40% trong thi gian theo dõi 180 ngày sau ñiu tr ti vùng st rét lan truyn thp (OrjuelaSachez P và cs., 2009). Tái phát do s tái hot ca th ng khi nhim phi KSTSR P. vivax , chính vì vy, khi có xut hin KSTSR P. vivax trong máu sau khi ñiu tr có th do tái phát (relapse), tái phát sm do s sng sót ca ký sinh trùng th vô tính do ñiu tr không dt ñim (recrudescence) hoc tái nhim (reinfection), c 3 thut ng này ñu rt khó phân bit mt cách tin cy. S tái phát không th tiên ñoán vào lúc nào, có th là vài tháng ñn vài năm và tác nhân nào thúc ñy tin trình tái hot ñn nay vn chưa thu hiu ( Nicolas X và cs., 2000). Mt nghiên cu ña trung tâm và ti ña quc gia, ñánh giá hiu lc trên 149 bnh nhân nhim P. vivax, trong ñó ti Thái Lan có 36 bnh nhân (n =36), Myanmar (n =75) và n Đ (n = 38), kt qu qua phân tích gii trình t cho bit có 107/149 bnh nhân (72%) có xut hin li KSTSR (78% nhóm bnh nhân Thái Lan, 75%
54. 15 Myanmar và 63% n Đ). Trong 61% nhóm bnh nhân Thái Lan và Myanmar và 55% n Đ không thy kiu gen ký sinh trùng ging như kiu gen ban ñu bnh nhân nhim và gây st rét cp tính, do vy chưa th kt lun rõ ràng (Imwong M. và cs., 2007). 1.1.3. Ký sinh trùng st rét P. falciparum gim nhy và kháng vi Artemisinine và các dn sut Artemisinine là mt cht qinghaosu cu trúc sesquiterpene lactone chit xut t lá ca cây Thanh hao hoa vàng ( Artemisia annua ) hay còn gi là cây c ngt, cht này ñã ñưc s dng hơn 1000 năm trong y hc c truyn Trung Quc ñ ñiu tr st và có mt trong ít nht 52 bài thuc c truyn Trung Quc [46] . Artemisinine có tim năng tác ñng và dit nhanh t th tư dưng tr ñn th phân lit già và mt s nghiên cu ch ra thuc có th c ch hình thành giao bào qua trung gian làm gim các giai ñon khác nhau trong chu kỳ ca KSTSR. Dihydroartemisinine (DHA) là mt dn sut và cht chuyn hóa chính ca artemisinine, v hiu lc có th sánh ngang vi artemisinine và artesunate [47] . Đã có nhiu báo cáo v phác ñ ñơn tr liu artesunate trong thi gian 10 năm tr li ñây vi liu trình 3 ngày, 4 ngày hoc 5 ngày ñưc th nghim ti Thái Lan, Tanzania cho t l khi ACPR t 72100% (Bunnag và cs., 2005; Alin và cs., 2006; Hassan và cs., 2006) [24],[30] . Mc dù P.falciparum ña kháng thuc st rét nhưng thut ng “kháng” ñn thi ñim hin nay vn là “ngoi l” ñi vi nhóm thuc artemisinine và dn sut, nu chúng ta không cn trng vi liu pháp artemisinine ñơn thun hoc bt kỳ ñơn liu pháp thuc st rét nào cũng s làm gia tăng phát trin kháng thuc nhanh (trung bình 5 7%) [43],[45]. T nhng cnh báo sm ñó, WHO ñã yêu cu các công ty dưc phm dng vic tip th và bán thuc st rét dưi dng ñơn tr liu artemisinine hoc dn sut vào ñu năm 2006 [43]. Thc t lâm sàng ñiu tr st rét ñn nay chưa báo cáo kháng thuc artemisinine, nhưng mô hình kháng artemisinine thc nghim trên st rét ca vt ch gm nhm ñã khng ñnh; chng hn, P. yoelii hoc P. berghei (kháng vi artemisinine và Artemether) hoc P. chabaudi kháng vi artesunate [42],[43] . Mc
55. 16 dù chưa có hin tưng kháng artemisinine trên lâm sàng, song có ba bng chng ñ ñ cnh báo nguy cơ kháng thuc artemisinine xy ra [42]: S gim nhy ca P. falciparum vi dn sut ca artemisinine : ti Trung Quc, vic dùng artemisinine ñơn tr liu hơn mt thp niên vi quy mô ln, tính nhy ca P. falciparum trên in vitro vi artesunate gim ñáng k t 1988 1999, nng ñ c ch (IC 50 ) tăng lên gp ñôi, nng ñ c ch ti thiu (MIC) tăng gp 3 ln; Vit Nam, thuc artemisinine dùng phác ñ ñơn tr liu phm vi rng ln cũng cho thy IC 50 vn n ñnh t 19982001, nhưng IC 90 và IC 99 phi tăng ñn 24 ln, ñiu ñó có nghĩa là gim nhy rõ ràng. Ngoài ra, mt s quc gia khác như Cambodia, Cameroon, Thái Lan, Tanzania cũng cho kt qu tương t như th; Gim hiu lc thuc artemisinine t các nghiên cu ñánh giá hiu lc quy mô ña quc gia: hiu qu ñiu tr ca artemisinine và dn sut artesunate liu 12mg/kg trong 5 ngày là 71 87.5% nhưng tăng dn lên liu 16mg/kg trong 7 ngày thì hiu qu lên ñn 93.1%; t l tht bi ñiu tr này không nhng do gim hiu lc mà còn ph thuc vào mt ñ KSTSR trưc ñiu tr; Gim hiu lc thuc t nhng báo cáo ca bnh lâm sàng ñơn l: 4 trưng hp (2 trưng hp n Đ và 2 trưng hp Thái Lan) nghi ng tht bi ñiu tr, xut hin li KSTSR vào các ngày D 14 , D 21 , D 17, sau khi các nhà lâm sàng ñã loi yu t gây nhiu như tình trng min dch hay bnh lý di truyn trên các bnh nhân này không biu hin gì. Ngoài ra, trong thi gian qua tình hình s dng, mua bán thuc artesunate ñơn tr liu (hp có mt v gm 12 viên, hàm lưng 50mg/ viên) ti các cơ s y t tư nhân và các quy dưc rt ph bin, trong khi hưng dn dùng thuc không hp lý và không ñưc qun lý hay theo dõi sau ñiu tr. Chính ñiu ñó ny sinh (i) gia tăng áp lc thuc s là ch ñim quan trng cho lan rng ký sinh trùng st
56. 17 rét kháng thuc, (ii) phơi nhim gia KSTSR P.falciparum vi liu trình dùng thuc artemisinine không ñ liu trình ñóng mt vai trò không nh v mc hiu qu, nên cũng góp phn phát trin kháng [42]. Tình trng xut hin và lan rng ký sinh trùng st rét kháng thuc ñang ñe da mt s hot ñng trong chương trình phòng chng st rét vn có hiu qu. T lâu, phòng chng st rét da trên nhiu mt và thành công không th không k ñn hiu lc ca thuc st rét. Trong gn 10 năm tr li ñây, hp cht thuc artemisinine ñưc gii thiu và dùng trong phm vi rng, ñc bit khu vc tiu vùng sông Mê Kông. Mt s kinh nghim cho thy tình trng kháng thuc có th có th rút ngn “tui th” ca thuc st rét, ñc bit là thuc mi. Nu không có k hoch giám sát tình hình kháng thuc thì vic ñu tư tin ca vào phát trin mt thuc st rét mi s là lãng phí ln [31]. Năm 2006, TCYTTG kêu gi các công ty dưc phm trên th gii nhanh chóng ñnh hưng tung ra sn phm thuc st rét ca mình sao cho hp lý và theo quan ñim chung là không dùng ñơn tr liu, tm dng ngay vic sn xut và tip th phác ñ ñơn tr liu artesunate nhm trì hoãn vn ñ kháng thuc vi phác ñ ñơn tr liu Artemisinine, mt lot các quc gia hưng ng, trong ñó ñc bit là n Đ, Kenya và 11 nưc châu Phi như Angola, Botswana, Congo, Madagascar, Malawi, Mozambique, Namibia, Swaziland, Tanzania, Zambia, Zimbabwe [45],[46],[47] . Các c gng và n lc trong thi gian qua các nhà khoa hc là nghiên cu cơ ch tác ñng ca thuc sao cho phi khác vi cơ ch ca các thuc st rét c ñin; mt khác phi thưng xuyên có bin pháp làm th nào trì hoãn din tin kháng thuc khi thuc st rét mi bt ñu gii thiu ra th trưng. Qu tht vy, li khuyn cáo và kêu gi ca TCYTTG không phi là không có cơ s và s tht ñã xy ra vào ngày 25 tháng 2 năm 2009, nhng ca kháng thuc artemisinine do P. falciparum ñã xy ra ti tnh Pailin ca khu vc biên gii Thái Lan Cambodia [45] .
