›

Khóa luận Nghiên cứu đánh giá liều điều trị và sự thay đổi các chỉ số chức năng gan thận sau 8 tuần điều trị thuốc chống lao hàng 1 ở bệnh nhân lao phổi

pdf 62 trang thiennha21 18/04/2022 2730
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Nghiên cứu đánh giá liều điều trị và sự thay đổi các chỉ số chức năng gan thận sau 8 tuần điều trị thuốc chống lao hàng 1 ở bệnh nhân lao phổi", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_nghien_cuu_danh_gia_lieu_dieu_tri_va_su_thay_doi_c.pdf

Nội dung text: Khóa luận Nghiên cứu đánh giá liều điều trị và sự thay đổi các chỉ số chức năng gan thận sau 8 tuần điều trị thuốc chống lao hàng 1 ở bệnh nhân lao phổi

  1. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC ĐOÀN THU HÀ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ LIỀU ĐIỀU TRỊ VÀ SỰ THAY ĐỔI CÁC CHỈ SỐ CHỨC NĂNG GAN THẬN SAU 8 TUẦN ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC CHỐNG LAO HÀNG 1 Ở BỆNH NHÂN LAO PHỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA HÀ NỘI – 2019
  2. ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƯỢC ĐOÀN THU HÀ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ LIỀU ĐIỀU TRỊ VÀ SỰ THAY ĐỔI CÁC CHỈ SỐ CHỨC NĂNG GAN THẬN SAU 8 TUẦN ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC CHỐNG LAO HÀNG 1 Ở BỆNH NHÂN LAO PHỔI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH Y ĐA KHOA KHÓA QH.2013.Y NGƯỜI HƯỚNG DẪN: PGS.TS. LÊ THỊ LUYẾN HÀ NỘI – 2019 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  3. LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn chân thành tới PGS.TS. Lê Thị Luyến – Giảng viên khoa Y Dược – người luôn tận tâm hướng dẫn và dìu dắt em qua từng bước đi quan trọng trong quá trình thực hiện khóa luận. Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo cùng toàn thể các thầy cô giáo Khoa Y Dược, những người đã tận tâm dạy dỗ, trang bị cho em các kiến thức và kỹ năng trong học tập, nghiên cứu. Cảm ơn Ban Giám đốc, các bác sĩ và điều dưỡng tại các khoa lâm sàng, các cán bộ Phòng Kế hoạch tổng hợp, khoa Sinh Hóa của bệnh viện K74 Trung ương, Phổi Hà Nội và Phổi Trung ương đã tạo điều kiện thuận lợi cho em trong quá trình thực hiện đề tài. Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, những người thân và bạn bè của mình, những người đã ở bên, quan tâm, tin tưởng, động viên em trong suốt quá trình học tập. Hà Nội, tháng 05 năm 2019 Đoàn Thu Hà @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  4. DANH MỤC TỪ VÀ THUẬT NGỮ VIẾT TẮT Ký hiệu/từ Viết đầy đủ/ý nghĩa viết tắt ADE Biến cố bất lợi của thuốc (Adverse Drug event) ADR Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug reaction) AFB Trực khuẩn kháng cồn, kháng toan (Acid Fast Bacillus) BN Bệnh nhân Cm Capreomycin Cs Cycloserin CTCLQG Chương trình chống lao quốc gia E/EMB Ethambutol H/INH Isoniazid Virus gây suy giảm miễn dịch HIV (Human Immunodeficiency Virus) Km Kanamycin Lfx Levofloxacin MTB Vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) PAS P-aminosalicylat acid Pto Prothionamid R/RMP Rifampicin S/SM Streptomycin WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) Z/PZA Pyrazinamid @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  5. DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1. Liều lượng các thuốc chống lao theo cân nặng 15 Bảng 1.2. Số lượng viên, lọ thuốc đơn lẻ dùng hàng ngày cho người lớn theo cân nặng 16 Bảng 1.3. Số viên hỗn hợp liều cố định dùng hàng ngày cho người lớn theo cân nặng 17 Bảng 1.4. Tác dụng không mong muốn của thuốc chống lao 18 Bảng 2.1. Chỉ số sinh hóa bình thường của labo 24 Bảng 2.2. Mức độ thay đổi chỉ số sinh hóa theo khuyến cáo của CTCLQG 25 Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu 26 Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo bệnh phối hợp 27 Bảng 3.3. Các phác đồ điều trị lao 28 Bảng 3.4. Các dạng thuốc và hàm lượng thuốc chống lao được sử dụng 28 Bảng 3.5. Liều Isoniazid sử dụng 29 Bảng 3.6. Liều Rifampicin sử dụng 30 Bảng 3.7. Liều Pyrazinamid sử dụng 31 Bảng 3.8. Liều Ethambutol sử dụng 32 Bảng 3.9. Liều Streptomycin sử dụng 32 Bảng 3.10. Tình hình sử dụng số viên thuốc chống lao theo khuyến cáo của CTCLQG 33 Bảng 3.11. Giá trị trung bình transaminase trước điều trị và sau 8 tuần điều trị 34 Bảng 3.12. Mức trị số transaminase sau 8 tuần điều trị 35 Bảng 3.13. Sự thay đổi trị số ure sau 8 tuần điều trị 36 Bảng 3.14. Sự thay đổi trị số creatinin sau 8 tuần điều trị 36 Bảng 3.15. Sự thay đổi trị số clearance creatinin sau 8 tuần điều trị 37 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  6. MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN 3 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH LAO 3 1.1.1. Khái niệm về bệnh lao 3 1.1.2. Dịch tễ 3 1.2. CƠ SỞ KHOA HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO 4 1.2.1. Nguyên nhân gây bệnh lao 4 1.2.2. Phân loại bệnh lao 4 1.2.3. Chẩn đoán bệnh lao 5 1.3. ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO 8 1.3.1. Phân loại thuốc chống lao 8 1.3.2. Các thuốc chống lao chủ yếu 9 1.3.3. Nguyên tắc điều trị bệnh lao 12 1.3.4. Các phác đồ điều trị lao 13 1.3.5. Liều lượng thuốc 15 1.3.6. Tác dụng không mong muốn của thuốc chống lao và cách xử trí 18 1.4. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ SỬ DỤNG THUỐC VÀ SỰ THAY ĐỔI CÁC CHỈ SỐ SINH HÓA TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC CHỐNG LAO 20 1.4.1. Nghiên cứu về sử dụng thuốc trong điều trị bệnh lao 20 1.4.2. Một số nghiên cứu về sự thay đổi các chỉ số sinh hóa trên bệnh nhân điều trị bằng thuốc chống lao 21 CHƯƠNG 2 - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 23 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  7. 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu 23 2.2.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu 23 CHƯƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 26 3.1. ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 26 3.1.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 26 3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo bệnh phối hợp 27 3.2. TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG LAO 27 3.2.1. Phác đồ điều trị 27 3.2.2. Các loại thuốc chống lao sử dụng cho bệnh nhân trong nghiên cứu 28 3.2.3. Tình hình sử dụng thuốc chống lao theo liều khuyến cáo trong giai đoạn điều trị tấn công 29 3.3. SỰ THAY ĐỔI CÁC CHỈ SỐ SINH HÓA SAU 8 TUẦN ĐIỀU TRỊ 34 3.3.1. Sự thay đổi transaminase 34 3.3.2. Sự thay đổi trị số Ure, Creatinin 35 3.3.3. Sự thay đổi trị số clearance creatinin 37 CHƯƠNG 4 – BÀN LUẬN 38 4.1. ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG LAO TRONG 8 TUẦN ĐẦU ĐIỀU TRỊ 38 4.1.1. Phác đồ điều trị và tính phù hợp phác đồ được chỉ định 38 4.1.2. Các thuốc chống lao được sử dụng 38 4.1.3. Liều dùng và tính phù hợp về liều dùng các thuốc chống lao 39 4.2. SỰ THAY ĐỔI CÁC CHỈ SỐ SINH HÓA (AST, ALT, URE, CREATININ) TRƯỚC VÀ SAU 8 TUẦN ĐIỀU TRỊ 40 4.2.1. Sự thay đổi trị số transaminase 40 4.2.2. Sự thay đổi trị số ure 41 4.2.3. Sự thay đổi trị số creatinin @ School of Medicine and. 41 Pharmacy, VNU
  8. 4.2.4. Mức trị số Clearance creatinin 42 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 43 KẾT LUẬN 43 1. Tình hình sử dụng thuốc chống lao trong 8 tuần đầu điều trị 43 2. Sự thay đổi các chỉ số sinh hóa (AST, ALT, Ure, Creatinin) trước và sau 8 tuần điều trị 43 ĐỀ XUẤT 44 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  9. ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh lao là bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis gây nên và có ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe cộng đồng. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), năm 2017, ước tính thế giới có khoảng 10 triệu người mắc lao và khoảng 1,6 triệu người tử vong do căn bệnh này [37]. Việt Nam xếp thứ 20 trong 30 quốc gia có gánh nặng về bệnh lao cao nhất trên thế giới trong năm 2017, với 106.527 người mắc bệnh lao, 102.097 ca nhiễm mới và tái phát, lao phổi chiếm 81% [37]. Phương pháp điều trị bệnh lao hiện tại là đa hóa trị liệu, thường sử dụng từ 4 đến 5 loại thuốc và thời gian trị liệu kéo dài. Các thuốc được sử dụng là: Rifampicin, Isoniazid, Ethambutol, Pyrazinamid, Streptomycin. Phác đồ điều trị lao thường kéo dài và được chia thành 2 giai đoạn là giai đoạn tấn công và giai đoạn duy trì. Bệnh nhân lao được điều trị thuốc đúng phác đồ, liều lượng, kiểm soát tốt các tác dụng không mong muốn là nguyên tắc trong điều trị bệnh lao. Nếu bệnh nhân không được điều trị đúng phác đồ, sử dụng thuốc không đúng liều lượng sẽ ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị cũng như tạo ra các chủng vi khuẩn lao kháng thuốc gây nguy hiểm cho cộng đồng [2,18]. Ngoài ra, mỗi thuốc chống lao đều có tác dụng không mong muốn trên bệnh nhân và phải sử dụng phối hợp nhiều thuốc trong thời gian kéo dài nên việc xảy ra các tác dụng không mong muốn là không tránh khỏi. Việc phát hiện, giám sát và xử trí kịp thời các phản ứng có hại của các thuốc chống lao đóng vai trò quan đối với hiệu quả điều trị bệnh lao. Các xét nghiệm cận lâm sàng ngày càng được quan tâm hơn vì vai trò của chúng trong việc phát hiện và theo dõi tác dụng không mong muốn của thuốc, xét nghiệm sinh hóa là một trong số đó. Xuất phát từ thực tế trên, đề tài “Nghiên cứu đánh giá liều điều trị và sự thay đổi các chỉ số chức năng gan thận sau 8 tuần điều trị thuốc chống lao hàng 1 ở bệnh nhân lao phổi” được thực hiện với những mục tiêu sau: @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 1
  10. 1. Đánh giá được sự phù hợp liều điều trị cho bệnh nhân lao phổi bằng các thuốc chống lao hàng 1. 2. Mô tả được sự biến đổi các chỉ số sinh hóa (AST, ALT, Ure, Creatinin, Clearance creatinin) sau 8 tuần đầu điều trị bằng các thuốc chống lao hàng 1 ở bệnh nhân lao phổi. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 2
