›

Khóa luận Tổng quan về hội chứng sảng rượu và tìm hiểu các yếu tố dự báo sảng rượu tại Bệnh viện E

pdf 83 trang thiennha21 18/04/2022 4130
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Tổng quan về hội chứng sảng rượu và tìm hiểu các yếu tố dự báo sảng rượu tại Bệnh viện E", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_tong_quan_ve_hoi_chung_sang_ruou_va_tim_hieu_cac_y.pdf

Nội dung text: Khóa luận Tổng quan về hội chứng sảng rượu và tìm hiểu các yếu tố dự báo sảng rượu tại Bệnh viện E

  1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC LÊ THỊ THÚY ANH TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG SẢNG RƯỢU VÀ TÌM HIỂU CÁC YẾU TỐ DỰ BÁO SẢNG RƯỢU TẠI BỆNH VIỆN E KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2021
  2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC LÊ THỊ THÚY ANH TỔNG QUAN VỀ HỘI CHỨNG SẢNG RƯỢU VÀ TÌM HIỂU CÁC YẾU TỐ DỰ BÁO SẢNG RƯỢU TẠI BỆNH VIỆN E KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC KHÓA: QH.2016.Y NGƯỜI HƯỚNG DẪN 1: THS. NGUYỄN VIẾT CHUNG NGƯỜI HƯỚNG DẪN 2: THS. BÙI SƠN NHẬT Hà Nội – 2021
  3. LỜI CẢM ƠN Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến những người người Thầy: ThS. Nguyễn Viết Chung, ThS. Bùi Sơn Nhật – Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội và nhóm nghiên cứu đề tài cấp cơ sở mã số CS 20.04, Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội là những người đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, dành nhiều thời gian giúp đỡ và dìu dắt tôi, tạo điều kiện thuận lợi để tôi có thể nghiên cứu và hoàn thành khóa luận này. Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến Trưởng khoa, các bác sĩ, các anh chị điều dưỡng trong Khoa Nội Gan Mật – Bệnh viện E, đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi thực hiện nghiên cứu. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tất cả các thầy cô trong Trường Đại học Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội đã dạy dỗ, trang bị kiến thức cho tôi trong suốt 5 năm theo học tại Trường. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới những người thân trong gia đình, những người bạn thân thiết của tôi đã luôn động viên tôi, là nguồn động lực cho tôi hoàn thành khóa luận này và tiếp tục phấn đấu trong học tập và nghiên cứu. Tôi xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 15 tháng 06 năm 2021 Sinh viên Lê Thị Thúy Anh
  4. KÝ HIỆU VIẾT TẮT HCCR Hội chứng cai rượu HCSR Hội chứng sảng rượu ICU Đơn vị hồi sức tích cực (Intensive Care Unit) CIWA-Ar Thang điểm đánh giá hội chứng cai rượu trên lâm sàng (Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol) ICD-10 Bảng Phân loại Quốc tế thống kê bệnh tật và những vấn đề liên quan đến sức khỏe (International Classification of Disease - 10th) DSM-5 Cẩm nang Chẩn đoán và Thống kê Rối loạn Tâm thần (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition)
  5. MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3 1.1. Một vài nét về rượu, lạm dụng rượu và nghiện rượu 3 1.2. Hội chứng cai rượu 4 1.3. Hội chứng sảng rượu 7 1.3.1. Định nghĩa và đặc điểm dịch tễ 7 1.3.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán 8 1.3.3. Triệu chứng 9 1.4. Các yếu tố dự báo sảng rượu 10 1.4.1. Xã hội học 10 1.4.2. Đặc điểm về việc sử dụng rượu 11 1.4.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng 11 1.5. Điều trị 13 1.5.1. Nguyên tắc điều trị 13 1.5.2. Thuốc sử dụng để điều trị 14 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1. Tổng quan hệ thống về điều trị và các yếu tố dự báo sảng rượu 21 2.1.1. Tổng quan hệ thống về điều trị sảng rượu 21 2.1.2. Tổng quan hệ thống về các yếu tố dự báo sảng rượu 22 2.2. Nghiên cứu các yếu tố dự báo sảng rượu 24 2.2.1. Đối tượng nghiên cứu 24 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu 24 2.2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu 25 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26
  6. 3.1. Tổng quan hệ thống về điều trị và các yếu tố dự báo sảng rượu 26 3.1.1. Tổng quan hệ thống về điều trị sảng rượu 26 3.1.2. Tổng quan hệ thống về các yếu tố dự báo sảng rượu 37 3.2. Nghiên cứu các yếu tố dự báo sảng rượu 46 3.2.1. Đặc điểm chung 46 3.2.2. Các yếu tố dự báo sảng rượu 48 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 52 4.1. Tổng quan hệ thống về điều trị và yếu tố dự báo sảng rượu 52 4.1.1. Tổng quan hệ thống về điều trị sảng rượu 52 4.1.2. Tổng quan hệ thống về các yếu tố dự báo sảng rượu 55 4.2. Nghiên cứu các yếu tố dự báo sảng rượu 57 4.2.1. Thông tin chung 57 4.2.2. Đặc điểm sử dụng rượu 58 4.2.3. Đặc điểm lâm sàng 59 4.2.4. Đặc điểm cận lâm sàng 62 CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN 63 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
  7. DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1. So sánh các triệu chứng của HCCR và HCSR trong tiêu chuẩn chẩn đoán của ICD-10 và DSM-5 9 Bảng 1.2. So sánh các thuốc benzodiazepin 15 Bảng 2.1. Các từ khóa và từ đồng nghĩa tìm kiếm trong tổng quan hệ thống các yếu tố dự báo sảng rượu 23 Bảng 3.1. Các tiêu chuẩn chẩn đoán HCCR, HCSR 27 Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh nhân và thiết kế nghiên cứu điều trị HCSR 28 Bảng 3.3. Thuốc an thần chính được sử dụng và kết quả chính nghiên cứu 32 Bảng 3.4. Hướng dẫn dùng thuốc điều trị 36 Bảng 3.5. Liệt kê các thuốc điều trị chính trong điều trị HCSR 36 Bảng 3.6. Đặc điểm bệnh nhân, thiết kế nghiên cứu yếu tố dự báo sảng rượu 39 Bảng 3.7. Can thiệp điều trị trong các nghiên cứu yếu tố dự báo sảng rượu 42 Bảng 3.8. Thống kê các yếu tố nguy cơ có liên quan đến HCSR 44 Bảng 3.9. Nghề nghiệp và trình độ học vấn của bệnh nhân 46 Bảng 3.10. Thang điểm CIWA-Ar cho nhóm nghiên cứu 48 Bảng 3.11. Đặc điểm sử dụng rượu 48 Bảng 3.12. Các triệu chứng cai 49 Bảng 3.13. Bệnh mắc kèm 50 Bảng 3.14. Các chỉ số cận lâm sàng 51 Bảng 3.15. Các chỉ số cận lâm sảng dự báo HCSR 51
  8. DANH MỤC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ Hình 1.1. Sơ đồ xử trí HCCR nặng 18 Hình 3.1. Tóm tắt quy trình lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu về điều trị HCSR 26 Hình 3.2. Tóm tắt quy trình lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu về yếu tố dự báo sảng rượu 37 Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ triệu chứng cai nhóm không có HCSR 47 Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ triệu chứng sảng rượu 47
  9. ĐẶT VẤN ĐỀ Lạm dụng rượu bia là một trong năm nguyên nhân hàng đầu gây ra tàn tật và tử vong trên toàn cầu, gây cản trở sự phát triển bền vững ở ba khía cạnh: sức khỏe, kinh tế và xã hội. Mỗi năm, sử dụng rượu bia ở mức nguy hại gây ra 5,3% số ca tử vong toàn cầu, cứ mỗi phút có 6 người chết với tổng số 3 triệu ca tử vong [9]. Tại Hội thảo xây dựng chính sách về phòng, chống tác hại của rượu bia do Bộ Y tế và Tổ chức Y tế thế giới WHO tổ chức ngày 22/4/2019, Thứ trưởng Bộ Y tế Nguyễn Trường Sơn cho biết: tại Việt Nam, sản lượng rượu, bia và đồ uống có cồn khác được sản xuất gia tăng nhanh qua các năm trong khi thế giới đang giảm dần. Trong đó tỷ lệ nam giới sử dụng rượu bia ở mức có hại là vấn đề đáng báo động [55]. Nghiện rượu là một bệnh mạn tính, do nhu cầu uống rượu không được thoả mãn một cách thường xuyên, gây thèm rượu bắt buộc làm ảnh hưởng đến hiệu suất công tác, đến sức khoẻ tâm thần và thể chất, làm tổn thương đến các mối quan hệ gia đình và đời sống xã hội [5]. Trường hợp nghiện rượu nặng lâu ngày mà ngưng uống đột ngột có thể lên cơn co giật thậm chí dẫn đến sảng rượu. Ở nước ta trước đây các bệnh lý tâm thần do rượu rất hiếm vì vậy các y văn về lạm dụng rượu, nghiện rượu cũng còn rất ít. Thế nhưng trong những năm gần đây xuất hiện ngày càng nhiều trường hợp loạn thần do rượu phải vào điều trị tại các cơ sở bệnh viện tâm thần. Bệnh viện E là bệnh viện Đa khoa Trung ương trực thuộc Bộ Y tế và là một trong những bệnh viện tuyến đầu trong hệ thống chăm sóc sức khỏe của thành phố Hà Nội. Trong thời gian gần đây bệnh nhân có hội chứng cai rượu, sảng rượu vào viện điều trị với số lượng khá nhiều, tình trạng bệnh nặng, diễn biến phức tạp, nhân viên y tế tại đây thường xuyên phải đối mặt với các nguy cơ và rủi ro của bệnh. Với mong muốn bổ sung thêm tri thức nhằm góp phần nâng cao chất lượng và hiệu quả chẩn đoán, tiên lượng và điều trị hội chứng sảng rượu nhằm kịp thời cấp cứu, chăm sóc và hạn chế tối đa tử vong, đồng thời là tiền đề cho những nghiên 1
  10. cứu đánh giá sau này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Tổng quan về hội chứng sảng rượu và tìm hiểu các yếu tố dự báo sảng rượu tại Bệnh viện E” với 2 mục tiêu chính sau: 1. Tổng quan hệ thống về điều trị và các yếu tố dự báo sảng rượu. 2. Tìm hiểu, đánh giá các yếu tố dự báo sảng rượu từ 10/2020 đến 4/2021 tại Bệnh viện E. 2
  11. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Một vài nét về rượu, lạm dụng rượu và nghiện rượu Rượu là đồ uống có cồn thực phẩm, được sản xuất từ quá trình lên men từ một hoặc hỗn hợp của các loại nguyên liệu chủ yếu gồm tinh bột của ngũ cốc, dịch đường của cây, hoa, củ, quả hoặc là đồ uống được pha chế từ cồn thực phẩm (như cocktail, nước trái cây) [2]. Hiện nay tại Việt Nam, tình trạng sử dụng rượu bia đang ở mức cao và tăng nhanh trong những năm qua. Lượng tiêu thụ rượu bia bình quân tại Việt Nam so với thế giới từng giai đoạn lần lượt là ở từ 3,8 lít với 5,5 lít giai đoạn 2003-2005 lên 4,7 lít với 6,4 lít năm 2009-2011 và 8,3 lít với 6,4 lít trong giai đoạn 2015- 2017. Tổ chức Y tế Thế giới dự báo con số này có thể tăng lên 9,9 lít vào năm 2020 và 11,4 lít vào năm 2025 nếu không có biện pháp can thiệp hiệu quả vào việc kiểm soát tác hại của sử dụng rượu bia. Bên cạnh tiêu thụ bình quân đầu người cao, tình trạng uống rượu bia ở mức nguy hại cũng đang rất phổ biến ở người trưởng thành tại Việt Nam. Năm 2015, gần một nửa nam giới (44,2%) uống rượu bia ở mức nguy hại, mức tăng gần gấp đôi so với năm 2010 (25,1%). Mức tiêu thụ này là rất cao, xếp thứ hai trong các nước Đông Nam Á/Tây Thái Bình Dương, xếp thứ 10 Châu Á và thứ 29 thế giới [9]. Để hình dung và ước tính khối lượng cồn nguyên chất đã tiêu thụ, nhiều quốc gia đã đưa định nghĩa đồ uống có cồn và định nghĩa về đơn vị chuẩn vào hướng dẫn quốc gia. 50 quốc gia đã định nghĩa đơn vị tiêu chuẩn tính theo gam chất cồn tuyệt đối. Cho đến nay, 10 gam là mức phổ thông nhất cho 1 đơn vị cồn tiêu chuẩn (tại 26 quốc gia) [9]. Cách tính đơn vị cồn trong rượu, bia như sau: Đơn vị cồn = Dung tích (ml) x Nồng độ (%) x 0,79 (hệ số quy đổi) Ví dụ: chai bia 330ml và nồng độ cồn 5% sẽ có số gam cồn là: 330 x 0,05 x 0,79 = 13g; tương đương 1,3 đơn vị cồn. Như vậy, một đơn vị cồn tương đương với: 3/4 chai hoặc 3/4 lon bia 330 ml (5%); 1 chai hoặc một lon nước trái cây có 3
  12. cồn loại 330ml (4,5%); 1 cốc bia hơi 330 ml (4%); 1 ly rượu vang 100 ml (13,5%); hoặc một ly nhỏ hoặc cốc nhỏ rượu mạnh 40 ml (30%) [2]. Tiêu chuẩn xác định lạm dụng rượu, bia của WHO: Đối với phụ nữ: trên 14 đơn vị rượu mỗi tuần hoặc 2 đơn vị rượu mỗi ngày, trên ½ đơn vị cồn/ giờ. Đối với nam giới: trên 21 đơn vị rượu mỗi tuần hoặc 3 đơn vị rượu mỗi ngày, hơn 1 đơn vị cồn/giờ [9]. Lạm dụng độc chất (bao gồm lạm dụng rượu) là việc sử dụng thái quá một chất tác động đến tâm thần nào đó có hại cho sức khoẻ về mặt cơ thể cũng như tâm thần. Một mức độ gây ra hậu quả nghiêm trọng hơn khi sử dụng rượu là nghiện rượu. Nghiện rượu hay còn gọi là lệ thuộc rượu là toàn bộ những hành vi, nhận thức và đáp ứng sinh lý của người sử dụng rượu, tác động đến tâm thần làm cho bản thân người nghiện rượu dần dần không làm được những công việc khác nữa. Theo ICD-10, tiêu chuẩn chẩn đoán nghiện rượu là có từ 3 trở lên các biểu hiện sau đây xảy ra cùng nhau trong vòng ít nhất 1 tháng hoặc nếu tồn tại trong khoảng thời gian ngắn hơn 1 tháng, thì cần lặp đi lặp lại cùng nhau trong khoảng thời gian 12 tháng: (1) Thèm muốn mạnh mẽ hoặc cảm thấy buộc phải sử dụng rượu. (2) Khó khăn trong việc kiểm soát tập tính sử dụng rượu về mặt thời gian bắt đầu, kết thúc hoặc mức sử dụng. (3) Một trạng thái cai sinh lý khi ngừng hay giảm bớt sử dụng rượu. (4) Có bằng chứng về hiện tượng tăng dung nạp (chịu đựng) rượu như: cần phải tăng liều để loại bỏ những cảm giác khó chịu do thiếu rượu gây ra. (5) Dần xao nhãng các thú vui hoặc những thích thú trước đây. (6) Tiếp tục sử dụng rượu mặc dù có bằng chứng rõ ràng về hậu quả và tai hại [3]. 1.2. Hội chứng cai rượu 4