57. 18 Khám phá và phát minh ra mt loi thuc st rét mi cn ñu tư nhiu công sc, tin ca và không k ñn nguy cơ tht bi nu như chúng ta không thc hin hai mt ca mt vn ñ nêu trên. Do vy, trong khi ch ñi mt thuc st rét mi trong tương lai, vic cn làm ngay trong thi ñim này chính là ‘kéo dài” hiu qu hay nói ñúng hơn là kéo dài tui th ca thuc st rét bng cách bo v không ñ gia tăng ñt bin kháng thuc. Mt trong nhng chương trình hành ñng ñó, tp trung vào phi hp thuc có thành phn artemisinine (artemisininebased combination therapies_ACTs) [24]. Các phác ñ ACTs như Coartem, CV8, Artecom, Coarsucam, Artemodi, Artequick, Artekin, Arterakin, cũng ñã ñưc nghiên cu ti nhiu quc gia và t chc trên th gii như Thái Lan, Cambodia, Indonesia, Vit Nam, Trung Quc, Myanmar cùng các nưc châu Phi và ñã ñưc WHO khuyn cáo s dng. Th nghim hiu qu ñiu tr in vivo test liên quan ñn vic ñánh giá lp li và thưng quy ca tình trng lâm sàng và ký sinh trùng ca bnh nhân ñưc ñiu tr vi nhng thuc st rét ñc hiu. S tái xut hin KSTSR trong máu và có hay không có tn ti triu chng lâm sàng ñưc xem như ch ñim gim nhy ñi vi KSTSR vi thuc ñó. Khi nhng ñánh giá như vy ñưc tin hành ñng thi trong thi gian thích hp và la chn ñi din cho vùng lưu hành st rét thì chương trình quc gia phòng chng st rét nên giám sát hiu lc thuc theo hưng mà có th thay ñi khuyn cáo ñiu tr hoc chính sách thuc ñ sm ñ khng ch ti thiu tình trng tht bi ca phác ñ ñó. Gn ñây TCYTTG cũng ñã cp nht thông tin và quy ñnh cũng như ñưa ra mt s tiêu chun trong ñánh giá hiu lc thuc st rét ñiu tr st rét do P. falciparum và P. vivax chưa bin chng nhm h tr nghiên cu hiu qu phác ñ thuc st rét ti mi quc gia (“Assessment and monitoring of antimalarial drug efficacy for the treatment of uncomplicated falciparum malaria _WHO/2007 và 2009) và có thay ñi b sung ti Hi ngh ñánh giá kháng thuc st rét t chc ti th ñô Yangon, Myanmar tháng 10.2009.
58. 19 1.2. Tình hình ký sinh trùng st rét kháng thuc ti Vit Nam K t sau ca bnh ñu tiên trên mt ngưi lính vin chinh nhim P.falciparum kháng thuc chloroquine (1961) Nha Trang, Vit Nam do tác gi Power và cng s báo cáo, sau ñó t l kháng tăng cao ti mt s vùng trng ñim st rét trong khu vc min Nam, min Trung Tây Nguyên, t 30 55% giai ñon 1976 1984 ñn 55 90% giai ñon 1985 1996 (T.N.Trung và cs., 1996), biên gii Vit Lào (Bùi Đi và cs., 1965). Sau ñó hin tưng kháng do chng P.falciparum ña kháng vi các thuc st rét ln lưt phát hin: t l ký sinh trùng P. falciparum kháng vi amodiaquine 36.5% (T.N.Trung và cs.,1986), vi sulfadoxine/pyrimethamine 2075% (T.N.Trung và cs., 1996). Cùng thi ñim ñó, P. falciparrum gim ñáp ng vi mt s loi thuc st rét khác (quinine và mefloquine). Khong 5 năm qua, hin tưng tái phát sm vi nhóm thuc có hiu lc cao artemisinin và dn sut ñang là th thách ln trong ñiu tr và qun lý bnh nhân st rét, ñt bit khu vc ña kháng thuc st rét ti min Trung Tây Nguyên [3],[9],[11] . Ti min Bc, t năm 1966 1968, hin tưng P. falciparum kháng chloroquine ñưc phát hin (Đng Văn Ng, Nguyn Duy Sĩ., 1966). Tip theo ñó hin tưng kháng này tip tc có Qung Bình (Vũ Th Phan và cs., 1967) và mt s tnh khác như Tuyên Quang, Hà Giang, Sơn La, Bc Thái. Riêng ti bin gii Tây Nam, chng P.falciparum kháng chloroquine xut hin sm hơn và nng hơn: t l kháng chung R I + R II + R III khu vc này t 1978 1979 là 85% và tăng nhanh ñn 100% vào năm 1981 1982 (Bùi Đi và cs., 1982) [3]. Quinine là mt thuc st rét ñưc phát hin và s dng trên 300 năm nay và duy trì hiu lc tương ñi bn vng. Ti Vit Nam, t 19651970 có nhiu thông báo v s gim nhy ca P. falciparum vi quinine: t l tái phát sau ñiu tr là 56% (Bùi Đi và cs., 1965), min Nam vi tng liu quinine trong 7 ngày có t l kháng R I là 68% và R II + R III là 7% (Bùi Đi và cs., 1972), nhng năm 1985 1990, hin tưng P. falciparum kháng quinine ñã ñưc khng ñnh
59. 20 (T.N.Trung và cs., 1991; N.V.Kim và cs., 1990) và ñng thi trong thi gian này phía Nam, t l kháng chung vi quinine là 43,4% (N.D. Sĩ và cs., 1990). Vì tình hình kháng thuc ngày càng phc tp và phm vi din rng, nên liu pháp phi hp artemisinin và dn sut là nhng thuc hiu lc ñ la chn ñiu tr ti Vit Nam và nhiu vài quc gia trên th gii. Nhưng nu có t l tht bi cao ca ACTs s dng các quc gia tiu vùng sông Mê Kông ñã góp phn cnh báo cho liên vùng và toàn cu, tt c nhng phác ñ khuyn cáo ñiu tr ca WHO hin ti ñu da trên nn dn sut ca artemisinine. Nu tht như vy, thì nguy cơ m rng din kháng ñi vi thuc này s xut hin trong thi gian không xa, nht là vi khu vc min TrungTây Nguyên có t l st rét cao và tình hình kháng vi các thuc st rét rt phc tp li càng ñưc quan tâm. Mt trong nhng chin lưc có th kéo dài hiu lc lâm sàng ca mt thuc st rét và gim nguy cơ KSTSR la chn kháng thuc là s dng ACTs. Chin lưc này ñã kéo theo chng kháng thuc st rét trong vùng Đông Nam Á, không ch Vit Nam. T nhng quan ñim, d liu da trên hiu qu ñiu tr và ñ an toàn ca thuc st rét hoc thuc phi hp ñã rt hu ích trong vic quyt ñnh có hay không dùng thuc st rét ưu tiên ti các tuyn phù hp [3] do ñó hot ñng ñánh giá hiu lc nhóm thuc ACTs ñóng mt vai trò quan trng và cn ñu tư nghiên cu. Mt trong nhng thuc ACTs ñu tiên ra ñi ti Vit Nam là CV8, ñây là thuc phi hp có gc artemisinine ñưc Vin nghiên cu Y hc nhit ñi Sanya và Trưng Đi hc Trung y dưc Qung Châu, Trung Quc hp tác vi nhiu ñơn v nghiên cu Vit Nam như Bnh vin Ch Ry TP. H Chí Minh, Vin St rétKSTCT Quy Nhơn, Trung tâm ñào to và nghiên cu y hc c truyn TP. H Chí Minh, Bnh vin ña khoa khu vc Xuân LcĐng Nai, Bnh Vin Tân PhúLâm Đng, Bnh vin ña khoa tnh Lâm Đng, Trung tâm PCSR Bình Thun, Xí nghip Dưc phm Trung ương 26OPC TP. H Chí Minh, Vin St rétKSTCT Trung ương và nhiu cơ s y t khác nghiên cu t năm 19902000 [11],[25] . CV8 có 4 thành phn (Dihydroartemisinie + Piperaquine + Primaquine +