  11. CHƯƠNG 1 - TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH LAO 1.1.1. Khái niệm về bệnh lao Bệnh lao (Tuberculosis) là một bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn lao Mycobacterium tuberculosis (MTB) gây nên, có thể chữa khỏi và phòng ngừa. Bệnh lao có thể gặp ở tất cả các bộ phận của cơ thể như: phổi, hạch, xương, khớp, thần kinh, não, thận, sinh dục trong đó lao phổi là thể phổ biến nhất (chiếm 80 – 85% tổng số ca bệnh) và là nguồn lây chính cho những người xung quanh [4,9,17]. 1.1.2. Dịch tễ 1.1.2.1. Trên thế giới Trong lịch sử y học, lao là một trong những bệnh dịch gây chết người nhiều nhất. Bệnh lao chịu tác động của nhiều yếu tố như: kinh tế xã hội, hoàn cảnh sống, chiến tranh, thiên tai Ở các nước phát triển, nhờ chất lượng cuộc sống cao mà vào nửa sau thế kỉ XX, nguy cơ nhiễm lao giảm 4 – 5% mỗi năm trong khi ở các nước nghèo, sự giảm tự nhiên này không xảy ra. Sau hai cuộc chiến tranh thế giới, tỉ lệ mắc lao cũng tăng lên rõ rệt ở cả những nước thắng trận và bại trận [15]. Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới, năm 2017, ước tính thế giới có khoảng 10 triệu người mắc lao (khoảng 90% là người lớn, 58% là nam giới, 9% mắc kèm HIV) và ước tính có khoảng 1,6 triệu người tử vong do căn bệnh này [37]. Trong số 10,4 triệu người mắc lao năm 2016 có khoảng 1,9 triệu người suy dinh dưỡng; 1 triệu người đồng nhiễm HIV; 0,8 triệu người hút thuốc lá và 0,8 triệu người mắc bệnh tiểu đường [36]. Trong những năm gần đây, trên thế giới, mỗi năm tỉ lệ tử vong do lao giảm khoảng 3% còn tỉ lệ mắc giảm khoảng 2% [36]. Bệnh lao có thể gặp ở mọi nơi trên thế giới. Tuy nhiên tỉ lệ mắc thường cao hơn ở các nước đang phát triển như các nước ở khu vực Nam Phi, châu Mĩ La Tinh [27,30,34-35] và thấp hơn ở những nước phát triển [33]. Năm 2017, châu Phi chiếm 72% tổng số ca mắc và tám nước: Ấn Độ (27%), Trung Quốc (9%), Indonesia (8%), @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 3
  12. Philippin (6%), Pakistan (5%), Nigeria (4%), Bangladesh (4%) và Nam Phi (3%) chiếm tới 66,7% tổng số người mắc lao trên toàn cầu trong khi đó con số này ở các nước châu Âu và châu Mĩ là 6% [37]. 1.1.2.2. Ở Việt Nam Năm 2017, Việt Nam xếp thứ 20 trên 30 quốc gia có gánh nặng về bệnh lao cao trên thế giới, khoảng 10,9% dân số tức 105.773 người mắc bệnh lao (năm 2016 là 106.527 người), trong đó 87% là nam giới; 97,11% là lao nhiễm mới và tái phát (102.725 ca), lao phổi chiếm khoảng 80%, lao kháng thuốc là 21,2% [37]. 1.2. CƠ SỞ KHOA HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO 1.2.1. Nguyên nhân gây bệnh lao Lao là một bệnh cổ, nghiên cứu về hóa thạch cho thấy nó đã ảnh hưởng đến con người trong hàng ngàn năm [29]. Năm 1882, vi khuẩn lao được phát hiện bởi Robert Koch [3-5,20,32]. Vi khuẩn lao thuộc họ Mycobacteria, dài 2 – 4 µm, rộng 0,3 – 0,5 µm, không có lông, hai đầu tròn, thân có hạt. Vi khuẩn lao kháng cồn, kháng acid, có thể tồn tại trong điều kiện tự nhiên khoảng vài tháng. Vi khuẩn lao là vi khuẩn hiếu khí, môi trường phát triển cần có đủ oxy, do đó vi khuẩn lao thường khu trú ở phổi [12]. 1.2.2. Phân loại bệnh lao Có nhiều cách phân loại bệnh lao [7,9,25]  Theo vị trí giải phẫu: Lao phổi: Bệnh lao tổn thương ở phổi – phế quản, bao gồm cả lao kê. Trường hợp tổn thương phối hợp cả ở phổi và cơ quan ngoài phổi được phân loại là lao phổi. Lao ngoài phổi: Màng phổi, màng bụng, màng não, màng tim, hạch, da, xương, khớp  Theo kết quả xét nghiệm nhuộm soi trực tiếp: Lao phổi AFB (+), lao phổi AFB (-). @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 4
  13.  Theo kết quả xét nghiệm vi khuẩn: Người bệnh lao có bằng chứng vi khuẩn học, người bệnh lao không có bằng chứng vi khuẩn học.  Theo tiền sử điều trị lao: Lao mới: Người bệnh chưa từng dùng thuốc chống lao hoặc mới dùng dưới 1 tháng. Lao tái phát: Người bệnh đã điều trị lao và được bác sĩ xác định là khỏi bệnh, hay hoàn thành điều trị nay mắc bệnh trở lại với xét nghiệm AFB (+). Lao thất bại điều trị: Người bệnh có AFB (+) từ tháng điều trị thứ 5 trở đi, phải chuyển phác đồ điều trị, người bệnh AFB (-) sau 2 tháng điều trị có AFB (+), người bệnh lao ngoài phổi xuất hiện lao phổi AFB (+) sau 2 tháng điều trị, người bệnh trong bất kỳ thời điểm điều trị nào với thuốc chống lao hàng 1 có kết quả xác định chủng vi khuẩn lao đa kháng thuốc. Điều trị lại sau bỏ trị: Người bệnh không dùng thuốc liên tục từ 2 tháng trở lên trong quá trình điều trị.  Theo tình trạng nhiễm HIV Người bệnh lao/HIV (+): Người bệnh lao có xét nghiệm HIV (+). Người bệnh lao/HIV (-): Người bệnh lao có xét nghiệm HIV (-).  Theo tình trạng kháng thuốc: Kháng đơn thuốc, kháng nhiều thuốc, đa kháng thuốc, tiền siêu kháng thuốc, siêu kháng thuốc, lao kháng Rifampicin. 1.2.3. Chẩn đoán bệnh lao 1.2.3.1. Chẩn đoán lao phổi Lao phổi là thể lao hay gặp và chiếm đa số trong các thể lao, chẩn đoán lao phổi dựa vào: Triệu chứng lâm sàng: Cơ năng: Bệnh nhân mệt mỏi, chán ăn, gầy sút cân, sốt nhẹ kéo dài về chiều, ra mồ hôi trộm về đêm @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 5
  14. Ho kéo dài, có có thể ho khan, ho có đờm hoặc ho ra máu, kèm khó thở, đau tức ngực Thực thể: Giai đoạn đầu, triệu chứng thường nghèo nàn, nghe phổi có thể thấy tiếng bệnh lý (ran ẩm, ran nổ, tiếng thổi hang ) [9]. Triệu chứng cận lâm sàng: Có 3 xét nghiệm đặc hiệu là tìm AFB trực tiếp trong đờm bằng phương pháp Zhiel-Neelsen hoặc xét nghiệm Xpert MTB/RIF hoặc nuôi cấy tìm vi khuẩn lao. Ngoài ra có thể xét nghiệm máu hoặc làm phản ứng Mantoux (phản ứng da với Tuberculin) [9-10]. Nhuộm soi đờm trực tiếp tìm AFB: tất cả những người có triệu chứng nghi lao phải được xét nghiệm đờm phát hiện lao phổi. Để thuận lợi cho người bệnh có thể chẩn đoán được trong ngày đến khám bệnh, xét nghiệm 2 mẫu đờm tại chỗ cần được áp dụng thay cho xét nghiệm 3 mẫu đờm như trước đây. Mẫu đờm tại chỗ cần được hướng dẫn cẩn thận để người bệnh lấy đúng cách, thời điểm lấy mẫu 1 và mẫu 2 phải cách nhau ít nhất là 2 giờ. Xét nghiệm Xpert MTB/RIF cho kết quả sau khoảng 2 giờ với độ nhạy và độ đặc hiệu cao. Các trường hợp AFB (+) cần được làm xét nghiệm Xpert để biết tình trạng kháng thuốc Rifampicin trước khi cho phác đồ thuốc chống lao hàng 1. Nuôi cấy tìm vi khuẩn lao: nuôi cấy trên môi trường đặc cho kết quả dương tính sau 3 – 4 tuần. Nuôi cấy trong môi trường lỏng (MGIT – BACTEC) cho kết quả dương tính sau 2 tuần. X-quang phổi thường quy: hình ảnh trên phim X-quang gợi ý lao phổi tiến triển là thâm nhiễm, nốt, hang, có thể thấy hình ảnh co kéo ở 1/2 trên của phế trường, có thể 1 bên hoặc 2 bên. Ở người có HIV, hình ảnh X-quang phổi ít thấy hình hang, hay gặp tổn thương tổ chức kẽ và có thể ở vùng thấp của phổi [9]. Chẩn đoán xác định: Chẩn đoán xác định lao phổi khi có tổn thương trên X-quang phổi nghi lao và một trong 2 tiêu chuẩn sau: Có bằng chứng về sự có mặt của vi khuẩn lao trong bệnh phẩm lâm sàng như đờm, dịch phế quản, dịch dạ dày và các bệnh phẩm khác. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 6
  15. Khi có các triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng nhưng không xác định được vi khuẩn lao, chẩn đoán lao vẫn có thể xác định bằng tổng hợp các dấu hiệu lâm sàng, cận lâm sàng của thầy thuốc được đào tạo chuyên khoa lao quyết định. Chẩn đoán phân biệt: Giãn phế quản, ung thư phổi, viêm phổi, áp xe phổi, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, bệnh phổi ký sinh trùng. Ở người có HIV cần phân biệt với viêm phổi, nhất là viêm phổi do Pneumocystis jiroveci hay còn gọi là Pneumocystis carinii (PCP). Trong quá trình quản lý các bệnh mạn tính do phổi như hen, COPD, bệnh phổi kẽ, bụi phổi, cần lưu ý sàng lọc lao phổi phối hợp [9]. 1.2.3.2. Chẩn đoán lao ngoài phổi Lao ngoài phổi là thể lao khó chẩn đoán. Do vậy, để tiếp cận chẩn đoán, người thầy thuốc trong quá trình thăm khám người bệnh phải hướng tới và tìm kiếm các dấu hiệu của bệnh lao, phân biệt với các bệnh lý ngoài lao khác và chỉ định làm các kỹ thuật, xét nghiệm để từ đó chẩn đoán xác định dựa trên: - Các triệu chứng, dấu hiệu ở cơ quan ngoài phổi nghi bệnh. - Luôn tìm kiếm xem có lao phổi phối hợp không, sàng lọc ngay bằng X- quang phổi. Nếu có lao phổi sẽ là cơ sở quan trọng cho chẩn đoán lao ngoài phổi. - Lấy bệnh phẩm từ các vị trí tổn thương để xét nghiệm: + Tìm vi khuẩn bằng kỹ thuật nhuộm soi trực tiếp, nuôi cấy, Xpert MTB/RIF (với bệnh phẩm dịch não tủy, đờm, dịch phế quản, dịch dạ dày, dịch (mủ) các màng, mủ tổn thương hạch, xương, tai, khớp, ). + Xét nghiệm mô bệnh, tế bào học xác định hình ảnh tổn thương lao. - Chẩn đoán lao ngoài phổi đơn thuần không kết hợp với lao phổi thường khó khăn, cần dựa vào triệu chứng nghi lao (sốt về chiều kéo dài, ra mồ hôi ban đêm, sút cân); triệu chứng tại chỗ nơi cơ quan bị tổn thương, nguy cơ mắc lao. - Mức độ chính xác của chẩn đoán phụ thuộc nhiều vào khả năng phát hiện của các kỹ thuật hỗ trợ như: X-quang, siêu âm, sinh thiết, xét nghiệm vi khuẩn học. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 7
  16. - Cần chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác. - Các thầy thuốc được đào tạo chuyên khoa tập hợp phân tích các triệu chứng dấu hiệu để quyết định chẩn đoán và chỉ định phác đồ điều trị [9]. 1.3. ĐIỀU TRỊ BỆNH LAO 1.3.1. Phân loại thuốc chống lao  Thuốc chống lao hàng 1: - Các thuốc chống lao thiết yếu (hàng 1) là: Isoniazid (H), Rifampicin (R), Pyrazinamid (Z), Streptomycin (S) và Ethambutol (E). Ngoài ra, hiện nay, WHO đã khuyến cáo bổ sung 2 loại thuốc chống lao hàng 1 là Rifabutin (Rfb) và Rifapentin (Rpt). - Thuốc chống lao hiện nay được bào chế dưới dạng đơn chất hoặc phối hợp của 2 hay 3 thuốc lao như H+R, H+R+Z sẽ hạn chế được số lượng thuốc 1 lần uống, tiện lợi trong quản lý điều trị, tránh dùng đơn trị, không lạm dụng R để điều trị bệnh ngoài lao và đảm bảo đúng liều [9,17].  Thuốc chống lao hàng 2: Các thuốc chống lao hàng 2 có thể phân thành các nhóm như sau: Thuốc chống lao hàng 2 loại tiêm: Kanamycin (Km), Amikacin (Am), Capreomycin (Cm). Thuốc chống lao hàng 2 uống: Ethionamid (Eto), Prothionamid (Pto), Cycloserin (Cs), Terizidon (Trd), Para-aminosalicylic acid (PAS); Para- aminosalicylat natri (PAS-Na). Thuốc chống lao hàng 2 thuộc nhóm Fluoroquinolon: Levofloxacin (Lfx), Moxifloxacin (Mfx), Gatifloxacin (Gfx), Ciprofloxacin (Cfx), Ofloxacin (Ofx). Thuốc chống lao hàng 2 thuộc nhóm 5 bao gồm: Bedaquilin (Bdq), Dekamanid (Dlm), Meropenem (Mpm), Amoxicillin/Clavulanat (Amx/Clv), Clofazimin (Cfz), Linezolid (Lzd), Thioacetazon (T), Clarithromycin (Clr) [17]. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 8