  13. Hội chứng cai rượu (HCCR) là biểu hiện đặc trưng của nghiện rượu, xuất hiện khi ngừng hoặc giảm đột ngột lượng rượu tiêu thụ. Cơ chế bệnh sinh gây ra bệnh cảnh HCCR rất phức tạp và còn nhiều tranh cãi nhưng cơ chế thông qua các dẫn truyền thần kinh được nhiều tác giả thống nhất hơn cả. Thông thường, chất dẫn truyền thần kinh kích thích (glutamate) và ức chế gamma-aminobutyric acid (GABA) ở trong trạng thái cân bằng nội môi. Rượu tạo điều kiện cho hoạt động của GABA, gây giảm kích thích thần kinh trung ương. Về lâu dài, số lượng các thụ thể GABA giảm xuống (giảm điều hòa). Điều này dẫn đến việc yêu cầu về liều lượng rượu ngày càng lớn để đạt được hiệu ứng hưng phấn tương tự (hiện tượng dung nạp). Rượu có hoạt tính đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA), do đó làm giảm hưng phấn thần kinh trung ương. Sử dụng rượu lâu dài dẫn đến sự gia tăng số lượng các thụ thể NMDA (theo cơ chế tăng cường điều tiết) và sản xuất nhiều glutamate hơn để duy trì cân bằng nội môi của thần kinh trung ương. Khi người uống rượu mãn tính ngừng rượu đột ngột, sự ức chế thần kinh trung ương qua trung gian rượu sẽ giảm xuống, dẫn đến kích thích thần kinh trung ương. Cơ thể phản ứng bằng cách tăng bù trừ các hệ Dopaminergic, Noradrenergic, NMDA gây tăng giải phóng Noradrenalin, hậu quả của quá trình này là tình trạng tăng kích thích tâm thần, run, tăng kích thích giao cảm. Yếu tố giảm kali, magie trong máu cũng có tác động đến cơ chế này. Ngoài ra, ngừng rượu còn làm rối loạn hoạt động của trục dưới đồi – tuyến yên – tuyến thượng thận làm tăng tiết cortisol gây ra các triệu chứng lâm sàng như tăng nhịp tim, căng thẳng, hoảng loạn [1, 26, 30]. Triệu chứng của HCCR: - Triệu chứng kinh điển là run, có thể xuất hiện sau 6-8 giờ khi ngừng rượu. - Các triệu chứng loạn thần (hoang tưởng, ảo giác) xuất hiện sau 8-12 giờ, còn các cơn co giật xuất hiện trong khoảng 12-24 giờ kể từ khi ngừng sử dụng rượu. Các cơn co giật liên quan đến HCCR có tính chất lặp lại và thường có nhiều hơn một cơn co giật trong vòng 3-6 giờ sau cơn đầu tiên. 5
  14. - Sảng rượu có thể xuất hiện bất cứ lúc nào trong vòng 72 giờ đầu và nên theo dõi sự tiến triển sảng rượu trong một tuần đầu cai rượu. Đôi khi HCCR không đi theo tiến trình này mà trực tiếp tiến đến HCSR. - Các triệu chứng cơ thể khác xuất hiện trong vòng 24-48 giờ, bao gồm các triệu chứng như: + Trên hệ tiêu hoá: buồn nôn, nôn. + Kích thích thần kinh giao cảm: lo lắng, vã mồ hôi, đỏ mặt, đau nhói, nhịp tim nhanh, tăng huyết áp nhẹ, dễ giật mình [7]. Theo ICD-10, tiêu chuẩn chẩn đoán HCCR (F.10) bao gồm: Có bằng chứng về việc bệnh nhân mới ngừng hoặc giảm sử dụng rượu sau khi đã sử dụng rượu với liều cao trong thời gian kéo dài. Bệnh nhân có ít nhất 3 trong số các triệu chứng cai rượu sau: Run; Đau đầu; Mất ngủ; Vã mồ hôi; Buồn nôn hoặc nôn; Mệt mỏi; Nhịp tim nhanh hoặc tăng huyết áp; Động kinh cơn lớn (co cứng – co giật); Kích thích tâm thần vận động; Có các ảo tưởng, ảo giác nhất thời (ảo thị, ảo thanh, ảo giác xúc giác). Các triệu chứng và dấu hiệu không thể quy về 1 bệnh lý nội khoa không liên quan đến sử dụng rượu và không thể quy cho 1 rối loạn tâm thần hay rối loạn hành vi khác [10]. Cho đến hiện tại, để đánh giá mức độ trầm trọng của các triệu chứng cai ban đầu có khá nhiều thang điểm như CIWA-Ar (Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol), MINDS (Minnesota Detoxification Scale), SAS (Sedation Analgesia Scale), RASS (Richmond Assessment-Sedation Scale), WAS (Withdrawal Assessment Scale), PAWSS (Prediction of Alcohol Withdrawal Severity Scale) Thang điểm CIWA-Ar được sử dụng rất rộng rãi và phổ biến, nó đã được dịch sang hơn 20 ngôn ngữ khác nhau. Thang điểm này được sáng lập và phát triển bởi Edward M. Sellers, một giáo sư danh dự tại Đại học Toronto. Thang điểm CIWA-Ar có 10 mục với các mức điểm khác nhau tương ứng với mức độ trầm trọng của các triệu chứng cai bao gồm: buồn nôn hoặc nôn; tình trạng run; 6
  15. cơn vã mồ hôi; tình trạng lo âu; tình trạng kích động; rối loạn xúc giác; rối loạn thính giác; rối loạn thị giác; đau đầu; rối loạn định hướng và sự mù mờ nhận cảm (điểm và cách cho điểm các mức độ của CIWA-Ar được mô tả chi tiết trong Phụ lục 1). Tổng điểm của các mục trên được chia thành 3 mức độ khác nhau đánh giá sự nghiêm trọng của HCCR tương ứng như sau: dưới 8 điểm là trạng thái cai rượu ở mức độ nhẹ; từ 8-15 điểm là trạng thái cai rượu ở mức độ vừa; trên 15 điểm thì trạng thái cai rượu đã ở mức độ nặng, phức tạp. 1.3. Hội chứng sảng rượu 1.3.1. Định nghĩa và đặc điểm dịch tễ Sảng rượu lần đầu tiên được Pearson S.B. (1813) miêu tả lâm sàng và ông gọi là “loạn thần cấp xuất hiện khi cai rượu”. Sutton T. (1813) đã đặt tên cho hội chứng trên là “sảng rượu”. Cho đến nay, quan niệm về sảng rượu cơ bản đã thống nhất, hầu hết các tác giả đều cho rằng sảng rượu là một thể bệnh riêng biệt trong loạn thần do rượu, là một tình trạng loạn thần cấp của loạn thần do rượu được phát sinh và phát triển trên cơ sở những người đã nghiện rượu mạn tính [6]. HCSR (hay sảng run, cơn mê sảng trong HCCR) ít gặp hơn so với HCCR nhưng nguy hiểm hơn rất nhiều. Hiện nay, HCSR được xem là biến chứng nặng nhất của HCCR được ICD-10 xếp vào nhóm Rối loạn tâm thần và hành vi do sử dụng rượu. Trên thế giới, các nghiên cứu về các rối loạn tâm thần do sử dụng rượu hầu hết đều cho thấy rối loạn tâm thần do rượu là 1 bệnh lý phổ biến và ngày càng có chiều hướng gia tăng. Tại Pháp theo thống kê, bệnh lý tâm thần do rượu chiếm 22% số bệnh nhân nội trú tại bệnh viện tâm thần. Một nghiên cứu ở Anh cho thấy 26% bệnh nhân tâm thần có liên quan đến sử dụng rượu. Năm 2017, Chiung M.C và cộng sự đã tổng hợp dữ liệu của tất cả các bệnh nhân nội trú ở Mỹ từ năm 2000 đến năm 2014. Nghiên cứu cho thấy, trong các chẩn đoán liên quan đến rượu ở năm 2014, loạn thần do rượu là nhóm lớn nhất chiếm 49,0%. Mặc dù còn ít nhưng các nghiên cứu ở Việt Nam cũng cho thấy rối loạn tâm thần do rượu đang ngày một gia tăng theo thời gian. Theo tác giả Phạm Liên Hương (2001), tại Viện Sức khỏe Tâm thần, tỉ lệ bệnh nhân nội trú có chẩn đoán loạn thần do rượu giai đoạn 7
  16. 1985-1989 là 0,31%, song đến giai đoạn 1995-2001 tỷ lệ này là 9,6%, tăng gấp 30 lần. Theo Ngô Hải Sơn (2011), rối loạn tâm thần hay gặp nhất ở nhóm bệnh nhân sử dụng rượu là trạng thái cai chiếm 61,8%, tỷ lệ sảng rượu là 14,7%, tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện hoang tưởng và ảo giác lần lượt là 14,7 và 8,8%. Sảng rượu gặp ở 59% số người uống mức độ 200-500ml rượu mỗi ngày, ở 41% số người uống 600- 1000ml rượu mỗi ngày [8]. 1.3.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán Theo ICD-10, tiêu chuẩn chẩn đoán trạng thái cai rượu với mê sảng (F10.4) được mô tả như sau: Sảng rượu là một trạng thái lú lẫn, ngộ độc ngắn nhưng đôi khi đe dọa tính mạng kèm theo nhiều rối loạn cơ thể. HCSR thường là biến chứng của cai rượu tuyệt đối hoặc tương đối ở những người nghiện rượu nặng, lâu ngày. Sảng rượu thường khởi đầu sau khi cai rượu, ở một số trường hợp, sảng rượu có thể xuất hiện ngay trong một giai đoạn uống nhiều rượu. Có các dấu hiệu đầu tiên điển hình bao gồm: mất ngủ, run và sợ hãi. Cũng có thể có co giật do hội chứng cai xuất hiện trước khi bệnh khởi phát. Tam chứng kinh điển gồm: ý thức mù mờ và lú lẫn, các ảo tưởng và ảo giác sinh động ở bất kỳ giác quan nào (nhất là trong phạm vi thị giác) và triệu chứng run nặng. HCSR đôi khi xuất hiện hoang tưởng, kích động, mất ngủ, chu kỳ giấc ngủ bị đảo lộn. Theo hướng dẫn chẩn đoán của ICD-10, chẩn đoán trạng thái cai với mê sảng cần sử dụng mã 5 chữ số để phân biệt rõ thêm và trong đó có: F10.40: Trạng thái cai với mê sảng không có co giật. F10.41: Trạng thái cai với mê sảng có co giật [10]. Ngoài ra, ở DSM - 5 mê sảng do ngộ độc rượu và mê sảng do cai rượu được xếp chung vào mục 303.0. Tiêu chuẩn để chẩn đoán bao gồm: Rối loạn ý thức cùng với giảm sự tập trung chú ý, sự chú ý luôn dao động; Rối loạn nhận thức: giảm trí nhớ, rối loạn định hướng, rối loạn ngôn ngữ, hoặc rối loạn khả năng, quan sát; Các rối loạn này xuất hiện cấp tính (trong vài giờ đến vài ngày) và tiến triển có khuynh hướng dao động trong ngày; Có bằng chứng về hội chứng cai rượu [14]. 8
  17. Bảng 1.1. So sánh các triệu chứng của HCCR và HCSR trong tiêu chuẩn chẩn đoán của ICD-10 và DSM-5 [26] Các triệu chứng ICD-10 DSM-5 3/10 triệu 2/8 triệu HCCR chứng chứng Bằng chứng rõ ràng về việc gần đây đã ngừng hoặc Phải có giảm sử dụng rượu sau khi đã sử dụng nhiều lần và Phải có mặt mặt thường kéo dài và / hoặc liều cao. Run lưỡi, mí mắt hoặc cánh tay khi duỗi + Tay run Vã mồ hôi + - Buồn nôn hoặc nôn + + Nhịp tim nhanh hoặc tăng huyết áp + + Kích thích tâm thần vận động + + Đau đầu + - Mất ngủ + + Khó chịu hoặc suy nhược + - Ảo giác tạm thời về thị giác, thính giác, xúc giác hoặc + + ảo tưởng Động kinh cơn lớn (co cứng – co giật) + + Lo lắng - + HCSR Mù mờ ý thức như suy giảm nhận thức về môi trường xung quanh, giảm khả năng tập trung, khó duy trì sự + + tập trung hoặc dễ bị dịch chuyển sự chú ý Rối loạn nhận thức + + Rối tầm vận động + - Rối loạn giấc ngủ hoặc chu kỳ ngủ - thức + - Các triệu chứng khởi phát nhanh chóng và biến động + + trong ngày 1.3.3. Triệu chứng Hội chứng sảng rượu là một hình thái lâm sàng nặng khác của HCCR, thường là hậu quả của cai rượu tuyệt đối hoặc tương đối, một số trường hợp xuất hiện trong một giai đoạn uống nhiều rượu. HCSR thường liên quan đến bệnh cơ 9
  18. thể và đe doạ đến tính mạng. Các dấu hiệu tiền triệu điển hình như mất ngủ, run và sợ hãi, có thể co giật do cai xuất hiện trước khi bệnh khởi phát. Các triệu chứng sảng rượu thường cao điểm trong khoảng 72-96 giờ sau khi uống rượu lần cuối. Tam chứng kinh điển của sảng rượu bao gồm ý thức mù mờ lú lẫn, các ảo tưởng, ảo giác sinh động ở bất kì giác quan nào và triệu chứng run nặng. Ngoài ra, hoang tưởng, kích động, mất ngủ hoặc đảo lộn nhịp thức ngủ và tăng mạnh hoạt động thần kinh tự trị cũng thường gặp [7]. Giai đoạn khởi phát: Sảng rượu có thể khởi phát cấp tính hay từ từ. Trong giai đoạn này người bệnh chủ yếu cảm thấy mệt mỏi, chán ăn, rối loạn giấc ngủ, rối loạn thần kinh thực vật. Thay đổi cảm xúc: hoảng hốt, lo âu. Bệnh tiến triển nặng dần, nhất là về chiều tối, có thể có ảo tưởng, ảo giác. Giai đoạn toàn phát: Ý thức mê sảng hoặc lú lẫn. Các ảo tưởng và ảo giác sinh động, triệu chứng run nặng. Thường có hoang tưởng, kích động, mất ngủ Năng lực định hướng thời gian và không gian, định hướng xung quanh có thể lệch lạc và bị rối loạn. Mức độ mù mờ ý thức thường trở nặng lên về chiều tối. Xuất hiện các ảo giác như: ảo thị, ảo thanh, ảo giác xúc giác. Hoang tưởng cũng xuất hiện và loại hoang tưởng thường gặp ở bệnh nhân sảng rượu là hoang tưởng ghen tuông, bị chi phối. Có thể có kích động, rối loạn giấc ngủ. Các triệu chứng kéo dài thường không quá 1 tuần [3]. 1.4. Các yếu tố dự báo sảng rượu 1.4.1. Xã hội học Yếu tố tuổi tác rất có ý nghĩa trong việc phát sinh và phát triển nghiện rượu. Sảng rượu thường gặp ở người nghiện rượu mãn tính lứa 30 tuổi trở lên, rất ít gặp bệnh nhân nghiện rượu dưới 30 tuổi bị sảng rượu [6]. Hiện nay, nghiện rượu ở phụ nữ cũng khá phổ biến, nhất là ở các nước công nghiệp phát triển. Tuy nhiên tỷ lệ bệnh lý do rượu ở nam giới vẫn chiếm phần lớn. Tỷ lệ nam/nữ bị nghiện rượu dao động từ 4/1 đến 8/1. Ở Việt Nam, có lẽ do phong tục tập quán phụ nữ rất ít uống rượu nên hầu như rất hiếm có bệnh nhân nữ bị nghiện rượu [4]. 10
  19. Các nghiên cứu trong và ngoài nước đều cho thấy có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân nghiện rượu có trình độ học vấn thấp. Một nghiên cứu tại Đại học Y Dược Thái Nguyên cho thấy trong số bệnh nhân tham gia, trình độ trung học phổ thông trở xuống chiếm đa số, số bệnh nhân có trình độ cao đẳng - đại học chiếm tỷ lệ thấp (11,4%) [4]. Môi trường sống có ảnh hưởng quan trọng đến việc sử dụng rượu và hình thành các rối loạn tâm thần do rượu. Các yếu tố dự báo có thể là dân tộc, tôn giáo, nghề nghiệp, khu vực sinh sống, tình trạng hồn nhân. Những tác động thúc đẩy uống nhiều rượu như: tăng khả năng tương tác xã hội và tạo dựng các mối quan hệ; giảm bớt nỗi buồn và lo lắng, ý nghĩ dùng rượu để giải quyết stress; tăng hiệu suất tình dục sẽ làm tăng nguy cơ lạm dụng rượu và nghiện rượu [12]. 1.4.2. Đặc điểm về việc sử dụng rượu Về thời gian uống rượu, đa số các tác giả đều cho rằng thời gian uống rượu phải trên 10 năm mới trở thành nghiện rượu và sảng rượu thường phát sinh, phát triển ở bệnh nhân có thời gian nghiện rượu trên 10 năm, như vậy sảng rượu thường gặp ở người uống rượu trên 20 năm. Nghiên cứu trên 143 bệnh nhân loạn thần do rượu, tác giả Lý Trần Tình (2006) cho thấy thời gian uống rượu trung bình là 12.9 ± 6.8 năm. Bên cạnh đó, lượng rượu uống mỗi ngày càng nhiều thì tỷ lệ bệnh càng cao. Theo nghiên cứu của Phạm Quang Lịch (2003), 91,7% bệnh nhân nghiện rượu sử dụng trên 500 ml/ngày. Bùi Quang Huy (2005) cũng nhận thấy rằng 91,9% bệnh nhân loạn thần do rượu uống trên 300 ml/ ngày [4]. 1.4.3. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng Về triệu chứng rối loạn thần kinh thực vật ở bệnh nhân sảng rượu, theo Nguyễn Mạnh Hùng (2009), run là triệu chứng xuất hiện ở 100% bệnh nhân và cũng có thời gian tồn tại lâu nhất đến tận ngày thứ 21 mới thấy không có bênh nhân nào còn triệu chứng này. Triệu chứng toát mồ hôi cũng thấy xuất hiện ở tất cả các bệnh nhân nhưng có thời gian tồn tại ngắn hơn, xuất hiện nhiều ở ngày thứ nhất, ngày thứ hai sau đó giảm dần và hết ở ngày thứ 6. Bồn chồn (58,41%) và 11
