›

Khóa luận Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

pdf 52 trang thiennha21 18/04/2022 2530
Download
Bạn đang xem 20 trang mẫu của tài liệu "Khóa luận Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan", để tải tài liệu gốc về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên

Tài liệu đính kèm:

  • pdfkhoa_luan_danh_gia_tac_dung_khong_mong_muon_cua_sorafenib_tr.pdf

Nội dung text: Khóa luận Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan

  1. LỜI CẢM ƠN Qua quá trình học tập và nghiên cứu hoàn thành khóa luận, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới: PGS.TS Phạm Cẩm Phương – Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân và Ung Bướu, Bệnh viện Bạch Mai, là người đã luôn hết lòng dạy bảo và tạo điều kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu. Ths.BSNT Nguyễn Đức Luân – Công tác tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai, người đã giúp đỡ, chỉ bảo tôi rất nhiều trong quá trình thực hiện khóa luận này. Xin gửi lời cảm ơn tới toàn thể các thầy cô bộ môn Ung thư và Y học hạt nhân, cán bộ Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai, phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lưu trữ hồ sơ Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp. Tôi xin chân thành cảm ơn Ban chủ nhiệm, Phòng đào tạo và Bộ môn Ung thư Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội đã tạo điều kiện để tôi có cơ hội được tiếp cận và được thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp này. Tôi xin chân thành cảm ơn. Sinh viên Lê Thu Phương
  2. DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Diễn giải American Association for the Study of Liver Diseases AASLD - Hiệp hội nghiên cứu các bệnh về gan Hoa Kỳ AFP Alpha Fetoprotein ALTMC Áp lực tĩnh mạch cửa BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer CHT Cộng hưởng từ CLVT Cắt lớp vi tính Common Terminology Criteria for Adverse Events CT CAE – Tiêu chuẩn thông dụng đánh giá các yếu tố bất lợi ECOG Thang điểm đánh giá thể trạng HBV Hepatitis B virus – Virus viêm gan B HCV Hepatitis C virus – Virus viêm gan C HFRS Hand foot reaction syndrome – Phản ứng da bàn tay chân Positron Emission Tomography/Computed Tomography PET/CT - Chụp xạ hình cắt lớp positron/cắt lớp vi tính PIVKA-II Prothrombin induced by the absence of vitamin K or antagonist- II RFA Radio-frequency ablation – Đốt sóng cao tần SIRT Selected internal radiation therapy – Xạ trị trong chọn lọc TACE Transarteral Arterial Chemo Embolization – Nút mạch hóa chất UTBMTBG Ung thư biểu mô tế bào gan WHO Word Health Organization – Tổ chức Y tế thế giới
  3. DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi 21 Bảng 3.2. Bệnh lý kèm theo 22 Bảng 3.3. Liều điều trị Sorafenib 24 Bảng 3.4. Mức độ tác dụng không mong muốn 26 Bảng 3.5. Phân độ tác dụng không mong muốn theo liều dùng 26 Bảng 3.6. Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn 27 Bảng 3.7. Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến liều điều trị 27
  4. DANH MỤC HÌNH Hình 1.1. Ung thư biểu mô tế bào gan 2 Hình 1.2. Hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan trên CLVT 6 Hình 1.3. Hình ảnh tổn thương ác tính tại gan trên PET/CT 7 Hình 1.4. Hướng dẫn điều trị ung thư biểu mô tế bào gan theo AASLD năm 2018 14 Hình 4.1. Phân bố giới tính 21 Hình 4.2. Phân độ giai đoạn bệnh theo BCLC 23 Hình 4.3. Các phương pháp điều trị trước 24 Hình 4.4. Tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn 25
  5. MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1: TỔNG QUAN 2 1.1. Tổng quan về bệnh ung thư biểu mô tế bào gan 2 1.1.1. Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan 2 1.1.2. Triệu chứng lâm sàng 4 1.1.3. Cận lâm sàng 4 1.1.4. Chẩn đoán xác định 8 1.1.5. Chẩn đoán giai đoạn 9 1.1.6. Các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan 9 1.2. Tổng quan về điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng sorafenib 11 1.2.1. Phương pháp điều trị trúng đích 11 1.2.2. Sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan 13 Chương 2: PHƯƠNG PHÁP VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 17 2.1. Đối tượng nghiên cứu 17 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa 17 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ 17 2.2. Phương pháp nghiên cứu 18 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 18 2.2.2. Cỡ mẫu 18 2.2.3. Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu 18 2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu 18
  6. 2.3.1. Đặc điểm của bệnh nhân 18 2.3.2. Đánh giá tác dụng không mong muốn khi điều trị bằng Sorafenib 19 2.4. Đạo đức nghiên cứu 19 2.5. Sơ đồ nghiên cứu 20 Chương 3: KẾT QUẢ 21 3.1. Đặc điểm bệnh nhân 21 3.1.1. Phân bố tuổi, giới 21 3.1.2. Tình trạng bệnh lý nền của bệnh nhân 22 3.1.3. Phân loại giai đoạn bệnh theo BCLC trước điều trị 23 3.1.4. Các phương pháp điều trị trước khi điều trị bằng sorafenib 24 3.1.5. Liều sorafenib chỉ định cho bệnh nhân 24 3.2. Đánh giá tình hình tác dụng không mong muốn của Sorafenib 25 3.2.1. Mức độ tác dụng không mong muốn 25 3.2.2. Mức độ tác dụng không mong muốn theo liều dùng 26 3.2.3. Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn 27 3.2.3. Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến điều trị sorafenib 27 Chương 4: BÀN LUẬN 29 4.1. Các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 29 4.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới 29 4.1.2. Tình trạng bệnh lý nền của bệnh nhân 30 4.1.3. Đánh giá giai đoạn bệnh trước điều trị 30 4.1.4. Các phương pháp điều trị trước 31 4.1.5. Liều điều trị 31 4.2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib 31
  7. 4.2.1. Mức độ tác dụng không mong muốn 31 4.2.2. Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn 32 4.2.3. Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến điều trị 32 Chương 5: KẾT LUẬN 34
  8. ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong những loại ung thư phổ biến nhất, cũng là một trong những nguyên nhân chủ yếu gây tử vong ở bệnh nhân ung thư trên thế giới nói chung và tại Việt Nam nói riêng. Tại Việt Nam, năm 2018, UTBMTBG đứng đầu về cả tỷ lệ mắc mới và tỉ lệ tử vong. Chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan dựa vào triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng và tiêu chuẩn vàng là bằng chứng mô bệnh học. Có nhiều phương pháp điều trị bệnh dựa vào giai đoạn bệnh và thể trạng của từng bệnh nhân. Các phương pháp điều trị vẫn đang ngày càng được phát triển và cải thiện. Trong đó điều trị trúng đích là phương pháp được chỉ định cho bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn muộn và thuốc đầu tay được lựa chọn là sorafenib(Nexavar). Như chúng ta đã biết, bất kỳ phương pháp điều trị ngoại khoa hay nội khoa nào cũng có những ưu điểm và nhược điểm nhất định. Bên cạnh việc đem lại những cơ hội mới cho bệnh nhân ung thư giai đoạn tiến triển, phương pháp điều trị đích cũng như thuốc điều trị sorafenib cũng gây ra các tác dụng không mong muốn từ nhẹ đến nặng gây ảnh hưởng ít hay nhiều đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. Mặc dù là phương pháp đã được áp dụng nhiều năm ở Việt Nam nhưng đến nay, mới có rất ít nghiên cứu đi sâu về tác dụng không mong muốn của sorafenib. Do đó chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu “Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan” tại Trung tâm YHHN và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai với các mục tiêu sau: - Mô tả một số đặc điểm của bệnh nhân UTBMTBG điều trị bằng sorafenib. - Đánh giá tác dụng không mong muốn trên bệnh nhân UTBMTBG điều trị bằng sorafenib. 1