  17. 1.3.2. Các thuốc chống lao chủ yếu 1.3.2.1. Isoniazid (INH)  Dược lý và cơ chế tác dụng Isoniazid là thuốc chống lao được lựa chọn hàng đầu, vừa có tác dụng diệt khuẩn vừa có tác dụng kìm khuẩn. Thuốc có tính đặc hiệu cao, có tác dụng chống lại Mycobacterium tuberculosis và một số Mycobacterium không điển hình khác như M. bovis, M. kansasii. Tác dụng diệt khuẩn của isoniazid phụ thuộc vào nồng độ thuốc ở vị trí tổn thương và mức độ nhạy cảm của vi khuẩn. Nồng độ tối thiểu kìm vi khuẩn lao là 0,02 – 0,2 μg/ml. Thuốc có tác dụng diệt khuẩn với các mycobacteria phân chia nhanh nhưng chỉ có tác dụng kìm hãm các khuẩn đang không phân chia. Cơ chế tác dụng chính xác của isoniazid vẫn chưa biết, nhưng có thể do thuốc ức chế tổng hợp acid mycolic là thành phần quan trọng của thành tế bào vi khuẩn nhạy cảm, dẫn đến phá vỡ thành tế bào vi khuẩn lao.  Tác dụng không mong muốn (ADR) Thực tế lâm sàng cho thấy ADR chiếm khoảng 5% tổng số người bệnh điều trị INH. ADR thường gặp nhất là rối loạn chức năng gan và nguy cơ này tăng lên theo tuổi người bệnh. Ngoài ra, các ADR như phản ứng mẫn cảm và viêm thần kinh ngoại vi cũng thường xảy ra [8]. 1.3.2.2. Rifampicin  Dược lý và cơ chế tác dụng Rifampicin (RMP) là một kháng sinh bán tổng hợp dẫn xuất từ rifamycin B. Rifampicin có hoạt tính với các vi khuẩn thuộc chủng Mycobacterium, đặc biệt là M. tuberculosis, M. laprae và một số Mycobacterium khác như M. bovis, M. avium. Rifampicin ức chế được sự phát triển của vi khuẩn lao ở nồng độ 0,005 – 0,2 µg/ml. Rifampicin làm tăng hoạt tính in vitro của streptomycin và isoniazid nhưng không làm tăng hoạt tính của ethambutol, đối với M. tuberculosis. Rifampicin có tác dụng diệt khuẩn ở vi khuẩn đang tích cực nhân lên cũng như ở pha nghỉ. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 9
  18. Ngoài ra, rifampicin là 1 kháng sinh phổ rộng, in vitro có tác dụng tốt đối với đa số vi khuẩn Gram dương và vi khuẩn Gram âm như E. coli, Pseudomonas, Klebsiella Tuy nhiên, thuốc ít có tác dụng đối với cầu khuẩn ruột và các Enterobacteriaceae kháng thuốc.  Tác dụng không mong muốn (ADR): Thường gặp, ADR >1/100: Ỉa chảy, đau bụng, buồn nôn, chán ăn, ban da, ngứa kèm theo ban hoặc không, rối loạn kinh nguyệt. Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100: Đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi, sốt, ngủ gà, mất điều hòa, khó tập trung ý nghĩ, tăng transaminase, tăng phosphatase kiềm, tăng bilirubin huyết thanh, vàng da và rối loạn porphyrin thoáng qua, viêm kết mạc xuất tiết. Hiếm gặp, ADR < 1/1000: Rét run, sốt, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, viêm đại tràng màng giả, ngoại ban, xuất huyết, suy thận nặng [8]. 1.3.2.3. Pyrazinamid  Dược lý và cơ chế tác dụng Pyrazinamid là một thuốc chống lao tổng hợp. Pyrazinamid có thể kìm khuẩn hoặc diệt khuẩn, phụ thuộc vào nồng độ thuốc đến được vị trí nhiễm khuẩn và tính nhạy cảm của vi khuẩn. Cơ chế tác dụng chính xác chưa được biết đầy đủ. Pyrazinamid có tác dụng diệt vi khuẩn lao thông qua chất chuyển hóa còn hoạt tính là acid pyrazinoic, pyramidase. Pyrazinamid được xem là thuốc chống lao hàng đầu cho tất cả các dạng lao do Mycobacterium tuberculosis đã biết hoặc được cho là nhạy cảm với thuốc. Nồng độ tối thiểu ức chế vi khuẩn lao là dưới 20 μg/ml ở pH 5,6; thuốc hầu như không tác dụng ở pH trung tính. Pyrazinamid có tác dụng với vi khuẩn lao còn tồn tại trong môi trường nội bào có tính acid của đại thực bào. Đáp ứng viêm ban đầu với hóa trị liệu làm tăng số vi khuẩn trong môi trường acid. Khi đáp ứng viêm giảm và pH tăng thì hoạt tính diệt khuẩn của pyrazinamid giảm. Vi khuẩn lao kháng thuốc nhanh khi dùng pyrazinamid đơn độc.  Tác dụng không mong muốn (ADR) @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 10
  19. Phản ứng có hại thường gặp nhất là gây độc cho gan, phụ thuộc liều dùng. Thường gặp, ADR > 1/100: Viêm gan, tăng acid uric máu có thể gây cơn gút, đau các khớp lớn và nhỏ, đau cơ. Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100: Viêm khớp, sốt, thiếu máu nguyên hồng cầu, giảm tiểu cầu, gan to, lách to, vàng da. Hiếm gặp, ADR < 1/1000: Buồn nôn, nôn, chán ăn, rối loạn chuyển hóa porphyrin, ngứa, phát ban [8]. 1.3.2.4. Ethambutol (E)  Dược lý và cơ chế tác dụng Ethambutol là một thuốc chống lao tổng hợp, có tác dụng kìm khuẩn. Ethambutol có tính đặc hiệu cao và chỉ có tác dụng đối với các chủng thuộc họ Mycobacteria. Gần như tất cả các chủng Mycobacterium tuberculosis, M. kansasii và một số chủng M. avium đều nhạy cảm với ethambutol. Thuốc cũng ức chế sự phát triển của hầu hết các chủng vi khuẩn lao kháng isoniazid và streptomycin. Vi khuẩn lao kháng thuốc phát triển rất nhanh nếu dùng ethambutol đơn độc. Vì vậy, không bao giờ được dùng ethambutol đơn độc để điều trị bệnh lao mà phải dùng phối hợp với các thuốc chống lao khác theo hướng dẫn điều trị của Tổ chức Y tế Thế giới. Cơ chế tác dụng của ethambutol chưa được biết thật đầy đủ, nhưng cơ chế được biết là ức chế tổng hợp một vài chất chuyển hóa của vi khuẩn lao gây rối loạn chuyển hóa tế bào, làm cản trở sự nhân lên và làm chết vi khuẩn lao. Ethambutol chỉ có tác dụng ở thời điểm tế bào của vi khuẩn lao đang phân chia.  Tác dụng không mong muốn (ADR) Chưa xác định được tần suất của ADR. Viêm dây thần kinh thị giác là ADR quan trọng nhất (giảm thị lực, hẹp trường nhìn, ám điểm trung tâm hoặc ngoại biên, rối loạn nhận cảm màu sắc), phụ thuộc liều và thời gian điều trị. Chủ yếu gặp ở người bệnh dùng liều hàng ngày ≥ 25 mg/kg và thời gian dùng thuốc từ 2 tháng trở lên. Các ADR khác có thể kể đến là: Viêm dây thần kinh ngoại biên, tăng acid uric máu, đau khớp,@ School đau đầu, ofchóng Medicine mặt, mệt mỏi, and sốt, Pharmacy, VNU 11
  20. ban đỏ, ngứa, viêm da, viêm gan (hiếm gặp), tăng transaminase tạm thời, viêm thận kẽ [8]. 1.2.5. Streptomycin  Dược lý và cơ chế tác dụng Streptomycin là một kháng sinh nhóm aminoglycosid, có tác dụng diệt khuẩn. Thuốc có hoạt tính đặc biệt chống M. tuberculosis và M. bovis. Hiện nay streptomycin được dùng phối hợp cùng các thuốc chống lao khác để điều trị bệnh lao; phối hợp với các thuốc kháng khuẩn khác để điều trị các bệnh do Mycobacteria khác hoặc một số bệnh nhiễm khuẩn khác.  Tác dụng không mong muốn (ADR) ADR quan trọng nhất là độc với tai, do tổn thương dây thần kinh ốc tai và tổn thương dây tiền đình gây chóng mặt, chẹn dẫn truyền thần kinh – cơ, phản ứng quá mẫn và ít gây độc cho thận hơn so với các aminoglycosid khác [8]. 1.3.3. Nguyên tắc điều trị bệnh lao  Phải phối hợp các thuốc: Mỗi loại thuốc chống lao có tác dụng khác nhau trên vi khuẩn lao (diệt khuẩn, kìm khuẩn, môi trường vi khuẩn), vì vậy phải phối hợp các thuốc chống lao. Phối hợp ít nhất 3 loại thuốc chống lao trong giai đoạn tấn công và ít nhất 2 loại trong giai đoạn duy trì. Với lao đa kháng: phải phối hợp ít nhất 4 loại thuốc chống lao hàng 2 có hiệu lực trong giai đoạn tấn công và duy trì [9,10].  Phải dùng thuốc đúng liều: Các thuốc chống lao có tác dụng hiệp đồng, mỗi thuốc có một nồng độ tác dụng nhất định. Nếu dùng liều thấp sẽ không hiệu quả và dễ tạo ra các chủng vi khuẩn kháng thuốc, nếu dùng liều cao dễ gây tai biến [9].  Phải dùng thuốc đều đặn: @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 12
  21. Các thuốc chống lao phải được uống cùng một lần vào thời gian nhất định trong ngày và xa bữa ăn để đạt hấp thụ tối đa. Với lao đa kháng: dùng thuốc 6 ngày/ tuần.  Phải dùng thuốc đủ thời gian và theo 2 giai đoạn tấn công và duy trì: Dùng đủ thời gian của các thuốc lao đã quy định của từng giai đoạn trong phác đồ và điều trị đủ thời gian quy định đối với mỗi phác đồ để khỏi bệnh và tránh tái phát. Giai đoạn tấn công kéo dài 2 – 3 tháng nhằm tiêu diệt nhanh số lượng lớn vi khuẩn có trong các vùng tổn thương để ngăn chặn các vi khuẩn lao đột biến kháng thuốc. Giai đoạn duy trì kéo dài 4 – 6 tháng nhằm tiêu diệt triệt để các vi khuẩn lao trong vùng tổn thương để tránh tái phát. Với lao đa kháng: Phác đồ điều trị chuẩn cần tổng thời gian điều trị là 20 tháng, trong đó giai đoạn tấn công là 8 tháng [9]. 1.3.4. Các phác đồ điều trị lao vi khuẩn nhạy cảm với thuốc 1.3.4.1. Các phác đồ điều trị lao vi khuẩn nhạy cảm với thuốc theo hướng dẫn của CTCLQG năm 2015 [7] bao gồm:  Phác đồ IA: 2RHZE(S)/4RHE Chỉ định: Cho các trường hợp bệnh lao mới người lớn (chưa điều trị lao bao giờ hoặc đã từng điều trị lao nhưng dưới 1 tháng). Điều trị lao màng tim có thể sử dụng corticosteroid liều 2mg/kg cân nặng và giảm dần trong tháng đầu tiên [7,24].  Phác đồ IB: 2RHZE/4RH Chỉ định: Cho các trường hợp bệnh lao mới trẻ em (chưa điều trị lao bao giờ hoặc đã từng điều trị lao nhưng dưới 1 tháng). Điều trị lao màng tim có thể sử dụng corticosteroid liều 2mg/kg cân nặng và giảm dần trong tháng đầu tiên [7,24].  Phác đồ II: 2SRHZE/1RHZE/5RHE hoặc 2SRHZE/1RHZE/5R3H3E3 Chỉ định: @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 13
  22. Cho các trường hợp bệnh lao tái phát, thất bại, điều trị lại sau bỏ trị, tiền sử khác, không rõ tiền sử điều trị mà không có điều kiện làm xét nghiệm chẩn đoán đa kháng nhanh. Cho các trường hợp bệnh lao tái phát, thất bại, điều trị lại sau bỏ trị, tiền sử khác, không rõ tiền sử điều trị có làm xét nghiệm chẩn đoán lao đa kháng nhưng kết quả không đa kháng thuốc [7,24]. *Phác đồ IA và II áp dụng trong nghiên cứu được khuyến cáo trước tháng 5 năm 2018.  Phác đồ IIIA: 2RHZE/10RHE Chỉ định: Lao màng não và lao xương khớp ở trẻ em. Điều trị lao màng não có thể sử dụng corticosteroid liều 2mg/kg cân nặng và giảm dần trong tháng đầu tiên và dùng Streptomycin trong giai đoạn tấn công [7,24].  Phác đồ IIIB: 2RHZE/10RH Chỉ định: Lao màng não và lao xương khớp ở trẻ em. Điều trị lao màng não có thể sử dụng corticosteroid liều 2mg/kg cân nặng và giảm dần trong tháng đầu tiên và dùng Streptomycin trong giai đoạn tấn công [7,24]. 1.3.4.2. Các phác đồ điều trị lao vi khuẩn nhạy cảm với thuốc cập nhật theo hướng dẫn của CTCLQG năm 2018 [9] bao gồm:  Phác đồ A1: 2RHZE/4RHE Chỉ định: Cho các trường hợp bệnh lao người lớn không có bằng chứng kháng thuốc.  Phác đồ A2: 2RHZE/4RH Chỉ định: Cho các trường hợp bệnh lao trẻ em không có bằng chứng kháng thuốc.  Phác đồ B1: 2RHZE/10RHE Chỉ định: Cho các trường hợp lao màng não, lao xương khớp và lao hạch người lớn. Điều trị lao màng não nên sử dụng corticosteroid (dexamethasone hoặc prednisolon) liều giảm dần trong thời gian 6 – 8 tuần đầu tiên và dùng Streptomycin (thay cho E) trong giai @ đoạn School tấn công. of Medicine and Pharmacy, VNU 14