60. 21 Trimethoprim). Qua rt nhiu quy trình nghiên cu th nghim, phi hp thuc CV8 ñã chng t ñưc các ưu ñim vưt tri là có hiu lc ñiu tr cao, t l tht bi ñiu tr thp, t l ñáp ng lâm sàng và ký sinh trùng ñy ñ ACPR là 97.5100%, thi gian ñiu tr ngn (3 ngày), ñưc cng ñng d chp nhn, giá thành r và có th sn xut t ngun nguyên liu hin có trong nưc. T năm 2003 ñn nay, phi hp thuc CV8 ñã ñưc chính thc b sung vào danh mc thuc st rét thit yu Vit Nam. Tuy nhiên, thuc CV8 vn còn tn ti mt s nhưc ñim là có ñn 4 thành phn phi hp, trong ñó có primaquine nên không th ch ñnh ñiu tr rng rãi cho tt c các ñi tưng bnh nhân là ph n có thai, tr em dưi 3 tui, ngưi có bnh gan thn, nên cn phi tìm kim thêm mt thuc có gc artemisinine khác ñ phù hp vi chin lưc s dng thuc st rét nưc ta [7]. Trên cơ s thành công ca phi hp thuc CV8, mt s thuc phi hp Artekin (Dihydroartemisinie + Piperaquine) và thuc phi hp Artequick (Artemisinie + Piperaquine) có th ñưc xem như mt dng CV8 ci tin khi b bt ñi hai thành phn primaquine và trimethoprim, nhưng vn ñm bo tính hiu qu ct st, dit ký sinh trùng và gim giao bào ca P. falciparum . T nhng ưu ñim ca ACTs, Artekin ñã ñưc B Y t cho phép ñăng ký vào danh mc thuc st rét thit yu Vit Nam t năm 2007 [1] . Song song nghiên cu thuc Artekin thì phác ñ Artequick liu trình ñiu tr ngn (2 ngày), hiu lc cao, ít tác dng ph và ñc bit có nhiu trin vng và ñưc WHO khuyn cáo khuyên dùng, hy vng trong thi gian ñn s ñưa vào s dng rng rãi trong Chương trình QGPCSR ñ ñiu tr P. falciparum kháng thuc ti mt s nưc có lưu hành st rét, trong ñó có Vit Nam. Min TrungTây Nguyên là khu vc trng ñim st rét vi gn 50% s mc st rét và 80% t vong st rét hàng năm so vi c nưc, ñc bit là P.falciparum ñã ñưc chng minh là chng ña kháng thuc và có xu hưng gim ñáp ng vi artemisinine cùng mt s dn sut Artesunate (7 45%), Artemisinine (7 50%),
61. 22 Arteether (1%) Vit Nam và khu vc trng ñim này nên khó khăn cho vic ñiu tr st rét. Vic ñánh giá ñáp ng ca P. falciparum vi các phác ñ phi hp có artemisinine (ACTs) trên bnh nhân st rét do P .falciparum là ht sc cn thit trưc khi s dng thuc này rng rãi ti Vit Nam trong Chương trình phòng chng st rét. 1.3. Tình hình s dng và kt qu th nghim lâm sàng ca thuc phi hp Dihydroartemisinine + Piperaquine phosphate trên th gii và ti Vit Nam. Nhìn nhn vn ñ gim nhy t các th nghim in vitro vi thuc artemisinine và các dn sut ca nó (Artesunate và Artemether, Arteether) bt ñu cui năm 2000, ñn năm 2004 2005 các chuyên gia ca T chc Y t th gii v bnh st rét và Chương trình st rét toàn cu (Global Malaria Programme) cho bit các chng P. falciparum ñã ñáp ng vi các nng ñ thuc cn phi tăng dn, các nng ñ IC 50 , IC 90 và IC 99 ñã phi tăng lên gp 2 ñn 3 ln mi có th c ch ñưc P. falciparum . Do ñó, ñn ngày 20 tháng 01 năm 2006, WHO ñã lên ting cnh báo và khuyn cáo các nhà dưc phm trên th gii ngng vic sn xut và qung cáo thuc artesunate ñơn tr liu và nên thay th dn bng thuc phi hp có gc Artemisinine trong chính sách thuc ti các quc gia [32] . Không bao lâu sau khi cnh báo, thì ñn ñu tháng 3 năm 2009, WHO ñã chính thc công b nhng ca kháng ñu tiên vi artemisinine ti biên gii Thái LanCambodia [20],[45] Mt trong nhng thay ñi ln ñó là các th nghim thuc phi hp có gc Artemisinine (ACTs) như nghiên cu Dihydroartemisininpiperaquine (DHA + PP) trong ñiu tr st rét do P. falciparum ña kháng thuc ti Thái Lan (Ashley EA và cs., 2004) [15] , ti Peru (Grande T và cs., 2007) [23] ; Th nghim liu trình 1 ngày mt ln vi DHA + PP trong x trí P. falciparum ña chng kháng (Ashley EA, McGready R và Hutagalung R., 2005) [15] ; hoc DHA + PP liu trình 3 ngày x trí ña chng kháng trên bnh nhân st rét P. falciparum ña chng kháng ti Vit Nam (Tran TH, Dolecek C và Pham PM., 2004) [37] ; Đánh giá
62. 23 hiu lc và hiu qu ca DHA + PP so sánh vi phi hp ArtesunateMefloquine trong mt nghiên cu m so sánh (Krudsood S và cs., 2002; Smithuis F và cs., 2006) [35] ; hoc mt nghiên cu ngu nhiên m ñánh giá hiu lc và tính an toàn ca phi hp thuc DHA + PP trên bnh nhân st rét do P. falciparum ti Cambodia (Janssens B và cs., 2007) [44] ti Myanmar (Zwang J và cs., 2009); so sánh phi hp thuc Artemether Lumefantrine so vi Mefloquine Artesunate trong ñiu tr st rét do P. falciparum ti biên gii phía tây Thái Lan (Hutagalung R và cs., 2005). Th nghim Artekin (Artemisininepiperaquine) so sánh vi Artesunatemefloquine (Tangpukdee N và cs., 2005); phi hp Artesunate + Amodiaquine (M. Edstein và cs., 2008; Ndiaye JL và cs., 2009), so sánh phác ñ Artesunateamodiaquine) vi Artemisininepiperaquine (bit dưc Artequick), hoc