  9. Chương 1: TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về bệnh ung thư biểu mô tế bào gan 1.1.1. Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan a. Dịch tễ học Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là ung thư xuất phát từ tế bào gan, chiếm tới 90% các trường hợp ung thư gan. Các khối u ác tính xuất phát từ các tế bào biểu mô đường mật, u mạch máu, u tế bào Kuffer, Sarcom tế bào Kuffer là ung thư gan nguyên phát nhưng không phải UTBMTBG [19]. Hình 1.1. Ung thư biểu mô tế bào gan Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong 5 loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, đây cũng là nguyên nhân chủ yếu gây tử vong ở những bệnh nhân ung thư. Theo Globocan 2018, ung thư gan xếp thứ 6 về tỉ lệ mắc mới nhưng lại xếp thứ 3 về tỉ lệ tử vong trên thế giới [2]. 2
  10. Tại Việt Nam, trong năm 2018, ung thư gan đứng thứ nhất ở nam giới và đứng thứ 5 ở nữ giới về tỷ lệ mắc mới và tỷ lệ tử vong rất cao, đứng thứ nhất ở cả hai giới. Trung bình mỗi năm tại nước ta ghi nhận gần 22000 ca ung thư gan mới mắc và gần 21000 ca tử vong [21]. b. Các yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan Có nhiều yếu tố nguy cơ gây nên UTBMTBG, trong đó các yếu tố nguy cơ chính là: - Virus viêm gan B (HBV): HBV là một trong các yếu tố nguy cơ chính gây UTBMTBG. Trên thế giới có khoảng từ 350-400 triệu người mang HBV mạn tính. Nguy cơ của những người mang HBV mạn tính bị UTBMTBG cao hơn người bình thường tới hàng trăm lần [21]. Tổ chức y tế thế giới (WHO) đã ghi nhận HBV là nguyên nhân gây ung thư đứng hàng thứ 2 chỉ sau thuốc lá [6]. - Virus viêm gan C (HCV): Trên thế giới có khoảng 170-200 triệu người mang HCV mạn tính. Tỷ lệ UTBMTBG ở người xơ gan do HCV là 25-30% [21]. - Rượu: Khi lượng alcohol dùng >80g/ngày và kéo dài thì nguy cơ bị ung thư gan tăng lên, tuy nhiên cơ chế chủ yếu là thông qua xơ gan[3]. Tiến triển tự nhiên của tổn thương gan do rượu là từ viêm gan do rượu sau đó đến gan thoái hóa mỡ và xơ gan rồi ung thư biểu mô tế bào gan. Rượu gây tổn thương gan thông qua các nội độc tố, các chất oxy hóa và quá trình viêm [23]. - Xơ gan: Đa số UTBMTBG phát triển trên nền gan xơ, xơ gan càng nặng thì khả năng bị UTBMTBG càng cao [21]. Theo nghiên cứu của Đào Văn Long và cộng sự ở 72 bệnh nhân UTBMTBG được điều trị TACE, tỷ lệ xơ gan là 91,7% [8]. - Aflatoxin B1: Là một độc tố được tạo ra bởi nấm Aspergillus, loại nấm này phát triển rất nhanh trong lương thực, thực phẩm: gạo, nhô, khoai, sắn, đậu, khi bảo quản trong môi trường nóng ẩm. Aflatoxin B1 là một chất gây ung thư rất mạnh, nó gắn vào DNA gây tổn thương tế bào và đột biến gen P53[21]. 3
  11. - Một số yếu tố nguy cơ khác: Thuốc lá, thuốc tránh thai đường uống, gan nhiễm sắt, chế độ ăn, uống cà phê, tác động của gen, cũng là các yếu tố nguy cơ gây UTBMTBG [23]. 1.1.2. Triệu chứng lâm sàng a. Triệu chứng cơ năng: Bệnh nhân có thể hoàn toàn không có triệu chứng gì, chỉ phát hiện ung thư gan khi đi khám định kì, hoặc tình cờ siêu âm ổ bụng phát hiện khối u gan. Giai đoạn này bệnh nhân cũng có thể chỉ gặp các triệu chứng không đặc hiệu như mệt mỏi, ăn kém, đầy bụng, đau tức hạ sườn phải, sốt nhẹ Giai đoạn muộn hơn, các triệu chứng thường gặp cũng không đặc hiệu giống các bệnh ung thư nói chung, như gầy sút cân, mệt mỏi hoặc ăn kém, chướng bụng, ỉa chảy, suy kiệt, đau hạ sườn phải, khối u to chèn ép di căn gây khó thở. b. Triệu chứng thực thể: Ở giai đoạn đầu, có thể không phát hiện được triệu chứng nào trên bệnh nhân. Giai đoạn sau có thể phát hiện gan to với đặc điểm bờ không đều, mật độ chắc, ấn có thể đau, nghe có thể thấy tiếng thổi do tăng sinh mạch. Triệu chứng khác hay gặp là cổ chướng, thường là cổ chướng dịch tiết hay dịch máu, có thể tìm thấy tế bào ung thư trong dịch cổ chướng. Tuần hoàn bàng hệ, xuất huyết tiêu hóa xuất hiện khi u xâm lấn chèn ép tĩnh mạch cửa. Vàng da khi suy gan hay u chèn ép đường mật. Suy kiệt, hạch thượng đòn cũng có thể gặp khi ung thư ở giai đoạn muộn, di căn [8]. 1.1.3. Cận lâm sàng 1.1.3.1. Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u trong máu a. Alpha Fetoprotein (AFP) AFP là một protein bào thai. AFP cao ở bệnh nhân ung thư gan, xơ gan và suy gan. AFP được sử dụng như một chất chỉ điểm u để sàng lọc và chẩn đoán 4
  12. UTBMTBG nhằm tránh bỏ sót các trường hợp mà các phương pháp chẩn đoán hình ảnh thông thường chưa phát hiện được. Các giá trị ngưỡng thường được sử dụng là 200 ng/ml và 400 ng/ml [23]. Ngoài ra, AFP còn có giá trị trong việc theo dõi, đánh giá điều trị và tiên lượng UTBMTBG [17, 27]. AFP có thể được chia thành 3 thể khác nhau là AFP-L1, AFP-L2, AFP-L3 dựa trên sự khác nhau về ái tính với lectin. Trong đó AFP-L3 và tỷ lệ AFP-L3/AFP có giá trị chẩn đoán ở những người bệnh có mức tăng AFP vừa phải. b. PIVKA-II PIVKA-II hay des-gamma-carboxy prothrombin (DPC) là prothrombin bất thường do thiếu hụt nhóm carboxy ở vị trí gamma trong 10 phân tử glutamic acid nằm ở phía đầu amin (N-terminus) của prothrombin, nó bị giảm khả năng gắn kết với ion Ca2+ của prothrombin, và đảo lộn quá trình đông máu bình thường. PIVKA-II hiện diện trong 91% bệnh nhân UTBMTBG. Chỉ số bình thường từ 0-7,5ng/ml. Sự tăng PIVKA-II thường phản ánh nguy cơ ở bệnh nhân bị viêm gan mãn tính diễn tiến đến UTBMTBG. [10, 22] 1.1.3.2. Chẩn đoán hình ảnh a. Siêu âm Siêu âm có thể phát hiện được các tổn thương kích thước nhỏ đến 5mm, phát hiện được 99% các u gan kích thước trên 2cm, trên 50% các tổn thương có kích thước 1-2cm và khoảng 20% các tổn thương dưới 1cm. Bên cạnh đó siêu âm giúp đánh giá mức độ gan xơ, các dấu hiệu của tăng áp tĩnh mạch cửa như: lách to, giãn tĩnh mạch cửa, giãn tĩnh mạch lách và các tĩnh mạch tuần hoàn bàng hệ, cổ chướng. Các kỹ thuật siêu âm có chất tương phản và siêu âm Doppler cũng góp phần giúp phân biệt tổn thương lành tính hay ác tính [1]. b. Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) Là phương pháp dễ thực hiện, có độ nhạy cao trong chẩn đoán UTBMTBG. Theo các nghiên cứu, độ nhạy và độ đặc hiệu của chụp CLVT xoắn ốc trong chẩn đoán UTBMTBG lần lượt là 61-87,7% và 91%, độ nhạy giảm dần 5
  13. khi kích thước khối u giảm dần. Đối với kích thước u trên 2cm, độ nhạy 89- 100%, giảm xuống còn 44-67% đối với u có kích thước 1-2cm [6]. Trên phim chụp trước tiêm thuốc cản quang hình ảnh tùy vào kích thước u và các thành phần bên trong. Khối u nhỏ thường khá đồng nhất, u lớn không đồng nhất do có vùng hoại tử, chảy máu, mỡ. Sau tiêm thuốc cản quang khối UTBMTBG biểu hiện ngấm thuốc mạnh thì động mạch (25-30 giây) sau tiêm) và thải thuốc nhanh thì tĩnh mạch cửa (70-80 giây sau tiêm). Hình 1.2. Hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan trên CLVT Ngoài ra chụp CLVT còn giúp phân giai đoạn UTBMTBG, phát hiện các biểu hiện xâm lấn, huyết khối tĩnh mạch cửa, thông động tĩnh mạch cửa, di căn, các biểu hiện của tăng áp lực tĩnh mạch cửa (lách to, giãn tĩnh mạch cửa và các tĩnh mạch tuần hoàn bàng hệ) c. Chụp cộng hưởng từ (CHT) Đây là phương pháp hình ảnh có giá trị chẩn đoán cao và ít xâm nhập, độ nhạy của cộng hưởng từ là 90-95% và độ đặc hiệu là 90-95% [6]. * Đặc điểm hình ảnh điển hình của UTBMTBG thể khối trên CHT - Khối nhỏ hơn 3cm thường tín hiệu đồng nhất, khối lớn thường không đồng nhất do các vùng hoại tử, chảy máu. 6