  23.  Phác đồ B2: 2RHZE/10RH Chỉ định: Lao màng não, lao xương khớp và lao hạch trẻ em. Điều trị lao màng não nên sử dụng corticosteroid (dexamethason hoặc prednisolon) liều giảm dần trong thời gian 6 – 8 tuần đầu tiên và dùng Streptomycin (thay cho E) trong giai đoạn tấn công. 1.3.5. Liều lượng thuốc Liều dùng các thuốc chống lao được tính theo mg/kg cân nặng, dùng hàng ngày cho người lớn và trẻ em được khuyến cáo trong tài liệu hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao – CTCLQG [7,9]. Bảng 1.1. Liều lượng các thuốc chống lao theo cân nặng Hàng ngày cho người lớn Hàng ngày cho trẻ em (*) Loại thuốc Liều lượng (khoảng cách Liều lượng (khoảng cách liều) tính theo mg/kg cân liều) tính theo mg/kg cân nặng nặng Isoniazid 5 (4 - 6) tối đa 300 mg 10 (10 - 15) tối đa 300mg Rifampicin 10 (8 - 12) 15 (10 - 20) Pyrazinamid 25 (20 - 30) 35 (30 - 40) Ethambutol 15 (15 - 20) 20 (15 - 25) Streptomycin 15 (12 - 18) (*) Trẻ em có cân nặng ≥ 25kg dùng thuốc theo thang cân nặng của người lớn @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 15
  24. Số lượng viên, lọ thuốc đơn lẻ dùng hàng ngày cho người lớn theo cân nặng dùng trong giai đoạn tấn công hàng ngày, giai đoạn duy trì hàng ngày và giai đọa duy trì – tuần 3 lần được khuyến cáo trong tài liệu hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao – Chương trình phòng chống lao quốc gia [7,9]. Bảng 1.2. Số lượng viên, lọ thuốc đơn lẻ dùng hàng ngày cho người lớn theo cân nặng Cân nặng của người bệnh (kg) 25 - 39 40 - 54 55 - 70 > 70 Giai đoạn tấn công hàng ngày Số lượng viên hoặc lọ H 100 mg (viên) 2 3 3 3 R 150 mg (viên) 2 3 4 5 Z 400 mg (viên) 2 3 4 5 E 400 mg (viên) 2 2 3 4 S 1 g (lọ) 0,5 0,75 1 1 Giai đoạn duy trì hàng ngày H 100 mg (viên) 2 3 3 3 R 150 mg (viên) 2 3 4 5 E 400 mg (viên) 2 2 3 4 Giai đoạn duy trì tuần 3 lần H 100 mg (viên) 1 2 2 3 R 150 mg (viên) 2 3 4 5 E 400 mg (viên) 2 4 6 6 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 16
  25. Số viên hỗn hợp liều cố định dùng hàng ngày cho người lớn theo cân nặng dùng trong giai đoạn tấn công hàng ngày, giai đoạn duy trì hàng ngày và giai đọa duy trì – tuần 3 lần được khuyến cáo trong tài liệu hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao – Chương trình phòng chống lao quốc gia [7,9]. Bảng 1.3. Số viên hỗn hợp liều cố định dùng hàng ngày cho người lớn theo cân nặng Cân nặng của người bệnh (kg) Thuốc hỗn hợp liều cố định 25 - 39 40 - 54 55 - 70 > 70 Giai đoạn tấn công hàng ngày Số lượng viên HRZE (viên) 2 3 4 5 (75mg+150mg+400mg+275mg) HRZ (viên) 2 3 4 5 (75mg+150mg+400mg) Giai đoạn duy trì hàng ngày HR (viên) 2 3 4 5 (75mg+150mg) HE (viên) 1,5 2 3 3 (150mg+400mg) Giai đoạn duy trì tuần 3 lần HR (viên) (150mg+100mg) 2 3 4 5 HR (viên) (150mg+100mg) @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 17
  26. 1.3.6. Tác dụng không mong muốn của thuốc chống lao và cách xử trí Một số tác dụng không mong muốn của thuốc chống lao và cách xử trí có thể tóm tắt qua bảng sau [7,9]: Bảng 1.4. Tác dụng không mong muốn của thuốc chống lao Tác dụng không mong Thuốc Xử trí muốn Loại nhẹ: tiếp tục dùng thuốc Buồn nôn, nôn, đau bụng R Uống sau bữa ăn tối Cân nhắc dùng aspirin hoặc Đau khớp Z>>E>H thuốc chống viêm NSAID Nước tiểu đỏ hoặc da cam R Tiếp tục dùng Có thể kết hợp điều trị kháng Mẩn ngứa, phát ban H >Z>R nguyên nhân khác) gan thử dùng lại H, R Sốc và viêm trợt da R Ngừng R @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 18
  27. 1.3.6.1. Tác dụng không mong muốn trên gan Nguyên nhân: INH+Rifampicin > INH >> Pyrazinamid > Rifampicin > Ethionamid. Triệu chứng: Chán ăn, mệt mỏi, buồn nôn, nôn, đau bụng, đau hạ sườn phải, vàng da, vàng mắt. Dấu hiệu: gan to, tăng transaminase. Xử trí: Ngừng sử dụng thuốc lao, điều trị hỗ trợ chức năng gan cho đến khi transaminase về bình thường, hết vàng da. Cần theo dõi triệu chứng nặng liên quan đến suy gan. Nếu chức năng gan không cải thiện hoặc tiến triển nặng hơn, cần chuyển đến cơ sở chuyên khoa để điều trị. Chẩn đoán phân biệt với viêm gan virus A, B, C , viêm gan tự miễn và bệnh lý đường mật, các yếu tố tiềm tàng làm tăng nguy cơ độc tính trên gan, ví dụ: lạm dụng rượu, tiền sử sử dụng các thuốc có độc tính với gan. - Transaminase tăng nhỏ hơn 5 lần giới hạn trên bình thường không kèm triệu chứng lâm sàng: Có thể xảy ra trong các tuần điều trị đầu tiên. Điều trị hỗ trợ chức năng gan. Có thể không cần phải ngừng thuốc hoặc thay đổi điều trị vì transaminase có thể tự trở lại mức bình thường. Nếu duy trì sử dụng thuốc chống lao cần phải theo dõi chặt chẽ, phát hiện các dấu hiệu gợi ý sớm trên lâm sàng (mệt mỏi, suy nhược, chán ăn, buồn nôn, đau bụng), xét nghiệm đánh giá chức năng gan sau 3 – 5 ngày. - Transaminase tăng lớn hơn 5 lần và dưới 10 lần giới hạn trên bình thường (có kèm hoặc không kèm triệu chứng lâm sàng) hoặc lớn hơn 2,5 lần giới hạn trên bình thường có kèm triệu chứng lâm sàng: Cân nhắc ngừng toàn bộ hoặc một số thuốc lao gây độc cho tế bào gan, điều trị hỗ trợ chức năng gan tích cực, đánh giá tình trạng lâm sàng chi tiết và toàn diện, xác định các yếu tố tiên lượng xấu: tăng bilirubin và rối loạn các yếu tố đông máu (định lượng fibrinogen và tỷ lệ prothrompin). - Transaminase tăng lớn hơn 10 lần giới hạn trên bình thường: Cần phải ngừng toàn bộ thuốc lao, bệnh nhân được điều trị tích cực tại bệnh viện, cần kết hợp với chuyên khoa tiêu hóa. Đánh giá lâm sàng chi tiết và toàn diện, xem xét các yếu tố tiên lượng xấu: tăng bilirubin và rối loạn các yếu tố đông máu (định lượng fibrinogen và tỷ lệ prothrombin). @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 19
  28. 1.3.6.2. Tác dụng không mong muốn trên thận: Nguyên nhân: Thường nguyên nhân gây độc trên thận gặp ở Kanamycin = Amikacin > Streptomycin, cơ chế gây độc là hủy tế bào ống thận cấp. Ngoài ra có thể gặp phản ứng suy thận cấp do Rifampicin, thường hiếm gặp, theo cơ chế miễn dịch trung gian. Triệu chứng: Đau thắt lưng đột ngột, sốt, giảm niệu, vô niệu cấp. Tăng nồng độ creatinin/huyết thanh trong 7 – 10 ngày đầu điều trị. Xử trí: - Ngừng sử dụng thuốc nghi ngờ. - Kiểm soát các yếu tố nguy cơ có liên quan. - Phác đồ 2RHZ/4RH có thể áp dụng điều trị cho người bệnh lao có suy thận. - Suy thận cấp là một chống chỉ định xa hơn của kanamycin, amikacin, streptomycin và rifampicin. - Trường hợp bệnh lao nặng nguy cơ cao, đe dọa tính mạng: cân nhắc lợi ích và nguy cơ, có thể sử dụng streptomycin và ethambutol, hiệu chỉnh thuốc lao theo độ thanh thải của creatinin. - Trong phác đồ điều trị ở bệnh nhân đa kháng thuốc có suy thận ethionamid/prothionamid cũng được ưu tiên lựa chọn (hiệu chỉnh liều khi có suy thận nặng). 1.4. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ SỬ DỤNG THUỐC VÀ SỰ THAY ĐỔI CÁC CHỈ SỐ SINH HÓA TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ BẰNG THUỐC CHỐNG LAO 1.4.1. Nghiên cứu về sử dụng thuốc trong điều trị bệnh lao Ở Việt Nam hiện dã có một số nghiên cứu về sử dụng thuốc trong điều trị bệnh lao. Nghiên cứu của Bùi Thị Thu Hà (2010) về sử dụng thuốc trên 105 bệnh nhân lao phổi mới thấy: tỉ lệ lao phổi AFB (+) chiếm 57,14%, có 100% bệnh nhân được sử dụng 5 thuốc chống lao @ S, H,School R, Z, E [12] of. Medicine and Pharmacy, VNU 20
  29. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Phương Liên (2010), nghiên cứu 30 bệnh nhân lao phổi mới AFB (+) tại bệnh viện 19-8 cho kết quả: Tất cả các bệnh nhân đều được điều trị theo phác đồ 2SRHZ/6HE, việc sử dụng thuốc tuân theo nguyên tắc điều trị. Liều trung bình sử dụng thuốc thực tế của các thuốc chống lao đều trong giới hạn liều khuyến cáo. Tỉ lệ bệnh nhân có liều dưới giới hạn của liều khuyến cáo cao nhất là 6,67%, có liều trên giới hạn của liều khuyến cáo cao nhất là 33,33% so với tổng số bệnh nhân dùng thuốc nhưng sự chênh lệch so với liều khuyến cáo là không đáng kể [13]. Nghiên cứu của Hoàng Thị Toán (2013) trên 103 bệnh nhân lao phổi mới tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi Thái Nguyên, thấy 100% bệnh nhân sử dụng 5 loại thuốc lao S, R, H, Z, E; 100% bệnh nhân sử dụng phác đồ I để điều trị 2S(E)RH/6HE. Liều dùng thuốc lao cho bệnh nhân đa số ở trong khoảng liều khuyến cáo (> 95%) [22]. Nghiên cứu của Nguyễn Văn Quốc Bảo (2015), phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị lao tại bệnh viện Trung ương Huế thấy: Phác đồ I được sử dụng nhiều nhất 84,85%, có sự thay đổi trong áp dụng phác đồ điều trị từ 8 tháng 2S(E)RH/6HE (40,3%) sang phác đồ 6 tháng 2RHZE/4RH (40,55%). Các thuốc R, H, Z được sử dụng với tỉ lệ cao, lần lượt là 98,48%; 97,27%; 98,18%. S và E dược sử dụng với tỉ lệ thấp hơn 53,64% và 65,45%. Viên hỗn hợp RHZ 625 mg với tên biệt dược Tuberzid được sử dụng nhiều nhất (46,06%). Việc sử dụng thuốc chống lao tuân thủ các nguyên tắc điều trị [1]. Nghiên cứu của Vũ Thị Lương (2017) tại Đồng Văn, Hà Giang cho thấy: Phác đồ 6 tháng 2RHZE(S)/4RH được áp dụng nhiều nhất (64,90%), có 25,53% bệnh nhân vẫn được chỉ định phác đồ 2RHZE(S)/6HE theo hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2009. Thuốc E được sử dụng với tỉ lệ 100%, H là 25,53%. Viên hỗn hợp RH được sử dụng với hàm lượng cố định khác nhau [14]. 1.4.2. Một số nghiên cứu về sự thay đổi các chỉ số sinh hóa trên bệnh nhân điều trị bằng thuốc chống lao Theo số liệu tổng kết công tác báo cáo ADR năm 2015, tỉ lệ thuốc điều trị lao là 11,4% (sau nhóm kháng sinh) trong số các báo cáo ADR gửi đến trung @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 21