ñánh giá hiu lc phi hp Artemisininepiperaquine ñơn thun (Krudsood S, Tangpukdee N., 2008; Faye B và cs., 2008) Các nghiên cu thuc phi hp có th dưi dng viên riêng l khác v (Artesunate, Mefloquine, ) hoc phi hp liu trong mt công thc viên (Coarsucam, Artekin, Artequick, ) ñã ñưc th nghim ti nhiu vùng st rét lưu hành Trung Quc, Lào, Vit Nam (Ashley EA, Lwin KM và cs., 2006; Mayxay M và cs., 2006; Ratcliff A và cs., 2007; M. Edstein và cs., 2009). Ngay c mt s dng phi hp khác không có thành phn Artemisinine cũng dn dn ñưa vào th nghim ti nhiu quc gia trên th gii, như amodiaquine + sulfadoxinepyrimethamine (Zongo I và cs., 2007); Artesunate + sulfadoxine pyrimethamine (Tang Linghua và cs., 2007); hoc phi hp quinine + Clindamycine hoc Doxycycline [26],[28] . Ti Vit Nam, ngay t ñu nhng năm 1990 ñã th nghim lâm sàng các thuc artemisinine và dn sut (artesunate, dihydroartemisinine) và ñu năm 2000, các th nghim ñu tiên vi thuc ACTs như CV8 và 5 năm tr li ñây vi các thuc DHA + PP và artemisinine + PP, hoc artesunate + amodiaquine, artesunate + mefloquine (T.N.Trung và H.H.Quang.,2001) [36] bưc ñu cho
63. 24 hiu lc rt cao, có nhiu phác ñ th nghim nhiu vùng cho hiu lc lên ñn 100% (T.N.Trung và cs., 2004, 2006; N.T.Tin và cs., 2006, 2007; N.X.Thành và cs., 2008; H.H.Quang và cs., 2008)[38] . Nhìn chung, vi các liu trình ngn ngày (2 hoc 3 ngày), các phác ñ thuc phi hp như trên ñu cho hiu lc cao t 97 100%, mt s ít có t l tht bi ñiu tr vì nhiu lý do khong 13% (WHO, 2009), song nhìn chung các phác ñ ñưc dùng ph bin và rng rãi ti các quc gia hin nay và ch tp trung vào DHA + PP, Artemether + Lumefantrine, Artesunate + Amodiaquine, thc t hin trên phm vi toàn cu có ñn ít nht 92 quc gia ñang dùng các phác ñ phi hp thuc này (WHO.,2009) [42],[48] . 1.4. Đc ñim và yu t thun li cho KSTSR phát sinh, hình thành kháng thuc st rét Thuc kháng mt giai ñon ca ký sinh trùng st rét thưng kéo theo kháng các giai ñon khác nhau, khi ký sinh trùng kháng thuc bt kỳ thì chúng có kh năng duy trì sut vòng ñi, truyn sang ñi sau, d phát sinh kháng chéo trong cùng mt nhóm thuc (chng hn nhóm 4aminoquinoleine) hoc có kh năng gây cho mui tăng nhim ký sinh trùng kháng [3],[16],[19]. Nguyên nhân ca s phát sinh, phát trin KSTSR kháng thuc có th do: Áp lc thuc: khi dùng mt loi thuc trong mt thi gian dài và phm vi rng trong qun th, nht là vùng st rét lan truyn cao, s to ñiu kin thun li cho chng bin d, kháng t nhiên dn dn nhân lên, thay th nhng chng nhy b tiêu dit dn dn (còn gi là quá trình sàng lc cnh tranh do áp lc thuc). Gen nhy và kháng thuc ca KSTSR P.falciparum là mt phc hp ñã ñưc chng minh là nu ñơn dòng thì s có ñáp ng khác nhau vi thuc st rét (nghĩa là s có dòng nhy và dòng kháng). Khi dùng mt loi thuc thi gian dài ngoài s kim soát, không ñ liu mà mt ñ KSTSR cao s khó dit tn gc, thì chng KSTSR d thích nghi dn vi thuc [3],[16],[19].
64. 25 Sinh thái ngưi di bin ñng : KSTSR thưng phát sinh và phát trin nhng nơi có nhiu ngun bnh, mt ñ KSTSR cao qun th chưa có min dch mi vào vùng st rét nng có th làm KSTSR kháng thuc lan rng do ngun bnh di chuyn; S ñt bin gen, ñt bin phân t ca KSTSR cũng gây ra tình trng kháng thuc st rét [3],[16],[19] . Mt cách chi tit, hin nay nhiu tác gi ñng ý rng có nhiu yu t khác nhau xác ñnh có xu hưng dn ñn kháng thuc st rét hình thành: Tn sut các thay ñi ni sinh v mt di truyn xy ra trong quá trình phát trin ca ký sinh trùng st rét; Mc ñ kháng thay ñi do các ñt bin di truyn cũng như thay ñi v cơ ch kháng; T l và s lưng KSTSR phơi nhim vi thuc st rét cũng như nng ñ ca thuc st rét mà ti thi ñim ñó ký sinh trùng ñã phơi nhim; Đc tính v dưc ñng hc, dưc lc hc và cht lưng ca các thuc st rét; V mt bn thân bnh nhân (dùng liu lưng, thi gian, chp nhn ñiu tr) cũng như mô hình s dng thuc ti các cơ y t trong vùng; Đc tính min dch ca cng ñng ñang sng trong các vùng lan truyn st rét; S xut hin ñng thi các thuc khác có hay không có ñc tính chng st rét và s tương tác qua li gia các thuc ñó khi dùng trên bnh nhân. 1.5. Ngăn nga kháng thuc bng cách s dng liu pháp phi hp thuc V mt lý thuyt, thc hành lâm sàng và ñiu tr vi liu pháp phi hp nhiu thuc ñã thành công trong ñiu tr bnh lao, phong và nhim HIV ñưc bit thu ñáo vi các s liu chng minh [43],[47] , và nay chính các phương thc ñó li áp dng trong ñiu tr st rét. Nu hai thuc có hai cơ ch tác ñng khác nhau
65. 26 thì cơ ch kháng thuc cũng s khác nhau nên kh năng hay nói ñúng hơn là t l cho mt KSTSR kháng vi hp cht gm hai thuc ñó s thp hơn khi dùng mt thuc ñơn thun [46],[48] . Phi hp nhiu thuc có hiu qu khác nhau v cơ ch tác dng và cơ ch kháng ñã ñưc chng minh qua nhiu nghiên cu (WHO., 2009). Ngoài ra, vic phi hp còn da trên nhiu nguyên tc và tính hài hòa trong phi hp, mt trong nhng ñc tính chn la ñó là mt thuc có thi gian bán hy ngn (chng hn Artemisinine và dn sut) phi hp vi thuc có thi gian bán hy dài (piperaquine, amodiaquine, mefloquine hoc kháng sinh) ñ tăng tác dng lâu dài và làm sch ký sinh trùng mt cách trit ñ nht. Điu này còn có ý nghĩa là s có hiu dng trong vic làm trì hoãn hình thành kháng thuc, ngăn nga xut hin kháng mc ñ cao hơn, ñc bit ti các vùng có lan truyn st rét cao.
