Khóa luận Phân tích tổng quan hệ thống nghiên cứu chi phí - Hiệu quả của sacubitril/valsartan trong điều trị suy tim giảm phân suất tống máu

64 trang thiennha21 18/04/2022 6421

Download

Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Phân tích tổng quan hệ thống nghiên cứu chi phí - Hiệu quả của sacubitril/valsartan trong điều trị suy tim giảm phân suất tống máu", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

khoa_luan_phan_tich_tong_quan_he_thong_nghien_cuu_chi_phi_hi.pdf

Nội dung text: Khóa luận Phân tích tổng quan hệ thống nghiên cứu chi phí - Hiệu quả của sacubitril/valsartan trong điều trị suy tim giảm phân suất tống máu

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC PHẠM HOÀNG HẢI PHÂN TÍCH TỔNG QUAN HỆ THỐNG NGHIÊN CỨU CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA SACUBITRIL/VALSARTAN TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM GIẢM PHÂN SUẤT TỐNG MÁU KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC Hà Nội – 2020
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC PHẠM HOÀNG HẢI PHÂN TÍCH TỔNG QUAN HỆ THỐNG NGHIÊN CỨU CHI PHÍ – HIỆU QUẢ CỦA SACUBITRIL/VALSARTAN TRONG ĐIỀU TRỊ SUY TIM GIẢM PHÂN SUẤT TỐNG MÁU KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC Khoá: QH.2015Y Người hướng dẫn: Th.S.Vũ Nữ Anh Th.S.Bùi Thị Xuân Hà Nội – 2020
LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới cô giáo ThS.Vũ Nữ Anh cán bộ Vụ Bảo hiểm y tế, Bộ Y tế và cô giáo ThS.Bùi Thị Xuân giảng viên bộ môn Y Dược cộng đồng và Y dự phòng, Khoa Y dược, Đại học Quốc gia Hà Nội đã tận tình hướng dẫn, chỉ bảo, cùng tôi tháo gỡ những khó khăn và truyền cho tôi tinh thần làm việc sôi nổi, sáng tạo, miệt mài trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khoá luận tốt nghiệp này. Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới các thầy cô giáo Bộ môn Y Dược cộng đồng và Y dự phòng, Khoa Y dược, Đại học Quốc gia Hà Nội là những người thầy đã chia sẻ và giúp đỡ để tôi có thể hoàn thành tốt công việc của mình. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô giáo Khoa Y dược, Đại học Quốc gia Hà Nội – những người thầy đã dìu dắt tôi trong suốt 5 năm trên giảng đường đại học, trang bị cho tôi những kiến thức nền quý giá để chuẩn bị sẵn sàng cho việc làm khoá luận. Cuối cùng, tôi xin được tri ân bố mẹ, gia đình, người thân và bạn bè, những người đã luôn sát cánh động viên và giúp đỡ tôi vượt qua những lúc khó khăn, bận rộn, luôn tạo cho tôi nguồn động lực để làm việc và phấn đấu vươn lên. Hà Nội, ngày 15 tháng 06 năm 2020 Sinh viên Phạm Hoàng Hải
MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC BẢNG BIỂU VÀ SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN 3 1.1. Lý thuyết chung về Tổng quan hệ thống và Đánh giá Kinh tế dược 3 1.1.1. Tổng quan hệ thống 3 1.1.2. Đánh giá Kinh tế dược 8 1.2. Ứng dụng Tổng quan hệ thống & Đánh giá Kinh tế dược cho quy trình xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế tại Việt Nam 15 1.2.1. Sự cần thiết của Tổng quan hệ thống & Đánh giá Kinh tế dược cho quy trình xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế trong các chính sách tại Việt Nam 15 1.2.2. Vai trò của Tổng quan hệ thống & Đánh giá Kinh tế dược cho quy trình xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Việt Nam 16 1.2.3. Định hướng chính sách, cơ sở dữ liệu và mạng lưới Đánh giá Kinh tế Dược cho xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế 17 1.3. Một số vấn đề về suy tim giảm phân suất tống máu 18 1.3.1. Định nghĩa và phân loại suy tim theo phân suất tống máu . 18 1.3.2. Điều trị suy tim giảm phân suất tống máu 19 1.3.3. Sacubitril/valsartan và enalapril trong điều trị suy tim giảm phân suất tống máu 19 1.3.4. Dịch tễ suy tim ở thế giới và Việt Nam 21 CHƯƠNG 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1. Đối tượng, thời gian và địa điểm nghiên cứu 23 2.2. Phương pháp nghiên cứu 23 2.2.1. Thiết lập câu hỏi nghiên cứu 23
2.2.2. Tìm kiếm các nghiên cứu 23 2.2.3. Lựa chọn nghiên cứu 24 2.2.4. Trích xuất dữ liệu 24 2.2.5. Đánh giá chất lượng các nghiên cứu 26 CHƯƠNG 3 - KẾT QUẢ 27 3.1. Tìm kiếm nghiên cứu 27 3.2. Đánh giá chất lượng nghiên cứu 29 3.2.1. Phân loại kết quả dựa trên 4 thang điểm tốt, khá, trung bình và dưới trung bình 29 3.2.2. Đánh giá các nghiên cứu theo từng tiêu chí trong bộ 24 tiêu chí 30 3.2.3. Đánh giá cụ thể từng nghiên cứu theo từng tiêu chí bảng kiểm CHEERS 32 3.3. Phân tích nội dung nghiên cứu 35 CHƯƠNG 4 - BÀN LUẬN 45 4.1. Kết quả đề tài 45 4.2. Ưu điểm của đề tài 50 4.3. Hạn chế của đề tài 51 KẾT LUẬN 52 KIẾN NGHỊ 53 TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT TÀI LIỆU TIẾNG ANH
DANH MỤC BẢNG BIỂU VÀ SƠ ĐỒ STT Tên bảng Trang 1 Bảng 1.1. Nội dung 24 tiêu chí bảng kiểm CHEERS 5 2 Bảng 2.1. Từ khoá cho phương pháp PICO 23 Bảng 3.1. Đánh giá chất lượng nghiên cứu theo 24 tiêu 3 30 chí bảng kiểm CHEERS Bảng 3.2. Kết quả so sánh các nghiên cứu cụ thể với 4 32 từng tiêu chí của Bảng kiểm CHEERS Bảng 3.3. Tần số điểm đánh giá chất lượng của 15 5 34 nghiên cứu Bảng 3.4. Tổng hợp đặc điểm & nội dung 15 nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả so sánh 6 36 sacubitril/valsartan với các phương pháp điều trị cho bệnh nhân suy tim giảm phân suất tống máu. STT Tên sơ đồ Trang Sơ đồ 1.1. Mô hình Markov cho phân tích chi phí – 1 13 hiệu quả Sơ đồ 3.1. Sơ đồ PRISMA cho quá trình tìm kiếm 2 28 nghiên cứu
ĐẶT VẤN ĐỀ Ở nhiều quốc gia trên thế giới, đánh giá công nghệ y tế nói chung và đánh giá kinh tế dược nói riêng là công cụ quan trọng đối với quá trình thiết lập ưu tiên và hoạch định chính sách y tế, đặc biệt trong việc xây dựng các gói dịch vụ y tế trong phạm vi chi trả của bảo hiểm y tế. Ở Việt nam, trong bối cảnh các nguồn lực dành cho y tế ngày càng trở nên khan hiếm, quỹ bảo hiểm y tế ngày càng phải bao phủ nhiều các dịch vụ y tế (đặc biệt là các thuốc điều trị), vấn đề này càng được quan tâm và phát triển. Chiến lược quốc gia bảo vệ, chăm sóc và nâng cao sức khỏe nhân dân giai đoạn 2011 - 2020, tầm nhìn đến năm 2030 (Ban hành kèm theo Quyết định số 122/QĐ-TTg ngày 10/01/2013) đã nêu rõ nhiệm vụ quan trọng của hệ thống y tế trong giai đoạn tới: “Xây dựng các tiêu chuẩn và triển khai công tác đánh giá công nghệ y tế để xác định các can thiệp y tế có hiệu lực, hiệu quả, chi phí thấp, bảo đảm chất lượng dịch vụ y tế”. Ngày 22/06/2017 và 31/8/2019, Bộ Y tế đã ban hành lần lượt các Quyết định 2710/QĐ-BYT và 5315/QĐ-BYT, trong đó nhấn mạnh tầm quan trọng của bằng chứng từ Đánh giá Kinh tế dược và Đánh giá chi phí – hiệu quả trong việc xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế. Suy tim được coi là căn bệnh của thế kỷ 21[39]. Năm 2014, ở Mỹ có 5.1 triệu người mắc, gánh nặng chi phí y tế chạm mức 30 tỷ USD[37]. Năm 2017, ước tính 26 triệu người trên toàn thế giới mắc suy tim[30] và con số này đang tiếp tục tăng. Căn bệnh này làm hơn 75% số bệnh nhân không sống được quá 5 năm[45]. Dân số đang già hoá góp phần làm tăng tỉ lệ bệnh suy tim[41]. Việt Nam bước vào giai đoạn già hóa dân số từ năm 2011 và phải đối mặt với nhiều thách thức lớn trong công tác chăm sóc sức khỏe cũng như vấn đề an sinh xã hội. Đột phá gần đây trong điều trị suy tim là dạng thuốc kết hợp sacubitril/valsartan. Kết quả từ nghiên cứu lâm sàng PARADIGM-HF chỉ ra sacubitril/valsartan có hiệu quả vượt trội so với các thuốc chẹn thụ thể angiotensin, làm giảm 20% tỷ lệ nhập viện và 16% tỷ lệ tử vong[22]. Kết quả này giúp sacubitril/valsartan được cấp phép ở Mỹ và châu Âu vào năm 2015 và được khuyến cáo cho các can thiệp điều trị suy tim giảm phân suất tống máu 1
trên toàn thế giới[10]. Cho đến nay, thuốc đã được cấp phép lưu hành ở 57 quốc gia[24]. Hiện nay, trên thế giới có nhiều phân tích chi phí – hiệu quả của sacubitril/valsartan nhưng chưa một bài tổng quan hệ thống nào được công bố. Việc tổng hợp hệ thống và đánh giá chất lượng những nghiên cứu này là cần thiết để cung cấp bằng chứng về chi phí - hiệu quả tại các quốc gia là thông tin quan trọng trong quá trình xem xét thuốc vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế. Đề tài “Phân tích tổng quan hệ thống nghiên cứu chi phí - hiệu quả của sacubitril/valsartan trong điều trị suy tim giảm phân suất tống máu” được tiến hành với mục tiêu: 1) Tổng hợp và đánh giá chất lượng các nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả của sacubitril/valsartan trong điều trị suy tim giảm phân suất tống máu. 2) Phân tích đặc điểm và kết quả các nghiên cứu này. 3) Đề xuất, kiến nghị cho các nhà hoạch định chính sách và cơ quan Bảo hiểm y tế Việt Nam trong việc xem xét thuốc vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế. 2
CHƯƠNG 1 – TỔNG QUAN 1.1. Lý thuyết chung về Tổng quan hệ thống và Đánh giá Kinh tế dược 1.1.1. Tổng quan hệ thống 1.1.1.1. Khái niệm Tổng quan hệ thống Tổng quan hệ thống (systematic reviews) là thực hiện quá trình tìm kiếm, tập hợp, đánh giá, phân tích và đối chiếu tất cả bằng chứng thực tế thích hợp với các tiêu chuẩn đã được định trước để trả lời một câu hỏi nghiên cứu cụ thể. Tổng quan hệ thống sử dụng các phương pháp đầy đủ, phù hợp, hạn chế sai sót đến mức tối thiểu và có hệ thống chi tiết để tập hợp và phân tích được đầy đủ nhất những bằng chứng đáng tin cậy cho các quyết định[44]. Tổng quan hệ thống là công cụ cung cấp mức bằng chứng mạnh nhất khi sử dụng y học thực chứng (evidence-based medicine EBM) để hoạch định chính sách cho cả xã hội[11]. Y học thực chứng là việc thực hành y khoa trên nguyên tắc dựa vào các bằng chứng y học mạnh nhất một cách công tâm, rõ ràng và sáng suốt nhằm nâng cao chất lượng điều trị và chăm sóc người bệnh[28]. Để làm được điều này, các nhà lâm sàng và hoạch định chính sách cần tập hợp được những bằng chứng y khoa đầy đủ và cập nhật nhất. Pubmed và the Cochrane Library là hai cơ sở dữ liệu lớn luôn được cập nhật trên thế giới trong lĩnh vực nghiên cứu y khoa. PubMed tổng hợp hơn 30 triệu tài liệu nghiên cứu y học và sinh dược học từ MEDLINE, tạp chí khoa học cuộc sống, sách trực tuyến trên toàn thế giới. The Cochrane Library là cơ sở dữ liệu tổng hợp các nghiên cứu dược và y tế với mức bằng chứng y học thực chứng ở tiêu chuẩn cao, được xây dựng bởi tổ chức Cochrane, được công nhận trên toàn cầu. Việc tìm kiếm đầy đủ trên hai cơ sở này và tổng hợp thành Tổng quan hệ thống sẽ tạo nên sự khoa học và minh bạch trong bằng chứng. Tổng quan hệ thống là cơ sở nền tảng thực hiện Phân tích gộp (meta- analysis). Phân tích gộp là phân tích thống kê định lượng tổng hợp kết quả từ nhiều nghiên cứu trong Tổng quan hệ thống để đưa ra một kết quả tổng hợp[15]. Tổng quan hệ thống có thể không thực hiện phân tích gộp nhưng phân tích gộp là một phần chỉ có thể được tiến hành trong tổng quan hệ thống. Phân tích gộp không được khuyến cáo cho những tổng quan hệ thống có các nghiên cứu thiết 3
kế với phương pháp khác nhau hoặc các dữ liệu đầu vào của các nghiên cứu có sự bất định lớn hoặc nhiều sai số[16]. 1.1.1.2. Quy trình thực hiện tổng quan hệ thống Tổng quan hệ thống có quy trình tiến hành theo các bước như sau[17]: Xác định câu hỏi nghiên cứu và phát triển tiêu chí lựa chọn các nghiên cứu y văn đưa vào tổng quan hệ thống. Tìm kiếm nghiên cứu: Tìm kiếm có hệ thống với câu lệnh và quy trình nghiêm ngặt nhằm xác định được tất cả các nghiên cứu có liên quan tới câu hỏi nghiên cứu mà không bỏ sót nghiên cứu nào. Đánh giá chất lượng nghiên cứu được đưa vào tổng quan hệ thống: Đánh giá các nghiên cứu theo các tiêu chí nhận vào và loại trừ từ thiết kế, thu thập dữ liệu đến tính toán kết quả một cách khách quan và đầy đủ. Tổng hợp kết quả và bằng chứng từ các nghiên cứu. Biện giải kết quả và đi đến kết luận. 1.1.1.3. Đánh giá chất lượng các nghiên cứu trong Tổng quan hệ thống bằng bảng kiểm CHEERS Trong Tổng quan hệ thống, việc đánh giá chất lượng các nghiên cứu được thực hiện bằng cách sử dụng Bảng kiểm tiêu chuẩn cho các nghiên cứu kinh tế y tế (The Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards), còn gọi tắt là bảng kiểm CHEERS. Bảng kiểm CHEERS cập nhật và tập hợp đầy đủ những guideline từ các nghiên cứu kinh tế y tế thành một bảng kiểm tối ưu tiêu chuẩn cho việc đánh giá chất lượng các nghiên cứu kinh tế y tế trong Tổng quan hệ thống. Mục đích chính của bảng kiểm CHEERS nhằm giúp các nghiên cứu kinh tế y tế được tối ưu, minh bạch và nhất quán hơn, từ đó nhà hoạch định chính sách đưa ra được quyết định đúng đắn[38]. Bảng kiểm CHEERS bao gồm 24 tiêu chí đánh giá được chia vào 6 mục chính: 1) tiêu đề và tóm tắt, 2) tổng quan, 3) phương pháp, 4) kết quả, 5) bàn luận, và 6) còn lại. Nội dung và cách đánh giá chi tiết 24 tiêu chí này được trình bày trong bảng 1.1. 4