  30. tâm DI & ADR Quốc gia [23]. Độc tính trên gan, thận là một trong những vấn đề khá được quan tâm. Nghiên cứu của Nguyễn Văn Đông (1997) về ảnh hưởng của thuốc chống lao tới gan, thận ở cả 2 phác đồ có và không có R thấy chức năng thận không có biến đổi gì lớn, hệ số thanh thải creatinin có xu hướng giảm nhưng vẫn ở trong giới hạn bình thường. Các enzym gan có tăng cao trong 2 tháng đầu và về bình thường ở cuối tháng thứ 2 [11]. Nghiên cứu của Trần Thị Xuân Phương (1999) về hiệu quả của 2 phác đồ 2SHRZ/6HE và 2EHRZ/6HE ở giai đoạn tấn công cho thấy: Sau 1 tháng điều trị, tăng transaminase gặp ở 6,7% bệnh nhân dùng phác đồ SRHZ và 10% bệnh nhân dùng phác đồ ERHZ. Sau 2 tháng điều trị, tỉ lệ này là 3,3% và 6,7% [19]. Trần Văn Thắng (1999) nghiên cứu khả năng âm hóa AFB trong đờm và ảnh hưởng đến transaminase ở bệnh nhân lao phổi mới điều trị bằng thuốc chống lao của Xí nghiệp Dược phẩm Trung ương II trong giai đoạn tấn công thấy transaminase, bilirubin ở các bệnh nhân dùng thuốc chống lao đều tăng cao có ý nghĩa sau tháng đầu điều trị và trở lại bình thường sau 2 tháng. Không có bệnh nhân nào biểu hiện viêm gan trên lâm sàng [21]. Nghiên cứu của Nguyễn Thị Nga (2016) khảo sát trên 833 bệnh án của bệnh nhân HIV sử dụng phác đồ dự phòng lao bằng INH tại phòng khám ngoại trú điều trị HIV/AISD bệnh viện Bạch Mai: tỉ lệ bệnh nhân xuất hiện độc tính trên gan khá cao (3,5%), độc tính trên gan thường xuất hiện 3 tháng đầu điều trị [16]. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 22
  31. CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Nghiên cứu được tiến hành trên 68 bệnh nhân lao phổi điều trị nội trú tại Bệnh viện K74 Trung ương, Bệnh viện Phổi Hà Nội và Bệnh viện Phổi Trung ương từ tháng 3 năm 2017 đến tháng 4 năm 2018, đáp ứng các tiêu chuẩn lựa chọn: - Lao phổi người lớn - Chấp thuận tham gia nghiên cứu - Xác định có bằng chứng vi khuẩn lao: AFB dương tính hoặc MGIT BACTEC dương tính - Xác định không kháng RMP bằng Gen Xpert MTB+/RIF- - Điều trị bằng thuốc chống lao hàng 1 - Chỉ số sinh hóa (AST, ALT, Ure, Creatinin) trước điều trị trong giới hạn bình thường. 2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu Nghiên cứu này nằm trong một nghiên cứu lớn thuộc đề tài nghiên cứu cấp nhà nước HNQT/SPĐP/01.16. Thiết kế nghiên cứu: Mô tả tiến cứu so sánh trước và sau 8 tuần điều trị lao tại 3 bệnh viện. (Các dữ liệu của nghiên cứu này được thu thập từ phiếu lâm sàng và kết quả xét nghiệm sinh hóa của nghiên cứu lớn). 2.2.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu Các thông tin về tình hình sử dụng thuốc và các chỉ số sinh hóa của bệnh nhân trong 8 tuần đầu điều trị được thu thập chi tiết trong Phụ lục 1. Các dữ liệu được đánh giá theo các nội dung sau: @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 23
  32. 2.2.2.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu - Phân bố theo nhóm tuổi người bệnh - Phân bố theo giới người bệnh - Phân bố theo cân nặng người bệnh - Đặc điểm các bệnh mắc kèm - Đặc điểm thể lao: lao phổi mới hay tái trị - Kết quả xét nghiệm sinh hóa (AST, ALT, Ure, Creatinin) trước điều trị 2.2.2.2. Tình hình sử dụng thuốc lao - Phác đồ điều trị - Các thuốc lao đã sử dụng - Liều dùng của thuốc lao trong thực tế điều trị - Tỉ lệ các thuốc chống lao dùng ngoài khoảng khuyến cáo theo hướng dẫn của CTCLQG 2.2.2.3. Sự thay đổi các chỉ số sinh hóa - Các chỉ số sinh hóa theo dõi bao gồm AST, ALT, Ure, Creatinin máu. - Đánh giá kết quả theo chỉ số bình thường của labo Bảng 2.1. Chỉ số sinh hóa bình thường của labo Các chỉ số Chỉ số bình thường của labo sinh hóa BV Phổi Hà Nội BV 74 TW BV Phổi TW AST ≤ 50 U/L ≤ 37 U/L ≤ 37 U/L ALT ≤ 50 U/L ≤ 40 U/L ≤ 41 U/L Ure 2,8 - 7,2 mmol/L 2,5 - 7,5 mmol/L 1,7 - 8,3 mmol/L Nam: 62 - 120 Creatinin 72 - 127 µmol/L 62 - 120 µmol/L Nữ: 53 - 100 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 24
  33. - Đánh giá mức độ tăng transaminase và creatinin theo khuyến cáo của CTCLQG [7,9] Bảng 2.2. Mức độ thay đổi chỉ số sinh hóa theo khuyến cáo của CTCLQG Mức tăng so với chỉ số giới hạn trên (lần) Mức 0 Mức 2 Mức 3 Mức 4 Chỉ số Mức 1 (Bình (Trung (Nghiêm (Đe dọa (Nhẹ) thường) bình) trọng) tính mạng) AST ≤1,25 1,25-2,5 >2,5-5,0 >5,0-10,0 2,5-5,0 >5,0-10,0 1,0-1,5 >1,5-3,0 >3,0-6,0 >6,0 - Trị số clearance creatinin được tính theo công thức Cockcroft-Gault [28] như sau: (140−푡 ổ𝑖)∗ â푛 푛ặ푛𝑔 ( 𝑔)∗퐹 Clearance = (ml/phút) 푒 푡𝑖푛𝑖푛 ℎ ế푡 푡ươ푛𝑔∗0,8144 Nam giới: F = 1; Nữ giới: F = 0,85 *Clearance creatinin được coi là giảm khi trị số Clearance ≤ 90 ml/phút Các số liệu được xử lý bằng toán thống kê y học, sử dụng chương trình M. Excel 6.0 và R 3.3.3. 2.2.2.4. Đạo đức nghiên cứu Dữ liệu của nghiên cứu này nằm trong 1 nghiên cứu lớn của đề tài cấp Nhà nước mã số HNQT/SPĐP/01.16, đã thông qua Hội đồng đạo đức trong nghiên cứu y sinh học Khoa y dược – ĐHQGHN. Quá trình nghiên cứu tuân thủ các quy định về đạo đức trong nghiên cứu y sinh học. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 25
  34. CHƯƠNG 3 - KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1. ĐẶC ĐIỂM NHÓM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 3.1.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu được thể hiện trong Bảng 3.1. Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu Số bệnh nhân Đặc điểm N (Tỷ lệ %) < 20 3 (4,41%) 20 - 60 53 (77,94%) Nhóm tuổi 60 12 (17,65%) Trung bình 42,44 ± 16,58 Nam 41 (60,29%) Giới tính Nữ 27 (39,71%) Lao mới 48 (70,59%) Thể lao phổi Lao tái trị 20 (29,41%) Trung bình 49,75 ± 8,42 Cân nặng Cao nhất 73 Thấp nhất 32 Tổng 68 (100%) Độ tuổi trung bình của mẫu khảo sát là 42,44 ± 16,58 tuổi, nhóm tuổi trong độ tuổi lao động từ 20 - 60 chiếm tỉ lệ 77,94%. Số bệnh nhân nam là 41 chiếm 60,29%, cao gấp 1,52 lần nữ. Cân nặng trung bình nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 49,75 ± 8,42 kg. Không bệnh nhân nào có cân nặng dưới 25kg. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 26
  35. 3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo bệnh phối hợp Tỉ lệ bệnh nhân phân theo bệnh phối hợp được thể hiện trong Bảng 3.2. Bảng 3.2. Phân bố bệnh nhân theo bệnh phối hợp Số bệnh Bệnh phối hợp nhân Tỷ lệ (%) (N = 68) Không mắc bệnh nào 43 63,24 Xơ gan 0 0 Suy thận 0 0 Dạ dày 5 7,35 Bệnh đường ruột 2 2,94 Các bệnh mắc Đái tháo đường 4 5,88 kèm Bệnh tim mạch 3 4,35 Bệnh hô hấp khác 1 1,47 Bệnh dị ứng 2 2,94 Bệnh khớp 2 2,94 Viêm gan B/Viêm gan C 1 1,47 Không rõ thông tin 7 10,29 Trong nghiên cứu, tỉ lệ bệnh nhân điều trị lao mắc bệnh kèm theo là 36,76%; trong đó bệnh dạ dày chiếm tỉ lệ cao nhất (7,35%), chưa phát hiện bệnh nhân có tiền sử suy thận, xơ gan. 3.2. TÌNH HÌNH SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG LAO 3.2.1. Phác đồ điều trị Phác đồ điều trị cụ thể theo thể lao của 68 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu (bao gồm lao tái phát, thất bại) được thể hiện trong Bảng 3.3. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 27
  36. Bảng 3.3. Các phác đồ điều trị lao Thể lao Phác đồ điều trị Số BN Tỷ lệ % Lao phổi mới 2RHZE/4RHZE 48 70,59 Lao phổi tái trị 2SRHZE/1RHZE/5RHE 20 29,41 Tổng số 68 100% Tỉ lệ phác đồ 2RHZE/4RHZE và phác đồ 2RHZE/1RHZE/5RHE phù hợp với tỉ lệ bệnh nhân trong mỗi thể lao phổi. 3.2.2. Các loại thuốc chống lao sử dụng cho bệnh nhân trong nghiên cứu Trong 8 tuần đầu điều trị, tỉ lệ các thuốc chống lao sử dụng cho bệnh nhân trong nghiên cứu được trình bày chi tiết trong Bảng 3.4. Bảng 3.4. Các dạng thuốc và hàm lượng thuốc chống lao được sử dụng Tên thuốc Hàm lượng Số bệnh nhân Tỉ lệ (Dạng thuốc) (mg) (N = 68) (%) H (75 mg) Tuberzid R (150 mg) 56 82,35 (Viên nén hỗn hợp) Z (400 mg) Tuber H (100 mg) 12 17,65 (Viên nén hỗn hợp) R (150 mg) Pyrazinamid 500 mg 10 14,71 (Viên nén) Ethambutol 400 mg 68 100 (Viên nén) Streptomycin 1000 mg 20 29,41 (Lọ bột pha tiêm) @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 28
  37. 100% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu sử dụng Isoniazid, Rifampicin và Ethambutol; 97,06% bệnh nhân sử dụng Pyrazinamid. Streptomycin chỉ được dùng trên nhóm bệnh lao tái trị nên chiếm tỉ lệ thấp hơn (29,41%). Ethambutol dạng viên nén 400 mg được dùng cho tất cả các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu. Isoniazid, Rifampicin được sử dụng dưới 2 dạng: viên nén hỗn hợp RHZ 625 mg có tên biệt dược Tuberzid và viên nén hỗn hợp RH 250 mg có tên biệt dược Tuber. Viên hỗn hợp RHZ được sử dụng với tỉ lệ 82,35%, cao gấp 4,67 lần viên hỗn hợp RH. Pyrazinamid được sử dụng dưới hai dạng là viên nén hỗn hợp RHZ và PZA viên đơn lẻ 500 mg, tỉ lệ bệnh nhân sử dụng Pyrazinamid ở dạng viên hỗn hợp RHZ 625 mg (82,35%) cao gấp 5,6 lần tỉ lệ bệnh nhân sử dụng PZA viên đơn lẻ 500 mg (14,71%). 3.2.3. Tình hình sử dụng thuốc chống lao theo liều khuyến cáo trong giai đoạn điều trị tấn công 3.2.3.1. Liều Isoniazid (INH) Liều Isoniazid sử dụng điều trị 68 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được thể hiện trong Bảng 3.5. Bảng 3.5. Liều Isoniazid sử dụng Dạng thuốc INH 75 mg trong INH 100 mg trong Tổng viên Tuberzid viên Tuber n (%) Liều INH Số BN % Số BN % Trong liều khuyến cáo 55 54 79,41 1 1,47 (4 – 6 mg/kg) (80,88) Ngoài 2 6 mg/kg 0 0 11 11,68 cáo (16,18) Liều trung bình: 5,13 ± 0,91 mg/kg, Cao nhất: 7,5 mg/kg, Thấp nhất: 3,9 mg/kg @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 29
  38. Liều dùng trung bình của INH tính theo mg/kg cân nặng nằm trong khoảng liều khuyến cáo của CTCLQG. Tuy nhiên, khi phân tích liều dùng cụ thể trên từng bệnh nhân, vẫn còn 19,12% bệnh nhân sử dụng INH với mức liều nhỏ hơn hoặc lớn hơn so với khoảng liều khuyến cáo. Trong đó, tỉ lệ bệnh nhân sử dụng viên hỗn hợp Tuber (16,18%) cao gấp 5,5 lần tỉ lệ bệnh nhân sử dụng Tuberzid (2,94%). 3.2.3.2. Liều Rifampicin (RMP) Liều Rifampicin sử dụng điều trị 68 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được thể hiện trong Bảng 3.6. Bảng 3.6. Liều Rifampicin sử dụng Dạng thuốc RMP 150 mg trong RMP 150 mg Tổng viên Tuberzid trong viên Tuber n (%) Liều RMP Số BN % Số BN % Trong liều khuyến cáo 66 54 79,41 12 17,65 (8 – 12 mg/kg) (97,06) Ngoài 2 12 mg/kg 0 0 0 0 0 cáo Trung bình: 9,65 ± 0,96, Cao nhất: 11,25 mg/kg, Thấp nhất: 7,38 mg/kg Liều dùng trung bình của RMP tính theo mg/kg cân nặng nằm trong khoảng liều khuyến cáo của CTCLQG. Tuy nhiên vẫn còn 2 bệnh nhân trong nghiên cứu sử dụng Tuberzid có mức liều RMP theo mg/kg nhỏ hơn liều khuyến cáo. Không có bệnh nhân nào dùng RMP với mức liều lớn hơn giới hạn trên của liều khuyến cáo. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 30