66. 27 CHƯƠNG 2 ĐI TƯNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CU 2.1. Đa ñim, thi gian nghiên cu: 2.1.1. Đa ñim nghiên cu: Chn ña bàn xã An Trung, huyn Kon Ch’ro, tnh Gia Lai thc hin nghiên cu. Đây là mt ñim thuc vùng st rét lưu hành có ký sinh trùng st rét P.falcipparum kháng thuc ñi din cho khu vc nghiên cu Tây Nguyên. Xã An Trung, huyn Kon Ch’ro, tnh Gia Lai: thuc ña bàn khu vc Tây Nguyên. Đa s dân sng trong vùng st rét lưu hành nng. Đa hình ñi An Trung Hình 2.1: Bn ñ hành chính và ña ñim nghiên cu ti xã An Trung
67. 28 núi, nhiu khe sui và rng, ñi sng kinh t xã hi dân cư còn nhiu khó khăn và hn ch nhiu mt. Phong tc tp quán còn lc hu, nhiu ñoàn ngưi ñi làm trong rng thưng xuyên cư trú và ng li trong rng và trên ry, có khi li 2 tun ñn 1 tháng khin công tác phòng chng st rét phc tp và khó kim soát; Vi ña bàn huyn Kon Ch’ro nm v trí giáp ranh vi các huyn Ayun Pa, Krông Pa, Đăk Pơ và An Khê. Đa bàn huyn bao gm có 14 xã và 1 th trn (Đăk Pling, Đăk Song, Sơ Ró, Đăk K’Ring, Yang Nam, Yang Trung, An Trung, Chư Krey, Đăk Pang, Cha Long, Đăk Pơ Po, Kong Yang, Yama); tng s thôn, buôn là 114 vi 7.483 h và 41.213 ngưi dân, dân tc ch yu là dân tc Bana và Kinh, ngh sinh sng ca h chính yu là làm nông và khai hoang nương ry; mùa st rét ch yu là tháng 46 và tháng 1012 hng năm. Mt s xã trng ñim v st rét vi s ca mc cao như Yama, An Trung, Yang Trung, Sơ Ró, Đăk Pơ Pho, Cha Long, trong ñó có xã trng ñim st rét là An Trung, 4 năm liên tip t 2006 2009 và 6 tháng ñu năm 2010 vi s BNSR cao tương ñi so vi các ñim khác trong tnh, hơn 95% là loi ký sinh trùng st rét P. falciparum, P. vivax ch chim < 2%; 2.1.2. Thi gian nghiên cu: Nghiên cu ñưc thc hin t tháng 5/2009 8/2010; Tp trung ch yu vào thi ñim ñnh cao ca mùa truyn bnh st rét hàng năm. 2.2. Đi tưng nghiên cu: 2.2.1. Bnh nhân st rét do Plasmodium falcipparum chưa bin chng [44],[[46] 2.2.1.1. Tiêu chun chn bnh: Tui t 5 60 tui; Nhim ñơn thun loi KSTSR Plasmodium falciparum ;
68. 29 Mt ñ th vô tính ca P. falciparum trong máu ≥ 1.000/l máu; Nhit ñ nách ≥ 37.5 °C hoc nhit ñ dưi lưi/ ñi tràng ≥ 38 °C; Chưa dùng mt loi thuc st rét nào (thông qua kim tra nưc tiu); Bnh nhân, hoc ngưi giám h và thân nhân gia ñình ñng ý hp tác nghiên cu. 2.2.1.2. Tiêu chun loi tr : Nh hơn 5 tui hoc ln hơn 60 tui; Ph n ñang có thai, bnh nhân tâm thn; Nôn ma, tiêu chy trm trng hoc th trng không hp thu ñưc thuc; St rét có bin chng hoc mc các bnh nhim trùng phi hp; Nhim st rét phi hp P. falciparum + P. vivax hoc loi ký sinh trùng khác; 2.2.2. Các thuc và liu lưng s dng trong nghiên cu: 2.2.2.1. Các thuc st rét s dng trong nghiên cu: Thuc phi hp 40mg Dihydroartemisinine + 320mg piperaquine phosphate, bit dưc CV Artecan ® viên nén, trong thành phn có thêm ít tá dưc PVP, tinh bt, talc, magnesi stearate, HPMC, vàng tartrazin, xanh patent va ñ 1 viên. S lô thuc 00108, hn s dng: 12/2011, dng ñóng hp, trong mt hp 10 v và mi v có 8 viên nén màu xanh lá cây, do công ty c phn dưc phm OPC sn xut; Thuc h st loi acetaminophen do Vit Nam sn xut (do ngun kinh phí CTQGPCSR cp). 2.2.2.2. Liu lưng thuc s dng trong nghiên cu: CV Artecan : viên nén 360mg (40mg Dihydroartemisinine + 320mg Piperaquine phosphate), liu trình ñiu tr 3 ngày, ung thuc sau ba ăn; Liu dùng theo bng:
69. 30 Bng 2.1: Liu dùng viên thuc st rét phi hp CV Artecan (DHA+PP) Ngày th nht Ngày th 2 Ngày th 3 La tui Gi 0 Gi th 8 Gi th 24 Gi th 48 3 – 6 ½ ½ ½ ½ 7 – 10 1 1 1 1 11 – 14 1 ½ 1 ½ 1 ½ 1 ½ ≥ 15 2 2 2 2 Thuc h st loi acetaminophen : viên nén hoc gói bt, liu 15mg/kg/ ngày chia ra mi 4 6 gi khi có st. 2.3. Phương pháp nghiên cu: 2.3.1. Thit k nghiên cu: Thit k nghiên cu là mt th nghim lâm sàng ngu nhiên t chng. Th nghim in vivo 28 ngày ñánh giá ñáp ng lâm sàng và KSTSR trc tip trên bnh nhân st rét do P. falcipparum chưa bin chng theo quy ñnh ca WHO, 2009. Bnh nhân ñ tiêu chun nghiên cu ñưc ñiu tr theo phác ñ th nghim và giám sát, theo dõi trong vòng 28 ngày ñ phân loi ñánh giá hiu lc phác ñ. 2.3.2. C mu nghiên cu [46] : Do nghiên cu ñưc tin hành thc ña, vic la chn bnh nhân st rét ñ tiêu chun nghiên cu và cách tính c mu nghiên cu theo hưng dn ñ cương ca TCYTTG (2009) và ñính kèm phn ph lc 6. Trong nghiên cu này, xem nu t l tht bi ca loi thuc st rét phi hp DHA + PP ti vùng nghiên cu không bit trưc, 20% là t l ñưc chn ñ ưc tính t l tht bi ñiu tr hay t l tht bi lâm sàng qun th ưc tính p (20%), khong tin cy: 95%, ñ chính xác (d): 10%. Khi ñó c mu ti thiu cn nghiên cu ñánh giá: n = 61 bnh nhân.
70. 31 Bng 2.2: C mu ti thiu da trên t l tht bi lâm sàng trong qun th T l ưc tính trong qun th (p), ñ tin cy 95% d 0.05 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 0.40 0.45 0.50 0.05 73 138 196 246 288 323 350 369 380 384 0.10 18 35 49 61 72 81 87 92 95 96 2.3.3. Quy trình theo dõi bnh nhân trưc, trong và sau khi ung thuc: Nhng bnh nhân ñ tiêu chun ñưa vào nghiên cu s cho mt mã s riêng và ch ñnh ñiu tr sau khi ñưc gii thích ñy ñ v nghiên cu và cam kt. Bt kỳ mt ñi tưng nào quyt ñnh không tham gia nghiên cu s ñưc khám và ñiu tr st rét như thưng quy hưng dn ca B Y t. Lch trình theo dõi ñưc chun b sn và có lch hn rõ ràng cho bnh nhân. Ngày bênh nhân bt ñu ñưa vào nghiên cu và cho ung thuc liu ñu tiên gi là ngày ñu tiên hoc D 0. Tt c bnh nhân sau khi ung thuc ñưc nghiên cu viên giám sát trong 30 phút v dung np thuc; nu bnh nhân nôn ma trong vòng 30 phút ñu s ñưc ñiu tr li vi liu tương t và theo dõi tip 30 phút na, nu nôn tr li s loi khi nghiên cu sau khi ñã ñiu tr thay th bng Artesunate tiêm; Tip ñó, lch trình theo dõi và ñánh giá li các thông s lâm sàng và KSTSR ñưc tin hành vào các ngày D 1, 2, 3 và D 7, ri mi tun theo dõi tr li như trên vào D 14, 21 và D 28 . Các bnh nhân s ñưc khuyên nên quay tr li vi nhóm nghiên cu vào bt c ngày nào trong quá trình theo dõi nu h có triu chng khác thưng xy ra mà không cn ñi ñn lch (ñánh giá lâm sàng nhm theo dõi ca tht bi ñiu tr và ghi nhn các phn ng ph tim tàng có th xy ra do thuc).