Bảng 1.1. Nội dung 24 tiêu chí bảng kiểm CHEERS STT Tiêu đề & tóm tắt Yêu cầu Trình bày rõ nghiên cứu là nghiên cứu đánh giá kinh tế y tế hoặc sử dụng những thuật ngữ chuyên môn 1 Tiêu đề hơn như “phân tích chi phí - hiệu quả” và mô tả toàn bộ các phương án can thiệp/lựa chọn được đưa ra so sánh. Cung cấp tóm tắt có cấu trúc bao gồm mục tiêu nghiên cứu, quan điểm nghiên cứu, bối cảnh nghiên cứu, phương pháp nghiên cứu (bao gồm thiết kế 2 Tóm tắt nghiên cứu, tham số đầu vào), kết quả nghiên cứu (bao gồm kết quả nghiên cứu xác định và phân tích độ nhạy, tính không chắc chắn) và các kết luận. Đặt vấn đề Đưa ra những nhận định về bối cảnh của nghiên cứu Bối cảnh & mục 3 Trình bày câu hỏi nghiên cứu và giải thích mối liên tiêu quan của câu hỏi nghiên cứu với chính sách y tế và thực hành Phương pháp Mô tả đặc điểm của quần thể đích hoặc nhóm đối 4 Đối tượng tượng đích được đưa vào phân tích bao gồm cả lý do vì sao họ được lựa chọn Bối cảnh và địa Trình bày rõ các khía cạnh liên quan của hệ thống 5 điểm mà cần đưa ra quyết định hay lựa chọn Quan điểm nghiên Nêu quan điểm nghiên cứu và liên hệ tới tới dữ liệu 6 cứu chi phí được thu thập Mô tả các phương án can thiệp hoặc lựa chọn được 7 Can thiệp so sánh đưa vào so sánh và nêu rõ lý do vì sao nó được lựa chọn 8 Khung thời gian Nêu rõ khung thời gian và lý do lựa chọn 9 Tỉ lệ chiết khấu Nêu tỷ lệ chiết khấu và trình bày vì sao lại hợp lý 5
Sự lựa chọn hiệu Miêu tả thông số đầu ra và cho biết tại sao nó phù 10 quả đầu ra hợp với các phép phân tích được sử dụng Mô tả đầy đủ phương pháp được tiến hành để xác định và lựa chọn các nghiên cứu đưa vào tổng quan 11 Đo lường hiệu quả và phương pháp tổng hợp các bằng chứng về hiệu quả lâm sàng Đo lường và lượng Nếu có thể, mô tả quần thể nghiên cứu và phương giá hiệu quả dựa 12 pháp đánh giá mức độ ưa chuộng cho hiệu quả can trên mức độ ưa thiệp chuộng Các tiếp cận và nguồn dữ liệu để ước lượng nguồn Nguồn dữ liệu & lực cần thiết cho từng trạng thái sức khoẻ sử dụng 13 ước tính chi phí cho mô hình. Mô tả các phương pháp hiệu chỉnh và ước tính từng khoản chi phí. Trình bày rõ thời điểm ước lượng nguồn lực sử dụng cho can thiệp/lựa chọn y tế bao gồm cả số lượng và chi phí đơn vị. Mô tả phương pháp điều Đơn vị tiền tệ & tỷ 14 chỉnh chi phí đơn vị về năm mà chi phí nghiên cứu, giá nếu cần thiết. Mô tả phương pháp chuyển đổi chi phí sang đơn vị tiền tệ chung và tỷ giá ngoại tệ Mô tả và nêu lý do lựa chọn mô hình. Cung cấp sơ 15 Lựa chọn mô hình đồ cấu trúc mô hình. Các phép giả định Mô tả chi tiết cấu trúc và các phép giả định sử 16 trong mô hình dụng cho mô hình. Mô tả toàn bộ các phương pháp được sử dụng để phân tích trong mô hình. Các phương pháp có thể bao gồm phương pháp để xử lý các vấn đề về số liệu không phân phối chuẩn, bị sai lệch, bị thiếu (missing), không đầy đủ (censor), phương pháp 17 Các phép phân tích ngoại suy kết quả, tổng hợp kết quả hay chuẩn hóa hay hiệu chỉnh (ví dụ như điều chỉnh nửa vòng – half cycle correction) mô hình, cũng như phương pháp để giải quyết vấn đề không đồng nhất của quần thể và tính không chắc chắn. 6
Kết quả Báo cáo các giá trị, khoảng giá trị, tài liệu tham khảo và phân bố xác suất của tất cả các tham số đầu Các tham số của 18 vào. nghiên cứu Trình bày đầy đủ lý do hay nguồn gốc của các phân bổ xác suất được lựa chọn để phân tích độ nhạy. Đối với từng can thiệp hay lựa chọn, trình bày giá trị trung bình cho các nhóm biến số chính như chi phí, hiệu quả cũng như chênh lệch về giá trị trung Kết quả chi phí – 19 bình của chi phí và hiệu quả giữa các phương án cán hiệu quả thiệp/lựa chọn. Nếu phù hợp, trình bày tỷ số chi phí hiệu quả tăng thêm (ICER) Mô tả ảnh hưởng đến kết quả cuối cùng của tính bất Sự bất định của 20 định của tất cả các tham số đầu vào và tính bất định phép đo lường của cấu trúc mô hình và các giả định Mô tả sự chênh lệch, khác biệt về chi phí, hiệu quả và tính chi phí – hiệu quả do sự thay đổi, khác biệt giữa các nhóm bệnh nhân khác nhau về các đặc 21 điểm và sự thay đổi có thể quan sát được ở kết luận cuối cùng mà không thể giảm Sự không nhất quán của tham số đi cho dù có thêm thông tin Bàn luận Ưu điểm, hạn chế, ứng dụng, khả năng khái quát 22 Bàn luận hoá của kết quả nghiên cứu, tính phù hợp với kết quả các nghiên cứu tương tự. Khác Mô tả nghiên cứu được tài trợ như thế nào, vai trò của nhà/cơ quan tài trợ trong khâu xác định vấn đề, 23 Tài trợ & tác động thiết kế, tiến hành và báo cáo kết quả phân tích. Mô tả toàn bộ những nguồn hỗ trợ không phải bằng tiền khác (nếu có) 7
Mô tả toàn bộ những xung đột lợi ích tiềm tàng có thể xảy ra tuân thủ quy định đăng tải của các tạp chí. Bất đồng quan 24 Trong trường hợp không có các quy định cụ thể, các điểm tác giả tham khảo các quy định của hội đồng quốc tế về đăng tải tạp chí y học Đề tài tiếp cận đúng hướng dẫn chuẩn trong quy trình thực hiện Tổng quan hệ thống là sử dụng bảng kiểm CHEERS để đánh giá chất lượng các nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả. 1.1.2. Đánh giá Kinh tế dược 1.1.2.1. Định nghĩa và phân loại Đánh giá Kinh tế dược Đánh giá kinh tế dược là phương pháp đánh giá khía cạnh y học, dịch tễ học, xã hội học và kinh tế học của các thuốc bằng cách so sánh chi phí đầu vào và hiệu quả đầu ra[43]. Đánh giá kinh tế dược được chia làm 4 loại chính[43]: Phân tích chi phí – tối thiểu (cost – minimization analysis CMA) so sánh chi phí sử dụng của các can thiệp điều trị đã có bằng chứng chứng minh sự tương đương về hiệu quả, can thiệp nào có chi phí rẻ hơn sẽ được khuyến nghị sử dụng[7]. Phân tích chi phí – lợi ích (cost – benefit analysis CBA) so sánh các can thiệp dựa trên hiệu số (sự khác nhau) về chi phí đầu vào và lợi ích đầu ra. Trong đó, chi phí và lợi ích đều được tích bằng đơn vị tiền[7]. Phân tích chi phí – hiệu quả (cost – effectiveness analysis) là phân tích so sánh các can thiệp điều trị dựa trên sự khác nhau về chi phí và hiệu quả đầu ra. Hiệu quả đầu ra được đo bằng đơn vị tự nhiên như số năm sống thêm, số hoạt động thực hiện được hàng ngày, [43] Phân tích chi phí – thoả dụng (cost – utility analysis) là một dạng đặc biệt của phân tích chi phí – hiệu quả trong đó, hiệu quả đầu ra được đo bằng bằng chỉ số thoả dụng (thoả mãn) của bệnh nhân, thường là số năm sống thêm hiệu chỉnh theo chất lượng cuộc sống (quality – adjusted life – year 8
QALY)[43]. Bởi vậy, từ đây trở đi, đề tài này xin được gọi phân tích chi phí – thoả dụng là phân tích chi phí – hiệu quả với hiệu quả đầu ra là QALY. Thoả dụng là thuật ngữ thường được sử dụng trong phân tích kinh tế học để chỉ sự hài lòng hay thoả mãn của người tiêu dùng[7]. Trong kinh tế y tế, sự thoả dụng (utility) chỉ sự hài lòng (hay chất lượng cuộc sống) của người bệnh. Trong phân tích chi phí – thoả dụng, utility cần phản ánh chính xác nhất có thể trọng số chất lượng cuộc sống của quần thể được nghiên cứu. Nếu nghiên cứu sử dụng utility từ các quần thể khác cần được biện giải thuyết phục lý do và phân tích tính bất định. Khi không thể thực hiện được các phép đo từ bệnh nhân, dữ liệu nên được đo lường trên người chăm sóc hơn là các chuyên gia y tế[7]. Trên thế giới, chỉ số thoả dụng được dùng phổ biến nhất là QALY. Tại Việt Nam, QALY cũng được khuyến cáo sử dụng cho phân tích chi phí – hiệu quả. Trong đó, bộ công cụ được Bộ Y tế khuyến nghị sử dụng để tính QALY tại nước ta là EQ-5D-5L[5]. Phân tích chi phí – thoả dụng có ưu điểm hơn những loại khác bởi không những tính toán hiệu quả bằng số năm sống thêm, nó còn đánh giá được cả chất lượng cuộc sống của người bệnh[43]. Với những bệnh có tỷ lệ tử vong cao và ảnh hưởng nhiều tới chất lượng cuộc sống bệnh nhân như suy tim giảm phân suất tống máu, việc áp dụng phân tích chi phí – thoả dụng là phù hợp hơn cả[43]. Bởi vậy, đề tài này chỉ tìm kiếm và đưa vào phân tích tổng quan hệ thống những nghiên cứu phân tích chi phí – thoả dụng có sử dụng hiệu quả đầu ra QALY. Vì phân tích chi phí – thoả dụng là một dạng đặc biệt của phân tích chi phí – hiệu quả, hơn nữa tên gọi phân tích chi phí – hiệu quả cũng là tên gọi phổ biến trong các nghiên cứu trên thế giới, từ đây tôi xin gọi các phân tích chi phí – thoả dụng là phân tích chi phí – hiệu quả. 1.1.2.2. Tỷ số gia tăng chi phí – hiệu quả ICER Tỷ số gia tăng chi phí – hiệu quả (incremental cost effectiveness ratio ICER) được tính theo công thức[7]: 9
C2 − C1 ∆C ICER = = E2 − E1 ∆E Trong đó, C1 và C2 là chi phí của can thiệp 1 và 2, E1 và E2 là hiệu quả của can thiệp 1 và 2. Nếu can thiệp 2 có chi phí cao hơn can thiệp 1 nhưng có hiệu quả kém hơn, ta nói can thiệp 1 trội hơn can thiệp 2 và ngược lại. Nếu can thiệp 2 có chi phí và hiệu quả đều cao hơn can thiệp 1, giá trị ICER là chi phí mà bệnh nhân sử dụng can thiệp 2 phải bỏ ra thêm để đạt được 1 đơn vị hiệu quả so với can thiệp 1. 1.1.2.3. Tính toán chi phí trong phân tích chi phí – hiệu quả Chi phí trong phân tích chi phí – hiệu quả được chia làm ba loại[43]: Chi phí y tế trực tiếp, chi phí không phải y tế trực tiếp, chi phí gián tiếp. Chi phí y tế trực tiếp (direct medical costs) bao gồm mọi chi phí y tế được chi trả trực tiếp cho việc cung cấp và sử dụng can thiệp điều trị cho người bệnh. Ví dụ: tiền huốc và phương tiện đưa thuốc vào cơ thể bệnh nhân, phí thăm khám của bác sĩ và y tá, phí xét nghiệm, phí nằm viện, phí xe cấp cứu và liên quan, phí điều trị tại nhà, Chi phí không y tế trực tiếp (direct nonmedical costs) là những chi chí do chính bệnh nhân hoặc thân nhân người bệnh chi trả trực tiếp nhưng không thuộc chi phí y tế. Ví dụ: Chi phí di chuyển tới bệnh viên, phí chăm sóc người bệnh (phục vụ người bệnh không thể tự ăn uống, tắm rửa, đi lại, ), chi phí ở khách sạn nhà nghỉ cho người thân của bệnh nhân với người bệnh điều trị xa nhà, chi phí cho người trông trẻ là con cái của người bệnh, Chi phí gián tiếp (indirect costs) là những chi phí liên quan tới việc mất sức lao động do tình trạng bệnh hoặc do tử vong. Chi phí này thường được tính bằng tiền lương trung bình tại quốc gia đó đối với bệnh nhân ở độ tuổi lao động nhưng không thể đi làm do đang nằm viện hoặc tử vong trước tuổi nghỉ hưu. Quan điểm nghiên cứu ảnh hưởng tới việc những loại chi phí nào sẽ được tính[43]. Hai loại quan điểm được sử dụng nhiều nhất trong đánh giá kinh tế y tế bao gồm: 10
Quan điểm của tổ chức chi trả dịch vụ y tế thường chỉ tính chi phí y tế trực tiếp. Quan điểm xã hội bao gồm mọi loại chi phí trực tiếp và gián tiếp. Mục tiêu của đánh giá kinh tế y tế là tận dụng hiệu quả nhất mọi nguồn lực xã hội nên quan điểm xã hội được giới nghiên cứu công nhận là thích hợp nhất[34]. Tuy nhiên, Việt Nam khuyến cáo và sử dụng quan điểm người chi trả bởi: Xây dựng tính toán gói chi phí dễ dàng và rõ ràng hơn. Đối với những gói quyền lợi như Bảo hiểm y tế, quan điểm từ phía người nắm giữ quỹ là quan trọng. 1.1.2.4. Tính toán hiệu quả đầu ra QALY trong phân tích chi phí – hiệu quả Việc tính toán hiệu quả là tổng hợp tất cả tác động của liệu pháp điều trị đến cuộc sống bệnh nhân, bao gồm cả tác động tiêu cực và tích cực[43]. QALY (quality – adjusted life year) là số năm sống hiệu chỉnh theo chất lượng cuộc sống. Có nhiều hiệu quả đầu ra khác nhau như số lần nhập viện, số ngày không xuất hiện cơn đau, số ngày không bị dị ứng, số đột quỵ, cần được quy đổi về cùng một đơn vị tính để có thể so sánh với nhau[43]. QALY được tính bằng công thức: QALY = số năm sống thêm x chỉ số thoả dụng Trong đó, chỉ số thoả dụng được điều chỉnh cụ thể cho từng năm sống thêm được, có giá trị trong khoảng từ 0 đến 1 hoặc có thể nhận giá trị âm. Giá trị 1 thể hiện cho tình trạng sức khoẻ hoàn hảo. Giá trị 0 là tử vong hoặc tình trạng sức khoẻ tồi tệ như tử vong. Ngoài ra, chỉ số thoả dụng có thể có giá trị âm trong trường hợp tình trạng sức khoẻ tồi tệ hơn tử vong. Việc ước lượng giá trị chỉ số thoả dụng hiện nay sử dụng bộ câu hỏi EQ- 5D (the EuroQol Group 5-Dimension Self-Report Questionnaire score) để ước tính chỉ số thoả dụng[13]. Phương pháp này không chỉ được sử dụng phổ biến trong các nghiên cứu Đánh giá Kinh tế dược, mà còn được áp dụng trong các điều tra sức khoẻ dân số, thử nghiệm lâm sàng hoặc trong các cơ sở khám chữa 11