  39. 3.2.3.3. Liều Pyrazinamid (PZA) Liều Pyrazinamid sử dụng điều trị 66 bệnh nhân dùng Pyrazinamid trong mẫu nghiên cứu được thể hiện trong Bảng 3.7. Bảng 3.7. Liều Pyrazinamid sử dụng Dạng thuốc PZA 400 mg trong PZA 500 mg Tổng viên Tuberzid (viên đơn lẻ) n (%) Liều PZA Số BN % Số BN % Trong liều khuyến cáo 56 55 83,32 1 1,52 (20 – 30 mg/kg) (84,84) Ngoài 1 30 mg/kg 0 0 9 13,64 cáo (13,64) Liều Trung bình: 26,77 ± 4,01 mg/kg, Cao nhất: 37,5 mg/kg, Thấp nhất: 19,67 mg/kg Liều dùng trung bình của PZA tính theo mg/kg cân nặng nằm trong khoảng liều khuyến cáo của CTCLQG. Tuy nhiên, khi phân tích liều dùng cụ thể trên từng bệnh nhân, vẫn còn 15,16% bệnh nhân sử dụng PZA với mức liều ngoài khoảng liều khuyến cáo. Trong đó, tỉ lệ bệnh nhân sử dụng PZA 500 mg (viên đơn lẻ) cao gấp 9 lần tỉ lệ bệnh nhân sử dụng Tuberzid. Liều dùng cao nhất của PZA cao gấp 1,25 lần so với giới hạn trên của liều khuyến cáo. 3.2.3.4. Liều Ethambutol (EMB) Liều Ethambutol sử dụng của 68 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được thể hiện trong Bảng 3.8. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 31
  40. Bảng 3.8. Liều Ethambutol sử dụng Dạng thuốc EMB 400 mg Tỉ lệ (%) Liều EMB (viên đơn lẻ) Trong liều khuyến cáo (15 - 20 mg/kg) 51 75,00 Ngoài liều 20 mg/kg 13 19,12 Trung bình: 18,18 ± 2,48, Cao nhất: 25 mg/kg, Thấp nhất: 13,11 mg/kg Liều dùng trung bình của EMB tính theo mg/kg cân nặng nằm trong khoảng liều khuyến cáo của CTCLQG. Tuy nhiên vẫn còn 25% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu sử dụng EMB 400 mg (viên đơn lẻ) có mức liều EMB ngoài khoảng liều khuyến cáo. 3.2.3.5. Liều Streptomycin (SM) Liều Streptomycin sử dụng cho 20 bệnh nhân lao điều trị phác đồ có Streptomycin trong mẫu nghiên cứu được thể hiện trong Bảng 3.9. Bảng 3.9. Liều Streptomycin sử dụng Dạng thuốc S 400 mg Tỉ lệ (%) Liều S (viên đơn lẻ) Tong liều khuyến cáo (12 - 18 mg/kg) 16 80,00 Ngoài liều 18 mg/kg 2 10,00 Trung bình: 14,85 ± 2,38, Cao nhất: 18,75 mg/kg, Thấp nhất: 8,93 mg/kg Liều dùng trung bình của SM theo mg/kg cân nặng nằm trong khoảng liều khuyến cáo của CTCLQG. Song vẫn còn 20% bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu sử dụng mức liều SM lớn hơn hoặc @ nhỏ School hơn liều ofkhuyến Medicine cáo. and Pharmacy, VNU 32
  41. 3.2.3.6. Tình hình sử dụng thuốc chống lao theo khuyến cáo dựa trên khoảng cân nặng trong giai đoạn tấn công Tình hình sử dụng số viên thuốc chống lao theo khuyến cáo của CTCLQG dựa trên khoảng cân nặng 68 bệnh nhân trong nghiên cứu được thể hiện trong bảng sau: Bảng 3.10. Tình hình sử dụng số viên thuốc chống lao theo khuyến cáo của CTCLQG Khoảng cân nặng của người bệnh (N = 68) Thuốc và 25 – 39 kg 40 – 54 kg 55 – 70 kg > 70 kg liều dùng (N = 4) (N = 44) (N = 19) (N = 1) Liều 2 viên 3 viên 4 viên 5 viên HRZ khuyến cáo 75+150 Liều thực 2 3 4 5 +400mg tế (viên) N=56 Số BN 4 0 0 0 0 0 0 0 (%) 7,14 Liều 2 viên 2 viên 3 viên 4 viên khuyến cáo E (viên) Liều thực 400 mg 2 2 3 4 tế (viên) N=68 Số BN 4 0 0 0 0 0 0 0 (%) 5,88 Liều 0,5 lọ 0,75 lọ 1 lọ 1 lọ khuyến cáo S (lọ) Liều thực 1000 mg 0,5 0,75 1 1 tế (lọ) N=20 Số BN 4 3 0 0 0 0 0 0 (%) 20,00 15,00 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 33
  42. Viên hỗn hợp RH (150 mg + 100 mg) và viên PZA đơn lẻ không được khuyến cáo sử dụng trong giai đoạn tấn công, tuy nhiên vẫn có 12 bệnh nhân (17,65%) sử dụng RH (150 mg + 100 mg) và 10 bệnh nhân (14,71%) sử dụng PZA viên 500mg trong 8 tuần đầu điều trị. Nhóm bệnh nhân trong khoảng cân nặng 55 - 70 kg có tỉ lệ sử dụng thuốc ngoài liều khuyến cáo cao nhất. 3.3. SỰ THAY ĐỔI CÁC CHỈ SỐ SINH HÓA SAU 8 TUẦN ĐIỀU TRỊ 3.3.1. Sự thay đổi transaminase 3.3.1.1. So sánh giá trị trung bình transaminase trước và sau 8 tuần điều trị Sự thay đổi trị số transamimase trước và sau 8 tuần điều trị được thể hiện trong bảng sau: Bảng 3.11. Giá trị trung bình transaminase trước điều trị và sau 8 tuần điều trị Transaminase Trị số p-value Trước điều trị 23,94 ± 6,99 AST (n= 68) 0,0136 Sau 8 tuần điều trị 28,30 ± 11,91 Trước điều trị 19,72 ± 9,37 ALT (n= 68) 0,0764 Sau 8 tuần điều trị 23,71 ± 12,99 Nhìn chung, trị số transaminase AST và ALT trung bình của 68 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu sau 8 tuần điều trị cao hơn so với trước điều trị. Trị số AST trung bình có xu hướng tăng (p<0,05) trong khi so sánh trị số ALT trung bình trước và sau 8 tuần sự thay đổi chưa có ý nghĩa thống kê. 3.3.1.2. Trị số transaminase sau 8 tuần điều trị Tỉ lệ các mức trị số transaminase của 68 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu sau 8 tuần điều trị được thể hiện trong Bảng 3.12. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 34
  43. Bảng 3.12. Mức trị số transaminase sau 8 tuần điều trị Mức trị số transaminase AST ALT (N = 68) n % n % Bình thường 60 88,24 62 91,18 Mức 0 6 8,82 4 5,88 Nhẹ 2 2,94 2 2,94 Tăng Trung bình 0 0 0 0 Nghiêm trọng 0 0 0 0 Sau 8 tuần đầu điều trị, tỉ lệ bệnh nhân có trị số transaminase ở mức >N- 1,25N trong mẫu nghiên cứu cao nhất là 14,70%. Trong 6 bệnh nhân có trị số AST ở mức >N-1,25N và 5 bệnh nhân có trị số ALT ở mức >N-1,25N, không bệnh nhân nào sử dụng thuốc chống lao ngoài khoảng liều khuyến cáo tính theo mg/kg của CTCLQG. 4 bệnh nhân (5,88%) trong mẫu nghiên cứu tăng transaminase ở mức độ nhẹ sau 8 tuần điều trị thuốc chống lao. Trong đó: 1 bệnh nhân hen phế quản, 1 bệnh nhân dùng quá liều INH và 2 bệnh nhân không mắc bệnh phối hợp. Tổng tỉ lệ bệnh nhân có trị số transaminase > N cao nhất là 20,58%. Không bệnh nhân nào tăng transaminase trên 2,5N. 3.3.2. Sự thay đổi trị số Ure, Creatinin 3.3.1.1. Sự thay đổi trị số ure sau 8 tuần điều trị Sự thay đổi trị số ure của 68 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu trước và sau 8 tuần điều trị được thể hiện trong Bảng 3.13. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 35
  44. Bảng 3.13. Sự thay đổi trị số ure sau 8 tuần điều trị Trước điều trị Sau 8 tuần điều trị Ure máu n % N % Bình thường (≤ N) 66 100 66 97,06 Mức Nhẹ 0 0 1 1,47 độ Trung bình 0 0 0 0 tăng Nghiêm trọng 0 0 0 0 Trung bình ± SD 4,1 ± 1,24 4,29 ± 1,33 P-value 0,5612 Trị số ure trung bình trước và sau 8 tuần điều trị không có sự khác biệt rõ rệt. Mẫu nghiên cứu có 1 bệnh nhân tăng ure mức độ nhẹ. Không bệnh nhân nào tăng ure trên 1,5N. 3.3.1.2. Sự thay đổi trị creatinin trước và sau 8 tuần điều trị Sự thay đổi trị số creatinin của 68 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu trước và sau 8 tuần điều trị được thể hiện trong bảng sau: Bảng 3.14. Sự thay đổi trị số creatinin sau 8 tuần điều trị Trước điều trị Sau 8 tuần đầu Creatinin máu điều trị n % n % Bình thường (≤ N) 68 100 68 100 Nhẹ 0 0 0 0 Mức độ Trung bình 0 0 0 0 tăng Nghiêm trọng 0 0 0 0 Trung bình ± SD 77,23 ± 13,6 76,79 ± 13,81 P-value 0,6394 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 36
  45. Trị số creatinin trung bình trước và sau 8 tuần điều trị không có sự khác biệt rõ rệt. Không bệnh nhân nào tăng creatinin quá giới hạn bình thường sau 8 tuần điều trị. Điều này cho thấy mức độ ảnh hưởng của thuốc chống lao lên creatinin máu trên thực tế sau 8 tuần điều trị là không đáng kể. 3.3.3. Sự thay đổi trị số clearance creatinin Sự thay đổi trị số clearance creatinin của 68 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu trước và sau 8 tuần điều trị được thể hiện trong Bảng 3.15. Bảng 3.15. Sự thay đổi trị số clearance creatinin sau 8 tuần điều trị Clearance creatinin Trước điều trị Sau 8 tuần p-value (ml/phút) n % n % Bình thường (> 90) 14 20,59 20 29,41 > 0,05 60 - 90 36 52,94 34 50,00 > 0,05 Giảm 30 - 60 18 26,47 14 20,59 > 0,05 < 30 0 0 0 0 Trung bình ± SD 74,21 ± 21,64 78,72 ± 22,91 0,0015 Nhìn chung, trị số Clearance creatinin trung bình của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu có xu hướng tăng sau 8 tuần điều trị. Tỉ bệnh nhân có trị số clearance creatinin dưới mức bình thường (< 90 ml/phút) tương đối cao (79,41% trước điều trị và 70,69% sau 8 tuần điều trị). Không có bệnh nhân nào có chỉ số Clearance creatinin dưới 30 ml/phút. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 37
  46. CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 4.1. ĐẶC ĐIỂM SỬ DỤNG THUỐC CHỐNG LAO TRONG 8 TUẦN ĐẦU ĐIỀU TRỊ 4.1.1. Phác đồ điều trị và tính phù hợp phác đồ được chỉ định Việc tuân thủ phác đồ điều trị theo hướng dẫn của CTCLQG có ý nghĩa quan trọng đối với hiệu quả điều trị bệnh lao. Nghiên cứu trên 68 bệnh nhân cho thấy 70,59% bệnh nhân sử dụng phác đồ 2RHZE/4RHE và 29,41% bệnh nhân sử dụng phác đồ 2SRHZE/1RHZE/5RHE. Kết quả này phù hợp với tỉ lệ bệnh nhân được chẩn đoán lao mới và lao tái trị. 4.1.2. Các thuốc chống lao được sử dụng Nghiên cứu cho thấy 3 loại thuốc H, R, E được sử dụng ở 100% bệnh nhân lao, tiếp đến là Z với tỉ lệ 97,01%. Kết quả này phủ hợp với các nghiên cứu trước đó. Theo Nguyễn Văn Quốc Bảo (2015), tỉ lệ bệnh nhân sử dụng R, H, Z là 100% [1]. Nghiên cứu của Hoàng Thị Toán (2013), 100% bệnh nhân sử dụng 5 loại thuốc chống lao S, R, H, Z, E [22]. Điều này là hợp lý bởi trong CTCLQG, 5 loại thuốc này đều thuộc nhóm thuốc chống lao thiết yếu và xuất hiện trong các phác đồ được khuyến cáo. Việc sử dụng Z không đạt 100% là do có bệnh nhân trong quá trình điều trị dị ứng ứng với Z. S chỉ được sử dụng trên nhóm bệnh lao tái trị nên chiếm tỉ lệ thấp hơn (29,41%). Ethambutol 400 mg là thuốc được chỉ định nhiều nhất, 100% bệnh nhân trong nghiên cứu sử dụng Ethambutol. Tỉ lệ bệnh nhân sử dụng viên phối hợp RHZ cố định liều (82,83%) cao gấp 4,67 lần tỉ lệ bệnh nhân dùng viên phối hợp RH (17,17%), không có bệnh nhân nào sử dụng R, H ở dạng viên đơn lẻ. Tỉ lệ bệnh nhân sử dụng Pyrazinamid ở dạng viên hỗn hợp RHZ 625 mg (82,35%) cao gấp 5,6 lần tỉ lệ bệnh nhân sử dụng PZA viên đơn lẻ 500 mg (14,71%). Nguyên nhân do trong điều trị lao, sử dụng các viên phối hợp cố định liều sẽ có lợi nhiều mặt, tiện lợi trong quản lý điều trị, giúp việc tuân thủ của bệnh @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 38