71. 32 Trong khi nhng bnh nhân ñưc khuyn khích quay tr li theo lch hn ca h, chúng ta cũng phi ñn khám và ly lam máu ti nhà nu h không ñn ñưc. Liu trình ñiu tr và lch theo dõi cho ñ cương này phi cht ch ñ ñm bo s liu chính xác. Nhng bnh nhân l không theo dõi D 1, D 2 và vì mt lý do nào ñó l không ung 1 liu ñiu tr là rút khi nghiên cu. Sau D 3, bnh nhân tht bi D 7 s quay li và theo dõi tip vào D 8 (cũng như th, theo dõi vào các ngày D 14/15 , D 21/22 và D 28/29 ) có th vn ñưc quy vào nhóm nghiên cu. S khác bit trong ñ cương hơn 1 ngày không cho phép vì c ñ an toàn và tính chính xác s liu s không còn. 2.4. Thuc và bin pháp can thip dùng ñng thi trong khi nghiên cu [46] Điu tr triu chng st ñưc ch ñnh và ñc bit quan trng tr em nh, vì khi st tr có th co git và nhc ñu, nôn ma. Các bin pháp h st cơ hc khuyên ñưc áp dng như qut hoc lau mát làm gim nhit ñ; Điu tr triu chng st khi thân nhit ≥ 38°C vi acetaminophen ngay trưc khi ñiu tr TSR ti ngày D 0. Nu trong thi gian theo dõi, bnh nhân có nhim trùng khác ñi kèm st rét, phi ñiu tr kháng sinh thích hp và thuc st rét cho bnh nhân ñ liu và s rút khi nghiên cu. 2.5. K thut nghiên cu [46] 2.5.1. Đánh giá thông s lâm sàng Đánh giá lâm sàng s thc hin trên tt c ñi tưng và thc hin khám thc th vào thi ñim bt ñu nghiên cu (D 0) cũng như vào các ngày D 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28 . Mt bnh s, tin hành cân nng, tui, gii tính, ña ch liên h ñy ñ và ghi li chi tit.
72. 33 2.5.2. Đo thân nhit Đo nhit ñ nách thc hin vào thi ñim bt ñu nghiên cu (D 0) cũng như vào các ngày t D 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28 . cp nhit ñ nách 2 ln/ ngày trong 4 ngày ñu, sau ñó mi ngày 1 ln vào các ngày sau, ñng thi vi ly lam máu. 2.5.3. Xét nghim lam máu và ñm mt ñ ký sinh trùng [47] Xét nghim lam máu git dày và mng, ñm KSTSR ñ sàng lc vào ngày D0 và xác ñnh tiêu chun chn bnh hoc tiêu chun loi tr. Lam git dày cũng s kim tra vào các ngày tip theo t D 2, 3, 7, 14, 21 và D 28 . Nhng lam máu s ñưc ñánh du, dán nhãn cn thn theo quy ñinh trưc (s sàng lc, s nghiên cu, ngày theo dõi và ly máu, ). 3 lam máu (2 lam git dày và 1 lam git mng) cho mi bnh nhân, trong ñó 1 lam s nhum nhanh (giêm sa 10% trong 10–15 phút) ñi vi sàng lc ban ñu, trong khi các lam khác chúng ta vn nhum bình thưng. Vì khi ñ tiêu chun chn vào nghiên cu, chúng ta s nhum lam th 2 cn thn hơn (nng ñ giêm sa 2.53.0% trong 45 – 60 phút). Phương pháp nhum chm s s dng cho các lam máu khác trong sut quá trình theo dõi. Lam máu git dày cho sàng lc ban ñu s ñưc kim tra và ñm th vô tính trên vi trưng. MĐKSTSR ñ tiêu chun ñưa vào ≥ 1.000 th vô tính/l và mt ñ ký sinh trùng st rét ñưc tính như sau: S lưng KSTSR ñm ñưc x 6000 MĐKSTSR/l = S lưng bch cu ñm ñưc. 2 k thut viên chuyên v KHV s soi ñc lp tt c lam máu và ñm MĐKSTSR bng s trung bình ca hai ngưi. Các lam máu có kt qu không tương ng (khác nhau gia hai XNV v chng loi KSTSR hoc khác nhau v MĐKSTSR hơn 50%) s ñưc kim tra li ln th 3 bi mt XNV ñc lp và MĐKSTSR s ñưc tính s trung bình ca hai ngưi có giá tr gn tương ñương nhau.
73. 34 2.5.4. Phân tích v gen hc ca ký sinh trùng st rét kháng thuc [46] Vì ñây là vùng st rét lưu hành nng, lan truyn cao nên cn phân tích PCR ñ phân bit gia tái phát (cùng dòng KSTSR) và tái nhim (khác dòng KSTSR), phân tích kiu gen da trên ña dng di truyn ca nhng kiu gen KSTSR như SMP1, SMP2 và GLURP (msp1, msp2 và glurp). D liu kiu gen các dòng KSTSR trưc và sau ñơc so sánh vi nhau theo cp. Quy trình ly mu giy thm và bo qun mu ñn khi thc hin: Ly 23 git máu lên trên giy thm Whatmann 3mm t các bnh nhân ñ tiêu chun nghiên cu ngay lúc D 0. Mu th 2 ñưc ly thi ñim tht bi ñiu tr. Các mu giy thm s ñưc ñánh code (s nghiên cu, ngày theo dõi, ), bo qun trong hp nha cá nhân hoc túi bóng vi cht chng m, tránh ánh sáng, ñ m và nhit ñ quá cao, gi nhit ñ thưng thc ña và 4 0C trong phòng thí nghim cho ñn khi tách chit DNA. K thut PCR ñưc chuyn và phân tích ti la bô sinh hc phân t ñ phân tích kiu gen trên nhng trưng hp tht bi ñiu tr. 2.6. Mt s trưng hp cn phi tm ngng hoc rút khi nghiên cu [46] Bnh nhân ñã ñng ý nghiên cu nhưng không tham gia ñ lch trình; Bnh nhân hoc ngưi giám h rút khi nghiên cu do không chp nhn cam kt; Tht bi không hoàn thành liu trình ñiu tr (không tham gia ñy ñ lch trình trong 3 ngày ñu tiên, xut hin tác dng ngoi ý phi chm dt ñiu tr trưc khi theo ñ liu trình, bnh nhân nôn 2 ln trong quá trình theo dõi, ); Vi phm ñ cương nghiên cu (dùng thuc st rét khác, hoc kháng sinh có thành phn chng st rét; st rét nng xy ra ngày D 0, phát hin chng KSTSR khác trong thi gian theo dõi, phân loi sai bnh nhân do li xét nghim).
74. 35 2.7. Phân loi ñánh giá hiu qu ñiu tr [46] : Bng 2.3: Phân loi ñánh giá hiu qu phác ñ theo tiêu chun ca TCYTTG Phân loi ñánh giá hiu qu ñiu tr theo tiêu chun WHO, 2009 Tht bi ñiu tr sm (ETF_Early Treatment Failure) - Xut hin các du chng ca st rét nguy him hoc nghiêm trng vào ngàyD1, Xut hin D2 hoc D 3, kèm có mt KSTSR trong máu; - KSTSR vào ngày D2 cao hơn D 0 bt k thân nhit; - Xut hin KSTSR trong máu vào ngày D 3 ñi kèm thân nhit ≥ 37.5ºC; - KSTSR trong máu vào ngày D 3 ≥ 25% so vi MĐKSTSR ngày D 0. Tht bi ñiu tr mun (LTF_Late Treatment Failure), chia làm hai loi: Tht bi lâm sàng mun (LCF_Late Clinical Failure) - Xut hin các du chng st rét nng và nguy him vào bt kỳ ngày nào t D 4 ñn D 28 vi s có mt ca KSTSR trong máu, không có tiêu chun nào c a ETF trưc ñó; - Có mt KSTSR trong máu và thân nhit ≥ 37.5ºC hoc có tin s st tr ong vùng st rét lan truyn thp ñn trung bình bt kỳ ngày nào t D 4 ñn D 28 , không có bt kỳ du hiu nào ca ETF trưc ñó; Tht bi ký sinh trùng mun (LPF_Late Parasitological Failure) - Có mt KSTSR trong máu vào bt kỳ ngày nào t D 7 ñn D 28 và thân nhit < 37.5ºC, không có bt kỳ tiêu chun nào ca ETF và LCF trưc ñó. Đáp ng lâm sàng, KST ñy ñ (ACPR_Adequate Clinical and Parasitological Response) Không có xut hin KSTSR trong máu vào D 28 , bt lun nhit ñ nách th nào và không có bt kỳ tiêu chun nào ca ETF, LCF và LPF trưc ñó.