  14. - Trên T2W khối UTBMTBG thường tăng nhẹ tín hiệu. Các khối đồng tín hiệu trên T2W có thể tương ứng với mức độ biệt hóa khối u cao hơn. - Trên T1W khối UTBMTBG đồng tín hiệu mặc dù cũng có thể hơi giảm hoặc hơi tăng tín hiệu. Các khối u lớn hơn (>3cm) thường biểu hiện giảm tín hiệu không đồng nhất trên T1W. - Động học ngấm thuốc của u giống như CLVT. d. Chụp PET/CT PET (Positron Emission Tomography) là phương pháp chụp cắt lớp phóng xạ dựa vào quá trình chuyển hóa của tế bào để tập trung chất phóng xạ từ đó thu được hình ảnh cắt lớp mô tả mức độ chuyển hóa của các cơ quan. CT (Computed Tomography) là phương pháp chụp cắt lớp vi tính sử dụng tia X cho phép thu được hình ảnh về cấu trúc, giải phẫu. Từ đó, PET/CT là sự kết hợp giữa PET và CT cho phép khai thác tối ưu các lợi thế của PET là xác định hoạt tính chuyển hóa của tổ chức kết hợp với các thông tin xác định vị trí, biến đổi cấu trúc của tổn thương trên hình ảnh CT. Phương pháp này đặc biệt có ý nghĩa trong phát hiện sớm khối u chưa nhìn thấy được trên CLVT, hiện nay đang được sử dụng ngày càng phổ biến và có giá trị trong chẩn đoán ung thư nói chung và ung thư gan nói riêng. Hình 1.3. Hình ảnh tổn thương ác tính tại gan trên PET/CT 7
  15. 1.1.3.3. Tế bào học và mô bệnh học a. Tế bào học: Các đặc điểm của tế bào ung thư gan trên tiêu bản tế bào học gồm: tế bào kích thước to nhỏ khác nhau, đứng riêng rẽ hay từng bè gợi lại cấu trúc tế bào gan; có thể có các giọt mật trong nguyên sinh chất; nhân tế bào lớn, kiềm tính, có thể có nhân quái, nhân chia, có nhiều hạt nhân, nhân không điển hình, xuất hiện các hốc sáng bên trong bào tương, các thể vùi ưa acid hoặc bazơ. b. Mô bệnh học: Mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán ung thư. Độ chính xác phụ thuộc vào kỹ thuật sinh thiết, vị trí, kích thước u và kinh nghiệm của nhà giải phẫu bệnh. Độ nhạy của phương pháp là 70- 90% [9]. Mô bệnh học UTBMTBG có đặc điểm tế bào tương tự như mô tả tế bào học, ngoài ra còn mô tả được sự sắp xếp của các tiểu thùy thành thể bè, thể ống tuyến, thể nhú, thể đảo hay thể không điển hình. 1.1.4. Chẩn đoán xác định Theo hướng dẫn của Bộ Y tế tháng 12/2012 thì chỉ chẩn đoán xác định UTBMTBG khi có một trong 3 tiêu chuẩn sau [8]: - Có bằng chứng mô bệnh học là UTBMTBG. - Có hình ảnh u điển hình trên phim chụp CLVT hoặc CHT ổ bụng có cản quang + nồng độ AFP huyết thanh > 400ng/ml. - Có hình ảnh u điển hình trên phim chụp CLVT hoặc CHT ổ bụng có cản quang + nồng độ AFP tăng cao hơn bình thường (nhưng < 400 ng/ml) + có nhiễm virus viêm gan B hoặc C. *Hình ảnh u điển hình của UTBMTBG trên phim chụp CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng từ ổ bụng có cản từ: khối u ngấm thuốc tăng quang mạnh trên thì động mạch gan và thoát thuốc nhanh trên thì tĩnh mạch cửa hoặc 8
  16. khối u giảm cản quang trên phim chụp chưa tiêm thuốc và tăng cản quang sau khi tiêm thuốc. 1.1.5. Chẩn đoán giai đoạn Có nhiều bảng phân loại giai đoạn như phân loại theo TNM, phân loại theo Okuda, phân loại theo Barcelona trong đó phân loại giai đoạn theo Barcelona (BCLC) (Phụ lục 2) được áp dụng rộng rãi nhất. [8] 1.1.6. Các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan Các phương pháp điều trị UTBMTBG được chia 3 nhóm chính tùy theo giai đoạn u: Điều trị triệt căn (phẫu thuật/điều trị phá hủy khối u tại chỗ) dành cho khối u gan giai đoạn rất sớm và giai đoạn sớm. Điều trị giảm nhẹ đoạn trung gian và tiến triển. Điều trị triệu chứng dành cho BN giai đoạn cuối. 1.1.6.1. Phương pháp điều trị triệt căn a. Phẫu thuật cắt gan Phẫu thuật cắt gan được coi là một phương pháp điều trị triệt căn mang lại thời gian sống thêm 5 năm lên đến 50% [4]. Tuy nhiên, chỉ có khoảng 20% bệnh nhân có thể cắt gan do khi phát hiện khối u đã quá lớn, di căn ngoài gan hoặc bệnh lí gan nền [2]. Các tai biến có thể gặp trong phẫu thuật: chảy máu, tử vong, nhiễm trùng, b. Phẫu thuật ghép gan Ghép gan là phương pháp điều trị một cách triệt để cả khối u gan và bệnh lí nền gan sẵn có. Ghép gan thường được chỉ định cho các khối UTBMTBG giai đoạn sớm, trên nền gan xơ và kết quả một số nghiên cứu đã chứng minh ghép gan đối với UTBMTBG giai đoạn sớm có tỷ lệ sống sau 4 năm là 85% [18]. Chỉ định ghép gan cho những bệnh nhân UTBMTBG thỏa mãn tiêu chuẩn Milan (một u < 5cm hoặc < 3 u kích thước < 3cm), chỉ có khoảng 5% bệnh nhân UTBMTBG đáp ứng tiêu chuẩn này [13]. Sau đó có khoảng 25% người bệnh bị loại khỏi danh sách chờ ghép trong vòng 6 tháng đầu do u phát triển hoặc di căn 9
  17. [15]. Vì vậy số lượng bệnh nhân được ghép gan rất ít. Tai biến do phẫu thuật ghép gan là: chảy máu, tử vong, nhiễm trùng, thải ghép, c. Đốt sóng cao tần qua da (Radiofrequency ablation- RFA) Đốt sóng cao tần qua da là phương pháp là sử dụng dòng điện xoay chiều có tần số 300-500MHz để tạo ra sự dao động tại chỗ của các ion, làm tăng nhiệt độ do ma sát và cuối cùng dẫn đến sự hoại tử các tế bào không hồi phục. Đốt sóng cao tần thích hợp nhất với các khối u gan có kích thước nhỏ trên nền gan xơ, phương pháp này có thể áp dụng cho đa số các trường hợp u gan giai đoạn sớm giống như phẫu thuật, hiệu quả của nó đã được chứng minh trong nhiều nghiên cứu mang lại thời gian sống thêm cho bệnh nhân tương đương với phẫu thuật mà mức độ an toàn cao, ít nguy cơ tai biến[7]. Tất cả các phương pháp điều trị phá hủy u tại chỗ đều chỉ dành cho BN ung thư gan giai đoạn sớm, u nhỏ, khi khối u kích thước to hoặc có xâm lấn mạch máu thì không còn hiệu quả. 1.1.6.2. Điều trị giảm nhẹ a. Nút mạch gan hóa chất (Transarterial chemoembolization-TACE) Là phương pháp bơm hỗn dịch hóa chất-lipiodol trực tiếp vào khối u, và bơm chất nút mạch vào động mạch nuôi khối u để làm tắc nhánh động mạch này. Chỉ định cho bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn trung gian BCLC B chưa có huyết khối tĩnh mạch cửa. b. Điều trị UTBMTBG bằng phương pháp xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ 90Y (Selective Internal Radiation Therapy-SIRT) Phương pháp xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ 90Y trong điều trị UTBMTBG là phương pháp can thiệp qua đường động mạch gan nhằm đưa các hạt vi cầu phóng xạ 90Y (có kích thước 20-40 micromet) vào động mạch nuôi khối u. Để làm tăng khả năng khuếch tán trong khối u, 90Y được gắn vào một hạt vi cầu không tan trong nước và không bị giáng hóa có đường kính khoảng 30mm. Các hạt vi cầu này sẽ đi vào các nhánh động mạch nhỏ khắp trong khối u 10