bệnh để theo dõi tình trạng sức khoẻ người bệnh. Bộ câu hỏi này có đặc điểm: bệnh nhân có thể tự hoàn thiện dễ dàng, áp dụng được cho mọi đối tượng bệnh nhân, cho ra một giá trị đầu ra cụ thể và ước tính được cả tình trạng sức khoẻ tồi tệ hơn tử vong[13]. 1.1.2.5. Mô hình Markov trong phân tích chi phí – hiệu quả Mô hình Markov giúp mô hình hoá diễn biến xảy ra theo chu kỳ[43]. Nó mô tả sự dịch chuyển của một bệnh nhân giữa các trạng thái sức khoẻ (mỗi trạng thái sức khoẻ tương ứng với chi phí và hiệu quả đầu ra QALY xác định) trong mô hình (mỗi sự dịch chuyển có xác suất dịch chuyển xác định) trong một khung thời gian (time horizon) và chu kỳ dịch chuyển (cycle length). Xác suất dịch chuyển là xác suất chuyển từ trạng thái này sang trạng thái khác, đặc trưng cho mỗi trạng thái và chiều dịch chuyển. Chu kỳ là thời gian bệnh nhân chuyển từ trạng thái này sang trạng thái khác[43]. Tại mỗi chu kỳ, số bệnh nhân được nhân với giá trị QALY của trạng thái mà họ đang đứng. Tại chu kỳ tiếp theo, xác suất dịch chuyển giữa các trạng thái phân bố lại số lượng bệnh nhân tại mỗi trạng thái, tổng giá trị QALY cho chu kỳ này được ghi chép lại. Các chu kỳ cứ thế tiếp diễn cho tới hết khung thời gian. Tổng số QALY mà can thiệp đem lại cho một bệnh nhân trong khung thời gian chạy mô hình là tổng QALY của tất cả các chu kỳ đem chia tổng số bệnh nhân tham gia chạy mô hình. Tại khung thời gian đời người (lifetime), mô hình dừng lại khi tất cả bệnh nhân đều ở trạng thái tử vong. Ví dụ về một mô hình Markov dùng trong phân tích chi phí – hiệu quả với ba trạng thái khoẻ mạnh, mắc bệnh và tử vong. Mỗi mũi tên thể hiện chiều dịch chuyển trạng thái và ứng với một xác suất dịch chuyển xác định. Mỗi trạng thái sức khoẻ ứng với giá trị QALY xác định. 12
Sơ đồ 1.1. Mô hình Markov cho phân tích chi phí – hiệu quả Mô hình Markov có ưu điểm dễ tính toán vì dữ liệu đầu vào đều được thu thập từ các nghiên cứu lâm sàng. Ưu điểm thứ hai của mô hình là mô phỏng được khoảng thời gian đời người qua phép ngoại suy từ những nghiên cứu lâm sàng thường chỉ được thực hiện trong 2 - 3 năm. Tuy vậy, việc ngoại suy dựa trên nhiều giả định không chắc chắn nên gây ra sai số cho kết quả[43]. Phép phân tích độ nhạy được sử dụng để đánh giá tác động của các giả định này lên kết quả nghiên cứu[7]. 1.1.2.6. Ngưỡng sẵn sàng chi trả Tỷ số gia tăng chi phí – hiệu quả ICER còn được hiểu là chi phí mà người sử dụng can thiệp hiệu quả hơn phải bỏ ra thêm để đạt được 1 QALY so với can thiệp còn lại (hay chúng ta có thể “mua” 1 QALY với “mức giá” là ICER). Nếu “mức giá” này được chấp nhận sẵn sàng chi trả, chúng ta nói can thiệp mới đạt chi phí – hiệu quả so với can thiệp gốc và ngược lại. Các cơ quan y tế ở vương quốc Anh sử dụng ngưỡng chi trả 20,000 – 30,000 Bảng Anh, Canada dùng ngưỡng 50,000 Đô la Canada, Úc dùng ngưỡng 50,000 Đô la Úc[23] và ở Thuỵ Sỹ là 50,000 Franc Thuỵ Sỹ[6]. Trước kia, Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organisation WHO) khuyến nghị ngưỡng sẵn sàng chi trả cho những quốc gia có thu nhập trung bình và thấp như sau[23]: 13
ICER 3 GDP bình quân đầu người: Không đạt chi phí – hiệu quả Hiện nay Việt Nam chưa công bố ngưỡng sẵn sàng chi trả. Bộ Y tế đang trong quá trình triển khai xây dựng nghiên cứu ngưỡng sẵn sàng chi trả ở Việt Nam. Trong gia đoạn 2017-2018, Việt Nam áp dụng ngưỡng sẵn sàng chi trả theo khuyến nghị của WHO, cụ thể: ICER 150 triệu VNĐ: Không đạt chi phí – hiệu quả 1.1.2.7. Can thiệp so sánh Nền tảng của kinh tế y tế là sự so sánh và quyết định giữa các lựa chọn. Khi một nghiên cứu chỉ ra “thuốc x đạt chi phí – hiệu quả”, chúng ta phải quan tâm “đạt chi phí – hiệu quả khi so sánh với gì?”. Việc không làm gì cả (không can thiệp) cũng được coi là một can thiệp cho mục đích so sánh. Vẫn còn nhiều tranh luận về tiêu chí lựa chọn can thiệp so sánh lý tưởng. Nó có thể là thuốc với liều dùng được sử dụng rộng rãi nhất cho tình trạng bệnh hay hội chứng đó, hoặc có thể là một can thiệp so sánh “tiêu chuẩn vàng” dựa trên kết quả từ những nghiên cứu lâm sàng. Việc chọn can thiệp so sánh không hợp lý gây nên sai số cho kết quả của đánh giá kinh tế y tế[43]. 1.1.2.8. Phân tích độ nhạy Người thực hiện kinh tế y tế đòi hỏi phải tìm được nguồn dữ liệu thích hợp để sử dụng trong đánh giá kinh tế y tế. Việc còn tồn tại nhiều thiên kiến và dữ liệu không đầy đủ trong các thử nghiệm lâm sàng khiến người thực hiện bị buộc phải đặt ra các giả định hợp lý. Các giả định này cần được báo cáo rõ ràng, minh bạch và giải thích hợp lý trong mỗi đánh giá kinh tế y tế. Những phép phân tích độ nhạy cần được thực hiện để đánh giá tác động của những giả định đó đến kết quả nghiên cứu. Ngoài ra, phân tích độ nhạy còn được thực hiện để 14
đánh giá tác động của nguồn dữ liệu như các chỉ số lâm sàng, dữ liệu về chi phí, nguồn thu thập dữ liệu[34]. Phân tích độ nhạy tất định (deterministic sensitivity analysis DSA) chạy từng tham số một trong khoảng biến thiên của nó, trình bày kết quả phân tích dưới dạng Sơ đồ lốc xoáy, cho ta biết sự biến thiên của tham số nào gây ảnh hưởng mạnh nhất tới kết quả[7]. Phân tích độ nhạy xác suất (probabilistic sensitivity analysis PSA) thể hiện phân bố xác suất cho một nhóm xác định những tham số của mô hình. Phân tích này chạy mô phòng khoảng 1,000 – 10,000 mô phỏng một cách hoàn toàn ngẫu nhiên dựa trên phân bố của tham số[7]. 1.2. Ứng dụng Tổng quan hệ thống & Đánh giá Kinh tế dược cho quy trình xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế tại Việt Nam 1.2.1. Sự cần thiết của Tổng quan hệ thống & Đánh giá Kinh tế dược cho quy trình xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế trong các chính sách tại Việt Nam 1.2.1.1. Về chính sách Y tế Hiện nay, vấn đề ứng dụng bằng chứng Đánh giá Công nghệ Y tế ngày càng được Chính phủ quan tâm. Theo quyết định số 122/QĐ-TTg ngày 10/01/2013 của Thủ tướng Chính phủ về Phê duyệt Chiến lược quốc gia bảo vệ, chăm sóc và nâng cao sức khỏe nhân dân giai đoạn 2011 – 2020, tầm nhìn đến năm 2030, một trong những nhiệm vụ quan trọng của hệ thống y tế là “Xây dựng các tiêu chuẩn và triển khai công tác đánh giá công nghệ y tế để xác định các can thiệp y tế có hiệu lực, hiệu quả, chi phí thấp, bảo đảm chất lượng dịch vụ y tế.” 1.2.1.2. Về chính sách Xây dựng gói quyền lợi Bảo hiểm y tế Thực hiện theo định hướng của Chính phủ đề ra, Bộ Y tế đã ngày càng có những chính sách và yêu cầu cụ thể hơn với việc ứng dụng bằng chứng Đánh giá Công nghệ Y tế trong xây dựng gói quyền lợi Bảo hiểm y tế. Ngày 22/06/2017, Bộ Y tế đã ban hành Quyết định 2710/QĐ-BYT về “Quy chế làm việc của Ban soạn thảo, Tổ biên tập, các Tiểu ban chuyên môn 15
và Nguyên tắc, tiêu chí xây dựng thông tư ban hành danh mục và tỷ lệ, điều kiện thanh toán đối với thuốc tân dược thuộc phạm vi được hưởng của người tham gia bảo hiểm y tế” trong đó nêu rõ tầm quan trọng của bằng chứng từ Đánh giá kinh tế dược trong việc xem xét và đề xuất bổ sung vào danh mục thuốc tân dược được bảo hiểm y tế thanh toán. Ngày 31/8/2018, Bộ Y tế đã ban hành quyết định số 5315/QĐ-BYT về việc điều chỉnh nguyên tắc, tiêu chí xây dựng danh mục thuốc, trong đó đề cập việc sử dụng bằng chứng đánh giá công nghệ y tế và kinh tế dược trong việc lự chọn thuốc mới vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế. Cụ thể là yêu cầu về bằng chứng đánh giá tác động ngân sách (cho tất cả các thuốc) và đánh giá chi phí hiệu quả (đối với một số loại thuốc) là tiêu chí để xem xét bổ sung thuốc mới vào danh mục thanh toán bảo hiểm y tế. Với các thuốc lựa chọn đầu tay (first line) trong hướng dẫn chẩn đoán điều trị nhưng đã có thuốc cùng tác dụng trong Danh mục và có bằng chứng đánh giá Kinh tế Dược, thuốc sẽ được ưu tiên bổ sung khi có nghiên cứu chi phí – hiệu quả tin cậy tại Việt Nam. Nếu chưa, cần có tổng quan hệ thống bằng chứng của các quốc gia trong khu vực. cụ thể là yêu cầu về bằng chứng đánh giá tác động ngân sách (cho tất cả các thuốc) và đánh giá chi phí hiệu quả (đối với một số loại thuốc) là tiêu chí để xem xét bổ sung thuốc mới vào danh mục thanh toán bảo hiểm y tế. 1.2.2. Vai trò của Tổng quan hệ thống & Đánh giá Kinh tế dược cho quy trình xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Việt Nam Trong Hướng dẫn báo cáo Đánh giá Kinh tế dược ở Việt Nam, phân tích kinh tế là thành phần rất quan trọng của báo cáo phân tích kinh tế dược. Các tác giả có thể lựa chọn phân tích kinh tế dưới dạng Tổng quan hệ thống hoặc dưới dạng phân tích chi phí – hiệu quả (với số liệu thực tế tại Việt Nam) hoặc cả hai[5]. Tổng quan hệ thống theo tiêu chuẩn quốc tế về hiệu lực của công nghệ cung cấp thông tin một cách đầy đủ nhất và có hệ thống về hiệu lực của công nghệ đang được đánh giá. Các tác giả thực hiện Báo cáo Kinh tế Dược tóm tắt các tổng quan hệ thống sẵn có về hiệu lực của công nghệ. Trong trường hợp không có sẵn bất kỳ tổng quan hệ thống nào đạt đủ tiêu chuẩn chất lượng, các 16
tác giả xem xét thực hiện một tổng quan hệ thống mới, trong đó tách riêng các nghiên cứu tại Việt Nam (nếu có thể)[5]. Đối với trường hợp lựa chọn thực hiện phân tích chi phí – hiệu quả với số liệu thực tế tại Việt Nam, chi phí đầu vào được tính toán trên thực tiễn tại nước ta, hiệu quả đầu ra QALY có thể được lấy từ các nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng tại Việt Nam hoặc có thể được ước tính dựa trên việc thực hiện một Tổng quan hệ thống về hiệu quả ở quốc tế[5]. Tuy nhiên, việc nghiên cứu lâm sàng ở Việt Nam hiện nay còn hạn chế nên QALY chủ yếu được ước tính bằng Tổng quan hệ thống về hiệu quả ở quốc tế. Đề tài “Phân tích tổng quan hệ thống nghiên cứu chi phí – hiệu quả của sacubitril/valsartan trong điều trị suy tim giảm phân suất tống máu” được thực hiện theo Hướng dẫn báo cáo Đánh giá Kinh tế dược của Bộ Y tế, có thể được sử dụng như một phần của Báo cáo Kinh tế dược đưa ra khuyến nghị cho quá trình đưa sacubitril/valsartan vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế ở Việt Nam. 1.2.3. Định hướng chính sách, cơ sở dữ liệu và mạng lưới Đánh giá Kinh tế Dược cho xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Hiện nay, Bộ Y tế đang có các định hướng về nhiều mặt cho quy trình xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế. Về mặt chính sách, thể hiện qua việc ban hành các quy định, Bộ nêu rõ vai trò của Đánh giá kinh tế dược trong xây dựng Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế, đồng thời ban hành chính thức hướng dẫn Đánh giá kinh tế dược và bộ câu hỏi EQ-5D-5L được chuẩn hóa cho Việt Nam[5]. Về mặt số liệu, thông tin, Bộ Y tế đang tiến hành xây dựng cơ sở dữ liệu phục vụ cho Đánh giá công nghệ y tế, bao gồm xây dựng bộ dữ liệu chi phí chuẩn về dịch vụ y tế, xác định ngưỡng chi trả chung/ngưỡng chi trả cho các mức độ bệnh tật, xây dựng các mô hình đánh giá kinh tế y tế và mô hình đánh giá tác động ngân sách chuẩn áp dụng tại Việt Nam[2]. Bên cạnh đó, Bộ Y tế đã thiết lập mạng lưới đánh giá kinh tế dược để tạo trao đổi, chia sẻ những thông tin khoa học, các nghiên cứu và hoạt động về kinh tế dược tại Việt Nam (đặc biệt là giữa Bộ Y tế – Bảo hiểm xã hội Việt Nam – các đơn vị nghiên cứu) và quốc tế. Mạng lưới được thành lập trên cơ sở tự 17