75. 36 2.8. Phân tích và x lý s liu [44] Kt qu nghiên cu thu thp ñưc tng hp, phân tích và x lý theo phn mm i n vivo phiên bn 7.1 ca WHO (2009). 2.9. Các khía cnh ño ñc trong nghiên cu [18],[46] Thuc DHA + PP trong th nghim này, hin ñang dùng theo trong CT PCSRQG nên ñã ñưc thông qua Hi ñng Y ñc ca B Y t; Th nghim hiu lc ca phác ñ ñiu tr ñưc tin hành dưi s giám sát trc tip ca các cán b chuyên môn. Tt c thi ñim, tính an toàn và s bi hoàn phi luôn ñm bo cho bnh nhân ti ña, qun lý thích hp mi bnh nhân và ưu tiên cho th nghim; 2.9.1. Biên bn cam kt tham gia nghiên cu Gii thích v li ích, quyn li và nghĩa v bnh nhân khi tham gia nghiên cu và nguy cơ có th xy ra sau ung thuc; Vit cam kt gia ñi tưng nghiên cu hoc cha m, ngưi giám h (tr em hoc ngưi không bit ch); Có th nh ngưi chuyn dch bng ting Bana ñc toàn b cho bnh nhân hoc thân nhân bnh nhân nghe rõ trưc khi tham gia nghiên cu. 2.9.2. Bo mt thông tin và s liu Tt c thông tin liên quan ñn bnh nhân nghiên cu s ñưc bo mt; Trưng nhóm nghiên cu phi ñm bo ct gi h sơ giy t và bnh án nghiên cu và sn phm nghiên cu cn trng. 2.9.3. Dch v chăm sóc y t Chăm sóc y t hoàn toàn min phí trong sut quá trình nghiên cu và theo dõi bnh nhân, nht là theo dõi các tác dng ph ñ nhp vin x trí kp thi; Mi s bi hoàn phi thc hin trong kh năng.
76. 37 CHƯƠNG 3 KT QU NGHIÊN CU Qua hơn 12 tháng (t tháng 5/2009 ñn tháng 8/2010) thc hin nghiên cu vi tin trình khám bnh, sàng lc và ñưa vào ñ s bnh nhân nghiên cu này ti xã An Trung, huyn Kon Ch’ro ca tnh Gia Lai nơi có st rét lưu hành nng theo phân vùng dch t là st rét nng ti ñây và nghiên cu tin hành ch yu vào ñnh bnh st rét. Tng s bnh nhân ñưc khám và ñiu tr là gn 1.000 bnh nhân trong vùng. Nhóm nghiên cu ñã thc hin mt nghiên cu vi thit k là th nghim lâm sàng ngu nhiên t chng, theo dõi qua thi gian 28 ngày và liu trình ñiu tr ch có 3 ngày theo phác ñ B Y t ban hành. Chúng tôi rút ra mt s kt lun như sau: 3.1. Đc ñim chung các bnh nhân trong thi gian thc hin nghiên cu Vi tình hình bnh nhân st rét toàn tnh Gia Lai c năm 2009 vi s bnh nhân st rét (BNSR) trên 2500 trưng hp là và 6 tháng ñu năm 2010 vi s bnh nhân st rét là 953, trong ñó có 531 bnh nhân có KSTSR dương tính trên lam và ñc bit trong cơ cu ký sinh trùng st rét, loi P. falciparum chim ưu th vi 437 trưng hp, trong ñó vùng SRLH ca huyn Kon Ch’ro là mt trong nhng huyn trng ñim v bnh st rét [13],[14] c v s bnh nhân st rét và s KSTSR dương tính. Trong thi gian thc hin nghiên cu (2009 2010) ñc bit là vào các mùa truyn bnh chính ca vùng st rét lưu hành ti tnh Gia Lai, nhóm nghiên cu ñã khám sàng lc ch ñng ln phát hin th ñng qua ly lam máu xét nghim ñ chn và tuyn bnh nhân ñ tiêu chun ñưa vào nghiên cu t 994 ñi tưng ñn khám ti ñim nghiên cu. Vi s bnh nhân st hoc tin s st và có KSTSR dương tính là 88/994 (8.85%). Mt s thông s nhân chng hc và lâm sàng ñưc ghi nhn mt cách ñy ñ qua tng trưng hp.
77. 38 3.1.1. Đc ñim v tình hình bnh nhân st rét có KSTSR dương tính phát hin Bng 3.1. Đc ñim v KSTSR trên bnh nhân có KSTSR dương tính trên lam xét nghim máu TT Đc ñim nhóm bnh nhân Thi ñim trưc khi chn nghiên cu Cơ cu KSTSR trên 88 ca (+) S lưng T l Tng s ca có KSTSR (+) 88/994 (8.85%) P. falciparum 75/88 (85.22%) 1 P. vivax 6/88 (6.82%) P.malariae 2/88 (2.28%) P. falciparum + P. vivax 5/88 (5.68%) Vi 75 ca có P. falciparum (+) S lưng T l S bnh nhân ñ tiêu chun 72 (96%) 2 S bnh nhân không ñ tiêu 3 (4%) chun ñưa vào nghiên cu 5.68% 2.28% 6.82% P. falciparum P. vivax P.malariae P. falciparum + P. vivax 85.22% Biu ñ 3.1. Cơ cu ký sinh trùng st rét trên 88 trưng hp dương tính
78. 39 Nhn xét: Trong cơ cu ký sinh trùng st rét ca 88 trưng hp (+) phát hin qua xét nghim lam và nhum chun vàng giêm sa, s trưng hp nhim P. falciparum chim ña s vi 75 (85.22%), nhim P. vivax là 6 (6.82%), nhim P. malariae là 2 (2.28%) và nhim phi hp 2 loài P. falciparum + P. vivax là 5 (5.68%). Tuy nhiên, trong s 75 trưng hp nhim P. falciparum ñơn thun thì ch có 72 bnh nhân ñ tiêu chun tham gia nghiên cu, riêng 3 bnh nhân thuc nhóm nguy cơ ñc bit là 1 ph n mang thai và tr em dưi 1 tui. Bng 3.2. Đc ñim bnh nhân nhim KSTSR P. falciparum dương tính nhưng ñã b loi khi nghiên cu BN nhim P. Phác ñ x trí S lưng (%) falciparum b loi theo hưng dn B Y t (2009) Ph n mang thai 1/75 (1.33%) Quinine + Clindamycine Tr em < 1 tui 2/75 (2.66%) Dihydroartemisinine + piperaquine Nhn xét: Trong s 3 bnh nhân có nhim ñơn thun ký sinh trùng st rét P. falciparum , gm 1 ph n mang thai (1.33%) và 2 tr em dưi 1 tui (2.66%), là nhóm ñi tưng có nguy cơ và cơ ña ñc bit, d chuyn t st rét chưa có bin chng sang th st rét ác tính, không ñ tiêu chun ñưa vào nghiên cu do vi phm tiêu chun chn bnh và ñ cương nghiên cu, nên ñã ñưc nhóm nghiên cu x trí theo phác ñ quinine + clindamycine (7 ngày) cho ph n mang thai và dihydroartemisinine + piperaquine (3 ngày) cho các tr em theo Hưng dn chn ñoán và ñiu tr st rét ca B Y t (2009) ban hành và loi 3 ñi tưng này ra khi nghiên cu.