  18. gan. Khối u sẽ bị tiêu diệt theo hai cơ chế: giảm nuôi dưỡng khối u và bức xạ β năng lượng 0,93 MeV được phát ra từ đồng vị phóng xạ 90Y gắn trên các hạt vi cầu sẽ tiêu diệt các tế bào ung thư và làm giảm thể tích hoặc tiêu hoàn toàn khối u gan mà rất ít ảnh hưởng đến tổ chức lành xung quanh. Phương pháp xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ 90Y được chỉ định cho bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn từ sớm đến trung gian tùy tình trạng khối u và thể trạng của bệnh nhân. [26] c. Liệu pháp miễn dịch Liệu pháp miễn dịch là một phương pháp mới trong điều trị ung thư nói chung. Xuất phát từ ý tưởng sử dụng chính các cơ chế tự bảo vệ của cơ thể để chống lại tế bào ung thư, liệu pháp miễn dịch ngày nay được xem như một “bước đột phá” trong điều trị bệnh nhân ung thư. Phương pháp này gồm nhiều khía cạnh khác nhau, từ không đặc hiệu đến các vaccine và kháng thể đặc hiệu, với hiệu quả điều trị được công nhận bằng những nghiên cứu từ các trung tâm y tế uy tín trên thế giới. Mặc dù có ưu điểm vượt trội là tấn công đặc hiệu vào tế bào ung thư, ít gây tổn thương các mô bình thường, liệu pháp miễn dịch vẫn còn nhiều hạn chế và nhiều thử thách trong việc sử dụng phương pháp này để tối ưu hoá và an toàn hoá, nhằm đem lại nhiều hy vọng mới cho bệnh nhân ung thư. [25] Thuốc miễn dịch thường được sử dụng trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan là Nivolumab và Pembrolizumab. 1.2. Tổng quan về điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng sorafenib 1.2.1. Phương pháp điều trị trúng đích a. Định nghĩa Liệu pháp điều trị trúng đích (còn gọi là điều trị đích) trong ung thư là nền tảng mở đầu của nền Y học chính xác, là một trong những phương pháp điều trị đa mô thức ung thư bằng cách nhắm vào sự phát triển, phân chia và lan rộng của các tế bào ung thư. 11
  19. Bản chất của liệu pháp điều trị trúng đích trong ung thư là tấn công và ngăn chặn các gen hay protein chuyên biệt – những phân tử đặc hiệu (hay còn gọi là các phân tử đích) được tìm thấy ở tế bào ung thư hoặc có liên quan đến sự phát triển của khối ung thư. b. Một số cơ chế tác động của liệu pháp điều trị trúng đích trong điều trị ung thư - Ngăn chặn, kìm hãm sự phát triển của tế bào ung thư: Thông thường các tế bào khỏe mạnh trong cơ thể chúng ta chỉ phân chia thành các tế bào mới khi nhận được tín hiệu mạnh của cơ thể cần. Nhưng có một số gen và protein trên bề mặt tế bào bị thay đổi (đột biến) khiến tế bào phân chia ngay cả khi không nhận tín hiệu từ cơ thể tạo thành các tế bào ung thư. Liệu pháp điều trị trúng đích tác động can thiệp và ngăn chặn những gen và protein đột biến này, làm giảm sự tăng sinh không kiểm soát của tế bào ung thư. - Tiêu diệt tế bào ung thư: Theo quy luật tự nhiên các tế bào khỏe mạnh sẽ yếu dần và chết khi bị tổn thương hoặc khi cơ thể không còn cần đến chúng (hay còn gọi là chết theo chương trình). Nhưng các tế bào ung thư lại “nằm ngoài” quy luật này. Do vậy liệu pháp điều trị trúng đích được sử dụng để đưa các tế bào ung thư chết theo chương trình cùng với quy luật tự nhiên. - Giúp hệ miễn dịch tiêu diệt tế bào ung thư: Khác với các loại vi khuẩn gây bệnh bình thường, các tế bào ung có khả năng ẩn nấp và tránh né trước hệ miễn dịch cơ thể. Do đó một số liệu pháp điều trị trúng đích được tạo ra nhằm nhận diện và gắn vào tế bào ung thư, giúp hệ miễn dịch tìm ra và tiêu diệt các tế bào này. Số khác tăng cường hỗ trợ thúc đẩy hệ miễn dịch giúp kìm hãm ung thư hiệu quả hơn. - Tách rời tế bào ung thư khỏi các hormone cần cho sự phát triển của chúng: Đối với các loại ung thư phát triển dựa vào lượng hormone dư thừa trong cơ thể như ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú, liệu pháp điều trị trúng đích tác động làm cơ thể giảm tiết ra lượng hormone đặc hiệu, hoặc ngăn các hormone dư 12
  20. thừa tương tác lên tế bào ung thư trong cơ thể, từ đó làm giảm sự phân chia tế bào ung thư. - Ức chế tăng sinh mạch khối u ác tính: các khối ung thư thường có rất nhiều mạch máu nuôi. Liệu pháp điều trị trúng đích tác động ức chế sự tăng sinh mạch máu trong khối u, từ đó ngăn chặn nguồn dinh dưỡng nuôi các khối u đồng thời giúp kích thước khối u thu nhỏ dần. - Vận chuyển chất tiêu diệt tế bào tới loại trừ các tế bào ung thư: Một số thuốc điều trị đích là kháng thể đơn dòng được kết hợp với các chất gây độc tế bào là thuốc hóa trị. Một khi kháng thể đơn dòng bám được vào bề mặt tế bào ung thư, các thuốc hóa chất sẽ tiêu diệt tế bào ung thư. Các tế bào không phải mục tiêu sẽ không bị ảnh hưởng. - Thuốc đích kết hợp với xạ trị, hóa trị làm tăng hiệu quả tiêu diệt các tế bào ung thư: Với phương pháp này người bệnh sẽ được theo dõi sát các dấu hiệu lâm sàng, các tác dụng phụ của thuốc, cũng như thường xuyên xét nghiệm kiểm tra để theo dõi tình trạng bệnh và hiệu quả của liệu pháp. c. Phân loại thuốc điều trị đích Thuốc điều trị đích thường được chia làm hai nhóm chính: - Thuốc phân tử nhỏ (small molecule medicines): là những thuốc có kích thước đủ nhỏ để đi vào bên trong tế bào một cách dễ dàng. Đa phần là thuốc sử dụng đường uống. - Kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody): Là những protein được sản xuất trong phòng thí nghiệm, được cấu tạo có thể gắn vào một đích đặc hiệu trong tế bào ung thư. Một số kháng thể đơn dòng có thể đánh dấu các tế bào ung thư, giúp cho hệ miễn dịch dễ dàng nhận diện và phá hủy tế bào ung thư. 1.2.2. Sorafenib trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan Sorafenib thuộc nhóm thuốc điều trị đích phân tử nhỏ. Đây là thuốc ức chế tyrosin kinase với cơ chế hoạt động là ức chế sự tăng sinh mạch của khối u bằng cách gắn vào các receptor của các yếu tố phát triển nội mô mạch máu (Vascular 13
  21. endothelial growth factor) và yếu tố phát triển tiểu cầu (platelet-derived growth factor receptor - PDGFR) a. Chỉ định Sorafenib thường được chỉ định cho bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn muộn, khi khối u đã có dấu hiệu di căn và không đáp ứng với các phương pháp điều trị tại chỗ. Hình 1.4. Hướng dẫn điều trị ung thư biểu mô tế bào gan theo AASLD năm 2018 [11] b. Liều dùng Liều dùng sorafenib được khuyến cáo cho bệnh nhân UTMTBG là 800mg/ngày tương đương với 4 viên 200mg/ngày chia 2 lần. Tuy nhiên ở Việt Nam, để giảm thiểu tác dụng không mong muốn của thuốc, bệnh nhân thường 14
  22. được chỉ định liều bắt đầu là 400mg/ngày (2 viên/ngày) sử dụng trong một tuần, sau đó tăng liều lên 600mg/ngày trong tuần tiếp theo và sau đó mới dùng liều tối đa là 800mg/ngày. c. Các tác dụng không mong muốn thường gặp Trong quá trình điều trị với sorafenib bệnh nhân có thể gặp phải một số tác dụng không mong muốn như: Phản ứng da bàn tay chân, nổi ban và các phản ứng da khác; mệt mỏi, chán ăn; tăng huyết áp; tiêu chảy; loét miệng; nôn, buồn nôn; gầy sút cân, giảm tiểu cầu, sốt, những tác dụng này thường xuất hiện vào giai đoạn đầu khi điều trị với thuốc và giảm dần theo thời gian. Mức độ nặng của tác dụng không mong muốn được đánh giá theo Tiêu chuẩn thông dụng đánh giá các biến cố bất lợi (CTCAE) của Hoa Kỳ dựa vào mức độ ảnh hưởng đến các hoạt động hàng ngày của người bệnh. (phụ lục 4). d. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước Nghiên cứu của Josep M. Llovet trên 602 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan ở giai đoạn tiến triển được điều trị bằng sorafenib và giả dược cho kết quả thời gian sống thêm của nhóm bệnh nhân điều trị bằng Sorafenib là 10,7 tháng trong khi của nhóm bệnh nhân dùng giả dược là 7,9 tháng. Không có sự khác biệt về thời gian tiến triển trên lâm sàng của 2 nhóm nhưng có sự chênh lệch thời gian tiến triển về mặt hình ảnh khối u, với nhóm bệnh nhân sử dụng Sorafenib là 5,5 tháng trong khi nhóm dùng giả dược là 2,8 tháng.[14] Một nghiên cứu khác của Brunocilla, Paola Rita và cộng sự, nghiên cứu tiến cứu trong 2 năm 2009-2011 nhằm đánh giá chất lượng cuộc sống và tác dụng không mong muốn của 36 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều trị bằng sorafenib cho kết quả 33% bệnh nhân phải ngừng điều trị do tác dụng phụ của thuốc.[5] Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Hường trên bệnh nhân ung thư gan nguyên phát cho kết quả 78,2% bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn khi sử dụng sorafenib, phần lớn các triệu chứng gặp phải ở mức độ 1 và độ 2, 15