nguyện, đồng thuận và đóng góp chung cho sự phát triển của hệ thống Đánh giá Kinh tế dược. Việc tăng cường chia sẻ thông tin, hợp tác trong các hoạt động có liên quan đến đánh giá kinh tế y tế giữa các cá nhân, đơn bị, tổ chức trong và ngoài nước sẽ kiện toàn chất lượng nghiên cứu Đánh giá Kinh tế y tế tại Việt Nam. 1.3. Một số vấn đề về suy tim giảm phân suất tống máu 1.3.1. Định nghĩa và phân loại suy tim theo phân suất tống máu Suy tim là hội chứng lâm sàng phức tạp, đặc trưng bởi các triệu chứng điển hình (ví dụ: khó thở, phù chân và mệt mỏi), có thể đi kèm với các dấu hiệu (ví dụ: tĩnh mạch mạch cổ nổi, ran phổi và phù ngoại vi). Suy tim là hậu quả của những tổn thương thực thể hay rối loạn chức năng của quả tim dẫn đến tâm thất không đủ khả năng tiếp nhận máu (suy tim tâm trương) hoặc tống máu (suy tim tâm thu)[4]. Phân suất tống máu EF (Ejection fraction) hay còn gọi là chính xác hơn là phân suất tống máu thất trái là một chỉ số dùng để đánh giá chức năng tâm thu thất trái, thể hiện lượng máu thực tế được bơm ra khỏi thất trái vào động mạch chủ sau mỗi nhát bóp so với toàn bộ lượng máu chứa trong thất trái trước mỗi lần bơm. Công thức tính: EF = (Thể tích cuối tâm trương thất trái – Thể tích cuối tâm thu thất trái)/Thể tích cuối tâm trương thất trái x 100% Dựa theo phân suất tống máu, suy tim được phân loại thành 4 nhóm: Suy tim giảm phân suất tống máu (EF ≤ 40%) hay còn gọi là suy tim tâm thu, suy tim với phân suất tống máu bảo tồn (EF ≥ 50%) còn gọi là suy tim tâm trương, suy tim với phân suất tống máu bảo tồn, giới hạn (EF = 41 – 49%) và suy tim với phân suất tống máu bảo tồn, cải thiện (EF > 40%). Suy tim giảm phân suất tống máu (EF ≤ 40%) còn gọi là suy tim tâm thu. Trong những nghiên cứu lâm sàng chính thu nhận những bệnh nhân có phân suất tống máu giảm và cho đến nay, các phương pháp điều trị có hiệu quả mới chỉ được chứng minh ở những bệnh nhân này[4]. Suy tim giảm phân suất tống máu xảy ra do suy giảm chức năng cơ tim làm lực co bóp giảm. Hệ thống 18
hormone trong cơ thể như hệ renin-angiotensin aldosterone và hệ thần kinh giao cảm bù lại bằng cách tăng tiền gánh và tăng nhịp tim. Tâm thất giãn nở để tăng thể tích chứa máu, đảm bảo đủ lượng máu được bơm đi trong mỗi nhát bóp của tim. Tất cả những điều trên gây rối loạn cấu trúc của cơ tim làm hệ tim mạch bị rối loạn chức năng[40]. Ở giai đoạn sớm của suy tim, hệ peptide natri làm trung hoà tác dụng bất lợi của sự thay đổi hệ renin-angiotensin nhưng sau đó hệ này bị suy giảm chức năng ở giai đoạn muộn của suy tim. Khi khả năng bù của tim cuối cùng cũng bị quá tải, bệnh nhân sẽ bị tình trạng suy tim giảm phân suất tống máu[40]. Xấp xỉ một nửa số bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm, một nửa còn lại có phân suất tống máu bảo tồn[46], trong đó nhóm bệnh nhân có phân suất tống máu giảm có tỷ lệ tử vong cao hơn. 1.3.2. Điều trị suy tim giảm phân suất tống máu Mục tiêu điều trị suy tim là làm giảm triệu chứng, ngăn ngừa nhập viện và kéo dài cuộc sống[4]. Điều trị suy tim bao gồm điều trị không dùng thuốc và điều trị bằng thuốc. Điều trị không thuốc hay thay đổi lối sống là cơ bản trong mọi giai đoạn của suy tim, bao gồm: hướng dẫn BN có thể tự chăm sóc, hiểu biết về bệnh tật, triệu chứng bệnh bắt đầu nặng hơn; hiểu biết về điều trị, tác dụng không mong muốn của thuốc; thay đổi lối sống: giảm cân, ngừng hút thuốc, không uống rượu, giảm mặn (giảm Natri), tập thể dục, hạn chế nước (suy tim nặng)[4]. Điều trị suy tim giảm phân suất tống máu bằng thuốc bao gồm những nhóm: thuốc lợi tiểu, thuốc ức chế men chuyển, thuốc chen thụ thể angiotensin, thuốc ức chế β, nitrate, hydralazine, thuốc chẹn kênh canxi, thuốc ức chế trực tiếp nút xoang, omega 3 và thuốc ức chế neprilysin[4]. 1.3.3. Sacubitril/valsartan và enalapril trong điều trị suy tim giảm phân suất tống máu Sacubitril/valsartan là nhóm thuốc mới kết hợp chất ức chế neprilysin (sacubitril) kết hợp ức chế thụ thể angiotensin (valsartan), được gọi chung là angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI). 19
Sau khi uống, từng hoạt chất riêng biệt được phóng thích, khi đó sacubitril chuyển hóa thành dạng có hoạt tính là sacubitrilat (bằng sự khử ethyl bởi các esterase) ức chế enzyme neprilysin, do đó ngăn cản sự thoái giáng của các peptide lợi niệu (ANP và BNP), bradykinin và một số cơ chất khác[31]. Còn valsartan ức chế tác dụng của angiotensin bằng cách phong bế thụ thể AT- 1[42]. Sự kết hợp cả hai cơ chế này tạo ra hiệu quả lâm sàng tốt trên những bệnh nhân suy tim giảm phân suất tống máu[12]. Thử nghiệm lâm sàng PARADIGM-HF là thử nghiệm lâm sàng mù đôi ngẫu nhiên có đối chứng, so sánh hiệu quả của sacubitril/valsartan và enalapril trong điều trị suy tim giảm phân suất tống máu[22]. Thử nghiệm này được tài trợ bởi Norvatis, là thử nghiệm pha III trên cơ sở sacubitril/valsartan được FDA cấp phép lưu hành. Nghiên cứu PARADIGM-HF cho thấy sacubitril/valsartan có hiệu quả làm giảm tỷ lệ tử vong và tỷ lệ nhập viện do suy tim vượt trội so với enalapril (trong bối cảnh các thuốc ức chế men chuyển angiotensin vẫn được xem là tiêu chuẩn trong điều trị suy tim giảm phân suất tống máu)[22]. Từ kết quả của nghiên cứu này, FDA đã chấp thuận ARNI trong điều trị suy tim vào năm 2015. Tuy hiệu quả đã được công nhận trên toàn thế giới, đến nay được cấp phép lưu hành trên 57 quốc gia[24] và những năm gần đây đã được đăng ký lưu hành ở nước ta, sacubitril/valsartan vẫn chưa có trong Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế tại Việt Nam. Thuốc enalapril thuộc nhóm thuốc ức chế men chuyển angiotensin ACEI (angiotensin-converting enzyme inhibitor). Angiotensin bản chất là một loại protein có tác dụng gây co thắt mạch máu và tăng huyết áp. Enalapril làm Angiotensin I không chuyển thành Angiotensin II có hoạt tính và ngăn cản giáng hóa bradykinin, kết quả làm giãn mạch tăng thải Na+ và hạ huyết áp. Trong điều trị suy tim,, enalapril giúp giảm gánh nặng cho tim bằng cách giảm huyết áp, nhờ đó tim co bóp tống máu vào động mạch trong cơ thể dễ dàng hơn. Do đó, thuốc enalapril làm chậm tiến triển suy tim và kéo dài tuổi thọ cho người bệnh. Enalapril nói riêng hay nhóm thuốc ức chế men chuyển angiotensin nói chung hiện nay vẫn được công nhận là phác đồ ưu tiên trong điều trị suy tim giảm phân suất tống máu. Chính bởi vậy, thuốc điều trị suy tim giảm phân suất 20
tống máu sacubitril/valsartan được so sánh với enalapril trong các thử nghiệm lâm sàng và đánh giá kinh tế y tế. 1.3.4. Dịch tễ suy tim ở thế giới và Việt Nam Năm 2017, ước tính có khoảng 26 triệu người trên toàn thế giới mắc suy tim[30] và con số này đang tiếp tục tăng. Theo số liệu năm 2000, tại Mỹ có năm triệu bệnh nhân suy tim, với tỷ lệ mắc mới hàng năm là 400 nghìn và tỷ lệ tử vong mỗi năm hơn 250 nghìn người. Các chuyên gia dự báo số người bị suy tim ở Mỹ sẽ tăng gấp đôi, đạt mức 10 triệu người vào năm 2035[3]. Năm 2016, tại châu Âu, tổng số bệnh nhân suy tim là hơn 10 triệu người, tỷ lệ mắc mới hàng năm gần 600 nghìn và tỷ lệ tử vong hàng năm lên tới 300 nghìn bệnh nhân, điều trị ở bệnh viện 5-6 ngày mỗi tháng, tổng chi phí khoảng 5,000 – 10,000 $ mỗi tháng[3]. Tại Việt Nam, dù chưa có một nghiên cứu chính thức về tỷ lệ mắc bệnh suy tim, song theo tần suất mắc bệnh của thế giới, ước tính có khoảng 320,000 đến 4 triệu người nước ta bị suy tim[1]. Theo ghi nhận tại Viện Tim mạch Quốc gia vào tháng 10 năm 2008, hầu hết các khoa đều ở trong tình trạng quá tải và phải nằm ghép hai, ghép ba bệnh nhân trên một giường[3]. Dân số đang già hoá góp phần làm tăng tỉ lệ bệnh suy tim[41], cùng với đó sự gia tăng của tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường, cao huyết áp và béo phì cũng làm gia tăng tỷ lệ mắc suy tim giảm phân suất tống máu[36]. Việt Nam đã bước vào giai đoạn già hóa dân số từ năm 2011 với 7% người hơn 65 tuổi, năm 2019 số người hơn 65 tuổi đã chiếm 8,3% dân số và Việt Nam sẽ là quốc gia dân số siêu già vào năm 2050. Bệnh suy tim có tiên lượng xấu ngay cả với bệnh nhân trẻ tuổi và tuổi càng cao tiên lượng càng xấu. Với những bệnh nhân điều trị tại bệnh viện, có tới hơn 75% số bệnh nhân không sống được quá 5 năm[45]. Xấp xỉ một nửa số bệnh nhân suy tim có phân suất tống máu giảm, một nửa còn lại có phân suất tống máu bảo tồn[46], trong đó nhóm bệnh nhân có phân suất tống máu giảm có tỷ lệ tử vong cao hơn. Ta thấy, suy tim giảm phân suất tống máu hiện nay đã trở thành một vấn đề rất cần được sự quan tâm của toàn xã hội. Việc tạo điều kiện cho người dân Việt Nam tiếp cận nhanh chóng những thuốc điều trị suy tim giảm phân suất 21
tống máu đã được chứng minh hiệu quả trên thế giới như sacubitril/valsartan càng trở nên cấp thiết. Vì vậy, việc xem xét thuốc vào trong Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế tại Việt Nam là hợp lý, đặc biệt trong bối cảnh Bảo hiểm y tế Việt Nam đã bao phủ hơn 90% dân số. Như vậy, đề tài “Phân tích tổng quan hệ thống nghiên cứu chi phí – hiệu quả của sacubitril/valsartan trong điều trị suy tim giảm phân suất tống máu” cung cấp những kiến nghị quan trọng cho quá trình đưa sacubitril/valsartan vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế ở Việt Nam. 22
CHƯƠNG 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng, thời gian và địa điểm nghiên cứu Đối tượng nghiên cứu của đề tài là toàn bộ những nghiên cứu phân tích đánh giá chi phí – hiệu quả của sacubitril/valsartan so với những can thiệp điều trị khác trong điều trị suy tim giảm phân suất tống máu trên toàn thế giới từ trước đến nay. Trong đó, những nghiên cứu này đều phải thoả mãn những điều kiện chọn mẫu xác định của đề tài. Đề tài được thực hiện tại Việt Nam. Thời gian thực hiện đề tài từ ngày 13/10/2019 đến ngày 14/5/2020. 2.2. Phương pháp nghiên cứu Đề tài sử dụng phương pháp tổng quan hệ thống bao gồm 5 bước: 2.2.1. Thiết lập câu hỏi nghiên cứu Trên thế giới, chi phí – hiệu quả của sacubitril/valsartan trong điều trị suy tim giảm phân suất tống máu so với các can thiệp điều trị (thuốc) khác được đánh giá như thế nào? 2.2.2. Tìm kiếm các nghiên cứu Việc tìm kiếm nghiên cứu được thực hiện vào ngày 21/12/2019 (tìm kiếm cập nhật vào ngày 12/5/2020) trên 2 cơ sở dữ liệu Pubmed và The Cochrane Library nhằm trích xuất dữ liệu từ các nghiên cứu thực hiện phân tích chi phí - hiệu quả của sacubitril/valsartan trong điều trị bênh nhân suy tim giảm phân suất tống máu. Câu lệnh tìm kiếm được xây dựng bằng phương pháp PICO để xác định các từ khoá theo mô tả như trong bảng dưới đây: Bảng 2.1. Từ khoá cho phương pháp PICO Population Suy tim giảm phân suất tống máu Intervention Sacubitril/valsartan Comparison Cả những nghiên cứu có hoặc không có liệu pháp so sánh Outcome incremential cost – effectiveness ratio (ICER) 23
Các từ đồng nghĩa với các từ khoá được tìm kiếm đầy đủ, kết hợp với toán tử OR và AND để tìm kiếm trên hai cơ sở dữ liệu, đảm bảo không bị sót bất kỳ nghiên cứu nào. Câu lệnh tìm kiếm được sử dụng cho đề tài này: (“cost per additional responder” OR “cost effectiveness” OR “cost-effectiveness” OR “cost efficacy” OR “cost-efficacy” OR “cost benefit” OR “cost-benefit” OR “cost consequence” OR “cost utility” OR “cost-utility” OR “economic evaluation” OR “ICER” OR “health technology assessment” OR “HTA”) AND (“sacubitril/valsartan” OR LCZ696 OR “LCZ-696” OR sacubitril OR “sacubitril-valsartan” OR entresto) 2.2.3. Lựa chọn nghiên cứu Tiêu chuẩn lựa chọn: Nghiên cứu đánh giá đầy đủ chi phí – hiệu quả của sacubitril/valsartan ở một đất nước cụ thể Sử dụng QALY làm kết quả chính Ngôn ngữ tiếng Anh Đối tượng là bệnh nhân suy tim giảm phân suất tống máu Tiêu chuẩn loại trừ: Không phải phân tích chi phí – hiệu quả Không phải thuốc sacubitril/valsartan Không phải bệnh suy tim giảm phân suất tống máu Không sử dụng QALY Không có full-texts Không viết bằng tiếng Anh Việc lựa chọn các nghiên cứu không có giới hạn về thời gian công bố nghiên cứu. 2.2.4. Trích xuất dữ liệu Những nghiên cứu được chọn sau đó được trích xuất những dữ liệu nhằm đưa ra khuyến nghị. Cụ thể những đặc điểm sau được trích xuất: Tác giả, quốc gia thực hiện nghiên cứu 24
Năm công bố nghiên cứu và năm quy đổi giá trị chi phí Quan điểm chi trả Khung thời gian Tỷ lệ chiết khấu Tài trợ Can thiệp so sánh Giá trị ICER Ngưỡng sẵn sàng chi trả Kết luận Kết quả của các phương pháp phân tích độ nhạy. Tính chi phí-hiệu quả của sacubitril/valsartan so với enalapril được đánh giá qua chỉ số ICER (chi phí cần chi thêm cho mỗi đơn vị hiệu quả tăng lên). Nếu giá trị ICER nhỏ hơn ngưỡng chi trả quốc gia, đồng thời kết quả từ các phân tích độ nhạy cho thấy giá trị ICER này là ổn định trong ngưỡng chi trả này, sacubitril/valsartan được kết luận là đạt chi phí-hiệu quả so với enalapril tại quốc gia đó. Để tiến hành so sánh các kết quả trích xuất từ các nghiên cứu, tất cả chi phí được quy đổi ra Dollar Mỹ năm 2020. Đầu tiên, bất kỳ đơn vị tiền tệ nào khác Dollar Mỹ sẽ được đổi về Dollar Mỹ theo tỷ giá trung bình năm đó của Ngân hàng Thế giới, tại năm quy đổi giá trị chi phí của nghiên cứu đó (nếu không có sẽ lấy theo năm công bố nghiên cứu). Ví dụ công thức đổi từ Euro sang USD: Giá trị theo USD = giá trị theo Euro x tỷ giá Euro/USD (tỷ giá trung bình của năm quy đổi). Sau đó giá trị Dollar Mỹ của năm đó được đổi ra giá trị của năm 2020 bằng cách sử dụng tỷ số giá tiêu dùng CPI tại Mỹ (dữ liệu lấy ngày 13/5/2020 trên Tradingeconomics). Công thức cụ thể như sau: Giá trị USD (2020) = Giá trị USD (năm quy đổi) x CPI(2020) / CPI(năm quy đổi) 25