79. 40 3.1.2. Đc ñim ca nhóm bnh nhân tham gia nghiên cu (72 trưng hp) Bng 3.3. Mt s ñc ñim v dân s hc trên nhóm bnh nhân ñ tiêu chun nghiên cu TT Đc ñim nhóm nghiên cu Thi ñim bt ñu vào nghiên cu D 0 Gii tính S lưng T l 1 Nam 49 (68.05%) N 23 (31.95%) Dân tc 2 Bana 68 (94.44%) Kinh 4 (5.56%) Nhóm tui Tui trung bình 31.5 (5 58) 3 = 5 4 (5.56%) > 5 ñn = 15 25 (34.72%) > 15 43 (59.72%) Ngh nghip Nông, ry 61 (84.7%) 4 Ngh nghip t do 2 (2,78%) Đi hc 8 (11.1%) Công nhân, nhân viên 1 (1.42%) Nhn xét: Tng s 72 trưng hp ñ tiêu chun nghiên cu, tui trung bình bnh nhân là 31.5, gii tính nam thp hơn n, vi nam 31 (46.27%) và n gii 36 (53.73%). Bnh nhân nm trong ñ tui trung bình là 31.5, trong ñó s bnh
80. 41 nhân 5 tui chim 5.56%, nhóm tui > 5
    = 15 vi 25 trưng hp, chim 34.72%, ñc bit nhóm ngưi ln hơn 15 tui chim ñn 59.72%. Ngh nghip ca bnh nhân tham gia nghiên cu ch yu là dân ti ña phương làm nông, làm ry theo mùa v (84.7%), s bnh nhân ñang ñ tui ñi hc (11.1%) và làm ngh t do, công nhân và nhân viên chim rt ít. 3.1.3. Đc ñim v KSTSR trên 72 bnh nhân ñ tiêu chun nghiên cu nhim P. falciparum ñơn thun Bng 7. Đc ñim v ký sinh trùng st rét P. falciparum trên bnh nhân ñ tiêu chun ñưa vào nghiên cu Ch s TT Đc ñim nhóm bnh nhân ti thi ñim bt ñu nghiên cu (D0) Mt ñ trung bình KSTSR P. falciparum trên 72 ca 1 MĐKSTSR th vô tính 17.201 ± 11.270 / µl S bnh nhân có giao bào D 0 4/72 (5.56%) MĐKST th giao bào 48.2 ± 8.2/ µl Lách ln: 2 Bnh nhân có lách ln 7/72 (9.72%) Bnh nhân không có lách ln 65/72 (90.28%) Nhn xét: Vi 75 (85.22%) trưng hp dương tính vi P. falciparum , 3 trưng hp ñiu tr và loi khi nghiên cu, s còn li là 72 ñ tiêu chun ñưa vào nghiên cu th nghim lâm sàng, có MĐKSTSR th vô tính 17.201 ± 11.270/µl, s trưng hp có s lưng và mt ñ giao bào chim t l rt thp (5.56%). T l bnh nhân có lách ln trên lâm sàng chim t l thp 9.72% (ch yu là ñ I và II) và không có lách ln chim 90.28%.
81. 42 3.2. Hiu lc phác ñ thuc Dihydroartemisinine + Piperaquine phosphate ñi vi st rét do P. falciparum 3.2.1. Hiu lc phác ñ thuc phi hp DHA + PP trên bnh nhân Bng 3.5. Phân loi hiu lc phác ñ DHA + PP ñi vi bnh nhn st rét chưa bin chng do P. falciparum Ch s ñánh giá S lưng T l (%) Ghi chú ETF 0 0 LCF 2 2.86% LPF 0 0 Hiu lc lc Hiu ACPR 68 90.63% Tng s phân tích ñ 70 Rút khi nghiên cu 0 0 Mt theo dõi (sau D 7) 2 2.78% S liu trên chưa hiu chnh PCR PCR chnh hiu chưa liu S trên Tng s nghiên cu 72 ACPR 90.63 LPF %% LCF ETF Hiu lc 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 Biu ñ 3.2. Hiu lc phác ñ DHAPP trên bnh nhân st rét P. falciparum Nhn xét:
82. 43 Theo dõi ñ liu trình toàn b 70 bnh nhân, s ca có t l ACPR là 68 (90.63%), LCF là 2 (2.86%), chưa thy trưng hp tht bi LPF hoc ETF. S bnh nhân rút khi nghiên cu là 0 và s bnh nhân theo dõi không ñ liu trình là 2, chim 2.78% và c 2 trưng hp này mt theo dõi này ñu xy ra sau ngày theo dõi D7. S liu trên sau ñó mi ñưc hiu chnh, phân tích li bng k thut sinh hc phân t (PCR). 3.2.2. Phân tích chi tit các trưng hp tht bi ñiu tr trên in vivo và kt qu t phân tích gen hc (PCR) Bng 3.6. Phân tích chi tit v các trưng hp tht bi ñiu tr da trên in vivo Mt ñ KSTSR Mã BN D xut hin KST Phân loi theo in vivo Do D xut hin GLAK18 1.296 12.673 D21 LCF GLAK27 110.209 15.392 D28 LCF Nhn xét: Trong s 2 trưng hp tht bi lâm sàng mun (LCF) qua theo dõi kt qu 72 trưng hp trên th nghim in vivo , bnh nhân dù ñã sch KSTSR trong vòng thi gian t ngày D3 ñn trưc ngày D 28 , song theo dõi tip tc thy vn xut hin li KSTSR vào ngày D 28 và phân loi hiu lc theo WHO là LCF. Kt qu soi lam máu ngày xut hin KSTSR cho thy 2 trưng hp xut hin li là P. vivax vào ngày D21 và D28.
83. 44 MSP1 MSP2 GLURP M R K IC FC Glu M Do D28 Do D28 Do D28 Do D28 Do D28 Do D28 Marker 100bp Hình 2.2. Kt qu ñin di ca bnh nhân tái nhim Bng 3.7. Phân tích và ñnh loi loài KSTSR vào ngày xut hin li trên kt qu in vivo bng k thut PCR Mt ñ KSTSR Loài KSTSR Phân loi hiu chnh Mã BN Do D28 thi ñim D28 PCR GLAK18 1.296 9.673 P. vivax Tái nhim GLAK27 110.209 15.392 P. vivax Tái nhim Nhn xét: So vi kt qu trên th nghim in vivo, phân tích chi tit 2 trưng hp tht bi lâm sàng mun (LCF) theo k thut sinh hc phân t, sau khi hiu chnh bng k thut PCR, kt qu cho thy ñây là các trưng hp tái nhim mã s GLAK18 và GLAK27 (c th ñây là nhim mt loài mi) ch không phi b tái phát và loài KSTSR nhim mi này chính là Plasmodium vivax ti các ngày D21 (GLAK18) và D28 (GLAK27) .
84. 45 GLAK18 (D 21 ) GLAK27 (D 28 ) Hình 2.3. Hình nh nhim mi ca 2 trưng hp GLAK18 và GLAK 27 3.2.3. Hiu lc ct st và ct KSTSR P. falciparum ca phác ñ DHA + PP Bng 3.8. Hiu lc ct st và ct ký sinh trùng P. falciparum ca phác ñ Kt qu phân tích Thông s thi gian Tng s ca phân tích (n = 70) (giá tr trung bình) Thi gian ct st trung bình (FCT) 22.05 ± 12.45 gi Thi gian sch KSTSR trung bình (PCT) 26.50 ± 13.60 gi Thi gian sch giao bào trung bình 25.5 gi (16 – 35) Nhn xét: Thi gian ct st trung bình ca phác ñ DHA+PP là 11.05 ± 12.45 gi và thi gian làm sch ký sinh trùng trung bình 26.50 ± 13.60 gi. Thi gian thuc phi hp ñã làm sch giao bào tương ñi ngn, dao ñng t 16 ñn 35 gi, trung bình 25.5 gi.
85. 46 Bng 3.9. Phân tích hiu lc ct st ca phác ñ thuc phi hp DHAPP trên bnh nhân st rét do P. falciparum Kt qu phân tích Thông s Tng s ca phân tích (n = 70) (giá tr trung bình) 0 Nhit ñ trung bình ngày D 0 38.9 ± 0.7 C Thi gian ct st trung bình (FCT) 22.05 ± 12.45 gi T l ct st sau mi 12 gi S lưng T l (%) Sau 12 gi 39 55.71 Sau 24 gi 51 72.86 Sau 36 gi 67 95.71 Sau 48 gi 70 100 Sau 12 gi Sau 24 gi Sau 36 gi Sau 48 gi 55.71 72.86 95.71 100 Biu ñ 3.3. Hiu lc ct st do phác ñ DHAPP trên bnh nhân theo thi gian Nhn xét: Qua phân tích ñ 70 trưng hp v hiu lc ct st ca phác ñ, thi gian ct st rt ngn (22.05 ± 12.45 gi), chi tit qua mi 12 gi s bnh nhân không còn st càng tăng lên, c th sau 12 gi có 39/70 (55.71%) ct st; sau 24 gi có