  20. mạch nhanh (58,41%) là những triệu chứng xuất hiện nhiều thứ ba ở nhóm này nhưng không tồn tại lâu [6]. Các rối loạn các năng lực định hướng không gian, thời gian thường nặng, định hướng xung quanh đôi lúc bị lệch lạc, còn giữ được định hướng bản thân. Nghiên cứu của Nguyễn Manh Hùng (2009) chỉ ra đa số bệnh nhân rối loạn các năng lực định hướng vào ngày thứ thứ nhất, thứ hai. Tỷ lệ rối loạn năng lực định hướng: định hướng không gian 99,11%, định hướng thời gian 95,57%, định hướng môi trường (xung quanh) 94,67%. Định hướng bản thân có tỷ lệ ít nhất 14,06%, đến ngày thứ 5 đã không còn bệnh nhân nào bị rối loạn định hướng này [6]. Triệu chứng loạn thần đa dạng với nhiều loại ảo giác như ảo thị, ảo thanh, ảo giác xúc giác kỳ lạ phối hợp với các hoang tưởng thường có nội dung bị hại. Ảo giác chiếm vị trí chủ yếu hay xuất hiện vào buổi chiều tối với nội dung làm người bệnh ghê sợ, hốt hoảng. Ảo thị thường sinh động kết hợp với ảo giác xúc giác làm người bệnh đôi khi cảm thấy nhiều loại côn trùng đang bò trên cơ thể, cảm thấy đau do động vật cắn. Nghiên cứu của Hoàng Văn Trọng (2004) thấy bệnh nhân có ảo thị (60,3%), ảo giác xúc giác (58,9%) và ảo thanh (20,5%) [11]. Cảm xúc, hành vi bị chi phối mạnh bởi các ảo tưởng, ảo giác nên thường mang tính kích động và nguy hiểm (tự vệ hay tấn công hoặc bỏ trốn, nhảy qua cửa sổ). Đồng thời xuất hiện những biểu hiện về thần kinh như run mạnh thường xuyên, không đều, run toàn bộ cơ thể, nói khó, mất phối hợp vận động với các cử chỉ vụng về, bước đi chệnh choạng, hay ngã [7]. Một số đặc điểm cận lâm sàng cũng là các yếu tố nguy cơ dẫn đến HCSR đáng chú ý. Một nghiên cứu lâm sàng trên 159 bệnh nhân tại bệnh viện đa khoa ở Đức đã chỉ ra rằng có sự khác biệt đáng kể giữa nhóm bệnh nhân có và không có HCSR về nồng độ các chất điện giải trong máu. Nếu so sánh với các trường hợp có HCCR ở mức độ trung bình và nhẹ thì các bệnh nhân có HCSR cho thấy sự thấp hơn về nồng độ Natri, Kali và Clo. Rối loạn điện giải đồ cũng được nhắc đến như là một yếu tố nguy cơ dẫn đến HCSR trong các trạng thái cai trong một số nghiên cứu khác trong nước như của Nguyễn Mạnh Hùng (2009), Trịnh Quỳnh 12
  21. Giang (2011). Đặc điểm rất dễ gặp ở bệnh nhân nghiện rượu đó là sự suy giảm chức năng gan. Đa số các bệnh nhân được chẩn đoán rối loạn tâm thần do sử dụng rượu đều mắc bệnh lý về gan kèm theo như viêm gan, xơ gan, gan nhiễm mỡ hay suy gan. Điều này thể hiện rõ khi có sự gia tăng các chỉ số đánh giá chức năng gan như AST (Aspartate aminotransferase), ALT (Alanine aminotransferase), hay Bilirubin. Tuy nhiên vẫn có nghiên cứu chỉ ra rằng có sự chênh lệch có ý nghĩa của các chỉ số này giữa các trường hợp xuất hiện HCSR và không xuất hiện HCSR. Một nhân tố mới và xuất hiện nhiều trong các nghiên cứu đánh giá nguy cơ liên quan đến HCSR gần đây là số lượng tiểu cầu. Ghi nhận tại một nghiên cứu ở Hàn Quốc trên 97 bệnh nhân cho thấy nhóm có HCSR có số lượng tiểu cầu thấp hơn rất nhiều so với nhóm không có HCSR. 1.5. Điều trị 1.5.1. Nguyên tắc điều trị HCSR là biến chứng nghiêm trọng nhất của HCCR, rất dễ dẫn đến tử vong nếu không được xử trí kịp thời, vì vậy HCSR cần được quản lý như một cấp cứu y tế và lý tưởng nhất là nên được quản lý trong cơ sở điều trị nội trú hoặc ICU. Mục tiêu chính của điều trị là điều trị các rối loạn cơ bản, giảm thiểu mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng, ngăn ngừa các biến chứng nghiêm trọng hơn như co giật, mê sảng, kiểm soát sự kích động và hạn chế tối đa nguy cơ bị thương, tử vong qua đó cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Hơn nữa, cần phải nỗ lực gia tăng động lực cho bệnh nhân để duy trì việc kiêng rượu lâu dài và tạo điều kiện cho việc phòng ngừa tái phát [15, 18, 37, 38, 46]. Phương pháp điều trị: Người bệnh cần phải nhập viện điều trị nội trú. Điều trị tích cực toàn diện và lâu dài. Điều trị kết hợp bằng hóa dược và tâm lý, phục hồi chức năng tại cộng đồng. Điều trị các bệnh lý cơ thể đi kèm (bệnh lý gan, dạ dày, hô hấp ) [3]. Chăm sóc hỗ trợ: các biện pháp can thiệp không dùng thuốc là cách tiếp cận đầu tiên. Nên trấn an bệnh nhân thường xuyên, nỗ lực giúp bệnh nhân định hướng lại và đặc biệt cần sự chăm sóc của điều dưỡng. Các yếu tố môi trường có thể ảnh 13
  22. hưởng đến tình trạng chung và sẽ góp phần giúp bệnh nhân bình tĩnh lại. Các quy tắc chung như sau: môi trường yên tĩnh, tốt nhất là phòng đơn hoặc khoảng cách giường vừa đủ, không có đồ vật không cần thiết, giảm thiểu tiếng ồn bên ngoài; theo dõi bệnh nhân, kiểm tra sức khỏe ít nhất bốn lần mỗi giờ với nỗ lực định hướng lại bệnh nhân. Trong trường hợp quá kích động hoặc gây hấn, các biện pháp kiềm chế cơ học có thể được áp dụng trong thời gian ngắn nhất dưới sự giám sát chặt chẽ để ngăn ngừa tổn hại cho bản thân hoặc người khác. Chăm sóc hỗ trợ chung cần khắc phục tình trạng thiếu nước, hạ đường huyết và rối loạn điện giải, đồng thời nên bổ sung nước và bổ sung vitamin [37, 38]. Hỗ trợ theo sau: Sau khi cơn mê sảng giảm bớt, cần thiết phảitruyền đạt thông tin thích hợp và có liệu pháp tâm lý hỗ trợ cho bệnh nhân và gia đình, bao gồm giải thích nhẹ nhàng về nguyên nhân cơ bản, sự xuất hiện và rút lui các hiện tượng mê sảng hoặc các trải nghiệm kỳ lạ. Liệu pháp trị liệu này nhằm mục đích giúp bệnh nhân hiểu đầy đủ về các triệu chứng mê sảng, để ngăn ngừa sự xấu hổ, cảm giác tội lỗi và giúp tái hòa nhập với môi trường ban đầu của họ. Những hỗ trợ này có thể có ảnh hưởng lớn đến động lực của bệnh nhân để bắt đầu điều trị nghiện rượu lâu dài và phức tạp, đồng thời có tác động đến việc tuân thủ điều trị [37]. 1.5.2. Thuốc sử dụng để điều trị Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số rối loạn tâm thần của Bộ Y tế, nhóm thuốc được sử dụng để điều trị đầu tiên các thuốc bình thần: benzodiazepin dùng đường uống hoặc tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch [3]. Hiện tại, nhóm thuốc benzodiazepin là thuốc đầu tay trong việc xử trí HCCR cho thấyó hiệu quả đã được chứng minh trong việc ngăn ngừa sự phát triển của các dạng HCCR phức tạp với việc giảm tỷ lệ co giật (84%), HCSR và nguy cơ tử vong [38]. Bệnh nhân ở trong trạng thái quá kích thích thần kinh trung ương do mất tác dụng ức chế GABA và benzodiazepin là nhóm thuốc điều trị chủ yếu cung cấp chất chủ vận GABA. Một số benzodiazepin: diazepam, lorazepam, midazolam, oxazepam và clodiazepoxid. Diazepam hoặc lorazepam đường tiêm tĩnh mạch nên được dùng với liều khởi đầu là 10 mg hoặc 4 mg (như được mô tả trong Hình 1.1) với sự gia tăng liều nhanh 14
  23. chóng. Diazepam có các chất chuyển hóa có hoạt tính như nordiazepam (còn được gọi là desmethyldiazepam) và oxazepam, với nordiazepam chủ yếu là kéo dài thời gian cho tác dụng an thần. Bệnh thận cũng có thể gây kéo dài đáng kể tác dụng của diazepam, vì chất chuyển hóa có hoạt tính của diazepam được thanh thải chủ yếu qua thận. Lorazepam không có chất chuyển hóa có hoạt tính, do đó độ thanh thải nhanh hơn [34]. Ở những bệnh nhân bị giảm chuyển hóa ở gan, chẳng hạn như ở người cao tuổi hoặc những người bị bệnh gan tiến triển, việc sử dụng các thuốc tác dụng ngắn có thể được ưu tiên hơn để ngăn ngừa quá mức an thần và ức chế hô hấp. Trong những trường hợp này, oxazepam và lorazepam đại diện cho các loại thuốc được lựa chọn do không có chuyển hóa oxy hóa và các chất chuyển hóa có hoạt tính. Khả năng sử dụng nhiều đường dùng (uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch) là một lợi thế của benzodiazepin. Đường tiêm tĩnh mạch nên được ưu tiên hơn đối với các trường hợp có mức độ nghiêm trọng từ trung bình đến nặng (đánh giá theo thang điểm CIWA-Ar) vì tác dụng khởi phát nhanh, trong khi đường uống có thể được sử dụng ở các dạng nhẹ hơn. Clodiazepoxid và diazepam không nên dùng đường tiêm bắp do khả năng hấp thu thất thường của chúng, lorazepam có thể được sử dụng bằng cả 3 đường, oxazepam có thể chỉ được dùng bằng đường uống, trong khi midazolam có thể được truyền qua đường tĩnh mạch [38]. Bảng 1.2. So sánh các thuốc benzodiazepin [34] Khoảng thời gian Thời gian bán Thuốc Liều tải dùng thuốc thải (h) 10–20 mg IV Diazepam 1–5 min IV 43 ± 13 10–20 mg PO 2–4 mg IV Lorazepam 5–20 min IV 14 ± 5 2–4 mg PO Midazolam 2–5 min IM/IV 2 ± 1 2–4 mg IM/IV Oxazepam 2–3 h PO 8 ± 2 15–30 mg PO mỗi 8h Clodiazepoxid 2–3 h PO 10 ± 3 50–100 mg PO Chú thích: IV: tiêm tĩnh mạch; IM: tiêm bắp; PO: đường uống. 15
  24. Có thể áp dụng 3 cách tiếp cận liều benzodiazepin là: liều cố định, liều tải, liều dựa theo triệu chứng. Với cách tiếp cận liều lượng cố định là sử dụng diazepam 10 mg bốn lần một ngày trong 1 ngày, sau đó 5 mg bốn lần một ngày trong 2 ngày, sau đó giảm dần; cách khác là dùng clodiazepoxid 50–100 mg bốn lần một ngày cho 1 ngày, sau đó 25–50 mg bốn lần một ngày trong 2 ngày, sau đó giảm dần liều tiếp theo, giảm liều 25% mỗi ngày từ ngày thứ 4 đến ngày thứ 7. Có thể dùng liều bổ sung nếu các triệu chứng không được kiểm soát đầy đủ. Cách tiếp cận này có hiệu quả cao và có thể được ưu tiên trong những bệnh nhân có nguy cơ bị HCCR nặng hoặc ở những bệnh nhân có tiền sử co giật hoặc HCSR. Tuy nhiên, bệnh nhân cần được theo dõi về nguy cơ dùng thuốc an thần quá mức và ức chế hô hấp. Chiến lược liều tải yêu cầu sử dụng liều trung bình đến cao của benzodiazepin với tác dụng kéo dài (tức là, diazepam 10–20 mg hoặc clodiazepoxid 100 mg mỗi 1-2 giờ) để an thần, nồng độ thuốc sẽ tự giảm qua quá trình chuyển hóa với mục đích là gây an thần nhẹ cho bệnh nhân. Có nguy cơ ngộ độc benzodiazepin cao trong giai đoạn đầu của quá trình điều trị nên bệnh nhân cần được theo dõi lâm sàng nghiêm ngặt để ngăn ngừa ngộ độc benzodiazepin. Cách tiếp cận này dường như tạo ra liệu trình điều trị ngắn hơn do nồng độ thuốc tự động giảm dần và giảm tỷ lệ dẫn đến HCCR nghiêm trọng, thúc đẩy quá trình phục hồi sau cai rượu. Cuối cùng là liều dựa theo triệu chứng, dựa trên việc sử dụng diazepam 5–20 mg, clodiazepoxid 50–100 mg hoặc lorazepam 2-4 mg nếu điểm CIWA-Ar là lớn hơn 8–10 điểm. Mức độ nghiêm trọng của triệu chứng được đo hàng giờ. Liều được điều chỉnh (tức là từ 5–10 mg diazepam) theo mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng và có thể lặp lại mỗi giờ cho đến khi điểm CIWA-Ar giảm xuống dưới 8 điểm. Việc sử dụng liều dựa theo triệu chứng đã được chứng minh là làm giảm tổng lượng benzodiazepin tiêu thụ và thời gian điều trị so với liều cố định ở những bệnh nhân có nguy cơ thấp mắc HCCR phức tạp. Từ quan điểm thực tế, trong môi trường bệnh nhân nội trú có sẵn ICU, liều tải có thể được xem là một lựa chọn an toàn. Tuy nhiên, nếu không có ICU nhưng có thể theo dõi lâm sàng chặt chẽ, thì liều dựa theo triệu chứng có thể được ưu tiên hơn để đạt được hiệu quả lâm sàng với việc sử dụng benzodiazepin tối thiểu. Điều trị 16