2.2.5. Đánh giá chất lượng các nghiên cứu Bảng kiểm CHEERS[38] được sử dụng để đánh giá chất lượng các nghiên cứu. Trong đó, mỗi nghiên cứu được đánh giá theo từng tiêu chí một trong 24 tiêu chí. Mỗi nghiên cứu sau khi được đánh giá chất lượng theo từng tiêu chí trong 24 tiêu chí của bảng kiểm CHEERS được phân loại vào 4 nhóm dựa trên số tiêu chí mà nghiên cứu đáp ứng được như sau: tốt (đáp ứng 20-24 tiêu chí), khá (đáp ứng 17-19 tiêu chí), trung bình (đáp ứng 14-16 tiêu chí) và dưới trung bình (đáp ứng ít hơn 14 tiêu chí)[26]. Thang điểm phân loại này được sử dụng bởi nhiều nghiên cứu Tổng quan hệ thống trên thế giới. 26
CHƯƠNG 3 - KẾT QUẢ Ở chương này, kết quả của nghiên cứu được trình bày theo ba phần Tìm kiếm nghiên cứu Đánh giá chất lượng nghiên cứu Phân tích nội dung nghiên cứu 3.1. Tìm kiếm nghiên cứu Tổng cộng 52 nghiên cứu được tìm thấy sau khi áp dụng câu lệnh tìm kiếm trên cơ sở dữ liệu. Trong đó, 33 nghiên cứu từ Pubmed và 19 nghiên cứu từ Cochrane Library. Trong đó, Pubmed là hệ thống truy tìm dữ liệu tương tác của Thư viện quốc gia Mỹ (NLM), quản lý các dữ liệu thuộc lĩnh vực y tế, dược học, kinh tế y tế, kinh tế dược, thông tin sinh học, Cochrane Library là bộ sưu tập cơ sở dữ liệu khổng lồ trong giới y khoa, được cung cấp bởi tổ chức Cochrane. Mục đích cốt lõi của Cochrane Library là xây dựng một cơ sở dữ liệu đầy đủ nhất tập hợp các nghiên cứu y học được thực hiện tốt nhất, làm nền tảng dữ liệu cho y học thực chứng. Quá trình loại nghiên cứu trùng lặp, phát hiện 8 nghiên cứu bị trùng lặp giống hệt nhau (cùng một bài nghiên cứu được đăng trên cả hai cơ sở dữ liệu Pubmed và Cochrane Library). 44 nghiên cứu còn lại được tiếp tục chọn lọc bằng cách rà soát tiêu đề và tóm tắt. Sử dụng tiêu chí loại trừ đã nêu ở CHƯƠNG - 2, có 28 nghiên cứu tiếp tục bị loại trừ bởi: Không phải là nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả (n = 20) Không phải thuốc sacubitril/valsartan (n = 1) Không phải bệnh suy tim giảm phân suất tống máu (n = 1) Không sử dụng QALY để tính toán hiệu quả (n = 1) Không có bản toàn văn (n = 5) Tiếp tục đọc bản toàn văn, loại trừ nghiên cứu không viết bằng tiếng anh (n = 1). 27
Cuối cùng, 15 nghiên cứu được chọn cho bài tổng quan hệ thống. Quá trình tìm kiếm nghiên cứu được ghi lại theo sơ đồ PRISMA (Sơ đồ 3.1.). Sơ đồ 3.1. Sơ đồ PRISMA cho quá trình tìm kiếm nghiên cứu Nguồn Pubmed Nguồn Cochrane Library (n = 33) (n = 19) Sau khi loại trùng lặp (n = 44) Rà soát tiêu đề và tóm tắt Số nghiên cứu bị loại trừ (n = 28) (n = 44) Không phải phân tích chi phí – hiệu quả (n = 20) Không phải thuốc sacubitril/valsartan (n = 1) Không phải bệnh HFrEF (n = 1) Không sử dụng QALY (n = 1) Rà soát bản toàn văn Không có full-texts (n = 5) (n = 16) Số nghiên cứu bị loại trừ (n = 1) Không phải tiếng Anh (n = 1) Nghiên cứu đưa vào tổng quan hệ thống (n = 15) 28
3.2. Đánh giá chất lượng nghiên cứu 3.2.1. Phân loại kết quả dựa trên 4 thang điểm tốt, khá, trung bình và dưới trung bình Bảng kiểm CHEERS được sử dụng để đánh giá chất lượng các nghiên cứu. Sử dụng 24 tiêu chí của bảng kiểm CHEERS đối chiếu với từng nghiên cứu trong 15 nghiên cứu tìm được. Kết quả đánh giá chất lượng 15 nghiên cứu như sau: 14 nghiên cứu (khoảng 93%) có chất lượng tốt 1 nghiên cứu (khoảng 6%) có chất lượng khá (nghiên cứu của Ramos và cộng sự tại Hà Lan 2017). Có 3 nghiên cứu đạt tuyệt đối cả 24 tiêu chí bao gồm các nghiên cứu: Chin và cộng sự tại Úc 2019, Krittayaphong và cộng sự tại Thái Lan 2018, van der Pol và cộng sự tại Đức 2019. Sacubitril/valsartan là thuốc mới được chấp nhận trên thị trường các nước từ năm 2015. Vì vậy, tất cả 15 nghiên cứu tìm được đều là những nghiên cứu thực hiện trong 4 năm gần đây (2016 – 2019). Như vậy, mới chỉ trong 4 năm, số lượng nghiên cứu được coi là nhiều (15 nghiên cứu) và chất lượng các nghiên cứu là cao. 29
3.2.2. Đánh giá các nghiên cứu theo từng tiêu chí trong bộ 24 tiêu chí Bảng 3.1. Đánh giá chất lượng nghiên cứu theo 24 tiêu chí bảng kiểm CHEERS STT Tiêu đề & tóm tắt Số nghiên cứu đáp ứng 1 Tiêu đề 15 2 Tóm tắt 14 Đặt vấn đề 3 Bối cảnh & mục tiêu 15 Phương pháp 4 Đối tượng 14 5 Bối cảnh và địa điểm 15 6 Quan điểm nghiên cứu 13 7 Can thiệp so sánh 11 8 Khung thời gian 14 9 Tỉ lệ chiết khấu 13 10 Sự lựa chọn hiệu quả đầu ra 15 11 Đo lường hiệu quả 15 12 Đo lường và lượng giá hiệu quả dựa 14 trên mức độ ưa chuộng 13 Nguồn dữ liệu & ước tính chi phí 15 14 Đơn vị tiền tệ & tỷ giá 8 15 Lựa chọn mô hình 14 16 Các phép giả định trong mô hình 12 17 Các phép phân tích 15 Kết quả 18 Các tham số của nghiên cứu 15 19 Kết quả chi phí – hiệu quả 15 20 Sự bất định của phép đo lường 15 21 Sự không nhất quán của tham số 15 Bàn luận 22 Bàn luận 15 Khác 23 Tài trợ & tác động 12 24 Bất đồng quan điểm 10 Tiêu chí được đáp ứng ít nhất là “Đơn vị tiền tệ & tỷ giá” khi chỉ có 8 nghiên cứu đáp ứng, còn lại 7 nghiên cứu không đáp ứng được do các tác giả không nói rõ cách quy đổi đơn vị tiền tệ theo thời điểm nghiên cứu, cũng như 30
không đề cập cách hiệu chỉnh tỷ giá tiền tệ từ nguồn dữ liệu sang thời điểm nghiên cứu. Tiêu chí được đáp ứng ít thứ hai là “Bất đồng quan điểm” (Mô tả toàn bộ những xung đột lợi ích tiềm tàng có thể xảy ra tuân thủ quy định đăng tải của các tạp chí) với 10 nghiên cứu đáp ứng. Năm nghiên cứu còn lại không đề cập đến việc trong quá trình nghiên cứu, các tác giả có bất đồng gì không. 10 nghiên cứu có đề cập tới vấn đề này, bất đồng tiềm năng trong nghiên cứu chủ yếu do một vài tác giả trong nhóm tác giả có thể được nhận tài trợ từ Norvatis. Tiêu chí được đáp ứng ít thứ ba là “can thiệp so sánh” (Mô tả các phương án can thiệp hoặc lựa chọn được đưa vào so sánh và nêu rõ lý do vì sao nó được lựa chọn) với chỉ 11 nghiên cứu đáp ứng. Trong 11 nghiên cứu này, 9 nghiên cứu có can thiệp so sánh là enalapril, 1 nghiên cứu so sánh sacubitril/valsartan với lisinopril và 1 nghiên cứu dùng máy khử rung tim. 4 nghiên cứu còn lại không đề cập tại sao việc chọn can thiệp enalapril để so sánh là phù hợp. Tiêu chí được đáp ứng ít thứ tư là “Tài trợ & tác động” (Mô tả nghiên cứu được tài trợ như thế nào, vai trò của nhà/cơ quan tài trợ trong khâu xác định vấn đề, thiết kế, tiến hành và báo cáo kết quả phân tích. Mô tả toàn bộ những nguồn hỗ trợ không phải bằng tiền khác (nếu có)) với 12 nghiên cứu đáp ứng. 3 nghiên cứu còn lại không đáp ứng bao gồm: 1 nghiên cứu không đề cập tới việc nghiên cứu có được tài trợ không. 2 nghiên cứu có đề cập nhà tài trợ nhưng không báo cáo cụ thể tác động của nhà tài trợ tới quá trình thực hiện nghiên cứu. Cùng được đáp ứng ít thứ tư với chỉ 12 nghiên cứu đáp ứng là tiêu chí “Các phép giả định dùng trong mô hình” (Mô tả chi tiết cấu trúc và các phép giả định sử dụng cho mô hình). Ba nghiên cứu không đáp ứng đều do không đề cập hay mô tả chi tiết cấu trúc và các phép giả định sử dụng cho mô hình. Có 12 trong số 24 tiêu chí được tất cả 15 nghiên cứu đáp ứng đầy đủ. 31
3.2.3. Đánh giá cụ thể từng nghiên cứu theo từng tiêu chí bảng kiểm CHEERS Bảng 3.2. Kết quả so sánh các nghiên cứu cụ thể với từng tiêu chí của Bảng kiểm CHEERS Ademi Borges McMurray Chin Gaziano Tiêu đề & tóm tắt Tiêu đề      Tóm tắt     Đặt vấn đề Bối cảnh & mục tiêu      Phương pháp Đối tượng      Bối cảnh và địa điểm      Quan điểm nghiên cứu      Can thiệp so sánh     Khung thời gian      Tỉ lệ chiết khấu      Sự lựa chọn hiệu đầu ra      Đo lường hiệu quả      Đo lường và lượng giá hiệu quả      dựa trên mức độ ưa chuộng Nguồn dữ liệu & ước tính chi phí      Đơn vị tiền tệ & tỷ giá    Lựa chọn mô hình      Các phép giả định trong mô hình    Các phép phân tích      Kết quả Các tham số của nghiên cứu      Kết quả chi phí – hiệu quả      Sự bất định của phép đo lường      Sự không nhất quán của tham số      Bàn luận Bàn luận      Khác Tài trợ & tác động     Bất đồng quan điểm   TỔNG ĐIỂM 21 20 23 24 21 32
King Krittayaphong Liang Park Ramos Tiêu đề & tóm tắt Tiêu đề      Tóm tắt      Đặt vấn đề Bối cảnh & mục tiêu      Phương pháp Đối tượng      Bối cảnh và địa điểm      Quan điểm nghiên cứu      Can thiệp so sánh     Khung thời gian     Tỉ lệ chiết khấu    Sự lựa chọn hiệu đầu ra      Đo lường hiệu quả      Đo lường và lượng giá hiệu quả dựa     trên mức độ ưa chuộng Nguồn dữ liệu & ước tính chi phí      Đơn vị tiền tệ & tỷ giá    Lựa chọn mô hình     Các phép giả định trong mô hình     Các phép phân tích      Kết quả Các tham số của nghiên cứu      Kết quả chi phí – hiệu quả      Sự bất định của phép đo lường      Sự không nhất quán của tham số      Bàn luận Bàn luận      Khác Tài trợ & tác động     Bất đồng quan điểm    TỔNG ĐIỂM 21 24 21 23 19 33
van der Pol van der Pol Sandhu Zaca Zueger 2019 2017 Tiêu đề & tóm tắt Tiêu đề      Tóm tắt      Đặt vấn đề Bối cảnh & mục tiêu      Phương pháp Đối tượng     Bối cảnh và địa điểm      Quan điểm nghiên cứu     Can thiệp so sánh    Khung thời gian      Tỉ lệ chiết khấu      Sự lựa chọn hiệu đầu ra      Đo lường hiệu quả      Đo lường và lượng giá hiệu quả      dựa trên mức độ ưa chuộng Nguồn dữ liệu & ước tính chi phí      Đơn vị tiền tệ & tỷ giá   Lựa chọn mô hình      Các phép giả định trong mô hình      Các phép phân tích      Kết quả Các tham số của nghiên cứu      Kết quả chi phí – hiệu quả      Sự bất định của phép đo lường      Sự không nhất quán của tham số      Bàn luận Bàn luận      Khác Tài trợ & tác động     Bất đồng quan điểm      TỔNG ĐIỂM 22 24 21 22 23 Bảng 3.3. Tần số điểm đánh giá chất lượng của 15 nghiên cứu Khá Tốt Số điểm 19 20 21 22 23 24 Tần số 1 1 5 2 3 3 34
Nghiên cứu có điểm số thấp nhất (19 điểm) và cũng là nghiên cứu duy nhất có chất lượng khá là nghiên cứu của Ramos và cộng sự tại Hà Lan 2017. Nghiên cứu này đã không thực hiện tốt 5 tiêu chí sau: Khung thời gian: Tác giả có nêu khung thời gian đời người nhưng không có bất kỳ giải thích nào cho sự lựa chọn khung thời gian này. Lựa chọn mô hình: Không đề cập tới mô hình được chọn trong nghiên cứu và cũng không có sơ đồ cho mô hình. Các phép giả định trong mô hình: Không nêu bất kỳ giả định nào cho mô hình. Tài trợ và tác động: Không đề cập trong nghiên cứu. Bất đồng quan điểm: Không đề cập trong nghiên cứu. 3.3. Phân tích nội dung nghiên cứu Tất cả 15 nghiên cứu lấy đối tượng từ nghiên cứu lâm sàng PARADIGM- HF và các dữ liệu trích xuất bao gồm tỷ lệ tử vong, tỷ lệ chuyển trạng thái sức khoẻ, tỷ lệ nhập viện, tỷ lệ gặp tác dụng phụ trầm trọng, Xét về cách ước lượng QALY, tất cả nghiên cứu đều sử dụng bộ câu hỏi EQ-5D, với dữ liệu đầu vào để tính toán QALY là những dữ liệu trích xuất từ nghiên cứu PARADIGM-HF. Nội dung 15 nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả của sacubitril/valsartan trong điều trị suy tim giảm phân suất tống máu được tổng hợp lần lượt theo 11 nội dung: Tác giả và quốc gia thực hiện nghiên cứu, năm công bố nghiên cứu và năm quy đổi giá trị chi phí – hiệu quả, quan điểm nghiên cứu, khung thời gian chạy mô hình, mức chiết khấu, nguồn tài trợ nghiên cứu, tên can thiệp so sánh với sacubitril/valsartan, giá trị ICER (theo giá trị gốc và giá trị quy đổi USD 2020), ngưỡng chi trả, kết quả nghiên cứu và kết quả các phân tích độ nhạy. Các nội dung này được trình bày cụ thể trong bảng 3.4. 35
Bảng 3.4. Tổng hợp đặc điểm & nội dung 15 nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả so sánh sacubitril/valsartan với các phương pháp điều trị cho bệnh nhân suy tim giảm phân suất tống máu. Chiết Can Năm Khung ICER – giá trị Nghiên cứu Quan khấu (chi thiệp Ngưỡng Kết quả công thời Tài trợ gốc (giá trị quy Kết quả phân tích độ nhạy (Quốc gia) điểm phí, so chi trả nghiên cứu bố gian đổi USD 2020) QALY) sánh Trong phân tích DSA, ICER tỏ ra ổn Ademi và CS Hệ thống SV Đời 25,684 CHF 50,000 định. [6] 2017 y tế Thuỵ 3%, 3% Novartis với Đạt người (27,628 $) CHF Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả Thuỵ Sỹ Sỹ ENA 50,000 CHF thì ICER đạt 99%. Trong phân tích DSA, ICER ổn định và Borges và CS SV Đời 22,702 € luôn nhỏ hơn 36,059 €. Trong phân tích [8] 2019 Xã hội 5%, 5% Novartis với 30,000 € Đạt người (25,685 $) PSA, với ngưỡng chi trả 30,000 € thì Bồ Đào Nha ENA ICER đạt 74% Trong phân tích DSA, ICER ổn định và SV Chin và CS [9] Hệ thống 40,513 AUD 50,000 luôn nhỏ hơn 50,000 AUD. Trong phân 2019 20 năm 5%, 5% Không với Đạt Úc y tế Úc (28,647 $) AUD tích PSA, với ngưỡng chi trả 50,000 ENA AUD thì ICER đạt 74% Cơ quan Trong phân tích DSA, ICER ổn định và Gaziano và CS SV chi trả 45,017 $ hầu hết nhỏ hơn 50,000 $. Trong phân [14] 2016 30 năm 3%, 3% Norvatis với 50,000 $ Đạt dịch vụ y (48,439 $) tích PSA, với ngưỡng chi trả 70,000 $ Mỹ ENA tế Mỹ thì ICER đạt 95% 36