  47. nhân tốt hơn, tránh dùng đơn trị, không lạm dụng thuốc điều trị để điều trị các bệnh ngoài lao, tránh gây kháng thuốc lao và đảm bảo thuốc dùng đúng liều. 4.1.3. Liều dùng và tính phù hợp về liều dùng các thuốc chống lao Dùng thuốc đúng và đủ liều là một trong những quy tắc trong điều trị lao. Kết quả nghiên cứu cho thấy liều lượng trung bình của các thuốc chống lao tính theo mg/kg cân nặng được chỉ định đều nằm trong khoảng liều khuyến cáo của CTCLQG (Bảng 3.5-9.). Kết quả này giống với nghiên cứu của Vũ Thị Lương (2017), Nguyễn Văn Quốc Bảo (2015), Bùi Thị Thu Hà (2010), Nguyễn Thị Phương Liên (2010), Hoàng Thị Toán (2013) là liều trung bình sử dụng thuốc thực tế của các thuốc chống lao đều trong khoảng liều khuyến cáo của CTCLQG [1,12-14,22]. Tuy nhiên, khi phân tích liều dùng theo mg/kg cân nặng trên từng bệnh nhân, tỉ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc trong khoảng liều khuyến cáo đều không đạt 100% đối với tất cả các thuốc chống lao, vẫn còn có bệnh nhân được chỉ định thuốc chống lao với mức liều nhỏ hơn hoặc lớn hơn so với khoảng liều khuyến cáo. Tỉ lệ bệnh nhân lao dùng thuốc ngoài khoảng liều khuyến cáo tương đối cao, đa số đều trên 10%, cao nhất là Ethambutol với tổng tỉ lệ là 25%, thấp nhất là Rifarmpicin (2,94%). Trong các dạng thuốc được sử dụng, Pyrazinamid và Tuber có tỉ lệ liều dùng ngoài khoảng khuyến cáo cao hơn Tuberzid. Nguyên nhân dùng lớn hơn liều tối khuyến cáo với PZA là dạng viên Pyrazinamid 500 mg khó tính liều khuyến cáo trong khoảng cân nặng từ 40 đến 55 kg; đối với INH là dạng chế phẩm Tuber được sử dụng có hàm lượng 150 mg R + 100 mg H, khi tính đủ liều RMP thì vượt quá liều INH. Số bệnh nhân dùng INH và RMP dưới khoảng liều khuyến cáo nhìn chung thấp (khoảng 3%). EMB là thuốc có tỷ lệ dùng dưới khoảng liều khuyến cáo cao nhất trong 5 loại thuốc lao. Nhóm cân nặng 55 - 70 kg trong nghiên cứu có tỉ lệ sử dụng thuốc chống lao ngoài liều khuyến cáo cao nhất (Bảng 3.10.). Viên hỗn hợp RH (150 mg + 100 mg) và viên đơn lẻ PZA 500mg không được khuyến cáo sử dụng trong giai @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 39
  48. đoạn tấn công, tuy nhiên còn 12 bệnh nhân trong nghiên cứu sử dụng viên RH và 10 bệnh nhân sử dụng PZA viên đơn lẻ trong 8 tuần đầu điều trị. Việc sử dụng thuốc chống lao liều cao sẽ làm gia tăng số lượng và mức độ ADR của thuốc làm ảnh hưởng đến kết quả điều trị cũng như khả năng tuân thủ điều trị của bệnh nhân. Ngược lại, nếu dùng thuốc không đủ liều lượng sẽ dẫn đến tình trạng hình thành các quần thể vi khuẩn kháng thuốc, khiến cho việc điều trị trở nên khó khăn hơn rất nhiều. Tóm lại, qua nghiên cứu có thể thấy liều lượng thuốc chống lao được sử dụng vẫn còn nhiều vấn đề đáng quan tâm. Cần có biện pháp đảm bảo bệnh nhân được sử dụng thuốc với liều lượng hợp lý. 4.2. SỰ THAY ĐỔI CÁC CHỈ SỐ SINH HÓA (AST, ALT, URE, CREATININ) TRƯỚC VÀ SAU 8 TUẦN ĐIỀU TRỊ 4.2.1. Sự thay đổi trị số transaminase Transaminase là một trong những trị số nhằm đánh giá chức năng gan. Việc theo dõi các chỉ số này là rất cần thiết giúp phát hiện và có biện pháp xử trí kịp thời các tác dụng không mong muốn của thuốc. Nghiên cứu cho thấy sau 8 tuần điều trị, chỉ số AST, ALT trung bình có xu hướng tăng tuy nhiên chỉ số ALT thay đổi không có ý nghĩa thông kê (Bảng 3.11.). Tổng tỉ lệ bệnh nhân có trị số transaminase > N cao nhất là 20,58%. Trong đó, tỉ lệ bệnh nhân có trị số AST và ALT ở mức > N-1,25N cao nhất là 14,70%; tỉ lệ bệnh nhân tăng AST và ALT ở mức độ nhẹ > 1,25N-2,5N là 5,88%; không bệnh nhân nào có transaminase tăng trên 2,5N (Bảng 3.12.). Điều này cho thấy trong quá trình điều trị, bệnh nhân được kiểm soát chức năng gan tốt. Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Trần Văn Thắng (1999), sau giai đoạn tấn công thấy transaminase ở các bệnh nhân tăng cao có ý nghĩa sau tháng đầu điều trị và trở về bình thường sau 2 tháng [21]. Nghiên cứu của Trần Thị Xuân Phương (1999) cho thấy sau 1 tháng điều trị, tăng transaminase gặp ở 6,7% bệnh nhân dùng phác đồ SRHZ và 10% bệnh nhân dùng phác đồ ERHZ; sau 2 tháng điều trị, tỉ lệ này là 3,3% và 6,7% [19]. Theo nghiên cứu của Nguyễn Văn Đông (1997) các enzym gan có tăng cao trong 2 @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 40
  49. tháng đầu và về bình thường ở cuối tháng thứ 2 [11]. Nghiên cứu của Nguyến Thị Nga (2015) cho thấy tỉ lệ cao bệnh nhân gặp độc tính gan trong 3 tháng đầu [16]. Các nghiên cứu khác cho thấy đa phần các transaminase tăng cao có ý nghĩa trong 1 tháng điều trị và dần trở về bình thường ở tháng thứ 2. Trong nghiên cứu này, em không thể đánh giá mức thay đổi trị số transaminase trong 1 tháng đầu vì tỉ lệ bệnh nhân làm đủ xét nghiệm AST, ALT trong khoảng thời gian này tương đối thấp. Qua đây, vấn đề xét nghiệm các trị số sinh hóa của bệnh nhân trong tháng đầu điều trị cần được chú trọng hơn để sớm phát hiện được tác dụng không mong muốn của thuốc cũng như giảm tải gánh nặng bệnh tật của bệnh nhân. 4.2.2. Sự thay đổi trị số ure Ure là một trong những trị số có vai trò quan trọng trong việc theo dõi, phát hiện và xử trí tác dụng không mong muốn của thuốc. Trị số ure trung bình trước và sau 8 tuần điều trị không có sự thay đổi rõ rệt. Mẫu nghiên cứu có 1 bệnh nhân tăng ure mức độ nhẹ (1,47%). Không bệnh nhân nào tăng ure trên 1,5N (Bảng 3.13.). Điều này cho thấy mức độ ảnh hưởng của thuốc chống lao lên ure máu trên thực tế sau 8 tuần điều trị là không đáng kể. 4.2.3. Sự thay đổi trị số creatinin Creatinin là một trong những trị số nhằm đánh giá chức năng thận, có vai trò quan trọng trong việc theo dõi, phát hiện và xử trí tác dụng không mong muốn của thuốc. Trị số creatinin trung bình trước và sau 8 tuần điều trị không có sự thay đổi rõ rệt. Không bệnh nhân nào tăng creatinin quá giới hạn bình thường sau 8 tuần điều trị (Bảng 3.14). Điều này cho thấy mức độ ảnh hưởng của thuốc chống lao lên creatinin máu trên thực tế sau 8 tuần điều trị là không đáng kể. Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Nguyễn Văn Quốc Bảo (2015), chỉ số creatinin máu ít biến động trong tháng đầu điều trị và vẫn ở trong giới hạn bình thường [1]. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 41
  50. 4.2.4. Mức trị số Clearance creatinin Bảng 3.15 cho thấy trị số Clearance creatinin trước và sau điều trị đều thấp hơn giới hạn bình thường và có xu hướng tăng sau điều trị 8 tuần (p < 0,05). Nguyên nhân là do các thuốc chống lao thường ít gây tác dụng không mong muốn với thận và cân nặng của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu cải thiện đáng kể sau 8 tuần điều trị. Tỉ lệ bệnh nhân có trị số Clearance creatinin bình thường tương đối thấp, dao động ở mức 20% - 30% dù Creatinin máu vẫn trong giới hạn bình thường. Nguyên nhân do chỉ số Clearance creatinin phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố như tuổi, cân nặng, giới tính, Vì thế, một người có trị số creatinin bình thường nhưng chức năng thận vẫn có thể giảm [31]. Nguyên nhân khác là chỉ số Clearance creatinin tính theo công thức Cockcroft-Gault có tỉ lệ sai số cao, đặc biệt là ở người cao tuổi trong khi tỉ lệ bệnh nhân trên 60 tuổi trong mẫu nghiên cứu chiếm tới 17,65% [26]. Trong quá trình điều trị, mức lọc cầu thận rất ít được áp dụng nên nhiều bệnh nhân chưa được đánh giá đúng về chức năng thận. Chính vì vậy, để nâng cao hiệu quả điều trị, hạn chế tác dụng không mong muốn của thuốc chống lao cũng như tránh bỏ sót bệnh thận phối hợp của bệnh nhân thì bên cạnh việc theo dõi và kiểm tra chặt chẽ các chỉ số Ure và Creatinin thì còn cần tính mức lọc cầu thận. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 42
  51. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Nghiên cứu về liều điều trị và sự biến đổi một số chỉ số sinh hóa ở 68 bệnh nhân lao phổi điều trị tại Bệnh viện phổi Hà Nội, Bệnh viện K74 Trung ương, Bệnh viện phổi Trung ương cho thấy một số kết luận sau: 1. Tình hình sử dụng thuốc chống lao trong 8 tuần đầu điều trị - 17,65% bệnh nhân trong nghiên cứu sử dụng viên hỗn hợp 2 thành phần (INH 100mg + RMP 150mg) và 14,71% bệnh nhân Pyrazinamid viên đơn lẻ 500mg. - Tỉ lệ điều trị ngoài khoảng liều khuyến cáo của CTCLQG đối với từng thuốc là: INH 19,12%; RMP 2,94%; PZA 15,16%; EMB 25%; SM 20% số bệnh nhân dùng thuốc. - Trong các dạng thuốc được sử dụng, viên hỗn hợp hai thành phần (INH 100mg + RMP 150mg) và Pyrazinamid viên đơn lẻ 500mg có tỉ lệ liều dùng ngoài khoảng liều khuyến cáo cao hơn so với viên hỗn hợp ba thành phần (INH 75mg + RMP 150 mg + PZA 400mg). - Tỷ lệ bệnh nhân điều trị liều thấp hơn khuyến cáo đối với INH 2,94%; RMP 2,94%; PZA 1,52%; EMB 5,88%; SM 10%. - Tỷ lệ bệnh nhân điều trị liều cao hơn liều khuyến cáo đối với INH 16,18%; RMP 0%; PZA 13,64%; EMB 19,12%; SM 10%. 2. Sự thay đổi các chỉ số sinh hóa (AST, ALT, Ure, Creatinin, Clearance creattinin) trước và sau 8 tuần điều trị - Sau 8 tuần điều trị, trị số trung bình AST và ALT có xu hướng tăng so với trước điều trị. Tổng tỉ lệ bệnh nhân có trị số AST và ALT > N cao nhất là 20,58; không bệnh nhân nào có trị số transaminase tăng > 2,5N. - Trị số ure trung bình trước và sau 8 tuần điều trị không khác biệt rõ rệt. Sau 8 tuần điều trị, mẫu nghiên cứu có 1 bệnh nhân tăng ure mức độ nhẹ (1,47%). @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 43
  52. - Trị số creatinin trung bình trước và sau 8 tuần điều trị không có sự thay đổi rõ rệt. Không bệnh nhân nào tăng creatinin quá giới hạn bình thường sau 8 tuần điều trị. - Tỷ lệ bệnh nhân có trị số Clearance creatinin thấp hơn giới hạn bình thường trước điều trị là 79,41% và sau 8 tuần điều trị là 70,69%. Trị số Clearance creatinin trung bình có xu hướng tăng sau điều trị 8 tuần. KIẾN NGHỊ Sử dụng thuốc (dạng viên và liều) theo khuyến cáo của CTCLQG. Tính mức trị số Clearance creatinin cho bệnh nhân trước và trong điều trị bởi không phải lúc nào chỉ số creatinin cũng phản ánh đúng chức năng thận. Nếu chỉ số Clearance creatinin giảm, cần cân nhắc làm thêm một số xét nghiệm đánh giá chức năng thận của bệnh nhân để chẩn đoán bệnh nhân có bệnh thận phối hợp không. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU 44