  23. trong đó tác dụng không mong muốn hay gặp nhất là phản ứng da bàn tay chân chiếm tỉ lệ 36,4%. [20] Nghiên cứu của Maria Reig và cộng sự đánh giá tác dụng không mong muốn về da liễu của sorafenib trên 147 bệnh nhân UTBMTBG cho thấy rằng hầu hết bệnh nhân đều gặp phải tác dụng không mong muốn với các mức độ từ nhẹ đến nặng và các triệu chứng phần lớn xuất hiện trong 60 ngày đầu sử dụng thuốc [24]. Nghiên cứu của Brose năm 2014 về các tác dụng phụ thường gặp trên bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan và ung thư thận điều trị bằng sorafenib cho thấy các tác dụng phụ hay gặp nhất gây ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân là HFRS và một số phản ứng trên da khác. [3] 16
  24. Chương 2: PHƯƠNG PHÁP VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu Gồm 50 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được điều trị bằng phương pháp điều trị đích sử dụng thuốc sorafenib (Nexavar) tại Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2018 đến tháng 10/2019. Dữ liệu bệnh nhân được lưu tại kho hồ sơ bệnh nhân ngoại trú, bệnh viện Bạch Mai. 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn lựa - Bệnh nhân được chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan theo hướng dẫn của Bộ Y tế Việt Nam năm 2012. - Bệnh nhân có chỉ định điểu trị bằng sorafenib. - Bệnh nhân tuân thủ điều trị và khám định kỳ. - Thời gian điều trị trên 6 tháng. - Bệnh nhân có hồ sơ ghi chép đầy đủ các thông tin liên quan đến nghiên cứu và tình nguyện tham gia nghiên cứu. 2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ - Bệnh nhân có ung thư gan nhưng không phải ung thư gan nguyên phát - Bệnh nhân ung thư gan không có chỉ định điều trị bằng sorafenib - Bệnh nhân không có thông tin đầy đủ - Bệnh nhân không tuân thủ điều trị hoặc không đi khám định kỳ - Bện nhân điều trị trong thời gian quá ngắn (Dưới 6 tháng) không đủ thời gian đánh giá. - Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu. 17
  25. 2.2. Phương pháp nghiên cứu 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mô tả hồi cứu. 2.2.2. Cỡ mẫu Cỡ mẫu thuận tiện bao gồm tất cả bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn lựa chọn trong thời gian tiến hành nghiên cứu. 2.2.3. Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu - Thu thập toàn bộ bệnh án của các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ. - Thu thập thông tin, số liệu về bệnh nhân dựa trên hồ sơ bệnh án theo mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân thống nhất. - Dựa trên số liệu thu thập được nhằm đánh giá tác dụng không mong muốn thường gặp trên bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan. 2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu 2.3.1. Đặc điểm của bệnh nhân - Tuổi: Chia làm các nhóm tuổi: Dưới 40; Từ 40 đến 60; trên 60 - Giới tính: Nam, nữ - Các bệnh lý kèm theo: Viêm gan B, C; Xơ gan; Các bệnh khác. - Thể trạng: Cân nặng, chiều cao - Giai đoạn bênh theo BCLC - Các phương pháp điều trị trước đó - Liều điều trị Sorafenib 18
  26. 2.3.2. Đánh giá tác dụng không mong muốn khi điều trị bằng Sorafenib - Bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn nào khi điều trị bằng Sorafenib: Phản ứng da bàn tay chân; mẩn ngứa; viêm loét miệng, tiêu chảy, tăng huyết áp; mệt mỏi; các triệu chứng khác. - Bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn từ tháng thứ mấy điều trị thuốc? Chia làm 2 nhóm: Trong tháng đầu và sau 1 tháng. - Mức độ của tác dụng không mong muốn theo CT CAE (phụ lục 3) - Bệnh nhân phải giảm liều hay dừng thuốc để giảm triệu chứng của tác dụng không mong muốn. 2.4. Đạo đức nghiên cứu Các thông tin thu thập chỉ dùng vào mục đích nghiên cứu, không tiết lộ thông tin cá nhân, bệnh tình của đối tượng tham gia nghiên cứu. Nghiên cứu được thực hiện với sự đồng ý của Bệnh viện Bạch Mai và Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – bệnh viện Bạch Mai. 19
  27. 2.5. Sơ đồ nghiên cứu BỆNH NHÂN UTBMTBG Thu thập thông tin theo ĐIỀU TRỊ bệnh án nghiên cứu SORAFENIB GHI NHẬN ĐẶC ĐIỂM GHI NHẬN TÁC DỤNG LÂM SÀNG, ĐẶC ĐIỂM KHÔNG MONG MUỐN ĐIỀU TRỊ GẶP PHẢI Phân tích và xử lý số liệu MỤC TIÊU 1 MỤC TIÊU 2 20
  28. Chương 3: KẾT QUẢ 3.1. Đặc điểm bệnh nhân 3.1.1. Phân bố tuổi, giới 10% Nam Nữ 90% Hình 3.1. Phân bố giới tính Nhận xét: - Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, số bệnh nhân nam giới chiếm chủ yếu, tỉ lệ nam/nữ=9 Bảng 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi Tuổi n % 60 24 48 Tổng 50 100 Tuổi trung bình 60,38 ±10,047 21
  29. Nhận xét: - Phần lớn bệnh nhân ở độ tuổi trên 40 - Bệnh nhân dưới 40 tuổi chiếm tỉ lệ rất thấp, 4% - Tuổi cao nhất là 87, độ tuổi thấp nhất là 38 3.1.2. Tình trạng bệnh lý nền của bệnh nhân Bảng 3.2. Bệnh lý kèm theo Bệnh lý n % Không có 12 24 Viêm gan B 33 66 Xơ gan 11 22 Viêm gan B và xơ gan 8 16 Các bệnh lý khác 11 22 Nhận xét: - 33 bệnh nhân dương tính với HbsAg, chiếm 66% tổng số bệnh nhân. - 11 bệnh nhân có tình trạng xơ gan từ nhẹ đến nặng, chiếm 22%. - Trong số đó có 8 bệnh nhân có cả tình trạng viêm gan B và xơ gan. - 11 bệnh nhân có các bệnh lý nền khác như tăng huyết áp, đái tháo đường, viêm loét dạ dày. - Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu không ghi nhận trường hợp nhiễm virus viêm gan C. 22
  30. 3.1.3. Phân loại giai đoạn bệnh theo BCLC trước điều trị 54% 60% 50% 38% 40% 30% 20% 8% 10% 0% BCLC A BCLC B BCLC C Hình 3.2. Phân độ giai đoạn bệnh theo BCLC Nhận xét: - Phần lớn bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan giai đoạn trung gian và giai đoạn tiến triển. Cụ thể giai đoạn BCLC B chiếm 38%, giai đoạn BCLC C chiếm 54% - Số bệnh nhân ở giai đoạn BCLC A chiếm rất ít, 8% 23
  31. 3.1.4. Các phương pháp điều trị trước khi điều trị bằng sorafenib 6% 8% Phẫu thuật 40% Phẫu thuật + TACE TACE 30% TACE+RFA RFA 4% 2% 10% SIRT Không điều trị gì Hình 3.3. Các phương pháp điều trị trước Nhận xét: - 60% bệnh nhân đã được điều trị bằng phương pháp khác trước khi được chỉ định điều trị Sorafenib. - Phương pháp được lựa chọn chủ yếu là nút mạch hóa chất (TACE), chiếm 48%. - 40% bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng Sorafenib ngay từ đầu. 3.1.5. Liều sorafenib chỉ định cho bệnh nhân Bảng 3.3. Liều điều trị Sorafenib Liều n % 400mg/ngày 16 32 600mg/ngày 4 8 800mg/ngày 30 60 Tổng 50 100 24
  32. Nhận xét: - Phần lớn bệnh nhân được chỉ định dùng liều Sorafenib 800mg/ngày, cụ thể là 30/50 bệnh nhân, chiếm 60%. 3.2. Đánh giá tình hình tác dụng không mong muốn của Sorafenib 3.2.1. Mức độ tác dụng không mong muốn 16 32% Có Không 34 68% Hình 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn Nhận xét: - Phần lớn bệnh nhân không gặp phải tác dụng phụ khi sử dụng thuốc. - Số bệnh nhân gặp phải tác dụng phụ là 16 bệnh nhân, chiếm 32%. Trong đó có 1 bệnh nhân xuất hiện đồng thời 2 tác dụng phụ và 1 bệnh nhân gặp phải 4 tác dụng phụ. Kết hợp là tác dụng phụ độ 2 và xuất hiện ngay trong tháng đầu 25
  33. điều trị (chu kỳ đầu tiên) nên 2 bệnh nhân này phải dừng điều trị ngay trong chu kỳ đầu tiên. Bảng 3.4. Mức độ tác dụng không mong muốn (n=16) Tác dụng không mong Độ 1 Độ 2 Độ 3 Tổng % muốn Phản ứng da bàn tay chân 5 3 0 8 50 Nổi ban 3 0 0 3 6 Viêm loét miệng 1 0 0 1 2 Tiêu chảy 3 0 0 3 6 Tăng huyết áp 1 0 0 1 2 Mệt mỏi 3 1 0 4 8 Nhận xét: - Tác dụng phụ hay gặp nhất là phản ứng da bàn tay chân (HFRS), chiếm 50% số bệnh nhân có tác dụng phụ. - Đa số tác dụng không mong muốn gặp phải thường ở mức độ 1, rất ít bệnh nhân có tác dụng phụ độ 2 và không có bệnh nhân nào độ 3. 3.2.2. Mức độ tác dụng không mong muốn theo liều dùng Bảng 3.5. Phân độ tác dụng không mong muốn theo liều dùng 400mg 600mg 800mg Độ 1 5 2 8 Độ 2 1 0 2 Độ 3 0 0 0 26