  25. liều cố định khuyến cáo ở những bệnh nhân có nguy cơ bị HCCR phức tạp, hoặc có tiền sử động kinh hoặc HCSR [15, 38]. Tuy chưa được xác định rõ ràng trong y văn nhưng có xuất hiện bệnh nhân bị kháng benzodiazepin nếu dùng diazepam 50 mg hoặc lorazepam 10 mg trong giờ đầu tiên hoặc dùng liều > 200 mg diazepam, > 40 mg lorazepam trong vòng ba giờ điều trị mà vẫn không kiểm soát được các triệu chứng. Trong trường hợp benzodiazepin không hiệu quả thì có thể cân nhắc lựa chọn phenobarbital và propofol (hình 1.1). Trong khi các benzodiazepin chỉ làm tăng tần suất mở thụ thể thì phenobarbital có hoạt tính kép thông qua việc tăng thời gian mở thụ thể GABA và ức chế hoạt động của thụ thể glutamat. Việc sử dụng barbiturat trong điều trị HCCR bị hạn chế do khoảng điều trị hẹp, nhiều nguy cơ. Tuy nhiên, trong ICU, ở những bệnh nhân cần benzodiazepin liều cao để kiểm soát các triệu chứng cai rượu hoặc đang phát triển HCSR, sự kết hợp của phenobarbital với benzodiazepin thúc đẩy liên kết benzodiazepin với thụ thể GABA, có thể làm tăng hiệu quả của hoạt động benzodiazepin. Ở những bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi HCCR nặng cần thở máy, sự kết hợp của benzodiazepin và barbiturat làm giảm nhu cầu thở máy và có xu hướng giảm thời gian nằm viện. Phenobarbital có thời gian bắt đầu tác dụng khoảng 5 phút, đạt cực đại 20–30 phút và có thời gian bán hủy khoảng 3–4 ngày. Liều phenobarbital có thể được thực hiện theo một số cách: truyền 10–15 mg / kg IV hoặc truyền tĩnh mạch nhanh 65, 130, 260 mg. Propofol cũng là một lựa chọn hữu ích ở bệnh nhân bị HCCR nặng và kiểm soát kém với liều cao benzodiazepin. Propofol có tác dụng đối kháng đối với thụ thể NMDA, kích thích thụ thể GABA và có thời gian tác dụng ngắn, cho phép đánh giá nhanh trạng thái tâm thần của bệnh nhân sau khi ngừng thuốc và đặc biệt hữu ích như một tác nhân gây cảm ứng ở những bệnh nhân cần đặt nội khí quản để cắt cơn. Nếu phenobarbital không có sẵn hoặc không đủ khả năng kiểm soát HCCR thì nên sử dụng propofol truyền tĩnh mạch. Bệnh nhân dùng phenobarbital hoặc propofol có thể sẽ phải đặt nội khí quản [34, 38]. 17
  26. Hình 1.1. Sơ đồ xử trí HCCR nặng [12] Trong khi các đặc tính gây nghiện của benzodiazepin làm hạn chế việc sử dụng lâu dài của chúng thì có một số tác nhân dược lý khác vừa có hiệu quả cho cả việc điều trị và vừa có thể dùng dài hạn để ngăn ngừa tái nghiện rượu bao gồm carbamazepine, natri oxybate, valproate, baclofen, gabapentin và topiramate. Carbamazepine là thuốc chống co giật ba vòng có thể tạo ra tác dụng GABAergic và ngăn chặn các thụ thể NMDA. Một số nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả của nó trong điều trị HCCR nhẹ và trung bình. Liều khuyến cáo là 600-800 mg trong ngày đầu tiên và giảm dần xuống 200 mg trong ngày thứ năm. Do các tác dụng phụ nên nó không được sử dụng phổ biến. Oxcarbazepine (900 mg trong 3 ngày, 450 mg vào ngày thứ tư, 150 mg vào ngày thứ năm), một chất chuyển hóa của 18
  27. carbamazepine, do cảm ứng yếu của nó với cytochrome P450 và bài tiết qua thận, có thể là một giải pháp thay thế hợp lệ carbamazepine. Natri oxybate còn được gọi là axit gamma hydroxybutyric, là một axit cacboxylic có 4 nguyên tử cacbon và xuất hiện tự nhiên trong não, đặc biệt là ở đồi thị, vùng dưới đồi và hạch nền. Natri oxybate liên kết với các thụ thể GABA với ái lực thấp, tác dụng trung gian của nó là sự kích thích thụ thể GABA-B theo cách cạnh tranh với rượu. Liên quan đến việc điều trị các triệu chứng của HCCR, nghiên cứu cho thấy hiệu quả của natri oxybate tương đương với hiệu quả của benzodiazepines trong điều trị các triệu chứng của HCCR. Cần nhấn mạnh rằng ở những bệnh nhân bị co giật do HCCR phức tạp nên được dùng kết hợp với các thuốc benzodiazepin vì thuốc này không có tác dụng chống co giật. Axit valproic (400–500 mg ba lần mỗi ngày) có thể tạo ra sự cải thiện phụ thuộc vào liều lượng đối với các triệu chứng HCCR, với việc giúp cải thiện các triệu chứng của HCCR thông qua việc ngăn ngừa sự xuất hiện của các cơn co giật và chống lại sự xấu đi của tình trạng cai. Tuy nhiên, do tác dụng phụ thuộc vào liều lượng và cần thời gian để đạt được hiệu quả điều trị axit valproic không được khuyến khích trong giai đoạn cấp tính. Baclofen là một chất chủ vận thụ thể GABA, thường được sử dụng để kiểm soát chứng co cứng, với khả năng làm giảm các triệu chứng của HCCR bằng cách tác động lên thụ thể GABA và thụ thể NMDA. Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đơn so sánh baclofen (10 mg x 3 lần / ngày trong 10 ngày) so với diazepam (0,5–0,75 mg / kg / ngày trong 6 ngày liên tiếp, giảm liều 25% mỗi ngày từ ngày thứ 7 đến ngày thứ 10) trong việc điều trị HCCR không tìm thấy bất kỳ sự khác biệt đáng kể nào giữa hai loại thuốc. Một nghiên cứu gần đây hơn về baclofen và giả dược cho thấy rằng việc sử dụng baclofen trước làm giảm xác suất sử dụng lorazepam khi cần thiết. Tuy nhiên, cần có nhiều nghiên cứu hơn để đánh giá hiệu quả của baclofen trong điều trị HCCR. Gabapentin là một loại thuốc có cấu trúc tương tự như thụ thể GABA, giúp tăng cường tổng hợp GABA trong não, được chấp thuận để điều trị bổ trợ các cơn động kinh. Gần đây, tính an toàn và hiệu quả của gabapentin trong điều trị co giật do tăng trương lực cơ liên quan đến HCCR đã được chứng minh. Topiramate là một loại thuốc chống co giật mà tác dụng được thực hiện 19
  28. thông qua một số cơ chế: tăng hoạt tính ức chế GABA-A, đối kháng với hoạt động của glutamatergic, điều hòa kênh ion. Do đó, topiramate làm giảm khả năng hưng phấn của thần kinh trung ương. Các nghiên cứu cho thấy hiệu quả của topiramate (50 mg hai hoặc một lần mỗi ngày) trong việc làm giảm tỷ lệ co giật và các triệu chứng của HCCR. Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là hiện tại, benzodiazepin vẫn là loại thuốc hiệu quả và dễ quản lý nhất cho điều trị HCCR [15, 38]. Ngoài ra, để kiểm soát các triệu chứng hoang tưởng, ảo giác, rối loạn hành vi (nếu có) cần phải bổ sung các thuốc chống loạn thần: chọn một hoặc hai hoặc ba thuốc trong số các thuốc sau (ưu tiên đơn trị liệu, nếu ít hiệu quả xem xét chuyển loại thuốc hoặc kết hợp tối đa 3 loại thuốc để hạn chế tác dụng không mong muốn). Thuốc an thần kinh điển hình (cổ điển): Haloperidol có thể được sử dụng để điều trị kích động và ảo giác. Liều khuyến cáo là 5-30 mg/ 24 giờ (có các dạng viên 1,5 mg, viên 5 mg, ống 5 mg). Các thuốc an thần kinh không điển hình (mới): Risperidon: viên 1 mg, 2 mg, liều 1 - 12 mg/24 giờ; Olanzapin: viên 5 mg, 10 mg, liều 5 - 60 mg/24 giờ; Clozapin: viên 25 mg, 100 mg, liều 50 - 800 mg/24 giờ; Quetiapin: viên 50 mg, 200 mg, 300 mg, liều 600 - 800 mg/ngày; Aripiprazol: viên 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg, liều 10 - 30 mg/ngày [3, 16]. Uống rượu lâu dài gây thiếu thiamin (vitamin B1) nên việc bổ sung sớm vitamin nhóm B (B1, B6, B12) đặc biệt là vitamin B1 liều cao 1 g/ngày (nên dùng đường tiêm) là rất cần thiết để tránh các biến chứng thần kinh, đặc biệt là bệnh não Wernicke. Ngoài ra, cũng cần bổ sung nước và điện giải: dung dịch ringer lactat, natriclorua 0,9%, glucose 5% số lượng 2-4 lít/ngày đường truyền tĩnh mạch, có thể bù dịch đường uống bằng oresol trong các trường hợp rối loạn điện giải. Lưu ý rằng khi sử dụng glucose tinh khiết, bệnh cơ tim nặng hoặc bệnh não Wernicke sẽ phát triển nhanh chóng. Thiamine nên được dùng cùng với hoặc trước glucose và không nên ngưng trong 7-14 ngày (tốt hơn dùng đường tiêm vì khả năng hấp thu ở dạng uống thấp hơn) [3, 46]. 20
  29. CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Tổng quan hệ thống về điều trị và các yếu tố dự báo sảng rượu Nguồn dữ liệu: tiến hành tìm kiếm các bài báo nghiên trên cơ sở dữ liệu PubMed cho đến tháng 5/2021. 2.1.1. Tổng quan hệ thống về điều trị sảng rượu Tiêu chuẩn lựa chọn: - Các bài báo nghiên cứu về điều trị HCSR. - Ngôn ngữ: Tiếng Anh, Việt Nam. - Các nghiên cứu trên người. Tiêu chuẩn loại trừ: - Các nghiên cứu in vivo, in vitro, ex vivo. - Các nghiên cứu tổng quan, tổng quan hệ thống, phân tích gộp. - Các bài báo dạng báo cáo, báo cáo case, chuỗi case, tóm tắt lịch sử. - Các bài báo dạng bình luận, thư gửi tòa soạn, khảo sát. - Các bài báo không có nguồn, không có tác giả, không có bản xem đầy đủ, không có trích yếu. Chiến lược tìm kiếm: sử dụng các từ khóa “Delirium Tremens”, “Alcohol Withdrawal Delirium” và “Treatment”, “Disease Management”. Kết hợp các từ đồng nghĩa trên MeSH của các từ khóa và sử dụng chức năng Advance để kết hợp các từ khóa. Cú pháp tìm kiếm: ((Delirium Tremens[MeSH Terms]) OR (Alcohol Withdrawal Delirium[MeSH Terms])) AND ((Treatment[MeSH Terms]) OR (Disease Management[MeSH Terms])). Chiết xuất dữ liệu: 21
  30. - Đặc điểm đối tượng nghiên cứu: đặc điểm của bệnh nhân (tuổi, giới tính), tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân và đặc điểm dùng thuốc (thuốc sử dụng, liều dùng, đường dùng). - Phương pháp nghiên cứu: thiết kế nghiên cứu, địa điểm nghiên cứu. - Kết quả nghiên cứu. - Tổng quan về điều trị HCSR thông qua các nghiên cứu đã được tìm kiếm, lựa chọn và loại trừ. 2.1.2. Tổng quan hệ thống về các yếu tố dự báo sảng rượu Tiêu chuẩn lựa chọn: - Các bài báo nghiên cứu về các yếu tố nguy cơ dẫn đến sảng rượu. - Ngôn ngữ: Tiếng Anh, Việt Nam. - Các nghiên cứu trên người. Tiêu chuẩn loại trừ: - Các nghiên cứu in vivo, in vitro, ex vivo. - Các nghiên cứu tổng quan, tổng quan hệ thống, phân tích gộp. - Các bài báo dạng báo cáo case, chuỗi case. - Các bài báo dạng quy trình, thư gửi tòa soạn. - Các bài báo không có nguồn, không có trích yếu, không có bản xem đầy đủ. Chiến lược tìm kiếm: sử dụng các từ khóa “Delirium Tremens” và “Rick Factor” để tìm kiếm các từ đồng nghĩa trên MeSH (bảng 2.1). Sau đó, sử dụng chức năng Advance để kết hợp các từ đồng nghĩa, từ khóa bằng toán tử OR và kết hợp 2 cụm từ khóa cùng các từ đồng nghĩa bằng toán tử AND. Cú pháp tìm kiếm: ((Delirium Tremens) OR (Delirium, Alcohol Withdrawal) OR (Delirium Tremens, Alcohol Withdrawal Induced) OR (Alcohol Withdrawal-Induced Delirium Tremens) OR (Alcohol Withdrawal Induced 22
  31. Delirium Tremens) OR (Autonomic Hyperactivity, Alcohol Withdrawal Associated) OR (Alcohol Withdrawal Associated Autonomic Hyperactivity) OR (Alcohol Withdrawal Hallucinosis) OR (Hallucinosis, Alcohol Withdrawal)) AND ((Risk factor) OR (Factor, Risk) OR (Health Correlates) OR (Correlates, Health) OR (Risk Scores) OR (Risk Score) OR (Score, Risk) OR (Risk Factor Scores) OR (Risk Factor Score) OR (Score, Risk Factor) OR (Population at Risk) OR (Populations at Risk)). Bảng 2.1. Các từ khóa và từ đồng nghĩa tìm kiếm trong tổng quan hệ thống các yếu tố dự báo sảng rượu Từ khóa Từ đồng nghĩa Delirium Delirium, Alcohol Withdrawal; Tremens Delirium Tremens, Alcohol Withdrawal Induced; Alcohol Withdrawal-Induced Delirium Tremens Alcohol; Withdrawal Induced Delirium Tremens Autonomic; Hyperactivity, Alcohol Withdrawal Associated; Alcohol Withdrawal Associated Autonomic Hyperactivity; Alcohol Withdrawal Hallucinosis; Hallucinosis, Alcohol Withdrawal. Rick Factor Factor, Risk; Health Correlates; Correlates, Health; Risk Scores; Risk Score; Score, Risk; Risk Factor Scores; Risk Factor Score; Score, Risk Factor; Population at Risk; Populations at Risk. Chiết xuất dữ liệu: - Đặc điểm đối tượng nghiên cứu: đặc điểm của bệnh nhân (tuổi, giới tính), tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân. 23
  32. - Phương pháp nghiên cứu: thiết kế nghiên cứu, địa điểm nghiên cứu. - Can thiệp điều trị - Thống kê các yếu tố nguy cơ có liên quan đến HCSR. 2.2. Nghiên cứu các yếu tố dự báo sảng rượu 2.2.1. Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân được điều trị nội trú tại chuyên khoa Nội Gan mật, bệnh viện E từ 10/2020 đến 04/2021. Bệnh nhân được thu thập theo 2 nhóm: Nhóm chứng được chẩn đoán có HCCR theo ICD-10 (F10.3) (28) Nhóm bệnh được chẩn đoán trạng thái cai rượu có mê sảng theo ICD 10 (F10.4) (28) Tiêu chuẩn loại trừ bao gồm: Bệnh nhân có rối loạn tâm thần thực tổn hoặc rối loạn hành vi khác. Bệnh nhân không có đủ các thông tin cần thiết. Bệnh nhân từ chối tham gia nghiên cứu hoặc yêu cầu xuất viện trước khi hoàn thành điều trị. 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu Sử dụng phương pháp nghiên cứu bệnh – chứng, mô tả cắt ngang. Quy trình thu thập số liệu: Tiến hành nghiên cứu đánh giá trên 61 bệnh nhân nhập viện có xuất hiện trạng thái cai rượu, trong đó có 1 bệnh nhân xuất viện trước khi hoàn thành điều trị, 3 bệnh nhân không đủ thông tin cần thiết (một số chỉ số cận lâm sàng), 1 bệnh nhân có rối loạn mạch máu não (nhồi máu não). Sau khi loại bỏ 5 bệnh nhân theo tiêu chuẩn loại trừ, còn lại 56 bệnh nhân. Các bệnh nhân có HCCR mà không có HCSR cho đến khi xuất viện được đưa vào nhóm chứng còn bệnh nhân có xuất 24