Chiết Can Năm Khung ICER – giá trị Nghiên cứu Quan khấu (chi thiệp Ngưỡng công thời Tài trợ gốc (giá trị quy Kết luận Kết quả phân tích độ nhạy (Quốc gia) điểm phí, so chi trả bố gian đổi USD 2020) QALY) sánh 2016 Cơ quan Trong phân tích DSA, ICER ổn định. King và CS SV 50,000$ Không đạt (tỷ giá trả phí Đời 50,959 $ Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả [18] 3%, 3% Không với $ bảo hiểm người (55,525 $) 50,000 $ và 100,000 $ thì ICER đạt 57% Mỹ ENA 100,000$ Đạt 2015) y tế ở Mỹ và 80% 2018 Krittayaphong (giá trị Hệ thống SV Trong phân tích DSA, ICER ổn định. Đời 162,276 THB 160,000 và CS [19] quy y tế Thái 3%, 3% Không với Không đạt Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả người (5,195 $) THB Thái Lan đổi Lan ENA 160,000 THB thì ICER đạt 48% 2017) Trong phân tích DSA, thay đổi biến tỷ lệ 30,000 Cơ quan Không đạt tử vong do biến cố tim mạch, ICER biến SGD Liang và CS chi trả SV thiên từ 41,019 SGD đến 1,447,103 74,592 SGD [20] 2017 dịch vụ y 10 năm 3%, 3% Không với SGD. (58,189 $) tế ENA Singapore 50,000 Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả Singapore Không đạt SGD 30,000 và 50,000 SGD thì ICER đạt 1% và 12% 37
Chiết Can Năm Khung ICER – giá trị Nghiên cứu Quan khấu (chi thiệp Ngưỡng công thời Tài trợ gốc (giá trị quy Kết luận Kết quả phân tích độ nhạy (Quốc gia) điểm phí, so chi trả bố gian đổi USD 2020) QALY) sánh 3.5%, € 20,393 Hệ thống 3.5% € 35,793 Đạt (24,293 $) Trong các phân tích độ nhạy, giá trị McMurray và y tế 3 (Anh) ICER đều ổn định và nằm trong ngưỡng CS [21] quốc gia 3%, 3% SV chi trả ở mỗi quốc gia. Vương quốc Vương Đời € 22,620 2017 (Đan Novartis với € 33,624 Đạt Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả Anh, Đan quốc Anh, người (26,946 $) Mạch) ENA như cột bên, ICER ở lần lượt 3 quốc gia Mạch và Đan đạt 94%; 84% và 95%. Colombia Mạch và 5%, 5% € 11,200 Colombia (Colombi € 16,000 Đạt (13,341 $) a) SV Cơ quan 12,722 $ Trong phân tích DSA, ICER ổn định và với 20,000 $ Đạt chi trả (12,851 $) luôn nhỏ hơn ngưỡng chi trả 20,000 $. Park và CS[25] Đời ENA 2019 dịch vụ y 5%, 5% Novartis Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả Hàn Quốc người SV tế Hàn 11,970 $ 20,000 $ ICER của SV so với ENA và với 20,000 $ Đạt Quốc (12,092 $) SV so với ARB đạt 87.6% và 89%. ARB Ramos và SV Trong phân tích DSA, ICER ổn định. Đời 17,600 € CS[27] 2017 Xã hội 4%, 1.5% Novartis với 50,000 € Đạt Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả người (20,966 $) Hà Lan ENA 50,000 € thì ICER đạt 99.8% 38
Chiết Can Năm Khung ICER – giá trị Nghiên cứu Quan khấu (chi thiệp Ngưỡng công thời Tài trợ gốc (giá trị quy Kết luận Kết quả phân tích độ nhạy (Quốc gia) điểm phí, so chi trả bố gian đổi USD 2020) QALY) sánh Sandhu và Sở SV Trong phân tích DSA, ICER ổn định. Đời 47,053 $ CS[29] 2016 Xã hội 3%, 3% thương với 100,000 $ Đạt Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả người (450,630 $) Mỹ binh Mỹ LIS 100,000 $ thì ICER đạt 99.4% van der Pol và Cơ quan SV Đời 19,300 € Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả CS[32] 2019 bảo hiểm 3%, 3% Không với 18,250 € Không đạt người (21,836 $) 19,300 € thì ICER đạt 41% Đức y tế Đức ENA Đạt với giá Cơ quan Trong phân tích DSA, ICER ổn định. van der Pol và SV thuốc chi trả Đời 19,113 € Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả CS[33] 2017 4%, 1.5% Không với 20,000 € <14.14 € dịch vụ y người (22,768 $) 20,000 € thì ICER đạt 75% (giá thuốc Hà Lan ENA (16.84 $) tế Hà Lan 5.25 €/ngày) 1 ngày Cơ quan SV Giảm 13,302 € Zaca [35] chi trả Không Không đề Trong phân tích PSA, SV trội (giảm chi 2018 10 năm 3%, 3% với (16,110 $) và tăng Đạt Italia dịch vụ y đề cập cập phí và tăng QALY) so với ICD đạt 80% ICD 0.14 QALY tế Italia 39
Chiết Can Năm Khung ICER – giá trị Nghiên cứu Quan khấu (chi thiệp Ngưỡng công thời Tài trợ gốc (giá trị quy Kết luận Kết quả phân tích độ nhạy (Quốc gia) điểm phí, so chi trả bố gian đổi USD 2020) QALY) sánh Cơ quan Zueger và SV chi trả 143,891 $ Trong phân tích PSA, với ngưỡng chi trả CS[47] 2018 5 năm 3%, 3% Không với 100,000 $ Không đạt dịch vụ y (147,679 $) 100,000 $ thì ICER đạt 10% Mỹ ENA tế Mỹ Chú thích. ARB (Angiotensin receptor blockers): thuốc chẹn thụ thể angiotensin, AUD: đồng Dollar Úc, CHF: đồng Franc Thuỵ Sỹ, CS: cộng sự, SV: sacubitril/valsartan, DSA (Deterministic Sensitivity Analysis): Phân tích độ nhạy tất định, ENP: enalapril, ICD (Implantable Cardioverter Defibrillator): máy khử rung tim, PSA (Probability Sensitivity Analysis): Phân tích độ nhạy xác suất, LIS: lisinopril, $: đồng Dollar Mỹ, SGD: đồng Dollar Singapore, THB: đồng Bạt Thái Lan, €: đồng Euro. 40
3.3.1. Tác giả và quốc gia thực hiện nghiên cứu, năm công bố nghiên cứu và năm quy đổi giá trị chi phí – hiệu quả 12 nghiên cứu thực hiện ở các quốc gia phương tây (Mỹ, châu Âu và Úc) o 4 nghiên cứu thực hiện ở Mỹ: Gaziano và cộng sự 2016, King và cộng sự 2016, Sandhu và cộng sự 2016, Zueger và cộng sự 2018 o 7 nghiên cứu thực hiện tại châu Âu với 7 nước (Thuỵ Sỹ, Bồ Đào Nha, Vương quốc Anh, Đan Mạch, Hà Lan, Đức và Italia) o 1 nghiên cứu tiến hành tại Úc: Chin và cộng sự 2019 3 nghiên cứu thực hiện ở ba nước châu Á : Thái Lan, Hàn Quốc, Singapore. 3.3.2. Năm công bố nghiên cứu và năm quy đổi giá trị chi phí – hiệu quả Tất cả 15 nghiên cứu được công bố trong năm năm trở lại đây (2016 – 2019). Có 2 nghiên cứu có thời gian công bố nghiên cứu và năm quy đổi giá trị chi phí – hiệu quả không giống nhau. Cụ thể, nghiên cứu của King và cộng sự tại Mỹ công bố năm 2016 nhưng sử dụng tỷ giá năm 2015, nghiên cứu của Krittayaphong và cộng sự tại Thái Lan 2018 sử dụng tỷ giá năm 2017. 3.3.3. Quan điểm nghiên cứu 12 nghiên cứu thực hiện trên quan điểm nhà cung cấp dịch vụ y tế hoặc tổ chức chi trả bên thứ ba (với hai loại chi phí chính là chi phí thuốc và viện phí) và ba nghiên cứu thực hiện trên quan điểm xã hội. Trong đó có 8 nghiên cứu đạt và 4 nghiên cứu không đạt chi phí – hiệu quả. 3 nghiên cứu thực hiện trên quan điểm xã hội: Trong đó, chỉ một nghiên cứu của Ramos và cộng sự ở Hà Lan 2017 tính chi phí gián tiếp do giảm sức lao động và các chi phí không y tế trực tiếp khác (chi phí đi lại, chi phí người chăm sóc, ). Cả 3 nghiên cứu này đều có kết quả sacubitril/valsartan đạt chi phí – hiệu quả so với enalapril 41
3.3.4. Khung thời gian chạy mô hình 14 nghiên cứu chạy mô hình theo khung thời gian đời người hoặc được coi là đời người (tất cả bệnh nhân đều tử vong sau khi chạy xong mô hình). Nghiên cứu của Zueger áp dụng khung thời gian 5 năm vì cho rằng nghiên cứu lâm sàng nền móng PARADIGM-HF có khung thời gian 28 tháng, ngoại suy ra khung thời gian đời người sẽ gây nhiều sai số. 3.3.5. Mức chiết khấu Chiết khấu thể hiện giá trị của thời gian lên giá trị tiền. Chiết khấu không liên quan tới lạm phát. Con người thích nhận tiền ngay thời điểm hiện tại hơn là nhận tiền vào thời điểm nào đó trong tương lai bởi sự rủi ro và bất định trong tương lai. Bởi vậy, giá trị tiền nhận được hôm nay được coi là đáng giá hơn cùng một số tiền nhưng được hứa hẹn trong tương lai. Mức điều chỉnh này gọi là mức chiết khấu[43]. Toàn bộ 15 nghiên cứu đều sử dụng tỷ lệ chiết khấu cho cả chi phí và QALY theo khuyến cáo từ nhiều nghiên cứu phân tích kinh tế. 3.3.6. Nguồn tài trợ nghiên cứu 14 nghiên cứu nêu nguồn tài trợ gồm có: 6 nghiên cứu nêu rõ nghiên cứu được tài trợ bởi Norvatis 1 nghiên cứu được tài trợ bở Sở thương binh Mỹ 7 nghiên cứu không nhận bất cứ tài trợ nào 1 nghiên cứu không đề cập về vấn đề tại trợ nghiên cứu 3.3.7. Can thiệp so sánh với sacubitril/valsartan 14 nghiên cứu sử dụng can thiệp so sánh là thuốc ức chế men chuyển: 13 nghiên cứu sử dụng can thiệp so sánh là enalapril 1 nghiên cứu sử dụng can thiệp so sánh là lisinopril 1 nghiên cứu sử dụng can thiệp máy phá rung cấy được ICD. Nghiên cứu này là nghiên cứu duy nhất cho kết quả sacubitril/valsartan vừa giảm chi phí vừa tăng hiệu quả. 42
3.3.8. Giá trị ICER Các nghiên cứu sử dụng đơn vị tiền tệ khác nhau (đồng Franc Thuỵ Sĩ, đồng Euro, đồng Dollar Mỹ, đồng Bạt Thái Lan, ) nên tất cả được quy đổi sang dollar Mỹ tại thời điểm 15/5/2020 bằng cách sử dụng chỉ số giá tiêu dùng CPI tại Mỹ và tỷ giá hối đoái của ngân hàng thế giới (dữ liệu lấy trên tradingeconomics). Sau khi quy đổi thu được kết quả: So sánh ICER trong 15 nghiên cứu: ICER biến thiên trong khoảng từ thấp nhất 5,195 $ (Kittayaphong Thái Lan) đến cao nhất 143,891 $ (Zueger Mỹ) So sánh ICER của 7 nước châu Âu (Vương quốc Anh, Đan Mạch, Thuỵ Sỹ, Đức, Italia, Hà Lan và Bồ Đào Nha): ICER dao động trong khoảng từ 20,966 $ (Ramos và cộng sự ở Hà Lan) đến 27,628 $ (Ademi và cộng sự ở Thuỵ Sỹ). So sánh ICER của 3 quốc gia châu Á , ICER cụ thể lần lượt là 5,195 $ tại Thái Lan, 12,851 $ tại Hàn Quốc và cao nhất 58,189 $ tại Singapore. 3.3.9. Ngưỡng sẵn sàng chi trả Ngưỡng sẵn sàng chi trả là khác nhau ở các quốc gia. Ngưỡng sẵn sàng chi trả thấp nhất là tại Thái Lan (160,000 Bạt Thái Lan xấp xỉ 5,000 $) và cao nhất tại Mỹ 150,000 $ (Zueger và cộng sự) Tuy nhiên, ngay cùng một quốc gia, ngưỡng chi trả cũng không thống nhất. Ví dụ tại Mỹ, ngưỡng chi trả có thể là 50,000 $, 100,000 $, 150,000 $ hoặc cao hơn. 3.3.10. Kết quả nghiên cứu 11 nghiên cứu (khoảng 73%) có kết quả sacubitril/valsartan đạt chi phí – hiệu quả. Trong đó: o 9 nghiên cứu so sánh với enalapril o 1 nghiên cứu so sánh với lisinopril (một thuốc có cơ chế ức chế men chuyển angiotensin giống enalapril) o 1 nghiên cứu so sánh với thủ thuật cấy máy khử rung tim. 43
4 nghiên cứu (khoảng 27%) cho kết quả sacubitril/valsartan không đạt chi phí – hiệu quả so với enalapril Trong 4 nghiên cứu cho kết quả sacubitril/valsartan không đạt chi phí – hiệu quả so với enalapril, tất cả 4 nghiên cứu không được tài trợ bởi Novartis, trong đó 2 nghiên cứu được thực hiện ở châu Á (Thái Lan, Singapore). 3.3.11. Kết quả phân tích độ nhạy Tất cả 15 nghiên cứu sử dụng 2 phép phân tích độ nhạy PSA (Phân tích độ nhạy xác suất) và DSA (Phân tích độ nhạy tất định). Trong đó, yếu tố tỷ lệ tử vong là biến số bất định gây tác động mạnh nhất tới kết quả ICER, yếu tố tác động mạnh thứ nhì là chi phí thuốc sacubitril/valsartan. Ngoài 2 yếu tố này, các nghiên cứu chỉ ra ICER không dao động mạnh và vẫn nằm dưới ngưỡng chi trả với những biến số bất định còn lại. 44
CHƯƠNG 4 - BÀN LUẬN 4.1. Kết quả đề tài Về chất lượng mỗi nghiên cứu theo đánh giá của bảng kiểm CHEERS: Trong 15 nghiên cứu, có 14 nghiên cứu (khoảng 93%) có chất lượng tốt, trong đó, 3 nghiên cứu đạt tuyệt đối cả 24 tiêu chí bao gồm các nghiên cứu. Sacubitril/valsartan là thuốc mới được cấp phép lưu hành trên thị trường các nước từ năm 2015. Vì vậy, tất cả 15 nghiên cứu tìm được đều là những nghiên cứu thực hiện trong 4 năm gần đây (2016 – 2019). Như vậy, mới chỉ trong 4 năm, số lượng nghiên cứu tìm được là nhiều (15 nghiên cứu) và chất lượng các nghiên cứu là cao, chứng tỏ sacubitril/valsartan nhận được sự quan tâm từ nhiều quốc gia và nền y tế trên thế giới. Vì vậy, việc tiến hành các nghiên cứu chi phí – hiệu quả để làm cơ sở xem xét đưa sacubitril/valsartan vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế cần được quan tâm và sớm triển khai thực hiện. Sacubitril/valsartan hầu hết đạt được chi phí – hiệu quả so với can thiệp so sánh ở các quốc gia phương Tây (bao gồm các nước Mỹ, châu Âu và Úc), trừ nghiên cứu của King và cộng sự 2016 ở Mỹ, sacubitril/valsartan so với enalapril không đạt ở ngưỡng chi trả 50,000 $ nhưng đạt ở ngưỡng chi trả 100,000 $. Nghiên cứu ở ba nước châu Á , chỉ một kết quả đạt chi phí – hiệu quả là nghiên cứu của Park và cộng sự 2018 ở Hàn Quốc, nhưng không đạt chi phí – hiệu quả ở Thái Lan (theo nghiên cứu của Krittayaphong và cộng sự 2018) và ở Singapore (theo nghiên cứu của Liang và cộng sự 2017). Nghiên cứu của Krittayaphong và cộng sự 2018 đáp ứng đầy đủ 24 tiêu chí của bảng kiểm CHEERS nên nó là nghiên cứu có chất lượng tốt. Hơn nữa, Thái Lan là đất nước có tương đồng về y tế và kinh tế - xã hội với nước ta nên có thể xem xét kỹ hơn nghiên cứu này để làm gợi ý cho các khuyến nghị về sacubitril/valsartan ở thực tế Việt Nam. Về quan điểm nghiên cứu: 12 trên 15 nghiên cứu tính dữ liệu chi phí trên quan điểm cơ quan chi trả chi phí y tế hoặc tổ chức chi trả bên thứ ba (gồm bảo hiểm y tế của chính phủ, công ty bảo hiểm và những tổ chức chi trả hoàn toàn hoặc một phần chi phí) với hai loại chi phí thuốc và viện phí được đưa vào nghiên cứu. 45