  34. Nhận xét: - Trong số các bệnh nhân có tác dụng không mong muốn, số bệnh nhân sử dụng liều 800mg chiếm tỉ lệ cao hơn 3.2.3. Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn Bảng 3.6. Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn Thời gian n % Trong tháng đầu 10 62,5 Sau 1 tháng 6 37,5 Tổng 16 100 Nhận xét: - Phần lớn bệnh nhân thường xuất hiện tác dụng không mong muốn trong tháng đầu điều trị. - 37,5% bệnh nhân xuất hiện tác dụng không mong muốn sau 1 tháng và thường là trong 3 tháng đầu. 3.2.3. Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến điều trị sorafenib Bảng 3.7. Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến liều điều trị Mức độ ảnh hưởng n % Không ảnh hưởng 13 81,25 Giảm liều 1 6,25 Dừng thuốc 2 12,5 Tổng 16 100 27
  35. Nhận xét: - 81,25% bệnh nhân gặp tác dụng phụ có thể khắc phục bằng thuốc điều trị hỗ trợ, không phải thay đổi liều điều trị. - 1 bệnh nhân phải giảm liều dùng thuốc và 2 bệnh nhân phải dừng thuốc do tình trạng tác dụng không mong muốn không cải thiện. 28
  36. Chương 4: BÀN LUẬN 4.1. Các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 4.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới a. Giới tính Trong nhóm đối tượng nghiên cứu chúng tôi thấy bệnh nhân mắc UTBMTBG chủ yếu là nam giới, chiếm 90%, nữ giới chiếm 10%. Như vậy tỉ lệ nam/nữ =9/1. Nghiên cứu năm 2014 của Đào Việt Hằng và Đào Văn Long trên nhóm bệnh nhân UTBMTBG cho kết quả tỉ lệ nam giới chiếm 82,3%, nữ giới chiếm 17,7%, tỉ lệ nam/nữ=4,7/1. [16] Nghiên cứu của Hoàng Thị Nhàn năm 2018 cho tỉ lệ nam giới là 84,6%, gấp 5,5 lần nữ giới. [12] Các bài nghiên cứu tương tự cũng có tỉ lệ nam giới cao hơn nữ giới. Tuy nhiên tỉ lệ nam giới thường không cao như nghiên cứu này. Có thể giải thích sự khác biệt này do mẫu nghiên cứu của chúng tôi nhỏ hơn so với các nghiên cứu trên (50 bệnh nhân) b. Tuổi Các bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu có độ tuổi trung bình là 60,38±10,047. Độ tuổi cao nhất là 87 tuổi, thấp nhất là 38 tuổi. Nhóm bệnh nhân từ 41 đến 60 tuổi và trên 60 tuổi có tỉ lệ tương đương nhau, 48%, trong khi đó số bệnh nhân dưới 40 tuổi chỉ có 2 bệnh nhân, chiếm 4%. Nghiên cứu của Hoàng Thị Nhàn cho kết quả độ tuổi trung bình của bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan là 57,9 ± 11,4. [12] Nghiên cứu của Đào Việt Hằng cũng có kết quả tương tự với độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 57,5 ± 10,2. [16] 29
  37. Nghiên cứu của Llovet thu được độ tuổi trung bình của nhóm bệnh nhân là 64,9 ±11,2 [14]. Phần lớn các nghiên cứu nước ngoài khác cũng cho kết quả tương tự với độ tuổi trung bình của bệnh nhân UTBMTBG cao hơn ở Việt Nam và cụ thể là so với nghiên cứu này. Sự chênh lệch này do ở Việt Nam, tỷ lệ nhiễm viêm gan B cao hơn và độ tuổi mắc bệnh trung bình thấp hơn, trong khi đó viêm gan B là nguy cơ hàng đầu dấn đến UTBMTBG. 4.1.2. Tình trạng bệnh lý nền của bệnh nhân Phần lớn bệnh nhân nghiên cứu đều có bệnh lý nền về gan, cụ thể là viêm gan B và tình trạng xơ gan. Có 36 bệnh nhân có ít nhất 1 trong 2 bệnh lý viêm gan B hoặc xơ gan. Trong số đó có 8 bệnh nhân có cả viêm gan B và xơ gan. Ngoài ra, 11 bệnh nhân có một số bệnh lý khác kèm theo như đái tháo đường, tăng huyết áp, viêm loét dạ dày. Các bài nghiên cứu trên thế giới cũng như tại Việt Nam về ung thư biểu mô tế bào gan nói chung và về sorafenib trong điều trị UTBMTBG nói riêng cũng cho thấy nhóm bệnh nhân nhiễm virus viêm gan B và xơ gan chiếm tỉ lệ cao [14]. Tuy nhiên các nghiên cứu tại Việt Nam thường cho thấy tỉ lệ nhiễm virus viêm gan B cao hơn, có thể giải thích điều này là vì viêm gan B là bệnh lý phổ biến và là nguyên nhân chủ yếu dẫn đến UTBMTBG ở nước ta. 4.1.3. Đánh giá giai đoạn bệnh trước điều trị Trong bài nghiên cứu này chúng tôi dùng hệ thống phân chia giai đoạn theo Barcelona (BCLC) để đánh giá giai đoạn bệnh của bệnh nhân trước điều trị. Kết quả thu được cho thấy đa số bệnh nhân ở giai đoạn trung gian và giai đoạn tiến triển, cụ thể bệnh nhân ở giai đoạn BCLC C chiếm 54% tổng số bệnh nhân, giai đoạn BCLC B chiếm 38%. Bệnh nhân giai đoạn BCLC A chiếm tỉ lệ thấp, 8%. Nghiên cứu của Marria Reig cho kết quả tương tự với 52,4% bệnh nhân BCLC B và 46,9% BCLC C và dưới 1% BCLC A. [24] 30
  38. 4.1.4. Các phương pháp điều trị trước Phần lớn bệnh nhân đều đã được điều trị bằng ít nhất một phương pháp khác trước khi được chỉ định dùng sorafenib. Còn 40% số bệnh nhân được chỉ định dùng Sorafenib ngay từ đầu. Các phương pháp được chỉ định điều trị trước đó cho bệnh nhân gồm có phẫu thuật, đốt sóng cao tần (RFA), nút mạch hóa chất (TACE) và xạ trị trong chọn lọc (SIRT). Trong đó phương pháp được lựa chọn nhiều nhất là TACE, chiếm 48%. Bệnh nhân có thể được điều trị TACE đơn độc (30%) hoặc kết hợp với phẫu thuật (8%) và RFA (10%). 4.1.5. Liều điều trị Liều sorafenib khởi đầu được khuyến cáo cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan là 400mg/ngày (2 viên/ngày) chia 2 lần. Bệnh nhân có thể được chỉ định liều 600mg hoặc 800mg một ngày tùy giai đoạn bệnh và thể trạng của bệnh nhân. Trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi có đến 60% bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu được chỉ định liều sorafenib 800mg/ngày và 32% điều trị với liều 400mg/ngày. So sánh sự tương quan giữa liều dùng sorafenib và sự xuất hiện tác dụng không mong muốn, chúng tôi nhận thấy trong số bệnh nhân có tác dụng phụ, số bệnh nhân điều trị với liều 800mg chiếm tỉ lệ cao. Tuy nhiên sau khi tính toán hệ số tương quan pearson, kết quả thu được không có ý nghĩa nghiên cứu. Hiện nay vẫn chưa có nghiên cứu nào được công bổ chỉ ra rằng có sự liên quan giữa liều sorafenib khởi đầu và sự xuất hiện tác dụng không mong muốn. 4.2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib 4.2.1. Mức độ tác dụng không mong muốn Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu có 16 bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn khi sử dụng thuốc, chiếm 32%. Trong đó hay gặp nhất là 31
  39. phản ứng da bàn tay chân (HFRS), chiếm 50% trong số các bệnh nhân có tác dụng phụ. Trong nghiên cứu của A Granito, S Marinelli và cộng sự, tỉ lệ bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn lớn hơn rất nhiều, 81,9%, tuy vậy tác dụng phụ hay gặp nhất cũng là HFRS, tương đồng với nghiên cứu này. Có thể giải thích sự chênh lệch này do mẫu nghiên cứu của chúng tôi nhỏ hơn, và đối tượng nghiên cứu của chúng tôi là các bệnh nhân điều trị ngoại trú, có nghĩa là thể trạng của bệnh nhân tương đối tốt và tình trạng bệnh ổn định hơn. Trong bài nghiên cứu này chúng tôi sử dụng phân độ tác dụng không mong muốn theo “Tiêu chuẩn Thông dụng để Đánh giá Các biến cố bất lợi” của Hoa Kỳ (CT CAE). Kết quả thu được cho thấy mức độ của tác dụng không mong muốn gặp phải thường là độ 1, các triệu chứng thường nhẹ và không ảnh hưởng đến các hoạt động hàng ngày của bệnh nhân. 4.2.2. Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn Nhóm bệnh nhân nghiên cứu được chỉ định sử dụng thuốc uống và theo dõi theo chu kỳ 1 tháng. 62,5% bệnh nhân xuất hiện tác dụng không mong muốn ngay trong chu kỳ đầu tiên sử dụng thuốc. Các bệnh nhân xuất hiện muộn hơn thường trong 3 chu kỳ đầu điều trị. Nghiên cứu của Maria Reig cũng cho kết quả tương tự với thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn là dưới 60 ngày ở hầu hết các bệnh nhân.[24] 4.2.3. Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến điều trị Thông thường bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn như tiêu chảy, tăng huyết áp sẽ được sử dụng thuốc ngay để cải thiện triệu chứng cũng như tránh các biến chứng do tác dụng này gây ra. Một số tác dụng phụ như HFRS, viêm loét miệng hay mệt mỏi nếu ở mức độ nhẹ sẽ được thay đổi chế độ dinh dưỡng và theo dõi trong vài ngày đến 1 tuần, nếu tác các triệu chứng không cải thiện sẽ được chỉ định thuốc hỗ trợ. Nếu các triệu chứng bất lợi không cải thiện ngay cả khi dùng thuốc hỗ trợ thì bệnh nhân sẽ được xem xét giảm liều 32