  33. hiện HCSR (bao gồm tình trạng sảng xuất hiện lúc đưa vào viện hay sau khi nằm viện vài ngày mới xuất hiện). Tiến hành thu thập, trích xuất các thông tin hành chính (tên, tuổi, giới tính, nghề nghiệp, trình độ học vấn, ) và các chỉ số cận lâm sàng (các chỉ số xét nghiệm sinh hóa máu như điện giải đồ (Natri, Kali, Clo), chỉ số đánh giá chức năng gan (AST, ALT, GGT, Billirubin toàn phần, trực tiếp) và chỉ số xét nghiệm huyết học – số lượng tiểu cầu) cần thiết (theo bệnh án nghiên cứu) từ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân. Các đặc điểm sử dụng rượu (thời gian sử dụng rượu, tuổi bắt đầu nghiện rượu và lượng rượu uống mỗi ngày), đặc điểm lâm sàng (các triệu chứng cai như run, vã mồ hôi, mất ngủ, đau đầu, mệt mỏi, tăng nhịp tim/huyết áp, các triệu chứng sảng như rối loạn ý thức, rối loạn tri giác – ảo giác và rối loạn tư duy – hoang tưởng) và điểm CIWA-Ar được thăm khám, theo dõi và đánh giá dựa trên sự kết hợp giữa người làm nghiên cứu với 1 bác sĩ lâm sàng và 1 điều dưỡng trực tại khoa Nội gan mật. Xử lý số liệu: các số liệu được xử lý bằng các thuật toán thống kê trên máy vi tính với phần mềm SPSS. Các biến phân loại được kiểm định bằng Chi-square test để kiểm tra xem có hay không mối liên hệ hoặc mối quan hệ giữa 2 biến đang xét. Các biến liên tục được kiểm tra bằng t-test để kiểm định có hay không sự khác biệt giữa các giá trị trung bình. Giá trị p < 0.05 sẽ cho kết quả có ý nghĩa thống kê. 2.2.3. Vấn đề đạo đức trong nghiên cứu Bệnh nhân và thân nhân tự nguyện cung cấp thông tin cho nghiên cứu. Mọi thông tin của bệnh nhân và thân nhân cung cấp đều được giữ bí mật. Nghiên cứu được sự đồng ý của các cơ quan có thẩm quyền. 25
  34. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. Tổng quan hệ thống về điều trị và các yếu tố dự báo sảng rượu 3.1.1. Tổng quan hệ thống về điều trị sảng rượu 3.1.1.1. Quy trình lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu Quá trình tìm kiếm, lựa chọn và loại trừ các bài báo nghiên cứu về điều trị HCSR được mô tả tóm tắt trong hình 3.1. Hình 3.1. Tóm tắt quy trình lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu về điều trị HCSR 26
  35. Sau khi đưa cú pháp tìm kiếm vào ô tìm kiếm trong cơ sở dữ liệu Pubmed, kết quả thu được là 472 bài báo. Sử dụng các chức năng lọc theo tiêu chuẩn lựa chọn bao gồm giống loài và ngôn ngữ thì kết quả còn lại 313 bài báo. Tiến hành rà soát tiêu đề và trích yếu loại bỏ 298 bài báo theo tiêu chuẩn loại trừ, còn lại 15 bài báo nghiên cứu. Cuối cùng, rà soát toàn văn tiếp tục loại bỏ 3 nghiên cứu nữa vì không có bản xem đầy đủ hoặc không có nguồn, không có tác giả và còn lại 13 nghiên cứu về điều trị HCSR phù hợp với các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ. 3.1.1.2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu trong điều trị HCSR Đối tượng nghiên cứu là người trưởng thành (từ 18 tuổi) vào bệnh viện hoặc trung tâm y tế có chẩn đoán là HCCR hoặc HCSR (theo các tiêu chuẩn chẩn đoán được thống kê trong bảng 3.1). Độ tuổi trung bình dao động trong khoảng 38-55 tuổi. Cỡ mẫu của các nghiên cứu có sự chêch lệch lớn, cỡ mẫu nhỏ nhất là 15 còn lớn nhất là 562. Địa điểm nghiên cứu chủ yếu là tại Mỹ (9 nghiên cứu), ngoài ra còn có các nghiên cứu tại Đan Mạch, Áo, Cộng hòa Trinidad và Tobago và Ba Lan. Ngoài hầu hết các nghiên cứu đơn trung tâm (8 nghiên cứu) thì còn bốn nghiên cứu đa trung tâm thực hiện tại 2 hoặc 3 bệnh viện, trung tâm y tế. Trong đó, có 10 nghiên cứu tại bệnh viện, 1 nghiên cứu tại trung tâm y tế, 1 nghiên cứu tại phòng khám và 1 nghiên cứu đa trung tâm tại 1 bệnh viện và 1 trung tâm y tế. Phương pháp nghiên cứu đa phần là hồi cứu, thuần tập. Có loại nghiên cứu loại quan sát, mô tả cũng có các nghiên cứu sơ bộ, kiểm soát có đối chứng Thông tin của 13 nghiên cứu về điều trị HCSR bao gồm tác giả, năm xuất bản cùng thông tin về đối tượng và phương pháp nghiên cứu được mô tả trong bảng 3.2. Bảng 3.1. Các tiêu chuẩn chẩn đoán HCCR, HCSR Tiêu chuẩn Số nghiên cứu sử dụng DSM-5 2 DSM-4 1 DSM-3-R 1 ICD-9 3 ICD-10 2 27
  36. Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh nhân và thiết kế nghiên cứu điều trị HCSR Tác giả, năm Địa điểm nghiên Loại nghiên STT N (%nam) Tuổi Đối tượng bệnh nhân xuất bản cứu cứu Dùng BZD: BN ≥18 tuổi, đã được Mladen 562 (81.14) 49.9 ± 10.9 BV đa khoa NC mô tả, hồi điều trị bằng thuốc 1 Nisavic, 2019 Dùng BZD: 419 Dùng PHE: Massachusetts, Mỹ cứu (PHE và / hoặc [41] Dùng PHE: 143 48.1 ± 10 lorazepam) có HCCR 209 (85) Shannon M. Dùng PHE cùng BN ≥18 tuổi, được chẩn 2 khoa cấp cứu tại NC hồi cứu, đa 2 Sullivan, với BZD: 97 49 ± 12 đoán mắc bệnh chính là BV đại học, Mỹ trung tâm 2019 [51] Chỉ dùng BZD: HCCR 112 63 (81) Không ketamin: Anthony F. NC thuần tập, BN vào ICU được chẩn Không ketamin: 53.3 ± 12.2 3 Pizon, 2018 BV đại học, Mỹ quan sát, hồi đoán có HCSR theo 29 Dùng ketamin: [43] cứu DSM-5 Dùng ketamin: 34 47 ± 9.6 Preguideline: Jeffrey A. BN nhập viện vào ICU 45.7 ± 1.8 NC thuần tập, 4 Gold, 2007 95 (100) BV Bellevue, Mỹ với chỉ định duy nhất là Postguideline: hồi cứu [29] điều trị HCCR nặng 45 ± 1.2 Kristian Khoa gây mê, BV NC thuần tập, 5 Lorentzen, 15 (66.67) 50.9 (36-69) Glostrup, Đan BN có HCSR dai dẳng hồi cứu 2014 [32] Mạch BN trưởng thành được NC thuần tập, Adrian Wong, chẩn đoán có HCCR 6 182 (86.3) 50 (45-56) 3 BV ở Mỹ hồi cứu, đa 2014 [13] theo ICD-9, có tình trung tâm trạng kháng trị 28
  37. Tác giả, năm Địa điểm nghiên Loại nghiên STT N (%nam) Tuổi Đối tượng bệnh nhân xuất bản cứu cứu BV St. Ann, Cộng BN có một số triệu I. N. Hosein, 7 21 (95.24) 39.6 (26-55) hòa Trinidad và NC sơ bộ, mở chứng của HCCR và 1978 [27] Tobago mới bắt đầu HCSR W. Leigh 34 (76.47) BV tại Baltimore, 8 Thompson, Diazepam: 17 38 (22-58) RCT BN có HCSR nặng Maryland, Mỹ 1975 [52] Paraldehyde: 17 BV đại học James P BN≥18 tuổi, được chẩn Stanford và trung NC hồi cứu, đa 9 Newman, 102 (79.4) 52.3 ± 16.1 đoán mắc HCCR với tâm y tế thung lũng trung tâm 1995 [40] ICD-9 Santa Clara, Mỹ Khoa tâm thần, Roger Pycha, Thử nghiệm BN có chẩn đoán 10 25 (84) 44.9 ± 8.8 phòng khám đại 1993 [44] nhãn mở HCSR theo DSM-3-R học Innsbruck, Áo 40 Không phác đồ: Douglas D. Trung tâm y tế Cựu BN vào ICU được chẩn Không phác đồ: 47.8 NC quan sát, 11 DeCarolis, chiến binh đoán có HCSR nghiêm 16 Có phác đồ: hồi cứu 2007 [20] Minneapolis, Mỹ trọng Có phác đồ: 24 50.5 Thomas M. 216 (73.15) Pre: 55.4 ± 15.5 BV Saint Marys, NC thuần tập, BN nhập viện có chẩn 12 Jaeger, 2001 Pre: 84 Post: 51.8 ± Mỹ hồi cứu đoán HCCR [28] Post: 132 13.7 96 (89.6) Nhóm can thiệp: Dariusz Nhóm can thiệp: 38.5 ± 7.0 RCT, đa trung BN được chẩn đoán có 13 Wasilewski, 3 BV tại Ba Lan 51 Nhóm chứng: tâm HCSR theo ICD-10 1996 [53] Nhóm chứng: 45 38.2 ± 6.8 Chú thích: tuổi được trình bày dưới dạng trung bình ± SD hoặc trung bình (khoảng); N: số lượng bệnh nhân nghiên cứu; BZD: benzodiazepin; PHE: phenobarbital; BV: bệnh viện; BN: bệnh nhân; NC: nghiên cứu; RCT: thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng; Pre: nhóm trước khi thực hiện hướng dẫn; Post: nhóm sau khi thực hiện hướng dẫn. 29
  38. 3.1.1.3. Kết quả nghiên cứu Trong tổng số 13 nghiên cứu về điều trị HCSR sau quá trình tìm kiếm, lựa chọn và loại trừ thì có 8 nghiên cứu so sánh. Có các nghiên cứu so sánh các thuốc trong nhóm benzodiazepin với các thuốc an thần khác như phenobarbital, paraldehyde [41, 52]. Một số nghiên cứu so sánh về chế độ liều của nhóm benzodiazepin [20, 28, 29, 53]. Trong khi một số khác so sánh để xem xét, đánh giá tác dụng của phenobarbital trong việc hỗ trợ hay tác dụng của ketamin khi được bổ sung vào điều trị với nhóm thuốc benzodiazepin [43, 51]. Ngoài các nghiên cứu so sánh thì còn 3 nghiên cứu chỉ đánh giá tác dụng khi sử dụng thuốc đơn lẻ như propofol, diazepam, flunitrazepam [27, 32, 44]. Cuối cùng còn 2 nghiên cứu với mục tiêu chủ yếu là đáng giá và quản lý việc sử dụng thuốc trong điều trị HCCR nặng nói chung và HCSR nói riêng [13, 40]. Các thuốc an thần chính được sử dụng để cắt cơn, kiểm soát và duy trì điều trị HCSR cùng với kết quả chính của nghiên cứu được mô tả trong bảng 3.3. 3.1.1.4. Tổng quan về điều trị HCSR Nhóm thuốc điều trị chính trong HCSR là benzodiazepin (12 nghiên cứu), với 14 loại thuốc khác nhau (được liệt kê trong bảng 3.5). Trong đó, diazepam là thuốc được sử dụng nhiều nhất (9 nghiên cứu), tiếp theo đó là lorazepam (8 nghiên cứu), midazolam (5 nghiên cứu) và clodiazepoxid (4 nghiên cứu). Ngoài nhóm benzodiazepine thì phenobarbital cũng được sử dụng khá phổ biến (6 nghiên cứu). Theo kết quả thu được, phenobarbital có tác dụng tương đương với các thuốc nhóm benzodiazepin nhưng khi sử dụng nó để hỗ trợ thì không cho thấy tác dụng vượt trội hơn khi dùng đơn lẻ [41, 51]. Bên cạnh các thuốc điều trị chính thì việc bổ sung các thuốc hỗ trợ cũng có tác dụng trong việc kiểm soát cơn mê sảng tốt hơn. Cụ thể là bổ sung ketamin cho thấy làm giảm tỷ lệ đặt nội khí quản, thời gian trong ICU cũng như thời gian nằm viện [43]. Propofol cũng cho thấy tác dụng kể đáng trong việc hỗ trợ nhóm benzodiazepin và được thống kê là nhóm thuốc hỗ trợ phổ biến nhất, tiếp đó là dexmedetomidin [13]. Ngoài ra, propofol cũng có thể được sử dụng độc lập để điều trị các trường hợp có HCSR dai dẳng (dùng tới 2000 mg 30
  39. benzodiazepin mà không có tác dụng) [32]. Paradehyd cũng được nhắc đến trong điều trị HCSR, tuy nhiên khi được so sánh với diazepam thì nó cho thấy kém hiệu quả hơn và ngoài ra còn tồn tại nhiều tác dụng phụ khi sử dụng [52]. Các thuốc được sử dụng khi người bệnh có xuất hiện các rối loạn thần kinh như hoang tưởng, ảo tưởng là thuốc thuốc chống loạn thần: haloperiol, chất chủ vận α2-adrenergic: clonidin [13, 20, 40]. Tuy nhiên, sử dụng thuốc chống loạn thần có thể làm giảm ngưỡng co giật ở bệnh nhân nên cần được cân nhắc kỹ càng giữa lợi ích và tác hại. Đối với người nghiện rượu, cơ thể sẽ thiếu hụt thiamin nên việc bổ sung sớm vitamin nhóm B (đặc biệt là vitamin B1) là rất cần thiết để tránh các biến chứng thần kinh, đặc biệt là bệnh não Wernicke [13, 20, 40]. Ngoài ra, việc bổ sung nước và điện giải (như dung dịch ringer lactat, natriclorua 0,9%, glucose 5%) được thực hiện kết hợp khi truyền tĩnh mạch cùng với các thuốc điều trị chính, có thể bù dịch đường uống bằng oresol trong các trường hợp rối loạn điện giải. Các nghiên cứu chỉ ra rằng trước đây các bác sĩ thường chỉ định thuốc với liều dùng dựa trên kinh nghiệm lâm sàng. Hiện tại, có 3 chế độ liều benzodiazepin bao gồm: liều tải, liều cố định và liều dựa theo triệu chứng. Liều tải để cắt cơn mê sảng là 10-20 mg diazepam tiêm tĩnh mạch mỗi 1-2 giờ [53]. Chế độ liều cố định được nhắc tới trong 5 nghiên cứu với các thuốc khác nhau: lorazepam với liều trung bình trong ngày đầu tiên là 13mg, sau đó giảm xuống 9mg vào ngày thứ ba [41], diazepam (15 đến 215 mg) tiêm tĩnh mạch, 5 mg mỗi 5 phút [52], truyền tĩnh mạch midazolam 1-20 mg mỗi 1-2 giờ hoặc tiêm tĩnh mạch lorazepam 1-4 mg mỗi 1-3 giờ [40], flunitrazepam với tổng liều trung bình là 83,9 ± 45,4 mg [44]. Chế độ liều dựa theo triệu chứng chỉ định liều dựa trên mức độ nghiêm trọng của HCCR. Có 7 nghiên cứu đã sử dụng loại chế độ liều này và xu hướng cho thấy đây là phác đồ được sử dụng ngày càng rộng rãi do hiệu quả mà nó mang lại. Các thang điểm được sử dụng để đánh giá mức độ nghiêm trọng của HCCR bao gồm: thang điểm CIWA-Ar (4 nghiên cứu), WAS (Withdrawal Assessment Scale) được dùng trong 2 nghiên cứu và 3 thang điểm khác được dùng trong 3 nghiên cứu khác nhau là SAS (Sedation Analgesia Scale), MINDS (Minnesota Detoxification Scale), RASS (Richmond Assessment-Sedation Scale). 31
  40. Bảng 3.3. Thuốc an thần chính được sử dụng và kết quả chính nghiên cứu Tác giả, năm STT Các thuốc an thần chính Kết quả chính xuất bản - Nguy cơ xuất hiện các biến cố: co giật, ảo giác, sảng, BZD: diazepam hoặc lorazepam liều cố định nhập khoa ICU ở 2 nhóm không khác biệt. (lorazepam: liều trung bình ngày thứ nhất là - Không có sự khác biệt giữa 2 nhóm về: Tỉ lệ tử vong, Mladen 13mg, từ ngày thứ 3 trờ đi là 9mg). thời gian nằm viện, thời gian nằm ICU, giảm tiểu cầu, 1 Nisavic, 2019 PHE: tiêm bắp 6-15 mg/kg 3 liều tải mỗi 3 giờ, an thần. [41] sau đó đổi sang dạng uống, giảm 50% liều mỗi - Một nhóm nhỏ BN (N=16) có có dấu hiệu không đáp 48 h cho tới khi triệu chứng ngừng hẳn tại ngày ứng điều trị đã được quản lý tốt khi chuyển sang sử dụng thứ 7. PHE. - Số BN cần vào ICU: 14 (14%) so với 12 (11%), p=0.529. Nhóm 1 dùng PHE cùng với BZD. Nhóm 2 chỉ - Điểm CIWA-Ar trung bình: 7 (4-12) so với 7 (4-14), Shannon M. dùng BZD mà không dùng phenobarbital. p=0.752. 2 Sullivan, Quy đổi BZD: 5 mg diazepam = 2 mg - Sự xuất hiện biến chứng: 9 (9%) so với 10 (11%). 2019 [51] midazolam = 10 mg clodiazepoxid = 1 mg - Các thông số tương tự nhau nên có thể kết luận rằng lorazepam. sử dụng PHE để hỗ trợ BZD không làm giảm tỷ lệ nhập viện ICU, mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng hoặc biến chứng. Điều trị theo chế độ liều dựa trên triệu chứng, - BN được truyền thêm ketamin ít phải đặt nội khí quản chủ yếu bằng diazepam. Nhóm trước thực hành Anthony F. hơn và thời gian nằm ICU giảm 2,83 ngày. hướng dẫn chỉ điều trị với diazepam. Nhóm sau 3 Pizon, 2018 - Hồi quy cho thấy việc sử dụng ketamin có liên quan thực hành hướng dẫn, truyền thêm ketamin tĩnh [43] đến việc giảm thời gian nằm viện 3,66 ngày (không có mạch với liều trung bình 0.15-0.3 mg/kg/h liên ý nghĩa thống kê). tục cho tới khi cắt cơn sảng. Nhóm theo phác đồ cũ: Diazepam là lựa chọn - Có sự gia tăng về liều diazepam tối đa, tổng lượng Jeffrey A. đầu tay, liều theo mức độ triệu chứng: khởi đầu diazepam và việc sử dụng PHE. Điều này có liên quan 4 Gold, 2007 ở mức 200 mg diazepam trong 4 giờ hoặc > 40 đến việc giảm nhu cầu thở máy, giảm thời gian lưu trú [29] mg IV. Không có hướng dẫn cho nâng liều. ICU và giảm viêm phổi bệnh viện. 32