Trong 3 nghiên cứu sử dụng quan điểm xã hội: Nghiên cứu của Borges và cộng sự ở Bồ Đào Nha 2019 và nghiên cứu của Sandhu và cộng sự ở Mỹ 2016 báo cáo thực hiện trên quan điểm xã hội, nhưng nghiên cứu không có chi phí gián tiếp do mất sức lao động. Dù điều này không được các tác giả đề cập và giải thích, kết quả của hai nghiên cứu này có thể không thay đổi nhiều do tuổi trung bình của đối tượng nghiên cứu trong PARADIGM-HF là xấp xỉ 63 tuổi, độ tuổi nghỉ hưu ở nhiều quốc gia. Việt Nam khuyến cáo và sử dụng quan điểm người chi trả bởi: Xây dựng tính toán gói chi phí dễ dàng và rõ ràng hơn. Đối với những gói quyền lợi như Bảo hiểm y tế, quan điểm từ phía người nắm giữ quỹ là quan trọng. Như vậy, quan điểm của 12 nghiên cứu sử dụng quan điểm người chi trả sẽ phù hợp hơn với điều kiện thực tế tại Việt Nam. Trong 12 nghiên cứu này có 8 nghiên cứu đạt và 4 nghiên cứu không đạt chi phí – hiệu quả. Sự ảnh hưởng của việc chọn khung thời gian tới kết quả ICER: Thử nghiệm lâm sàng PARADIGM-HF thực hiện trong 27 tháng khiến các nghiên cứu phân tích chi phí - hiệu quả phải sử dụng phép ngoại suy cho khung thời gian đời người. Các nghiên cứu chỉ ra sự thay đổi khung thời gian tác động mạnh tới giá trị ICER. Cụ thể, King và cộng sự 2017 tính toán khoảng giá trị ICER 249,411 $ ở khung thời gian 3 năm, 50,959 $ nếu khung thời gian là đời người. Gaziano và cộng sự 2016 cho thấy điều tương tự, giá trị ICER là 165,964 $ nếu khung thời gian 27 tháng. Sandhu và cộng sự 2016 cũng tính được ICER là 120,623 $ ở khung thời gian 27 tháng. Zueger và cộng sự 2018 chạy phân tích độ nhạy cho khung thời gian 3 năm, 5 năm, 10 năm, 30 năm cũng cho ra giá trị ICER giảm dần 223,344 $ - 143,891 $ - 89,824 $ - 67,997 $. Điều này chỉ ra lợi ích dài hạn của sacubitril/valsartan. 14 trên 15 nghiên cứu sử dụng khung thời gian đời người. Do suy tim là bệnh mãn tính, việc sử dụng thuốc sacubitril/valsartan có thể chỉ cho chi phí – hiệu quả khi dùng nhiều năm nên khung thời gian đời người nên được cân nhắc sử dụng. 46
Từ những thông tin trên, tôi đưa ra kiến nghị, nhà hoạch định chính sách tại Việt Nam nên chi trả cho thuốc sacubitril/valsartan từ sớm và dài hạn bởi giá trị ICER ngày càng giảm khi dùng thuốc lâu dài. Hầu hết nghiên cứu sử dụng khung thời gian là đời người nên tôi khuyến nghị việc thực hiện một nghiên cứu chi phí – hiệu quả ở Việt Nam cũng nên lấy khung thời gian đời người. Về tác động của nguồn tài trợ: Thuốc được nghiên cứu và phát triển bởi Novartis. Trong số 15 nghiên cứu, sáu nghiên cứu (40%) được tài trợ bởi Novartis, ba nghiên cứu không nêu hoặc nêu không rõ ràng nhà tài trợ cũng như tác động của nhà tài trợ tới các công đoạn trong quá trình nghiên cứu, sáu nghiên cứu còn lại có 5 nghiên cứu không nhận tài trợ từ bất cứ tổ chức nào và 1 nghiên cứu tài trợ bởi Sở thương binh Mỹ. Nhiều tác giả phụ là nhân viên công ty Norvatis và tham gia vào quá trình thiết kế nghiên cứu. Công ty Norvatis cũng trực tiếp trả lương và cung cấp nhiều lợi ích khác cho nhiều tác giả tham gia. Bốn nghiên cứu cho kết quả không đạt được chi phí – hiệu quả đều là các nghiên cứu không được tài trợ bởi Novartis, bao gồm các nghiên cứu của King và cộng sự 2016 (Mỹ), Prittayaphong và cộng sự 2018 (Thái Lan), Liang và cộng sự 2017 (Singapore) và van der Pol và cộng sự 2019 (Đức). Điều này gợi ý sự tài trợ của Novartis có thể có tác động nhất định tới kết quả của nghiên cứu. Dù các nghiên cứu đều được kiểm duyệt bởi các tạp chí uy tín và không có sự vi phạm nào được báo cáo, kết quả cho thấy có một tỷ lệ cao những nghiên cứu không đạt chi phí – hiệu quả không được Norvatis tài trợ. Việt Nam nên cân nhắc việc có sử dụng hay không nguồn nhận tài trợ từ Norvatis khi tiến hành phân tích chi phí – hiệu quả của sacubitril/valsartan tại Việt Nam. Rộng hơn, Việt Nam nên cân nhắc việc có sử dụng hay không nguồn tài trợ từ công ty sở hữu thuốc cho nghiên cứu chi phí – hiệu quả thuốc của chính công ty đó. Ngưỡng chi trả giữa các quốc gia có sự khác biệt lớn. Nghiên cứu của King và cộng sự tại Mỹ 2016 cho biết ngưỡng chi trả quốc gia Mỹ có thể lên đến 150,000 $ nhưng Thái Lan có ngưỡng chi trả khoảng 5,000 $. Ngay tại Mỹ, 47
ngưỡng chi trả quốc gia cũng không có tiêu chuẩn chung khi ngưỡng chi trả nhận giá trị 50,000 $, 100,000 $, 150,000 $ hoặc hơn. Các quốc gia châu Âu có ngường chi trả khá đồng đều nhau 20,000 – 30,000 Euro. Hiện nay Việt Nam chưa có ngưỡng sẵn sàng chi trả cụ thể nên đang sử dụng khuyến cáo từ WHO. Tuy nhiên, ngưỡng này rất dao động (từ 50 triệu đồng đến 150 triệu đồng). Vì vậy, để đảm bảo tính đầy đủ và hiệu quả, Việt Nam cần sớm triển khai và hoàn thiện nghiên cứu xác định ngưỡng sẵn sàng chi trả. Về chi phí thuốc: Theo nghiên cứu của Krittayaphong và cộng sự 2018 ở Thái Lan, phân tích độ nhạy tất định với tham số chi phí thuốc, chỉ ra chi phí thuốc cao khiến thuốc không đạt chi phí – hiệu quả. Ở Singapore, theo nghiên cứu của Liang và cộng sự 2017, giá thuốc sacubitril/valsartan cần giảm từ 32% đến 70% để thuốc đáp ứng ngưỡng chi trả tại nước này. Zueger và cộng sự 2018 cùng van der Pol cùng cộng sự 2017 có cùng quan điểm khi báo cáo rằng giá thuốc biến thiên ảnh hưởng mạnh tới kết quả ICER trong phân tích độ nhạy khiến thuốc có thể không đạt ngưỡng sẵn sàng chi trả. Thuốc generic của sacubitril/valsartan có thể có mặt trên thị trường vào năm 2024-2029[18], khi ấy chi phí thuốc giảm có thể dẫn đến sự giảm của giá trị ICER. Vấn đề giảm giá thuốc do sự xuất hiện của thuốc generic chỉ được nghiên cứu của King và cộng sự 2016 tại Mỹ đề cập nhưng các tác giả không thể ước tính được chi phí này nên cuối cùng đã không đưa vào nghiên cứu. Zueger và cộng sự 2018 chỉ ra vấn đề giảm giá thuốc do sự xuất hiện của thuốc generic và áp dụng khung thời gian 5 năm để giải quyết vấn đề này. Như vậy, khi thực hiện phân tích chi phí – hiệu quả ở Việt Nam, giá thuốc có thể là yếu tố ảnh hưởng lớn tới chỉ số ICER và sacubitril/valsartan có thể không đạt chi phí – hiệu quả bởi giá trị ICER vượt ngưỡng sẵn sàng chi trả. Khi thuốc generic xuất hiện tại Việt Nam, dự kiến giá trị ICER có thể giảm đi đáng kể. Tóm lại, Việt Nam hoàn toàn có thể cân nhắc ở những giai đoạn khác nhau khi xem xét đưa sacubitril/valsartan vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế. Và các nhà hoạch định có thể sử dụng lợi thế từ kết quả nghiên cứu chi phí – hiệu quả để có cơ sở đàm phán giá với các công ty dược. 48
Toàn bộ nghiên cứu đều có phân tích độ nhạy (đều sử dụng phân tích độ nhạy xác suất và phân tích độ nhạy tất định) cùng chỉ ra yếu tố sự bất định của tham số xác suất tử vong do yếu tố tim mạch có thể làm giá trị ICER vượt ngưỡng sẵn sàng chi trả. Sacubitril/valsartan không đạt chi phí – hiệu quả so với enalapril ở hai nghiên cứu thực hiện tại châu Á (Krittayaphong 2018 Thái Lan và Liang 2017 Singapore) có thể có nguyên nhân từ vấn đề này, khi tỷ lệ tử vong do tim mạch ở những nước châu Á là cao hơn phương Tây, do đó làm giảm giá trị ICER. Về thu thập dữ liệu lâm sàng đầu vào cho mô hình: Tất cả nghiên cứu thu thập dữ liệu đầu vào từ thử nghiệm lâm sàng PARADIGM-HF[22]. Nghiên cứu PARADIGM-HF được Norvatis tài trợ[6], là thử nghiệm pha III trên cơ sở sacubitril/valsartan được FDA cấp phép lưu hành,.được công bố năm 2014. Nghiên cứu này có nhiều ưu điểm như: Số lượng bệnh nhân lớn (n = 8442) đa dạng về sắc tộc, độ tuổi, giới tính. Được thiết kế thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, mù đôi. Được thu thập dữ liệu bởi cả 15 nghiên cứu. Tại Việt Nam, rất khó có thể thực hiện một nghiên cứu lâm sàng tốt hơn. Nghiên cứu PARADIGM-HF nên được sử dụng làm nguồn dữ liệu đưa vào mô hình cho nghiên cứu chi phí – hiệu quả tại thực tế Việt Nam. Tuy nhiên, nghiên cứu PARADIGM-HF có một vài điểm hạn chế: Chỉ thực hiện trên bệnh nhân dung nạp tốt sacubitril/valsartan (nhóm can thiệp) và enalapril (nhóm chứng). Những bệnh nhân không dung nạp thuốc tốt đều không được chọn vào nghiên cứu này. Có 12% đối tượng bị loại khỏi nghiên cứu do gặp tác dụng phụ trầm trọng[22] nên những bệnh nhân này bị thiếu dữ liệu lâm sàng. Nghiên cứu của Park và cộng sự tại Hàn Quốc 2018 chỉ trích xuất dữ liệu trên nhóm bệnh nhân châu Á của nghiên cứu PARADIGM-HF để hạn chế sai 49
số do sự khác biệt về các nhóm sắc tộc khác nhau. Việt Nam cũng nên cân nhắc chỉ lấy dữ liệu từ nhóm bệnh nhân châu Á để hạn chế sai số. 4.2. Ưu điểm của đề tài Đề tài sử dụng phương pháp Tổng quan hệ thống theo đúng hướng dẫn ứng dụng Đánh giá Kinh tế dược tại Việt Nam, với Tổng quan hệ thống là phương pháp cho mức bằng chứng cao nhất đối với hoạch định chính sách y tế. Đề tài này có ưu điểm về tính cập nhật và bao quát tổng hợp nhiều nghiên cứu đánh giá chi phí – hiệu quả của sacubitril/valsartan trong điều trị bệnh nhân suy tim giảm phân suất tống máu từ nhiều quốc gia trên thế giới, trải từ châu Mỹ, châu Âu, châu Úc đến châu Á, trên 2 cơ sở dữ liệu lớn luôn được cập nhật trên thế giới trong lĩnh vực nghiên cứu y khoa là Pubmed và the Cochrane Library. PubMed tổng hợp hơn 30 triệu tài liệu nghiên cứu y học và sinh dược học từ MEDLINE, tạp chí khoa học cuộc sống, sách trực tuyến trên toàn thế giới. The Cochrane Library là cơ sở dữ liệu tổng hợp các nghiên cứu dược và y tế với mức bằng chứng y học thực chứng ở tiêu chuẩn cao, được xây dựng bởi tổ chức Cochrane, được công nhận trên toàn cầu. Đề tài sử dụng phương pháp tổng quan hệ thống, với chiến lược tìm kiếm rõ ràng không bỏ sót nghiên cứu, các tiêu chí nhận vào và loại trừ nghiên cứu phù hợp và minh bạch nên hạn chế được sai lệch, từ đó có thể đưa ra các bằng chứng đáng tin cậy cho các kết luận và hỗ trợ đưa ra các quyết định xem xét đưa sacubitril/valsartan vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế ở Việt Nam. Đề tài tổng hợp các nghiên cứu tìm được có chất lượng cao theo tiêu chuẩn của bảng kiểm CHEERS về đánh giá chất lượng nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả nên các nghiên cứu có kết quả rõ ràng, cụ thể và đáng tin cậy. Các nghiên cứu được đăng tải trên cơ sở dữ liệu trực tuyến nên có tính cập nhật cao. Đề tài này cũng không có bất kỳ giới hạn về thời gian công bố cho việc tìm kiếm các nghiên cứu. Tóm lại, kết quả của đề tài: “Tổng quan hệ thống phân tích nghiên cứu chi phí – hiệu quả của sacubitril/valsartan trong điều trị suy tim giảm phân suất tống máu” đã đưa ra những bằng chứng khoa học và chính xác để xem xét đưa sacubitril/valsartan vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế ở Việt Nam. 50
4.3. Hạn chế của đề tài Mặc dù Pubmed và Cochrane Library là hai cơ sở dữ liệu y khoa và sinh dược học lớn nhất trên thế giới, bên cạnh đó vẫn còn những cơ sở dữ liệu khác. Việc chỉ tìm kiến trên Pubmed và Cochrane Library thể bỏ sót những nghiên cứu từ các cơ sở dữ liệu khác. Hạn chế thứ hai của đề tài này là chỉ lấy những nghiên cứu viết bằng tiếng Anh, do đó có thể có các nghiên cứu viết bằng các ngôn ngữ khác đã bị loại khỏi tổng quan hệ thống. Phương pháp tổng quan hệ thống khuyến cáo việc chọn nghiên cứu và đánh giá chất lượng nghiên cứu theo bảng kiểm CHEERS được thực hiện bởi ít nhất hai người bình duyệt, khi có bất đồng, những người bình duyệt sẽ cùng thảo luận để đi đến thống nhất. Hạn chế của đề tài là các bước này chỉ được thực hiện bởi một bình duyệt viên là tác giả của đề tài này. 51