  40. thuốc hoặc dừng thuốc tùy mức độ nặng của triệu chứng và thể trạng của bệnh nhân. Kết quả nghiên cứu cho thấy 13 trong số 16 bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn có thể tự mất các triệu chứng sau vài ngày hoặc vài tuần hay cải thiện bằng các thuốc hỗ trợ đường uống hoặc bôi mà không cần phải thay đổi liều điều trị. 1 bệnh nhân được chỉ định giảm liều thuốc từ 800mg xuống 400mg và các triệu chứng lâm sàng biến mất vào ngay chu kỳ sau. 2 bệnh nhân phải dừng thuốc do có kêt hợp 2 đến 4 tác dụng không mong muốn và có các tác dụng không mong muốn ở mức độ 2 (mức độ trung bình) và không thể cải thiện bằng thuốc hỗ trợ. 33
  41. Chương 5: KẾT LUẬN Qua nghiên cứu trên 50 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan được điều trị bằng sorafenib tại Trung tâm YHHN và Ung bướu bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2018 đến tháng 10/2019 chúng tôi rút ra một số kết luận sau: 1. Đặc điểm bệnh nhân – Phần lớn bệnh nhân ở độ tuổi trung niên (tuổi trung bình 60,38 ±10.047), đa phần là nam giới (tỉ lệ nam/nữ = 9/1) – Đa số bệnh nhân đến điều trị đều có các bệnh lý nền mà chủ yếu là viêm gan B và xơ gan – Các bệnh nhân nhập viện đa phần đều đã ở gian đoạn trung gian và tiến triển (BCLC B chiếm 54%; BCLC C chiếm 38%). 2. Đánh giá tác dụng không mong muốn – Số bệnh nhân gặp phải tác dụng phụ chiếm 32%, tương đối thấp so với các nghiên cứu tương tự trên thế giới. – Tác dụng không mong muốn thường gặp là HFRS, chiếm 50% trong số các trường hợp có tác dụng phụ. – Các triệu chứng của tác dụng phụ thường ở mức độ nhẹ và xuất hiện ngay trong chu kỳ đầu điều trị. – Phần lớn các triệu chứng không mong muốn không gây ảnh hưởng đến điều trị sorafenib. Có 1 bệnh nhân phải giảm liều thuốc và 2 bệnh nhân phải dừng thuốc do tác dụng không mong muốn. 34
  42. DANH MỤC THAM KHẢO 1. Bolondi Luigi(2003), "Screening for hepatocellular carcinoma in cirrhosis", Journal of Hepatology, 39(6), 1076-1084. 2. Bray Freddie, Jacques Ferlay, Isabelle Soerjomataram và các cộng sự(2018), "Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries", CA: a cancer journal for clinicians, 68(6), 394-424. 3. Brose Marcia S, Catherine T Frenette, Stephen M Keefe và các cộng sự (2014), Management of sorafenib-related adverse events: a clinician’s perspective, Seminars in oncology, Elsevier, tr. S1-S16. 4. Bruix Jordi và Josep M. Llovet(2009), "Major achievements in hepatocellular carcinoma", The Lancet, 373(9664), 614-616. 5. Brunocilla Paola Rita, Franco Brunello, Patrizia Carucci và các cộng sự(2013), "Sorafenib in hepatocellular carcinoma: prospective study on adverse events, quality of life, and related feasibility under daily conditions", Medical oncology, 30(1), 345. 6. Colli Agostino, Mirella Fraquelli, Giovanni Casazza và các cộng sự(2006), "Accuracy of Ultrasonography, Spiral CT, Magnetic Resonance, and Alpha-Fetoprotein in Diagnosing Hepatocellular Carcinoma: A Systematic Review. CME", The American Journal of Gastroenterology, 101(3), 513-523. 7. Cho Yun Ku, Jae Kyun Kim, Wan Tae Kim và các cộng sự(2009), "Hepatic resection versus radiofrequency ablation for very early stage hepatocellular carcinoma: A Markov model analysis", Hepatology, 51(4), 1284-1290.
  43. 8. Đào Văn Long(2012), "Ung thư biểu mô tế bào gan", Bệnh học nội khoa, 6. 9. "EASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma", 2012), European Journal of Cancer, 48(5), 599-641. 10. Fujiyama S, T Morishita, K Sagara và các cộng sự(1986), "Clinical evaluation of plasma abnormal prothrombin (PIVKA-II) in patients with hepatocellular carcinoma", Hepato-gastroenterology, 33(5), 201-205. 11. Heimbach Julie K, Laura M Kulik, Richard S Finn và các cộng sự(2018), "AASLD guidelines for the treatment of hepatocellular carcinoma", Hepatology, 67(1), 358-380. 12. Hoàng Thị Nhàn (2018), Nhận xét đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm PIVKA-II ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan tại Bệnh viện Bạch Mai, H.: ĐHQGHN, Khoa Y-Dược. 13. KE Stuart(2012), Primary Hepatic Carcinoma. 14. Llovet Josep M, Sergio Ricci, Vincenzo Mazzaferro và các cộng sự(2008), "Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma", New England journal of medicine, 359(4), 378-390. 15. Llovet Josep M., Josep Fuster và Jordi Bruix(1999), "Intention-to-treat analysis of surgical treatment for early hepatocellular carcinoma: Resection versus transplantation", Hepatology, 30(6), 1434-1440. 16. Long Đào Văn và Đào Việt Hằng(2014), "Đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng đốt nhiệt sóng cao tần với các loại kim lựa chọn theo kích thước khối u.". 17. Lưu Minh Diệp Đào Văn Long, Trần Minh Phương(2007), "Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, alpha fetoprotein và hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan sau điều trị bằng nhiệt tần số radio", Tạp chí Nghiên cứu y học.
  44. 18. Mazzaferro Vincenzo, Enrico Regalia, Roberto Doci và các cộng sự(1996), "Liver Transplantation for the Treatment of Small Hepatocellular Carcinomas in Patients with Cirrhosis", New England Journal of Medicine, 334(11), 693-700. 19. Moradpour Darius và Hubert E. Blum(2005), "Pathogenesis of hepatocellular carcinoma", European Journal of Gastroenterology & Hepatology, 17(5), 477-483. 20. Nguyễn Thị Thu Hường(2020), "Đánh giá kết quả điều trị của thuốc sorafenib trên bệnh nhân ung thư gan nguyên phát". 21. Parkin D. M., F. Bray, J. Ferlay và các cộng sự(2005), "Global Cancer Statistics, 2002", CA: A Cancer Journal for Clinicians, 55(2), 74-108. 22. Poté Nicolas, François Cauchy, Miguel Albuquerque và các cộng sự(2015), "Performance of PIVKA-II for early hepatocellular carcinoma diagnosis and prediction of microvascular invasion", Journal of hepatology, 62(4), 848-854. 23. "Phác đồ chẩn đoán và điều trị UTBMTBG- Khoa Tiêu hóa- Bệnh viện Bạch Mai.". 24. Reig Maria, Ferran Torres, Carlos Rodriguez-Lope và các cộng sự(2014), "Early dermatologic adverse events predict better outcome in HCC patients treated with sorafenib", Journal of hepatology, 61(2), 318-324. 25. Trần Nhân("Liệu pháp miễn dịch trong điều trị ung thư". 26. Vogel A., A. Cervantes, I. Chau và các cộng sự(2018), "Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up", Annals of Oncology, 29, iv238-iv255. 27. Lau W. Y., W. T. Leung, S. Ho và các cộng sự(1994), "Treatment of inoperable hepatocellular carcinoma with intrahepatic arterial yttrium-90 microspheres: a phase I and II study", Br J Cancer, 70(5), 994-999.