  41. Tác giả, năm STT Các thuốc an thần chính Kết quả chính xuất bản Nhóm theo phác đồ nâng liều mới: Khởi đầu với - Nhóm mới: giảm thở máy (21.9% so với 47.3%; diazepam 10 mg tiêm tĩnh mạch, nâng lên liều p=0.008) 100 – 150 mg/lần nếu có kích động đáng kể trong vòng 1 giờ. Kristian - 12 trong số 15 BN được điều trị chứng mê sảng bằng Truyền tĩnh mạch propofol trong 48 giờ với liều 5 Lorentzen, propofol trong 48 giờ đã được điều trị thành công. 3 trung bình là 4,22 mg / kg / giờ. 2014 [32] bệnh nhân cần được điều trị thêm. - Propofol là thuốc hỗ trợ phổ biến nhất, tiếp theo là dexmedetomidin và các thuốc chống loạn thần. - 175 bệnh nhân (96,2%) được đưa vào ICU, với 149 Adrian Wong, 16 loại thuốc và 74 sự kết hợp của các loại thuốc 6 bệnh nhân (81,9%) cần hỗ trợ thở máy. 2014 [13] đã được sử dụng. - Thời gian trung bình để giải quyết HCCR kháng trị là 6 ngày. ICU trung bình và thời gian nằm viện lần lượt là 9 và 12,7 ngày. Tiêm bắp lorazepam một mũi duy nhất 5mg sau I. N. Hosein, - Tất cả triệu chứng thuyên giảm trong 2 giờ và vẫn được 7 đó chuyển sang đường uống với liều trung bình 1978 [27] kiểm soát với lorazepam đường uống. hàng ngày là 7 mg. - Những BN được điều trị bằng diazepam trở nên bình tĩnh trong một nửa thời gian cần thiết so với paraldehyde. Để cắt cơn mê sảng: diazepam (15 đến 215 mg) - Một nửa BN có HCSR liên quan đến viêm phổi, viêm tiêm tĩnh mạch, 5 mg mỗi 5 phút hoặc tụy hoặc viêm gan do rượu, cần gấp đôi lượng W. Leigh paraldehyde (10-175) đặt trực tràng, 10 ml sau paraldehyde hoặc diazepam để kiểm soát so với những 8 Thompson, mỗi 30 phút. Sau khi bình tĩnh, BN nhận liều BN chỉ có HCSR. 1975 [52] trung bình 155 mg diazepam hoặc 67 ml - Các phản ứng có hại xảy ra ở 9 BN, tất cả đều được paraldehyde để duy trì trạng thái bình tĩnh cho điều trị bằng paraldehyde; những BN này có mức độ sốt đến khi HCSR được giải quyết hoàn toàn. cao hơn, thở nhanh và nhịp tim nhanh và cần thời gian bình tĩnh ban đầu lâu hơn gấp ba lần so với các BN không có phản ứng phụ. 33
  42. Tác giả, năm STT Các thuốc an thần chính Kết quả chính xuất bản - Mê sảng xuất hiện ở 12% BN. 46% được điều trị bằng nhiều BZD hoặc thuốc an thần kinh khác, 49% được James P điều trị bằng thuốc đơn độc chlordiazepoxid (26%) hoặc 9 Newman, Được trình bày cụ thể trong bảng 3.4. lorazepam (23%). 1995 [40] - Điều trị bằng sự kết hợp nhiều thuốc so với việc dùng thuốc đơn lẻ có tỷ lệ điều trị thành công thấp hơn (69% với 95%) và tỷ lệ biến chứng cũng cao hơn. - Tất cả các bệnh nhân đều sống sót. - Thời gian gây an thần là 13,2 ± 5,3 phút. - Thời gian HCSR kéo dài 85,1 ± 39,4 giờ. - Một BN bị viêm phế quản và bị chèn ép vòm họng cho Roger Pycha, Flunitrazepam: tổng liều trung bình là 83,9 ± thấy suy hô hấp nghiêm trọng sau khi dùng 4 mg 10 1993 [44] 45,4 mg. flunitrazepam. Biến chứng này được loại bỏ ngay lập tức khi dùng 0,5 mg flumazenil được tiêm tĩnh mạch. - Không có biểu hiện động kinh được quan sát thấy. Các triệu chứng thực vật và tâm thần thuyên giảm nhanh chóng. - Thời gian để kiểm soát các triệu chứng: 19,4 ± 9,7 so với 7,7 ± 4,9 giờ (p = 0,002). - Tổng liều BZD: 1677 ± 937 so với 1044 ± 534 mg (p Douglas D. Nhóm trước đây không dùng phác đồ mà dùng = 0,014). 11 DeCarolis, thuốc theo chỉ định của từng bác sĩ. Nhóm sau - Thời gian được truyền liên tục BZD 122,1 ± 64,4 so 2007 [20] đó sử dụng phác đồ liều theo triệu chứng. với 52,0 ± 35,1 giờ (p = 0,001). - Thời gian trong ICU 7,7 ± 6,3 so với 5,6 ± 1,7 ngày (p = 0,21) và thời gian nằm viện 15,3 ± 8,9 so với 11,2 ± 3,4 ngày (p = 0,43). Nhóm trước khi thực hiện hướng dẫn được điều Thomas M. - Không tìm thấy sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm: trị với BZD theo kinh nghiệm của bác sĩ tức là 12 Jaeger, 2001 thời gian điều trị (55.5 ± 54.5 so với 44.9 ± 49.6, p = liều cố định rồi giảm dần hoặc là liều cần thiết [28] 0,16); số BN sử dụng BZD (88.1% so với 81.8%, p = theo chỉ định của nhân viên y tế, nhưng không 34
  43. Tác giả, năm STT Các thuốc an thần chính Kết quả chính xuất bản có sự thống nhất trong các chỉ định này. Nhóm 0,21); tổng liều BZD (20.1 ±2 0.7 mg so với 20.1 ± 29.7 sau khi thực hiện hướng dẫn được điều trị với mg, p = 0,38) hay tổng tỷ lệ biến chứng (p = 0,053). BZD mà liều được quyết định dựa trên điểm - Nhưng có sự khác biệt đáng kể về sự xuất hiện của các CIWA-Ar và phản ứng với liều trước đó. cơn mê sảng giữa 2 nhóm điều trị: 17 (20.5%) so với 9 (6.9%), p = 0,04). Nhóm dùng phương pháp liều tải, tổng lượng diazepam thay đổi trong khoảng từ 40 đến 210 mg (trung bình: 86,9 ± 47,2 mg). 2 BN nghi ngờ viêm gan nhiễm độc, được dùng oxazepam liều 300 và 400 mg (tương đương 50 và 67 mg diazepam) Trong nhóm chứng: các BN được điều trị bằng một trong số các thuốc sau: - Diazepam chia làm nhiều lần, với tổng lượng Dariusz thay đổi từ 60 đến 9840 mg (trung bình: 1784 ± Giảm đáng kể thời gian mê sảng (gấp năm lần so với 13 Wasilewski, 1800 mg mỗi lần điều trị); nhóm chứng): 6.9 ± 4.8 (2-24) giờ so với 33.8 ± 25.7 (2- 1996 [53] - Haloperidol chia làm nhiều lần, 5-30 mg (trung 123) giờ, p < 0.001 bình 12,1 ± 5,7 mg); - Promethazin 25-150 mg (trung bình: 103,1 ± 52,2 mg); - Hydroxyzin 100-300 mg (trung bình: 157,1 ± 72,8 mg); - Clomethiazol 600-900 mg (trung bình: 700,0 ± 141,4 mg); - Perazin 150 mg hoặc clopromazin 50 mg hoặc oxazepam 180 mg. Chú thích: kết quả được trình bày dưới dạng trung bình ± SD và hoặc (khoảng); BZD: benzodiazepin; PHE: phenobarbital; BN: bệnh nhân. 35
  44. Bảng 3.4. Hướng dẫn dùng thuốc điều trị Thuốc Dự phòng HCCR nhẹ và vừa HCSR 25-50 mg x 3 25-100 mg mỗi 3 giờ Không khuyến Clodiazepoxid lần/ ngày IV/PO IV khích 1 mg x 3 lần/ 1-2 mg mỗi 3 giờ 1-4 mg mỗi 1-3 Lorazepam ngày IV/PO IV/IM giờ IV 5 mg x 3 lần/ 10-20 mg mỗi Không khuyến Diazepam ngày IV/PO 1-4 giờ IV khích Truyền 1-20 Không khuyến 1-5 mg mỗi 1-2 giờ Midazolam mg mỗi 1-2 giờ khích IV IV 0.5-2 mg mỗi 6-12 Không khuyến 2-5mg mỗi 1-2 Haloperidol giờ IV/IM kết hợp khích giờ IV với BZD với BZD Chú thích: IV: tiêm tĩnh mạch; IM: tiêm bắp; PO: đường uống; BZD: benzodiazepin. Bảng 3.5. Liệt kê các thuốc điều trị chính trong điều trị HCSR Thuốc Số nghiên cứu nhắc đến Nhóm benzodizepin 12 Diazepam 9 Lorazepam 8 Midazolam 5 Clodiazepoxid 4 Flunitrazepam 1 Alprazolam 2 Clonazepam 2 Oxazepam 3 Clorazepate 1 Flurazepam 1 Halazepam 1 Prazepam 1 Temazepam 1 Triazolam 1 Phenobarbital 6 Ketamin 2 Propofol 4 36
  45. Dexmedetomidin 2 Paraldehyde 1 Haloperidol 3 Clonidin 2 3.1.2. Tổng quan hệ thống về các yếu tố dự báo sảng rượu 3.1.2.1. Quy trình lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu Quá trình tìm kiếm, lựa chọn và loại trừ các bài báo nghiên cứu về các yếu tố nguy cơ dẫn đến HCSR được mô tả tóm tắt trong hình 3.2. Hình 3.2. Tóm tắt quy trình lựa chọn và loại trừ các nghiên cứu về yếu tố dự báo sảng rượu 37
  46. Đưa cú pháp tìm kiếm vào ô tìm kiếm trong cơ sở dữ liệu Pubmed thì thu được 232 bài báo. Sau khi sử dụng các chức năng lọc theo tiêu chuẩn lựa chọn bao gồm giống loài và ngôn ngữ thì kết quả còn lại 179 bài báo. Tiến hành rà soát tiêu đề và trích yếu loại bỏ 156 bài báo theo tiêu chuẩn loại trừ, còn lại 22 nghiên cứu. Cuối cùng, rà soát toàn văn tiếp tục loại bỏ 3 nghiên cứu nữa vì không có bản đầy đủ hoặc không đưa ra kết quả là các yếu tố nguy cơ dẫn đến HCSR và còn lại 19 nghiên cứu về điều trị HCSR phù hợp với các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ. 3.1.2.2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu Cỡ mẫu nghiên cứu có sự chênh lệch rất lớn, đa phần dao động trong khoảng 100-300. Trong khi nghiên cứu có cỡ mẫu nhỏ nhất là 60 thì nghiên cứu có cỡ mẫu lớn nhất lên tới 28101. Các bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu đều là người trưởng thành, có các tiêu chuẩn chẩn đoán lạm dụng rượu, nghiện rượu (lệ thuộc rượu), HCCR, HCSR hay có xuất hiện co giật, chấn thương Độ tuổi trải dài từ 18 đến 87 và còn độ tuổi trung bình dao động trong khoảng 31-52. Các nghiên cứu chủ yếu thuộc loại nghiên cứu thuần tập (10 nghiên cứu) và đa phần là hồi cứu (18 nghiên cứu), đơn trung tâm (16 nghiên cứu). Ngoài ra, còn có các nghiên cứu quan sát, mô tả và đặc biệt có một nghiên cứu tiến cứu. Địa điểm nghiên cứu khá đa dạng ở các quốc gia thuộc các châu lục khác nhau. Các nghiên cứu tại Mỹ chiếm phần lớn (7 nghiên cứu), bên cạnh đó cũng có tới 8 nghiên cứu tại Châu Âu (Đan Mạch, Tây Ban Nha, Thụy Điển, Đức, Pháp, Ba Lan) và Châu Á có 4 nghiên cứu tại Hàn Quốc (2 nghiên cứu), Thái Lan (1 nghiên cứu) và Úc (1 nghiên cứu). Thông tin của 19 nghiên cứu về các yếu tố nguy cơ liên quan đến HCSR được thống kê và mô tả trong bảng 3.6. 3.1.2.3. Can thiệp điều trị Nhóm thuốc chủ yếu được sử dụng để kiểm soát, quản lý các triệu chứng cai cũng như dùng để duy trì điều trị là nhóm benzodiazepin. Các thuốc tiêu biểu là diazepam, lorazepam, oxazepam, clodiazepoxid được chỉ định liều phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng triệu chứng và các triệu chứng này được đo bằng các thang điểm khác nhau cho đến khi số điểm này giảm xuống một mức cố định. 38
  47. Bảng 3.6. Đặc điểm bệnh nhân, thiết kế nghiên cứu yếu tố dự báo sảng rượu Loại Tác giả, năm xuất STT N (%nam) Tuổi Địa điểm nghiên Đối tượng BN bản cứu 05 phòng khám ngoại NC thuần Holger J Sørensen, BN không có tiền sử mắc HCSR, điều 1 3582 (71) 45 (19-82) trú tại tập, hồi 2019 [50] trị nghiện rượu Copenhagen, cứu Đan Mạch 03 trung tâm NC thuần Kristin Salottolo, 28101 chăm sóc tập, hồi BN > 18 tuổi, có chẩn đoán chấn 2 50.09 2017 [45] (57.94) chấn thương cứu, đa thương tại Mỹ trung tâm 1 trung tâm y NC thuần BN từ 19 tuổi trở lên, có rối loạn sử C. Arun Mahabir, tế và bệnh 3 1995 (68.1) 42,6 ± 14,4 tập, đa dụng rượu (bất kể là chẩn đoán chính 2020 [36] viện trực trung tâm hay bệnh mắc kèm) thuộc tại Mỹ BN xảy ra co giật cấp tính trong khoa Kim Dong Wook, 48.6 ± 13.3 NC bệnh - 4 97 (84.5) Hàn Quốc cấp cứu mà nguyên nhân duy nhất 2014 [31] (26-84) chứng hoặc chủ yếu là do HCCR NC thuần BN nhập viện có chẩn đoán mắc R Monte, 2009 5 436 (91.3) 45 (20-75) Tây Ban Nha tập, hồi HCCR (không mắc HCSR vào thời [39] cứu điểm ban đầu) Bệnh: Không có dấu hiệu HCSR và có Bệnh: 51 60 (100) nguy cơ xuất hiện HCCR tại thời điểm David A. Fiellin, (35-77) 1 trung tâm y NC bệnh - 6 Bệnh: 15 ban đầu, nhập viện do ngộ độc rượu. 2002 [23] Chứng: 47 (23- tế tại Mỹ chứng Chứng: 45 Chứng: Đủ tiêu chuẩn chẩn đoán 71) HCSR 1 BV trường NC thuần BN trên 20 tuổi, nhập viện để điều trị U. Berggren, 2009 49 ± 10 7 334 (83) ĐH tại Thụy tập hồi HCCR do lạm dụng rượu lâu dài (theo [17] (22-77) Điển cứu DSM-4) 39
  48. Loại Tác giả, năm xuất STT N (%nam) Tuổi Địa điểm nghiên Đối tượng BN bản cứu Janet E. Shu, 2015 NC hồi Cựu chiến binh, đang được điều trị 8 47 (100) 52.9 ± 10.3 Boston, Mỹ [48] cứu HCCR Natapon BN điều trị nội trú, chẩn đoán lệ thuộc 42.8 ± 8.5 NC mô tả, 9 Burapakajornpong, 19 (100) Thái Lan rượu và không có triệu chứng HCSR, (18-65) tiến cứu 2011 [19] nhập viện do ngộ độc rượu 827 (73.3) Có sảng: BN là người trưởng thành, nhập viện NC thuần Florian Eyer, 2011 Có sảng: 45 49 ± 10 để giải độc rượu (cả tự nguyện lẫn cấp 10 Đức tập, hồi [21] Không sảng: Không sảng: cứu), đủ tiêu chuẩn chẩn đoán lệ thuộc cứu 781 45 ± 10 rượu. BN lệ thuộc rượu, có triệu chứng lạm Lee Jun Ho, 2005 NC mô tả, dụng rượu (nôn, buồn nôn, chán ăn, 11 147 (95.5) 47.8 Hàn Quốc [33] hồi cứu đau bụng, cảm giác mệt mỏi ), chức năng gan bất thường do rượu 37.9 ± 12.54 Có tiền sử sảng rượu: 40,2 ± NC thuần Marc A. Schuckit, 12,23 12 1648 (67.2) Mỹ tập, hồi BN lệ thuộc rượu 1995 [47] Không tiền sử cứu sảng rượu: 37.5 ± 12.56 (p < 0.001) NC thuần James K. Lukan, BN chấn thương, có HCSR trong quá 13 1856 (85.5) 21 – 78 Mỹ tập, hồi 2002 [35] trình nằm viện cứu Tom. Palmstierna, BV St.Goran, NC hồi 14 334 (75.1) NI BN điều trị HCCR 2001 [42] Thụy Điển cứu BN nhập viện để giải độc rượu, không T. Wetterling, 15 159 (67.3) 40,2 ± 20,3 Đức NC mô tả có các rối loạn cấp tính hoặc phẫu 1994 [54] thuật, có chẩn đoán lệ thuộc rượu 40