KẾT LUẬN Trên hai cơ sở dữ liệu lớn về khoa học y tế Pubmed và the Cochrane Library, đề tài đã sử dụng quá trình tìm kiếm hệ thống, được tối ưu hoá và sàng lọc một cách hệ thống, tìm kiếm và tổng hợp được 15 nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả của sacubitril/valsartan khi so sánh với các can thiệp khác trong điều trị suy tim giảm phân suất tống máu đáp ứng đầy đủ các tiêu chí nhận và và tiêu chí loại trừ. Trong 15 nghiên cứu này, 14 nghiên cứu (khoảng 93%) có chất lượng tốt và 1 nghiên cứu (khoảng 6%) có chất lượng khá. Trong 14 nghiên cứu có chất lượng tốt, 3 nghiên cứu đạt tuyệt đối cả 24 tiêu chí chất lượng của bảng kiểm CHEERS. Tổng hợp đặc điểm và kết quả 15 nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả của sacubitril/valsartan trong điều trị suy tim giảm phân suất tống máu, 11 nghiên cứu (khoảng 73%) có kết quả sacubitril/valsartan đạt chi phí – hiệu quả, 4 nghiên cứu (khoảng 27%) cho kết quả sacubitril/valsartan không đạt chi phí – hiệu quả khi so sánh với enalapril. Đặc biệt, 4 nghiên cứu không đạt chi phí – hiệu quả đều không được tài trợ bởi Novartis. Trong 15 nghiên cứu, có 3 nghiên cứu (20%) được thực hiện ở các nước châu Á như Việt Nam, trong đó 2 nghiên cứu (khoảng 67%) cho kết quả không đạt chi phí hiệu quả. Tất cả 15 nghiên cứu đều chạy các phương pháp phân tích độ nhạy và cho kết quả ổn định trong ngưỡng sẵn sàng chi trả, với yếu tố tỷ lệ tử vong và chi phí thuốc sacubitril/valsartan là 2 biến số gây tác động mạnh nhất tới kết quả. Các nghiên cứu đều sử dụng dữ liệu đầu vào từ nghiên cứu lâm sàng PARADIGM-HF và tính toán hiệu quả đầu ra theo bộ tiêu chuẩn EQ-5D. Đề tài này đã tổng hợp đầy đủ và hệ thống bằng chứng về chi phí – hiệu quả của sacubitril/valsartan trong điều trị suy tim giảm phân suất tống máu, với kết quả từ 15 nghiên cứu chất lượng cao, qua đó đưa ra bằng chứng khoa học chính xác cho các nhà hoạch định chính sách quyết định xem xét đưa sacubitril/valsartan vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế Việt Nam. 52
KIẾN NGHỊ Kết quả từ đề tài này nên được cân nhắc sử dụng làm bằng chứng thông tin cho các nhà nghiên cứu, hoạch định chính sách trong quá trình xem xét phê duyệt thuốc sacubitril/valsartan vào Danh mục thuốc Bảo hiểm y tế ở Việt Nam. Kiến nghị Bộ Y tế sớm hoàn thiện nghiên cứu tính toán ngưỡng sẵn sàng chi trả ở Việt Nam (ngưỡng sẵn sàng chi trả chung và ngưỡng sẵn sàng chi trả cho từng bệnh) để làm cơ sở so sánh giá trị ICER trong các nghiên cứu phân tích chi phí – hiệu quả. Hiện nay, khoảng biến thiên ngưỡng sẵn sàng chi trả đang được sử dụng theo khuyến cáo của WHO từ 1 đến 3 lần GDP trên đầu người (50 đến 150 triệu đồng) là một khoảng biến thiên rộng. Đề xuất sớm thực hiện một phân tích chi phí – hiệu quả của sacubitril/valsartan cho điều trị suy tim giảm phân suất tống máu trong thực tiễn ở Việt Nam. Trước khi tiến hành nghiên cứu chi phí – hiệu quả cần cân nhắc ba vấn đề sau: Vấn đề sử dụng nguồn kinh phí hỗ trợ từ Norvatis. Sử dụng khung thời gian đời người trong mô hình. Thu thập dữ liệu lâm sàng từ nghiên cứu PARADIGM-HF trên nhóm người châu Á . Do kết quả ICER của nghiên cứu chi phí – hiệu quả ở Việt Nam có thể biến thiên mạnh do giá thuốc, các nhà nghiên cứu và hoạch định chính sách có thể sử dụng phân tích ICER với các mức giá thuốc khác nhau, làm cơ sở để đàm phán giảm giá thuốc với công ty sở hữu thuốc. 53
TÀI LIỆU THAM KHẢO TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT 1. Bộ môn Nội (2009), Bệnh học Nội khoa, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội. 2. Trương Tuấn (2019), Ứng dụng công nghệ y tế trong xây dựng chính sách thuốc BHYT, Tạp chí Toà án nhân dân điện tử, Hà Nội, truy cập ngày 22-05-2020, tại trang web te/ung-dung-cong-nghe-y-te-trong-xay-dung-chinh-sach-thuoc-bhyt. 3. Văn Đức Hạnh (2016), Chăm sóc người bệnh suy tim cấp: Cần lưu ý gì?, Viện Tim mạch Quốc gia Việt Nam, Bệnh viện Bạch Mai, Hội nghị Tim mạch toàn quốc. 4. Phạm Nguyễn Vinh, Phạm Gia Khải, Nguyễn Lân Việt và các cộng sự. (2015), Khuyến cáo về chẩn đoán và điều trị suy tim 2015, Hội tim mạch quốc gia Việt Nam;, Hà Nội, 48. 5. Vụ Bảo hiểm y tế và Trường Đại học Y tế công cộng (2019), Hướng dẫn báo cáo Đánh giá Kinh tế dược ở Việt Nam, Bộ Y tế, Hà Nội. TÀI LIỆU TIẾNG ANH 6. Z. Ademi, A. M. Pfeil, E. Hancock và các cộng sự. (2017), "Cost- effectiveness of sacubitril/valsartan in chronic heart-failure patients with reduced ejection fraction", Swiss medical weekly, 147, tr. w14533. 7. Renee J. G. Arnold (2009), Pharmacoeconomics: From Theory to Practice, Drug Discovery Series, Vol. 13, CRC Press. 8. Margarida Borges, Marta Afonso-Silva, Pedro A. Laires và các cộng sự. (2020), "Cost-effectiveness of sacubitril/valsartan for the treatment of patients with heart failure with reduced ejection fraction in Portugal", Expert Review of Pharmacoeconomics & Outcomes Research, 20(2), tr. 199-205. 9. K. L. Chin, E. Zomer, B. H. Wang và các cộng sự. (2019), "Cost- Effectiveness of Switching Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction to Sacubitril/Valsartan: The Australian Perspective", Heart Lung Circ.
10. Pooja Dewan, Kieran F. Docherty và John J. V. McMurray (2019), "Sacubitril/Valsartan in Asian Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction", Korean circulation journal, 49(6), tr. 469-484. 11. Matthias Egger, George Davey Smith và Douglas G Altma (2001), Systematic Reviews in Health Care: Meta‐Analysis in Context, BMJ Publishing Group, London. 12. Entresto Prescribing Information (2015), Norvatis. 13. EuroQol Research Foundation (2018), EQ-5D User Guide, chủ biên. 14. T. A. Gaziano, G. C. Fonarow, B. Claggett và các cộng sự. (2016), "Cost- effectiveness Analysis of Sacubitril/Valsartan vs Enalapril in Patients With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction", JAMA Cardiol, 1(6), tr. 666-72. 15. S. Gopalakrishnan và P. Ganeshkumar (2013), "Systematic Reviews and Meta-analysis: Understanding the Best Evidence in Primary Healthcare", Journal of family medicine and primary care, 2(1), tr. 9-14. 16. Thomas J Higgins JPT, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (editors) (2019), Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, chủ biên, Cochrane. 17. Khalid S. Khan, Regina Kunz, Jos Kleijnen và các cộng sự. (2003), "Five steps to conducting a systematic review", Journal of the Royal Society of Medicine, 96(3), tr. 118-121. 18. J. B. King, R. U. Shah, A. P. Bress và các cộng sự. (2016), "Cost- Effectiveness of Sacubitril-Valsartan Combination Therapy Compared With Enalapril for the Treatment of Heart Failure With Reduced Ejection Fraction", JACC Heart Fail, 4(5), tr. 392-402. 19. R. Krittayaphong và U. Permsuwan (2018), "Cost-Effectiveness Analysis of Sacubitril-Valsartan Compared with Enalapril in Patients with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction in Thailand", Am J Cardiovasc Drugs, 18(5), tr. 405-413. 20. L. Liang, D. Bin-Chia Wu, M. I. A. Aziz và các cộng sự. (2018), "Cost- effectiveness of sacubitril/valsartan versus enalapril in patients with
heart failure and reduced ejection fraction", J Med Econ, 21(2), tr. 174- 181. 21. J. J. V. McMurray, D. Trueman, E. Hancock và các cộng sự. (2018), "Cost-effectiveness of sacubitril/valsartan in the treatment of heart failure with reduced ejection fraction", Heart, 104(12), tr. 1006-1013. 22. John J. V. McMurray, Milton Packer, Akshay S. Desai và các cộng sự. (2014), "Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure", New England Journal of Medicine, 371(11), tr. 993-1004. 23. Patricia Cubi Molla, Maria Errea, Kyann Zhang và các cộng sự. (2020), Are cost-effectiveness thresholds fit for purpose for real-world decision making?, OHE. 24. Novartis Media Relations (2016), Novartis announces investment in FortiHFy clinical program of Entresto® and heart failure, Norvatis, Basel, Thổ Nhĩ Kỳ, truy cập ngày 23-5-2020, tại trang web investment-fortihfy-clinical-program-entresto-and-heart-failure. 25. S. K. Park, S. H. Hong, H. Kim và các cộng sự. (2019), "Cost-Utility Analysis of Sacubitril/Valsartan Use Compared With Standard Care in Chronic Heart Failure Patients With Reduced Ejection Fraction in South Korea", Clin Ther, 41(6), tr. 1066-1079. 26. Trung Quang Vo và Nam Nguyen-Hoang (2017), "Assessing the Quality of Health Economic Evaluation Research by CHEERS Instrument: A Critical Literature Review in Laos, Cambodia, and Myanmar", Journal of Applied Pharmaceutical Science, 7, tr. 222-228. 27. I. C. Ramos, M. M. Versteegh, R. A. de Boer và các cộng sự. (2017), "Cost Effectiveness of the Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor Sacubitril/Valsartan for Patients with Chronic Heart Failure and Reduced Ejection Fraction in the Netherlands: A Country Adaptation Analysis Under the Former and Current Dutch Pharmacoeconomic Guidelines", Value Health, 20(10), tr. 1260-1269. 28. D. L. Sackett, W. M. Rosenberg, J. A. Gray và các cộng sự. (1996), "Evidence based medicine: what it is and what it isn't", Bmj, 312(7023), tr. 71-2.
29. A. T. Sandhu, D. A. Ollendorf, R. H. Chapman và các cộng sự. (2016), "Cost-Effectiveness of Sacubitril-Valsartan in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction", Ann Intern Med, 165(10), tr. 681-689. 30. G. Savarese và L. H. Lund (2017), "Global Public Health Burden of Heart Failure", Card Fail Rev, 3(1), tr. 7-11. 31. S. D. Solomon (2012), "HFpEF in the Future: New Diagnostic Techniques and Treatments in the Pipeline", Boston, tr. 48. 32. S. van der Pol, L. A. de Jong, P. Vemer và các cộng sự. (2019), "Cost- Effectiveness of Sacubitril/Valsartan in Germany: An Application of the Efficiency Frontier", Value Health, 22(10), tr. 1119-1127. 33. S. van der Pol, F. Degener, M. J. Postma và các cộng sự. (2017), "An Economic Evaluation of Sacubitril/Valsartan for Heart Failure Patients in the Netherlands", Value Health, 20(3), tr. 388-396. 34. T. Walley và A. Haycox (1997), "Pharmacoeconomics: basic concepts and terminology", Br J Clin Pharmacol, 43(4), tr. 343-8. 35. V. Zaca (2018), "Sacubitril/valsartan or an implantable cardioverter- defibrillator in heart failure with reduced ejection fraction patients: a cost-effectiveness analysis", J Cardiovasc Med (Hagerstown), 19(10), tr. 597-605. 36. B. A. Borlaug và W. J. Paulus (2011), "Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment", Eur Heart J, 32(6), tr. 670-9. 37. A. S. Go, D. Mozaffarian, V. L. Roger và các cộng sự. (2014), "Executive summary: heart disease and stroke statistics 2014 update: a report from the American Heart Association", Circulation, 129(3), tr. 399-410. 38. Don Husereau, Michael Drummond, Stavros Petrou và các cộng sự. (2013), "Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards (CHEERS) statement", Value in health : the journal of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research, 16, tr. e1-e5. 39. T. F. Luscher (2015), "Heart failure: the cardiovascular epidemic of the 21st century", Eur Heart J, 36(7), tr. 395-7.
40. J. J. McMurray (2010), "Clinical practice. Systolic heart failure", N Engl J Med, 362(3), tr. 228-38. 41. D. Mozaffarian, E. J. Benjamin, A. S. Go và các cộng sự. (2015), "Heart disease and stroke statistics 2015 update: a report from the American Heart Association", Circulation, 131(4), tr. e29-322. 42. Ernst Mutschler và Monika Schäfer-Korting (2001), Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart. 43. Karen L Rascati (2009), Essentials of pharmacoeconomics, Lippincott Williams & Wilkins,, Philadelphia. 44. Green S, Higgins JPT, Alderson P và các cộng sự. (2008), "Chapter 1: Introduction", trong Higgins JPT và Green S, chủ biên, Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, John Wiley & Sons, Chichester (UK). 45. Kevin S. Shah, Haolin Xu, Roland A. Matsouaka và các cộng sự. (2017), "Heart Failure With Preserved, Borderline, and Reduced Ejection Fraction: 5-Year Outcomes", Journal of the American College of Cardiology, 70(20), tr. 2476-2486. 46. S. H. Wan, P. M. McKie và J. P. Bois (2019), "A Contemporary Systematic Approach to Assessing the Patient with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction: Multimodal Noninvasive and Invasive Evaluation", 2019, tr. 3039740. 47. P. M. Zueger, V. M. Kumar, R. L. Harrington và các cộng sự. (2018), "Cost-Effectiveness Analysis of Sacubitril/Valsartan for the Treatment of Heart Failure with Reduced Ejection Fraction in the United States", 38(5), tr. 520-530.