  45. PHỤ LỤC Phụ lục 1. Bệnh án nghiên cứu I. Thông tin BN 1. Mã số BA: 2. Họ và tên BN: 3. Giới tính: Nam/Nữ 4. Tuổi: 5. Thể trạng: Chiều cao (kg) Cân nặng (m) BMI 6. Chẩn đoán: Ung thư biểu mô tế bào gan Giai đoạn: (Theo BCLC) Bệnh lý kèm theo (Nếu có) 7. Các phương pháp điều trị trước khi điều trị bằng Sorafenib: 8. Liều điều trị Sorafenib cho bệnh nhân: 9. Thời gian bắt đầu điều trị bằng Sorafenib: II. Đánh giá tác dụng không mong muốn khi điều trị bằng Sorafenib 1. Bệnh nhân có gặp phải tác dụng Phản ứng da bàn tay chân không mong muốn nào từ khi bắt đầu Nổi ban, dát sẩn ở vùng da khác
  46. điều trị bằng Sorafenib không? Tiêu chảy Viêm miệng Tăng huyết áp Mệt mỏi Triệu chứng khác (cụ thể) 2. Thời gian xuất hiện tác dụng Xuất hiện trong 3 tháng đầu điều trị không mong muốn: thuốc/ xuất hiện sau 3 tháng. 3. Mức độ nặng của tác dụng không (Phân độ theo CT CAE) mong muốn: 4. Ảnh hưởng đến liều điều trị thuốc? Không thay đổi/Giảm liều/Dừng thuốc. Phụ lục 2. Bảng phân chia giai đoạn UTBMTBG theo BCLC Giai đoạn ECOG Hình thái khối u Okuda Chức năng gan BCLC ALTMC và Bilirubin Rất sớm 0 0 1 khối < 2cm I máu bình thường ALTMC và Bilirubin A1 0 1 khối <5cm I máu bình thường Tăng ALTMC và A2 0 1 khối <5cm I Sớm Bilirubin máu bình thường ALTMC và Bilirubin A3 0 1 khối <5cm I máu tăng
  47. A4 0 3 khối <3cm I-II Child-Pugh: A-B Trung gian B 0 Khối lớn, nhiều khối I-II Child-Pugh: A-B Tiến triển C 1-2 Xâm lấn mạch, di căn I-II Child-Pugh: A-B Cuối D 3-4 Xâm lấn mạch, di căn III Child-Pugh: C Phụ lục 3. Chỉ số thể trạng ECOG Độ ECOG Hoạt động bình thường, có khả năng thực hiện tất cả những công 0 việc như trước khi bị bệnh mà không bị hạn chế. Hạn chế những công việc nặng nhọc nhưng vẫn thực hiện được các 1 công việc nhẹ nhàng (như việc nhà, văn phòng ) Đi lại được và tự chăm sóc bản thân được nhưng không thể thực 2 hiện được bất cứ công việc gì, ≥ 50% giờ thức. Chỉ chăm sóc được bản thân một cách hạn chế, phải nằm trên 3 giường hoặc ghế hơn 50% giờ thức. Tàn phế hoàn toàn, không thể tự chăm sóc được bản thân, phải nằm 4 liệt giường. 5 Chết Phụ lục 4. Mức độ tác dụng không mong muốn theo CT CAE Tác dụng không Độ 1 Độ 2 Độ 3 mong muốn Tổn thương da Tổn thương da Tổn thương da Phản ứng da bàn tối thiểu(sưng, như bong da, nghiêm trọng, tay chân phù nề, khô da, phồng rộp, chảy phồng rộp, loét,
  48. bong da), không máu, sưng tấy, đau dữ dội, hạn đau. đau, hạn chế các chế các hoạt động hoạt động hằng cá nhân. ngày. Mẩn/dát sẩn từ Mẩn/dát sẩn trên Mẩn/dát sẩn dưới 10 đến 30% diện 30% diện tích da. 10% diện tích da. tích da. Các triệu Các triệu chứng Có hoặc không Nổi ban, dát sẩn chứng ngứa, ngứa, nóng rát có các triệu nóng rát, ảnh ảnh hưởng đến chứng ngứa, hưởng đến hoạt hoạt động cá nóng rát. động hàng ngày. nhân. Đau nhẹ, không Đau nặng, gây Không có triệu gây khó khăn khi khó khăn khi ăn chứng hoặc nhẹ, nuốt, không cần Viêm miệng uống, cần phải không có chỉ uống thuốc, cần dùng thuốc định can thiệp. thay đổi chế độ đường uống. ăn uống Đi ngoài tăng >7 lần/ngày so với bình thường, Đi ngoài tăng Đi ngoài tăng từ không tự chủ, dưới 4 lần/ngày Tiêu chảy 4-6 lần/ngày so Hạn chể hoạt so với bình với bình thường. động cá nhân, cần thường. phải hỗ trợ chống mất nước dạng truyền.
  49. Tăng huyết áp độ Tăng huyết áp độ 2 (Tâm thu trên Tiền tăng huyết 1 (Tâm thu 140- 160mmHg hoặc áp. (Tâm thu 159mmHg hoặc tâm trương trên Tăng huyết áp 120-139mmHg tâm trương 90- 100mmHg). Cần hoặc tâm trương 99mmHg). Cần sử dụng phối hợp 80-8mmHg) dùng thuốc hạ 2 loại thuốc hạ huyết áp. huyết áp Mệt mỏi không Mệt mỏi không cải thiện sau khi cải thiện sau khi nghỉ ngơi, hạn Mệt mỏi không nghỉ ngơi. Hạn chế khả năng tự Mệt mỏi còn sau khi nghỉ chể các hoạt chăm sóc bản ngơi. động hàng ngày thân như ăn uống, như nấu ăn, đi tắm, mặc quần mua sắm áo Phụ lục 5. Thang điểm Child-Pugh Các chỉ số đánh giá 1 điểm 2 điểm 3 điểm Hội chứng não gan Không Nhẹ Nặng Cổ chướng Không Ít Vừa, nhiều Bilirubin huyết thanh (µmol/L) 50 Albumin huyết thanh (g/L) >35 28–35 54 45–54 2,2 Xếp loại Child-Pugh: A: 5-6 điểm, B: 7-9 điểm, C: 10-15 điểm
  50. Phụ lục 6. Danh sách bệnh nhân Giới tính STT Họ và tên Tuổi Nam Nữ 1 Lê Ngọc Đ X 81 2 Lê Công H X 64 3 Đồng Minh C X 71 4 Nguyễn Văn M X 60 5 Cao Nguyễn H X 45 6 Nguyễn Năng S X 65 7 Nguyễn Hữu V X 67 8 Đỗ Văn Đ X 67 9 Phạm Xuân S X 57 10 Nguyễn Ngọc T X 64 11 Vũ Đức T X 58 12 Đặng Thị Kim T X 87 13 Nguyễn Xuân M X 59 14 Nguyễn Trọng T X 65 15 Bùi Chí T X 66 16 Lê Đình N X 66 17 Lê Ngọc Đ X 58 18 Vương Thị M X 61 19 Nguyễn Ngọc T X 63 20 Nguyễn Văn T X 82
  51. 21 Trần Văn C X 46 22 Nguyễn Trịnh K X 52 23 Phạm Mạnh H X 45 24 Nguyễn Ngọc N X 70 25 Trịnh Đình Q X 71 26 Hoàng Mạnh H X 60 27 Ngô Đăng H X 64 28 Phạm Văn S X 71 29 Nguyễn Hữu H X 64 30 Hoàng H X 58 31 Vũ Duy L X 56 32 Nguyễn Văn L X 59 33 Nguyễn Đình Q X 61 34 Vy Ngọc A X 58 35 Nguyễn Văn D X 57 36 Nguyễn Quốc T X 61 37 Trịnh Văn T X 63 38 Nguyễn Đức T X 54 39 Vũ Lập C X 59 40 Nguyễn Xuân T X 59 41 Trịnh Ngọc T X 49 42 Hà Đình T X 59 43 Nguyễn Thị Hồng L X 75
  52. 44 Nguyễn Thị N X 38 45 Nguyễn Xuân D X 51 46 Nguyễn Vĩnh T X 39 47 Hoàng Văn B X 43 48 Trịnh Xuân Q X 63 49 Đỗ Thị S X 56 50 Đàm Văn T X 52