  49. Loại Tác giả, năm xuất STT N (%nam) Tuổi Địa điểm nghiên Đối tượng BN bản cứu Jeffrey A. NC hồi BN có chẩn đoán liên quan tới lạm 16 Ferguson, 1996 200 (85) 41.9 (19 – 78) Indiana, Mỹ cứu dụng rượu [22] Andrzej Silczuk, 44,64 ± 11,32 NC hồi BN nhập viện được chẩn đoán có 17 300 (78.67) Ba Lan 2019 [49] (19 – 65) cứu HCCR BN lệ thuộc rượu, không mắc kèm sa Philip Gorwood, 18 120 (100) 44.2 ± 11.4 Paris, Pháp NC mô tả sút trí tuệ, tâm thần phân liệt hay rối 2003 [25] loạn lưỡng cực trầm cảm – hưng cảm. BN có một hoặc nhiều các tiêu chí sau: - Uống > 100 g rượu/ngày - Nhập viện có chẩn đoán liên quan tới rượu NC tiến 19 A. Foy [24] 113 (79.6) 52 (23–87) Úc - Có tiền sử HCCR và vẫn tiếp tục uống cứu rượu - Nồng độ cồn trong máu 0,2 g mà không mất ý thức - Điểm AWS > 10 Chú thích: kết quả được trình bày dưới dạng trung bình ± SD và hoặc (khoảng); N: số lượng bệnh nhân nghiên cứu; BV: bệnh viện; BN: bệnh nhân; NC: nghiên cứu; AWS (Alcohol Withdrawal Score); NI: không có thông tin. 41
  50. Một loại thuốc an thần khác cũng được sử dụng khá nhiều để điều trị các triệu chứng loạn thần, triệu chứng cai cấp tính là clomethiazol. Bên cạnh thuốc an thần thì trong phác đồ điều trị còn có thuốc chống loạn thần (haloperidol), thuốc chống động kinh (valproic acid hoặc carbamazepine). Ngoài ra việc bổ sung vitamin B1 hay vitamin tổng hợp là một lưu ý. Người nghiện rượu thường thiếu hụt các vitamin nhóm B, nếu không kịp thời bổ sung sẽ làm nặng thêm các triệu chứng cai như loạn thần hay có nguy cơ dẫn đến bệnh não Wernicke. Bổ sung sớm các vitamin, nước và điện giải còn có tác dụng hỗ trợ trong việc duy trì điều trị. Các can thiệp điều trị trong tưng nghiên cứu được mô tả cụ thể trong bảng 3.7 dưới đây. Bảng 3.7. Can thiệp điều trị trong các nghiên cứu yếu tố dự báo sảng rượu Tác giả, năm xuất STT Can thiệp điều trị bản Holger J Sørensen, 1 NI 2019 [50] - Dựa trên theo dõi và đánh giá theo điểm CIWA-Ar: 30: Truyền lorazepam IV chậm, điều chỉnh tăng/giảm dần 0.5-1 mg mỗi giờ, lưu ý nếu vượt quá mức liều 10 mg/h. - Ngừng truyền khi điểm CIWA-Ar < 19. C. Arun Mahabir, 3 - BZD tùy theo triệu chứng để điều trị HCCR (không bắt buộc) 2020 [36] Kim Dong Wook, 4 - BZD theo chế độ liều duy trì thường xuyên, bổ sung khi cần. 2014 [31] - Clomethiazol liều 2-3 mg/ngày (PO/IV), tăng và điều chỉnh R Monte, 2009 liều tùy triệu chứng và diễn tiến điều trị. 5 [39] - Dùng kèm thêm BZD và thuốc chống loạn thần trong trường hợp BN kích động mạnh. David A. Fiellin, 6 BZD theo chế độ liều duy trì thường xuyên, bổ sung khi cần. 2002 [23] U. Berggren, 2009 Diazepam hoặc clomethiazol liều giảm dần trong quá trình điều 7 [17] trị. Bổ sung thêm khi cần. Janet E. Shu, 2015 8 Dùng các BZD khác nhau để điều trị HCCR. [48] 42
  51. Tác giả, năm xuất STT Can thiệp điều trị bản Natapon 9 Burapakajornpong, BZD giảm dần liều (quy đổi tương đương diazepam). 2011 [19] - Clomethiazol trong 2-4h nhằm giảm tối đa triệu chứng HCCR theo thang AWS. - Điều trị chống động kinh đi kèm: valproic acid hoặc Florian Eyer, 2011 10 carbamazepine. [21] - Bổ sung clonidin (khi có cường hệ giao cảm) và haloperidol (khi có ảo giác tiến triển). - Bổ sung 100 mg thiamin/ngày cho tất cả BN. - Clodiazepoxid 50–300 mg/ngày trừ khi có chống chỉ định như Lee Jun Ho, 2005 11 rối loạn chức năng tim phổi nghiêm trọng, giảm liều dần dần. [33] - Truyền IV bổ sung thiamin và multivitamin. Marc A. Schuckit, 12 NI 1995 [47] James K. Lukan, 13 NI 2002 [35] Theo phác đồ tại cơ sở: - Khi bắt đầu có dấu hiệu: 25-50 mg oxazepam PO, 4 lần/ngày Tom. Palmstierna, 14 và 10 – 40 mg diazepam mỗi giờ khi còn triệu chứng cai. 2001 [42] - Sau khi kiểm soát triệu chứng trong vòng 12-24 giờ: giảm 25% mức liều BZD mỗi ngày. T. Wetterling, 15 NI 1994 [54] Jeffrey A. - BZD chế độ liều theo lịch trình cố định, bổ sung khi cần. 16 Ferguson, 1996 - Truyền IV bổ sung thiamine, acid folic, multivitamin. [22] Andrzej Silczuk, 17 Diazepam 2019 [49] Philip Gorwood, 18 NI 2003 [25] - Diazepam: 20 mg mỗi 2h cho tới khi kiểm soát được triệu chứng. 19 A. Foy [24] - Haloperidol: Liều 2.5 – 10 mg, dùng để điều trị tình trạng ảo giác. Chú thích: NI: không có thông tin; IV: tiêm tĩnh mạch; IM: tiêm bắp; PO: đường uống; BN: bệnh nhân; BZD: benzodiazepin; AWS (Alcohol Withdrawal Score). 43
  52. 3.1.2.4. Thống kê các yếu tố nguy cơ có liên quan đến HCSR Các yếu tố nguy cơ có liên quan đến HCSR từ 19 bài báo nghiên cứu sau quá trình tìm kiếm, lựa chọn và loại trừ từ 2332 bài báo, được thống kê trong bảng 3.8 dưới đây. Bảng 3.8. Thống kê các yếu tố nguy cơ có liên quan đến HCSR Yếu tố Số bài nghiên cứu Đặc điểm sử dụng rượu 3 Lượng rượu tiêu thụ 2 Loại rượu tiêu thụ 1 Số ngày ngừng uống rượu kể từ lần uống cuối cùng 1 Tiền sử HCCR 5 Số cơn HCCR 1 Tiền sử HCCR có biến chứng (bao gồm HCSR) 5 Tuổi 2 Tuổi > 55 1 Tuổi > 70 1 Chủng tộc 2 Da trắng 2 Tim mạch 8 Huyết áp 4 Huyết áp > 150 mmHg 1 HATT (huyết áp tâm thu) > 145 mmHg 1 HATT thấp hơn 1 HATT ban đầu > 120 mmHg 1 Nhịp tim 3 Loạn nhịp tim > 120 nhịp/phút tại thời điểm nhập viện 1 Nhịp tim tăng cao 1 Mạch 1 Mạch > 100 bpm 1 Đa hình gene 1 Có Allele A9 của gene DAT (dopamine transporter) 1 Chấn thương 4 Tiền sử chấn thương (ngã hoặc bỏng) 1 Mức độ chấn thương đầu theo thang Abbreviated Injury Scale ≥ 3 1 Gãy xương đùi 1 44
  53. Tồn tại tổn thương cấu trúc não bộ 1 Bệnh mắc kèm 7 Bệnh mắc kèm > 1 (thang Charlson) 1 Có > 1 bệnh mắc kèm cấp tính 1 Chẩn đoán bệnh khác ngoài AUD (rối loạn sử dụng rượu) 1 Tình trạng nhiễm khuẩn hiện tại (viêm phổi, nhiễm khuẩn tiết niệu) 1 Nồng độ rượu trong dịch cơ thể > 1 g/L 1 Nhiệt độ cơ thể đo kẹp nách > 38°C 1 Thở máy 1 Giảm oxy huyết 1 Thang điểm CIWA 2 Điểm CIWA-Ar > 10 1 Điểm CIWA-Ar > 15 1 Rối loạn thần kinh/tâm thần 5 Trầm cảm 1 Tiền sử co giật động kinh 1 Triệu chứng nhập viện co giật 1 Triệu chứng rối loạn tâm thần 1 Số đợt co giật 1 Xét nghiệm sinh hóa Bilirubin tăng > 1000 mg/L 1 AST 3 AST > 41 µmol/L 1 AST tăng 1 ALT tăng 1 Kali máu 3 Kali máu 24h 1 Sử dụng thuốc hướng thần ngoài hướng dẫn điều trị 1 45
  54. 3.2. Nghiên cứu các yếu tố dự báo sảng rượu 3.2.1. Đặc điểm chung 3.2.1.1. Đặc điểm nhân khẩu xã hội học của đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu khi có chẩn đoán HCCR lúc nhập viện. Sau quá trình lựa chọn và loại trừ, có 56 bệnh nhân đạt tiêu chuẩn ở 2 nhóm có hoặc không xuất hiện HCSR. Tất cả bệnh nhân đều là nam giới, dân tộc Kinh và không theo tôn giáo. Độ tuổi của bệnh nhân được phân bổ từ 37 đến 70. Tiến hành kiểm định t-test cho thấy độ tuổi trung bình ở 2 nhóm không có sự khác biệt (51.39 ± 9.25 so với 52.68 ± 7.26, p=0.565). Nghề nghiệp và trình độ học vấn của các bệnh nhân được thống kê trong bảng 3.9. Nhìn chung giữa 2 nhóm không có nhiều sự khác biệt và tiến hành kiểm định Chi-square test cho thấy 2 yếu tố này không có ảnh hưởng đến nguy cơ xuất hiện HCSR (p=0.218 và p=0.442). Trong khi ở nông thôn, số trường hợp có HCSR ít hơn (6 so với 11) thì ở thành thị số trường hợp sảng rượu lại nhiều hơn so với không có HCSR (22 so với 17). Tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p=0.126). Bảng 3.9. Nghề nghiệp và trình độ học vấn của bệnh nhân Không sảng Có sảng (N=28) p (N=28) Nghề nghiệp Hưu trí 6 (21.4) 5 (17.9) Cán bộ viên chức 1 (3.6%) - Kinh doanh 2 (7.1%) 3 (10.7%) 0.218 Công nhân - - Nông dân 2 (7.1%) 8 (28.6%) Khác 17 (60.7%) 12 (42.9%) Trình độ học vấn Mù chữ - - Tiểu học/THCS 18 (64.3%) 20 (71.4%) 0.442 THPT 10 (35.7%) 7 (25%) Đại học - 1 (3.6%) Chú thích: N: số lượng bệnh nhân nghiên cứu; THCS: trung học cơ sở; THPT: trung học phổ thông; - : không có. 46
  55. 3.2.1.2. Đặc điểm triệu chứng của bệnh nhân nhóm chứng Run 100.0% Vã mồ hôi 50.0% Đau đầu 35.7% Buồn nôn, nôn 28.6% Mất ngủ 92.9% Mệt mỏi 53.6% Tăng nhịp tim 10.7% Tăng huyết áp 42.9% Co giật 3.6% Rối tầm vận động 0.0% Ảo giác 14.3% 0.0% 20.0% 40.0% 60.0% 80.0% 100.0% Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ triệu chứng cai nhóm không có HCSR Nhận xét: 100% bệnh nhân có triệu chứng run. Triệu chứng mất ngủ rất phổ biến. Các triệu chứng như vã mồ hôi, đau đầu, mệt mỏi, tăng huyết áp, buồn nôn, nôn cũng thường xuất hiện. Các triệu chứng còn lại như ảo giác, co giật có tỷ lệ thấp hơn. Không có bệnh nhân nào xuất hiện rối loạn tâm thần vận động. 3.2.1.3. Đặc điểm triệu chứng của bệnh nhân nhóm bệnh 100% 100% 100% 100% 80% 60% 40% 35.71% 14.30% 20% 10.70% 0% Run Mất ngủ Rối loạn ý Rối tầm vận Ảo giác Hoang tưởng thức động Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ triệu chứng sảng rượu 47
  56. Nhận xét: các triệu chứng ở bệnh nhân sảng rượu khá điển hình (tất cả bệnh nhân xuất hiện triệu chứng run, mất ngủ và rối loạn ý thức). 10 trường hợp (35.7%) xuất hiện rối loạn tri giác, cụ thể là ảo giác. Có 4 bệnh nhân (14.3%) xuất hiện hoang tưởng và chỉ có 3 bệnh nhân (10.7%) có rối loạn tâm thần vận động. Các triệu chứng hoang tưởng cũng thường kết hợp với các ảo giác. 3.2.1.4. Đặc điểm 2 nhóm nghiên cứu theo thang CIWA-Ar Bảng 3.10. Thang điểm CIWA-Ar cho nhóm nghiên cứu Có sảng (N=28) Không sảng (N=28) p Giá trị trung bình (SD) 21.4 (7.8) 7.9 (3.8) 0.00 Mức độ nghiêm trọng Nhẹ - 15 (53.6%) Vừa 1 (3.6%) 11 (39.3%) Nặng 27 (96.4%) 2 (7.2%) Nhận xét: có sự chênh lệch lớn giữa điểm CIWA-Ar trung bình trong 2 nhóm có sảng và không sảng. Ở các bệnh nhân có HCSR hầu hết các triệu chứng đều nghiêm trọng và phức tạp, ngược lại, đối với các bệnh nhân chỉ có HCCR thì đa số các triệu chứng cai ở mức độ nhẹ và mức độ vừa. 3.2.2. Các yếu tố dự báo sảng rượu 3.2.2.1. Các yếu tố dự báo về đặc điểm sử dụng rượu Bảng 3.11. Đặc điểm sử dụng rượu Có sảng Không sảng OR (95% CI) p (N=28) (N=28) Thời gian sử dụng rượu (năm) ≤20 8 (28.6%) 1 (3.6%) 10.8 (1.248-93.44) 0.011 >20 20 (71.4%) 27 (96.4%) Tuổi bắt đầu nghiện rượu ≤30 15 (53.6%) 7 (25%) 0.289 (0.093-0.897) 0.029 >30 13 (46.4%) 21 (75%) 48
  57. Có sảng Không sảng OR (95% CI) p (N=28) (N=28) Lượng rượu uống mỗi ngày (ml) 100) 4 (14.3%) 3 (10.7%) - 0.686 Huyết áp HATT 133.18 ± 17.87 128.43 ± 17.37 - 0.318 HATT tăng (≥140) 13 (46.4%) 12 (42.9%) 0.788 49
  58. Chú thích: kết quả được trình bày dưới dạng trung bình ± SD hoặc số lượng (%); N: số lượng bệnh nhân nghiên cứu; - : không có; *: p<0.05; OR: odds ratio, CI: khoảng tin cậy (confidence interval). Nhận xét: Triệu chứng run, mất ngủ xuất hiện ở hầu hết các bệnh nhân trong cả 2 nhóm. Triệu chứng nhịp tim nhanh và co giật ít xuất hiện. Tỷ lệ xuất hiện tất cả các triệu chứng này ở nhóm bệnh đều cao hơn so với nhóm chứng. Vã mồ hôi và co giật được ghi nhận khả năng dự báo sự xuất hiện của HCSR. 3.2.2.2.2 Các bệnh lý kèm theo dự báo sảng rượu Bảng 3.13. Bệnh mắc kèm Có sảng (N=28) Không sảng (N=28) p Bệnh lý gan mật Viêm gan, gan nhiễm mỡ 14 (50%) 15 (53.6%) 0.789 Xơ gan, suy gan 14 (50%) 13 (46.4%) 0.789 Sỏi túi mật 1 (3.6%) - - Bệnh tiêu hóa Loét DD/XHTH 3 (10.7%) 11 (39.3%) 0.014 Viêm tụy cấp - 1 (3.6%) - Rối loạn chuyển hóa ĐTĐ typ 2 4 (14.3%) 8 (28.6%) 0.193 Tai biến mạch máu não 1 (3.6%) - - Lao phổi 1 (3.6%) - - Số bệnh mắc kèm 1 19 (67.9%) 13 (46.4%) 0.274 ≥2 9 (32.1%) 15 (53.6%%) Chú thích: kết quả được trình bày dưới dạng số lượng (%); N: số lượng bệnh nhân nghiên cứu; - : không có; ĐTĐ: đái tháo đường; Loét DD/XHTH: Loét dạ dày hoặc xuất huyết tiêu hóa. Nhận xét: kết quả ghi nhận bệnh mắc kèm là loét dạ dày hoặc xuất huyết tiêu hóa có liên quan đến nguy cơ xảy ra sảng. Bệnh lý về gan chiếm phần lớn, chủ yếu là viêm gan và xơ gan. 3.2.2.3. Đặc điểm cận lâm sàng 3.2.2.3.1. Các chỉ số cận lâm sàng dự báo sảng rượu 50
  59. Bảng 3.14. Các chỉ số cận lâm sàng Có sảng (N=28) Không sảng (N=28) p Điện giải đồ Natri (mmol/L) 137.11 ± 4.68 131.79 ± 23.81 0.251 Kali (mmol/L) 3.87 ± 0.69 4.1 ± 0.83 0.26 Clo (mmol/L) 98.64 ± 5.67 98.31 ±5.57 0.826 Có sảng (N=28) Không sảng (N=28) p Chức năng gan AST (μmol/L) 193.7 ± 145 141.4 ± 193.86 0.258 ALT (μmol/L) 96.63 ± 142.95 64.35 ± 101.05 0.334 GGT (μmol/L)* 1111.36 ± 1146.38 572.3 ± 712.52 0.039 Bilirubin TP (μmol/L)* 43.86 ± 39.42 21.39 ±17.16 0.009 Bilirubin TT (μmol/L)* 24.06 ± 27.4 9.07 ± 7.55 0.009 Công thức máu Số lượng tiểu cầu* 118.21 ± 62.83 182.14 ± 112.37 0.012 Chú thích: kết quả được trình bày dưới dạng trung bình ± SD; N: số lượng bệnh nhân nghiên cứu; *: p 500 μmol/L 4.5 (1.458-13.887) 0.07 Bilirubin TP > 20 μmol/L 3.24 (1.086-9.668) 0.033 Bilirubin TT > 13 μmol/L 6 (1.648-21.840) 0.004 Số lượng tiểu cầu < 150.109/L 3 (0.968-9.302) 0.048 Chú thích: OR: odds ratio, CI: khoảng tin cậy (confidence interval). Nhận xét: Nguy cơ xảy ra sảng rượu cao nhất khi bilirubin TT vượt ngưỡng bình thường (13 μmol/L) với OR=6, p=0,004. 51