  53. TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt 1. Nguyễn Văn Quốc Bảo (2015), Phân tích tình hình sử dụng thuốc điều trị lao tại Khoa Lao Bệnh viện Trung ương Huế, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội. 2. Bộ Y tế (2007), Bệnh học lao, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội. 3. Bộ Y tế (2007), Hóa dược tập 2, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 177-178. 4. Bộ Y tế (2007), Vi sinh vật y học, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 197-200. 5. Bộ Y tế (2010), Bệnh học, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 279-287. 6. Bộ Y tế (2014), Chiến lược quốc gia phòng, chống lao đến năm 2020 và tầm nhìn 2030, Bộ Y tế, Hà Nội. 7. Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao, Ban hành kèm theo quyết định số 4263/QĐ-BYT ngày 13 tháng 10 năm 2015 của Bộ trưởng Bộ Y tế, Bộ Y tế, Hà Nội. 8. Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội. 9. Bộ Y tế (2018), Hướng dẫn chẩn đoán, điều trị và dự phòng bệnh lao, Ban hành kèm theo quyết định số 3216/QĐ-BYT ngày 23 tháng 5 năm 2018 của Bộ trưởng Bộ Y tế, Bộ Y tế, Hà Nội. 10. Nguyễn Việt Cồ và cs (2006), Bệnh học Lao, Bộ môn Lao, Trường đại học Y Hà Nội, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội. 11. Nguyễn Văn Đông (1997), Nghiên cứu ảnh hưởng của thuốc chống lao tới một số chức năng gan, thận ở phác đồ có và không có Rifampicin, Luận văn thạc sĩ y học, Học viện Quân y, Hà Nội. 12. Bùi Thị Thu Hà (2010), Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống lao trên bệnh nhân lao phổi tại bệnh viện 19-8 Bộ Công an, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Trường đại học Dược Hà Nội, Hà Nội. 13. Nguyễn Thị Phương Liên (2010), Khảo sát tình hình sử dụng thuốc chống lao trên bệnh nhân lao phổi AFB (+) tại khoa Nội 4 – Bệnh viện 19-8 Bộ Công an từ tháng 7/2009 đến tháng 1/2010, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  54. 14. Vũ Thị Lương (2017), Khảo sát tình hình sử dụng thuốc điều trị lao tại Trung tâm Y tế huyện Đồng Văn – tỉnh Hà Giang, Luận văn dược sĩ chuyên khoa cấp I, Trường đại học Dược Hà Nội, Hà Nội. 15. Hoàng Minh (2001), Những điều cần biết về bệnh lao, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội. 16. Nguyễn Thị Nga (2016), Phân tích độc tính trên gan ở bệnh nhân nhiễm HIV sử dụng phác đồ dự phòng lao bằng Isoniazid tại phòng khám ngoại trú điều trị HIV/AIDS bệnh viện Bạch Mai, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội. 17. Nguyễn Viết Nhung, Nguyễn Trọng Thông và cs (2016), Cẩm nang hướng dẫn sử dụng thuốc điều trị lao, Nhà xuất bản Thanh niên, Hà Nội. 18. Hoàng Long Phát (2010), Thuốc chữa bệnh lao, NXB Y học, Hà Nội. 19. Trần Thị xuân Phương (1999), Nghiên cứu hiệu quả điều trị lao phổi mới AFB (+) ở giai đoạn tấn công của 2 phác đồ 2SHRZ/6HE và EHRZ/6HE, Luận văn thạc sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội. 20. Trần Văn Sáng (2007), Bệnh học lao, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 115- 132. 21. Trần Văn Thắng (1999), Nghiên cứu khả năng âm hóa AFB trong đờm và ảnh hưởng đến transaminase ở bệnh nhân lao phổi mới được điều trị bằng thuốc chống lao của XNDPTWII sau 2 tháng tấn công, Luận văn thạc sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội. 22. Hoàng Thị Toán (2013), Khảo sát tình hình sử dụng thuốc điều trị lao trên bệnh nhân Lao phổi tại Bệnh viện Lao và Bệnh phổi – Thái Nguyên, Luận văn Dược sĩ chuyên khoa cấp I, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội. 23. Trung tâm DI & ADR quốc gia (2015), Tổng kết báo cáo ADR năm 2015. 24. Trung tâm DI & ADR quốc gia (2016), Cẩm nang hướng dẫn sử dụng thuốc điều trị lao, Nhà xuất bản Thanh niên, Hà Nội. 25. Trường Đại học Y Hà Nội – Bộ môn Lao và Bệnh phổi (2006), Bệnh học lao, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, 29-44. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  55. Tiếng Anh 26. Burkhardt H., Bojarsky G., et al (2002), “Creatinin clearance, Cockcroft- Gault formula and cystatin C: estimators of true glomerular filtration rate in the elderly?”, Gerontology, 48(3), 140-6. 27. Churchyard G.J., Mametja L.D., Mvusi L., et al (2014), “Tuberculosis control in South Africa: successes, challenges and recommendations”, SAMJ: South African Medical Journal, 104(3), 244-8. 28. Cockcroft DW., Gault MH. (1976), “Prediction of creatinine clearance from serum creatinine”, Nephron, 16(1), 31-41. 29. Hershkovitz I., Donoghue H.D., et al (2015), “Tuberculosis origin: the Neolithic scenario”, Tuberculosis (Edinb), 95(1), 122–6. 30. Ismael Hessen (2013), “TB prevalence surveys conducted in Ethiopia”, 4th Asia Pacific region conference of the international union against tuberculosis and lung disease, 146. 31. Neil M.P., Glenn T. N., et al. (2009), “The Top 10 Things Nephrologists Wish Every Primary Care Physician Knew”, Mayo Clin Proc, 84(2): 180–6. 32. Sakula A., Robert Koch (1882), “Centenary of the discovery of the tubercle bacillus”, Thorax, 37(4), 246–51. 33. Salinas J.L., Mindra G., Haddad M.B., et al. (2016), “Leveling of Tuberculosis Incidence – United States, 2013-2015”, MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 65, 273-8. 34. Sayera Banu (2013), “Epidemiology of tuberculosis in an urban community of Dhaka city, Bangladesh”, 4th Asia Pacific region conference of the international union against tuberculosis and lung disease, 134. 35. World Health Organization (2014), Global Tuberculosis report 2014, World Health Organization, Switzerland. 36. World Health Organization (2017), Global Tuberculosis report 2016, World Health Organization, Genever, Switzerland. 37. World Health Organization (2018), Global Tuberculosis report 2017, World Health Organization, Genever, Switzerland. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  56. 38. Zumla A., Chakaya J., Centis R., et al. (2015), “Tuberculosis treatment and management an update on treatment regimens, trials, new drugs, and adjunct therapies”, Lancet Respir Med, 3, 220-234. @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  57. PHỤ LỤC Danh mục phụ lục Phụ lục 1. Phiếu theo dõi bệnh nhân nghiên cứu Phụ lục 2. Danh sách bệnh nhân nghiên cứu @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  58. PHỤ LỤC 1 PHIẾU THEO DÕI BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU Số NC: Mã bệnh án . 1. Hành chính Họ tên: . Tuổi: Nam Nữ Ngày vào viện: ra viện: Nơi điều trị sau ra viện: Số điện thoại: Địa chỉ liên hệ: 2. Tiền sử và bệnh phối hợp Tiền sử Lao trong gia đình: . HIV Bệnh gan, mật  Bệnh tim mạch  Nghiện rượu  Dị ứng  Bệnh hô hấp khác  Thời gian ( / ) Bệnh tự miễn hệ thống  Đái tháo đường  Nghiện thuốc lá  Không dung nạp thuốc  Bệnh khớp  Thời gian ( / ) 3. Thể lao Lao phổi - Mới  Hoàn thành điều trị, năm - Điều trị lại  Bỏ trị sau.tháng .năm Thất bại: (+)sau tháng 4. Biểu hiện lâm sàng Trước điều trị Sau 2 tháng Trước điều trị Sau 8 tuần Gầy sút   Đau ngực  Sốt   Khó thở  Ho khan   Phổi có ran  Ho ra máu   Cân nặng . Ho có đờm   5. Cận lâm sàng Trước điều trị Lần 2, ngày Sau 8 tuần đầu điều trị AST AST AST ALT ALT ALT Ure Ure Ure Creatinin Creatinin Creatinin @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  59. 6. Thuốc điều trị và liều dùng RMP EMB INH SM PZA Ngày bắt đầu điều trị: / ./ Công thức điều trị: Dạng thuốc: Phối hợp:  Không phối hợp:  7. Tác dụng không mong muốn Triệu chứng: . Thời gian xuất TDKMMG (kể từ khi bắt đầu điều trị): 8. Các thuốc điều trị khác: @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  60. PHỤ LỤC 2. DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU Mã bệnh Giới STT Họ và tên Tuổi Địa chỉ bệnh nhân án tính 1 2074 Nguyễn Văn T. 17 Nam Gia Lâm – Hà Nội 2 2448 Nguyễn Thị H. 58 Nữ Bắc Từ Liêm – Hà Nội 3 3094 Nguyễn Văn C. 33 Nam Hai Bà Trưng – Hà Nội 4 3122 Đỗ Mạnh H. 60 Nam Hoàn Kiếm – Hà Nội 5 3360 Đinh Đức L. 22 Nam Long Biên – Hà Nội 6 3769 Nguyễn Thị B. 34 Nữ Gia Lâm – Hà Nội 7 4140 Tống Thị D. 28 Nữ Đống Đa – Hà Nội 8 4249 Trần Mai L. 16 Nữ Bắc Từ Liêm – Hà Nội 9 4516 Chu Thị Thúy K. 24 Nữ Gia Lâm – Hà Nội 10 4802 Nguyễn Minh C. 70 Nam Long Biên – Hà Nội 11 4867 Lê Văn T. 36 Nam Hoàn Kiếm – Hà Nội 12 5091 Dương T. Thu H. 46 Nữ Long Biên – Hà Nội 13 5069 Nguyễn Thị C. 69 Nữ Hoàng Mai – Hà Nội 14 5184 Vũ Diễm L. 71 Nữ Hai Bà Trưng – Hà Nội 15 5173 Lê Thị Bích H. 32 Nữ Nam Từ Liêm – Hà Nội 16 5235 Nguyễn Văn N. 64 Nam Hoàng Mai – Hà Nội 17 5419 Triệu Thị Ánh H. 26 Nữ Cầu Giấy – Hà Nội 18 5370 Lâm Thị Thu T. 28 Nữ Thanh Trì – Hà Nội 19 6227 Nguyễn Thị C. 67 Nữ Hai Bà Trưng – Hà Nội 20 0022 Bùi Minh T. 43 Nam Long Biên – Hà Nội 21 0712 Nguyễn T. Kim D. 53 Nữ Đống Đa – Hà Nội 22 1413 Vũ Minh Q. 61 Nam Hai Bà Trưng – Hà Nội 23 1521 Tô Bích T. 51 Nữ Gia Lâm – Hà Nội @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  61. 24 1538 Nguyễn Huy T. 70 Nam Thanh Xuân – Hà Nội 25 1587 Bùi Thanh T. 50 Nam Phú Xuyên – Hà Nội 26 1730 Nguyễn Văn Đ. 60 Nam Hai Bà Trưng – Hà Nội 27 1873 Vũ Xuân G. 45 Nam Hoàng Mai – Hà Nội 28 2135 Vũ Minh H. 57 Nam Đống Đa – Hà Nội 29 2202 Hoàng Quang D. 45 Nam Hai Bà Trưng – Hà Nội 30 2816 Lâm Quang T. 54 Nam Thanh Trì – Hà Nội 31 2866 Triệu Nguyễn V. 54 Nam Đống Đa – Hà Nội 32 4481 Nguyễn Đức P. 56 Nam Long Biên – Hà Nội 33 5223 Nguyễn Văn H. 55 Nam Tây Hồ - Hà Nội 34 7033 Trần Quang V. 58 Nam Đan Phượng – Hà Nội 35 493 Đỗ Quang T. 43 Nam Đống Đa – Hà Nội 36 1453 Phạm Thị T. 28 Nữ Hoàng Mai – Hà Nội 37 01888/17 Nguyễn Thị H. 32 Nữ Sóc Sơn – Hà Nội 38 01843/17 Nguyễn Văn K. 55 Nam Lập Thạch – Vĩnh Phúc 39 03174/17 Nguyễn Văn B. 59 Nam Yên Lạc – Vĩnh Phúc 40 03220/17 Nguyễn Thị H. 33 Nữ Phúc Yên – Vĩnh Phúc 41 03420/17 Hoàng Thị Thu H. 30 Nữ Sông Lô – Vĩnh Phúc 42 03494/17 Nguyễn Văn K. 41 Nam Mê Linh – Hà Nội 43 03533/17 Nguyễn Văn T. 33 Nam Sóc Sơn – Hà Nội 44 05047/17 Tạ Thị Y. 28 Nữ Sóc Sơn – Hà Nội 45 05148/17 Nguyễn Thị T. 22 Nữ Vĩnh Yên – Vĩnh Phúc 46 05155/17 Mai Công T. 24 Nam Dương Kinh – Hải Phòng 47 05205/17 Hoảng Phú D. 24 Nam Hoài Đức – Hà Nội 48 05941/17 Lâm Văn L. 64 Nam Tam Đảo – Vĩnh Phúc 49 05781/17 Đinh Quang L. 46 Nam Phúc Yên – Vĩnh Phúc @ School of Medicine and Pharmacy, VNU
  62. 50 06120/17 Lương Văn T. 20 Nam Sơn La – Sơn La 51 07153/17 Nguyễn Xuân K. 39 Nam Phúc Yên – Vĩnh Phúc 52 07969/17 Nguyễn Văn H. 48 Nam Vĩnh Yên – Vĩnh Phúc 53 08116/17 Nguyễn Thị T. 28 Nữ Sóc Sơn – Hà Nội 54 08282/17 Nguyễn Thị L. 24 Nữ Yên Lạc – Vĩnh Phúc 55 08670/17 Phạm Mạnh H. 42 Nam Mê Linh – Hà Nội 56 08627/17 Vương Đình N. 35 Nam Sóc Sơn – Hà Nội 57 08467/17 Đinh Quang T. 21 Nam Hữu Lũng – Lạng Sơn 58 09005/17 Dương Văn T. 20 Nam Sông Lô – Vĩnh Phúc 59 01755/17 Hoàng Thị B. 82 Nữ Mê Linh – Hà Nội 60 02178/17 Phùng Văn M. 46 Nam Vĩnh Tường – Vĩnh Phúc 61 03073/17 Nguyễn Thị T. 71 Nữ Vĩnh Yên – Vĩnh Phúc 62 14939 Nguyễn T. Thu H. 16 Nữ Lộc Hà – Hà Tĩnh 63 14941 Lê Ánh N. 21 Nữ Tây Hồ - Hà Nội 64 14995 Nguyễn Tiến P. 40 Nam Hà Đông – Hà Nội 65 16940 Vũ Ngọc N. 36 Nam Sơn Tây – Hà Nội 66 16024 Phan Văn Đ. 38 Nam Ý Yên – Nam Định 67 16024 Nguyễn Thị P. 35 Nữ Bắc Mê – Hà Giang 68 5671 Nguyễn Văn X. 43 Nam Văn Lâm – Hưng Yên @ School of Medicine and Pharmacy, VNU