  60. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1. Tổng quan hệ thống về điều trị và yếu tố dự báo sảng rượu 4.1.1. Tổng quan hệ thống về điều trị sảng rượu Nhóm thuốc chính đang được sử dụng để điều trị trong HCSR là benzodiazepin với 14 loại thuốc khác nhau bao gồm: diazepam, lorazepam, midazolam, clodiazepoxid, flunitrazepam, alprazolam, clonazepam, oxazepam, clorazepat, flurazepam, halazepam, prazepam, temazepam, triazolam. Trong đó đại diện điển hình là diazepam, lorazepam, midazolam và clodiazepoxid. Có thể áp dụng 3 cách tiếp cận liều benzodiazepin là: liều cố định, liều tải, liều dựa theo triệu chứng. Chế độ liều dựa trên triệu chứng có tần suất xuất hiện nhiều nhất (7 nghiên cứu), chế độ liều cố định được sử dụng trong 5 nghiên cứu và chế độ liều tải chỉ được nhắc đến trong 1 nghiên cứu. Việc sử dụng liều dựa theo triệu chứng đã được chứng minh là làm giảm tổng lượng benzodiazepin tiêu thụ và thời gian điều trị so với liều cố định ở những bệnh nhân có ít nguy cơ mắc HCCR phức tạp. Liều tải có thể được xem là một lựa chọn an toàn trong môi trường nội trú ICU. Tuy nhiên, nếu không có ICU nhưng có thể theo dõi lâm sàng chặt chẽ, thì liều dựa theo triệu chứng có thể được ưu tiên hơn để đạt được hiệu quả lâm sàng với việc sử dụng benzodiazepin tối thiểu. Liều cố định được khuyến cáo ở những bệnh nhân có nguy cơ bị HCCR phức tạp, hoặc có tiền sử động kinh hoặc HCSR do nó có hiệu quả cao nhưng cần bệnh nhân cần được theo dõi về nguy cơ dùng thuốc an thần quá mức và ức chế hô hấp [38]. Liều tải dùng để cắt cơn mê sảng với 10- 20 mg diazepam tiêm tĩnh mạch mỗi 1-2 giờ [53]. Chế độ liều cố định được nhắc tới trong 5 nghiên cứu với các thuốc nhóm benzodiazepin khác nhau: lorazepam với liều trung bình được sử dụng vào ngày đầu tiên là 13mg, sau đó giảm xuống mức trung bình là 9mg lorazepam vào ngày thứ ba [41], diazepam (15 đến 215 mg) tiêm tĩnh mạch, 5 mg mỗi 5 phút [52], truyền tĩnh mạch midazolam 1-20 mg mỗi 1-2 giờ hoặc tiêm tĩnh mạch lorazepam 1-4 mg mỗi 1-3 giờ, flunitrazepam với tổng liều trung bình là 83,9 ± 45,4 mg [44]. Cuối cùng là chế độ liều dựa theo triệu chứng, tức là các thuốc sẽ được chỉ định liều dựa trên mức độ nghiêm trọng 52
  61. của HCCR trên các thang điểm đánh giá. Chế độ liều này không thống nhất do các thang điểm sử dụng và cách quy đổi liều các benzodiazepine giữa các tài liệu không thống nhất. Một số cách quy đổi liều benzodiazepine: 5 mg diazepam = 2 mg midazolam = 10 mg clodiazepoxid = 1 mg lorazepam [51], 1 mg alprazolam = 25 mg chlordiazepoxid = 0.5 mg clonazepam = 10 mg diazepam = 1.5 mg lorazepam = 1 mg midazolam = 30 mg oxazepam [13], 0.25-0.5 mg alprazolam = 25 mg chlordiazepoxid PO = 12.5 mg chlordiazepoxid IV/IM = 0.25 mg clonazepam = 15 mg clorazepat = 10 mg diazepam = 15 mg flunitrazepam = 40 mg halazepam = 0.5 mg lorazepam IV = 1 mg lorazepam PO = 30 mg oxazepam =10 mg prazepam = 15 temazepam = 0.25 mg triazolam [40], 20 mg chlordiazepoxid = 5 mg diazepam = 1 mg lorazepam = 2.5 mg midazolam [28]. Các thang điểm được sử dụng để đánh giá mức độ nghiêm trọng của HCCR: thang điểm CIWA-Ar [28, 41, 51, 53], WAS (Withdrawal Assessment Scale) [13, 43], SAS (Sedation Analgesia Scale) [29], MINDS (Minnesota Detoxification Scale) [20], RASS (Richmond Assessment-Sedation Scale) [32]. Một nghiên cứu đã chỉ ra nếu điểm CIWA > 10, liều khởi đầu điển hình của clodiazepoxid là 50-100 mg, lặp lại liều tương tự cho đến khi điểm CIWA bắt đầu giảm [28]. Một nghiên cứu khác lại sử dụng thang MINDS để quy định liều benzodiazepin cho các bệnh nhân trong ICU như sau: Nếu điểm MINDS ≥ 20: đánh giá điểm MINDS mỗi 15 phút, tiêm tĩnh mạch lorazepam 8 mg mỗi 15 phút. Nếu điểm MINDS vẫn trên 20 sau khi đã sử dụng 16 mg lorazepam thì chuyển sang tiêm tĩnh mạch nhanh với liều 8 mg rồi bắt đầu truyền với liều 10 mg / giờ. Nếu điểm MINDS vẫn trên 20, tiêm tĩnh mạch nhanh với liều 8 mg, sau đó tăng liều truyền thêm 5 mg / giờ ở mỗi 15 phút (nếu điểm MINDS > 20) cho đến khi liều truyền tối đa đạt 30 mg / giờ. Nếu điểm MINDS vẫn trên 20 và đạt liều truyền tối đa thì tiếp tục tiêm tĩnh mạch nhanh với liều 8 mg mỗi 15 phút cho đến khi điểm MINDS < 20. 53
  62. Nếu điểm MIND trong khoảng 15-19: đánh giá điểm MINDS mỗi giờ, tiêm tĩnh mạch lorazepam 2-8 mg mỗi 30 phút. Nếu truyền lorazepam, không được tăng liều trừ khi điểm MINDS > 20. Nếu điểm MIND trong khoảng 1-14: đánh giá điểm MINDS mỗi 2 giờ, nếu truyền lorazepam, giảm liều truyền 5 mg / giờ sau mỗi 2 giờ, miễn là điểm MINDS vẫn dưới 15. Tiếp tục dùng lorazepam 2-8 mg tiêm tĩnh mạch nhanh mỗi giờ. Nếu điểm MINDS vẫn dưới 15, tiếp tục giảm liều truyền lorazepam 5 mg / giờ mỗi 2 giờ, cho đến khi đạt 0 mg / giờ. Không được tăng liều trừ khi điểm MINDS > 20. Kèm theo đó là cần kiểm tra độ thẩm thấu huyết thanh mỗi ngày, nếu trên 350 mOsm / kg thì ngừng truyền lorazepam và gọi bác sĩ [20]. Trong khi các benzodiazepin chỉ làm tăng tần suất mở thụ thể thì phenobarbital có hoạt tính kép thông qua việc tăng thời gian mở thụ thể GABA và ức chế hoạt động của thụ thể glutamat. Phenobarbital đã được đánh giá có tác dụng tương đương với các thuốc banzodiazepin trong điều trị HCCR dựa trên sự so sánh về nguy cơ xuất hiện các biến chứng như co giật, ảo giác, sảng rượu, tỷ lệ vào ICU hay tỉ lệ tử vong, thời gian nằm viện, thời gian trong ICU. Ngoài ra, một nhóm nhỏ bệnh nhân (N=16) có có dấu hiệu không đáp ứng điều trị với benzodiazepin đã được quản lý tốt khi chuyển sang sử dụng phenobarbital. Liều phenobabital được sử dụng là 6-15 mg/kg tiêm bắp 3 liều tải mỗi 3 giờ, sau đó chuyển sang dạng uống và giảm 50% liều mỗi 48 h cho tới khi triệu chứng ngừng hẳn (sử dụng tối đa 7 ngày) [41]. Tuy nhiên, việc sử dụng nó trong điều trị bị hạn chế do khoảng điều trị hẹp, nhiều nguy cơ và sự can thiệp của chúng vào quá trình thanh thải của nhiều loại thuốc. Nên sử dụng phenobarbital độc lập chứ không nên kết hợp với các thuốc nhóm benzodiazepin bởi vì cả 2 loại thuốc này đều tác động trên thụ thể GABA, khi kết hợp không làm gia tăng tác dụng mà có thể xảy ra hiện tượng quá liều, gây ngộ độc benzodiazepin. Một nghiên cứu so sánh giữa sự kết hợp của phenobarbital và benzodiazepin với benzodiazepin đơn độc đã kết luận rằng sử dụng phenobarbital để hỗ trợ benzodiazepin không làm giảm tỷ lệ vào ICU, mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng hay sự phát triển biến chứng HCCR [51]. 54
  63. Propofol cũng là lựa chọn ở bệnh nhân bị HCCR nặng và kiểm soát kém với liều cao benzodiazepin. Propofol có tác dụng đối kháng đối với thụ thể NMDA, kích thích thụ thể GABA và có thời gian tác dụng ngắn và đặc biệt hữu ích đối với những bệnh nhân cần đặt nội khí quản để cắt cơn. Propofol truyền tĩnh mạch với liều trung bình là 4,22 mg / kg / giờ đã được dùng để điều trị thành công HCSR dai dẳng (dùng tới 2000 mg benzodiazepin mà không có tác dụng) trong 48 giờ [32]. Bên cạnh các thuốc điều trị chính thì việc bổ sung các thuốc hỗ trợ như ketamin, cũng có tác dụng trong việc kiểm soát cơn mê sảng tốt hơn. Ketamin là một chất đối kháng NMDA, một nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc bổ sung thêm ketamin truyền tĩnh mạch liên tục (với liều trung bình 0.15-0.3 mg / kg / giờ) vào phác đồ sử dụng benzodiazepin dựa theo triệu chứng tới khi cắt cơn sảng cho thấy làm giảm tỷ lệ đặt nội khí quản, thời gian trong ICU cũng như thời gian nằm viện [43]. Khi người bệnh có xuất hiện các rối loạn thần kinh như hoang tưởng, ảo tưởng cần bổ sung thuốc thuốc chống loạn thần như haloperiol và kiểm soát triệu chứng tăng huyết áp bằng chất chủ vận α2-adrenergic như clonidin [13, 20, 40]. Tuy nhiên, sử dụng thuốc chống loạn thần có thể làm giảm ngưỡng co giật ở bệnh nhân nên cần được cân nhắc kỹ càng. 4.1.2. Tổng quan hệ thống về các yếu tố dự báo sảng rượu Trong 19 bài báo nghiên cứu đã được lựa chọn và loại trừ để đưa vào tổng quan hệ thống, chúng tôi đã thông kê được có tất cả 33 yếu tố nguy cơ có liên quan đến HCSR bao gồm: - 2 yếu tố liên quan đến đặc điểm nhân khẩu học: độ tuổi, chủng tộc. - 3 yếu tố liên quan đến đặc điểm sử dụng rượu: lượng rượu tiêu thụ hàng ngày, loại rượu sử dụng, số ngày ngừng uống rượu kể từ lần uống cuối cùng. - 4 yếu tố liên quan đến tiền sử bệnh: số cơn HCCR, tiền sử HCCR có biến chứng, tiền sử chấn thương, tiền sử co giật. - 3 yếu tố liên quan đến tim mạch:tăng huyết áp, loạn nhịp tim, mạch nhanh. 55
  64. - 1 yếu tố di truyền: có mặt allene A9 trong gen dopamin transporter. - 4 yếu tố liên quan đến bệnh mắc kèm: số bệnh mắc kèm, tình trạng nhiễm khuẩn, sốt, giảm oxy huyết. - 3 yếu tố liên quan đến chấn thương hiện tại: mức độ chấn thương, gãy xương đùi, tồn tại tổn thương cấu trúc não bộ. - 1 yếu tố là điểm số thang CIWA-Ar. - 4 yếu tố liên quan đến rối loạn thần kinh hoặc tâm thần: trầm cảm, co giật khi nhập viện, số đợt co giật, các triệu chứng rối loạn tâm thần. - 6 yếu tố cận lâm sàng: chỉ số bilirubin, AST, GGT, homocystein tăng, chỉ số điện giải (đặc biệt là kali) và số lượng tiểu cầu giảm. - 2 yếu tố khác là sự chậm trễ trong chẩn đoán (> 24 giờ) và sử dụng thuốc hướng thần ngoài hướng dẫn điều trị. Trong đó, các yếu tố được nhắc đến nhiều nhất là tiền sử xuất hiện HCCR có biến chứng bao gồm cả HCSR (5 nghiên cứu), tiếp đó là huyết áp (4 nghiên cứu), số lượng tiểu cầu giảm (4 nghiên cứu), kali máu giảm (3 nghiên cứu nhắc riêng về kali và 1 nghiên cứu đề cập đến điện giải). Đây sẽ là các yếu tố quan trọng trong dự báo sự xuất hiện của HCSR. Các bệnh nhân có tiền sử xuất hiện HCCR trước đó, đặc biệt là có kèm biến chứng cho thấy tỷ lệ tiếp tục xảy ra sảng rượu rất cao. Kết quả nghiên cứu của David A. Fiellin MD (2009) cho thấy có tới 53% bệnh nhân sảng rượu có tiền sử xảy ra HCCR phức tạp, 47% có tiền sử sảng rượu và 33% có tiền sử mắc HCCR có co giật [23]. Một số nghiên cứu khác như nghiên cứu của Ulf Berggren (2009), cũng chỉ ra có 40% bệnh nhân sảng rượu có tiền sử mắc HCSR [17], nghiên cứu của Tom Palmstiern (2001): 43.5% bệnh nhân có tiền sử sảng rượu, 41.6% có tiền sử co giật [42]. Do đó, khi điều trị, yếu tố tiền sử là một yếu tố cần chú ý khai thác để tiên lượng nguy cơ xuất hiện sảng rượu của bệnh nhân, từ đó có phác đồ điều trị, dự phòng phù hợp. 56
  65. Kết quả các nghiên cứu về huyết áp không đồng nhất. Có 4 nghiên cứu nhắc đến huyết áp, trong khi có 3 nghiên cứu cho thấy tăng huyết áp là 1 yếu tố nguy cơ [17, 19, 39] thì nghiên cứu còn lại chỉ ra rằng huyết áp giảm mới là nguy cơ có liên quan đến HCSR [23]. Mặc dù, tăng huyết áp là một trong những triệu chứng để chẩn đoán HCCR nhưng ngưỡng huyết áp được dự báo là nguy cơ dẫn đến HCSR vẫn chưa rõ ràng. Ba nghiên cứu chỉ ra 3 mức huyết áp khác nhau. Cụ thể, R Monte (2009) cho rằng huyết áp tâm thu trên 150 mm Hg [OR = 1.9 (CI 95% 1.1–3.8), p= 0.03] sẽ phát triển HCSR [39]. Natapon Burapakajornpong (2011), cho thấy huyết áp tâm thu ban đầu trên 120mm Hg sẽ làm kéo dài cơn sảng (p = 0,038) [19]. Còn kết quả của David A. Fiellin MD (2009) là huyết áp tâm thu trên 145 mm Hg [OR = 4.1, (CI 95% = 1.1–3.8)] sẽ có nguy cơ xuất hiện HCSR [23]. Kết quả như vậy cho thấy: cần phải có những nghiên cứu sâu rộng hơn, thiết kế chặt chẽ hơn, tiến hành trên quần thể lớn hơn, để thực sự kiểm chứng vai trò của tăng huyết áp (cùng với các bệnh nền) đối với nguy cơ dẫn tới biến chứng sảng rượu. Số lượng tiểu cầu giảm được nhắc đến trong 4 nghiên cứu như một yếu tố nguy cơ dẫn đến sảng rượu [17, 21, 31, 49]. Theo nghiên cứu của Ulf Berggren (2009), có 70% bệnh nhân sảng mà số lượng tiểu cầu giảm xuống dưới 150.109/L [17], theo Florian Eyer (2011), tỷ lệ này là 62% [21]. Rối loạn điện giải cụ thể là hạ kali huyết được nhắc đến trong 4 nghiên cứu [17, 21, 36, 54]. Theo T. Wetterling (1994), kali dưới 3.6 mmol/L là một yếu tố phát triển HCSR với OR (95% CI) = 5.7 (2.0 -16.4) [54]. Kết quả của Florian Eyer chỉ ra kali huyết lúc mới nhập viện dưới 1 mmol/L là một yếu tố dự báo HCSR quan trọng với OR = 0.33 (95% CI: 0.17–0.65), p = 0.001 [21]. Trình trạng hạ kali huyết có thể được giải thích do một số triệu chứng cai như vã mồ hôi, nôn. Hạ kali máu gây ra rối loạn điện giải làm trầm trọng thêm các triệu chứng rối loạn thần kinh thực vật. 4.2. Nghiên cứu các yếu tố dự báo sảng rượu 4.2.1. Thông tin chung 57